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Verfahren zur Herstellung von 16α-Methyl-17α-hydroxy-20-ketonen der Allopregnan-Reihe
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ein Verfahren zur Herstellung von 16a-Methyl-17a-hy- droxy-20-ketonen der Allopregnan-Reihe und neue Allopregnane der Formel
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worin Rl und R2 eine Oxogruppe oder ein Wasserstoffatom und eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe bedeuten. Bei den Estern handelt es sich insbesondere um niedere Fettsaureester, wie Formiate, Acetate,
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dgl.-allopregnen-Verbindung in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0 und 400C wäh- rend mehr als 10 h eine organische Persäure einwirken lässt, das erhaltene 17, 20-Oxido-20-acylat alkalisch hydrolysiert und gegebenenfalls eine freie 3-Hydroxygruppe zur Oxogruppe oxydiert.
Die Oxydation der 20-Enolacylate, insbesondere der 20-Enolacetate wird mit einer organischen Persäure, insbesondere z. B. mit Perbenzoesäure, Monoperphthalsaure oder Peressigsäure durchgeführt. Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass diese Oxydation, welche bei 16-unsubstituierten 20-nol- acetaten in wenigen Stunden beendet ist, bei den 16a-Alkyl-, insbesondere bei den 16a-Methylyerbin- dungen wesentlich langsamer verläuft und bei einer Temperatur zwischen 0 und 40 C, z. B. bei Raumtemperatur, und bei Verwendung einer aromatischen Persäure, mehr als 10 h, oft sogar mehrere Tage, benötigt.
Trotz dieser langen Reaktionszeit treten keinerlei Nebenreaktionen ein, auch nicht bei Verwendung von 11-Ketoverbindungen, obwohl es seit langem bekannt war, dass Ringketone unter solchen Bedingungen leicht Lactone liefern. Überraschenderweise wird auch die Enoldoppelbindung nur zum Epoxyd oxydiert und es tritt trotz der langen Reaktionszeit kein Abbau zum 1 7a -Hydroxyester und andern Oxydationsprodukten ein, wie dies z. B. bei -20-Enoläthern beobachtet wird. Die Oxydationsgeschwin- digkeit der beiden, in bezug auf die Lage der Substituenten an der Enoldoppelbindung, isomeren Enolacylate scheint deutlich verschieden zu sein. Da beim erfindungsgemässen Verfahren stets Gemische der beiden Enolacylate verwendet werden, richtet sich die Reaktionszeit nach der Oxydationsgeschwindigkeit des langsamer oxydierbaren Isomeren.
Die Acyloxygruppen in den entstehenden 17, 20-Epoxyden werden durch Einwirkung saurer oder alkalischer Mittel hydrolysiert. Man verwendet dazu Lösungen von Alkalimetallcarbonaten, -bicarbonaten oder-hydroxyden in wässerig-organischen Lösungsmitteln wie wässerigem Methanol oder Äthanol, Dioxan
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oder Tetrahydrofuran. Ausserdem sind Amine, wie z. B. Diäthylamin, Äthylendiamin, o-Phenylendiamin oder Ammoniak, sowie verdünnte Mineralsäuren, wie verdünnte Schwefelsäure oder Salzsäure, zur Hydrolyse der Estergruppen und Spaltung der 17, 20-Epoxyd geeignet.
Gegebenenfalls kann anschliessend eine freie Hydroxylgruppe in 3-Stellung zur Ketogruppe oxydiert werden. Man verwendet dazu solche Oxydationsmittel, welche die 17a-Hydroxy-20-keto-Seitenkette un-
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B.carbonsäureamiden oder-imiden, z. B. mitBromsuccinimid oder Bromacetamid in wässerigen oder nichtwässerigen Lösungen, wie wässerigem Aceton, Pyridin oder halogenierten Kohlenwasserstoffen. Mit den
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ll < x, 17 < x-Trihydroxy-lla-Hydroxygruppe, zu oxydieren.
Die verfahrensgemäss erhaltenen Produkte sind wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung der 16a-Methyl-corticosteroide, welche sich durch eine besonders starke antiinflammatorische Wirkung auszeichnen und aber gleichzeitig die Nebenwirkung der Retention von Natrium nicht oder nur in geringem Masse zeigen. Unter diesen hochwirksamen Corticosteroiden sind besonders zu nennen das 16a-Methyl-
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rensgemäss verwendeten Ausgangsstoffe sind aus pflanzlichen Rohstoffen, insbesondere aus Hecogenin aus Sisal-Agaven leicht herstellbar. Das vorliegende Verfahren stellt deshalb eine wichtige Stufe in der Synthese der oben genannten wertvollen Hormone aus leicht zugänglichen und in grossen Mengen anfallenden Rohstoffen dar.
Die Umwandlung der Verfahrensprodukte in die genannten hochwirksamen Verbindungen erfolgt da-
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3-Stellung oxydiert und schliesslich durch Behandlung mit Selendioxyd oder durch Bromierung und Dehydrobromierung eine 1,2- und 4,5-Doppelbindung einführt.
Vor dereinfiihrung der Doppelbindungen im Ring A kann, falls erwünscht, eine vorhandene 11-Ketogruppe zur 110-Hydroxygruppe reduziert werden. Man verwendet zu dieser Reduktion vorteilhaft komplexe Metallhydride, z. B. Natriumborhydrid in einem wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmittel, z. B. Methanol oder Tetrahydrofuran. Während dieser Reduktion müssen vorhandene Ketogruppen in 3-und 20-Stellung vorübergehend geschützt werden. Dies kann z. B. durch Ketalisierung oder durch Umwandlung in Semicarbazone geschehen. Aus den Ketalen und Semicarbazonen lassen sich die freien Ketone durch saure Hydrolyse, gegebenenfalls unter Zusatz eines Ketons, z. B.
Aceton oder Brenztraubensäure, wieder regenerieren.
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und anschliessende Schwefeldioxyd-Behandlung abspalten. 11α-Sulfonsäureestergruppen, z. B. Tosylate oder Mesylate, lassen sich auch mit guter Ausbeute durch Behandlung mit einer Lösung von Lithiumchlorid inDimethylformamidabspalten. DieReduktion einerll-Keto-bzw. die Abspaltung einer 11-Hydroxy- gruppe kann vor oder nach Einführung der 21-Acetoxy- und/oder 3-Ketogruppierung durchgeführt werden.
Die gegebenenfalls erforderliche Umwandlung der 9, 11-Doppelbindung in eine 9, 11-Epoxyd-oder in eine 9a-Chlor- bzw. 9a-Fluor-11-hydroxy- bzw. -ll-ketogruppierung erfolgt nach bekannten Methoden. Man lagert an die 9, 11-Doppelbindung unterbromige Säure in Gegenwart einer starken Säure, z. B.
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Hilfe basischer Mittel, z. B. Kaliumacetat oder Lithiumacetat, Bromwas-serstoffsäure ab und lässt auf die gebildeten 9, llss-Epoxyde Chlor-oder Fluorwasserstoffsäure einwirken.
Durch Oxydation z. B. mit Chromsäure-Pyridin-Komplex erhält man die entsprechenden 11-Ketone.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 20 g des rohen, öligen 20-Enolacetats des 16a-Methyl-3B -acetoxy-allopregnan- - 11, 20-dions werden in 20 cm3 Chloroform gelöst und mit einem Äquivalent einer ätherischen 2n-Mono- perphthalsäurelösung versetzt. Nach Stehen über Nacht bei 150 wird die Reaktionslösung mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und nach dem Trocknen im Vakuum verdampft.
Das als Rückstand erhaltene Enolacetatepoxyd löst man in 150 cm3 einer methanolischen In-Kaliumhy-
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droxydlösung, erwärmt 10 min auf dem Wasserbad, engt anschliessend im Vakuum auf etwa die Hälfte ein und nutsch ! vom auskristallisierten 16α-Methyl-allopregnan-3ss,17α-diol-11,20-dion ab, welches bei 269-2720 schmilzt.
