AT16553U1 - Intranasale pharmazeutische Darreichungsformen umfassend Naloxon - Google Patents
Intranasale pharmazeutische Darreichungsformen umfassend Naloxon Download PDFInfo
- Publication number
- AT16553U1 AT16553U1 ATGM50043/2018U AT500432018U AT16553U1 AT 16553 U1 AT16553 U1 AT 16553U1 AT 500432018 U AT500432018 U AT 500432018U AT 16553 U1 AT16553 U1 AT 16553U1
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- naloxone
- application liquid
- dosage form
- hcl
- naloxone hcl
- Prior art date
Links
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 title claims abstract description 524
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 title claims abstract 27
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 200
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 149
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 30
- 208000012488 Opiate Overdose Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 claims description 8
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 5
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010035669 Pneumonia aspiration Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000009807 aspiration pneumonia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003547 miosis Effects 0.000 claims description 4
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 3
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 description 496
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 39
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 38
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 24
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 22
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 20
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 20
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 16
- 230000009471 action Effects 0.000 description 12
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 12
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 12
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 11
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 6
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 5
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 5
- 239000006204 intramuscular dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 208000012266 Needlestick injury Diseases 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 4
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 4
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000078885 bloodborne pathogen Species 0.000 description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 3
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 3
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010036653 Presyncope Diseases 0.000 description 2
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229940093267 naloxone 0.7 mg Drugs 0.000 description 2
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- UIKROCXWUNQSPJ-VIFPVBQESA-N (-)-cotinine Chemical compound C1CC(=O)N(C)[C@@H]1C1=CC=CN=C1 UIKROCXWUNQSPJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ANEQRJBDUHMEEB-MKUCUKIISA-N (4r,4ar,7r,7ar,12bs)-3-prop-2-enyl-2,4,4a,5,6,7,7a,13-octahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2CC[C@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 ANEQRJBDUHMEEB-MKUCUKIISA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical class OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 1
- NYNKCGWJPNZJMI-UHFFFAOYSA-N Clebopride malate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC(O)=O.COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1CC[NH+](CC=2C=CC=CC=2)CC1 NYNKCGWJPNZJMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKROCXWUNQSPJ-UHFFFAOYSA-N Cotinine Natural products C1CC(=O)N(C)C1C1=CC=CN=C1 UIKROCXWUNQSPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012441 Dermatitis bullous Diseases 0.000 description 1
- 208000003870 Drug Overdose Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010015218 Erythema multiforme Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005232 Glossitis Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010069803 Injury associated with device Diseases 0.000 description 1
- 208000000816 Intravenous Substance Abuse Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 206010033296 Overdoses Diseases 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004638 bioanalytical method Methods 0.000 description 1
- 208000002352 blister Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229950006073 cotinine Drugs 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 231100000725 drug overdose Toxicity 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 235000020650 eye health related herbal supplements Nutrition 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical class OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002741 leukoplakia Diseases 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229940029985 mineral supplement Drugs 0.000 description 1
- 235000020786 mineral supplement Nutrition 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940104896 naloxone 1.4 mg Drugs 0.000 description 1
- 229960005250 naloxone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940042313 naloxone hydrochloride 1 mg/ml Drugs 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229940100652 nasal gel Drugs 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000934 spermatocidal agent Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft eine intranasale pharmazeutische Darreichungsform umfassend eine Dosierungseinheit, welche Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst in einer Endkonzentration entsprechend zwischen 13 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit und 66 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit, wobei das Volumen der Applikationsflüssigkeit in einer Dosierungseinheit 100 μl ist, die zur Verwendung bei der Behandlung von mindestens einem Symptom einer Opioidüberdosierung geeignet ist.
Description
[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft eine intranasale pharmazeutische Darreichungsform umfassend eine Dosierungseinheit, welche Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst in einer Menge von entsprechend > 0,5 mg Naloxon HCl, vorzugsweise eine Menge von entsprechend zwischen etwa 0,65 mg Naloxon HCl und etwa 0,8 mg Naloxon HCl oder zwischen etwa 1,3 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl gelöst in einer Applikationsflüssigkeit mit einem Volumen von < 250 pl. Vorzugsweise ist die Darreichungsform zur Verwendung bei der Behandlung von Opioidüberdosierung und/oder mindestens einem Symptom davon.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG [0002] Der Missbrauch von Opioiden, insbesondere die intravenöse Injektion von Opioiden wie Heroin durch Drogenabhängige ist nicht selten mit einer Überdosierung der Droge verbunden, die auf einen Verlust der Opioidtoleranz zurückzufuhren sein kann (z.B. bei Inhaftierung oder nach Substitutions-/Entgiftungstherapie), eine falsche Schätzung der Menge der konsumierten Droge, eine konzentriertere Form der Droge oder der Wunsch des Missbrauchenden, trotz der im Laufe der Zeit entwickelten Drogen-Toleranz ein „High“ zu erreichen. Es wurde geschätzt, dass die Rate für Überdosierungen bei Abhängigen zwischen 19% und 30% liegt (Darke S et al. „The ratio of non-fatal to fatal heroin overdose”; Addiction, 2003 Aug; 98 (8): 1169-71).
[0003] Solche Überdosierungsereignisse können zum Tod des Abhängigen führen (sogenannte „tödliche Überdosierung“). Die jährliche Sterblichkeitsrate von Abhängigen aufgrund einer Heroinüberdosierung wurde mit 0,8% angegeben (Hall et al. „How many dependent heroin users are there in Australia?” Med J Aust. 2000 Nov. 20; 173 (10): 528) -31 2000). Das Verhältnis von nicht-tödlicher zu tödlicher Überdosierung wurde auf 23,8 zu 1 und von 37,5 zu 1 geschätzt (Darke et al., Siehe oben). Somit stellt die nicht-tödliche Überdosierung eine beträchtliche Anzahl von Ereignissen unter Drogenabhängigen dar, insbesondere bei Drogenabhängigen, die die Droge parenteral, d.h. durch Injektion, verwenden, was eine adäquate sofortige Behandlung durch Notfallmediziner erfordert.
[0004] Es ist bekannt, dass Naloxon, ein Opioidantagonist, den Wirkungen von Opioiden entgegenwirkt und bei Opioidüberdosierungsnotfällen und bei rascher Opiatentgiftung eingesetzt wird.
[0005] Da der Wirkungseintritt von Naloxon in solchen Fällen möglichst schnell erfolgen sollte, wird Naloxon bislang überwiegend intravenös oder intramuskulär von medizinischem Notfallversorgungspersonal dem Patienten mit einer Überdosierung verabreicht.
[0006] Aufgrund eines hohen First-Pass-Metabolismus zeigen orale Darreichungsformen mit Naloxon eine geringe Bioverfügbarkeit und scheinen daher für solche Zwecke nicht geeignet zu sein.
[0007] Die Verabreichung von Naloxon über die Injektion in den Blutstrom oder in den Muskel erfordert in erster Linie geschultes medizinisches Personal (zur intravenösen Injektion) oder eine ausgebildete Pflegekraft (zur intramuskulären Injektion). Zweitens kann es abhängig vom Zustand des Abhängigen und der Dauer des intravenösen Drogenmissbrauchs besonders schwierig sein, Zugang zu einer Vene des Körpers des Abhängigen zu finden, um Naloxon intravenös zu verabreichen.
[0008] Offensichtlich besteht für das medizinische Personal oder die geschulte Pflegekraft ein Risiko der Exposition gegenüber an durch Blut übertragenen Krankheitserregern, da eine große Population von Drogenabhängigen an durch Blut übertragbaren Pathogen-induzierten Krankhei
1/47
AT 16 553 U1 2020-01-15 österreichisches patentamt ten wie HIV, Hepatitis B und C und dergleichen leidet, da ein zufälliger Nadelstich ein ernstes Sicherheitsrisiko darstellt. Es wurde geschätzt, dass im Jahr 2000 in den USA 385.000 Nadelstichverletzungen auftraten (Wilburn, „Needlestick and sharps injury prevention”, Online J Issues Nurs 2004, 30. September; 9 (3): 5).
[0009] Aufgrund der relativ kurzen Eliminationshalbwertszeit von Naloxon, das intravenös verabreicht wird, besteht darüber hinaus die Notwendigkeit, Naloxon in einigen Fällen sogar mehrmals über diesen Weg zu verabreichen.
[0010] Es gab Studien über die intranasale Verabreichung von Naloxon, um Abhängige mit Überdosierung zu behandeln. Ihr Ergebnis ist jedoch eher kontrovers. So haben Loimer et al. berichteten, dass bei Opiatabhängigen die nasale Verabreichung von Naloxon ebenso wirksam ist, wie der intravenöse Weg (siehe Loimer N. et al., „Nasal administration of naloxone is as effective as the intravenous route in opiate addicts“; International Journal of Addictions, 29 (6), 819-827, 1994). Dowling et al. berichteten andererseits, dass Naloxon, das intranasal verabreicht wurde, nur eine relative Bioverfügbarkeit von 4% aufwies und schlossen daraus, dass die intranasale Absorption schnell ist, aber keine messbaren Konzentrationen für mehr als eine Stunde beibehält (Dowling et al., „Population pharmacokinetics of intravenous, intramuscular, and intranasal naloxone in human volunteers“, Ther Drug Monit, Bd. 30, Nr. 4, August 2008).
[0011] Somit besteht ein allgemeiner Bedarf an einer Naloxon-Darreichungsform, die leicht durch medizinisch ungeschulte Personen, z.B. durch Familienmitglieder oder andere Betreuer, an Drogenabhängige verabreicht werden kann, die an einer Überdosierung leiden.
[0012] Darüber hinaus sollte eine solche Darreichungsform, selbst wenn sie von medizinischem Personal verabreicht wird, i) die Gefahr der Exposition gegenüber durch Blut übertragenen Pathogene minimieren und ii) die Verabreichungszeit verringern, da keine injizierbaren Venen identifiziert werden müssen oder die Person zur intramuskulären Injektion ausgezogen werden muss. Solche Darreichungsformen sollten auch einen schnellen Wirkungseintritt zeigen und im Idealfall eine Gegenwirkung über einen Zeitraum von mehreren Stunden aufrechterhalten.
ZIELE UND ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG [0013] Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Darreichungsform, die Naloxon enthält, bereitzustellen, die eine deutlich hohe Bioverfügbarkeit von Naloxon zusammen mit einem schnellen Wirkungseintritt und einer relativ langen Wirkungsdauer aufweist.
[0014] Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine solche Darreichungsform zur Verwendung bei der Behandlung von Opioidüberdosierung und/oder mindestens einem Symptom davon bereitzustellen.
[0015] Noch eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Verwendung von Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in einer spezifischen Menge gelöst in einem spezifischen Volumen für eine Dosierungseinheit einer solchen Darreichungsform.
[0016] Diese und andere Aufgaben, wie sie aus der folgenden Beschreibung ersichtlich werden, werden durch den Gegenstand der unabhängigen Ansprüche erreicht. Die abhängigen Ansprüche beziehen sich auf einige der bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung.
[0017] Somit betrifft die vorliegende Erfindung in einem Aspekt eine intranasale pharmazeutische Darreichungsform, die eine Dosierungseinheit umfasst, die Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer Menge von entsprechend > 0,5 mg Naloxon HCl, gelöst in einer Applikationsflüssigkeit mit einem Volumen von < 250 pl, enthält.
[0018] In einer bevorzugten Ausführungsform entspricht die Menge an Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon > 0,6 mg.
[0019] In einer anderen bevorzugten Ausführungsform entspricht die Menge an Naloxon oder
2/47
AT 16 553 U1 2020-01-15 österreichisches patentamt einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon zwischen etwa 0,65 mg Naloxon HCl und etwa 0,8 mg Naloxon HCl oder zwischen etwa 1,3 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl.
[0020] In einer besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine intranasale pharmazeutische Darreichungsform umfassend Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gelöst in einer Applikationsflüssigkeit, wobei eine Menge von entsprechend zwischen etwa 1,3 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl intranasal verabreicht wird, wobei die Menge durch Verabreichung an ein Nasenloch bereitgestellt wird oder wobei die Menge durch Verabreichung an zwei Nasenlöcher bereitgestellt wird und wobei das Volumen der Applikationsflüssigkeit pro Nasenloch < 250 pl beträgt.
[0021] In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform beträgt das Volumen der Applikationsflüssigkeit < 200 pl.
[0022] In einer besonders bevorzugten Ausführungsform liegt die Menge an Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in einem Bereich von entsprechend 0,6 mg Naloxon HCl bis 12 mg Naloxon HCl, vorzugsweise entsprechend 0,6 mg Naloxon HCl bis 6 mg Naloxon HCl, bevorzugter entsprechend 0,6 mg Naloxon HCl bis 3,75 mg Naloxon HCl und am bevorzugtesten entsprechend 0,6 mg Naloxon HCl bis 2,0 mg Naloxon HCl. Der genannte Bereich kann auch innerhalb eines Bereichs von entsprechend 0,5 mg Naloxon HCl bis 20 mg Naloxon HCl oder in einem Bereich von entsprechend 0,5 mg Naloxon HCl bis 15 mg Naloxon HCl oder in einem Bereich von entsprechend 0,5 mg Naloxon HCl bis 10 mg Naloxon HCl liegen. Am bevorzugtesten ist ein Bereich von entsprechend etwa 0,65 mg Naloxon HCl und etwa 0,8 mg Naloxon HCl oder zwischen etwa 1,3 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl.
[0023] In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird eine Menge an Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon entsprechend etwa 1,3 mg Naloxon HCl oder etwa 1,4 mg Naloxon HCl oder etwa 1,5 mg Naloxon HCl oder etwa 1,6 mg Naloxon HCl intranasal verabreicht, wobei die Menge durch Verabreichen an ein Nasenloch bereitgestellt wird oder wobei die Menge durch Verabreichen an zwei Nasenlöcher bereitgestellt wird und wobei das Volumen der Applikationsflüssigkeit pro Nasenloch < 250 μΙ beträgt.
[0024] In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt das Volumen der Applikationsflüssigkeit in einem Bereich von 200 μΙ bis 35 μΙ, vorzugsweise von 200 μΙ bis 50 μΙ, bevorzugter von 200 μΙ bis 100 μΙ und am bevorzugtesten von 150 μΙ bis 100 μΙ. Der Bereich kann auch ein Bereich von 250 μΙ bis 35 μΙ oder 250 μΙ bis 75 μΙ oder 200 μΙ bis 75 μΙ sein. Besonders bevorzugt ist ein Volumen von 200 μΙ oder 150 μΙ oder 100 μΙ oder 50 μΙ. In manchen Fällen kann auch ein Volumen von 75 μΙ verwendet werden.
[0025] In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Menge an Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon entsprechend 0,6 mg Naloxon HCl oder 0,7 mg Naloxon HCl oder 0,8 mg Naloxon HCl oder 1,2 mg Naloxon HCl oder 1,4 mg Naloxon HCl oder 1,6 mg Naloxon HCl, und das Volumen der Applikationsflüssigkeit liegt im Bereich von 200 μΙ bis 50 μΙ, bevorzugt von 200 μΙ bis 100 μΙ und besonders bevorzugt von 150 μΙ bis 100 μΙ. Es kann auch bevorzugt sein, dass die Menge an Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon 0,9 mg Naloxon HCl oder 1,0 mg Naloxon HCl oder 1,1 mg Naloxon HCl oder 1,8 mg Naloxon HCl oder 2,0 mg Naloxon HCl oder 2,2 mg Naloxon HCl entspricht, wobei die obigen Volumenbereiche anwendbar sind.
[0026] In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt die Endkonzentration von Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in der Applikationsflüssigkeit in einem Bereich von entsprechend 3 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit bis 100 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit, vorzugsweise in einem Bereich von entsprechend 3 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit bis 70 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit und noch bevorzugter in einem Bereich von entsprechend 3 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit bis 24 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit.
[0027] Vorzugsweise wird die Dosierungseinheit der hierin beanspruchten intranasalen Darrei
3/47
AT 16 553 U1 2020-01-15 österreichisches patentamt chungsform einem einzelnen Nasenloch verabreicht. Daher wird vorzugsweise die oben erwähnte Menge an Naloxon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon durch Verabreichung an ein Nasenloch bereitgestellt.
[0028] Aufgrund des Vorhandenseins von zwei Nasenlöchern kann ein Anwendungsschritt, wie er unten definiert ist, die aufeinanderfolgende Verabreichung von zwei Dosierungseinheiten jeweils an eines der zwei Nasenlöcher umfassen. Die folgenden bevorzugten Ausführungsformen betreffen einen solchen Anwendungsschritt, d. h. die aufeinanderfolgende Verabreichung an die zwei Nasenlöcher. Am bevorzugtesten führt ein solcher Anwendungsschritt über die aufeinanderfolgende Verabreichung an zwei Nasenlöcher zur intranasalen Verabreichung einer Menge an Naloxon von entsprechend zwischen 1,3 mg Naloxon HCl und 1,6 mg Naloxon HCl.
[0029] In einer besonders bevorzugten Ausführungsform liegt die Menge an Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in einem Bereich von entsprechend 0,6 mg Naloxon HCl bis 6 mg Naloxon HCl, vorzugsweise entsprechend 0,6 mg Naloxon HCl bis 3 mg Naloxon HCl, bevorzugter entsprechend 0,6 mg Naloxon HCl bis 1,8 mg Naloxon HCl und am bevorzugtesten entsprechend 0,6 mg Naloxon HCl bis 1,0 mg Naloxon HCl. Der genannte Bereich kann auch in einem Bereich von entsprechend 0,5 mg Naloxon HCl bis 10 mg Naloxon HCl oder in einem Bereich von entsprechend 0,5 mg Naloxon HCl bis 7,5 mg Naloxon HCl oder in einem Bereich von entsprechend 0,5 mg Naloxon HCl bis 5 mg Naloxon HCl liegen.
[0030] In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt das Volumen der Applikationsflüssigkeit in einem Bereich von 200 μΙ bis 35 μΙ, vorzugsweise von 200 μΙ bis 50 μΙ, bevorzugter von 200 μΙ bis 100 μΙ und am bevorzugtesten von 150 μΙ bis 100 μΙ. Der Bereich kann auch ein Bereich von 250 μΙ bis 35 μΙ oder 250 μΙ bis 75 μΙ oder 200 μΙ bis 75 μΙ sein. Besonders bevorzugt ist ein Volumen von 200 μΙ oder 150 μΙ oder 100 μΙ. In manchen Fällen kann auch ein Volumen von 75 μΙ verwendet werden.
