DK201800034U1 - Intranasale farmaceutiske doseringsformer, der omfatter naloxon - Google Patents
Intranasale farmaceutiske doseringsformer, der omfatter naloxon Download PDFInfo
- Publication number
- DK201800034U1 DK201800034U1 DKBA201800034U DKBA201800034U DK201800034U1 DK 201800034 U1 DK201800034 U1 DK 201800034U1 DK BA201800034 U DKBA201800034 U DK BA201800034U DK BA201800034 U DKBA201800034 U DK BA201800034U DK 201800034 U1 DK201800034 U1 DK 201800034U1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- naloxone
- hcl
- administration
- dosage form
- administration fluid
- Prior art date
Links
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 title claims abstract description 572
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 165
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 title claims abstract 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 35
- 208000012488 Opiate Overdose Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 183
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 31
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 claims description 21
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 claims description 21
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 11
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 claims description 8
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 claims description 8
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 6
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010035669 Pneumonia aspiration Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009807 aspiration pneumonia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 3
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 description 541
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 39
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 28
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 12
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 12
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 description 10
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 8
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 description 8
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 7
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 6
- 239000006204 intramuscular dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 6
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 208000012266 Needlestick injury Diseases 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 4
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 4
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 244000078885 bloodborne pathogen Species 0.000 description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 3
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 208000003870 Drug Overdose Diseases 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010033296 Overdoses Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000005967 Tonic Pupil Diseases 0.000 description 2
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 231100000725 drug overdose Toxicity 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 229940093267 naloxone 0.7 mg Drugs 0.000 description 2
- 229940104896 naloxone 1.4 mg Drugs 0.000 description 2
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000002732 pharmacokinetic assay Methods 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- UIKROCXWUNQSPJ-VIFPVBQESA-N (-)-cotinine Chemical compound C1CC(=O)N(C)[C@@H]1C1=CC=CN=C1 UIKROCXWUNQSPJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical class OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYNKCGWJPNZJMI-UHFFFAOYSA-N Clebopride malate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC(O)=O.COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1CC[NH+](CC=2C=CC=CC=2)CC1 NYNKCGWJPNZJMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKROCXWUNQSPJ-UHFFFAOYSA-N Cotinine Natural products C1CC(=O)N(C)C1C1=CC=CN=C1 UIKROCXWUNQSPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N DDT Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012441 Dermatitis bullous Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010015218 Erythema multiforme Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- 208000005232 Glossitis Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000000816 Intravenous Substance Abuse Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004638 bioanalytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 208000002352 blister Diseases 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 229950006073 cotinine Drugs 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 235000020650 eye health related herbal supplements Nutrition 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical class OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 208000002741 leukoplakia Diseases 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940014206 metered dose nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229940029985 mineral supplement Drugs 0.000 description 1
- 235000020786 mineral supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940086580 naloxone 1 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940086597 naloxone 3 mg Drugs 0.000 description 1
- 229960005250 naloxone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940042313 naloxone hydrochloride 1 mg/ml Drugs 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229940100652 nasal gel Drugs 0.000 description 1
- 210000000492 nasalseptum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000934 spermatocidal agent Substances 0.000 description 1
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Den foreliggende opfindelse angår en intranasal farmaceutisk doseringsform, der omfatter en dosisenhed, der omfatter naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i en mængde svarende til 0,5 mg naloxon-HCl opløst i en administrationsvæske i et volumen på. 250 ul. Ydermere angår den foreliggende opfindelse en sådan intranasal farmaceutisk doseringsform til anvendelse til behandling af opioid-overdosering og/eller mindst et symptom deraf.
Description
<1θ> DANMARK <1°> DK 2018 00034 U1
<12> BRUGSMODEL ANSØGNING
Patent- og
Varemærkestyrelsen
Almindeligt tilgængelig (51) lnt.CI.: A 61 K 9/00(2006.01)
A 61 P 25/36 (2006.01)
A 61 K 9/08 (2006.01)
A 61 K 31/135 (2006.01) (21) Ansøgningsnummer: BA 2018 00034 (22) Indleveringsdato: 2018-04-19 (24) Løbedag: 2017-12-20 (41) Aim. tilgængelig: 2018-04-19 (30) Prioritet: 2011-05-13 EP 11166076.7 (67) Reg. er en forgrening fra europæisk pat. ans. nr.: 17208976.5 (71) Ansøger: EURO-CELTIQUE S.A., 1, rue Jean Piret, 2350 Luxembourg, Luxembourg (72) Frembringer: John Strang, c/o National Addiction Centre, Addiction Sciences Building, 4 Windsor Walk, Denmark Hill, London SE58AF, Storbritannien
Alexander Oksche, c/o Mundipharma GmbH, Mundipharma Strasse 2, 65549 Limburg, Tyskland Stephen Harris, c/o Purdue Pharma L.P., One Stamford Forum, 201 Tresser Boulevard, Stamford CT Connecticut 06901-3431, , USA
Kevin Smith, c/o Mundipharma Research Limited, Cambridge Science Park, Milton Road, Cambridge Cambridgeshire CB40GW, Storbritannien
Lucie Helene Jeanne Mottier, c/o Mundipharma Research Limited, Cambridge Science Park, Milton Road, Cambridge Cambridgeshire CB4 0GW, Storbritannien (74) Fuldmægtig: Plougmann Vingtoft A/S, Rued Langgaards Vej 8, 2300 København S, Danmark (54) Benævnelse: Intranasale farmaceutiske doseringsformer, der omfatter naloxon (56) Relevante publikationer:
(57) Sammendrag:
Den foreliggende opfindelse angår en intranasal farmaceutisk doseringsform, der omfatter en dosisenhed, der omfatter naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i en mængde svarende til 0,5 mg naloxon-HCI opløst i en administrationsvæske i et volumen på. 250 ul. Ydermere angår den foreliggende opfindelse en sådan intranasal farmaceutisk doseringsform til anvendelse til behandling af opioid-overdosering og/eller mindst et symptom deraf.
Fortsættes ...
DK 2018 00034 U1
Figur 15
Tid it)
Koncentration (pcj/mt)
DK 2018 00034 U1
Brugsmodelansøgning forgrenet af Europæisk patentansøgning nr. EP 17208976.5.
Vores reference: 63873DK02
Intranasale farmaceutiske doseringsformer, der omfatter naloxon
OPFINDELSENS OMRÅDE
Den foreliggende opfindelse angår en intranasal farmaceutisk doseringsform, der omfatter en dosisenhed, der omfatter naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i en mængde svarende til > 0,5 mg naloxon-HCl, fortrinsvis en mængde svarende til mellem ca. 0,65 mg naloxon-HCl og ca. 0,8 mg naloxon-HCl eller mellem ca. 1,3 mg naloxon-HCl og ca. 1,6 mg naloxon-HCl opløst i en administrationsvæske i et volumen på < 250 μΐ. Doseringsformen er fortrinsvis til anvendelse til behandling af opioid-overdosering og/eller mindst ét symptom deraf.
OPFINDELSENS BAGGRUND
Misbrug af opioider, især intravenøs injektion of opioider, såsom heroin, af stofmisbrugere er temmelig ofte forbundet med overdosering af stoffet, hvilket kan skyldes mistet opioid-tolerans (f.eks. når misbrugere er i fængsel eller efter substitutions-/afgiftningsbehandling), fejlagtig beregning af mængden af stoffet, der indtages, en mere koncentreret form af stoffet eller misbrugerens ønske om at opnå at blive “høj” på trods af stoftoleransen, der udvikles over tid. Det er blevet estimeret, at overdoseringsraten hos misbrugere er mellem 19 % og 30 % (Darke S et al. “The ratio of non-fatal to fatal heroin overdose; Addiction, 2003 Aug; 98(8): 1169-71).
Sådanne tilfælde af overdosering kan føre til dødsfald hos misbrugeren (såkaldt “fatal overdosering”). Den årlige dødelighedsrate hos misbrugere som følge af heroinoverdosering er blevet rapporteret at være 0,8 % (Hall et al.;”How many dependent heroin users are there in Australia?” Med J Aust. 2000 Nov, 20; 173(10):528-31 2000). Forholdet mellem ikke-fatal og fatal overdosering er blevet estimeret til mellem 23,8:1 og 37,5:1 (Darke et al, se ovenfor). Ikke-fatal overdosering udgør således et betydeligt antal hændelser blandt stofmisbrugere, især hos stofmisbrugere, der indtager stoffet parenteralt, det vil sige ved injektion, hvilket kræver en passende øjeblikkelig behandling af akutlæge eller sundhedspersonale.