Die Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten Enolacetats erfolgt auf folgende Weise :
Zu einer Methylmagnesiumjodid-Lösung (erhalten aus 1, 7 g Magnesium, 3, 5 cm3 Methyljodid und 100 cm3 Äther), die unter Stickstoff gehalten wird, gibt man 0, 05 g wasserfreies Cuprochlorid. Zu dieser Lösung fügt man tropfenweise unter heftigem Rühren eine Lösung von 5,5 gα16-3ss-Acetoxy-allopregnen- -11,20-dion in 200 cm3 Äther. Die Reaktionsmischung wird darauf 2 h am Rückfluss gekocht, mit Eis abgekühlt und mit kalter gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Die ätherische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird zwecks Acetylierung in 3-Stellung in 30 cm3Pyridin gelöst und nach Zugabe von 30 cm3 Acetanhydrid über Nacht stehen gelassen. Nach Verdampfen der Reaktionslösung im Vakuum wird der Rückstand in. Äther-Methylenchlorid aufgenommen, mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methanol erhält man das 16α-Methyl-3ss-acetoxy-allopregnan-11,20-dion in Kristallen, welche bei 142-1430 schmelzen, dann wieder teilweise erstarren und schliesslich bei 153 schmelzen.
Eine Mischung von 20 g 16α-Methyl-3ss-acetoxy-allopregnan-11,20-dion, 200 cm3 Tetrachlorkoh-
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igersungsmittelgemisch nach Waschen mit verdünnter Natronlauge und Wasser im Vakuum verdampft. Als Rückstand erhält man das rohe 20-Enolacetat, welches ohne Reinigung weiter verwendet wird.
Beispiel 2 : 420 mg rohes 20-Enolacetat des 16α-Methyl-3ss-acetoxy-allopregnan-11,20-dions versetzt man mit 2cm3 1, 5mol Benzopersäurelösung in Benzol-Toluol-Gemisch und lässt 1 1/2 Tage bei Zimmertemperatur stehen. Dann wird mit 100 cm3 Äther verdünnt, sechsmal mit 20 cm3 n-Natronlauge
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Wasserstand löst man in 2 cm3 Methanol, gibt 0, 06 cm3 lOn-Natronlauge zu und lässt 45 min bei Zimmertemperatur stehen. Dann giesst man auf 80 cm3 halbgesättigte Kochsalzlösung, extrahiert dreimal mit 80 cm3 Methylenchlorid und wäscht die Methylenchloridlösungen zweimal mit 80 cm3 halbgesättigter Kochsalzlösung. Den Rückstand der getrockneten und im Wasserstrahlvakuum eingedampften organischen Lösungen acetyliert man über Nacht mit einer Mischung von 4 cm3 Pyridin und 4 cm3 Acetanhydrid.
Am folgenden Tag wird bei Wasserstrahlvakuum eingedampft, mit Benzol versetzt, wieder im Vakuum eingedampft und diese Operation noch mehrmals wiederholt. Den Rückstand chromatographiert man an 12 g Aluminiumoxyd (Aktivität III). In den mit Benzol-Petroläthcr-Gemischen (1 : 9 bis 1:1) eluierten Fraktionen befindet sich das als Ausgangsmaterial verwendete 16α-Methyl-3ss-acetoxy-allopregnan-11,20-dion, dessen Gewicht nach Umlösen aus Äther-Petroläther-Gemisch 113 mg betragt. Die Rückstände der Benzol-
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Umlösen ausÄther-Petroläther-Gemischl08mg 16ct-Methyl-3ss-acetoxy-allopregnan-2, 92 Il (Hydroxyl) ; 5,85 u (20-Keton) und 5, 89 u (11-Keton).
Das in diesem Beispiel verwendete Enolacetat wird wie folgt hergestellt :
Zu einer Lösung von 400 mg 16α-Methyl-3ss-acetoxy-allopregnan-11,20-dion in 9,5 cm3 Tetra- chlorkohlenstoff gibt man 0, 52 cm3 einer Mischung von 5 cm3 Acetanhydrid und 0, 215 cm3 470/0iger Perchlorsäure. Nach 18stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die braungefärbte Lösung mit Tetrachlorkohlenstoff verdiinnt, bei 00 mit n-Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und bei 500 im
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Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung wie oben angegeben oxydiert.
Beispiel 3: 33,5 g α17(20)-16α-Methyl-3ss,20-diacetoxy-allopregnen-11-on (erhalten aus 42g α16-3ss-Acetoxy-allopregnen-11,20-dion durch Umsetzung mit Methylmagnesiumjodid und Acetylchlorid, wie unten angegeben) werden in 40 cms Chloroform gelöst, mit 110 cm3 absolutem Äther und dann unter Rühren und Wasserkühlung mit 130 cm3 1, 4 mol ätherischer Phthalmonopersäurelösung versetzt. Nach 3tägigem Stehen bei Zimmertemperatur gibt man 650 ems eines Äther-Benzol-Gemisches zu und extrahiert einmal mit 500 cm gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, dreimal mit 500 cm n-Natronlauge und viermal mit 500 cm3 Wasser.
Die wässerigen Lösungen werden noch zweimal mit 650 cm Äther extrahiert, worauf man die organischen Lösungen trocknet und eindampft. Das erhaltene kristalline farb-
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ton) und 8,13 mit Schulter bei 8, 17 u (Acetate).
Zu einer siedenden Lösung des rohen oben erhaltenen 17ct, 20-Epoxydes in 1, 25 1 Methanol gibt man eine durch Einblasen von Stickstoff von Sauerstoff befreite Lösung von 15, 5 g Kaliumcarbonat in 310 cm3 Wasser und lässt während 2 1/2 h im Stickstoffstrom unter Rückfluss kochen. Schon nach kurzer Zeit erfolgt Kristallisation aus der siedenden Lösung. Nach beendeter Reaktionszeit wird mit 260 ems Wasser versetzt, kurz aufgekocht, in Eiswasser abgekühlt, filtriert und mit eiskaltem 70%igem Methanol und kal- temÄther gewaschen. Dabei erhält man 23, 6 g des in Beispiel 2 beschriebenen 16ct-Methyl-allopregnan-
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nen, Eindampfen und Umlösen des kristallinen Rückstandes aus einem Chloroform-Alkohol-Äther-Gemisch.
Zu einer Lösung des aus der Mutterlauge des oben verwendeten α17(20)-16α-Methyl-3ss,20-diacet- oxy-allopregnen-11-ons gewonnenen Rückstandes (17 g) in 80 cm Äther gibt man unter Wasserkühlung 50 cm mol. Phthalmonopersäure-Lösung in Äther. Kurz darauf erfolgt Braunfärbung und Ausscheidung von Phthalsäure. Am folgenden Tage gibt man weitere 8 cm3 1, 4 mol. Phthalmonopersäurelösung zu und lässt zwei weitere Tage bei Zimmertemperatur stehen.
Dann wird mit 250 cm Äther verdünnt, einmal mit 200 cm3 gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, dreimal mit je 200 cm3 n-Natronlauge, einmal mit 200 cm3 Wasser, einmal mit 200 cm3 O. ln-Natriumthiosulfatlösung und zweimal mit 200 cm3 Wasser extrahiert. Die wässerigen Lösungen werden noch zweimal mit 250 cm3 Äther extrahiert, worauf die organischen Lösungen vereint, getrocknet und eingedampft werden. Zur siedenden Lösung des Rückstandes in 480 cm Methanol gibt man eine durch Einblasen von Stickstoff von Sauerstoff befreite Lösung
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Chloroform extrahiert.