[0031] In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Menge an Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon entsprechend 0,6 mg Naloxon HCl oder 0,7 mg Naloxon HCl oder 0,8 mg Naloxon HCl und das Volumen der Applikationsflüssigkeit liegt in einem Bereich von 200 μΙ bis 50 μΙ, vorzugsweise von 200 μΙ bis 100 μΙ und bevorzugter von 150 μΙ bis 100 μΙ. Es kann auch bevorzugt sein, dass die Menge an Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon 0,9 mg Naloxon HCl oder 1,0 mg Naloxon HCl oder 1,1 mg Naloxon HCl entspricht, wobei die oben angegebenen Volumenbereiche anwendbar sind.
[0032] In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt die Endkonzentration von Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in der Applikationsflüssigkeit in einem Bereich von entsprechend 3 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit bis 100 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit, vorzugsweise in einem Bereich von entsprechend 3 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit bis 70 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit und bevorzugter in einem Bereich von entsprechend 3 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit bis 12 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit.
[0033] Aufgrund des Vorhandenseins von zwei Nasenlöchern kann ein Anwendungsschritt, wie er nachstehend definiert ist, auch eine einzelne Verabreichung an nur eines der beiden Nasenlöcher umfassen. Die folgenden bevorzugten Ausführungsformen betreffen einen solchen Anwendungsschritt, d. h. die einzelne Verabreichung an nur ein Nasenloch. Am bevorzugtesten führt ein solcher Anwendungsschritt an nur ein Nasenloch zur intranasalen Verabreichung einer Menge an Naloxon von entsprechend zwischen etwa 1,3 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl.
[0034] In einer besonders bevorzugten Ausführungsform liegt die Menge an Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in einem Bereich von entsprechend 1,2 mg Naloxon HCl bis 12 mg Naloxon HCl, vorzugsweise entsprechend 1,2 mg Naloxon HCl bis 6 mg Naloxon HCl, bevorzugter entsprechend 1,2 mg Naloxon HCl bis 3,75 mg Naloxon HCl und am bevorzugtesten entsprechend 1,2 mg Naloxon HCl bis 2,0 mg Naloxon HCl. Der Bereich kann auch in einem Bereich von entsprechend 1,0 mg Naloxon HCl bis 20 mg Naloxon HCl oder in
4/47
AT 16 553 U1 2020-01-15 österreichisches patentamt einem Bereich von entsprechend 1,0 mg Naloxon HCl bis 15 mg Naloxon HCl oder in einem Bereich von entsprechend 1,0 mg Naloxon HCl bis 10 mg Naloxon HCl liegen.
[0035] In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt das Volumen der Applikationsflüssigkeit in einem Bereich von 200 pl bis 35 μΙ, vorzugsweise von 200 μΙ bis 50 μΙ, bevorzugter von 200 μΙ bis 100 μΙ und am bevorzugtesten von 150 μΙ bis 100 μΙ. Der Bereich kann auch ein Bereich von 250 μΙ bis 35 μΙ oder 250 μΙ bis 75 μΙ oder 200 μΙ bis 75 μΙ sein. Besonders bevorzugt ist ein Volumen von 200 μΙ oder 150 μΙ oder 100 μΙ. In manchen Fällen kann auch ein Volumen von 75 μΙ verwendet werden.
[0036] In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Menge an Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon entsprechend 1,2 mg Naloxon HCl oder 1,4 mg Naloxon HCl oder 1,6 mg Naloxon HCl und das Volumen der Applikationsflüssigkeit liegt in einem Bereich von 200 μΙ bis 50 μΙ, vorzugsweise von 200 μΙ bis 100 μΙ und bevorzugter von 150 μΙ bis 100 μΙ. Es kann auch bevorzugt sein, dass die Menge an Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon 1,8 mg Naloxon HCl oder 2,0 mg Naloxon HCl oder 2,2 mg Naloxon HCl entspricht, wobei die obigen Volumenbereiche anwendbar sind.
[0037] In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liegt die Endkonzentration von Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in der Applikationsflüssigkeit in einem Bereich von entsprechend 6 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit bis 100 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit, vorzugsweise in einem Bereich von entsprechend 6 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit bis 70 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit und bevorzugter in einem Bereich von entsprechend 6 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit bis 24 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit.
[0038] In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform, die sich auf alle obigen Ausführungsformen bezieht, wird die Applikationsflüssigkeit ausgewählt aus der Gruppe umfassend Wasser, eine wässrige Lösung, die optional ein pharmazeutisches Lösungsmittel umfasst, eine wässrige Lösung, die ein pharmazeutisches Lösungsmittel und Co-Lösungsmittel umfasst, und eine wässrige Salzlösung. Vorzugsweise ist die wässrige Salzlösung eine NaCI-Lösung, bevorzugter NaCI in gereinigtem Wasser in einer Konzentration von etwa 1,0% Gewicht/Volumen, am bevorzugtesten NaCI in gereinigtem Wasser in einer Konzentration von etwa 0,9% Gewicht/Volumen. Vorzugsweise entspricht der pH-Wert der Applikationsflüssigkeit einem pH < etwa 6,0, vorzugsweise einem pH < etwa 5,8, bevorzugter einem pH < etwa 5,6 und am bevorzugtesten einem pH < etwa 5,5.
[0039] In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die Darreichungsform mindestens zwei Dosierungseinheiten, vorzugsweise mindestens drei Dosierungseinheiten, bevorzugter mindestens vier Dosierungseinheiten und am bevorzugtesten mindestens fünf Dosierungseinheiten. Die Darreichungsform kann auch nur eine Dosierungseinheit oder genau zwei, drei, vier oder fünf Dosierungseinheiten umfassen. Im Allgemeinen kann die Darreichungsform die oben erwähnte Menge oder die Hälfte der in einer Applikationsflüssigkeit in einer Dosierungseinheit gelösten Menge umfassen, wobei die Menge davon abhängt, ob die Gesamtmenge durch Verabreichung an ein Nasenloch oder durch Verabreichung an zwei Nasenlöcher bereitgestellt wird. Wenn somit die Menge an ein Nasenloch verabreicht wird, umfasst die Darreichungsform vorzugsweise die Gesamtmenge, die in einer Applikationsflüssigkeit in einer Dosierungseinheit gelöst ist. Wenn diese Menge an zwei Nasenlöcher verabreicht wird, umfasst die Darreichungsform vorzugsweise die Hälfte der Gesamtmenge, die in einer Applikationsflüssigkeit in einer Dosierungseinheit gelöst ist.
[0040] Vorzugsweise umfasst die genannte Dosierungseinheit Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer Menge von entsprechend zwischen etwa 0,65 mg Naloxon HCl und etwa 0,8 mg Naloxon HCl, wenn ein einzelner Anwendungsschritt die Verabreichung an zwei Nasenlöcher umfasst. Etwa 0,65 mg, etwa 0,70 mg, etwa 0,75 mg oder etwa 0,80 mg können besonders bevorzugt sein.
[0041] Vorzugsweise umfasst die Dosierungseinheit Naloxon oder ein pharmazeutisch an
5/47
AT 16 553 U1 2020-01-15 österreichisches patentamt nehmbares Salz davon in einer Menge von entsprechend zwischen etwa 1,3 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl, wenn ein einzelner Anwendungsschritt die Verabreichung an ein Nasenloch umfasst. Etwa 1,30 mg, etwa 1,35 mg, etwa 1,40 mg, etwa 1,45 mg, etwa 1,50 mg, etwa 1,55 mg oder etwa 1,60 mg können besonders bevorzugt sein.
[0042] Eine Darreichungsform kann nur eine einzige Dosierungseinheit umfassen und kann somit zur einmaligen Verwendung sein, wenn die Menge an ein Nasenloch verabreicht wird. Wenn diese Menge an zwei Nasenlöcher verabreicht wird, kann die Darreichungsform zwei Dosierungseinheiten umfassen und kann immer noch für den einmaligen Gebrauch sein. Diese Darreichungsform kann jedoch auch mindestens zwei Dosierungseinheiten, vorzugsweise mindestens drei Dosierungseinheiten, bevorzugter mindestens vier Dosierungseinheiten und am bevorzugtesten mindestens fünf Dosierungseinheiten umfassen und somit mehrfach verwendbar sein.
[0043] In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Darreichungsform ausgewählt aus der Gruppe von Darreichungsformen umfassend ein Nasenspray (welches auch als Sprühvorrichtung bezeichnet werden kann), eine nasale mucoadhäsive Darreichungsform und eine Mucosal-Zerstäuber-Vorrichtung. Ein Nasenspray kann für die vorliegende Erfindung besonders bevorzugt sein. Das Nasenspray kann insbesondere eine spritzenbetriebene Sprühvorrichtung oder eine pumpenbetriebene Sprühvorrichtung sein.
[0044] Vorzugsweise umfasst die Darreichungsform Naloxon als das einzigen pharmazeutischen Wirkstoff. Somit können keine weiteren pharmazeutischen Wirkstoffe wie z.B. Epinephrin in der Darreichungsform enthalten sein.
[0045] In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform sorgt die Darreichungsform für eine hohe Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs Naloxon bei Menschen, vorzugsweise für eine Bioverfügbarkeit von etwa 20% bis etwa 40%, bevorzugter von etwa 25% bis etwa 35%, ermittelt gegenüber einer Referenz intravenös verabreichtem Naloxon mit einer Bioverfügbarkeit festgelegt auf 100%.
[0046] In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform sorgt die Darreichungsform für einen schnellen Wirkungseintritt des Wirkstoffs Naloxon beim Menschen, d. h. einen niedrigen tmax, vorzugsweise einen schnellen Wirkungseintritt innerhalb von etwa 5 Minuten bis etwa 18 Minuten nach Verabreichung, vorzugsweise innerhalb von etwa 5 Minuten bis etwa 12 Minuten nach Verabreichung, bevorzugter innerhalb von etwa 5 Minuten bis etwa 10 Minuten nach Verabreichung und am bevorzugtesten innerhalb von etwa 6 Minuten nach Verabreichung.
[0047] In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform sorgt die Darreichungsform für eine lange Plasma-Halbwertszeit des Wirkstoffs Naloxon bei Menschen, d. h. ein langsames Eliminierungsmuster, vorzugsweise eine Plasma-Halbwertszeit von etwa 1,5 Stunden bis etwa 9 Stunden nach Verabreichung, bevorzugter eine Plasma- Halbwertszeit von etwa 2,5 Stunden bis etwa 9 Stunden nach Verabreichung und am bevorzugtesten eine Plasma-Halbwertszeit von etwa 4 Stunden bis etwa 9 Stunden nach Verabreichung. Die Plasma-Halbwertszeit des Wirkstoffs Naloxon bei Menschen kann auch etwa 1 Stunde, etwa 1,5 Stunden, etwa 2 Stunden, etwa 3 Stunden, etwa 4 Stunden, etwa 5 Stunden, etwa 6 Stunden, etwa 7 Stunden, etwa 8 Stunden oder etwa 9 Stunden nach Verabreichung der Darreichungsform gemäß der vorliegenden Erfindung betragen.
[0048] In einem zweiten Aspekt befasst sich die vorliegende Erfindung mit der Behandlung von Opioidüberdosierung und/oder mindestens einem Symptom davon.
[0049] Daher ist in diesem Aspekt die oben erwähnte Darreichungsform einschließlich aller oben erwähnten bevorzugten Ausführungsformen zur Verwendung bei der Behandlung von Opioidüberdosierung und/oder mindestens einem Symptom davon.
[0050] In einer besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine intranasale pharmazeutische Darreichungsform umfassend Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gelöst in einer Applikationsflüssigkeit zur Verwendung bei der Be
6/47
AT 16 553 U1 2020-01-15 österreichisches patentamt handlung von Opioidüberdosierung und/oder mindestens einem Symptom davon, wobei eine Menge von entsprechend zwischen etwa 1,3 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl intranasal verabreicht wird, wobei die genannte Menge durch Verabreichung an ein Nasenloch bereitgestellt wird oder wobei die genannte Menge durch Verabreichung an zwei Nasenlöcher bereitgestellt wird, und wobei das Volumen der Applikationsflüssigkeit pro Nasenloch < etwa 250 pl, vorzugsweise < etwa 200 μΙ beträgt.
[0051] Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch ein Verfahren zur Behandlung von Opioidüberdosierung und/oder mindestens einem Symptom davon, wobei Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon intranasal in einer Menge von entsprechend > 0,5 mg Naloxon HCl in einer Anwendung eines Volumens von < 250 μΙ verabreicht wird.
[0052] Die Opioidüberdosierung kann auf den Missbrauch von Heroin, Buprenorphin, Methadon, Fentanyl, Oxycodon, Morphin und Hydromorphon zurückzuführen sein. Daher kann die Opioidüberdosierung durch die illegale Verwendung von Opioiden verursacht werden. Die Opioidüberdosierung kann jedoch auch durch einen versehentlichen Missbrauch von Opioiden während der Opioidtherapie verursacht werden.
[0053] In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Opioidüberdosierungssymptom ausgewählt aus der Gruppe umfassend Atemdepression, optional postoperativer opioider Atemdepression, verändertem Bewusstsein, miotische Pupillen, Hypoxämie, akuter Lungenschädigung und Aspirationspneumonie.
[0054] In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die Darreichungsform während einer anfänglichen Titrationsphase erneut angewendet, um für eine wirksame Menge an Naloxon zu sorgen. Die oben erwähnte Menge kann somit während einer anfänglichen Titrationsphase erneut verabreicht werden, um eine wirksame Menge an Naloxon bereitzustellen, wenn sie zur Behandlung von Opioidüberdosierung und/oder mindestens einem Symptom davon verwendet wird. Vorzugsweise ist die anfängliche Titrationsphase ein Zeitraum von etwa 15 bis etwa 30 Minuten, beginnend mit dem ersten Anwendungsschritt. Es kann bevorzugt sein, die Darreichungsform gemäß der vorliegenden Erfindung zweimal, dreimal, viermal, fünfmal oder sogar sechsmal erneut anzuwenden, um eine Naloxonmenge bereitzustellen, die bei der Behandlung von Opioidüberdosierung und/oder mindestens einem Symptom davon wirksam ist.
[0055] In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird die Darreichungsform gemäß der vorliegenden Erfindung mit einer intramuskulären und/oder intravenösen Darreichungsform, die Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst, kombiniert. Es kann bevorzugt sein, dass die genannte intramuskuläre und/oder intravenöse Darreichungsform Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Mengen im Bereich von etwa 0,4 mg bis etwa 2 mg enthält.
[0056] Die vorliegende Erfindung betrifft in einem Aspekt auch die Verwendung von Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in einer Menge von entsprechend >1,0 mg Naloxon HCl, vorzugsweise zwischen etwa 0,65 mg Naloxon HCl und etwa 0,8 mg Naloxon HCl oder zwischen etwa 1,3 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl, gelöst in einer Applikationsflüssigkeit mit einem Volumen von < 250 μΙ in einer Dosierungseinheit einer intranasalen pharmazeutischen Darreichungsform.
[0057] In bevorzugten Ausführungsformen können alle Mengen von Naloxon und Volumina der oben erwähnten Applikationsflüssigkeit in einer Dosierungseinheit einer intranasalen pharmazeutischen Darreichungsform verwendet werden.
7/47
AT 16 553 U1 2020-01-15 österreichisches patentamt
KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN [0058] Figur 1 zeigt die Phasen der in Beispiel 1 beschriebenen Studie mit:
SD: Studienarzneimittel gemäß Zufallsfolge-Code
P1-P4: Die Zeiträume 1-4 entsprechen jeweils einer Einzeldosis des Studienarzneimittels nach dem Zufallsfolge-Code, gefolgt von einem Auswaschvorgang von >14 Tagen (nur Zeiträume 1, 2 und 3).
[0059] Figur 2 zeigt die pharmakokinetischen Parameter der in Beispiel 1 beschriebenen Studie.
[0060] Figur 3 zeigt die geschätzten Kurven (basierend auf den Daten von Beispiel 1:
mg Naloxon HCl intranasal appliziert) unter Verwendung von Excel für 0,4 mg intravenös (IV) appliziertes Naloxon, 1,2 mg intranasal (IN) appliziertes Naloxon und 1,6 mg IN appliziertes Naloxon für einen Zeitraum von 36 Stunden.
[0061] Figur 4 zeigt die geschätzten Kurven (basierend auf den Daten von Beispiel 1:
mg Naloxon HCl intranasal appliziert) unter Verwendung von Excel für 0,4 mg intravenös (IV) appliziertes Naloxon, 1,2 mg intranasal (IN) appliziertes Naloxon und 1,6 mg IN appliziertes Naloxon für einen Zeitraum von 4 Stunden.
[0062] Figur 5 zeigt die geschätzten Kurven (basierend auf den Daten von Beispiel 1:
mg Naloxon HCl intranasal appliziert) unter Verwendung von Excel für 0,4 mg intravenös (IV) appliziertes Naloxon, 1,2 mg intranasal (IN) appliziertes Naloxon und 1,6 mg IN appliziertes Naloxon für einen Zeitraum von 36 Stunden.
[0063] Figur 6 zeigt die geschätzten Kurven (basierend auf den Daten von Beispiel 1:
mg Naloxon HCl intranasal appliziert) unter Verwendung von Excel für 0,4 mg intravenös (IV) appliziertes Naloxon, 1,2 mg intranasal (IN) appliziertes Naloxon und 1,6 mg IN appliziertes Naloxon für einen Zeitraum von 4 Stunden.
[0064] Figur 7 zeigt die geschätzten Kurven (basierend auf den Daten von Beispiel 1:
mg Naloxon HCl intranasal appliziert) unter Verwendung von entweder Excel oder WinNonlin für 0,4 mg intravenös (IV, nur Excel) appliziertes Naloxon, 1,2 mg intranasal (IN) appliziertes Naloxon und 1,6 mg IN appliziertes Naloxon für einen Zeitraum von 4 Stunden.
[0065] Figur 8 zeigt die geschätzten Kurven (basierend auf den Daten von Beispiel 1:
mg Naloxon HCl intranasal appliziert) unter Verwendung von entweder Excel oder WinNonlin für 0,4 mg intravenös (IV, nur Excel) appliziertes Naloxon, 1,2 mg intranasal (IN) appliziertes Naloxon und 1,6 mg IN appliziertes Naloxon für einen Zeitraum von 4 Stunden.
[0066] Figur 9 zeigt die geschätzten Kurven (basierend auf den Daten von Beispiel 1:
mg Naloxon HCl intranasal appliziert) unter Verwendung von Excel für 0,4 mg intravenös (IV) appliziertes Naloxon [wobei, verglichen mit Figur 3, ein ausreißender Proband ausgeschlossen wurde], 1,2 mg intranasal (IN) appliziertes Naloxon und 1,6 mg IN appliziertes Naloxon für einen Zeitraum von 36 Stunden.
