AT334333B - Verfahren zur herstellung von neuen 3-n-butylamino- 4-phenoxy-5 -alkoxymethyl-sulfamoylbenzoesauren - Google Patents

Description

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   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-   - alkoxymethyl-sulfamoylbenzoesäuren   der allgemeinen Formel 
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 worin Rl eine gegebenenfalls verzweigte   oder   eine gegebenenfalls verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 C-Atomen, eine Aralkylgruppe mit bis zu 9 C-Atomen oder eine 2-,   3-oder 4-Pyridylmethylgruppe   bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die 5-Methoxymethyl-sulfamoylbenzoesäure der Formel 
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 mit einem Alkohol der allgemeinen Formel   R1   OH, worin Ri die obige Bedeutung hat, bei erhöhten Temperaturen umsetzt. 



   Die Umsetzung wird vorteilhaft in der Weise ausgeführt, dass man die   3 - n-Butylamino-4-phenoxy-5-     -methoxymethyl-sulfamoylbenzoesäure   der Formel   (tri)   in der 4-bis 10-fachen Menge eines wasserfreien Alkohols der allgemeinen Formel   R1   OH einige Stunden auf Temperaturen zwischen 80 und   1000C   erhitzt. 



  Nach beendetem Austausch des Methoxyrestes durch den Rest des betreffenden Alkohols wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Reaktionsprodukt, sofern es nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur nicht auskristallisiert ist, vorteilhaft durch portionsweise Zugabe von Petrolätherkristallin abgeschieden. 



   Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzte 5-Methoxymethyl-sulfamoylbenzoesäure kann durch Umsetzung von   3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamoyJbenzoesäure   mit Formal- 
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 :wässerige Formaldehydlösung werden rückfliessend erhitzt. Nach etwa 1 h ist eine klare Lösung entstanden. 



  Nach weiteren 7 h Rückfluss ist das Ausgangsmaterial verschwunden. (Kontrolle durch   Dünnschichtchroma-   tographie auf Silicagel in dem Laufmittel   Dioxan/Wasser/Essigester/Benzol/18 : 2 : 4 :   5. Das Ausgangsmaterial hat Rf = 0,60, das Endprodukt Rf = 0,66). 



   Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingedampft und der kristalline Rückstand aus   1,     5 I   Methanol umkristallisiert. Nach Waschen mit Methanol wird das Endprodukt bei 600/1 Torr bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. 



   Ausbeute : 128 g farblose Prismen   (57%   d.   Th.),  
Fp. = 155 bis 1560C   (Zers.)  
Aus der Mutterlauge erhält man durch Einengen auf die Hälfte weitere 56 g schwach gelbliche Prismen vom Zersetzungspunkt 152 bis 1540C und daraus durch Umkristallisieren aus   0, 3 l   Methanol weitere 30 g reines Verfahrensprodukt vom Fp.   155 bis 1560C (Zers.).   



   Die neuen Verfahrensprodukte besitzen wertvolle diuretische und saluretische Eigenschaften bei sehr geringer   Toxizität   undsind bekannten Diuretica vergleichbarer Struktur überlegen. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind wertvolle Therapeutic, speziell zur Behandlung des Bluthochdrucks sowie cardialer, renaler und anderer Ödeme. Sie werden vorzugsweise oral appliziert. 



   Als therapeutische Zubereitungen kommen daher vor allem Tabletten, Dragees und Kapseln in Frage. 



  Die therapeutische Einheitsdosis des Wirkstoffs in diesen Zubereitungen liegt im allgemeinen zwischen 0, 1 und 10 mg. 



   Diese Zubereitungen enthalten gegebenenfalls die üblichen Füll- und Trägerstoffe und können zusätzlich noch weitere Wirkstoffe enthalten. Zur Behandlung des Bluthochdrucks können sie beispielsweise mit Hypotensiva wie Reserpin, Clonidin,   o'-Methyldopa,   Guanethidin oder Hydralazin kombiniert werden. 

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   In bestimmten Fällen können auch Kalium-retinierende Pharmaka wie Amiloride, Triamteren und Spironolacton zugesetzt werden. 



   Beispiel1 :3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-n-butoxymethyl-sulfamoylbenzoesäure
205 g   3-n-Butylamino-4-phenoxy-S-methoxymethyl-sulfamoylbenzoesäure   (0, 5 Mol) werden in   1, 0 I   n-Butanol 2 h auf 1000C erwärmt. Die klare Reaktionslösung wird mit 200 ml Petroläther versetzt. Nach Stehen über Nacht bei   +10 C   hat sich ein dicker Kristallbrei gebildet. Man saugt ab, wäscht mit wenig   n-Butanol/Petroläther (1 :   1) und trocknet bei 300C/0, 1 Torr. 



   Ausbeute : 155 g   (69%   d.   Th.),  
Fp. 127 bis   1290C.   



   Beispiel1 :3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-n-benzyloxymethyl-sulfamoylbenzoesäure
205 g   3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-methoxymethyl-sulfamoylbenzoesäure   (0, 5 Mol) werden mit   1, 0 I   frisch destilliertem Benzylalkohol 5 h auf 1000C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur ist die Reaktionslösung zunächst noch klar, ist aber nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur zu einem Kristallkuchen erstarrt. Man verreibt mit 0, 5   l   Benzylalkohol, saugt ab und wäscht mit Benzylalkohol/Petroläther   (l : l)   und dann mit reinem Petroläther. 



   Getrocknet wird bei 600C/1 Torr. 



   Ausbeute : 165 g   (68%     d.     Th.),  
Fp. = 158 bis   159 C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuren 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-alkoxymethyl-sulfamoylbenzoesäuren der allgemeinen Formel EMI2.1 worin R1 eine gegebenenfalls verzweigte Alkyl- oder eine gegebenenfalls verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 C-Atomen, eine Aralkylgruppe mit bis zu 9 C-Atomen oder eine 2-, 3-oder 4-Pyridylmethylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die 5-Methoxymethyl-sulfamoylbenzoesäure der Formel EMI2.2 EMI2.3