Nach zweimaligem Waschen der Chloroform-Lösungen mit je 400 cm3 gesättigter Kochsalzlösung, Trocknen und Eindampfen bei 500 im Wasserstrahlvakuum verbleibt ein hellgelber kristalliner Rückstand. Dieser wird heiss in einer Chloroform-Alkohol-Mischung gelöst. Dann gibt man 500 mg Carboraffin (Aktivkohle) zu, kocht auf, filtriert und wäscht mit heissem Chloroform-Alkohol-Gemisch nach. Zum siedenden Filtrat wird darauf unter ständigem Abdestillieren von Lösungsmittel Aceton zutropfen gelassen, bis Kristallisation eintritt. Darauf wird stark eingeengt, mit Äther versetzt und bei 00 kristallisieren gelassen.
Nach Waschen der Kristalle mit Äther erhält man 4, 4 g 16ct-Methyl-allo- pregnan-3ss, 17-diol-11, 20-dion, das mit dem in Beispiel 2 beschriebenen Präparat keine Erniedrigung des Schmelzpunktes gibt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Enolacetat wird vorteilhaft wie folgt hergestellt :
Zu einer aus 1 g Magnesium hergestellten Lösung von Methylmagnesiumjodid in 80 cm3 Äther gibt man 190 cm3 absolutes Tetrahydrofuran und destilliert anschliessend innerhalb einer halben Stunde 150 cm3 Lösungsmittel ab. Die auf 100 abgekühlte Restlösung wird zunächst mit 250 mg Cuprochlorid und dann bei einer Badtemperatur von 200 innerhalb 45 sec mit einer Lösung von 7 g A -3ss-Acetoxy-allopregnen- -11,20-don in 50 cm3 absolutem Tetrahydrofuran unter Nachspülen mit 10 cm3 Tetrahydrofuran versetzt. Die Temperatur steigt dabei auf 310 und das Reaktionsgemisch färbt sich gelb.
Nach 30minutigem Rühren lässt man wieder unter Kühlung mit einem Bad von 200 innerhalb 1 3/4 min eine Mischung von 3 cm3 Acetylchlorid und 25 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen, wobei die Temperatur auf 280 steigt und die Farbe von gelb nach grau umschlägt. Dann lässt man 40 min bei Zimmertemperatur rühren, kühlt auf 100 ab und lässt nacheinander 30 cm gesättigte Ammoniumchloridlösung, 50 cm3 Äther und 30 cm3 Wasser zufliessen. Der aus zwei klaren Schichten bestehende Kol-
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beninhalt wird mit 100 cm3 Äther in einen Scheidetrichter gespült, worauf man gut durchschüttelt, die wässerige Phase abtrennt und diese erneut mit 75 cm3 Äther extrahiert. Die organischen Phasen werden nacheinander zweimal mit 50 cm31 mol.
Natriumthiosulfatlösung, einer Mischung von 50 cm3 gesättigter Kochsalzlösung und 15 cm3 gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit 50 cm3 gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zunächst bei Normaldruck und dann bei Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in Xylol, dampft im Vakuum ein und wiederholt diese Operation noch einmal. Die Lösung des so erhaltenen Öles in 50 cm3 Hexan wird durch 8 g Aluminiumoxyd (Aktivität III) filtriert. Man wäscht mit 250 cm3 Hexan nach, dampft das Eluat bei Wasserstrahlvakuum ein und trocknet den Rückstand während 11/2 h bei 800 und 0, 05 mm Druck im Rotationsverdampfer.
Dabei destillieren erhebliche Mengen eines wohlriechenden Öles ab. Der verbliebene, praktisch farblose Lack wird in 14 cm3 Pentan gelöst, 20 h bei 00 stehen gelassen, worauf von den ausgeschiedenen Kristallen abfiltriert und mit kaltem Pentan gewaschen wird. Man erhält 6, 2 g α17(20)-16α-Methyl-3ss,20-diacetoxy-allopregnen-11-on als Stereoisomerengemisch vom F. 154-1630.
Erneutes Umlösen aus 34 cm3 Methanol erhöht den Schmelzpunkt auf 164-165, 50. Das in Methylenchlorid aufgenommene IR.-Spektrum des kristallisierten Enolacetates zeigt Banden bei 5, 73 ja + 5, 77 lui (Acetate) ; 5,85 (11-Keton) und 8, 13 lui + 8, 24 J. L (Acetate).
Beispiel 4 : 3, 90 g rohes 20-Enolacetat des 16α-Methyl-3ss,11α-diacetoxy-allopregnan-20-ons versetzt man mit 10 cm3 1, 2 mol. ätherischer Phthalmonopersäurelösung und lässt zwei Tage in einem Bad von 240 stehen. Dann wird mit 75 cm3 Äther verdünnt, dreimal mit 25 cm3 n-Natronlauge und zweimal mit 25 cm3 Wasser ausgeschüttelt. Die wasserigen Lösungen extrahiert man noch zweimal mit 75 cm3 Äther, worauf die organischen Lösungen vereint, getrocknet und eingedampft werden. Zur Lösung des Rückstandes in 160 cm3 Methanol gibt man unter Wasserkühlung eine Lösung von 2 g Kaliumcarbonat in 40 cm3 Wasser und lässt 40 min bei Zimmertemperatur stehen. Dann wird mit 600 cm3 Wasser verdünnt und dreimal mit 11 Äther ausgeschüttelt.
Den Rückstand der zweimal mit 600 cm3 Wasser gewaschenen, getrockneten und eingedampften ätherischen Lösungen acetyliert man während 5 h mit einer Mischung von 10 cm3 Acetanhydrid und 10 cm3 Pyridin bei Zimmertemperatur. Dann wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft, mit Xylol versetzt, wieder im Vakuum eingedampft, diese Operation noch einmal wiederholt, in 10 cm3 Petroläther gelöst und an 120 g Aluminiumoxyd (Aktivität III) chromatographiert. Mit
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stallisation. Nach 3stündigem Rühren bei Zimmertemperatur geht wieder alles in Lösung, worauf noch 15 min unter Rückfluss gekocht, dann mit 0, 35 cm3 Eisessig versetzt und anschliessend im Vakuum eingedampft wird. Zum Rückstand gibt man Methylenchlorid und verdünnte Kochsalzlösung und extrahiert die wässerige Lösung noch zweimal mit Methylenchlorid.
Der Rückstand der mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften Methylenchloridlösungen kristallisiert auf Zugabe von Äther. Nach Umlösen aus Methylenchlorid-Äther-Gemisch schmilzt das erhaltene 16a-Methyl-
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gibt man 400 mg 16a-Methyl-3 ss,11α-diacetoxy-allopregnan-17α-ol-20-on und lässt 24 h unter Überleiten von Stickstoff kochen. Nach Zugabe von 100 cm3 Wasser und 25 cm3 gesättigter Kochsalzlösung und dreimaligem Ausschütteln mit je 40 cm3 Chloroform werden die organischen Lösungen zweimal mit je 40 cm 3gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Durch Umlösen des kristallisierten Rückstandes aus einem Chloroform-Alkohol-Äther-Gemisch erhält man 225 mg 16c -Me-
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l1a, Hydroxyl)und5,89 (20-Keton).
Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete Enolacetat wird wie folgt hergestellt :
Eine Grignard-Lösung aus 7 g Magnesium und 30 cm3 Methyljodid in 200 cm3 absolutem Äther ver-
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setzt man mit 300 cm3 reinem Tetrahydrofuran. Unter Calciumchlorid-Verschluss destilliert man den Äther und den Methyljodid-Überschuss vollständig ab. Die erhaltene Methylmagnesiumjodid-Suspension in Tetrahydrofuran kühlt man auf 200 ab und füllt das Reaktionsgefäss mit sauerstofffreiem, trockenem Stickstoff. Nun wird 1 g Kupfer- (1) -chlorid zugegeben. Unter Rühren und unter Stickstoff lässt man dann bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 10 gAlS 11α-diacetoxy-allopregnen-20-on in 150 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen.