[0067] Figur 10 zeigt die geschätzten Kurven (basierend auf den Daten von Beispiel 1:
mg Naloxon HCl intranasal appliziert) unter Verwendung von Excel für 0,4 mg intravenös (IV) appliziertes Naloxon [wobei, verglichen mit Figur 4, ein ausreißender Proband ausgeschlossen wurde], 1,2 mg intranasal (IN) appliziertes Naloxon und 1,6 mg (IN) appliziertes Naloxon für einen Zeitraum von 4 Stunden.
[0068] Figur 11 zeigt die geschätzten Kurven (basierend auf den Daten von Beispiel 1:
mg Naloxon HCl intranasal appliziert) unter Verwendung von Excel für 0,4 mg intravenös (IV) appliziertes Naloxon [wobei, verglichen mit Figur 5, ein ausreißender Proband ausgeschlossen wurde], 1,2 mg intranasal (IN) appliziertes Naloxon und 1,6 mg IN appliziertes Naloxon für einen Zeitraum von 36 Stunden.
8/47
AT 16 553 U1 2020-01-15 österreichisches patentamt [0069] Figur 12 zeigt die geschätzten Kurven (basierend auf den Daten von Beispiel 1:
mg Naloxon HCl intranasal appliziert) unter Verwendung von Excel für 0,4 mg intravenös (IV) appliziertes Naloxon [wobei, verglichen mit Figur 6, ein ausreißender Proband ausgeschlossen wurde], 1,2 mg intranasal (IN) appliziertes Naloxon und 1,6 mg IN appliziertes Naloxon für einen Zeitraum von 4 Stunden.
[0070] Figur 13 zeigt die geschätzten Kurven (basierend auf den Daten von Beispiel 1:
mg Naloxon HCl intranasal appliziert) unter Verwendung von WinNonlin für 1,2 mg intranasal (IN) appliziertes Naloxon und 1,6 mg IN appliziertes Naloxon sowie für 0,4 mg intravenös (IV) appliziertes Naloxon (unter Verwendung von Excel [wobei, verglichen mit Figur 7, ein ausreißender Proband ausgeschlossen wurde]) für einen Zeitraum von 4 Stunden.
[0071] Figur 14 zeigt die geschätzten Kurven (basierend auf den Daten von Beispiel 1:
mg Naloxon HCl intranasal appliziert) unter Verwendung von WinNonlin für 1,2 mg intranasal (IN) appliziertes Naloxon und 1,6 mg IN appliziertes Naloxon sowie für 0,4 mg intravenös (IV) appliziertes Naloxon (unter Verwendung von Excel [wobei, verglichen mit Figur 8, ein ausreißender Proband ausgeschlossen wurde]) für einen Zeitraum von 4 Stunden.
[0072] Figur 15 zeigt die geschätzten Kurven (basierend auf den Daten von Beispiel 1:
mg Naloxon HCl intranasal appliziert) unter Verwendung von entweder Excel oder WinNonlin für 1,2 mg intranasal (IN) appliziertes Naloxon und 1,6 mg IN appliziertes Naloxon für einen Zeitraum von 4 Stunden, sowie für 0,4 mg intravenös (IV) appliziertes Naloxon (unter Verwendung von Excel [wobei, verglichen mit Figur 7, ein ausreißender Proband ausgeschlossen wurde]).
[0073] Figur 16 zeigt die geschätzten Kurven (basierend auf den Daten von Beispiel 1:
mg Naloxon HCl intranasal appliziert) unter Verwendung von entweder Excel oder WinNonlin für 1,2 mg intranasal (IN) appliziertes Naloxon und 1,6 mg IN appliziertes Naloxon für einen Zeitraum von 4 Stunden, sowie für 0,4 mg intravenös (IV) appliziertes Naloxon (unter Verwendung von Excel [wobei, verglichen mit Figur 8, ein ausreißender Proband ausgeschlossen wurde]).
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG [0074] Die vorliegende Erfindung beruht teilweise auf dem überraschenden Ergebnis, dass eine intranasale pharmazeutische Darreichungsform, die Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gelöst in einer Applikationsflüssigkeit in einem Volumen von < 250 pl enthält eine signifikante Bioverfügbarkeit, einen schnellen Wirkungseintritt und ein relativ langsames Eliminierungsmuster zeigt.
[0075] Zur Verwendung bei der Opioidüberdosierung kann eine solche intranasale Darreichungsform somit in einer Dosierungseinheit eine Menge Naloxon enthalten, die wirksam ist, um den Wirkungen des Opioids entgegenzuwirken, wobei die Darreichungsform eine leicht zu verwendende und sichere Darreichungsform mit den oben dargelegten pharmakokinetischen Parametern ist, nämlich einer signifikanten Bioverfügbarkeit, einem schnellen Wirkungseintritt und einem relativ langsamen Eliminierungsmuster.
[0076] Bevor einige der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung detaillierter beschrieben werden, werden die folgenden Definitionen eingeführt.
[0077] Wie in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet, umfasst die Singularform „ein“ auch die entsprechende Pluralform, sofern der Kontext nicht eindeutig etwas anderes vorschreibt.
[0078] Die Begriffe „etwa“ und „ungefähr“ bezeichnen im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung ein Genauigkeitsintervall, das der Fachmann versteht, um den technischen Effekt des betreffenden Merkmals noch sicherzustellen. Der Ausdruck gibt typischerweise eine Abweichung von dem angegebenen numerischen Wert von ± 10% und vorzugsweise ± 5% an.
9/47
AT 16 553 U1 2020-01-15 österreichisches patentamt [0079] Es ist so zu verstehen, dass der Begriff „umfassend“ nicht einschränkend ist. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird der Begriff „bestehend aus“ als eine bevorzugte Ausführungsform des Ausdrucks „umfassend“ betrachtet. Wenn im Folgenden eine Gruppe definiert ist, die zumindest eine bestimmte Anzahl von Ausführungsformen umfasst, ist damit auch gemeint, dass eine Gruppe, die vorzugsweise nur aus diesen Ausführungsformen besteht, umfasst ist.
[0080] „Naloxon“, wie hierin bezeichnet, ist ein im Handel erhältlicher Betäubungsmittel-Antagonist, der für die Blockade von exogen verabreichten Opioiden indiziert ist. Es wirkt an allen Opioidrezeptoren (μ, κ und δ). Nach oraler Verabreichung wird Naloxon schnell resorbiert (innerhalb von 5 bis 30 Minuten), hat jedoch aufgrund eines ausgeprägten First-PassMetabolismus eine sehr niedrige orale Bioverfügbarkeit von <3%. In niedrigen oralen Dosierungen wird Naloxon nicht systemisch verfügbar, sondern wirkt hauptsächlich auf lokale Opioidrezeptoren im Gastrointestinaltrakt. Bei Opioid-Überdosierungen kehrt Naloxon die Wirkung der missbrauchten Opioide um und wird daher zur Behandlung einer Überdosierung eingesetzt.
[0081] Der Begriff „ein pharmazeutisch annehmbares Salz“ von Naloxon bezieht sich z. B. auf das Hydrochloridsalz, das Sulfatsalz, das Bisulfatsalz, das Tartratsalz, das Nitratsalz, das Citratsalz, das Bitartratsalz, das Phosphatsalz, das Malatsalz, das Maleatsalz, das Hydrobromidsalz, das Hydroiodidsalz, das Fumaratsalz, das Succinatsalz und dergleichen. Naloxon kann auch als Basenadditionssalz vorliegen, wie das Metallsalz von Alkalimetallen einschließlich Lithium, Natrium und Kalium. Ein bevorzugtes Salz ist das Hydrochloridsalz von Naloxon.
[0082] Der Begriff „intranasale Darreichungsform“, wie er hierin verwendet wird, ist als eine pharmazeutische Darreichungsform, die den Wirkstoff in der Nase freisetzt, definiert. Nach der Freisetzung wird der Wirkstoff über die Nasenschleimhaut in den systemischen Kreislauf transportiert. Typischerweise wird eine spezifische Dosierungseinheit oder ein dosiertes Volumen von der intranasalen Darreichungsform in ein Nasenloch pro Verabreichungsschritt appliziert. Um die vollständige Dosierungseinheit oder das vollständige dosierte Volumen bereitzustellen, kann es erforderlich sein, vor der Verabreichung mindestens einen Initiierungsschritt der intranasalen Darreichungsform durchzufuhren. Im Falle eines Nasensprays bedeutet dies beispielsweise, dass das Nasenspray mindestens ein Mal außerhalb der Nase gepumpt wird, bis die Pumpe des Sprays vollständig mit dem dosierten Volumen, das appliziert werden soll, gefüllt ist.
[0083] Der Begriff „Dosierungseinheit“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine spezifische Menge des Wirkstoffes, die in einem einzelnen Verabreichungsschritt einem einzelnen Nasenloch verabreicht wird. Wie nachstehend dargelegt, kann eine solche Menge z.B. 0,6 mg Naloxon HCl pro Nasenloch im ersten Schritt der Behandlung einer Opioid-Überdosierung sein. Vorzugsweise kann die Menge entsprechend zwischen etwa 1,3 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl in einer Dosierungseinheit sein, wenn die Gesamtmenge durch Verabreichung an nur ein Nasenloch in einem einzigen Anwendungsschritt bereitgestellt wird. Alternativ kann die genannte Menge entsprechend zwischen etwa 0,65 mg Naloxon HCl und etwa 0,8 mg Naloxon HCl in einer Dosierungseinheit sein, wenn die Gesamtmenge durch Verabreichung an zwei Nasenlöcher in einem einzelnen Anwendungsschritt bereitgestellt wird. Da Naloxon oder das pharmazeutisch annehmbare Salz davon in einer Applikationsflüssigkeit bis zu einer spezifischen Endkonzentration gelöst ist, entspricht die pro einzelnen Verabreichungsschritt verabreichte Menge einem spezifischen zu verabreichenden Volumen. In der vorliegenden Erfindung ist das Volumen vorzugsweise < 200 μΙ.
[0084] Die intranasale Darreichungsform der vorliegenden Erfindung kann z.B. ein Nasenspray sein. Es ist dem Fachmann klar, dass ein Nasenspray in den meisten Fällen nicht nur ein Endvolumen von < 200 μΙ umfassen wird. Vielmehr kann das Nasenspray z.B. 1,5 ml enthalten, wobei ein Volumen von z.B. 100 μΙ pro Verabreichungsschritt verabreicht wird, d. h. als dosiertes Volumen pro Anwendung. Wie oben ausgeführt, kann vor der Anwendung eine Initiierung des Sprays notwendig sein.
[0085] Dem Fachmann ist bekannt, dass aufgrund der Anwesenheit von zwei Nasenlöchern intranasale Darreichungsformen in einem Dosierungsschema verabreicht werden können, das
10/47
AT 16 553 U1 2020-01-15 österreichisches patentamt in zwei aufeinanderfolgende Schritte unterteilt ist, nämlich einen ersten Verabreichungsschritt der Hälfte der Menge des zu verabreichenden Wirkstoffs in ein Nasenloch gefolgt von der Verabreichung der anderen Hälfte in das andere Nasenloch. Diese „geteilte“ Art der Verabreichung ist für die vorliegende Erfindung bevorzugt, da kleinere Volumina pro Nasenloch verwendet werden können.
[0086] In einer besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung somit eine intranasale pharmazeutische Darreichungsform umfassend Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei eine Menge von entsprechend zwischen etwa 1,3 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl intranasal verabreicht wird, wobei die genannte Menge durch Verabreichung an zwei Nasenlöcher bereitgestellt wird, und wobei das Volumen der Applikationsflüssigkeit pro Nasenloch < 250 pl ist. Eine Menge von entsprechend zwischen etwa 0,65 mg Naloxon HCl und etwa 0,8 mg Naloxon HCl kann somit pro Nasenloch verabreicht werden, wobei die obige Gesamtmenge erreicht wird.
[0087] Man kann jedoch den Wirkstoff auch in einem einzelnen Verabreichungsschritt in ein Nasenloch verabreichen. Bei Verwendung eines identischen Volumens pro Nasenloch wie bei der geteilten Verabreichung in zwei Nasenlöcher, ist es für den Fachmann offensichtlich, dass die Konzentration des Wirkstoffes in der Verabreichungsflüssigkeit dann das Doppelte der Konzentration sein muss, um die gleiche Menge des Wirkstoffs bereitzustellen.
[0088] In einerweiteren besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung somit eine intranasale pharmazeutische Darreichungsform umfassend Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei eine Menge von entsprechend zwischen etwa 1,3 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl intranasal verabreicht wird, wobei die genannte Menge durch Verabreichung an ein Nasenloch bereitgestellt wird, und wobei das Volumen der Applikationsflüssigkeit pro Nasenloch < 250 pl beträgt. Die Menge an entsprechend zwischen etwa 1,3 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl kann somit nur einem Nasenloch verabreicht werden.
[0089] Im Allgemeinen umfasst eine pharmazeutische Darreichungsform einen Wirkstoff in einer spezifischen Menge, um eine spezifische Wirkung zu erzielen. Somit kann ein Wirkstoff z.B. in einer Menge von 10 mg in einer Tablette, d.h. einer oralen Darreichungsform, enthalten sein. Durch Verabreichen einer solchen Tablette in einem Anwendungsschritt an einen Patienten wird die wirksame Menge von 10 mg im Körper des Patienten bereitgestellt. Wie bereits oben diskutiert, unterscheidet sich die Situation für eine intranasale Verabreichung eines Wirkstoffs aufgrund des Vorhandenseins von zwei Nasenlöchern. In dieser Hinsicht ist es so zu verstehen, dass die Endmenge eines Wirkstoffs, der intranasal verabreicht wird, immer die therapeutisch wirksame Menge ist, unabhängig davon, ob das Verabreichungsschema einen einzelnen Verabreichungsschritt an nur ein Nasenloch oder zwei aufeinanderfolgende Verabreichungsschritte an zwei Nasenlöcher umfasst. Beide Wege, entweder der einzelne Verabreichungsschritt oder die zwei aufeinanderfolgenden Verabreichungsschritte, werden hierin als „ein Verabreichungsschritt“ im Sinne der Bereitstellung der gewünschten therapeutisch wirksamen Menge, z. B. 1,2 mg oder eine Menge von entsprechend zu zwischen 1,3 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl, bezeichnet.
[0090] Der Begriff „Applikationsflüssigkeit“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich vorzugsweise auf eine Lösung, die den Wirkstoff in einem gelösten Zustand umfasst.
[0091] „Applikationsflüssigkeit“, wie hier verwendet, kann sich jedoch auch auf eine Suspension beziehen, die mindestens einen Teil des Wirkstoffs (und gegebenenfalls weitere Bestandteile) in einer festen Phase, die in einer flüssigen Phase dispergiert ist, umfasst. Wenn auf eine Suspension Bezug genommen wird, wird der Begriff „gelöst“ somit in der Bedeutung von „dispergiert“ verwendet. Wie nachstehend erwähnt, kann die verwendete Formulierung auch ein Gel oder eine gelartige Formulierung sein. Dementsprechend zu bezieht sich der Begriff „Applikationsflüssigkeit“ auch auf Gel- oder gelartige Phasen.
[0092] Der Begriff „Bioverfügbarkeit“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf den Umfang /47
AT 16 553 U1 2020-01-15 österreichisches patentamt eines Wirkstoffs im systemischen Kreislauf und die Geschwindigkeit, mit der ein Wirkstoff in den systemischen Kreislauf eintritt. Die Bioverfügbarkeit eines Wirkstoffs gegenüber verschiedenen Darreichungsformen kann unter anderem durch Vergleich des AUCt-Wertes (siehe unten) einer zu analysierenden Darreichungsform (z. B. einer intranasalen Darreichungsform) mit dem AUCt-Wert einer intravenösen Darreichungsform beurteilt werden. Somit kann die Bioverfügbarkeit, ausgedrückt in %, berechnet werden, indem der AUCt-Wert der zu analysierenden Darreichungsform und der AUCt-Wert der intravenösen Darreichungsform dividiert und mit dem Faktor 100 multipliziert wird.
[0093] Der „Cmax-Wert“ gibt die maximale Blutplasmakonzentration des Wirkstoffs Naloxon an.
[0094] Der „tmax-Wert“ gibt den Zeitpunkt an, zu dem der Cmax-Wert erreicht wird. Mit anderen Worten ist tmax der Zeitpunkt der maximalen beobachteten Plasmakonzentration.
[0095] Der „AUC (Area Under the Curve)“ -Wert entspricht der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve. Der AUC-Wert ist proportional zur Menge des insgesamt in den Blutkreislauf aufgenommenen Wirkstoffs Naloxon und ist somit ein Maß für die Bioverfügbarkeit.
[0096] Der „AUCt-Wert“ ist der Wert für die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt der Verabreichung bis zur letzten messbaren Konzentration. AUCt-Werte werden normalerweise mit der linearen Trapezmethode berechnet.
[0097] „LambdaZ“, was die Endphasenratenkonstante ist, wird unter Verwendung der Punkte geschätzt, die in der logarithmisch-linearen Endphase bestimmt sind.
[0098] „t1/2“, auch „t1/2z“ genannt, was die erkennbare terminale Halbwertszeit ist, wird üblicherweise aus dem Verhältnis von In2 zu LambdaZ bestimmt.
[0099] Die Flächen unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve zwischen dem letzten gemessenen Punkt und Unendlich können aus dem Verhältnis der zuletzt beobachteten Plasmakonzentration (Clast) zu LambdaZ berechnet werden. Dies wird dann zu dem AUCt addiert, um „AUCinf“ zu erhalten, was die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt der Verabreichung bis unendlich darstellt.
[00100] Die Erfinder haben überraschenderweise herausgefunden, dass eine intranasale pharmazeutische Darreichungsform, wie hierin beschrieben, nach Verabreichung ein frühes Auftreten im systemischen Kreislauf zeigt, angezeigt durch einen niedrigen tmax kombiniert mit einer relativ langen Plasma-Halbwertszeit von Naloxon im systemischen Kreislauf. Darüber hinaus zeigen die Darreichungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung auch eine angemessen hohe Bioverfügbarkeit im Bereich zwischen etwa 25% und etwa 35%.
