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Verfahren zur Herstellung von d-2-Phenyl-3-methyltetrahydro-l, 4-oxazin
Gemäss der brit. Patentschrift Nr. 773, 780 (Boehringer) wird racemisches 2-Phenyl-3-methyl-
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mittels Säuren, insbesondere mittels konzentrierter Schwefelsäure (siehe Beispiel 2 der oben erwähnten Patentschrift), durchgeführt. Führt man jedoch die Cyclisierung durch Erhitzen des genannten Zwischenproduktes mit 10%iger Salzsäure durch (siehe Beispiel 9 derselben Patentschrift), erhält man eine äusserst geringe Ausbeute. Die oben erwähnte Ausgangsverbindung wird entweder durch Kondensation von Brompropiophenon mit Benzyläthanolamin
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und Aktivkohle, oder durch Umsetzung von Nor-ephedrin mit Äthylenoxyd oder Äthylenchlorhydrin dargestellt. Bei allen diesen Arbeitsweisen wird racemisches Produkt erhalten.
Das erwähnte racemische 2-Phenyl-3-methyltetra- hydro-1, 4-oxazin ist als Arzneimittel bekannt und wird als Substanz mit psychotonischer und appetitdämpfender Wirksamkeit gegenüber Obesität und in der Psychiatrie verwendet.
Die Spaltung des racemischen Produktes in dessen optisch aktive Komponenten ist in diesem Falle schwierig (vgl. z. B. Wiener Medizinische Wochenschrift 1955, Nr. 5, S. 109, rechte Spalte, Zeilen 20-23 von unten) und das reine d-Isomer war bisher nicht bekannt.
Es wurde gefunden, dass man das d-Isomere vorteilhaft herstellen kann, indem man zunächst entweder optisch aktives Phenylacetylcarbinol oder dessen Gemisch mit racemischem Phenylacetylcarbinol in Gegenwart von Monoäthanolamin reduziert, das Reaktionsprodukt in verdünnter, wässeriger Schwefelsäure auflöst, die höchstens 3 Mol Schwefelsäure auf 1 Mol Rohbase enthält, die erhaltene Lösung durch Destillation bei höchstens 60 C vom Wasser befreit und die Reaktion durch Erhitzen des Destillationsrückstandes auf höchstens 100 C unter vermindertem Druck vollendet, den Rückstand mit Wasser verdünnt, einen Wert von PH 6, 5 bis 7, 5 einstellt, die ausgefallenen Balaststoffe beseitigt, die Base durch Alkalisieren auf einen pH-Wert von 10 bis 12 freimacht, abtrennt und in ein Salz, vorteilhaft in das Hydrochlorid, überführt,
worauf man das Salz des optisch aktiven d-Isomers, durch Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel, isoliert. Als organische Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Äthanol, Aceton, Diäthyläther oder deren Gemische geeignet.
Man kann z. B. ein Gemisch von optisch aktivem und racemischem Phenylacetylcarbinol - das Rohketol-verwenden, das durch Fermentieren von Zucker in Anwesenheit von Benzaldehyd erhalten wird. Das Rohketol wird auf verschiedene Weise in Gegenwart von Mono- äthanolamin reduziert, z. B. durch Hydrierung unter milden Bedingungen in Gegenwart von kolloidem Platin als Katalysator, oder mit nascierendem Wasserstoff, mit Natriumborhydrid oder auf andere an sich bekannte Weise. Das so erhaltene Basengemisch kann in der oben angegebenen Weise cyclisiert werden, ohne das reine substituierte Diäthanolamin zu isolieren. Ballaststoffe werden durch Abnutschen, Zentrifugieren od. dgl., beseitigt, nachdem sie durch Neutralisieren gefällt worden sind.
Die Isolierung der Base und die Überführung derselben in ein Salz bietet keine Schwierigkeiten, und durch Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel scheidet sich reines d-2-Phenyl-3-methyl- tetrahydro-1, 4-oxazin in annähernd 70-80% Ausbeute (berechnet auf rohes 2-Phenyl-3-methyl- tetrahydro-1, 4-oxazin, das nach dem im Beispiel angeführten Isolierungsverfahren gewonnen werden kann) aus. Das Verhältnis des optisch aktiven und racemischen Produktes hängt von dem Reinheitsgrad des Ausgangs-Rohketols ab.
Die beschriebene Methode ist besonders vorteilhaft, da jede Reinigung des Ausgangsmaterials sowie auch des Zwischenproduktes wegfällt.
Das erhaltene d-Isomer unterscheidet sich von dem bekannten Racemat nicht nur bezüglich der physikalischen Konstanten, sondern auch durch bessere therapeutische Eigenschaften.
Der reine Stoff in Form des Hydrochlorids schmilzt bei 200-204 C, wogegen das Hydro- chlorid des Racemats den Schmelzpunkt von
182 C (Plättchen) bzw. 173-174 C (Nadeln)
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Isomer das Racemat und besonders das l-Isomer, das, wie biologische und klinische Versuche gezeigt haben, für die meisten unerwünschten Nebenwirkungen verantwortlich ist.
