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Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Aryl-2-aminoalkylmercaptoäthanolestern sowie ihren Säureadditionssalzen, quartären Salzen und S-Oxyden
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R. und R2 Wasserstoff, Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, Alkyl, Alkoxy, Alkylmercapto oder zusammen Methylendioxy bedeuten, wobei die Alkylreste in Ri und R2 zusammen nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthalten sollen, und worin weiter Rg gerades oder verzweigtes Alkylen mit 2-4, vorzugsweise 2-3 Kohlenstoffatomen, in gerader Kette, Am eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe und R4 einen Acylrest aliphatischer, araliphatischer,
aromatischer oder heterocyclischer Natur oder einen unsubstituierten oder N-monoalkylierten Carbaminylrest symbolisieren, wobei R4 nicht mehr als 12, vorzugsweise nicht mehr als 8 C-Atome enthalten soll.
Am bedeutet in der Formel (I) vorzugsweise eine niedere Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppe, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder eine N'-Alkyl-piperazinogruppe.
Die Erfindung bezieht sich auch auf die Herstellung von Säureadditionssalzen, quartären Salzen sowie S-Oxyden der neuen Äthanolester der Formel (I).
Die neuen Stoffe der Formel (I) und ihre Säure- und quartären Salze und Sulfoxyde wirken sedativ und analgetisch und können je nach Konstitution als Tranquilizer oder Psychoenergizer verwendet werden.
Sie besitzen auch eine beträchtliche entzündungshemmende Wirkung.
Die 2-Aryl-2-aminoalkylmercapto-äthanole können durch Reduktion von entsprechenden Säureestern der Formel
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Die erhaltenen Alkohole werden in ihre neuen Acylderivate übergeführt, z. B. mit Hilfe von Paraffincarbonsäurehalogeniden oder Paraffincarbonsäureanhydriden, wobei unter Paraffincarbonsäuren vorzugsweise Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Pivalinsäure, Crotonsäure, Dimethylcrotonsäure usw., verstanden werden sollen. Man gelangt zu analgetisch wirksamen Estern, wenn man mit araliphatischen Säurenn, z. B. Phenylessigsäure oder 2-Phenyl-3-methyl-pentansäure, oder mit aromatischen Säuren, z. B. Benzoesäure, 2, 4-Dimethylbenzoesäure, 2, 6-Dimethylbenzoesäure, 3, 4, 5-Trimethoxybenzoesäure, ihren Halogeniden oder Anhydriden, acyliert. Man kann aber auch mit heterocyclischen Säuren acylieren, z.
B. mit Picolinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, oder den hydrierten Derivaten derselben, bzw. deren Estern, Halogeniden, Anhydriden usw.
Es können auch andere reaktive Derivate von Säuren zur Acylierung verwendet werden, z. B. gemischte Anhydride ; man kann auch direkt verestern, z. B. mit Hilfe von sauren Katalysatoren.
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Die erhaltenen Alkohole können gewünschtenfalls auch in ihre Carbamate übergeführt werden. Die Methoden der Überführung in Carbamate gehören zum Stande der Technik. Man geht vorzugsweise so vor, dass man einen Alkohol der Formel
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ein reaktives Kohlensäurederivat und oder ein Alkylamin aufeinander einwirken lässt. Man kann also beispielsweise so vorgehen, dass man einen Alkohol der Formel (III) vorerst mit Phosgen und den entstandenen Chlorcarbonsäureester mit NH3 oder einem Alkylamin umsetzt.
Man kann aber auch NH3 bzw. ein Alkylamin vorerst mit Phosgen oder einem Halogencarbonsäureester umsetzen und dann das entstandene Carbamidsäurehalogenid bzw. den entstandenen Carbaminsäureester mit einem Alkohol der Formel (III). An Stelle eines Carbamidsäureesters oder-halogenids kann man auch ein entsprechendes Isocyanat einsetzen.
Wünscht man die gebildeten Stoffe der Formel (I) in Form ihrer Säureadditionssalze zu gewinnen, so kommen folgende Säuren zur Salzbildung in Frage : anorganische Säuren wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure ; oder organische Säuren wie Essigsäure, Glykolsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Dioxymaleinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure und andere mehr.
Die Citrate kristallisieren in der Regel sehr gut aus Aceton/Äther oder Acetonitril/Äther.
Die neuen Stoffe der Formel (I) können auch in quartäre Salze übergeführt werden. Zur Quaternisierung lassen sich verwenden : niedere Alkylhalogenide wie z. B. Methylbromid, Methyljodid, Äthylbromid, Äthyljodid, Allylbromid oder Allyljodid, Crotylbromid ; oder aber niedere Schwefelsäureester wie z. B. Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat ; oder aber niedere Alkylester von Alkansulfonsäuren wie z. B.