[00101] Ohne an eine wissenschaftliche Theorie gebunden zu sein, gehen die Erfinder derzeit davon aus, dass die bemerkenswerten Effekte eines frühen tmax und/oder einer relativ langen Eliminationshalbwertszeit (d.h. einer anhaltenden Wirkung von Naloxon) und/oder einer relativ hohen Bioverfügbarkeit auf eine schnelle Absorption der gesamten Naloxonmenge an der Nasenschleimhaut zurückzufuhren sein könnten, was eine hohe Vaskularisierung zeigt. Um diesen Effekt zu erzielen, scheint es essentiell zu sein, Naloxon in einem kleinen Volumen zu verabreichen, so dass der Verlust durch Schlucken (was einer oralen Verabreichung mit einer geringen Bioverfügbarkeit entsprechen würde, siehe oben), durch Austreten aus den Nasenlöchern und dergleichen vermieden wird. Daher sollten für die Verabreichung vorzugsweise kleine Volumina unter 0,5 ml Applikationsflüssigkeit, bevorzugter unter 0,25 ml Applikationsflüssigkeit, verwendet werden. Im Allgemeinen können die Volumina im Bereich von 30 μΙ bis 400 μΙ, 35 μΙ bis 350 μΙ, 40 μΙ bis 300 μΙ, 50 μΙ bis 250 μΙ, 60 μΙ bis 200 μΙ, 70 μΙ bis 150 μΙ oder 80 μΙ bis 120 μΙ liegen.
[00102] Die vorliegende Erfindung ist vor dem Hintergrund der sofortigen medizinischen Versorgung in Notsituationen, nämlich im Falle einer Opioidüberdosierung, zu sehen. In den meisten Fällen ist die Überdosierung auf einen intravenösen Missbrauch von Opioiden zurückzuführen und kann zur Bewusstlosigkeit des Missbrauchenden führen. Mit der vorliegenden Erfindung kann Naloxon verabreicht werden, um der Überdosierung des Opioids in einer sicheren und effizienten Weise entgegenzuwirken, nämlich durch intranasale Verabreichung.
12/47
AT 16 553 U1 2020-01-15 österreichisches patentamt [00103] Darüber hinaus kann Naloxon von einem Familienmitglied, einem Freund oder einem Pfleger des Opioidabhängigen sofort verabreicht werden, wenn er mit der Überdosis-Situation konfrontiert wird. Somit kann die Behandlung bereits vor dem Eintreffen von medizinischem Notfallversorgungspersonal eingeleitet werden, was das Risiko eines tödlichen Ausgangs der Überdosierung oder schwerer Folgeerscheinungen aufgrund der Überdosierung deutlich reduziert. In einem solchen Szenario sollten Familienmitglieder, Freunde oder andere Pflegepersonen daher mit einer intranasalen Darreichungsform gemäß der vorliegenden Erfindung versorgt werden, wenn sie mit einer Person leben, die das Potenzial für eine Überdosierung von Opioiden hat.
[00104] Da Naloxon im Körperkreislauf des Missbrauchenden in einer Konzentration vorhanden sein muss, die ausreicht, um der Wirkung des Opioids entgegenzuwirken, muss eine wirksame Menge Naloxon in einem Anwendungsschritt bereitgestellt werden. Je nach Missbrauchendem und Schwere der Überdosierung variiert jedoch diese wirksame Menge und es kann daher notwendig sein, eine Titration durch wiederholte Anwendungsschritte innerhalb einer relativ kurzen Zeit bis zum Erreichen der wirksamen Menge durchzuführen.
[00105] Typischerweise kann die wirksame Menge an Naloxon durch Beurteilung der Atemfrequenz der Person bestimmt werden, wobei ein Anstieg der Atemfrequenz die Gegenwirkung von Naloxon anzeigt. Wenn ein solcher Anstieg nach etwa 5 bis etwa 10 Minuten nach Verabreichung der ersten Naloxon-Dosis nicht nachweisbar ist, sollte eine zweite Dosis verabreicht werden, gefolgt von einer erneuten Beurteilung der Atemfrequenz der Person. Wenn zwei oder mehrere Anwendungsschritte notwendig sind, um die wirksame Dosis von Naloxon zu erreichen, wird dies typischerweise als „Titration“ bezeichnet. Im vorliegenden Fall werden solche Titrationsschritte üblicherweise innerhalb der ersten 15 bis 20 Minuten durchgeführt.
[00106] Eine besonders bevorzugte typische Ausgangsmenge für eine intravenöse Verabreichung von Naloxon entspricht etwa 0,4 mg IV bei der Behandlung einer Opioidüberdosierung und/oder eines Symptoms davon (siehe auch Beispiel 2 der vorliegenden Anmeldung). Mit der vorliegenden überraschenden Erkenntnis (z.B. in Bezug auf die intranasale Bioverfügbarkeit von Naloxon) entspricht somit eine am meisten bevorzugte Ausgangsmenge von intranasal verabreichtem Naloxon zur Verwendung bei Behandlung von Opioidüberdosierung und/oder mindestens einem Symptom davon einer Menge entsprechend zwischen etwa 1,3 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl (wobei die genannte Menge durch Verabreichung an ein Nasenloch bereitgestellt wird oder wobei die Menge durch Verabreichung an zwei Nasenlöcher bereitgestellt wird). Mengen von Naloxon entsprechend etwa 1,3 mg Naloxon HCl, etwa 1,4 mg Naloxon HCl, etwa 1,5 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl können als typische Ausgangsmengen besonders bevorzugt sein.
[00107] Ein weiterer typischer Ausgangspunkt für eine wirksame Menge an Naloxon kann eine Menge von entsprechend etwa 1,2 mg Naloxon HCl sein, die in einem Anwendungsschritt intranasal verabreicht wird.
[00108] Somit kann man ein Volumen von 200 μΙ Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend zu 6 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in ein einzelnes Nasenloch verabreichen, um eine Menge von 1,2 mg Naloxon HCl bereitzustellen. Alternativ kann ein Volumen von 100 μΙ Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 6 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das erste Nasenloch verabreicht werden, gefolgt von der Verabreichung von weiteren 100 μΙ Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 6 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das zweite Nasenloch.
[00109] Alternativ kann man ein Volumen von 150 μΙ Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 8 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in ein einzelnes Nasenloch verabreichen, um eine Menge von 1,2 mg Naloxon HCl bereitzustellen. Alternativ kann ein Volumen von 75 μΙ Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 8 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das erste Nasenloch verabreicht werden, gefolgt von der Verabreichung von weiteren
13/47
AT 16 553 U1 2020-01-15 österreichisches patentamt μΙ Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 8 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das zweite Nasenloch.
[00110] Weiterhin als Alternative kann man ein Volumen von 100 μΙ Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 12 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in ein einzelnes Nasenloch verabreichen, um eine Menge von 1,2 mg Naloxon HCl bereitzustellen. Alternativ kann ein Volumen von 50 μΙ Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 12 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das erste Nasenloch verabreicht werden, gefolgt von der Verabreichung von weiteren 50 μΙ Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 12 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das zweite Nasenloch.
[00111] Ein weiterer typischer Ausgangspunkt für eine wirksame Menge kann eine Menge von entsprechend etwa 1,6 mg Naloxon HCl sein, die in einem Anwendungsschritt intranasal verabreicht wird.
[00112] Somit kann man ein Volumen von 200 μΙ Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 8 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit, in ein einzelnes Nasenloch verabreichen, um eine Menge von 1,6 mg Naloxon HCl bereitzustellen. Alternativ kann ein Volumen von 100 μΙ Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 8 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das erste Nasenloch verabreicht werden, gefolgt von der Verabreichung von weiteren 100 μΙ Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 8 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das zweite Nasenloch.
[00113] Alternativ kann man ein Volumen von 150 μΙ Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 10,7 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in ein einzelnes Nasenloch verabreichen, um eine Menge von 1,6 mg Naloxon HCl bereitzustellen. Alternativ kann ein Volumen von 75 μΙ Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 10,7 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das erste Nasenloch verabreicht werden, gefolgt von der Verabreichung von weiteren 75 μΙ Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 10,7 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das zweite Nasenloch.
[00114] Weiterhin als Alternative kann man ein Volumen von 100 μΙ Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 16 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in ein einzelnes Nasenloch verabreichen, um eine Menge von 1,6 mg Naloxon HCl bereitzustellen. Alternativ kann ein Volumen von 50 μΙ Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 16 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das erste Nasenloch verabreicht werden, gefolgt von der Verabreichung von weiteren 50 μΙ Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 16 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das zweite Nasenloch.
[00115] Ein weiterer typischer Ausgangspunkt für eine wirksame Menge kann eine Menge von entsprechend etwa 2,4 mg Naloxon HCl sein, die in einem Anwendungsschritt intranasal verabreicht wird.
[00116] Somit kann man ein Volumen von 200 μΙ Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 12 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit, in ein einzelnes Nasenloch verabreichen, um eine Menge von 2,4 mg Naloxon HCl bereitzustellen. Alternativ kann ein Volumen von 100 μΙ Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 12 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das erste Nasenloch verabreicht werden, gefolgt von der Verabreichung von weiteren 100 μΙ Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 12 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das zweite Nasenloch.
[00117] Alternativ kann man ein Volumen von 150 μΙ Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 16 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in ein einzelnes Nasenloch verabreichen, um eine Menge von 2,4 mg Naloxon HCl
14/47
AT 16 553 U1 2020-01-15 österreichisches patentamt bereitzustellen. Alternativ kann ein Volumen von 75 μΙ Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 16 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das erste Nasenloch verabreicht werden, gefolgt von der Verabreichung von weiteren 75 μΙ Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 16 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das zweite Nasenloch.
[00118] Weiterhin als Alternative kann man ein Volumen von 100 μΙ Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 24 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in ein einzelnes Nasenloch verabreichen, um eine Menge von 2,4 mg Naloxon HCl bereitzustellen. Alternativ kann ein Volumen von 50 μΙ Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 24 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das erste Nasenloch verabreicht werden, gefolgt von der Verabreichung von weiteren 50 μΙ Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 24 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das zweite Nasenloch.
[00119] Noch ein weiterer typischer Ausgangspunkt für eine wirksame Menge kann eine Menge von entsprechend etwa 3,2 mg Naloxon HCl sein, die in einem Anwendungsschritt intranasal verabreicht wird.
[00120] Somit kann man ein Volumen von 200 μΙ Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 16 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit, in ein einzelnes Nasenloch verabreichen, um eine Menge von 3,2 mg Naloxon HCl bereitzustellen. Alternativ kann ein Volumen von 100 μΙ Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 16 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das erste Nasenloch verabreicht werden, gefolgt von der Verabreichung von weiteren 100 μΙ Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 16 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das zweite Nasenloch.
[00121] Alternativ kann man ein Volumen von 150 μΙ Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 21,4 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in ein einzelnes Nasenloch verabreichen, um eine Menge von 3,2 mg Naloxon HCl bereitzustellen. Alternativ kann ein Volumen von 75 μΙ Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 21,4 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das erste Nasenloch verabreicht werden, gefolgt von der Verabreichung von weiteren 75 μΙ Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 21,4 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das zweite Nasenloch.
[00122] Weiterhin als Alternative kann man ein Volumen von 100 μΙ Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 32 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in ein einzelnes Nasenloch verabreichen, um eine Menge von 3,2 mg Naloxon HCl bereitzustellen. Alternativ kann ein Volumen von 50 μΙ Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 32 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das erste Nasenloch verabreicht werden, gefolgt von der Verabreichung von weiteren 50 μΙ Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 32 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das zweite Nasenloch.
[00123] Es kann auch bevorzugt sein, mit einer Menge entsprechend 4 mg Naloxon HCl, 6 mg Naloxon HCl, 8 mg Naloxon HCl, 10 mg Naloxon HCl, 12 mg Naloxon HCl, 14 mg Naloxon HCl oder 16 mg Naloxon HCl, zu beginnen, wobei die genannten Mengen vorzugsweise in 2 x 100 μΙ Applikationsflüssigkeit für zwei aufeinanderfolgende Verabreichungen an zwei Nasenlöcher in einem Anwendungsschritt bereitgestellt werden. Es könnte bevorzugt sein, eine Menge entsprechend 1 mg oder 2 mg Naloxon HCl, die intranasal als Startpunkt verabreicht wird, auszuschließen.
[00124] Es ist so zu verstehen, dass der oben erwähnte zweite Verabreichungsschritt, d. h. die aufeinanderfolgende Verabreichung an das zweite Nasenloch, in der vorliegenden Erfindung nicht als eine wiederholte Verabreichung für Titrationszwecke betrachtet wird. Vielmehr wird, wie oben ausgeführt, die Verabreichung an das erste Nasenloch und die Verabreichung an das
15/47
AT 16 553 U1 2020-01-15 österreichisches patentamt zweite Nasenloch als ein Anwendungsschritt angesehen.
[00125] Es kann im Allgemeinen bevorzugt sein, das Naloxon in einem Anwendungsschritt an die zwei Nasenlöchern zu verabreichen, der zwei aufeinanderfolgende Verabreichungsschritte, die jeweils 100 μΙ Applikationsflüssigkeit umfassen, umfasst. Es kann weiterhin für einen solchen Anwendungsschritt bevorzugt sein, dass die Konzentration von Naloxon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in der Applikationsflüssigkeit zwischen entsprechend 6 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit und 80 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit, vorzugsweise zwischen entsprechend 10 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit und 70 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit, bevorzugter zwischen entsprechend 20 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit und 60 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit und am bevorzugtesten zwischen entsprechend 20 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit und 50 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit liegt. In dieser Konfiguration liegt eine besonders bevorzugte Konzentration von Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in der Applikationsflüssigkeit zwischen entsprechend 18 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit und 20 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit.
[00126] Sollte die Anfangsdosis als wirksame Naloxondosis nicht ausreichen, kann ein weiterer Anwendungsschritt notwendig sein. In diesem Fall wird eine Titration auf die wirksame Menge durchgeführt (siehe oben). Somit kann eine zweite Dosis verabreicht werden, wobei die zweite Dosis vorzugsweise der initial verabreichten ersten Dosis entspricht, d. h. sie kann entsprechend 1,2 mg Naloxon HCl, 1,6 mg Naloxon HCl, 2,4 mg Naloxon HCl oder 3,2 mg Naloxon HCl sein. In einer bevorzugten Ausführungsform kann die zweite Dosis einer Menge entsprechen, die zwischen etwa 1,3 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl entspricht (wobei die genannte Menge durch Verabreichung an ein Nasenloch bereitgestellt wird oder wobei die genannte Menge durch Verabreichung an zwei Nasenlöcher bereitgestellt wird).
[00127] Wie bei der ersten Dosis kann die Verabreichung der zweiten Dosis nur einen einzelnen Verabreichungsschritt umfassen, d. h. an ein Nasenloch, oder kann zwei aufeinanderfolgende Verabreichungsschritte an zwei Nasenlöcher umfassen, um den einen Anwendungsschritt bereitzustellen.
[00128] In einigen Fällen kann es notwendig sein, eine dritte Dosis oder sogar eine vierte oder fünfte Dosis Naloxon in separaten Anwendungsschritten anzuwenden, um den gewünschten Effekt zu erzielen.
[00129] Es ist so zu verstehen, dass alle oben erwähnten Anwendungsschritte als Schritte zu verstehen sind, die während der anfänglichen Behandlungsphase durchgeführt werden, typischerweise innerhalb der ersten 15 bis 30 Minuten. Wie bereits oben erwähnt, haben die Erfinder überraschenderweise festgestellt, dass durch die vorliegende Erfindung ein langsames Eliminierungsmuster erreicht wird. Daher ist eine wiederholte Verabreichung von Naloxon möglicherweise nicht notwendig.
[00130] In einigen Überdosierungsfällen kann es jedoch erforderlich sein, Naloxon intranasal oder auf einem anderen Weg erneut zu verabreichen, um den Gegeneffekt aufrechtzuerhalten. Eine solche erneute Verabreichung kann z.B. nach etwa 2, 3, 4, 5 oder 6 Stunden nach der ersten Verabreichung notwendig sein (wobei die erste Verabreichung mehrere Anwendungsschritte während der anfänglichen Titration umfassen kann).
[00131] Bei der erneuten Verabreichung von Naloxon über den intranasalen Weg können die gleichen Dosen und Volumina wie oben angegeben verwendet werden. Somit entspricht die erneute Verabreichungsdosis vorzugsweise der ersten verabreichten Dosis.
[00132] In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird mindestens eine der hierin beschriebenen intranasalen pharmazeutischen Darreichungsformen mit einer intramuskulären und/oder intravenösen Darreichungsform, die Naloxon umfasst, kombiniert. Somit kann die intranasale pharmazeutische Darreichungsform vor oder nach der Verabreichung der intramuskulären und/oder intravenösen Darreichungsform, die Naloxon umfasst, verabreicht werden. Eine solche kombinierte Verabreichung kann abhängig von dem Zustand der zu behandelnden
16/47
AT 16 553 U1 2020-01-15 österreichisches patentamt
Person notwendig sein und wird üblicherweise von ausgebildetem medizinischen Personal beurteilt. Wenn die vorliegende intranasale Verabreichung mit einer intramuskulären und/oder intravenösen Verabreichung kombiniert wird, kann es bevorzugt sein, dass etwa 0,4 mg bis etwa 2 mg Naloxon intramuskulär und/oder intravenös verabreicht werden.
[00133] Wie dem Beispielabschnitt der vorliegenden Erfindung entnommen werden kann, sorgt eine intranasale Darreichungsform, die Naloxon in einem kleinen Volumen gelöst enthält, für eine niedrige tmax, eine hohe Bioverfügbarkeit und eine relativ lange Eliminationshalbwertszeit.
[00134] Verglichen mit oralen Darreichungsformen, die Naloxon umfassen, scheint die Bioverfügbarkeit, die die intranasale Darreichungsform der vorliegenden Erfindung aufweist, um einen Faktor von mindestens etwa 10 höher zu sein. Auch scheint der tmax niedriger zu sein als der tmax einer oralen Darreichungsform.
[00135] Verglichen mit intravenös verabreichtem Naloxon, wobei die Bioverfügbarkeit auf 100% festgelegt ist (und als Referenz verwendet wird), scheint die Bioverfügbarkeit einer Darreichungsform der vorliegenden Erfindung angemessen hoch zu sein. Intravenös verabreichtes Naloxon zeigt einen schnellen Wirkungseintritt innerhalb von etwa 1 bis 2 Minuten, was nur geringfügig schneller zu sein scheint als der Wirkungseintritt durch eine Darreichungsform der vorliegenden Erfindung.
