AT208877B - Verfahren zur Herstellung neuer cyclischer Dicarbamate - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer cyclischer Dicarbamate 
Das Dicarbamat des 2-Methyl-2-propylpropan- 1, 3-diols ist ein bekannter Vertreter einer Gruppe von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen, die in der Literatur als Tranquilizer bezeichnet werden. Die Wirkung   solcher Tran-   quilizer"setzt sich aus einer sedativen und einer hypnotischen Komponente zusammen. Bei einem   echten  Tranquilizer  muss   die hypnotische Wirkung soweit wie möglich zugunsten der sedativen Wirkung zurückgedrängt werden. Bei dem obigen Dicarbamat spielt die hypnotische Wirkungskomponente noch eine beachtliche Rolle, wie Beispiele in der medizinischen Literatur zeigen, wo Personen unter dem Einfluss dieses Mittels unüberlegte und unkontrollierte Handlungen begingen. 



   Es wurde nun eine Verbindungsklasse gefunden, die bei guter sedativer Wirkung praktisch keine Hypnosewirkung besitzt. Es handelt sich um die Dicanbamate von   l-Alkyl-2, 3-alkylenpro-   pan-l, 3-diolen der Formel 
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 wobei R ein niederes Alkyl von höchstens sieben Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet. 



   Die Verbindungen zeichnen sich durch besonders gute Verträglichkeit aus. So ist z. B. die LDso/kg an der Ratte bei obigen Verbindun-   gen >    5 000 mg, während die   UDg/kg   bei dem bekannten   lDicarbamat   an der Ratte bei 600-   700 mg/kg   liegt. 



   Die Verbindungen sind in Wasser relativ schwer löslich. Sie werden erfindungsgemäss aus den entsprechenden Diolen hergestellt wobei man diese zuerst mit Phosgen gegebenenfalls in Gegenwart einer Base in einem indifferenten orgy-   nischen Lösungsmittel zu Di-chlor-kohlensäureestern umsetzen und diese dann mit Ammonitk   in die Dicarbamate verwandeln kann. Als organische Lösungsmittel kommen beispielsweise Benzol, Toluol, Chloroform, Athylenchlorid, Aceton und andere in Frage, als Basen z. B. Dimethylanilin, Pyridin, Trimethylamin, Natronlauge, Natriumbicarbonat u. dgl. Man kann die Diole auch zuerst mit Chlorameisensäurephenylester gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Base zu Diol-diphenylkohlensäureestern umsetzen und diese dann mit Ammoniak unter Phenolabspaltung in Dicarbamate überführen.

   Weiter kann man die Diole mit   Carlbaminsäurechlorid   in einem indifferenten organischen Lösungsmittel   ge-   gebenenfalls in Gegenwart einer Base zum Dicarbamat umsetzen oder sie mit Harnstoff oder Hamstoffsalzen   geebenenfalls   mit einem Kataly-   sator   bei höherer Temperatur verschmelzen, wo- 
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Carbamatbildung eintrittkann auch die Diole der Einwirkung von Cyan- säure in einem indifferenten organischen Lö- sungsmittel unterwerfen. Es ist auch möglich, die Diole mit Alkylurethanen bei Gegenwart von
Katalysatoren wie Aluminiumpropylat bei höhe- ren Temperaturen umzuestern. 



   Die verwendeten Diole werden erhalten aus Cyclopentanon, Cyclohexanon oder Cycloheptanon durch Kondensation mit Aldehyden und Reduktion der Ketogruppe. 



    Beispiel l : Eine   Lösung von 144 g 2-   (a-Hy-     droxyäthyl)-cyclohexanol-l, l   Liter Aceton und 242 g Dimethylanilin wird unter Eiskühlung zu   970g   einer frisch bereiteten   21/Mgen Phosgen-   Aceton-Lösung zugetropft.   Anschliessend   wird 4 Stunden'bei Zimmertemperatur und dann noch 4-5 Stunden bei   400-450 C verrührt.   Das Aceton wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und mit Eis und Salzsäure versetzt. Nach Trennen der Schichten wird nochmals mit Wasser ausgezogen und über Chlorcalcium getrocknet. In die Me-   thylenchloridlösung wird einige Stunden Ammoniakgas eingeleitet. Der dicke Kristallbrei wird   

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 abgesaugt   und'gewaschen..

   Es wird.   mit 500   cm ?   Wasser zur Entfernung von Ammoniumchlorid angeschlämmt, abgesaugt und gewaschen. Aus Alkohol umkristallisiert erhält man die weissenKristalle der Dicarbamate des 2- (a-Hydroxy-   äthyl)-cyclohexanol-l   vom   Schmp.   2230 C. 