DK 2018 00034 U1
Naloxon, en opioidantagonist, er kendt for at modvirke virkningerne af opioider og anvendes ved akuttilfælde med opioid-overdosering og til hurtig opiat-afgiftning.
Da virkningsstarten af naloxon, der anvendes i sådanne tilfælde, skal være så hurtig som muligt, er naloxon derfor hidtil overvejende blevet administreret intravenøst eller intramuskulært af en akutlæge eller sundhedspersonale til personen ved en overdosering.
På grund af en høj førstepassage-metabolisme fremviser orale doseringsformer, der omfatter naloxon, en lav biotilgængelighed og synes derfor ikke at være egnede til sådanne formål.
Administration af naloxon ved injektion i blodbanen eller i en muskel kræver for det første trænet medicinsk personale (til intravenøs injektion) eller en trænet plejer (til intramuskulær injektion). For det andet kan det afhængig af misbrugerens konstitution og varigheden af intravenøs stofmisbrug være særligt vanskeligt at finde adgang via en vene i misbrugerens krop til intravenøs administration af naloxon.
Der er tydeligvis en risiko for eksponering for blodbårne patogener for det medicinske personale eller den trænede plejer, da en stor population af stofmisbrugere lider af blodbårne patogeninducerede sygdomme, såsom HIV, hepatitis B og C og lignende, hvorfor uforsætligt nålestik er et alvorligt sikkerhedsproblem. Der er en estimeret forekomst af nålestiksskader på 385.000 i år 2000 alene i USA (Wilburn, “Needlestick and sharps injury prevention, Online J Issues Nurs 2004, Sep 30; 9(3):5).
Som følge af den relativt korte elimineringshalveringstid for naloxon, der administreres intravenøst, er der endvidere et behov for genadministration af naloxon, i visse tilfælde endog adskillige gange, ad denne vej.
Der er udført studier med intranasal administration af naloxon til behandling af misbrugere ved overdosering. Resultaterne af disse er dog temmelig modstridende. Loimer et al. rapporterede således, at nasal administration af naloxon er lige så effektiv som intravenøs administration hos opiatmisbrugere (se Loimer N. et al, “ Nasal administration of naloxone is as effective as the intravenous route in opiate addicts”; the International Journal of Addictions, 29(6), 819-827, 1994). Dowling et al. rapporterede derimod, at naloxon, der administreres intranasalt, fremviser en relativ biotilgængelighed på kun 4 %, og konkluderede, at den intranasale absorption er hurtig, men den opretholder ikke målbare koncentrationer i mere end en time (Dowling et al., “Population pharmacokinetics of intravenous, intramuscular, and intranasal naloxone in human volunteers”, Ther Drug Monit, Vol 30, No 4, August 2008).
Der er således et generelt behov for en doseringsform for naloxon, der er let at administrere til stofmisbrugere, der lider af en overdosering, for medicinsk utrænede personer, f.eks. for familiemedlemmer eller andre plejere.
DK 2018 00034 U1
Endvidere skulle en sådan doseringsform, selv hvis den administreres af en læge eller sundhedspersonale, i) minimere risikoen for at blive eksponeret for blodbårne patogener og ii) reducere administrationstiden, da der ikke er behov for at finde injicerbare vener eller afklæde personen til intramuskulær injektion. Desuden skulle en sådan doseringsform fremvise en hurtig virkningsstart og ideelt set opretholde en modvirkende virkning over et tidsrum på adskillige timer.
FORMÅL OG SAMMENDRAG AF OPFINDELSEN
Det er således ét formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en farmaceutisk doseringsform, der omfatter naloxon, som fremviser en betydelig høj biotilgængelighed af naloxon kombineret med en hurtig virkningsstart og en relativ lang virkningsperiode.
Det er et andet formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en sådan doseringsform til anvendelse til behandling af opioid-overdosering og/eller mindst ét symptom deraf.
Endnu et andet formål med den foreliggende opfindelse er anvendelsen af naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i en specifik mængde opløst i et specifikt volumen til en dosisenhed af en sådan doseringsform.
Disse og andre formål, som de vil fremgå af følgende beskrivelse, opnås ved hjælp af sagens genstand i de uafhængige krav. De afhængige krav angår nogle af de foretrukne udførelsesformer for den foreliggende opfindelse.
Den foreliggende opfindelse vedrører således i ét aspekt en intranasal farmaceutisk doseringsform, der omfatter en dosisenhed, der omfatter naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i en mængde svarende til > 0,5 mg naloxon-HCl opløst i en administrationsvæske i et volumen på < 250 μΐ.
I en foretrukken udførelsesform svarer mængden af naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til > 0,6 mg.
I en anden foretrukken udførelsesform svarer mængden af naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til mellem ca. 0,65 mg naloxon-HCl og ca. 0,8 mg naloxon-HCl eller mellem ca. 1,3 mg naloxon-HCl og ca. 1,6 mg naloxon-HCl.
I en særligt foretrukken udførelsesform angår den foreliggende opfindelse en intranasal farmaceutisk doseringsform, der omfatter naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf opløst i en administrations væske, hvor en mængde svarende til mellem ca. 1,3 mg naloxon-HCl og ca. 1,6 mg naloxon-HCl administreres intranasalt, hvor mængden tilvejebringes ved administration i ét næsebor, eller hvor mængden tilvejebringes ved administration i to næsebor, og hvor volumenet af administrations væsken per næsebor er < 250 μ 1.
DK 2018 00034 U1
I en yderligere foretrukken udførelsesform er volumenet af administrationsvæsken < 200 μΐ.
I en særligt foretrukken udførelsesform ligger mængden af naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i et interval svarende til mellem 0,6 mg naloxon-HCl og 12 mg naloxon-HCl, fortrinsvis svarende til mellem 0,6 mg naloxon-HCl og 6 mg naloxon-HCl, mere fortrinsvis svarende til mellem 0,6 mg naloxon-HCl og 3,75 mg naloxon-HCl og mest fortrinsvis svarende til mellem 0,6 mg naloxon-HCl og 2,0 mg naloxon-HCl. Intervallet kan også være inden for et interval svarende til mellem 0,5 mg naloxon-HCl og 20 mg naloxon-HCl eller inden for et interval svarende til mellem 0,5 mg naloxon-HCl og 15 mg naloxon-HCl eller inden for et interval svarende til mellem 0,5 mg naloxon-HCl og 10 mg naloxon-HCl. Mest fortrukkent er et interval svarende til mellem ca. 0,65 mg naloxon-HCl og ca. 0,8 mg naloxon-HCl eller mellem ca. 1,3 mg naloxon-HCl og ca. 1,6 mg naloxonHCl.
I en anden foretrukken udførelsesform administreres en mængde af naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf svarende til ca. 1,3 mg naloxon-HCl eller ca. 1,4 mg naloxon-HCl eller ca.
1,5 mg naloxon-HCl eller ca. 1,6 mg naloxon-HCl intranasalt, hvor mængden tilvejebringes ved administration i ét næsebor, eller hvor mængden tilvejebringes ved administration i to næsebor, og hvor volumenet af administrationsvæsken per næsebor er < 250 μΐ.
I endnu en anden foretrukken udførelsesform ligger volumenet af administrationsvæsken inden for et interval på mellem 200 μΐ og 35 μΐ, fortrinsvis mellem 200 μΐ og 50 μΐ, mere fortrinsvis mellem 200 μΐ og 100 μΐ og mest fortrinsvis mellem 150 μΐ og 100 μΐ. Intervallet kan også være et interval mellem 250 μΐ og 35 μΐ eller mellem 250 μΐ og 75 μΐ eller mellem 200 μΐ og 75 μΐ. Særligt foretrukkent er et volumen på 200 μΐ eller 150 μΐ eller 100 μΐ eller 50 μΐ. I nogle tilfælde kan der også anvendes et volumen på 75 μΐ.
I yderligere en anden foretrukken udførelsesform svarer mængden af naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til 0,6 mg naloxon-HCl eller 0,7 mg naloxon-HCl eller 0,8 mg naloxon-HCl eller
1.2 mg naloxon-HCl eller 1,4 mg naloxon-HCl eller 1,6 mg naloxon-HCl, og volumenet af administrationsvæsken ligger inden for et interval på mellem 200 μΐ og 50 μΐ, fortrinsvis mellem 200 μΐ og 100 μΐ og mere fortrinsvis mellem 150 μΐ og 100 μΐ. Det kan også foretrækkes, at mængden af naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf svarer til 0,9 mg naloxon-HCl eller 1,0 mg naloxon-HCl eller 1,1 mg naloxon-HCl eller 1,8 mg naloxon-HCl eller 2,0 mg naloxon-HCl eller
2.2 mg naloxon-HCl, hvor volumenintervallerne ovenfor er anvendelige.