[00136] Wie durch die im Beispielabschnitt der vorliegenden Erfindung beschriebene Studie bestätigt wurde, weist intravenös verabreichtes Naloxon eine Eliminationshalbwertszeit von etwa 60 bis 90 Minuten auf. Diese ziemlich kurze Eliminationshalbwertszeit von intravenös verabreichtem Naloxon erfordert eine wiederholte Verabreichung oder eine kontinuierliche Infusion, um das Wiederauftreten der Symptome einer Opioidüberdosierung, wie z.B. Atemdepression, zu verhindern.
[00137] Offensichtlich ist diese intravenöse erneute Verabreichung oder kontinuierliche Infusion mit Nachteilen verbunden, wie dem Bedarf an qualifiziertem medizinischen Personal, mit der wiederholten Gefahr einer Nadelstichverletzung oder der Notwendigkeit, eine kontinuierliche Infusion durch solches Personal zu überwachen. Dies kann durch die Darreichungsform der vorliegenden Erfindung überwunden werden, da die intranasalen Darreichungsformen der vorliegenden Erfindung eine Eliminationshalbwertszeit von etwa mehreren Stunden aufweisen.
[00138] Somit scheinen die pharmazeutischen Darreichungsformen der vorliegenden Erfindung besonders geeignet zu sein, um im Falle einer Opioidüberdosierung verabreicht zu werden, um die Überdosierung und/oder Symptome davon, wie z.B. Atemdepression, aufzuheben.
[00139] Vorzugsweise ist die intranasale Darreichungsform ein Nasenspray, eine nasale mucoadhäsive Darreichungsform oder eine Mucosal-Zerstäuber-Vorrichtung, die alle nicht nur durch ausgebildetes medizinisches Personal, sondern auch durch eine medizinisch nichtgeschulte Person leicht verabreicht werden können. Für die vorliegende Indikation ist es bevorzugt, dass die intranasale Darreichungsform einer Vorrichtung entspricht, die sowohl in Rückenlage als auch in aufrechter Position funktionieren kann; solche Vorrichtungen sind in der vorliegenden Erfindung eindeutig bevorzugt (siehe auch oben genannte Vorrichtung).
[00140] Die Formulierung, die in der intranasalen Darreichungsform verwendet wird, kann eine Lösung, eine Suspension oder ein nasales Gel/gelartige Formulierung sein. Gel oder gelartige Formulierungen können insbesondere verwendet werden, wenn eine zusätzliche anhaltende Freisetzung von Naloxon angestrebt wird.
[00141] Typische pharmazeutische Hilfsstoffe, die in intranasalen Formulierungen verwendet werden, sind dem Fachmann bekannt und können für die Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Dies umfasst Absorptions-/Permeabilitätsverstärker sowie Bindemittel, Trägerstoffe und dergleichen, die dem Fachmann bekannt sind. Dem Fachmann ist ferner bekannt, dass andere typische Reagenzien wie ein Tonizitätsmittel, ein Puffer, ein Lösungsmittel, ein Co-Lösungsmittel, ein Viskositätsmittel oder ein Geliermittel in der Formulierung verwendet werden können.
17/47
AT 16 553 U1 2020-01-15 österreichisches patentamt [00142] Besonders bevorzugt ist die Verwendung eines Nasensprays. So kann man beispielsweise ein Nasenspray umfassend eine Dosierungseinheit, die Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer Menge von entsprechend > 0,6 mg Naloxon HCl, gelöst in einer Applikationsflüssigkeit mit einem Volumen < 200 μΙ, umfasst, verwenden. Besonders bevorzugt kann die Verwendung von 0,6 mg Naloxon HCl in einer Applikationsflüssigkeit eines Volumens von 100 μΙ pro Dosierungseinheit des Nasensprays sein. Ein Anwendungsschritt, der zwei aufeinanderfolgende Verabreichungen an die beiden Nasenlöcher umfasst, würde somit zur Bereitstellung einer Menge von 1,2 mg Naloxon HCl fuhren. Am bevorzugtesten ist eine Menge von entsprechend zwischen etwa 0,65 mg Naloxon HCl und 0,8 mg Naloxon HCl oder zwischen etwa 1,3 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl.
[00143] Alternativ kann man 0,8 mg Naloxon HCl in einer Applikationsflüssigkeit eines Volumens von 100 μΙ pro Dosierungseinheit des Nasensprays verwenden. Ein Anwendungsschritt, der zwei aufeinanderfolgende Verabreichungen an die beiden Nasenlöcher umfasst, würde somit zur Bereitstellung einer Menge von 1,6 mg Naloxon HCl fuhren. Das Nasenspray kann insgesamt mindestens 600 μΙ umfassen, was für mindestens fünf Dosierungseinheiten und ein Restvolumen, das beispielsweise zum Initiieren benötigt wird, ausreichend erscheint. Natürlich sollte die erneute Anwendung für eine anfängliche Titration oder für die Anwendung in späteren Stadien unter Verwendung eines solchen Sprays möglich sein.
[00144] Im Allgemeinen können die folgenden Volumina pro Dosierungseinheit insbesondere im Nasenspray gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden: etwa 25 μΙ, etwa 50 μΙ, etwa 70 μΙ, etwa 90 μΙ, etwa 100 μΙ, etwa 120 μΙ, etwa 130 μΙ oder etwa 140 μΙ.
[00145] Parameter, die die Blutplasmakurve beschreiben, können in klinischen Versuchen zuerst durch einmalige intranasale Verabreichung des Wirkstoffs Naloxon an eine Anzahl von Testpersonen erhalten werden. Die Blutplasmawerte der einzelnen Testpersonen werden dann gemittelt, wobei z.B. ein mittlerer AUC-, Cmax- und tmax-Wert erhalten wird. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung beziehen sich pharmakokinetische Parameter wie AUC, Cmax und tmax auf Mittelwerte. Ferner beziehen sich im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung in vivo Parameter, wie Werte für AUC, Cmax, tmax, auf Parameter oder Werte, die nach Verabreichung einer Einzeldosis an menschliche Patienten und/oder gesunde Menschen erhalten werden.
[00146] Wenn pharmakokinetische Parameter wie mittlere tmax, Cmax und AUC für gesunde menschliche Probanden gemessen werden, werden sie typischerweise durch Messung der Entwicklung von Blutplasmawerten über die Zeit in einer Testpopulation von ungefähr 10 bis 25 gesunden menschlichen Probanden erhalten. Regulierungsbehörden wie die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMEA) oder die Food and Drug Administration (FDA) akzeptieren üblicherweise Daten, die z. B. aus 20 oder 24 Probanden erhalten wurden. Vorzugsweise beziehen sich die erhaltenen Parameter auf Einzeldosisverabreichungsstudien.
[00147] Der Begriff „gesunde“ menschliche Probanden bezieht sich in diesem Zusammenhang auf einen typischen Mann oder eine typische Frau von üblicherweise kaukasoider Abstammung mit Durchschnittswerten in Bezug auf Größe, Gewicht und physiologische Parameter wie Blutdruck etc. Gesunde menschliche Probanden für die Zwecke der vorliegenden Erfindung werden ausgewählt nach Ein- und Ausschlusskriterien, die auf Empfehlungen der Internationalen Konferenz zur Harmonisierung der technischen Anforderungen für die Registrierung von Humanarzneimitteln (ICH) („International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use“) beruhen und diesen entsprechen. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung können gesunde Probanden gemäß den Einschluss- und Ausschlusskriterien, wie in dem Beispielabschnitt dargelegt, identifiziert werden.
[00148] Weitere bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen:
[00149] 1. Eine intranasale pharmazeutische Dosierungsform umfassend Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gelöst in einer Applikationsflüssigkeit in einer Endkonzentration zwischen entsprechend 5 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit und 100
18/47
AT 16 553 U1 2020-01-15 österreichisches patentamt mg Naloxon HCl pro ml Anwendungsflüssigkeit, vorzugsweise zwischen entsprechend 5 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit und 70 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit.
[00150] 2. Darreichungsform nach 1, wobei pro Nasenloch ein Volumen zwischen 200 μΙ und 50 μΙ der Applikationsflüssigkeit, vorzugsweise ein Volumen von 200 μΙ Applikationsflüssigkeit, besonders bevorzugt ein Volumen von 100 μΙ Applikationsflüssigkeit, verabreicht wird.
[00151] 3. Darreichungsform nach 1, wobei die Endkonzentration zwischen entsprechend
6.5 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit und 33 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit liegt.
[00152] 4. Darreichungsform nach 3, wobei pro Nasenloch ein Volumen von 200 μΙ Applikationsflüssigkeit, vorzugsweise von 100 μΙ Applikationsflüssigkeit, verabreicht wird.
[00153] 5. Darreichungsform nach 1, wobei die Endkonzentration zwischen entsprechend
8.5 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit und 44 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit liegt.
[00154] 6. Darreichungsform nach 5, wobei pro Nasenloch ein Volumen von 150 μΙ Applikation, vorzugsweise von 75 μΙ Applikationsflüssigkeit, verabreicht wird.
[00155] 7. Darreichungsform nach 1, wobei die Endkonzentration zwischen entsprechend 13 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit und 66 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit liegt.
[00156] 8. Darreichungsform nach 7, wobei pro Nasenloch ein Volumen von 100 μΙ Applikationsflüssigkeit, vorzugsweise von 50 μΙ Applikationsflüssigkeit, verabreicht wird.
[00157] 9. Darreichungsform nach 1, wobei die Endkonzentration zwischen entsprechend
18.5 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit und 94 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit liegt.
[00158] 10. Darreichungsform nach 9, wobei pro Nasenloch ein Volumen von 70 μΙ Applikationsflüssigkeit, vorzugsweise von 35 μΙ Applikationsflüssigkeit, verabreicht wird.
[00159] 11. Darreichungsform nach einem von 1 bis 10, wobei die Darreichungsform zur Verwendung bei der Behandlung von Opioidüberdosierung und/oder mindestens einem Symptom davon ist.
[00160] Noch weitere bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen:
[00161] 1. Intranasale pharmazeutische Dosierungsform umfassend eine Dosierungseinheit, welche Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst in einer Menge von entsprechend > 0,5 mg Naloxon HCl, vorzugsweise entsprechend > 0,6 mg Naloxon HCl, gelöst in einer Applikationsflüssigkeit mit einem Volumen von < 250 μΙ, vorzugsweise mit einem Volumen von < 200 μΙ.
[00162] 2. Darreichungsform nach 1, wobei die Menge an Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in einem Bereich von entsprechend 0,6 mg Naloxon HCl bis 12 mg Naloxon HCl, vorzugsweise entsprechend 0,6 mg Naloxon HCl bis 6 mg Naloxon HCl, bevorzugter entsprechend 0,6 mg Naloxon HCl 3,75 mg Naloxon HCl und am bevorzugtesten entsprechend 0,6 mg Naloxon HCl bis 2,0 mg Naloxon HCl liegt.
[00163] 3. Darreichungsform nach 1 oder 2, wobei das Volumen der Applikationsflüssigkeit in einem Bereich von 200 μΙ bis 35 μΙ, vorzugsweise von 200 μΙ bis 50 μΙ, bevorzugter von 200 μΙ bis 100 μΙ und am bevorzugtesten von 150 μΙ bis 100 μΙ liegt.
[00164] 4. Darreichungsform nach einem von 1 bis 3, wobei die Menge an Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon entsprechend 0,6 mg Naloxon HCl oder 1,2 mg Naloxon HCl ist und das Volumen der Anwendungsflüssigkeit in einem Bereich von 200 μΙ bis 50 μΙ, vorzugsweise von 200 μΙ bis 100 μΙ und bevorzugter von 150 μΙ bis 100 μΙ liegt.
19/47
AT 16 553 U1 2020-01-15 österreichisches patentamt [00165] 5. Darreichungsform nach einem von 1 bis 4, wobei die Darreichungsform eine Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs Naloxon in Menschen von 20% bis 40%, bestimmt gegenüber einer Referenz von intravenös verabreichtem Naloxon mit einer auf 100% festgelegten Bioverfügbarkeit, bereitstellt.
[00166] 6. Darreichungsform nach einem von 1 bis 5, wobei die Darreichungsform einen Wirkungseintritt des Wirkstoffs Naloxon bei Menschen innerhalb von 5 Minuten bis 18 Minuten nach Verabreichung bereitstellt.
[00167] 7. Darreichungsform nach einem von 1 bis 6, wobei die Darreichungsform eine Plasma-Halbwertszeit des Wirkstoffs Naloxon in Menschen von 1,5 Stunden bis 9 Stunden nach Verabreichung bereitstellt.
[00168] 8. Darreichungsform nach einem von 1 bis 7, wobei die Applikationsflüssigkeit ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Wasser und eine wässrige Salzlösung, vorzugsweise NaCI in Wasser, bevorzugter NaCI in Wasser bis zu einer Konzentration von 0,9% Gewicht/Volumen.
[00169] 9. Darreichungsform nach einem von 1 bis 8, wobei die Darreichungsform mindestens zwei Dosierungseinheiten, vorzugsweise mindestens drei Dosierungseinheiten, bevorzugter mindestens vier Dosierungseinheiten und am bevorzugtesten mindestens fünf Dosierungseinheiten umfasst.
[00170] 10. Darreichungsform nach einem von 1 bis 9, wobei die Darreichungsform ausgewählt ist aus der Gruppe von Dosierungsformen umfassend ein Nasenspray, eine nasale mucoadhäsive Darreichungsform und eine Mucosal-Zerstäuber-Vorrichtung.
[00171] 11. Darreichungsform nach einem von 1 bis 10, wobei die Darreichungsform zur Verwendung bei der Behandlung von Opioidüberdosierung und/oder mindestens einem Symptom davon ist.
[00172] 12. Darreichungsform nach 12, wobei das Opioidüberdosierungssymptom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Atemdepression, verändertes Bewusstsein, miotische Pupillen, Hypoxämie, akute Lungenschädigung und Aspirationspneumonie.
[00173] 13. Darreichungsform nach 11 oder 12, wobei die Darreichungsform während einer anfänglichen Titrationsphase erneut angewendet wird, um eine wirksame Menge an Naloxon bereitzustellen.
[00174] 14. Darreichungsform nach einem von 11 bis 13, wobei die Darreichungsform mit einer intramuskulären und/oder intravenösen Darreichungsform kombiniert ist, die Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält.
[00175] 15. Verwendung von Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in einer Menge von entsprechend > 0,5 mg Naloxon HCl, gelöst in einer Applikationsflüssigkeit mit einem Volumen von < 250 μΙ, in einer Dosierungseinheit einer intranasalen pharmazeutischen Darreichungsform.
BEISPIELE [00176] Beispiele von Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind nachstehend aufgeführt. Diese Beispiele sind jedoch nicht so zu verstehen, dass sie den Umfang der vorliegenden Erfindung beschränken
Beispiel 1:
[00177] Im Folgenden werden die Ergebnisse einer monozentrischen, offenen, randomisierten Untersuchung an gesunden Probanden zur Bestimmung der intranasalen und sublingualen Bioverfügbarkeiten von Naloxon in einer Vier-Wege-Crossover-Studie dargestellt.
20/47
AT 16 553 U1 2020-01-15 österreichisches patentamt
ZUSAMMENFASSUNG DER STUDIE [00178] ZIELE: Beurteilen der absoluten Bioverfügbarkeit von 8 mg und 16 mg intranasal und 16 mg sublingual verabreichtem Naloxon im Vergleich zu 1 mg intravenös verabreichtem Naloxon an gesunden Probanden.
[00179] METHODIK: Eine monozentrische, offene, randomisierte 4-Wege-Crossover-Studie unter Verwendung von 8 mg und 16 mg intranasal, 16 mg Naloxon sublingual und 1 mg Naloxon intravenös. Ein 4-Sequenz-Williams-Design wurde verwendet.
[00180] ANZAHL DER PROBANDEN: Geplant: 12 Probanden; vollständige Analyse der PKMetriken: 12 Probanden; Sicherheitspopulation: 12 Probanden; Abgeschlossen: 10 Probanden; Abgebrochen: 2 Probanden [aufgrund ihrer eigenen Wahl], [00181] INDIKATION UND EINSCHLUSSKRITERIEN: Die Probanden waren Männer und/oder Frauen im Alter von >18 und <55 Jahren, die bei guter Gesundheit waren, ermittelt durch keine klinisch signifikanten Befunde in der Krankengeschichte, körperliche Untersuchung (einschließlich Nasopharynx und Mundhöhle), Elektrokardiogramme (EKGs) und klinische Laborbestimmungen.
TESTBEHANDLUNG, DOSIS UND ART DER VERABREICHUNG:
[00182] 1: 8 mg und 16 mg Naloxon wurden als 400 pl intranasal (200 μΙ pro Nasenloch) verabreicht. Dies entsprach etwa 0,11 mg/kg Körpergewicht (für 8 mg) und 0,22 mg/kg Körpergewicht (für 16 mg).
Die Verabreichung war wie folgt:
Die Pumpe des Nasensprays wurde durch Entfernen der Kappe und Drücken nach unten initiiert. Dies wird mindestens 6 Mal wiederholt oder bis ein feines Spray erscheint; Die Initiierung erfolgt kurz vor der Dosierung.
Der Proband befindet sich in einer stehenden oder aufrechten Position und sollte sanft die Nase putzen, um die Nasenlöcher zu reinigen. Der Proband sollte den Kopf leicht nach vorne kippen und vorsichtig ein Nasenloch schließen, indem er die Außenseite der Nase mit einem Finger auf das zu schließende Nasenloch drückt. Die Vorrichtung wird in das offene Nasenloch eingeführt und es wird 2 Mal in das Nasenloch gesprüht. Der Proband sollte sanft durch das Nasenloch einatmen, die Vorrichtung wird entfernt und die Schritte werden für das andere Nasenloch wiederholt.
[00183] 2: 16 mg Naloxon wurde sublingual in einer 1 ml Lösung verabreicht, die 5 Minuten lang unter der Zunge gehalten wurde.
Das Naloxon-Hydrochlorid-Pulver wurde von Mallenckrodt Chemical (Chargen-Nr. E09611) bezogen. Lösungen wurden in 0,9% Natriumchloridlösung (pH-Wert auf 5,6 eingestellt) hergestellt.
[00184] REFERENZBEHANDLUNG, DOSIS UND ART DER VERABREICHUNG: 1 mg intravenöses Naloxon wurde als 1 ml Bolus über einen Zeitraum von 30 Sekunden verabreicht. Naloxon-Hydrochlorid 1 mg/ml in 10 ml-Ampullen wurde von Bristol-Meyers Squibb Holdings Pharma, Ltd., USA, bezogen.