Die Lösung rührt man dann noch 30 min, kühlt sie dann von aussen mit Eis ab und zersetzt vorsichtig mit einer wässerigen Ammoniumchlorid-Lösung. Das erhaltene Gemisch verdünnt man mit Äther, wäscht die ätherische Lösung mit einer Ammoniumchloridlösung, Wasser, einer Natriumthiosulfatlösung und Wasser, trocknet und dampft sie ein. Der amorphe Rückstand stellt das rohe 16a-Methyl-allopregnan-33, lla-diol-20-ori dar. Es wird in 40 cm3 Pyridin und 20 cm3 Acetanhydrid gelöst und 15 h bei 200 stehen gelassen. Die Lösung versetzt man dann mit Wasser, engt sie im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Äther auf. Die ätherische Lösung wäscht man mit verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet und dampft sie ein.
Der kristalline Rückstand (10,3 g) wird aus Methanol umkristallisiert, wobei 8, 6 g des 16α-Methyl-3ss,11α-diacetoxy-allopregnan-20-ons vom F. 172-174 erhalten werden. IR. -Spektrum in Methylenchlorid : Banden unter anderem bei 5, 79 M, 5,86 11. 7,20 11 (Schulter), 7, 26 p (Schulter), 7, 34 p, 8, 13 f, 8, 64 p, 9, 76 p. Aus den Mutterlaugen lassen sich weitere0, 74g der gleichen Verbindung gewinnen.
Aus einer Losung von 3, 74 g 16α-Methyl-3ss,11α-diacetoxy-allopregnan-20-on und 910 mg p-Toluolsulfosäure in 280 cm3 Acetanhydrid werden innerhalb 5 h 260 cm3 abdestilliert. Den abgekühlten, braungefärbten Rückstand versetzt man mit 600 cm3 eines auf -50 gekühlten Benzol-Äther- (l : -Gemi- sches, extrahiert zweimal mit je 250 cm3 n-Natronlauge von 0 und zweimal mit je 300 cm3 Eiswasser.
Letztere werden noch einmal mit 300 cm3 eiskaltem Benzol-Äther-(1:1)-Gemisch extrahiert, worauf man die organischen Lösungen vereint, trocknet und bei einer Badtemperatur von 30 bis 350 im Wasser-
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durch Umsetzung mit Methylmagnesiumjodid und Acetylchlorid wie unten beschrieben) in 10 cm3 Äther gibt man 10 cm3 1, 4 mol. Phthalmonopersäure in Äther unter Kühlung mit einem Bad von 220 und lässt
4 Tage bei Zimmertemperatur stehen. Nach Zugabe von 120 cm3 Äther wird einmal mit 20 cm3 gesät- tigter Natriumhydrogencarbonatlösung, dreimal mit 20 cm3 n-Natronlauge, zweimal mit 20 cm3 Wasser, einmal mit 20 cm3 0, In-Natriumthiosulfatlösung und zweimal mit 20 cm3 Wasser ausgeschüttelt.
Die wässerigen Lösungen extrahiert man noch zweimal mit 120 cm3 Äther, worauf die ätherischen Lösungen vereint, getrocknet und eingedampft werden. Zur siedenden Lösung des Rückstandes in 190 cm3 Metha- nol gibt man eine durch Einblasen von Stickstoff von Sauerstoff befreite Lösung von 2,34 g Kaliumcarbo- nat in 47 cm3 Wasser und lässt unter Überleiten von Stickstoff 2 1/2 h unter Rückfluss kochen.
Die abgekühlte und mit 600 cm3 Wasser und 250 cm3 gesättigter Kochsalzlösung verdünnte Reaktionslösung wird dreimal mit je 200 cm3 Chloroform extrahiert, worauf man die Chloroformextrakte zweimal mit 200 cm3 gesättigter Kochsalzlösung wäscht, trocknet und im Wasserstrahlvakuum im Stickstoffstrom eindampft. Nach16stündigem Stehenlassen des Rückstandes mit einer Mischung von 20 cm3 Acetanhydrid und 20 cm3 Pyridin wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft, in Xylol gelöst, wieder im Vakuum eingedampft und diese Operation noch einmal wiederholt.
Durch Umlösen des Rückstandes aus einem Chloroform-Äther-Gemisch unter Verwendung von 400 mg Carboraffin erhält man 4,01 g des in Beispiel 4 beschriebenen 16α-Methyl-3ss,11α-diacetoxy-allopreg- nan-17a-ol-20-ons. Bei der Mischprobe wurde keine Schmelzpunktsdepression beobachtet und auch die IR.-Spektren waren identisch.
Der Eindampfrückstand der Mutterlauge (3, 7 g) des oben verwendeten kristallinen Isomerengemisches der beiden α17(20)-16α-Methyl-3ss,11α,20-triacetoxy-allopregnene wird in 20 cm3 Äther gelöst und unterKühlung mitWasser mit 10 cm3 einer 1, 4 mol. Lösung von Phthalmonopersäure in Äther versetzt. Die Reaktionslösung färbt sich allmählich braun und wird am folgenden Tage erneut mit 5 cm3 des Oxydationsmittels versetzt. Drei Tage später verdünnt man mit 100 cm3 Äther und extrahiert einmal mit 50 cm3 gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, dreimal mit 20 cm3 n-Natronlauge, zweimal mit 20 cm3 Wasser, einmal mit 20 cm3 O. ln-Natriumthiosulfat-Lösung und zweimal mit 20 cm3 Wasser.
Die wässerigen Lösungen werden noch zweimal mit 100 cm3 Äther extrahiert, worauf man die organischen Lösungen vereint, trocknet und eindampft. Die nachfolgende Verseifung und Acetylierung erfolgt gemäss den weiter oben gemachten Angaben. Dann wird das Reaktionsprodukt mit der Mutterlauge des oben erhaltenen 16α-Methyl-3ss,11α-diacetoxy-allopregnan-17α-ol-20-ons vereint und an 90 g Aluminiumoxyd (Aktivität III) chromatographiert. Dabei erhält man weitere 1, 47 g des genannten Triol-diacetates.
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Das gelbe Reaktionsgemisch wird mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand gibt aus Aceton-Äther 13, 2 g 16a-Methyl-21-acetoxy- -allopregnan-17α-ol-3,20-dion, welches nach Umkristallisieren aus Essigester bei 198-200 schmilzt.
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abdestilliert, wodurch der Äther aus dem Reaktionsgemisch weitgehend entfernt wird. Die auf 200 abgekühlte Suspension wird in einer Stickstoffatmosphäre unter kräftigem Rühren zuerst auf einmal mit 0, 1 g Kupfer- (1)-chlorid und sofort danach bei der gleichen Temperatur innerhalb von 3 min mit einer Lösung von 3,58 gα16-3ss-Acetoxy-allopregnen-20-on in 20 cm3 Tetrahydrofuran versetzt.
Das gelb gefärbte Reaktionsgemisch wird 1/2 h bei Zimmertemperatur weiter gerührt und danach tropfenweise mit einer Lösung aus 1, 1 cm3 Acetylchlorid in 10 cm3 Tetrahydrofuran behandelt. Das wieder farblos gewordene Reaktionsgemisch wird nachl/2 hRühren bei Zimmertemperatur mit 50 cm3 Äther und 30 cm3 wässeriger, gesättigter Ammoniumchloridlösung verrührt. Die wässerige Schicht wird im Scheidetrichter abgetrennt.
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chloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und durch Erwärmen auf 800 für 2 h im Hochvakuum möglichst vollständig vom Lösungsmittel befreit.