I endnu en anden foretrukken udførelsesform ligger slutkoncentrationen af naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i administrationsvæsken inden for et interval svarende til mellem 3 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske og 100 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske, fortrinsvis inden for et interval svarende til mellem 3 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske og 70 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske og mere fortrinsvis inden
DK 2018 00034 U1 for et interval svarende til mellem 3 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske og 24 mg naloxonHC1 per ml administrationsvæske.
Fortrinsvis administreres dosisenheden af den intranasale doseringsform som påberåbt heri i et enkelt næsebor. Ovennævnte mængde af naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf tilvejebringes således fortrinsvis ved administration i ét næsebor.
På grund af tilstedeværelsen af to næsebor kan administrationstrinet som defineret nedenfor omfatte på hinanden følgende administration af to dosisenheder, hver i ét af de to næsebor. Følgende foretrukne udførelsesformer angår et sådant administrationstrin, det vil sige på hinanden følgende administration i de to næsebor. Mest fortrinsvis resulterer et sådant administrationstrin ved på hinanden følgende administration i to næsebor i intranasal administration af en naloxonmængde svarende til mellem ca.
1,3 mg naloxon-HCl og ca. 1,6 mg naloxon-HCl.
I en særligt foretrukken udførelsesform ligger mængden af naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf inden for et interval svarende til mellem 0,6 mg naloxon-HCl og 6 mg naloxon-HCl, fortrinsvis svarende til mellem 0,6 mg naloxon-HCl og 3 mg naloxon-HCl, mere fortrinsvis svarende til mellem 0,6 mg naloxon-HCl og 1,8 mg naloxon-HCl og mest fortrinsvis svarende til mellem 0,6 mg naloxon-HCl og 1,0 mg naloxon-HCl. Intervallet kan også ligge inden for et interval svarende til mellem 0,5 mg naloxon-HCl og 10 mg naloxon-HCl eller inden for et interval svarende til mellem 0,5 mg naloxon-HCl og 7,5 mg naloxon-HCl eller inden for et interval svarende til mellem 0,5 mg naloxon-HCl og 5 mg naloxon-HCl.
I yderligere en anden foretrukken udførelsesform ligger volumenet af administrationsvæsken inden for et interval på mellem 200 μΐ og 35 μΐ, fortrinsvis mellem 200 μΐ og 50 μΐ, mere fortrinsvis mellem 200 μΐ og 100 μΐ og mest fortrinsvis mellem 150 μΐ og 100 μΐ. Intervallet kan også være et interval på mellem 250 μΐ og 35 μΐ eller mellem 250 μΐ og 75 μΐ eller mellem 200 μΐ og 75 μΐ. Særligt foretrukkent er et volumen på 200 μΐ eller 150 μΐ eller 100 μΐ. I nogle tilfælde kan der også anvendes et volumen på 75 μΐ.
I endnu en anden foretrukken udførelsesform svarer mængden af naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til 0,6 mg naloxon-HCl eller 0,7 mg naloxon-HCl eller 0,8 mg naloxon-HCl, og volumenet af administrationsvæsken ligger inden for et interval på mellem 200 μΐ og 50 μΐ, fortrinsvis mellem 200 μΐ og 100 μΐ og mere fortrinsvis mellem 150 μΐ og 100 μΐ. Det kan også foretrækkes, at mængden af naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf svarer til 0,9 mg naloxon-HCl eller 1,0 mg naloxon-HCl eller 1,1 mg naloxon-HCl, hvor volumenintervallerne ovenfor anvendelige.
I yderligere en anden foretrukken udførelsesform ligger slutkoncentrationen af naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i administrationsvæsken inden for et interval svarende til mellem mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske og 100 mg naloxon-HCl per ml
DK 2018 00034 U1 administrations væske, fortrinsvis inden for et interval svarende til mellem 3 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske og 70 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske og mere fortrinsvis inden for et interval svarende til mellem 3 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske og 12 mg naloxonHCl per ml administrationsvæske.
På grund af tilstedeværelsen af to næsebor kan ét administrationstrin som defineret nedenfor også omfatte en enkelt administration i kun ét af de to næsebor. Følgende foretrukne udførelsesformer angår et sådant administrationstrin, det vil sige den enkelte administration i kun ét næsebor. Mest fortrinsvis resulterer et sådant administrationstrin i ét næsebor kun i en intranasal administration af en naloxonmængde svarende fil mellem ca. 1,3 mg naloxon-HCl og ca. 1,6 mg naloxon-HCl.
In en særligt foretrukken udførelsesform ligger mængden af naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf inden for et interval svarende fil mellem 1,2 mg naloxon-HCl og 12 mg naloxon-HCl, fortrinsvis svarende til mellem 1,2 mg naloxon-HCl og 6 mg naloxon-HCl, mere fortrinsvis svarende fil mellem 1,2 mg naloxon-HCl og 3,75 mg naloxon-HCl og mest fortrinsvis svarende fil mellem
1,2 mg naloxon-HCl og 2,0 mg naloxon-HCl. Intervallet kan også være inden for et interval svarende fil mellem 1,0 mg naloxon-HCl og 20 mg naloxon-HCl eller inden for et interval svarende fil mellem 1,0 mg naloxon-HCl og 15 mg naloxon-HCl eller inden for et interval svarende til mellem 1,0 mg naloxon-HCl og 10 mg naloxon-HCl.
I yderligere en anden foretrukken udførelsesform ligger volumenet af administrationsvæsken inden for et interval på mellem 200 μΐ og 35 μΐ, fortrinsvis mellem 200 μΐ og 50 μΐ, mere fortrinsvis mellem 200 μΐ og 100 μΐ og mest fortrinsvis mellem 150 μΐ og 100 μΐ. Intervallet kan også være et interval på mellem 250 μΐ og 35 μΐ eller mellem 250 μΐ og 75 μΐ eller mellem 200 μΐ og 75 μΐ. Særligt foretrukken er et volumen på 200 μΐ eller 150 μΐ eller 100 μΐ. I nogle tilfælde kan der også anvendes et volumen på 75 μΐ.
I atter en anden foretrukken udførelsesform svarer mængden af naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til 1,2 mg naloxon-HCl eller 1,4 mg naloxon-HCl eller 1,6 mg naloxon-HCl, og volumenet af administrationsvæsken ligger inden for et interval på mellem 200 μΐ og 50 μΐ, fortrinsvis mellem 200 μΐ og 100 μΐ og mere fortrinsvis mellem 150 μΐ og 100 μΐ. Det kan også foretrækkes, at mængden af naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf svarer fil 1,8 mg naloxon-HCl eller 2,0 mg naloxon-HCl eller 2,2 mg naloxon-HCl, hvor volumenintervallerne ovenfor er anvendelige.
I endnu en anden foretrukken udførelsesform ligger slutkoncentrationen af naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i administrationsvæsken inden for et interval svarende til mellem 6 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske og 100 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske, fortrinsvis inden for et interval svarende fil mellem 6 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske og 70 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske og mere fortrinsvis inden
DK 2018 00034 U1 for et interval svarende til mellem 6 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske og 24 mg naloxonHC1 per ml administrations væske.
I yderligere en anden foretrukken udførelsesform, der angår alle udførelsesformer ovenfor, er administrationsvæsken valgt fra gruppen, der omfatter vand, en vandig opløsning, der eventuelt omfatter et farmaceutisk opløsningsmiddel, en vandig opløsning, der omfatter et farmaceutisk opløsningsmiddel og co-opløsningsmiddel, og en vandig saltvandsopløsning. Hvor fortrinsvis den vandige saltvandsopløsning er en NaCl-opløsning, mere fortrinsvis NaCI i renset vand ved en koncentration på ca. 1,0 % vægt/volumen, mest fortrinsvis NaCI i renset vand ved en koncentration på ca. 0,9 % vægt/volumen. Hvor fortrinsvis pH-værdien i administrationsvæsken svarer til en pH < ca. 6,0, fortrinsvis til en pH < ca. 5,8, mere fortrinsvis til en pH < ca. 5,6 og mest fortrinsvis til en pH < ca. 5,5.
I en anden foretrukken udførelsesform omfatter doseringsformen mindst to dosisenheder, fortrinsvis mindst tre dosisenheder, mere fortrinsvis mindst fire dosisenheder og mest fortrinsvis mindst fem dosisenheder. Doseringsformen kan også omfatte kun én dosisenhed eller nøjagtig to, tre, fire eller fem dosisenheder.