[00185] DAUER DER BEHANDLUNG UND STUDIE: Der Screening-Zeitraum erfolgte innerhalb von 14 Tagen vor der Dosierung in Phase 1. Es gab 4 offene Behandlungen mit einer Einzeldosis mit einer Auswaschphase von mindestens 14 Tagen zwischen jeder Behandlung. Die Probanden hatten eine medizinische End-of-Study-Bewertung, nachdem die Bewertungen für die vierte Dosis an Tag 45 oder bei vorzeitiger Beendigung der Studie abgeschlossen waren (siehe Figur 1).
[00186] BEHANDLUNGSPLAN: Einzeldosis des Studienarzneimittels in jedem der 4 Studienzeiträume; jede Dosis des Studienarzneimittels war gefolgt von einer mindestens 14-tägigen Auswaschphase (nur Zeitraum 1, 2 und 3).
/47
AT 16 553 U1 2020-01-15 österreichisches patentamt
BEWERTUNGSKRITERIEN:
[00187] Analysepopulationen: Die registrierte Population wurde definiert als jeder Proband, der ein Einwilligungsformular unterzeichnet hat. Die Sicherheitspopulation wurde definiert als jeder Proband, der eine Studienbehandlung erhielt und mindestens eine nachfolgende Sicherheitsbewertung hatte. Die vollständige Analysepopulation für pharmakokinetische Metriken wurde definiert als diejenigen Probanden, die eine Studienbehandlung erhielten und mindestens eine nachfolgende gültige PK-Metrik aufwiesen.
[00188] Pharmakokinetik/Blutentnahmezeiten: Eine Blutentnahme für die Pharmakokinetik wurde zu den folgenden Zeiten für jede Dosis durchgeführt: Zeitpunkt 0 (kurz vor der Dosierung), Minuten 1, 2, 4, 10, 30, 40 und Stunden 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 24.
[00189] Pharmakokinetische Metriken: Individuelle pharmakokinetische Metriken für Naloxon und 6ß-Naloxol AUCt, AUCINF, Cmax, tmax, Lambdaz und tl/2z wurden unter Verwendung von nicht-kompartimentellen Methoden durch ein validiertes pharmakokinetisches Analyseprogramm abgeleitet.
[00190] Sicherheit: Die Sicherheit wurde anhand von unerwünschten Ereignissen, klinischen Laborbefunden, Vitalparametern und EKGs beurteilt.
[00191] BIOANALYTISCHE METHODEN: Die Plasmakonzentrationen von Naloxon und 6ßNaloxol wurden mittels LC-MS/MS-Methodik unter Verwendung eines zuvor validierten Tests quantifiziert. Zusätzlich wurden Probandenplasmaproben (mittels GLP- und/oder nicht-GLPVerfahren) auf andere relevante Naloxonmetaboliten untersucht.
[00192] STATISTISCHE METHODEN: Plasmakonzentrationen und pharmakokinetische Metriken wurden deskriptiv (n, Mittelwert, SD, gegebenenfalls geometrischer Mittelwert für AUCt, AUCINF und Cmax, SE (nur für Konzentrationen), Median, Minimum und Maximum wurden bestimmt) für jeden Analyten für jede Behandlung zusammengefasst. Absolute Bioverfügbarkeiten der intranasalen und sublingualen Behandlungen wurden berechnet.
DETAILS DER STUDIE [00193] STUDIENDESIGN: Bei der Studie handelte es sich um eine Einzeldosis, offene, 4Behandlungen, 4-Zeiträume, randomisierte Crossover-Studie an gesunden erwachsenen männlichen und weiblichen Probanden zur Beurteilung der Pharmakokinetik von zwei Dosen nasal verabreichtem und einer Dosis sublingual verabreichtem Naloxon verglichen mit intravenös verabreichtem Naloxon. Die Probanden erhielten jede der vier Behandlungen nach einem Zufallscode mit einer mindestens 14-tägigen Auswaschphase zwischen jeder Dosierung. Die Probanden wurden innerhalb von 14 Tagen vor dem ersten Dosierungstag gescreent. Geeignete Probanden checkten dann am Abend vor der Dosierung in jedem Studienzeitraum in die Studieneinheit ein. Den Probanden wurde am nächsten Morgen das Studienmedikament verabreicht, nach einem Fasten über Nacht. Pharmakokinetische Blutproben wurden 36 Stunden nach der Verabreichung des Studienarzneimittels in jedem Studienzeitraum entnommen, und die Probanden wurden nach der 24-Stunden Blutprobe entlassen. Die Probanden kehrten zur Untersuchung zurück, um die 36-Stunden PK-Blutprobe bereitzustellen. Während der gesamten Studie wurden Vitalfunktionen überwacht und unerwünschte Ereignisse (UEs) aufgezeichnet. Die Probanden unterzogen sich einer End-of-Study-Prozedur, ähnlich der beim Screening, während ihres letzten ambulanten Besuchs oder bei vorzeitigem Abbruch/Beendigung der Studie.
EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR DIE STUDIENPOPULATION:
[00194] - Männer und Frauen jeder ethnischen Gruppe.
[00195] - Alter >18 und <55 Jahre inklusive.
[00196] - BMI im Bereich 18-32 kg/m2 inklusive und im Gewichtsbereich 50 - 100 kg inklusive.
[00197] - Frauen dürfen nicht stillen und nicht schwanger sein und müssen einen negativen
22/47
AT 16 553 U1 2020-01-15 österreichisches patentamt
Serumschwangerschaftstest beim Screening und einen negativen Urinschwangerschaftstest innerhalb von 24 Stunden vor dem Erhalt jeder Dosis des Studienarzneimittels durchführen. Frauen im gebärfähigem Alter müssen zustimmen, ein hormonelles Verhütungsmittel, ein Barriere-Verhütungsmittel mit zusätzlichem Spermizid oder ein Intrauterinpessar zu verwenden. Frauen, die postmenopausal sind, müssen seit über einem Jahr postmenopausal gewesen sein und ein erhöhtes Serum-FSH haben, das mit dem postmenopausalen Status übereinstimmt.
[00198] - Im Allgemeinen von guter Gesundheit, belegt durch fehlende signifikant abnorme Befunde in der Krankengeschichte, körperliche Untersuchung, klinische Labortests, Vitalzeichen und EKGs.
[00199] - Eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben. Wenn Health Insurance Portability and Accountability Act-Kriterien nicht in die Einwilligungserklärung aufgenommen werden, muss ein gesonderter Zusatz zur Einverständniserklärung unterzeichnet werden.
[00200] - Bereit und in der Lage, alle Regeln des Protokolls zu befolgen, einschließlich der Rückkehr zu ambulanten Besuchen.
AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DIE STUDIENPOPULATION:
[00201] - Jegliche Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegenüber Naloxon oder verwandten Verbindungen.
[00202] - Probanden, die die Suchtkriterien der American Academy of Pain Medicine, die American Pain Society und die American Society of Addiction Medicine erfüllen: „gekennzeichnet durch Verhaltensweisen, die einen oder mehrere der folgenden Punkte umfassen: Beeinträchtigte Kontrolle über Drogenkonsum, zwanghafte Anwendung, fortgesetzte Nutzung trotz Schädigung und Verlangen,“ aber für diese Studie nicht einschließlich Tabakabhängigkeit.
[00203] - OOWSL4-Score > 4 innerhalb von 1 Stunde vor der Dosierung.
[00204] - Vorgeschichte oder aktuelle Zustände, die die Absorption, Verteilung, den Metabolismus und/oder die Ausscheidung des Arzneimittels beeinträchtigen könnten.
[00205] - Zustände der Nase, die die intranasale Medikamentenabsorption beeinträchtigen könnten, einschließlich jeglicher Art von Rhinitis, Polypen, vollständiger oder partieller Obstruktion jeglicher Ätiologie (z. B. signifikante Abweichung der Nasenscheidewand, kürzliches Trauma oder Operation), aktive Blutung oder kürzlich aufgetretene wiederkehrende Nasenblutungen oder irgendwelche Geschwüre.
[00206] - Jegliche Fremdkörper (einschließlich Schmuck) in den Nasen- oder Mundhöhlen oder eine Perforation in einer der Höhlen oder durch das Septum oder die Zunge (einschließlich Piercings für Schmuck).
[00207] - Abnormale Schleimhaut bei der Nasenspekulumuntersuchung einschließlich: Atrophische Schleimhaut, Perforationen, multiple Polypen, vollständig verstopfter Nasengang auf beiden Seiten, Hämangiom.
[00208] - Zustände des Mundes, die die intraorale (sublinguale) Medikamentenabsorption beeinträchtigen könnten, einschließlich jeglicher Art von Geschwüren, Infektion oder kürzlichem Trauma oder chirurgischem Eingriff. Routine-Zahnreinigung innerhalb der letzten zwei Wochen oder geplante Zahnreinigung während der Studie.
[00209] - Schlechte Mundhygiene, einschließlich Gingivitis.
[00210] - Abnorme Mundschleimhaut bei der Untersuchung einschließlich: atrophische Schleimhaut, maligne oder benigne Tumore (einschließlich Fibrome und Hämangiome) oder Zysten, bullöse Läsionen (z. B. Pemphigus oder Erythema multiforme), Glossitis, aphthöse Ulzerationen, Lichen ruber planus, Leukoplakie, Infektionen [bakteriell, mykotisch, viral (z. B. Herpes)]
Jede Verwendung von intranasalen Produkten (verschreibungspflichtig, nichtverschreibungspflichtig oder alles Andere intranasal verabreichte) innerhalb von 4 Wochen vor der Einnahme.
23/47
AT 16 553 U1 2020-01-15 österreichisches patentamt [00211] - Verwendung von verschreibungspflichtigen Medikamenten (mit Ausnahme der Hormonersatztherapie bei postmenopausalen Frauen oder empfängnisverhütender Medikamente) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Einnahme oder im Verlauf der Studie. Ausnahmen können von Fall zu Fall für Arzneimittel mit einer kurzen Halbwertszeit (z. B. Tetracyclin) und/oder keine bekannten signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen (z. B. Finasterid) gemacht werden.
[00212] - Verwendung von nicht-verschreibungspflichtigen Medikamenten, einschließlich Vitaminen und pflanzlichen oder mineralischen Nahrungsergänzungsmitteln, während der letzten 7 Tage vor oder 2 Tage nach der Einnahme. Ausnahmen können für Medikamente mit kurzer Halbwertszeit von Fall zu Fall gemacht werden.
[00213] - Teilnahme an einer klinischen Arzneimittelstudie während der letzten 30 Tage vor der Anfangsdosis in dieser Studie.
[00214] - Jede signifikante Erkrankung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Einnahme.
[00215] - Spende von Blut oder Blutprodukten innerhalb von 30 Tagen vor der Studienarzneimittelverabreichung oder jederzeit während der Studie.
[00216] - Weigerung, mindestens 10 Stunden vor und 4 Stunden nach der Verabreichung des Studienarzneimittels auf Nahrung zu verzichten oder Weigerung auf koffein- oder xanthinhaltige Getränke vollständig während jeder Einweisung zu verzichten.
[00217] - Alkoholkonsum über dem Äquivalent von >21 Einheiten/Woche (12 Unzen Bier = 4 Unzen Wein =1,5 Unzen Schnaps = 1 Einheit).
[00218] - Konsum alkoholischer Getränke innerhalb von 48 Stunden nach der Verabreichung des Studienarzneimittels.
[00219] - Rauchen innerhalb von 45 Tagen nach der Verabreichung des Studienarzneimittels (bei Screening muss ein negativer Urincotinin vorhanden sein).
[00220] - Positive Ergebnisse beim Screening von Urin-Drogen-Screen, Blutalkohol oder Serologie, einschließlich Anti-HBc und Anti-HCV.
[00221] - Der Untersuchende ist der Meinung, dass der Proband aus einem in den Ausschlusskriterien nicht ausdrücklich genannten Grund ungeeignet ist.
[00222] ART DER VERABREICHUNG: Den Probanden wurde die Studienmedikation am Morgen eines jeden Dosiertages verabreicht. Die Probanden wurden nach einem Fasten über Nacht von mindestens 10 Stunden dosiert. Nach der Dosierung blieben die Probanden für mindestens 4 Stunden in aufrechter Sitzposition. Die intranasalen Dosen wurden über eine abgemessene Dosis der Nasensprühvorrichtung verabreicht. 200 μΙ pro Nasenloch wurden für ein Gesamtvolumen von 400 μΙ verabreicht. Bei jeder intranasalen Verabreichung wurde der Kopf leicht nach vorne geneigt. Die Probanden wurden angewiesen, nach der Verabreichung nicht zu schnäuzen oder zu niesen. Probanden, die eine intranasale Dosierung erhielten, dokumentierten Niesen, das innerhalb von 5 Minuten nach der Einnahme auftraten, in den Aufzeichnungsdokumenten.
[00223] Die sublinguale Dosis von Naloxon wurde verabreicht, indem der Proband die Lösung (0,4 ml) 5 Minuten lang unter der Zunge hielt, wonach der Mund gründlich mit Wasser gespült wurde und der ausgeworfene Spülrückstand verworfen wurde. Die Probanden standen oder saßen in aufrechter Position. Die Probanden wurden angewiesen, keine der Spülungen zu schlucken. Sie haben auch darauf verzichtet, 1 Stunde nach dem Spülen Wasser zu trinken. Intravenöses Naloxon wird als 30-Sekunden-Bolus verabreicht, während der Proband sitzt.
ERGEBNISSE:
[00224] SICHERHEIT: Das Auftreten behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (TEAEs, „treatment-emergent adverse events“) war in allen Behandlungsgruppen ähnlich: 8 mg intranasales Naloxon [3 TEAEs]; 16 mg intranasales Naloxon [5 TEAEs]; 16 mg sublinguales
24/47
AT 16 553 U1 2020-01-15 österreichisches patentamt
Naloxon [1 TEAE]; 1 mg intravenöses Naloxon [4 TEAEs], Die häufigsten TEAEs traten in den SOCs (System Organ Class) Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und Erkrankungen des Nervensystems auf. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts-TEAEs wurden nur in den 16 mg intranasalen, 1 mg intravenösen und 16 mg sublingualen Gruppen beobachtet, während Erkrankungen des Nervensystems-TEAEs nur in den intranasalen 8 mg und 16 mg Gruppen und der intravenösen 1 mg Gruppe beobachtet wurden.
[00225] Es gab keine Todesfälle, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder andere signifikante unerwünschte Ereignisse. Ein Proband zeichnete am Tag 44 der Studie einen merklich abnormal hohen Triglyceridwert (8,355 mmol/1) auf. Jedoch zeichnete der Proband einen Triglyceridwert über dem normalen Bereich (4,189 mmol/1) am Tag 9, vor dem Erhalt des Studienarzneimittels, auf. Ein anderer Proband berichtete über einen merklich abnormal niedrigen Kaliumwert (3,3 mmol/1), einen deutlich abnormal hohen SGPT-Wert (371 U/l) und einen deutlich abnormal hohen Gesamt-Bilirubinwert (39,33 umol/1) an Tag 44 der Studie. Die Kalium-, SGPT- und Gesamt-Bilirubinwerte des Probanden waren normal, bevor der Proband das Studienarzneimittel erhielt. Diese Laborbefunde wurden während der Routinelabobewertung beobachtet und vom Untersuchenden nicht als vermutete unerwünschte Ereignisse gemeldet. Daher wurde eine Kausalitätsbeurteilung nicht bereitgestellt. Aufgrund der zeitnahen Beziehung zur Verabreichung des untersuchten Medikaments bewertete der Sponsor das Ereignis als „möglicherweise“ in Beziehung stehend nach dem WHO-Algorithmus.
[00226] Es traten keine klinisch relevanten Veränderungen im EKG auf.
[00227] Drei Probanden hatten merklich abnormale Veränderungen der Pulsfrequenz und ein Proband hatte eine deutlich abnormale Blutdruckänderung. TEAEs vasovagalen Angriffs wurden bei 3 Probanden nach intranasaler Anwendung von Naloxon (2 Probanden: ein Proband nach 8 mg und ein Proband nach 16 mg) und intravenöser Bolusgabe (1 mg) (1 Proband) berichtet. In dieser Studie wurde kein Gesamttrend bei abnormalen Vitalzeichenveränderungen beobachtet.
[00228] Eine Begleittherapie wurde 6 Probanden für 10 TEAEs verabreicht. Drei dieser 10 TEAEs waren vasovagale Attacken und die Probanden wurden in die Rückenlage gebracht, um sich zu erholen. Diesen Patienten wurde keine zusätzliche Medikation verabreicht. Ein Proband erhielt zweimal zusätzliche Medikamente gegen Kopfschmerzen. Zusätzliche Medikamente wurden für einzelne Ereignisse von Hämorrhoidenentfernung, Urtikaria, gastroösophagealen Reflux, Übelkeit und Harnwegsinfektion verabreicht.
[00229] PHARMAKOKINETIK: Nach intranasaler Verabreichung von Naloxon trat ein sehr frühes Erscheinen des Arzneimittels im systemischen Kreislauf auf, wobei maximale Plasmakonzentrationen bereits nach 6 Minuten (Median 18 Minuten) nach der Dosierung erreicht wurden. Mittlere absolute Bioverfügbarkeiten von 32% und 27% wurden bei den 8 mg- bzw. 16 mgDosen aufgezeichnet, indem die AUC des intranasalen Naloxons durch die AUC des intravenösen Referenz-Naloxons geteilt und mit 100% multipliziert wurde. Im Gegensatz zur schnellen Eliminationshalbwertszeit assoziiert mit der intravenösen Referenz (<1 h) wurden bei den intranasalen Dosen von 8 mg bzw. 16 mg mittlere Halbwertszeiten von mehreren Stunden aufgezeichnet. Diese Daten zeigen einen wesentlichen Grad der Absorption von Naloxon auf dem intranasalen Weg gekoppelt mit einem akzeptabel langsamen Eliminierungsmuster an. Im Gegensatz dazu betrug die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Naloxon bei Verabreichung auf sublingualem Weg etwa 2% gegenüber der intravenösen Referenz. Dies ist vergleichbar mit dem, was zuvor nach oraler Verabreichung aufgezeichnet wurde.
[00230] Die mittleren pharmakokinetischen Parameter für Naloxon sind in Figur 2 dargestellt.
Beispiel 2:
[00231] Basierend auf den in Beispiel 1 gewonnenen Daten wurden die folgenden Vorhersagen von intravenös oder intranasal verabreichten Mengen von Naloxon durchgeführt.