Methansulfonsäuremethylester, Methansulfonsäureäthylester; oder auch Ester von araliphatischen Alkoholen wie z. B. Benzylchlorid, Benzylbromid oder Phenäthylbromid. Die Umwandlung der Stoffe der Formel (I) in ihre S-Oxyde erfolgt nach an sich bekannten Methoden, z. B. mit Hilfe von Wasserstoff- peroxyd in einem Eisessig/Essigsäurenhydridgemisch in der Kälte.
Beispiel 1 : a) In einer Rührapparatur, versehen mit Tropftrichter und Kühler, werden 24, 8 g LIME4
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dass das Reaktionsgemisch in leichtem Sieden bleibt. Nach 1 h ist die Reduktion beendet. Man versetzt vorsichtig mit 220 cm3 Dioxan und 52 cm3 Wasser. Nach dem Abkühlen wird Aluminiumhydroxyd abfiltriert und mit Äther gut gewaschen. Der Äther wird auf dem Wasserbad verdampft und der Rückstand im Vakuum bei 300 C getrocknet. Nach dem Abkühlen und Kratzen mit einem Glasstab tritt Kristallsation ein. Die Kristallmasse wird in 730 cm3 Petroläther (Kp: 60-90 C) warm gelöst, die Lösung filtriert und gekühlt. Nach 24stündigem Stehen im Kühlschrank saugt man die Kristallmasse ab und wäscht sie mit niedrig siedendem Petroläther aus.
Man erhält nach dem Trocknen 72, 6 g, d. s. 62% der Theorie, an 2-Phenyl-2-(2'-dimethylaminoäthylmercapto)-äthanol-(1). Der neue Alkohol bildet farblose Kristalle, die bei 55-56 C schmelzen und sich in den meisten Lösungsmitteln sowie in Wasser mit stark alkalischer Reaktion lösen. Das Dihydrogencitrat des Alkohols schmilzt bei 108-110 C; es löst sich leicht in Wasser und Äthanol, weniger in Aceton. b) 25 g des gemäss a) gewonnenen Aminoalkohols werden mit 60 cm3 absolutem Pyridin und 30 cm3 Essigsäureanhydrid vereinigt. Das Ganze lässt man 12 h stehen, verdampft dann im Vakuum zur Trockne und nimmt den Rückstand in 400 cm3 0, 5 n-Glykolsäure auf.
Die saure wässerige Lösung wird einmal mit Äther gewaschen, dann mit 350 cm3 2 n-wässeriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und mit 200 cm3 Äther extrahiert. Nach dem Trocknen des Äthers verdampft man und destilliert den Rückstand im Vakuum. Der so erhaltene Essigsäureester destilliert bei 129-1330 CjO, Ol mm. Die Reinausbeute beträgt 24, 5 g, d. s. 82, 5% der Theorie. Das Dihydrogencitrat des Esters schmilzt bei 83-86 C, das NMethylmethosulfat bei 123-126 C. Die beiden Salze sind leicht wasserlöslich.
Beispiel 2 : 7 g des gemäss Beispiel 1 a) gewonnenen Alkohols werden in 60 cm3 absolutem Benzol zusammen mit 4, 3 g Äthyldiisopropylamin gelöst. Zu dieser Lösung tropft man eine Lösung von 3, 5 g Propansäurechlorid in 60 cm 3 absolutem Benzol. Man lässt das Ganze 24 h stehen und versetzt dann mit 60 cm3 2n-wässeriger Natriumcarbonatlösung. Die Benzollösung wird abgetrennt und viermal mit je 50 cm 3 2 n-Glykolsäure extrahiert. Die vereinigten wässerigen Extrakte werden alkalisch gemacht, das ausgeschiedene Öl in Äther aufgenommen und dann wie üblich aufgearbeitet.
Das Propanoat des Alkohols
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In analoger Weise werden hergestellt die folgenden Ester des 2-Phenyl-2- (2'-dimethy1aminoäthylmer- capto)-äthanol- (l) :
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<tb>
<tb> Ausbeute <SEP> Kp. <SEP> Dihydrogencitrat
<tb> Säurerest <SEP> % <SEP> mm <SEP> C <SEP> Fp. <SEP> C
<tb> Butyrat <SEP> 82, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> : <SEP> 137-138 <SEP> 85-88 <SEP>
<tb> Pentanoat....................... <SEP> 95 <SEP> 0, <SEP> 006 <SEP> : <SEP> 142-146 <SEP> 84-87 <SEP>
<tb> Pivalat......................... <SEP> 65, <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> : <SEP> 118-121 <SEP> 95-98 <SEP>
<tb> Dimethyl-acroylat <SEP> 82 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> : <SEP> 142-144 <SEP> 83-85 <SEP>
<tb> Phenylacetat <SEP> 70 <SEP> 0, <SEP> 005 <SEP> :
<SEP> 160-162 <SEP> 60-62 <SEP>
<tb> 2-Phenyl-3-methylpentanoat...... <SEP> 89 <SEP> 0, <SEP> 006 <SEP> : <SEP> 184-186 <SEP> 86-88 <SEP>
<tb> Benzoat........................ <SEP> 93 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> : <SEP> 174-176 <SEP> 90-93 <SEP>
<tb> Nicotinat...................... <SEP> 60 <SEP> 0, <SEP> 009 <SEP> 172-176 <SEP> 70-71 <SEP>
<tb>
Beispiel 3 : In einer Rührapparatur, versehen mit Tropftrichter und Rückflusskühler werden 22, 6 g LiAlH4 in 600 cm3 absolutem Äther vorgelegt. Dazu werden 124 g 2-Phenyl-2-(2'-diäthylaminoäthylmercapto)-äthansäure-äthylester in 600 cm3 absolutem Äther in dem Masse zugetropft, dass das Gemisch immer schwach im Sieden bleibt. Nach 24 h zersetzt man vorsichtig mit einem Gemisch von 180 cm3 Dioxan und 60 cm3 Wasser.