Doseringsformen kan almindeligvis omfatte ovennævnte mængde eller halvdelen af mængden opløst i en administrationsvæske i en dosisenhed, hvor mængden afhænger af, om den samlede mængde tilvejebringes ved administration i ét næsebor eller ved administration i to næsebor. Hvis således mængden administreres i ét næsebor, omfatter doseringsformen fortrinsvis den samlede mængde opløst i en administrationsvæske i en dosisenhed. Hvis mængden administreres i to næsebor omfatter doseringsformen fortrinsvis halvdelen af den samlede mængde opløst i en administrationsvæske i en dosisenhed.
Dosisenheden omfatter fortrinsvis naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i en mængde svarende fil mellem ca. 0,65 mg naloxon-HCl og ca. 0,8 mg naloxon-HCl, hvis et enkelt administrationstrin omfatter administration i to næsebor. Ca. 0,65 mg, ca. 0,70 mg, ca. 0,75 mg eller ca. 0,80 mg kan være særligt foretrukken.
Dosisenheden omfatter fortrinsvis naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i en mængde svarende fil mellem ca. 1,3 mg naloxon-HCl og ca. 1,6 mg naloxon-HCl, hvis et enkelt administrationstrin omfatter administration i ét næsebor. Ca. 1,30 mg, ca. 1,35 mg, ca. 1,40 mg, ca. 1,45 mg, ca. 1,50 mg, ca. 1,55 mg eller ca. 1,60 mg kan være særligt foretrukken.
En doseringsform kan omfatte kun en enkelt dosisenhed og kan således være fil engangsbrug, hvis mængden administreres i ét næsebor. Hvis mængden administreres i to næsebor, kan doseringsformen omfatte to dosisenheder og kan stadig være fil engangsbrug. Doseringsformen kan dog også omfatte
DK 2018 00034 U1 mindst to dosisenheder, fortrinsvis mindst tre dosisenheder, mere fortrinsvis mindst fire dosisenheder og mest fortrinsvis mindst fem dosisenheder og kan således være fil flergangsbrug.
I yderligere en anden foretrukken udførelsesform er doseringsformen valgt fra gruppen af doseringsformer, der omfatter en næsespray (som også kan benævnes en sprøjteanordning), en nasal mukoadhæsiv doseringsform og en mukosal forstøveranordning. En næsespray kan være særligt foretrukken fil den foreliggende opfindelse. Næsesprayen kan især være en sprøjtedrevet sprayanordning eller en pumpedrevet sprayanordning.
Doseringsformen omfatter fortrinsvis naloxon som det eneste farmaceutisk aktive middel. Ingen yderligere farmaceutisk aktive midler, såsom f.eks. epinephrin, må således være indbefattet i doseringsformen.
I endnu en anden foretrukken udførelsesform tilvej ebringer doseringsformen en høj biotilgængelighed af det aktive middel naloxon hos mennesker, fortrinsvis en biotilgængelighed på ca. 20 % fil ca. 40 %, mere fortrinsvis på ca. 25 % til ca. 35 % bestemt mod en reference af intravenøs administration af naloxon med en biotilgængelighed, der er sat fil 100 %.
I yderligere en anden foretrukken udførelsesform tilvejebringer doseringsformen en hurtig virkningsstart af det aktive middel naloxon hos mennesker, det vil sige en lav tmax, fortrinsvis en hurtig virkningsstart inden for ca. 5 minutter til ca. 18 minutter efter administration, fortrinsvis inden for ca. 5 minutter til ca. 12 minutter efter administration, mere fortrinsvis inden for ca. 5 minutter til ca. 10 minutter efter administration og mest fortrinsvis inden for ca. 6 minutter efter administration.
I atter en anden foretrukken udførelsesform tilvejebringer doseringsformen en lang plasmahalveringstid for det aktive middel naloxon hos mennesker, det vil sige et langsomt elimineringsmønster, fortrinsvis en plasmahalveringstid på ca. 1,5 timer til ca. 9 timer efter administration, mere fortrinsvis en plasmahalveringstid på ca. 2,5 timer til ca. 9 timer efter administration og mest fortrinsvis en plasmahalveringstid på ca. 4 timer til ca. 9 timer efter administration. Plasmahalveringstiden for det aktive middel naloxon hos mennesker kan også være ca. 1 time, ca. 1,5 timer, ca. 2 timer, ca. 3 timer, ca. 4 timer, ca. 5 timer, ca. 6 timer, ca. 7 timer, ca.
timer eller ca. 9 timer efter administration af doseringsformen ifølge den foreliggende opfindelse.
I et andet aspekt vedrører den foreliggende opfindelse behandlingen af opioid-overdosering og/eller mindst ét symptom deraf.
I dette aspekt er ovennævnte doseringsform, herunder alle foretrukne udførelsesformer, der er nævnt ovenfor, således til anvendelse til behandling af opioid-overdosering og/eller mindst ét symptom deraf.
DK 2018 00034 U1
I en særligt foretrukken udførelsesform angår den foreliggende opfindelse en intranasal farmaceutisk doseringsform, der omfatter naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf opløst i en administrationsvæske til anvendelse til behandling af opioid-overdosering og/eller mindst ét symptom deraf, hvor en mængde svarende til mellem ca. 1,3 mg naloxon-HCl og ca. 1,6 mg naloxon-HCl administreres intranasalt, hvor mængden tilvejebringes ved administration i ét næsebor, eller hvor mængden tilvejebringes ved administration i to næsebor, og hvor volumenet af administrationsvæsken per næsebor er < ca. 250 μΐ, fortrinsvis < ca. 200 μΐ.
Den foreliggende opfindelse angår derfor også en fremgangsmåde til behandling af opioidoverdosering og/eller mindst ét symptom deraf, hvor naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf administreres intranasalt i en mængde svarende til > 0,5 mg naloxon-HCl i en administration i et volumen på < 250 μΐ.
Opioid-overdoseringen kan skyldes misbrug af heroin, buprenorphin, methadon, fentanyl, oxycodon, morfin og hydromorfon. Opioid-overdoseringen kan således være forårsaget af ulovlig brug af opioider. Opioid-overdoseringen kan dog også være forårsaget af et uforsætligt misbrug af opioider under opioid-behandling.
I en foretrukken udførelsesform er opioid-overdoseringsymptomet valgt fra gruppen, der omfatter respirationsdepression, eventuelt postoperativ opioid-respirationsdepression, ændret bevidsthedsniveau, miotiske pupiller, hypoksæmi, akut lungeskade og aspirationspneumoni.
I en yderligere foretrukken udførelsesform genadministreres doseringsformen i løbet af en indledende titreringsperiode til tilvejebringelse af en effektiv mængde af naloxon. Ovennævnte mængde kan således genadministreres i løbet af en indledende titreringsperiode til tilvejebringelse af en effektiv mængde af naloxon, når det anvendes til behandling af en opioid-overdosering og/eller mindst ét symptom deraf. Hvor fortrinsvis den indledende titreringsperiode er et tidsrum på ca. 15 til ca.
minutter startende med det første administrationstrin. Det kan foretrækkes at genadministrere doseringsformen ifølge den foreliggende opfindelse to gange, tre gange, fire gange, fem gange eller endog seks gange til tilvejebringelse af en mængde af naloxon, der er effektiv til behandling af opioidoverdosering og/eller mindst ét symptom deraf.
In en anden foretrukken udførelsesform kombineres doseringsformen ifølge den foreliggende opfindelse med en intramuskulær og/eller intravenøs doseringsform, der omfatter naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. Det kan foretrækkes, at den intramuskulære og/eller intravenøse doseringsform omfatter naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i mængder i intervallet fra ca. 0,4 mg fil ca. 2 mg.
Den foreliggende opfindelse vedrører også i ét aspekt anvendelsen af naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i en mængde svarende til >1,0 mg naloxon-HCl, fortrinsvis på mellem ca.
DK 2018 00034 U1
0,65 mg naloxon-HCl og ca. 0,8 mg naloxon-HCl eller mellem ca. 1,3 mg naloxon-HCl og ca. 1,6 mg naloxon-HCl opløst i en administrationsvæske i et volumen på < 250 μΐ i en dosisenhed af en intranasal farmaceutisk doseringsform.
I foretrukne udførelsesformer kan alle mængderne af naloxon og volumenerne af administrationsvæsken, der er nævnt ovenfor, anvendes i en dosisenhed af en intranasal farmaceutisk doseringsform.
KORT BESKRIVELSE AF FIGURERNE
Figur 1 viser faserne af studiet, der er beskrevet i eksempel 1, hvor
SD = studielægemiddel ifølge vilkårlig sekvenskode
P1-P4 = Perioderne 1-4, der hver er identiske med en enkelt dosis studielægmiddel ifølge den vilkårlige sekvenskode efterfulgt af en > 14 dages udvaskning (kun perioderne 1, 2 og 3).