   Dieselbe Verbindung wird auch erhalten, wenn man gasförmige   Cyansäure   in   2-(&alpha;-Hydroxy-     äthyl)-cydohexanol-l   in benzolischer Lösung bis zur Sättigung einleitet. 
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 100 g einer   zingen   Phosgen-Benzol-Lösung allmählich zugetropft. Es wird noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur und 4 Stunden bei 40-45 C verrührt. Nach Zugabe von Eis und verdünnter Salzsäure werden die Schichten getrennt und das Benzol noch einmal mit Wasser ausgezogen. 



  Nach Trocknen über Natriumsulfat wird in 
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 50   cm3   Wasser angeschlämmt, abgesaugt und gewaschen. Durch Umkristallisieren aus viel Methanol erhält man die weissen    Kristalle. des Dicarb-   amats des   2-(&alpha;-Hydroxybutyl)-cyclohexanol-1   vom Schmp.   2250 C.   



   Dieselbe Verbindung erhält man auch, wenn man 17 g   z     (&alpha;-Hydroxybutyl)-cyclohexanol-1   mit 40g Harnstoff bis zum Aufhören der Ammo- 
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Cpentanol-l werden zusammen mit   24, 2 g   Dimethylanilin und 100   crn   absolutem Benzol und   Eiskühlung   allmählich zu 100 g einer   200/oigen   Phosgen-Benzol-Lösung getropft. Nach analoger Aufarbeitung wie in Beispiel 2 erhält man die weissen Kristalle des Dicarbamats des   2- (a-Hy-     droxyäthyl)-cyclopentanol-l. 



  Beispiel 4: 17,2g 2-(&alpha;-Hydroxybutyl)-cyclo-   hexanol-l werden in 100 cm3 absolutem Benzol gelöst und unter Eiskühlung mit 16 g Carbaminsäurechlorid in 20   cm   absolutem Benzol allmählich versetzt. Anschliessend wird noch mehrere Stunden bei Zimmertemperatur verrührt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser   gesclilLm= und   gewaschen. Aus viel Methanol umkristallisiert erhält man wieder das 
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    C.1700 C   unter Rühren verschmolzen. Am absteigenden Kühler werden zirka 9 cm3 Alkohol aufgefangen. Nach Erkalten wird öfters mit Wasser digeriert und dann aus Alkohol umkristallisiert, Man erhält so wieder, das Dicarbamat des Beispiels   1 vom Schmp. 2230   C. 



    Beispiel 6: 22,8g 2-(&alpha;-Hydroxy-ss-äthyl-   hexyl)-cyclohexaxnol-l werden mit   24,   2g Dimethylanilin und 100cm3 Aceton gemischt und unter Eiskühlung zu 97 g einer frisch bereiteten   210/eigen   Phosgen-Aceton-Lösung getropft. Anschliessend wird noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur und 4 Stunden bei 40-45 C verrührt. 



  Das Aceton wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und mit Eis   und- Salzsäure versetzt.   Nach Trennen der Schichten wird nochmals mit Wasser ausgezogen und über Chlorcalcium getrocknet. 



  In. die Methylenchloridlösung wird einige. Stunden Ammoniakgas eingeleitet. Die Kristallmasse wird abgesaugt und zur Entfernung von   Amm@-   niumchlorid mit Wasser gut. gewaschen. Aus Alkohol umkristallisiert erhält man die weissen Kri-   stalle des Dicarbamats des 2-(&alpha;-Hydroxy-ss-   äthyl-hexyl) -cyclohexanol-1. 

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Claims (1)

1. PATENTAjNSPiRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer, cyclischer Dicarbamate der Formel EMI2.5 EMI2.6 ester in einem organischen Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Base zu tDi-chlor- kohlensäureesternbzw. Diphenylkohlensäureestern und anschliessend mit Ammoniak umsetzt, oder dass man die Diole gegebenenfalls in Gegenwart einer Base in einem indifferenten organdischen Lösungsmittel mit Carbaminsäurechlorid umsetzt, oder dass man die Diole in einem indifferenten Lösungsmittel mit Cyansäure umsetzt, oder dass man die Diole mit Harnstoff oder Harnstoffsalzen bei höherer Temperatur verschmilzt, oder dass man die Diole mit Alkylurethanen gegebenenfalls in Gegenwart eines Ka- talysators bei höherer Temperatur umestert.

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