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Verfahren zur Herstellung von neuen 6,11-Dihydrodibenzo- [b,e]-thiazepin-[1,4]-Derivaten
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11-Dihydro-dibenzo-2 - 6 Kohlenstoffatomen und Z einen Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylaminorest oder einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest, der mit dem Stickstoffatom an dem Rest A gebunden ist, wie beispielsweise einen Azetidino-, Pyrrolidino-, Piperidin-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder Piperazinorest, wobei der Piperazinorest auch durch einen oder mehrere Alkylreste substituiert sein kann, bedeu- ten. Die Alkylreste des Mono- oder Dialkylaminorestes sowie der N-Alkylpiperazinorest enthalten jeweils weniger als 5 Kohlenstoffatome.
DieBezifferunginderFormel I sowie im nachstehenden Text erfolgt nach den Regeln der Union Internationale de Chimic Pure et Appliquge, veröffentlicht im Bull. de le Soc.
Chim. de France, Oktober 1958.
Erfindungsgemäss, erfolgt die Herstellung der neuen Derivate der Formel I nach einer der nachstehenden Varianten des Kondensationsverfahrens :
1. Umsetzung von 6, l1-Dihydro-dibenzo-[ b, e] -thiazepin- [1, 4] der Formel Il:
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mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel ICI :
Y-A-Z, (III) in der A und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y den Rest eines reaktionsfähigen Esters, wie beispielsweise ein Halogenatom oder den Rest eines Schwefelsäureesters, wie beispielsweise einen Alkyloxysulfonyloxyrest, oder den Rest eines Sulfonsäureesters, insbesondere einen Alkansulfonyloxy-, Ben- zolsulfonyloxy-oder p-Toluolsulfonyloxyrest, bedeutet.
Die Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Kondensa-
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tionsmittels durchgeführt werden. Es ist vorteilhaft, in einem Lösungsmittel aus der Gruppe der aromati- schen Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Toluol oder Xylol), der Äther (beispielsweise Äthyläther) oder der tertiären Amide (beispielsweise Dimethylformamid) in Gegenwart eines Kondensationsmittels, vor- zugsweise aus der Gruppe der Alkalimetalle und ihrer Derivate (wie beispielsweise der Hydride, Amide, ) Hydroxyde, Alkoholate, Metallalkyle oder-aryle) und insbesondere in Gegenwart von metallischem Na- trium oder Kalium, Natriumamid, Natrium- oder Kaliumhydroxyd in Pulverform, Lithium-oder Na- triumhydrid, Natrium-tert.-butylat, Butyllithium,
Phenyllithium oder Phenylnatrium zu arbeiten
Vorzugsweise arbeitet man bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Besonders vorteilhaft ist es, den reaktionsfähigen Ester Y-ASZ in Form der freien Base in Lösung, beispielsweise in Benzol, Toluol ) oder Xylol, zu verwenden und ihn dem Gemisch der andern Reaktionskomponenten, in dem das 6, 11-Di- hydro-dibenzo-[b, e]-thiazepin-[l, 4], das verwendet wird, zumindest teilweise bereits in Form des Al- kalisalzes vorliegen kann, zuzusetzen. Die Umsetzung kann auch mit einem Salz des Esters Y-A-Z durchgeführt werden, doch ist es in diesem Falle selbstverständlich erforderlich, einen grösseren Mengen- anteil des Kondensationsmittels einzusetzen, um die Säure des verwendeten Salzes zu neutralisieren. i 2.
Umsetzung eines Derivats der allgemeinen Formel IV :
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mit einem Derivat der allgemeinen Formel V : H-Z, (V) worin A, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Es ist vorteilhaft, diese Umsetzung in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem Alkohol, durchzuführen und als Kondensationsmittel einen Überschuss der Verbindung H-Z zu verwenden.
Die neuen heterocyclischen Derivate der Formel I können gegebenenfalls durch physikalischeMeth0- den (wie beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder durch chemische Methoden (wie beispielsweise Bildung eines Salzes, Kristallisation, anschliessende Zersetzung dieses Salzes in alkalischem Medium) gereinigt werden. In diesem letzteren Falle spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung ist, dass das Salz gut definiert ist und sich leicht kristallisieren lässt.
Die neuen heterocyclischen Derivate der Formel I können in Additionssalze mit Säuren und in quaternäre Ammoniumderivate übergeführt werden.
Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Derivate mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorhaltige Lösungsmittel. Als anorganisches Lösungsmittel verwendet man vorteilhafterweise Wasser. Das gebildete Salz fällt gegebenenfalls nach Einengung seiner Lösung aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt. Die quaternären Ammoniumderivate können durch Umsetzung der neuen Derivate mit Estern gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher unter schwachem Erhitzen erhalten werden.
Die neuen Derivate besitzen interessante pharmakodynamische Eigenschaften. Sie sind ausserordentlich gute Antidepressiva. Ausserdem sind gewisse Verbindungen als Spasmolytika besonders wirksam. Dies
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel l : Zueiner siedenden Losung von 10, 66 g 6, U-Dihydrodibenzo- [b, e]-thiazepin- [l, 4] in 120 cm3 wasserfreiem Xylol setzt man auf einmal 2, 4 g Natriumamid zu. Nach 30minutigem Erhitzen unter Rückfluss setzt man tropfenweise innerhalb von 10 min eine Lösung von 7, 3 g 1-Dimethylamino- - 3-chlorpropan in 30 cm wasserfreiem Xylol zu. Man setzt anschliessend das Erhitzen unter Rückfluss noch 3 h fort.