Das ausgefallene Aluminiumhydroxyd wird abfiltriert und mit Äther gut gewaschen. Der Äther wird abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert. Man erhält so 77 g, d. s. 71, 5% der Theorie, des bei 128-1310 CjO, 035 mm siedenden 2-Phenyl-2- (2'-diäthylamino- äthylmercapto)-äthanol-(1). Das aus Aceton umkristallisierbare Dihydrogencitrat des Alkohols schmilzt bei 93 C und löst sich leicht in Wasser.
Von dem vorstehend beschriebenen Alkohol werden entweder mit Hilfe der entsprechenden Säureanhydride oder Säurechloride die folgenden Ester hergestellt :
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<tb>
<tb> Ausbeute <SEP> Kp. <SEP> Dihydrogencitrat
<tb> Saurerest <SEP> mm <SEP> oe <SEP> Fp. <SEP> 0 <SEP> c <SEP>
<tb> Acetat <SEP> 88, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> : <SEP> 125-127 <SEP> 71-72 <SEP>
<tb> Propionat <SEP> 98 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> : <SEP> 135-137 <SEP> 79-81 <SEP>
<tb> Butyrat <SEP> 87 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> : <SEP> 142-146 <SEP> 80-81 <SEP>
<tb> Pentanoat....................... <SEP> 80 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> : <SEP> 145 <SEP> 90-92 <SEP>
<tb> Pivalat.......................... <SEP> 52 <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP> : <SEP> 137-140 <SEP> 82-84 <SEP>
<tb> Dimethyl-acroylat <SEP> 68, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> :
<SEP> 153-157 <SEP> 83-85 <SEP>
<tb> N-Methylmethosulfat
<tb> 64-67
<tb> Phenylacetat <SEP> 85 <SEP> 0, <SEP> 015 <SEP> : <SEP> 170-175 <SEP> 103-105 <SEP>
<tb> 2-Phenyl-3-methyl-pentanoat...... <SEP> 69 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> : <SEP> 191-194 <SEP> 76-77 <SEP>
<tb> Benzoat......................... <SEP> 88 <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> : <SEP> 190 <SEP> 86-88 <SEP>
<tb> N-Methylmethosulfat
<tb> 92-94
<tb> Nicotinat....................... <SEP> 64 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> : <SEP> 135 <SEP> 68-69
<tb>
Beispiel 4: 90 g 2-Phenyl-2-(2'-dimethylaminoäthylmercapto)-äthanol-(1) werden mit 29g Äthylisocyanat in 500 cm3 absolutem Benzol 71 h zum Sieden erhitzt. Anschliessend engt man im Vakuum ein, wobei man ein schwach gelb gefärbtes Öl erhält. Die Auswaage beträgt 115 g.
30 g des so erhaltenen Öles werden in 300 cm3 absolutem Aceton gelöst, die Lösung wird mit 9 g Oxalsäure versetzt und das Ganze kurz aufgekocht. Nach dem Stehen über Nacht saugt man die ausgefallenen Kristalle ab und kristallisiert sie aus Aceton/Äthanol um. Man erhält so 31 g des bei 147 C schmelzenden
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in 250 cm Aceton gelöst, mit 2 n-Salzsäure auf PH 3, 5 eingestellt und dazu unter Eiskühlung 11 g 30%iges Wasserstoffsuperoxyd getropft. Nach 3 Tage Stehen bei 20 C verdampft man im Vakuum zur Trockne und behandelt den Rückstand mit konzentrierter Na2C03-Lösung. Das sich abscheidende Öl wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung abgetrennt und verdampft. Den Rückstand nimmt man in Aceton auf und versetzt die Lösung mit 14 g Oxalsäure.
Man kocht kurz auf und stellt dann zur Kristallisation beiseite. Die ausgefallenen Kristalle werden aus Aceton/Äthanol umkristallisiert.
Man erhält so 35 g des bei 140 C schmelzenden Oxalats des 2-Phenyl-2-(2'-dimethylaminoäthylsulfinyl)-äthanol- (1)-N-äthyl-carbamat.