Der glasige amorphe Rückstand wiegt 4, 17 g. Das IR. -Spektrum dieses Produktes sowie die Enolti- tration mit Brom zeigt, dass es zu 90-95gO d. Th. aus einem Gemisch der in Stellung 20 isomeren α17(20)-16α-Methyl-3ss,20-diacetoxy-allopregnene besteht. Die beiden isomeren Enolacetate lassen sich durch Kristallisation aus Pentan weitgehend trennen. Löst man die 4, 17 g amorphe Substanz in 7 cm3 warmem Pentan und lässt für einige Stunden im Kühlschrank stehen, so kristallisiert zunächst eine Fraktion, die bei 102 schmilzt. Aus der eingeengten Mutterlauge lässt sich eine andere Fraktion gewinnen, die bei 1400 schmilzt.
Gemäss Analyse haben diese beiden Fraktionen die gleiche Bruttoformel C H0" und sind, wie die Titration mit Brom ergibt, reine Enolacetate. Im Mischschmelzpunkt zeigen sie eine
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bei 8, 45 je.
Beispiel 7: 2,0 g 16α-Methyl-allopregnan-3ss,11α,17α-triol-20-on werden in 100 cm3 Aceton suspendiert und mit einer Lösung von 1, 6 g N-Bromacetamid in 50 cm3 Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h unter Eiskühlung gerührt, dann mit einer Lösung von 3, 2 g Natriumsulfit in 125 cm3 Wasser versetzt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert ; die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Man erhält einen kristallisierten Rückstand, aus welchem durch Umlösen aus Methylenchlorid-Aceton 1, 84 g des reinen 16α-Methyl-allopregnan-11α,17α-diol-3,20-dions vom F. 227-229 gewonnen werden ; [axjp =-16, 1 (c = 1, 0535 in Chloroform).
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ten, gibt 5, 0 cm3 Eisessig zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei 250 im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand (1, 56 g) wird in 25 cm3 Aceton gelöst und nach Zugabe von 2, 5 g Kaliumacetat 20 h unter Rückfluss gekocht. Dann setzt man 100 cm3 Wasser zu, extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid und wäscht die Extrakte mit Wasser, dem etwas Natriumthiosulfat zugesetzt wird.
Die getrockneten Methylenchlorid-Extrakte liefern 1, 22 g eines Rohproduktes, welches an 40 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert wird. Aus den mit Benzol-Essigester-1 : l-Gemisch eluierten Fraktionen (448 mg) gewinnt man durch Kristallisation aus Essigester-Äthylbutyläther das reine 16α-Methyl-21-acetoxy-allopregnan-11α,17α-diol-3,20-dion vom F. 179-1820.
Durch Behandlung des 16α-Methyl-allopregnan-17α-ol-3,11,20-trions mit Jod und Calciumoxyd in
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der oben angegebenen Weise, anschliessendes Kochen mit Kaliumacetat in Aceton und Chromatographie des Rohproduktes an Aluminiumoxyd erhält man durch Kristallisation aus Aceton-Methylenchlorid das bei
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-Methyl-1 70'. -hydroxy -21-acetoxy -allopregnan -170'. -01-3, 11, 20 -trion.1. Verfahren zur Herstellung von 16a-Methyl-17a-hydroxy-20-ketonen der Allopregnan-Reihe, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine α17(20)-16α-Methyl-20-acyloxy-allopregnen-Verbindung in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0 und 40 C, während mehr als 10 h eine or-
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benenfalls eine freie 3-Hydroxygruppe zur Oxogruppe oxydiert.
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Process for the preparation of 16α-methyl-17α-hydroxy-20-ketones of the allopregnan series
The present invention relates to a process for the preparation of 16a-methyl-17a-hydroxy-20-ketones of the allopregnan series and new allopregnans of the formula
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wherein Rl and R2 represent an oxo group or a hydrogen atom and a free or esterified hydroxyl group. The esters are in particular lower fatty acid esters, such as formates, acetates,
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Like allopregnene compound in an inert solvent at a temperature between 0 and 40 ° C for more than 10 hours allows an organic peracid to act, the 17,20-oxido-20-acylate obtained is hydrolyzed under alkaline conditions and optionally a free 3-hydroxy group oxidized to the oxo group.
The oxidation of the 20-enol acylates, in particular the 20-enol acetates, is carried out with an organic peracid, especially e.g. B. carried out with perbenzoic acid, monoperphthalic acid or peracetic acid. It has now surprisingly been found that this oxidation, which in the case of 16-unsubstituted 20-nol acetates is completed in a few hours, proceeds considerably more slowly in the case of the 16α-alkyl, in particular the 16α-methyl compounds, and at a temperature between 0 and 40 C, e.g. B. at room temperature, and when using an aromatic peracid, more than 10 hours, often even several days, is required.
Despite this long reaction time, no side reactions occur, not even when using 11-keto compounds, although it has long been known that ring ketones readily yield lactones under such conditions. Surprisingly, the enol double bond is only oxidized to the epoxide and, despite the long reaction time, there is no degradation to the 17a -hydroxy ester and other oxidation products, as is the case with e.g. B. is observed in -20-enol ethers. The rate of oxidation of the two isomeric enol acylates with regard to the position of the substituents on the enol double bond appears to be markedly different. Since mixtures of the two enol acylates are always used in the process according to the invention, the reaction time depends on the rate of oxidation of the more slowly oxidizable isomer.
The acyloxy groups in the 17, 20-epoxides formed are hydrolyzed by the action of acidic or alkaline agents. Solutions of alkali metal carbonates, bicarbonates or hydroxides in aqueous-organic solvents such as aqueous methanol or ethanol, dioxane are used for this purpose
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or tetrahydrofuran. In addition, amines, such as. B. diethylamine, ethylenediamine, o-phenylenediamine or ammonia, and dilute mineral acids, such as dilute sulfuric acid or hydrochloric acid, suitable for hydrolysis of the ester groups and cleavage of the 17, 20-epoxide.
If necessary, a free hydroxyl group in the 3-position to the keto group can then be oxidized. One uses such oxidizing agents, which the 17a-hydroxy-20-keto side chain and
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B. carboxamides or imides, e.g. B. with bromosuccinimide or bromoacetamide in aqueous or non-aqueous solutions such as aqueous acetone, pyridine or halogenated hydrocarbons. With the
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ll <x, 17 <x-trihydroxy-lla-hydroxy group, to oxidize.
The products obtained according to the process are important intermediate products for the preparation of the 16α-methyl-corticosteroids, which are distinguished by a particularly strong anti-inflammatory effect and at the same time do not show the side effect of the retention of sodium, or only to a small extent. Among these highly effective corticosteroids, the 16a-methyl-
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Raw materials used in accordance with the rules can easily be produced from vegetable raw materials, in particular from hecogenin from sisal agaves. The present process therefore represents an important step in the synthesis of the above-mentioned valuable hormones from easily accessible raw materials that occur in large quantities.
The conversion of the process products into the named highly effective compounds takes place there-
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3-position oxidizes and finally introduces a 1,2- and 4,5-double bond by treatment with selenium dioxide or by bromination and dehydrobromination.
Before the introduction of the double bonds in ring A, an existing 11-keto group can, if desired, be reduced to the 110-hydroxy group. It is advantageous to use complex metal hydrides for this reduction, e.g. B. sodium borohydride in an anhydrous or aqueous solvent, e.g. B. methanol or tetrahydrofuran. During this reduction, existing keto groups in the 3- and 20-positions must be temporarily protected. This can e.g. B. done by ketalization or by conversion into semicarbazones. The free ketones can be obtained from the ketals and semicarbazones by acid hydrolysis, optionally with the addition of a ketone, e.g. B.
Acetone or pyruvic acid, regenerate again.
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and then split off sulfur dioxide treatment. 11 α-sulfonic acid ester groups, e.g. B. tosylates or mesylates, can also be split off with good yield by treatment with a solution of lithium chloride in dimethylformamide. The reduction of a ll-keto or. an 11-hydroxy group can be split off before or after the introduction of the 21-acetoxy and / or 3-keto group.