Figur 2 viser de farmakokinetiske parametre for studiet, der er beskrevet i eksempel 1.
Figur 3 viser de estimerede kurver (baseret på dataene i eksempel 1: 8 mg naloxon-HCl administreret intranasalt) ved anvendelse af Excel for 0,4 mg naloxon administreret intravenøst (IV), 1,2 mg naloxon administreret intranasalt (IN) og 1,6 mg naloxon administreret IN i et tidsrum på 36 timer.
Figur 4 viser de estimerede kurver (baseret på dataene i eksempel 1: 8 mg naloxon-HCl administreret intranasalt) ved anvendelse af Excel for 0,4 mg naloxon administreret intravenøst (IV), 1,2 mg naloxon administreret intranasalt (IN) og 1,6 mg naloxon administreret IN i et tidsrum på 4 timer.
Figur 5 viser de estimerede kurver (baseret på dataene i eksempel 1: 16 mg naloxon-HCl administreret intranasalt) ved anvendelse af Excel for 0,4 mg naloxon administreret intravenøst (IV),
1,2 mg naloxon administreret intranasalt (IN) og 1,6 mg naloxon administreret IN i et tidsrum på 36 timer.
Figur 6 viser de estimerede kurver (baseret på dataene i eksempel 1: 16 mg naloxon-HCl administreret intranasalt) ved anvendelse af Excel for 0,4 mg naloxon administreret intravenøst (IV),
1,2 mg naloxon administreret intranasalt (IN) og 1,6 mg naloxon administreret IN i et tidsrum på 4 timer.
Figur 7 viser de estimerede kurver (baseret på dataene i eksempel 1: 8 mg naloxon-HCl administreret intranasalt) ved anvendelse af enten Excel eller WinNonlin for 0,4 mg naloxon administreret intravenøst (IV, kun Excel), 1,2 mg naloxon administreret intranasalt (IN) og 1,6 mg naloxon administreret IN i et tidsrum på 4 timer.
DK 2018 00034 U1
Figur 8 viser de estimerede kurver (baseret på dataene i eksempel 1: 16 mg naloxon-HCl administreret intranasalt) ved anvendelse af enten Excel eller WinNonlin for 0,4 mg naloxon administreret intravenøst (IV, kun Excel), 1,2 mg naloxon administreret intranasalt (IN) og 1,6 mg naloxon administreret IN i et tidsrum på 4 timer.
Figur 9 viser de estimerede kurver (baseret på dataene i eksempel 1: 8 mg naloxon-HCl administreret intranasalt) ved anvendelse af Excel for 0,4 mg naloxon administreret intravenøst (IV) [hvor sammenlignet med figur 3 én afvigende forsøgsperson blev udelukket], 1,2 mg naloxon administreret intranasalt (IN) og 1,6 mg naloxon administreret IN i et tidsrum på 36 timer.
Figur 10 viser de estimerede kurver (baseret på dataene i eksempel 1: 8 mg naloxon-HCl administreret intranasalt) ved anvendelse af Excel for 0,4 mg naloxon administreret intravenøst (IV) [hvor sammenlignet med figur 4 én afvigende forsøgsperson blev udelukket], 1,2 mg naloxon administreret intranasalt (IN) og 1,6 mg naloxon administreret IN i et tidsrum på 4 timer.
Figur 11 viser de estimerede kurver (baseret på dataene i eksempel 1:16 mg naloxon-HCl administreret intranasalt) ved anvendelse af Excel for 0,4 mg naloxon administreret intravenøst (IV) [hvor sammenlignet med figur 5 én afvigende forsøgsperson blev udelukket], 1,2 mg naloxon administreret intranasalt (IN) og 1,6 mg naloxon administreret IN i et tidsrum på 36 timer.
Figur 12 viser de estimerede kurver (baseret på dataene i eksempel 1:16 mg naloxon-HCl administreret intranasalt) ved anvendelse af Excel for 0,4 mg naloxon administreret intravenøst (IV) [hvor sammenlignet med figur 6 én afvigende forsøgsperson blev udelukket], 1,2 mg naloxon administreret intranasalt (IN) og 1,6 mg naloxon administreret IN i et tidsrum på 4 timer.
Figur 13 viser de estimerede kurver (baseret på dataene i eksempel 1: 8 mg naloxon-HCl administreret intranasalt) ved anvendelse af WinNonlin for 1,2 mg naloxon administreret intranasalt (IN) og 1,6 mg naloxon administreret IN samt for 0,4 mg naloxon administreret intravenøst (IV, ved anvendelse af Excel [hvor sammenlignet med figur 7 én afvigende forsøgsperson blev udelukket]) i et tidsrum på 4 timer.
Figur 14 viser de estimerede kurver (baseret på dataene i eksempel 1:16 mg naloxon-HCl administreret intranasalt) ved anvendelse af WinNonlin for 1,2 mg naloxon administreret intranasalt (IN) og 1,6 mg naloxon administreret IN samt for 0,4 mg naloxon administreret intravenøst (IV, ved anvendelse af Excel [hvor sammenlignet med figur 8 én afvigende forsøgsperson blev udelukket]) i et tidsrum på 4 timer.
Figur 15 viser de estimerede kurver (baseret på dataene i eksempel 1: 8 mg naloxon-HCl administreret intranasalt) ved anvendelse af enten Excel eller WinNonlin for 1,2 mg naloxon administreret intranasalt (IN) og 1,6 mg naloxon administreret i et tidsrum på 4 timer samt for 0,4 mg
DK 2018 00034 U1 naloxon administreret intravenøst (IV, ved anvendelse af Excel [hvor sammenlignet med figur 7 én afvigende forsøgsperson blev udelukket]).
Figur 16 viser de estimerede kurver (baseret på dataene i eksempel 1:16 mg naloxon-HCl administreret intranasalt) ved anvendelse af enten Excel eller WinNonlin for 1,2 mg naloxon administreret intranasalt (IN) og 1,6 mg naloxon administreret IN i et tidsrum på 4 timer samt for 0,4 mg naloxon administreret intravenøst (IV, ved anvendelse af Excel [hvor sammenlignet med figur 8 én afvigende forsøgsperson blev udelukket]).
DETALJERET BESKRIVELSE AF OPFINDELSEN
Den foreliggende opfindelse ligger delvist i den overraskende opdagelse af, at en intranasal farmaceutisk doseringsform, der omfatter naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf opløst i en administrationsvæske i et volumen på < 250 μΐ, fremviser en signifikant biotilgængelighed, hurtig virkningsstart og et relativt langsomt elimineringsmønster.
Til anvendelse ved opioid-overdosering kan en sådan intranasal doseringsform således i en dosisenhed indbefatte en mængde af naloxon, der er effektiv fil modvirkning af virkningerne af opioidet, hvor doseringsformen er en brugervenlig og sikker doseringsform med de farmakokinetiske parametre, der er anført ovenfor, nemlig en signifikant biotilgængelighed, en hurtig virkningsstart og et relativt langsomt elimineringsmønster.
Før nogle af udførelsesformerne for den foreliggende opfindelse beskrives mere detaljeret, introduceres følgende definitioner.
Som anvendt i specifikationen og patentkravene indbefatter entalsformerne med “en” og “et” også de tilsvarende flertalsformer, med mindre sammenhænget klart specificerer andet.
Udtrykkene “ca.” og “omtrent” angiver i forbindelse med den foreliggende opfindelse et interval af nøjagtighed, som en fagperson vil forstå, stadig sikrer den tekniske virkning af det pågældende træk. Udtrykkene angiver typisk en afvigelse fra den angivne numeriske værdi på ±10 % og fortrinsvis ±5 %.
Det er nødvendigt at forstå, at udtrykket “omfatter” ikke er begrænsende. Til formålene i den foreliggende opfindelse betragtes udtrykket “består af’ som en foretrukken udførelsesform for udtrykket “omfatter”. Hvis en gruppe i det følgende defineres til at omfatte mindst et bestemt antal udførelsesformer, betyder dette også, at det indbefatter en gruppe, der fortrinsvis kun består af disse udførelsesformer.
“Naloxon” er som henvist fil heri en kommercielt tilgængelig narkotisk antagonist, som er indiceret fil at blokere exogent administrerede opioider. Det virker på alle opioidreceptorsteder (μ, κ og δ).
DK 2018 00034 U1
Naloxon absorberes hurtigt efter oral administration (inden for 5-30 minutter), men har en meget lav oral biotilgængelighed på < 3 % på grund af en kraftig førstepassage-metabolisme. Naloxon bliver ikke systemisk tilgængelig ved lave orale doser, men virker overvejende på lokale opioidreceptorer i mave-tarm-kanalen. I tilfælde med opioid-overdoser reverserer naloxon virkningerne af de misbrugte opioider og anvendes derfor til behandling af overdosering.