[00232] Ein typischer Ausgangspunkt für eine intravenöse Verabreichung von Naloxon liegt im
25/47
AT 16 553 U1 2020-01-15 österreichisches patentamt
Bereich von etwa 0,4 mg (IV). Basierend auf den AUC-Werten für 1 mg IV Naloxon, 8 mg IN Naloxon und 16 mg IN von Beispiel 1 kann geschätzt werden, dass der Bereich der DosisProportionalität zu 1 mg IV im Bereich von 3 mg bis 4 mg für IN Naloxon liegt. Für 0,4 mg IVNaloxon führt dies zu typischen Ausgangsmengen für intranasal verabreichtes Naloxon im Bereich von 1,2 mg bis 1,6 mg.
[00233] Basierend auf den Original-Daten der Studie von Beispiel 1 mit entweder 8 mg Naloxon oder 16 mg Naloxon intranasal (IN) verabreicht und 1 mg Naloxon intravenös (IV) verabreicht, wurden Plasmakonzentrationen für die folgenden Mengen vorhergesagt: 0,4 mg Naloxon IV, 1,2 mg Naloxon IN und 1,6 mg Naloxon IN.
[00234] Unter Verwendung einer ersten Methode (Excel) wurden die Cmax- und AUCt-Werte basierend auf den Original-Daten für 8 mg Naloxon IN verabreicht und 1 mg Naloxon IV berechnet, indem eine nicht-kompartimentelle Analyse der mittleren Profile durchgeführt wurde, die auf die vorgeschlagenen Dosierungen skaliert worden waren, mit den folgenden Ergebnissen:
Cmax(pg/ml) | AUCt (pgh/ml) | |
1,2 mg IN | 1535,2 | 3159,6 |
1,6 mg IN | 2046,9 | 4212,8 |
0,4 mg IV | 4735,2 | 4578,9 |
[00235] Die entsprechenden Kurven sind in Figur 3 (für den Gesamtzeitraum von 36 Std.) und in Figur 4 (für einen Zeitraum von 4 Std.) dargestellt.
[00236] Unter Verwendung von Excel wurden die Cmax- und AUCt-Werte basierend auf den Original-Daten für 16 mg Naloxon IN verabreicht und die 1 mg Naloxon IV verabreicht ebenfalls berechnet, indem eine nicht-kompartimentelle Analyse der mittleren Profile durchgeführt wurde, die auf die vorgeschlagenen Dosierungen skaliert worden waren, mit den folgenden Ergebnissen:
Cmax(pg/ml) | AUCt (pg h/ml) | |
1,2 mg IN | 1052,5 | 2585,0 |
1,6 mg IN | 1403,4 | 3446,7 |
0,4 mg IV | 4735,2 | 4578,9 |
[00237] Die entsprechenden Kurven sind in Figur 5 (für den Gesamtzeitraum von 36 Std.) und in Figur 6 (für einen Zeitraum von 4 Std.) dargestellt.
[00238] Unter Verwendung einer zweiten Methode (WinNonlin Modeling) wurden die OriginalDaten für 8 mg IN verabreichtes Naloxon durch ein pharmakokinetisches Kompartimentmodell angepasst, gefolgt von den Simulationen der Konzentrationen basierend auf dem Modell. Die entsprechenden Cmax- und AUCt-Werte sind wie folgt (für den Gesamtzeitraum von 36 Std.):
Cmax(pg/ml) | AUCt (pg h/ml) | |
1,2 mg IN | 1599,5 | 2876,2 |
1,6 mg IN | 2132,6 | 3835,0 |
[00239] Die entsprechenden Kurven sind in Figur 7 für einen Zeitraum von 4 Std. zusammen mit den vorhergesagten Konzentrationen unter Verwendung von Excel (siehe oben) dargestellt.
[00240] Unter Verwendung von WinNonlin wurden die Original-Daten für 16 mg Naloxon IN verabreicht ebenfalls durch ein pharmakokinetisches Kompartimentmodell angepasst, gefolgt von Simulationen der Konzentrationen basierend auf dem Modell. Die entsprechenden Cmax26/47
AT 16 553 U1 2020-01-15 österreichisches patentamt und AUCt-Werte sind wie folgt (für den Gesamtzeitraum von 36 Std.):
Cmax(pg/ml) | AUCt (pgh/ml) | |
1,2 mg IN | 893,5 | 2163,1 |
1,6 mg IN | 1191,3 | 2884,1 |
[00241] Die entsprechenden Kurven sind in Figur 8 für einen Zeitraum von 4 Std. zusammen mit den vorhergesagten Konzentrationen unter Verwendung von Excel (siehe oben) dargestellt.
[00242] Wie insbesondere aus Figur 7 abgeleitet werden kann, zeigen die IN-Naloxon-Plasmaspiegel, die für Mengen von 1,2 mg bzw. 1,6 mg vorhergesagt wurden, einen gleichmäßigeren Anstieg mit einem längeren Plateau verglichen mit der intravenösen Verabreichung von 0,4 mg. Die anfängliche Steigung der IN-Kurven ist jedoch auch ziemlich steil. Darüber hinaus zeigen die IN-Kurven eine ziemlich gleichmäßige Abnahme nach Cmax im Vergleich zur IVKurve.
Beispiel 3:
[00243] Wie insbesondere aus den Figuren 4, 6, 7 und 8 ersichtlich ist, zeigt die für eine Menge von 0,4 mg Naloxon IV vorhergesagte Plasmakonzentrationskurve zwei Peaks, wobei dem ersten Peak nach einigen Minuten ein zweiter Peak folgt, der dem Cmax-Peak entspricht.
[00244] Aufgrund dieses eher ungewöhnlichen IV-Profils wurde entschieden, bei der Vorhersage der Plasmakonzentrationskurve für eine intravenös verabreichte Menge von 0,4 mg Naloxon einen ausreißenden Probanden auszuschließen, der offenbar für das „Doppel-Peak-IV-Profil“ verantwortlich war. Die Berechnungen unter Verwendung von Excel und WinNonlin für die 1,2 mg Naloxon IN und 1,6 mg Naloxon IN entsprechen den in Beispiel 2 gezeigten Daten.
[00245] Unter Verwendung von Excel wurden die Cmax- und AUCt-Werte basierend auf den 1 mg Naloxon-IV-Daten ohne den ausreißenden Probanden berechnet, indem eine nichtkompartimentelle Analyse der mittleren Profile durchgeführt wurde, die auf die Dosis von 0,4 mg IV skaliert worden waren, mit den folgenden Ergebnissen (wieder dargestellt mit den IN-Werten basierend auf den 8 mg IN-Daten):
Cmax(pg/ml) | AUCt (pg h/ml) | |
1,2 mg IN | 1535,2 | 3159,6 |
1,6 mg IN | 2046,9 | 4212,8 |
0,4 mg IV | 2881,7 | 3812,2 |
[00246] Die entsprechenden Kurven sind in Figur 9 (für den Gesamtzeitraum von 36 Std.) und in Figur 10 (für einen Zeitraum von 4 Std.) dargestellt.
[00247] In der folgenden Tabelle sind die berechneten Werte für Cmax und AUCt auf der Basis der 1 mg Naloxon-IV-Daten ohne den ausreißenden Probanden im Vergleich zu den Cmax- und AUCt-Werten, berechnet für 1,2 mg IN und 1,6 mg IN basierend auf den 16 mg IN-Daten, dargestellt:
Cmax(pg/ml) | AUCt (pg h/ml) | |
1,2 mg IN | 1052,5 | 2585,0 |
1,6 mg IN | 1403,4 | 3446,7 |
0,4 mg IV | 2881,7 | 3812,2 |
[00248] Die entsprechenden Kurven sind in Figur 11 (für den Gesamtzeitraum von 36 Std.) und in Figur 12 (für einen Zeitraum von 4 Std.) dargestellt.
27/47
AT 16 553 U1 2020-01-15 österreichisches patentamt [00249] Wie bereits in Beispiel 2 beschrieben, wurden die Original-Daten für 8 mg Naloxon IN verabreicht ebenfalls durch ein pharmakokinetisches Kompartimentmodell angepasst, gefolgt von Simulationen der Konzentrationen basierend auf dem Modell (WinNonlin Modeling). Die entsprechenden Kurven sind zusammen mit der 0,4 mg IV-Kurve ohne den ausreißenden Probanden (basierend auf Excel) in Figur 13 für einen Zeitraum von 4 Std. dargestellt. Figur 14 zeigt die entsprechenden Kurven für die Modellierung basierend auf den 16 mg Naloxon-INDaten zusammen mit der 0,4 mg-IV-Kurve ohne den ausreißenden Probanden (basierend auf Excel).
[00250] Schließlich sind in den Figuren 15 und 16 die Daten des oben beschriebenen Beispiels 3 für einen Zeitraum von 4 Std. zusammengefasst.
[00251] Insbesondere zeigt Figur 15, dass die IN-Naloxon-Plasmaspiegel, die für Mengen von 1,2 mg bzw. 1,6 mg vorhergesagt wurden, einen gleichmäßigeren Anstieg mit einem beträchtlich längeren Plateau verglichen mit der IV-Verabreichung von 0,4 mg zeigen. Es ist ebenfalls offensichtlich, dass die IN-Kurven eine gleichmäßige Abnahme nach Cmax im Vergleich zur IVKurve zeigen.
[00252] Noch weitere bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf:
[00253] 1. Eine intranasale pharmazeutische Darreichungsform umfassend eine Dosierungseinheit, welche Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst in einer Menge von entsprechend zwischen etwa 0,65 mg Naloxon HCl und etwa 0,8 mg Naloxon HCl oder zwischen etwa 1,3 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl gelöst in einer Applikationsflüssigkeit eines Volumens von < etwa 250 pl, vorzugsweise < etwa 200 μΙ.
[00254] 2. Darreichungsform gemäß Ausführungsform 1, wobei die Dosierungseinheit Naloxon order ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst in einer Menge von entsprechend zwischen etwa 0,65 mg Naloxon HCl und etwa 0,8 mg Naloxon HCl.
[00255] 3. Darreichungsform gemäß Ausführungsform 1, wobei die Dosierungseinheit Naloxon order ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst in einer Menge von entsprechend zwischen etwa 1,3 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl.
[00256] 4. Darreichungsform gemäß einer der Ausführungsformen 1 bis 3, wobei das Volumen der Applikationsflüssigkeit innerhalb eines Bereichs von etwa 200 μΙ bis etwa 35 μΙ, bevorzugt von etwa 200 μΙ bis etwa 50 μΙ, stärker bevorzugt von etwa 200 μΙ bis etwa 100 μΙ ist.
[00257] 5. Darreichungsform gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die Applikationsflüssigkeit ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Wasser und eine wässrige Salzlösung, bevorzugt eine wässrige NaCI Lösung, stärker bevorzugt eine wässrige 0,9% (Gewicht/Volumen) NaCI Lösung.
[00258] 6. Darreichungsform gemäß einem der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die Darreichungsform ausgewählt ist aus der Gruppe von Darreichungsformen umfassend ein Nasenspray, eine nasale mucoadhäsive Darreichungsform und ein Mucosal Atomizer Gerät.
[00259] 7. Eine intranasale pharmazeutische Darreichungsform umfassend Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gelöst in einer Applikationsflüssigkeit zur Verwendung bei der Behandlung von einer Opioidüberdosierung und/oder mindestens einem Symptome davon, wobei eine Menge von entsprechend zwischen etwa 1,3 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl intranasal verabreicht wird, wobei besagte Menge bereitgestellt wird durch Verabreichung über ein Nasenloch oder wobei besagte Menge bereitgestellt wird durch Verabreichung über zwei Nasenlöcher, und wobei das Volumen der Applikationsflüssigkeit pro Nasenloch < etwa 250 μΙ, vorzugsweise < etwa 200 μΙ ist.
[00260] 8. Darreichungsform zur Verwendung gemäß Ausführungsform 7, wobei eine Menge an Naloxon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon entsprechend etwa 1,3 mg Naloxon HCl oder etwa 1,4 mg Naloxon HCl oder etwa 1,5 mg Naloxon HCl oder etwa 1,6 mg Naloxon HCl intranasal verabreicht wird.
28/47
AT 16 553 U1 2020-01-15 österreichisches patentamt [00261] 9. Darreichungsform zur Verwendung gemäß Ausführungsformen 7 oder 8, wobei das Volumen der Applikationsflüssigkeit pro Nasenloch innerhalb eines Bereichs von etwa 200 μΙ bis etwa 35 μΙ, bevorzugt von etwa 200 μΙ bis etwa 50 μΙ, stärker bevorzugt von etwa 200 μΙ bis etwa 100 μΙ ist.
[00262] 10. Darreichungsform zur Verwendung nach einer der Ausführungsformen 7 bis 9, wobei das Volumen der Applikationsflüssigkeit pro Nasenloch innerhalb eines Bereichs von etwa 150 μΙ bis etwa 100 μΙ ist.
[00263] 11. Darreichungsform zur Verwendung gemäß einer der Ausführungsformen 7 bis
10, wobei besagte Menge bereitgestellt wird durch Verabreichung an ein Nasenloch.
[00264] 12. Darreichungsform zur Verwendung gemäß einer der Ausführungsformen 7 bis
11, wobei die Applikationsflüssigkeit ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Wasser und eine wässrige Salzlösung, bevorzugt eine wässrige NaCI Lösung, stärker bevorzugt eine wässrige 0,9% (Gewicht/Volumen) NaCI Lösung.
[00265] 13. Darreichungsform zur Verwendung gemäß einer der Ausführungsformen 7 bis
12, wobei die Darreichungsform besagte Menge oder die Hälfte der besagten Menge umfasst, und zwar gelöst in einer Applikationsflüssigkeit in einer Dosierungseinheit, wobei die Menge abhängig davon ist, ob besagte Menge bereitgestellt wird durch Verabreichung an ein Nasenloch oder durch Verabreichung an zwei Nasenlöcher.
[00266] 14. Darreichungsform zur Verwendung gemäß Ausführungsform 13, wobei die Darreichungsform eine einzelne Dosierungseinheit oder zwei Dosierungseinheiten umfasst, abhängig davon, ob besagte Menge bereitgestellt wird durch Verabreichung an ein Nasenloch oder durch Verabreichung an zwei Nasenlöcher, und für den einmaligen Gebrauch ist.
[00267] 15. Darreichungsform zur Verwendung gemäß Ausführungsform 13, wobei die Darreichungsform mindestens zwei Dosierungseinheiten umfasst, bevorzugt mindestens drei Dosierungseinheiten, stärker bevorzugt mindestens vier Dosierungseinheiten und am stärksten bevorzugt mindestens fünf Dosierungseinheiten, und zum mehrfachen Gebrauch ist.
[00268] 16. Darreichungsform zur Verwendung gemäß einer der Ausführungsformen 7 bis
15, wobei die Darreichungsform ausgewählt ist aus der Gruppe von Darreichungsformen umfassend ein Nasenspray, eine nasale mucoadhäsive Darreichungsform und ein Mucosal Atomizer Gerät.
[00269] 17. Darreichungsform zur Verwendung gemäß einer der Ausführungsformen 7 bis
16, wobei die Darreichungsform Naloxon als die einzige pharmazeutisch aktive Verbindung umasst.
[00270] 18. Darreichungsform zur Verwendung gemäß einer der Ausführungsformen 7 bis
17, wobei die Opioidüberdosierung verursacht ist durch die illegale Verwendung von Opioiden oder durch eine versehentliche Falschbehandlung der Opioide während einer medizinischen Opioid-Therapie.
[00271] 19. Dosierungsform zur Verwendung gemäß einer der Ausführungsformen 7 bis 18, wobei das mit der Opioidüberdosierung verbundenen Symptom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Atemdepression, optional postoperative Opioid- Atemdepression; veränderten Bewusstseins; miotische Pupillen; Hypoxämie; akute Lungenschädigung und Aspirationspneumonie.
[00272] 20. Dosierungsform zur Verwendung gemäß einer der Ausführungsformen 7 bis 19, wobei die besagte Menge nochmals verabreicht wird während eines initialen Titrationszeitraums um eine wirksame Menge an Naloxon zur Verfügung zu stellen.
[00273] 21. Dosierungsform zur Verwendung gemäß einer der Ausführungsformen 7 bis 20, wobei die Dosierungsform kombiniert wird mit einer intramuskulären und/oder intraveösen Dosierungsform umfassend Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Claims (12)
1. Eine intranasale pharmazeutische Darreichungsform umfassend eine Dosierungseinheit, welche Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst in einer Endkonzentration entsprechend zwischen 13 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit und 66 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit, wobei das Volumen der Applikationsflüssigkeit in einer Dosierungseinheit 100 μΙ ist.
2. Darreichungsform gemäß Anspruch 1, wobei besagte Dosierungseinheit Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst in einer Endkonzentration entsprechend zwischen 20 mg Naloxon HCl und 60 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit.
3. Darreichungsform gemäß Anspruch 1, wobei besagte Dosierungseinheit Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst in einer Endkonzentration entsprechend zwischen 20 mg Naloxon HCl und 50 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit.
4. Darreichungsform gemäß Anspruch 1, wobei besagte Dosierungseinheit Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst in einer Endkonzentration entsprechend 20 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit.
5. Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Applikationsflüssigkeit ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus; Wasser, einer wässrigen Lösung optional umfassend ein pharmazeutisches Lösungsmittel, einer wässrigen Lösung umfassend ein pharmazeutisches Lösungsmittel und ein Ko-Lösungsmittel, und einer wässrigen Salzlösung.
6. Darreichungsform gemäß Anspruch 5, wobei besagte wässrige Salzlösung eine wässrige NaCI Lösung ist.
7. Eine intranasale pharmazeutische Darreichungsform umfassend Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gelöst in einer Applikationsflüssigkeit zur Verwendung bei der Behandlung von Opioidüberdosierung, die durch die Symptome der Atemdepression; einem veränderten Bewusstsein; der miotischen Pupillen; der Hypoxämie; der akuten Lungenschädigung und der Aspirationspneumonie gekennzeichnet ist; und wobei ein Volumen von 100 μΙ Applikationsflüssigkeit pro Nasenloch verabreicht wird und die Applikationsflüssigkeit das Naloxon oder pharmazeutisch annehmbare Salz davon umfasst in einer Endkonzentration entsprechend zwischen 13 mg Naloxon HCl und 66 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit.
8. Darreichungsform zur Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei ein Volumen von 100 μΙ Applikationsflüssigkeit pro Nasenloch verabreicht wird und die Applikationsflüssigkeit das Naloxon oder pharmazeutisch annehmbare Salz davon umfasst in einer Endkonzentration entsprechend zwischen 20 mg Naloxon HCl und 60 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit.