Any necessary conversion of the 9, 11-double bond into a 9, 11-epoxy or into a 9a-chloro or 9a-fluoro-11-hydroxy or -II-keto grouping is carried out by known methods. Hypobromous acid is deposited on the 9, 11 double bond in the presence of a strong acid, e.g. B.
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The help of basic agents, e.g. B. potassium acetate or lithium acetate, hydrobromic acid and allows chlorine or hydrofluoric acid to act on the 9, llss-epoxides formed.
By oxidation e.g. B. with a chromic acid-pyridine complex gives the corresponding 11-ketones.
The invention is described in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1: 20 g of the crude, oily 20-enol acetate of 16a-methyl-3B -acetoxy-allopregnan- -11, 20-dione are dissolved in 20 cm3 of chloroform and an equivalent of an essential 2N monopperphthalic acid solution is added. After standing overnight at 150, the reaction solution is washed with dilute sodium hydrogen carbonate solution and water and, after drying, evaporated in vacuo.
The enol acetate epoxide obtained as residue is dissolved in 150 cm3 of a methanolic potassium hydroxide
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hydroxide solution, heated for 10 minutes on a water bath, then reduced to about half in a vacuum and sucked! from the crystallized 16α-methyl-allopregnan-3ss, 17α-diol-11,20-dione, which melts at 269-2720.
The enol acetate used as starting material is produced in the following way:
To a methylmagnesium iodide solution (obtained from 1.7 g of magnesium, 3.5 cm3 of methyl iodide and 100 cm3 of ether), which is kept under nitrogen, is added 0.05 g of anhydrous cuprous chloride. A solution of 5.5 g of α16-3ss-acetoxy-allopregnen-11,20-dione in 200 cm3 of ether is added dropwise to this solution with vigorous stirring. The reaction mixture is then refluxed for 2 h, cooled with ice and mixed with cold saturated ammonium chloride solution. The ethereal phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
For the purpose of acetylation, the residue is dissolved in 30 cm3 pyridine in the 3-position and, after the addition of 30 cm3 acetic anhydride, left to stand overnight. After evaporation of the reaction solution in vacuo, the residue is taken up in ether-methylene chloride, washed with dilute hydrochloric acid, dilute sodium bicarbonate solution and water, dried and evaporated to dryness in vacuo. Crystallization of the residue from methanol gives 16α-methyl-3ss-acetoxy-allopregnan-11,20-dione in crystals, which melt at 142-1430, then partially solidify again and finally melt at 153.
A mixture of 20 g of 16α-methyl-3ss-acetoxy-allopregnan-11,20-dione, 200 cm3 of carbon tetrachloride
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After washing with dilute sodium hydroxide solution and water, the solvent mixture evaporates in vacuo. The residue obtained is the crude 20-enol acetate, which is used further without purification.
Example 2: 420 mg of crude 20-enol acetate of 16α-methyl-3ss-acetoxy-allopregnan-11,20-dione are mixed with 2 cm3 of 1.5 mol benzo peracid solution in a benzene-toluene mixture and left to stand for 1 1/2 days at room temperature . Then it is diluted with 100 cm3 ether, six times with 20 cm3 n-sodium hydroxide solution
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The water level is dissolved in 2 cm3 of methanol, 0.06 cm3 of 10n sodium hydroxide solution is added and the mixture is left to stand for 45 minutes at room temperature. Then it is poured onto 80 cm3 of semi-saturated saline solution, extracted three times with 80 cm3 of methylene chloride and the methylene chloride solutions are washed twice with 80 cm3 of semi-saturated saline solution. The residue of the dried and evaporated organic solutions in a water jet vacuum is acetylated overnight with a mixture of 4 cm3 of pyridine and 4 cm3 of acetic anhydride.
The following day, the mixture is evaporated in a water jet vacuum, benzene is added, the mixture is evaporated again in a vacuum and this operation is repeated several times. The residue is chromatographed on 12 g of aluminum oxide (activity III). The fractions eluted with benzene-petroleum ether mixtures (1: 9 to 1: 1) contain the 16α-methyl-3ss-acetoxy-allopregnan-11,20-dione, the weight of which after dissolving from ether-petroleum ether Mixture is 113 mg. The residues of the benzene
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Dissolving from a mixture of ether and petroleum ether: 10 mg 16ct-methyl-3ss-acetoxy-allopregnan-2, 92 II (hydroxyl); 5.85 u (20-ketone) and 5.85 u (11-ketone).
The enol acetate used in this example is made as follows:
To a solution of 400 mg of 16α-methyl-3ss-acetoxy-allopregnan-11,20-dione in 9.5 cm3 of carbon tetrachloride, 0.52 cm3 of a mixture of 5 cm3 of acetic anhydride and 0.25 cm3 of 470/0 is added Perchloric acid. After standing for 18 hours at room temperature, the brown-colored solution is diluted with carbon tetrachloride, washed at 00 with sodium hydroxide solution and water, dried and at 500 m
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Evaporated water jet vacuum. The residue is oxidized as indicated above without further purification.
Example 3: 33.5 g of α17 (20) -16α-methyl-3ss, 20-diacetoxy-allopregnen-11-one (obtained from 42g of α16-3ss-acetoxy-allopregnen-11,20-dione by Reaction with methylmagnesium iodide and acetyl chloride, as indicated below) are dissolved in 40 cms of chloroform, 110 cm3 of absolute ether are added and 130 cm3 of 1.4 mol of ethereal phthalic monoperic acid solution are added while stirring and cooling with water. After standing for 3 days at room temperature, 650 ems of an ether-benzene mixture are added and the mixture is extracted once with 500 cm of saturated sodium hydrogen carbonate solution, three times with 500 cm of sodium hydroxide solution and four times with 500 cm3 of water.
The aqueous solutions are extracted twice more with 650 cm of ether, whereupon the organic solutions are dried and evaporated. The resulting crystalline color
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ton) and 8.13 with shoulder at 8, 17 u (acetates).
A solution of 15.5 g of potassium carbonate in 310 cm3 of water, freed of oxygen by blowing nitrogen in, is added to a boiling solution of the crude 17ct, 20-epoxide obtained above in 1.25 1 of methanol and left in a stream of nitrogen for 2 1/2 hours boil under reflux. After a short time, the boiling solution crystallizes. When the reaction time has ended, 260 ems of water are added, the mixture is briefly boiled, cooled in ice water, filtered and washed with ice-cold 70% methanol and cold ether. This gives 23.6 g of the 16ct-methyl-allopregnan- described in Example 2
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nen, evaporation and redissolution of the crystalline residue from a chloroform-alcohol-ether mixture.
50 is added to a solution of the residue (17 g) obtained from the mother liquor of the α17 (20) -16α-methyl-3ss, 20-diacet-oxy-allopregnen-11-one in 80 cm of ether with water cooling cm mol. Phthalmonoperic acid solution in ether. Shortly afterwards it turns brown and phthalic acid is excreted. On the following day, another 8 cm3 of 1.4 mol are added. Phthalmonoperacid solution and let stand for two more days at room temperature.
Then it is diluted with 250 cm of ether, extracted once with 200 cm3 of saturated sodium hydrogen carbonate solution, three times with 200 cm3 of sodium hydroxide solution each time, once with 200 cm3 of water, once with 200 cm3 of O. ln sodium thiosulphate solution and twice with 200 cm3 of water. The aqueous solutions are extracted twice more with 250 cm3 of ether, after which the organic solutions are combined, dried and evaporated. A solution which has been freed of oxygen by bubbling in nitrogen is added to the boiling solution of the residue in 480 cm of methanol
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Chloroform extracted.