Udtrykket “et farmaceutisk acceptabelt salt” af naloxon henviser f.eks. til hydrochloridsaltet, sulfatsaltet, bisulfatsaltet, tartratsaltet, nitratsaltet, citratsaltet, bitartratsaltet, phosphatsaltet, malatsaltet, maleatsaltet, hydrobromidsaltet, hydroiodidsaltet, fumeratsaltet, succinatsaltet og lignende. Naloxon kan også være til stede som baseadditionssalte, såsom metalsaltet af alkalimetaller, herunder lithium, natrium og kalium. Et fordrukkent salt er hydrochloridsaltet af naloxon.
Udtrykket “intranasal doseringsform” defineres som anvendt heri som en farmaceutisk doseringsform, der frigiver det aktive middel inde i næsen. Efter frigivelse transporteres det aktive middel efterfølgende ind i det systemiske kredsløb via næseslimhinden. Typisk administreres en specifik dosisenhed eller et afmålt volumen fra den intranasale doseringsform i ét næsebor i næsen per administrationstrin. For at tilvejebringe den fulde dosisenhed eller det fulde afmålte volumen kan det være nødvendigt at udføre mindst ét klargøringstrin med den intranasale doseringsform før administration. I tilfælde af en næsespray betyder dette for eksempel, at næsesprayen pumpes uden for næsen mindst én gang, indtil pumpen i sprayen er fyldt fuldstændig med det afmålte volumen, der skal administreres.
Udtrykket “dosisenhed” henviser som anvendt heri til en specifik mængde af det aktive middel, der administreres i et enkelt administrationstrin i et enkelt næsebor. Som anført nedenfor kan en sådan mængde f.eks. være 0,6 mg naloxon-HCl per næsebor i det indledende trin af behandling af en opioidoverdosering. Mængden kan fortrinsvis svare til mellem ca. 1,3 mg naloxon-HCl og ca. 1,6 mg naloxon-HCl i en dosisenhed, hvis den samlede mængde tilvejebringes ved administration i kun ét næsebor i et enkelt administrationstrin. Alternativt kan mængden svare til mellem ca. 0,65 mg naloxon-HCl og ca. 0,8 mg naloxon-HCl i en dosisenhed, hvis den samlede mængde tilvejebringes ved administration i to næsebor i et enkelt administrationstrin. Da naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf er opløst i en administrationsvæske til en specifik slutkoncentration, svarer mængden, der administreres per enkelt administrationstrin, til et specifikt volumen, der skal administreres. I den foreliggende opfindelse er dette volumen fortrinsvis < 200 μΐ.
Den intranasale doseringsform ifølge den foreliggende opfindelse kan f.eks. være en næsespray. Det er klart for en fagperson, at en næsespray i de fleste tilfælde ikke kun vil omfatte et slutvolumen på < 200 μΐ. Næsesprayen kan snarere f.eks. omfatte 1,5 ml, hvor der administreres et volumen på f.eks. 100 μΐ per administrationstrin, det vil sige som et afmålt volumen per administration. Som anført ovenfor kan det være nødvendigt at klargøre sprayen før administration.
DK 2018 00034 U1
Fagpersonen vil vide, at intranasale doseringsformer på grund af tilstedeværelsen af to næsebor kan administreres i et doseringsregime opdelt i to på hinanden følgende trin, nemlig et første administrationstrin af halvdelen af mængden af det aktive middel, der skal administreres, i det ene næsebor, efterfulgt af administration af den anden halvdel i det andet næsebor. Denne “opdelte” administrationsmåde foretrækkes for den foreliggende opfindelse, da der kan anvendes mindre volumener per næsebor.
I en særligt foretrukken udførelsesform angår den foreliggende opfindelse således en intranasal farmaceutisk doseringsform, der omfatter naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvor en mængde svarende til mellem ca. 1,3 mg naloxon-HCl og ca. 1,6 mg naloxon-HCl administreres intranasalt, hvor mængden tilvejebringes ved administration i to næsebor, og hvor volumenet af administrationsvæsken per næsebor er < 250 μΐ. Der kan således administreres en mængde svarende til mellem ca. 0,65 mg naloxon-HCl og ca. 0,8 mg naloxon-HCl per næsebor, hvilket giver ovennævnte samlede mængde.
Man kan dog også administrere det aktive middel i et enkelt administrationstrin i ét næsebor. Hvis der anvendes et identisk volumen per næsebor som for den opdelte administration i to næsebor, er det klart for fagpersonen, at koncentrationen af det aktive middel i administrationsvæsken så skal være det dobbelte af koncentrationen for at tilvejebringe den samme mængde af det aktive middel.
I en anden særligt foretrukken udførelsesform angår den foreliggende opfindelse således en intranasal farmaceutisk doseringsform, der omfatter naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvor en mængde svarende til mellem 1,3 mg naloxon-HCl og ca. 1,6 mg naloxon-HCl administreres intranasalt, hvor mængden tilvejebringes ved administration i ét næsebor, og hvor volumenet af administrationsvæsken per næsebor er < 250 μΐ. Mængden, der svarer til mellem 1,3 mg naloxon-HCl og ca. 1,6 mg naloxon-HCl, kan således administreres i kun ét næsebor.
En farmaceutisk doseringsform omfatter almindeligvis et aktivt middel i en specifik mængde til opnåelse af en specifik virkning. Et aktivt middel kan således f.eks. være indbefattet i en mængde på 10 mg i en tablet, det vil sige en oral doseringsform. Ved administration af en sådan tablet i ét administrationstrin til en patient tilvejebringes den effektive mængde på 10 mg til patientens krop.
Som allerede diskuteret ovenfor er situationen anderledes for en intranasal administration af et aktivt middel på grund af tilstedeværelsen af to næsebor. I denne henseende er det nødvendigt at forstå, at slutmængden af et aktivt middel, der administreres intranasalt, altid er den terapeutisk aktive mængde, uanset om administrationsregimet omfatter et enkelt administrationstrin i kun ét næsebor eller to på hinanden følgende administrationstrin i to næsebor. Begge måder, enten det enkelte administrationstrin eller de to på hinanden følgende administrationstrin, henvises til heri som “ét administrationstrin” i betydningen tilvejebringelse af den ønskede terapeutisk aktive mængde, f.eks.
1,2 mg eller en mængde svarende til mellem 1,3 mg naloxon-HCl og ca. 1,6 mg naloxon-HCl.
DK 2018 00034 U1
Udtrykket “administrationsvæske” henviser som anvendt heri fortrinsvis til en opløsning, der omfatter det aktive middel i en opløst tilstand. “Administrationsvæske” kan dog også som anvendt heri henvise til en suspension, der omfatter mindst noget af det aktive middel (og eventuelt yderligere bestanddele) i en fast fase, der er dispergeret i en væskefase. Når der henvises til en suspension, anvendes udtrykket “opløst” således i betydningen “dispergeret”. Som nævnt nedenfor kan den anvendte formulering også være en gel eller en gellignende formulering. Følgeligt henviser udtrykket “administrationsvæske” også til gel eller gellignende faser.
Udtrykket “biotilgængelighed” henviser som anvendt heri til omfanget af et aktivt middel i det systemisk kredsløb og hastigheden, hvorved et aktivt middel optages i det systemiske kredsløb. Biotilgængeligheden af et aktivt middel i forhold til forskellige doseringsformer kan blandt andet evalueres ved sammenligning af AUCt-værdien (se nedenfor), der tilvejebringes af en doseringsform, der skal analyseres (f.eks. en intranasal doseringsform), med AUCt-værdien, der tilvejebringes af en intravenøs doseringsform. Biotilgængeligheden udtrykt i % kan således beregnes ved at dividere AUCt-værdien for doseringsformen, der skal analyseres, og AUCt-værdien for den intravenøse doseringsform og gange med faktor 100.
“Cmax-værdien” angiver den maksimale blodplasmakoncentration af det aktive middel naloxon.
“tmax-værdien” angiver tidspunktet, hvor Cmax-værdien er nået. Med andre ord er tmax tidspunktet for den maksimale observerede plasmakoncentration.
“AUC (areal under kurven)”-værdien svarer til arealet under plasmakoncentration mod tid-kurven. AUC-værdien er proportional med mængden af det aktive middel naloxon, der absorberes i blodkredsløbet i alt og er således et mål for biotilgængeligheden.