Ein grosser Vorteil der oben beschriebenen Darstellungsweise liegt darin, dass die ursprüngliche optische Aktivität des Ausgangsproduktes durch die Darstellung des Zwischenproduktes und Cyclisierung nicht beeinträchtigt wird. Frühere Methoden, die allerdings von racemischen Rohstoffen ausgingen, sind weniger vorteilhaft, besonders was die Menge der verwendeten Schwefelsäure (z. B. etwa 6 Mol auf 1 Mol Base) betrifft. Die im gegebenen Fall verwendete geringere Menge Schwefelsäure, die in einem weiten Bereich, z. B. von 5 bis 70% verdünnt werden kann, bringt zahlreiche Vorzüge mit sich.
Die sonst nötige lange und sorgfältige Mischung unter Kühlung wird vermieden, die Gefahr von durch örtliche Überhitzung entstehenden Nebenreaktionen wird beseitigt, eine grosse Menge der zur Neutralisierung benötigten Natronlauge wird erspart. Bei der Isolierung der Morpholinbase arbeitet man mit einem kleineren Volumen der Lösung. Das in der ersten Stufe vorhandene Wasser übt keinen schädlichen Einfluss auf den Verlauf der Cyclisierung aus.
Biologische Versuche mit Ratten haben gezeigt, dass das 1- Isomer bloss etwa die Hälfte der stimulierenden Wirksamkeit des d-Isomeren be-
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eine leicht vergrösserte pressorische Wirkung ausübt, ist die Hypertense nach dem 1-Isomer bedeutend grösser, wenn man gleich wirksame Gaben vergleicht. Mit Rücksicht auf den höheren
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pherale sympatomimetische Wirksamkeit und niedrigere zentrale Wirkung besitzt als das d-Isomer.
Beispiel :
100 g Rohketol, enthaltend etwa 25% l-Phenylacetylcarbinol, werden unter Kühlung mit 40 g Monoäthanolamin vermischt und das Gemisch bei Raumtemperatur in 200 ml Butanol gelöst.
Danach werden 120 ml wässerige l% ige kolloide Platinlösung zugesetzt und das Gemisch bei 180 mm Hg-Überdruck bis zur beendeten Aufnahme von Wasserstoff hydriert, was 1 bis 3 Stunden dauert.
Die butanolische Schicht wird dann abgetrennt und die katalysatorhaltige wässerige Schicht viermal mit je 50 ml Butanol ausgeschüttelt.
Die vereinigten Butanollösungen werden mit Natriumsulfat geklärt und das Butanol wird auf dem Wasserbad unter vermindertem Druck abdestilliert.
500 g des Rückstandes nach der eben beschriebenen Reduktion werden in verdünnter Schwefelsäure gelöst, die durch Auflösen von 270 g konz. Schwefelsäure in 270 ml Wasser bereitet wurde. Das Kühlen beim Auflösen des Rückstandes in der verdünnten Schwefelsäure ist überflüssig. Die durch die Neutralisationswärme auf 80-1000 C erwärmte Lösung wird 30 Minuten gerührt. Der abgekühlten Lösung werden 1000 ml Wasser und 500 ml Benzol unter Rühren zugesetzt. Die saure wässerige Schicht wird abgetrennt, die Benzolschicht zweimal mit je 250 ml Wasser ausgeschüttelt und die vereinigten wässerigen Extrakte der sauren wässerigen Schicht zugesetzt. Das Ganze wird noch einmal mit 500 ml Benzol ausgeschüttelt.
Die saure Lösung der Basen wird dann durch Destillation unter vermindertem Druck (20 bis 100 mm Hg) und bei Temperaturen unter 60 C vom Wasser befreit. Der Verlauf der Cyclisierung kann mittels einer Farbreaktion mit Kupfer-
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gefärbte Verbindung, die mit Hilfe eines organischen Lösungsmittels, z. B. Chloroform, ausgeschüttelt werden kann. Nach Beendigung der Cyclisierung wird der Rückstand in 2000 ml Wasser gelöst, abgekühlt und auf einen pH-Wert von 6, 6 bis 7, 0 eingestellt. Die Ballaststoffe werden dadurch gefällt und können durch Filtrieren aus der abgekühlten Lösung entfernt werden. Die gereinigte Base wird, durch Alkalisierung mit Hilfe von Natronlauge bis zur Erreichung eines pH-Wertes von 11 bis 12, freigemacht und durch Ausschütteln mit Benzol (vier-bis fünfmal ie 250 ml) abgetrennt.
Das Benzol wird auf dem Wasserbad-gegen Ende unter vermindertem Druck-abgedampft. Der Rückstand (etwa 120 g) wird einer Vakuumdestillation unterworfen. Die so erhaltene freie
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und wird in einer Ausbeute von etwa 100 g erhalten ; sie wird in das Hydrochlorid überführt. Aus dem rohen Hydrochlorid, das neben dem d-Isomeren noch eine gewisse Menge des Racemats enthält, werden durch Kristallisation aus einem Methanol-Acetongemisch 83 g des optisch aktiven d-2-Phenyl-3-methyl-tetrahydro- 1, 4-oxazin mit den oben angegebenen Eigenschaften gewonnen. Aus der Mutterlauge werden noch 15 g des racemischen Hydrochlorids erhalten.
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