After washing the chloroform solutions twice with 400 cm3 of saturated sodium chloride solution each time, drying and evaporation at 500 in a water-jet vacuum, a light yellow crystalline residue remains. This is dissolved in a hot chloroform-alcohol mixture. Then 500 mg of carboraffin (activated charcoal) are added, the mixture is boiled, filtered and washed with a hot chloroform-alcohol mixture. Acetone is then added dropwise to the boiling filtrate while the solvent is constantly being distilled off until crystallization occurs. It is then strongly concentrated, ether is added and the mixture is left to crystallize at 00.
After washing the crystals with ether, 4.4 g of 16ct-methyl-allo-pregnane-3ss, 17-diol-11, 20-dione are obtained, which with the preparation described in example 2 does not lower the melting point.
The enol acetate used as starting material is advantageously produced as follows:
190 cm3 of absolute tetrahydrofuran are added to a solution of methyl magnesium iodide in 80 cm3 of ether made from 1 g of magnesium and 150 cm3 of solvent are then distilled off within half an hour. The remaining solution, cooled to 100, is first mixed with 250 mg of cuprous chloride and then at a bath temperature of 200 within 45 seconds with a solution of 7 g of A -3ss-acetoxy-allopregnen-11,20-don in 50 cm3 of absolute tetrahydrofuran while rinsing with 10 cm3 tetrahydrofuran added. The temperature rises to 310 and the reaction mixture turns yellow.
After stirring for 30 minutes, a mixture of 3 cm3 of acetyl chloride and 25 cm3 of tetrahydrofuran is added dropwise again with cooling with a bath of 200 within 1 3/4 minutes, the temperature rising to 280 and the color changing from yellow to gray. Then the mixture is stirred for 40 min at room temperature, cooled to 100 and 30 cm of saturated ammonium chloride solution, 50 cm3 of ether and 30 cm3 of water flow in one after the other. The col-
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The contents are rinsed with 100 cm3 of ether into a separating funnel, whereupon it is shaken well, the aqueous phase is separated off and this is extracted again with 75 cm3 of ether. The organic phases are successively twice with 50 cm31 mol.
Sodium thiosulfate solution, a mixture of 50 cm3 of saturated sodium chloride solution and 15 cm3 of saturated sodium hydrogen carbonate solution and extracted twice with 50 cm3 of saturated sodium chloride solution, dried with magnesium sulfate and evaporated first at normal pressure and then under a water jet vacuum. The residue is dissolved in xylene, evaporated in vacuo and this operation is repeated again. The solution of the oil thus obtained in 50 cm3 of hexane is filtered through 8 g of aluminum oxide (activity III). It is rewashed with 250 cm3 of hexane, the eluate is evaporated in a water jet vacuum and the residue is dried for 11/2 h at 800 and 0.05 mm pressure in a rotary evaporator.
Considerable amounts of a fragrant oil are distilled off. The remaining, practically colorless lacquer is dissolved in 14 cm3 of pentane, left to stand for 20 h at 00, whereupon the precipitated crystals are filtered off and washed with cold pentane. 6.2 g of α17 (20) -16α-methyl-3ss, 20-diacetoxy-allopregnen-11-one are obtained as a mixture of stereoisomers with a melting point of 154-1630.
Renewed redissolving from 34 cm3 of methanol increases the melting point to 164-165.50. The IR spectrum of the crystallized enol acetate recorded in methylene chloride shows bands at 5.73 yes + 5.77 lui (acetates); 5.85 (11-ketone) and 8, 13 lui + 8, 24 J. L (acetates).
Example 4: 3.90 g of crude 20-enol acetate of 16α-methyl-3ss, 11α-diacetoxy-allopregnan-20-one are mixed with 10 cm3 of 1.2 mol. essential phthalmonoperacid solution and let stand in a bath of 240 for two days. Then it is diluted with 75 cm3 ether, extracted three times with 25 cm3 sodium hydroxide solution and twice with 25 cm3 water. The aqueous solutions are extracted twice more with 75 cm3 ether, whereupon the organic solutions are combined, dried and evaporated. To dissolve the residue in 160 cm3 of methanol, a solution of 2 g of potassium carbonate in 40 cm3 of water is added while cooling with water and the mixture is left to stand for 40 minutes at room temperature. Then it is diluted with 600 cm3 of water and extracted three times with 11% ether.
The residue of the ethereal solutions, washed twice with 600 cm3 of water, dried and evaporated, is acetylated for 5 hours with a mixture of 10 cm3 of acetic anhydride and 10 cm3 of pyridine at room temperature. Then it is evaporated in a water jet vacuum, mixed with xylene, evaporated again in a vacuum, this operation is repeated once more, dissolved in 10 cm3 of petroleum ether and chromatographed on 120 g of aluminum oxide (activity III). With
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stallization. After stirring for 3 hours at room temperature, everything goes back into solution, whereupon the mixture is refluxed for 15 minutes, then 0.35 cm3 of glacial acetic acid is added and then it is evaporated in vacuo. Methylene chloride and dilute sodium chloride solution are added to the residue, and the aqueous solution is extracted twice more with methylene chloride.
The residue of the methylene chloride solutions, washed with dilute sodium chloride solution, dried and evaporated in vacuo, crystallizes on addition of ether. After dissolving from a methylene chloride-ether mixture, the 16a-methyl-
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400 mg of 16a-methyl-3ss, 11α-diacetoxy-allopregnan-17α-ol-20-one are added and the mixture is left to boil for 24 hours while passing nitrogen over it. After adding 100 cm3 of water and 25 cm3 of saturated saline solution and shaking out three times with 40 cm3 of chloroform each time, the organic solutions are washed twice with 40 cm3 of saturated saline solution each time, dried and evaporated in vacuo.
By dissolving the crystallized residue from a chloroform-alcohol-ether mixture, 225 mg of 16c -Me-
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l1a, hydroxyl) and 5.89 (20-ketone).
The enol acetate used as the starting material in this example is prepared as follows:
A Grignard solution of 7 g magnesium and 30 cm3 methyl iodide in 200 cm3 absolute ether
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one sets with 300 cm3 of pure tetrahydrofuran. The ether and excess methyl iodide are completely distilled off under a calcium chloride seal. The methyl magnesium iodide suspension obtained in tetrahydrofuran is cooled to 200 and the reaction vessel is filled with oxygen-free, dry nitrogen. 1 g of copper (1) chloride is now added. A solution of 10 g of AlS 11α-diacetoxy-allopregnen-20-one in 150 cm3 of tetrahydrofuran is then added dropwise at the same temperature with stirring and under nitrogen.
The solution is then stirred for a further 30 minutes, then cooled from the outside with ice and carefully decomposed with an aqueous ammonium chloride solution. The mixture obtained is diluted with ether, the ethereal solution is washed with an ammonium chloride solution, water, a sodium thiosulfate solution and water, dried and evaporated. The amorphous residue is the crude 16a-methyl-allopregnan-33, lla-diol-20-ori. It is dissolved in 40 cm3 of pyridine and 20 cm3 of acetic anhydride and left to stand at 200 for 15 h. The solution is then mixed with water, concentrated in vacuo and the residue is taken up in ether. The ethereal solution is washed with dilute hydrochloric acid and water, dried and evaporated.
The crystalline residue (10.3 g) is recrystallized from methanol to give 8.6 g of the 16α-methyl-3ss, 11α-diacetoxy-allopregnan-20-one with a melting point of 172-174. IR. -Spectrum in methylene chloride: bands at 5, 79 M, 5.86 11, 7.20 11 (shoulder), 7, 26 p (shoulder), 7, 34 p, 8, 13 f, 8, 64 p, 9, 76 p. A further 0.74 g of the same compound can be obtained from the mother liquors.