“AUCt-værdien” er værdien for arealet under plasmakoncentration mod tid-kurven fra administrationstidspunktet til den sidste målbare koncentration. AUCt-værdier beregnes sædvanligvis ved anvendelse af den lineære trapezmetode.
“LambdaZ”, som er den terminale fases hastighedskonstant, estimeres ved anvendelse af de punkter, der bestemmes til at være i den terminale log-lineære fase.
“ti/2”, benævnes også “tißz”, som er den tilsyneladende terminale fases halveringstid, bestemmes almindeligvis ved forholdet mellem ln2 og LambdaZ.
Arealerne under plasmakoncentration mod tid-kurven mellem det sidste målte punkt og uendelighed kan beregnes ved forholdet mellem den observerede slutplasmakoncentration (Clast) og LambdaZ. Dette lægges herefter til AUCt til opnåelse af “AUCinf’, som er arealet under plasmakoncentration mod tid-kurven fra administrationstidpunktet til uendelighed.
DK 2018 00034 U1
Opfinderne har overraskende fundet ud af, at en intranasal farmaceutisk doseringsform som beskrevet heri efter administration fremviser en tidlig fremkomst i det systemiske kredsløb, hvilket indikeres ved en lav tmax kombineret med en relativt lang plasmahalveringstid for naloxon i det systemiske kredsløb. Endvidere fremviser doseringsformerne ifølge den foreliggende opfindelse også en rimelig høj biotilgængelighed i intervallet fra mellem ca. 25 % og ca. 35 %.
Uden at være bundet af en videnskabelig teori antager opfinderne for nærværende, at de bemærkelsesværdige virkninger af en tidlig tmax og/eller en relativt lang elimineringshalveringstid (det vil sige en vedvarende virkning af naloxon) og/eller en temmelig høj biotilgængelighed kunne skyldes hurtig absorption af hele mængden af naloxon i den nasale slimhinde, som fremviser en høj vaskularisering. For at opnå denne virkning ser det ud til, at det er essentielt at administrere naloxon i et lille volumen, således at tabet som følge af synkning (hvilket ville svare til oral administration med en lav biotilgængelighed, se ovenfor), udsivning fra næseborene og lignende undgås. Der skal derfor fortrinsvis anvendes små volumener på under 0,5 ml administrationsvæske, mere fortrinsvis under 0,25 ml administrationsvæske til administration. Almindeligvis kan volumenerne ligge i intervallet mellem 30 μΐ og 400 μΐ, mellem 35 μΐ og 350 μΐ, mellem 40 μΐ og 300 μΐ, mellem 50 μΐ og 250 μΐ, mellem 60 μΐ og 200 μΐ, mellem 70 μΐ og 150 μΐ eller mellem 80 μΐ og 120 μΐ.
Den foreliggende opfindelse skal ses på baggrund af øjeblikkelig medicinsk behandling i akutte situationer, nemlig i tilfælde af opioid-overdosering. I de fleste tilfælde skyldes overdoseringen et intravenøst misbrug af opioider og kan resultere i bevidstløshed hos misbrugeren. Med den foreliggende opfindelse til rådighed kan naloxon administreres til modvirkning af overdoseringen af opioidet på en sikker og effektiv måde, nemlig ved intranasal administration.
Ydermere kan naloxon administreres af et familiemedlem, en ven eller en plejer til opioidmisbrugeren, straks efter at vedkommende er blevet konfronteret med overdosissituationen. Behandlingen kan således startes før ankomsten af en akutlæge eller sundhedspersonale, hvilket klart reducerer risikoen for enten et fatalt udfald af overdoseringen eller væsentlige følgevirkninger af overdoseringen. I et sådant scenarie skal familiemedlemmer, venner eller andre plejere således udstyres med en intranasal doseringsform ifølge den foreliggende opfindelse, når de lever med en person, hvor der er mulighed for en overdosering af opioider.
Da det er nødvendigt, at naloxon er til stede i det systemiske kredsløb hos misbrugeren i en koncentration, der er tilstrækkelig til at modvirke virkningen af opioidet, skal en effektiv mængde af naloxon tilvejebringes i ét administrationstrin. Denne effektive mængde varierer dog afhængig af misbrugeren og sværhedsgraden af overdoseringen, og det kan således være nødvendigt at udføre en titrering ved gentagne administrationstrin inden for et relativt kort tidsrum, indtil den effektive mængde er nået.
DK 2018 00034 U1
Den effektive mængde af naloxon kan typisk bestemmes ved måling af personens åndedrætshastighed, hvor en stigning i åndedrætshastigheden indikerer den modvirkende virkning af naloxon. Hvis en sådan stigning ikke kan påvises ca. 5 til 10 minutter efter administration af den første naloxondosis, skal en anden dosis administreres, efterfulgt igen af en måling af personens åndedrætshastighed. Hvis det er nødvendigt med to eller flere administrationstrin for at nå den effektive dosis af naloxon, benævnes dette typisk “titrering”. I det foreliggende tilfælde udføres sådanne titreringstrin sædvanligvis inden for de første 15 til 20 minutter.
En særligt foretrukken typisk startmængde til en intravenøs administration af naloxon svarer til ca.
0,4 mg IV ved behandling af en opioid-overdosis og/eller et symptom deraf (se også eksempel 2 i den foreliggende ansøgning). Med den foreliggende overraskende opdagelse (f.eks. med hensyn til den intranasale biotilgængelighed af naloxon) svarer en mest foretrukken startmængde af naloxon, der administreres intranasalt til anvendelse til behandling af opioid-overdosering og/eller mindst ét symptom deraf, således til en mængde svarende til mellem ca. 1,3 mg naloxon-HCl og ca. 1,6 mg naloxon-HCl (hvor mængden tilvejebringes ved administration i ét næsebor, eller hvor mængden tilvejebringes ved administration i to næsebor). Mængder af naloxon svarende til ca. 1,3 mg naloxonHCl, ca. 1,4 mg naloxon-HCl, ca. 1,5 mg naloxon-HCl og ca. 1,6 mg naloxon-HCl kan være særligt foretrukne som typiske startmængder.
Et andet typisk startpunkt for en effektiv mængde af naloxon kan være en mængde svarende til ca.
1,2 mg naloxon-HCl, der administreres intranasalt i ét administrationstrin.
Man kan således administrere et volumen på 200 μΐ administrationsvæske, der omfatter naloxon i en koncentration svarende til 6 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske, i et enkelt næsebor til tilvejebringelse af en mængde på 1,2 mg naloxon-HCl. Alternativt kan et volumen på 100 μΐ administrations væske, der omfatter naloxon i en koncentration svarende til 6 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske, administreres i det første næsebor, efterfulgt af administration af yderligere 100 μΐ administrations væske, der omfatter naloxon i en koncentration svarende til 6 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske, i det andet næsebor.
Alternativt kan man administrere et volumen på 150 μΐ administrationsvæske, der omfatter naloxon i en koncentration svarende til 8 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske, i et enkelt næsebor til tilvejebringelse af en mængde på 1,2 mg naloxon-HCl. Alternativt kan et volumen på 75 μΐ administrations væske, der omfatter naloxon i en koncentration svarende til 8 mg naloxon-HCl per ml administrations væske, administreres i det første næsebor, efterfulgt af administration af yderligere 75 μΐ administrations væske, der omfatter naloxon i en koncentration svarende til 8 mg naloxon-HCl per ml administrations væske, i det andet næsebor.
Yderligere alternativt kan man administrere et volumen på 100 μΐ administrationsvæske, der omfatter naloxon i en koncentration svarende til 12 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske, i et enkelt
DK 2018 00034 U1 næsebor til tilvejebringelse af en mængde på 1,2 mg naloxon-HCl. Alternativt kan et volumen på 50 μΐ administrations væske, der omfatter naloxon i en koncentration svarende til 12 mg naloxon-HCl per ml administrations væske, administreres i det første næsebor, efterfulgt af administration af yderligere μΐ administrations væske, der omfatter naloxon i en koncentration svarende til 12 mg naloxon-HCl per ml administrations væske, i det andet næsebor.
Et andet typisk startpunkt for en effektiv mængde kan være en mængde svarende til ca. 1,6 mg naloxon-HCl, der administreres intranasalt i ét administrationstrin.
Man kan således administrere et volumen på 200 μΐ administrationsvæske, der omfatter naloxon i en koncentration svarende til 8 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske, i et enkelt næsebor til tilvejebringelse af en mængde på 1,6 mg naloxon-HCl. Alternativt kan et volumen på 100 μΐ administrations væske, der omfatter naloxon i en koncentration svarende til 8 mg naloxon-HCl per ml administrations væske, administreres i det første næsebor, efterfulgt af administration af yderligere 100 μΐ administrations væske, der omfatter naloxon i en koncentration svarende til 8 mg naloxon-HCl per ml administrations væske, i det andet næsebor.