9. Darreichungsform zur Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei ein Volumen von 100 μΙ Applikationsflüssigkeit pro Nasenloch verabreicht wird und die Applikationsflüssigkeit das Naloxon oder pharmazeutisch annehmbare Salz davon umfasst in einer Endkonzentration entsprechend zwischen 20 mg Naloxon HCl und 50 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit.
10. Darreichungsform zur Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei ein Volumen von 100 μΙ Applikationsflüssigkeit pro Nasenloch verabreicht wird und die Applikationsflüssigkeit das Naloxon oder pharmazeutisch annehmbare Salz davon umfasst in einer Endkonzentration entsprechend 20 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit.
11. Darreichungsform zur Verwendung gemäß einem der Ansprüche 7 bis 10, wobei die Applikationsflüssigkeit ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus; Wasser, einer wässrigen Lösung optional umfassend ein pharmazeutisches Lösungsmittel, einer wässrigen Lösung umfassend ein pharmazeutisches Lösungsmittel und ein Ko-Lösungsmittel, und einer wässrigen Salzlösung.
30/47
AT 16 553 U1 2020-01-15 österreichisches patentamt
12. Darreichungsform zur Verwendung gemäß Anspruch 11, wobei besagte wässrige Lösung eine wässrige NaCI Lösung ist.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11166076 | 2011-05-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
AT16553U1 true AT16553U1 (de) | 2020-01-15 |
Family
ID=44658496
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ATGM50043/2018U AT16553U1 (de) | 2011-05-13 | 2012-05-11 | Intranasale pharmazeutische Darreichungsformen umfassend Naloxon |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US20150018379A1 (de) |
EP (2) | EP2706982B2 (de) |
JP (3) | JP6110367B2 (de) |
KR (2) | KR101873174B1 (de) |
CN (2) | CN107260672A (de) |
AR (1) | AR086391A1 (de) |
AT (1) | AT16553U1 (de) |
AU (2) | AU2012257785B2 (de) |
BR (1) | BR112013029126A2 (de) |
CA (1) | CA2835940C (de) |
CO (1) | CO6821959A2 (de) |
CY (1) | CY1120399T1 (de) |
DE (1) | DE202012013606U1 (de) |
DK (2) | DK2706982T4 (de) |
ES (1) | ES2661838T5 (de) |
HK (1) | HK1255428A1 (de) |
HR (1) | HRP20180233T1 (de) |
HU (1) | HUE036465T2 (de) |
IL (1) | IL229409B (de) |
LT (1) | LT2706982T (de) |
ME (1) | ME02958B (de) |
MX (1) | MX354249B (de) |
MY (1) | MY194947A (de) |
NO (1) | NO2706982T3 (de) |
PH (1) | PH12016501342B1 (de) |
PL (1) | PL2706982T3 (de) |
PT (1) | PT2706982T (de) |
RS (1) | RS57054B1 (de) |
RU (2) | RU2657441C1 (de) |
SG (1) | SG194927A1 (de) |
SI (1) | SI2706982T1 (de) |
TR (1) | TR201802716T4 (de) |
TW (1) | TWI486161B (de) |
UA (1) | UA110974C2 (de) |
WO (1) | WO2012156317A2 (de) |
ZA (1) | ZA201308280B (de) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8939943B2 (en) | 2011-01-26 | 2015-01-27 | Kaleo, Inc. | Medicament delivery device for administration of opioid antagonists including formulations for naloxone |
US8627816B2 (en) | 2011-02-28 | 2014-01-14 | Intelliject, Inc. | Medicament delivery device for administration of opioid antagonists including formulations for naloxone |
ME02958B (de) * | 2011-05-13 | 2018-07-20 | Euro Celtique Sa | Intranasale pharmazeutische darreichungsformen mit naloxon |
CA2875384A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-20 | AntiOP, Inc. | Intranasal naloxone compositions and methods of making and using same |
US10085937B2 (en) | 2014-03-14 | 2018-10-02 | Adapt Pharma Limited | Nasal drug products and methods of their use |
US9561177B2 (en) | 2014-03-14 | 2017-02-07 | Adapt Pharma Limited | Nasal drug products and methods of their use |
US9480644B2 (en) | 2014-03-14 | 2016-11-01 | Opiant Pharmaceuticals, Inc. | Nasal drug products and methods of their use |
DE112015001251T5 (de) | 2014-03-14 | 2017-01-19 | Opiant Pharmaceuticals Inc. | Nasale Arzneimittelprodukte und Verfahren zu deren Verwendung |
US10722510B2 (en) | 2014-07-08 | 2020-07-28 | Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. | Liquid naloxone spray |
US11135155B2 (en) * | 2014-07-08 | 2021-10-05 | Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. | Liquid naloxone spray |
WO2016007729A1 (en) * | 2014-07-09 | 2016-01-14 | Lightlake Therapeutics Inc. | Co-packaged drug products |
US9517307B2 (en) | 2014-07-18 | 2016-12-13 | Kaleo, Inc. | Devices and methods for delivering opioid antagonists including formulations for naloxone |
WO2017011326A1 (en) * | 2015-07-10 | 2017-01-19 | Sanjay Gupta | Nasal foam via cribriform plate for medication delivery to the brain and/or body and for nasal moisturization and hygiene |
MX2018003349A (es) * | 2015-09-17 | 2018-11-12 | Adapt Pharma Ltd | Productos de farmaco nasal y metodos de su uso. |
KR102634829B1 (ko) * | 2016-06-24 | 2024-02-07 | 오피언트 파마슈티컬스, 인코퍼레이티드 | 알코올 사용 장애의 치료용 조성물, 장치 및 방법 |
JP7114570B2 (ja) * | 2016-08-17 | 2022-08-08 | ヒクマ・ファーマシューティカルズ・ユー・エス・エイ・インコーポレイテッド | 液体ナロキソンスプレー |
AU2020245535B2 (en) * | 2019-03-26 | 2022-06-30 | Pocket Naloxone Corp. | Devices and methods for delivering pharmaceutical compositions |
EP3946547A4 (de) | 2019-03-26 | 2023-01-18 | Pocket Naloxone Corp. | Vorrichtungen und verfahren zur abgabe von pharmazeutischen zusammensetzungen |
US10729687B1 (en) | 2019-07-09 | 2020-08-04 | Orexo Ab | Pharmaceutical composition for nasal delivery |
US10653690B1 (en) * | 2019-07-09 | 2020-05-19 | Orexo Ab | Pharmaceutical composition for nasal delivery |
WO2021222545A1 (en) * | 2020-04-29 | 2021-11-04 | The Texas A&M University System | Naloxone nanoparticle compositions and methods thereof |
MX2022014216A (es) | 2020-05-18 | 2022-12-07 | Orexo Ab | Nueva composicion farmaceutica para administracion de farmacos. |
US11278709B1 (en) | 2021-03-12 | 2022-03-22 | Pocket Naloxone Corp. | Drug delivery device and methods for using same |
KR20240103005A (ko) | 2021-11-25 | 2024-07-03 | 오렉쏘 에이비 | 아드레날린을 포함하는 약학적 조성물 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000062757A1 (en) * | 1999-04-19 | 2000-10-26 | Britannia Pharmaceuticals Limited | Composition containing opioid antagonists and spray dispenser |
WO2002011778A1 (en) * | 2000-05-10 | 2002-02-14 | University Of Kentucky Research Foundation | System and method for intranasal administration of opioids |
US20040115133A1 (en) * | 2000-05-10 | 2004-06-17 | Wermeling Daniel P. | Intranasal opioid compositions |
GB2403711A (en) * | 2003-07-07 | 2005-01-12 | Gw Pharma Ltd | Drug dispenser with controlled access |
US20070212307A1 (en) * | 2006-02-10 | 2007-09-13 | Daniel Wermeling | Pharmaceutical Compositions Comprising an Opioid Receptor Antagonist and Methods of Using Same |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4464378A (en) * | 1981-04-28 | 1984-08-07 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same |
GB9202464D0 (en) | 1992-02-05 | 1992-03-18 | Danbiosyst Uk | Composition for nasal administration |
US5866154A (en) * | 1994-10-07 | 1999-02-02 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Stabilized naloxone formulations |
US6608073B1 (en) | 1998-10-14 | 2003-08-19 | New Millennium Pharmaceutical Research, Inc. | Intranasal codeine for the rapid suppression of cough and rapid relief of pain |
DE10084709T1 (de) | 1999-06-16 | 2002-09-26 | Nastech Pharm Co | Pharmazeutische Formulierung und Verfahren, die intranasales Morphin umfassen |
GB9924797D0 (en) | 1999-10-20 | 1999-12-22 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Compound |
US6284765B1 (en) | 2000-04-27 | 2001-09-04 | The University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth | (+) naloxone and epinephrine combination therapy |
DE20122843U1 (de) * | 2000-07-31 | 2008-06-26 | Nycomed Danmark Aps | Fentanyl Zusammensetzung zur nasalen Anwendung |
DE10064219B9 (de) | 2000-12-22 | 2009-02-12 | Nasalis Pain Relief International Gmbh | Neue Fentanyl und/oder dessen Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Anwendung |
US7666876B2 (en) | 2002-03-19 | 2010-02-23 | Vernalis (R&D) Limited | Buprenorphine formulations for intranasal delivery |
EP1535615A4 (de) | 2002-07-11 | 2010-03-31 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Zusammensetzung für die nasale absorption |
GB0300531D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical compositions |
CN1575795A (zh) * | 2003-06-25 | 2005-02-09 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 盐酸纳洛酮鼻腔喷雾剂 |
GB0400804D0 (en) | 2004-01-14 | 2004-02-18 | Innoscience Technology Bv | Pharmaceutical compositions |
CN1726915B (zh) * | 2004-07-27 | 2013-04-24 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 盐酸纳洛酮鼻腔给药***或组合物及其制备方法 |
WO2006016530A1 (ja) | 2004-08-10 | 2006-02-16 | Translational Research, Ltd. | 速効性でかつ高い吸収性を可能とする経鼻投与用組成物 |
US20090040595A1 (en) * | 2004-11-09 | 2009-02-12 | Koninklijke Philips Electronics, N.V. | Array of spatial light modulators an dmethod of production of a spatial light modulator device |
KR20070091682A (ko) * | 2004-12-23 | 2007-09-11 | 록스로 파마 인코퍼레이티드 | 케토롤락의 비내 투여용 치료 조성물 |
US8911751B2 (en) | 2005-10-11 | 2014-12-16 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Compositions for nasal delivery |
RU2344822C2 (ru) * | 2006-04-05 | 2009-01-27 | Алексей Валентинович Надеждин | Способ лечения героиновой наркомании |
WO2008078730A1 (ja) | 2006-12-26 | 2008-07-03 | Translational Research, Ltd. | 経鼻投与用製剤 |
ES2611995T3 (es) * | 2007-01-19 | 2017-05-11 | Hananja Ehf | Métodos y composiciones para el suministro de un agente terapéutico |
WO2009040595A1 (en) | 2007-09-28 | 2009-04-02 | Wockhardt Research Centre | Multi-dose pharmaceutical composition of analgesic for nasal administration |
ME02958B (de) * | 2011-05-13 | 2018-07-20 | Euro Celtique Sa | Intranasale pharmazeutische darreichungsformen mit naloxon |
CA2875384A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-20 | AntiOP, Inc. | Intranasal naloxone compositions and methods of making and using same |
DE112015001251T5 (de) | 2014-03-14 | 2017-01-19 | Opiant Pharmaceuticals Inc. | Nasale Arzneimittelprodukte und Verfahren zu deren Verwendung |
US10085937B2 (en) | 2014-03-14 | 2018-10-02 | Adapt Pharma Limited | Nasal drug products and methods of their use |
US9561177B2 (en) | 2014-03-14 | 2017-02-07 | Adapt Pharma Limited | Nasal drug products and methods of their use |
US9480644B2 (en) | 2014-03-14 | 2016-11-01 | Opiant Pharmaceuticals, Inc. | Nasal drug products and methods of their use |
US10617686B2 (en) | 2014-07-08 | 2020-04-14 | Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. | Liquid naloxone spray |
-
2012
- 2012-05-11 ME MEP-2018-35A patent/ME02958B/de unknown
- 2012-05-11 RU RU2016117731A patent/RU2657441C1/ru active
- 2012-05-11 KR KR1020177001202A patent/KR101873174B1/ko active IP Right Grant
- 2012-05-11 SG SG2013083886A patent/SG194927A1/en unknown
- 2012-05-11 ES ES12721507T patent/ES2661838T5/es active Active
- 2012-05-11 CA CA2835940A patent/CA2835940C/en active Active
- 2012-05-11 WO PCT/EP2012/058792 patent/WO2012156317A2/en active Application Filing
- 2012-05-11 CN CN201710310253.2A patent/CN107260672A/zh active Pending
- 2012-05-11 MY MYPI2018001495A patent/MY194947A/en unknown
- 2012-05-11 MX MX2013013276A patent/MX354249B/es active IP Right Grant
- 2012-05-11 DE DE202012013606.2U patent/DE202012013606U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2012-05-11 RU RU2013155479/15A patent/RU2587051C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-05-11 DK DK12721507.7T patent/DK2706982T4/da active
- 2012-05-11 AT ATGM50043/2018U patent/AT16553U1/de not_active IP Right Cessation
- 2012-05-11 TR TR2018/02716T patent/TR201802716T4/tr unknown
- 2012-05-11 EP EP12721507.7A patent/EP2706982B2/de active Active
- 2012-05-11 NO NO12721507A patent/NO2706982T3/no unknown
- 2012-05-11 US US14/084,551 patent/US20150018379A1/en not_active Abandoned
- 2012-05-11 RS RS20180193A patent/RS57054B1/sr unknown
- 2012-05-11 AU AU2012257785A patent/AU2012257785B2/en active Active
- 2012-05-11 JP JP2014509762A patent/JP6110367B2/ja active Active
- 2012-05-11 PL PL12721507T patent/PL2706982T3/pl unknown
- 2012-05-11 TW TW101116857A patent/TWI486161B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-05-11 BR BR112013029126A patent/BR112013029126A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-05-11 HU HUE12721507A patent/HUE036465T2/hu unknown
- 2012-05-11 AR ARP120101700A patent/AR086391A1/es unknown
- 2012-05-11 SI SI201231239T patent/SI2706982T1/en unknown
- 2012-05-11 CN CN201280032034.8A patent/CN103764119A/zh not_active Withdrawn
- 2012-05-11 KR KR1020137032730A patent/KR101698182B1/ko active IP Right Grant
- 2012-05-11 EP EP17208976.5A patent/EP3320893A1/de not_active Withdrawn
- 2012-05-11 LT LTEP12721507.7T patent/LT2706982T/lt unknown
- 2012-05-11 PT PT127215077T patent/PT2706982T/pt unknown
- 2012-11-05 UA UAA201314634A patent/UA110974C2/uk unknown
-
2013
- 2013-11-05 ZA ZA2013/08280A patent/ZA201308280B/en unknown
- 2013-11-12 IL IL229409A patent/IL229409B/en active IP Right Grant
- 2013-12-13 CO CO13291649A patent/CO6821959A2/es not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-01-06 US US14/590,808 patent/US20150126540A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-01-14 JP JP2016005172A patent/JP2016128453A/ja active Pending
- 2016-07-05 PH PH12016501342A patent/PH12016501342B1/en unknown
- 2016-07-13 AU AU2016204880A patent/AU2016204880B2/en active Active
-
2017
- 2017-01-27 US US15/418,138 patent/US20170231904A1/en not_active Abandoned
- 2017-05-09 US US15/590,466 patent/US20170304192A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-02-07 HR HRP20180233TT patent/HRP20180233T1/hr unknown
- 2018-02-26 CY CY20181100228T patent/CY1120399T1/el unknown
- 2018-04-19 DK DKBA201800034U patent/DK201800034U1/da not_active Application Discontinuation
- 2018-05-09 JP JP2018090275A patent/JP2018150336A/ja active Pending
- 2018-11-15 HK HK18114591.4A patent/HK1255428A1/zh unknown
-
2019
- 2019-08-23 US US16/549,838 patent/US11020343B2/en active Active
-
2021
- 2021-04-23 US US17/238,509 patent/US11806428B2/en active Active
-
2023
- 2023-09-19 US US18/370,116 patent/US20240082149A1/en active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000062757A1 (en) * | 1999-04-19 | 2000-10-26 | Britannia Pharmaceuticals Limited | Composition containing opioid antagonists and spray dispenser |
WO2002011778A1 (en) * | 2000-05-10 | 2002-02-14 | University Of Kentucky Research Foundation | System and method for intranasal administration of opioids |
US20040115133A1 (en) * | 2000-05-10 | 2004-06-17 | Wermeling Daniel P. | Intranasal opioid compositions |
GB2403711A (en) * | 2003-07-07 | 2005-01-12 | Gw Pharma Ltd | Drug dispenser with controlled access |
US20070212307A1 (en) * | 2006-02-10 | 2007-09-13 | Daniel Wermeling | Pharmaceutical Compositions Comprising an Opioid Receptor Antagonist and Methods of Using Same |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AT16553U1 (de) | Intranasale pharmazeutische Darreichungsformen umfassend Naloxon | |
RU2769397C2 (ru) | Композиции и способы лечения передозировки опиоидами | |
DE60133203T3 (de) | Fentanyl Zusammensetzung für nasale Anwendung | |
DE112015001251T5 (de) | Nasale Arzneimittelprodukte und Verfahren zu deren Verwendung | |
US20210077382A1 (en) | Compositions, devices, and methods for the treatment of opioid-receptor-mediated conditions | |
DE60209511T2 (de) | Zusammensetzungen zur behandlung des schnupfens, welche ipratropium und xylometazolin enthalten | |
PAYMASTER | ANALGESIA AFTER OPERATION: A controlled comparison of meptazinol, pentazocine and pethidine | |
Avram et al. | Dose‐Finding and Pharmacokinetic Study of Intramuscular Midazolam | |
US20230301903A1 (en) | Intranasal olanzapine formulations and methods of their use | |
US20230055547A1 (en) | Compositions and Methods for the Treatment of Opioid Overdose | |
EP4349333A1 (de) | Verwendung von aminopyridin, insbesondere amifampridin, bei der behandlung einer viral assoziierten fatigue | |
NZ617442B2 (en) | Intranasal pharmaceutical dosage forms comprising naloxone |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK07 | Expiry |
Effective date: 20220531 |