From a solution of 3.74 g of 16α-methyl-3ss, 11α-diacetoxy-allopregnan-20-one and 910 mg of p-toluenesulfonic acid in 280 cm3 of acetic anhydride, 260 cm3 are distilled off within 5 hours. The cooled, brown-colored residue is mixed with 600 cm3 of a benzene / ether mixture cooled to -50, extracted twice with 250 cm3 of 0 N sodium hydroxide solution and twice with 300 cm3 of ice water each time.
The latter are extracted again with 300 cm3 of ice-cold benzene-ether (1: 1) mixture, whereupon the organic solutions are combined, dried and placed in the water at a bath temperature of 30 to 350
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by reaction with methylmagnesium iodide and acetyl chloride as described below) in 10 cm3 of ether, 10 cm3 of 1.4 mol are added. Phthalmonoperic acid in ether with cooling with a bath of 220 and leaves
Stand for 4 days at room temperature. After adding 120 cm3 of ether, it is extracted once with 20 cm3 of saturated sodium hydrogen carbonate solution, three times with 20 cm3 of n-sodium hydroxide solution, twice with 20 cm3 of water, once with 20 cm3 of sodium thiosulphate solution and twice with 20 cm3 of water.
The aqueous solutions are extracted twice more with 120 cm3 ether, whereupon the ethereal solutions are combined, dried and evaporated. A solution of 2.34 g of potassium carbonate in 47 cm3 of water, freed from oxygen by blowing nitrogen in, is added to the boiling solution of the residue in 190 cm3 of methanol and the mixture is refluxed for 2 1/2 hours while passing nitrogen over it.
The cooled reaction solution, diluted with 600 cm3 of water and 250 cm3 of saturated sodium chloride solution, is extracted three times with 200 cm3 of chloroform each time, whereupon the chloroform extracts are washed twice with 200 cm3 of saturated sodium chloride solution, dried and evaporated in a stream of water under a stream of nitrogen. After allowing the residue to stand for 16 hours with a mixture of 20 cm3 of acetic anhydride and 20 cm3 of pyridine, it is evaporated in a water-jet vacuum, dissolved in xylene, evaporated again in a vacuum and this operation is repeated once more.
Dissolving the residue from a chloroform-ether mixture using 400 mg of carboraffin gives 4.01 g of the 16α-methyl-3ss, 11α-diacetoxy-allopreg-nan-17a-ol-20- described in Example 4. ons. No melting point depression was observed in the mixed sample and the IR. Spectra were also identical.
The evaporation residue of the mother liquor (3.7 g) of the above-used crystalline mixture of isomers of the two α17 (20) -16α-methyl-3ss, 11α, 20-triacetoxy-allopregnene is dissolved in 20 cm3 of ether and treated with 10 cm3 of a 1.4 mol. Solution of phthalmonoperic acid in ether. The reaction solution gradually turns brown and on the following day 5 cm3 of the oxidizing agent are added again. Three days later, it is diluted with 100 cm3 of ether and extracted once with 50 cm3 of saturated sodium hydrogen carbonate solution, three times with 20 cm3 of n-sodium hydroxide solution, twice with 20 cm3 of water, once with 20 cm3 of O. ln sodium thiosulphate solution and twice with 20 cm3 of water.
The aqueous solutions are extracted twice more with 100 cm3 ether, whereupon the organic solutions are combined, dried and evaporated. The subsequent saponification and acetylation takes place in accordance with the information given above. The reaction product is then combined with the mother liquor of the 16α-methyl-3ss, 11α-diacetoxy-allopregnan-17α-ol-20-one obtained above and chromatographed on 90 g of aluminum oxide (activity III). This gives a further 1.47 g of said triol diacetate.
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The yellow reaction mixture is washed with sodium thiosulfate solution and water, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue gives 13.2 g of 16a-methyl-21-acetoxy-allopregnan-17α-ol-3,20-dione from acetone-ether, which melts at 198-200 after recrystallization from ethyl acetate.
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distilled off, whereby the ether is largely removed from the reaction mixture. The suspension, cooled to 200, is mixed in a nitrogen atmosphere with vigorous stirring first all at once with 0.1 g of copper (1) chloride and immediately thereafter at the same temperature within 3 min with a solution of 3.58 g of α16-3ss -Acetoxy-allopregnen-20-one in 20 cm3 of tetrahydrofuran added.
The yellow colored reaction mixture is stirred for a further 1/2 hour at room temperature and then treated dropwise with a solution of 1.1 cm 3 of acetyl chloride in 10 cm 3 of tetrahydrofuran. The reaction mixture, which has become colorless again, is stirred after 1/2 hour at room temperature with 50 cm3 of ether and 30 cm3 of aqueous, saturated ammonium chloride solution. The aqueous layer is separated off in a separatory funnel.
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chloride solution, dried with magnesium sulfate, evaporated and freed as completely as possible from the solvent by heating to 800 for 2 h in a high vacuum.
The glassy amorphous residue weighs 4.17 g. The IR. Spectrum of this product and the enol titration with bromine shows that it is 90-95gO d. Th. Consists of a mixture of the α17 (20) -16α-methyl-3ss, 20-diacetoxy-allopregnene isomeric in position 20. The two isomeric enol acetates can be largely separated by crystallization from pentane. If the 4.17 g of amorphous substance is dissolved in 7 cm3 of warm pentane and left to stand in the refrigerator for a few hours, a fraction that melts at 102 first crystallizes. Another fraction can be obtained from the concentrated mother liquor, which melts at 1400.
According to the analysis, these two fractions have the same gross formula CH0 "and, as titration with bromine shows, are pure enol acetates. At the mixed melting point they show one
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at 8, 45 each.
Example 7: 2.0 g of 16α-methyl-allopregnan-3ss, 11α, 17α-triol-20-one are suspended in 100 cm3 of acetone, and a solution of 1.6 g of N-bromoacetamide in 50 cm3 of water is added . The reaction mixture is stirred for 3 h while cooling with ice, then a solution of 3.2 g of sodium sulfite in 125 cm3 of water is added and the mixture is extracted several times with methylene chloride; the extracts are washed with water, dried and evaporated.
A crystallized residue is obtained from which 1.84 g of the pure 16α-methyl-allopregnan-11α, 17α-diol-3,20-dione, having a melting point of 227-229, are obtained by dissolving in methylene chloride-acetone; [axjp = -16.1 (c = 1.0535 in chloroform).
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ten, add 5.0 cm3 of glacial acetic acid and extract with methylene chloride. The extracts are washed with water, dried and evaporated at 250 in a water jet vacuum. The residue (1.56 g) is dissolved in 25 cm 3 of acetone and, after adding 2.5 g of potassium acetate, refluxed for 20 h. 100 cm3 of water are then added, the mixture is extracted several times with methylene chloride and the extracts are washed with water to which a little sodium thiosulphate is added.
The dried methylene chloride extracts yield 1.22 g of a crude product which is chromatographed on 40 g of aluminum oxide (activity II). Pure 16α-methyl-21-acetoxy-allopregnan-11α, 17α-diol-3.20 is obtained from the fractions (448 mg) eluted with a benzene-ethyl acetate 1: 1 mixture by crystallization from ethyl acetate-ethylbutyl ether -dion from F. 179-1820.
By treating the 16α-methyl-allopregnan-17α-ol-3,11,20-trione with iodine and calcium oxide in
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in the manner indicated above, subsequent boiling with potassium acetate in acetone and chromatography of the crude product on aluminum oxide is obtained by crystallization from acetone-methylene chloride
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-Methyl-1 70 '. -hydroxy-21-acetoxy-allopregnan -170 '. -01-3, 11, 20 -trion.1. Process for the preparation of 16a-methyl-17a-hydroxy-20-ketones of the allopregnan series, characterized in that one is based on an α17 (20) -16α-methyl-20-acyloxy-allopregnen compound in an inert solvent at a temperature between 0 and 40 C, for more than 10 h an or-
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if necessary, a free 3-hydroxy group is oxidized to the oxo group.