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Nach Abkühlen setzt man vorsichtig 100 cm3 Wasser zu und trennt dann die Xylolschicht durch De- kantieren ab. Man extrahiert unter Verwendung von insgesamt 100 cm3 n-Salzsäure. Man macht die wäs- serige Phase durch Zugabe von 12 cnr* Natronlauge (d = 1, 33) alkalisch und extrahiert die in Freiheit ge- setzte Base unter Verwendung von insgesamt 100 cm3 Äther. Man trocknet die ätherische Lösung über Nai triumsulfat und engt auf einem Wasserbad zur Trockne ein. Der ölige Rückstand wird im Vakuum bei et- wa 0, 5 mm Hg getrocknet. Man löst dieses 15 g wiegende Öl in 300 cd Cyclohexan und filtriert die Lö- sung durch eine Säule von 200 g Spezial-Aluminiumoxyd zur Chromatographie.
Man eluiert dann mit 250 cm 3 Cyclohexan und anschliessend mit 800 cm3 eines Gemisches Cyclohexan/Benzol (1/1). Man dampft die Filtrate unter einem Druck von etwa 20 mm Hg ein.
Man erhält so 2 g 11-(3-Dimethylamino-propyl)-6,11-dihydro-dibenzo-[b,e]-thiaepin-[1,4].
Das in Äthanol hergestellte und dann aus Methanol umkristallisierte Pikrat ist ein orange gefärbtes kristal- lines Pulver vom F = 126-1270C.
Das in Aceton hergestellte und aus Äthanol umkristallisierte Oxalat ist ein weisses kristallines Pulver vom F = 110-111 C.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 6,11-Dihydro-dibenzo-[b,e]-thiazepin-[1,4] wurde durch
Cyclisierung von (2-Aminophenyl)-(2-brombenzyl)-sulfid gemäss der franz. Patentschrift Nr. 1. 176. 115
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wendung von insgesamt 150 cm'Äther. Man trocknet die ätherische Lösung über Natriumsulfat und engt auf einem Wasserbad zur Trockne ein. Das zurückbleibende 12, 9 g wiegende Öl wird in 250 cm3 Cyclohexan gelöst, und die erhaltene Lösung wird durch eine Säule von 250 g Spezial-Aluminiumoxyd zur Chromatographie filtriert. Man eluiert anschliessend mit 1250 cms eines Gemisches Cyclohexan/Benzol (1/1). Man dampft das Filtrat unter einem Druck von etwa 20 mm Hg ein.
Man erhält so 8, 07 g 11- (3-Dimethylamino-propyl)-6,11-dihydro-dibenzo-[b,e]-thiazepin-[1,4], dessen Pikrat ein orange gefärbtes kristallines Pulver vom F = 126 - 1270C ist.
Beispiel 3: Zu einer Lösung von 5,33 g 6,11-Dihydro-dibenzo-[b,e]-thiazepin-[1,4] in 25 cm3 Dimethylformamid setzt man tropfenweise unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre eine Suspension
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man das Rühren noch 24 h fort. Dann gibt man rasch eine Lösung von 3, 35 g 1-Dimethylamino-3-chlorpropan in 40 cm Toluol zu. Man setzt das Rühren noch 24 h fort. Die wie in Beispiel 2 beschrieben iso- lierte Base wird durch Destillation im Vakuum bei 0,2 mm Hg gereinigt. Man erhält so 4 g 11- (3-Dimethylamino-propyl)-6,11-dihydro-dibenzo-[b,e]-thiazepin-[1,4] vom Kp = 170-1750C.
Das in Äthanol hergestellte und aus Äthanol umkristallisierte Fumarat ist ein weisses kristallines Pulver vom F = 150 C.
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Man dampft die vereinigten Filtrate unter einem Druck von etwa 20 mm Hg ein. Der Rückstand wird anschliessend zweimal aus Hexan umkristallisiert. Man erhält so 4 g ll- [3-(4-Methyl-piperazino)-pro-
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pyl]-6,11-dihydro-dibenzo-[b,e]-thiazepin-[1,4] in Form eines weissen kristallinen Pulvers vom F = 91 C.
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von 400 g Spezial-Aluminiumoxyd zur Chromatographie.
Man eluiert anschliessend nacheinander mit
250 cd eines Gemisches aus Cyclohexan/Benzol (9/1), 250 cm eines Gemisches Cyclohexan/Benzol (4/1), 1000 cm eines Gemisches Cyclohexan/Benzol (1/1) und schliesslich-750 cm3 reinem Benzol. Man dampft die vereinigten Filtrate unter einem Druck von 20 mm Hg ein. Man erhält so 13, 8 g 11- (2-Piperidino-äthyl)-6,11-dihydrobenzo-[b,e]-thiazepin-[1,4] in Form eines gelben Öls.
Das in Äthanol hergestellte und dann aus Äthanolumkristallisierte Fumarat ist ein weisses Pulver vom
F = 2200C.
Beispiel 7 : Man arbeitet, wie in Beispiel 3 beschrieben, geht jedoch von 21,3 g 6,11-Dihydro-
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bis 172 C.
Beispiel 8s Man arbeitet wie in Beispiel 3, geht jedoch von 10, 66g 6, 11-Dihydro-dibenzo-
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Das in Äthanol hergestellte und aus Äthanol umkristallisierte Fumarat ist ein weisses kristallines Pulver vom F = 104 C.