Alternativt kan man administrere et volumen på 150 μΐ administrationsvæske, der omfatter naloxon i en koncentration svarende til 10,7 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske, i et enkelt næsebor til tilvejebringelse af en mængde på 1,6 mg naloxon-HCl. Alternativt kan et volumen på 75 μΐ administrations væske, der omfatter naloxon i en koncentration svarende til 10,7 mg naloxon-HCl per ml administrations væske, administreres i det første næsebor, efterfulgt af administration af yderligere 75 μΐ administrationsvæske, der omfatter naloxon i en koncentration svarende til 10,7 mg naloxon-HCl per ml administrations væske, i det andet næsebor.
Yderligere alternativt kan man administrere et volumen på 100 μΐ administrationsvæske, der omfatter naloxon i en koncentration svarende til 16 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske, i et enkelt næsebor til tilvejebringelse af en mængde på 1,6 mg naloxon-HCl. Alternativt kan et volumen på 50 μΐ administrations væske, der omfatter naloxon i en koncentration svarende til 16 mg naloxon-HCl per ml administrations væske, administreres i det første næsebor, efterfulgt af administration af yderligere 50 μΐ administrations væske, der omfatter naloxon i en koncentration svarende til 16 mg naloxon-HCl per ml administrations væske, i det andet næsebor.
Yderligere et andet typisk startpunkt for en effektiv mængde kan være en mængde svarende til ca.
2,4 mg naloxon-HCl, der administreres intranasalt i ét administrationstrin.
Man kan således administrere et volumen på 200 μΐ administrationsvæske, der omfatter naloxon i en koncentration svarende til 12 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske, i et enkelt næsebor til tilvejebringelse af en mængde på 2,4 mg naloxon-HCl. Alternativt kan et volumen på 100 μΐ administrations væske, der omfatter naloxon i en koncentration svarende til 12 mg naloxon-HCl per ml
DK 2018 00034 U1 administrations væske, administreres i det første næsebor, efterfulgt af administration af yderligere 100 μΐ administrations væske, der omfatter naloxon i en koncentration svarende til 12 mg naloxon-HCl per ml administrations væske, i det andet næsebor.
Alternativt kan man administrere et volumen på 150 μΐ administrationsvæske, der omfatter naloxon i en koncentration svarende til 16 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske, i et enkelt næsebor til tilvejebringelse af en mængde på 2,4 mg naloxon-HCl. Alternativt kan et volumen på 75 μΐ administrations væske, der omfatter naloxon i en koncentration svarende til 16 mg naloxon-HCl per ml administrations væske, administreres i det første næsebor, efterfulgt af administration af yderligere 75 μΐ administrations væske, der omfatter naloxon i en koncentration svarende til 16 mg naloxon-HCl per ml administrations væske, i det andet næsebor.
Yderligere alternativt kan man administrere et volumen på 100 μΐ administrationsvæske, der omfatter naloxon i en koncentration svarende til 24 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske, i et enkelt næsebor til tilvejebringelse af en mængde på 2,4 mg naloxon-HCl. Alternativt kan et volumen på 50 μΐ administrations væske, der omfatter naloxon i en koncentration svarende til 24 mg naloxon-HCl per ml administrations væske, administreres i det første næsebor, efterfulgt af administration af yderligere 50 μΐ administrations væske, der omfatter naloxon i en koncentration svarende til 24 mg naloxon-HCl per ml administrations væske, i det andet næsebor.
Endnu et andet typisk startpunkt for en effektiv mængde kan være en mængde svarende til ca. 3,2 mg naloxon-HCl, der administreres intranasalt i ét administrationstrin.
Man kan således administrere et volumen på 200 μΐ administrationsvæske, der omfatter naloxon i en koncentration svarende til 16 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske, i et enkelt næsebor til tilvejebringelse af en mængde på 3,2 mg naloxon-HCl. Alternativt kan et volumen på 100 μΐ administrations væske, der omfatter naloxon i en koncentration svarende til 16 mg naloxon-HCl per ml administrations væske, administreres i det første næsebor, efterfulgt af administration af yderligere 100 μΐ administrations væske, der omfatter naloxon i en koncentration svarende til 16 mg naloxon-HCl per ml administrations væske, i det andet næsebor.
Alternativt kan man administrere et volumen på 150 μΐ administrationsvæske, der omfatter naloxon i en koncentration svarende til 21,4 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske i et enkelt næsebor til tilvejebringelse af en mængde på 3,2 mg naloxon-HCl.
Alternativt kan et volumen på 75 μΐ administrations væske, der omfatter naloxon i en koncentration svarende til 21,4 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske, administreres i det første næsebor, efterfulgt af administration af yderligere 75 μΐ administrationsvæske, der omfatter naloxon i en koncentration svarende til 21,4 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske, i det andet næsebor.
DK 2018 00034 U1
Yderligere alternativt kan man administrere et volumen på 100 pi administrationsvæske, der omfatter naloxon i en koncentration svarende til 32 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske, i et enkelt næsebor til tilvejebringelse af en mængde på 3,2 mg naloxon-HCl. Alternativt kan et volumen på 50 μΐ administrationsvæske, der omfatter naloxon i en koncentration svarende til 32 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske, administreres i det første næsebor, efterfulgt af administration af yderligere 50 μΐ administrationsvæske, der omfatter naloxon i en koncentration svarende til 32 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske, i det andet næsebor.
Det kan også foretrækkes at starte med en mængde svarende til 4 mg naloxon-HCl, 6 mg naloxonHCl, 8 mg naloxon-HCl, 10 mg naloxon-HCl, 12 mg naloxon-HCl, 14 mg naloxon-HCl eller 16 mg naloxon-HCl, hvor mængderne fortrinsvis tilvejebringes i 2 x 100 μΐ administrationsvæske til to på hinanden følgende administrationer i to næsebor i ét administrationstrin. Det kan muligvis foretrækkes at udelukke en mængde svarende til 1 mg eller 2 mg naloxon-HCl, der administreres intranasalt, som startpunkt.
Det er nødvendigt at forstå, at ovennævnte andet administrationstrin, det vil sige den på hinanden følgende administration i det andet næsebor, i den foreliggende opfindelse ikke betragtes som en gentagen administration til titreringsformål. Som anført ovenfor betragtes administrationen i det første næsebor og administrationen i det andet næsebor derimod som ét administrationstrin.
Det kan almindeligvis foretrækkes at administrere naloxon i ét administrationstrin, der indbefatter to på hinanden følgende administrationstrin, der hver omfatter 100 μΐ administrationsvæske, i de to næsebor. Det kan yderligere foretrækkes fil et sådant administrationstrin, at koncentrationen af naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i administrationsvæsken er mellem, hvad der svarer til 6 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske og 80 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske, fortrinsvis mellem, hvad der svarer fil 10 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske og 70 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske, mere fortrinsvis mellem, hvad der svarer fil 20 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske og 60 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske, og mest fortrinsvis mellem, hvad der svarer fil 20 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske og 50 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske. I denne opsætning er en særligt foretrukken koncentration af naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i administrationsvæsken mellem, hvad der svarer til 18 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske og 20 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske.
Hvis startdosen er utilstrækkelig som effektiv naloxondosis, kan et andet administrationstrin være nødvendigt. I tilfælde heraf udføres en titrering fil den effektive mængde (se ovenfor). Der kan således administreres en anden dosis, hvor den anden dosis fortrinsvis svarer til den indledende administrerede første dosis, det vil sige, den kan svare fil 1,2 mg naloxon-HCl, 1,6 mg naloxon-HCl, 2,4 mg naloxonHCl eller 3,2 mg naloxon-HCl. I en foretrukken udførelsesform kan den anden dosis svare fil en
DK 2018 00034 U1 mængde svarende til mellem ca. 1,3 mg naloxon-HCl og ca. 1,6 mg naloxon-HCl (hvor mængden tilvejebringes ved administration i ét næsebor, eller hvor mængden tilvejebringes ved administration i to næsebor).
Som for den første dosis kan administrationen af den anden dosis omfatte kun et enkelt administrationstrin, det vil sige i ét næsebor, eller den kan omfatte to på hinanden følgende administrationstrin i to næsebor til tilvejebringelse af det ene administrationstrin.
I nogle tilfælde kan det være nødvendigt at administrere en tredje dosis eller endog en fjerde eller femte dosis af naloxon i separate administrationstrin for opnåelse af den ønskede virkning.
Det er nødvendigt at forstå, at alle ovennævnte administrationstrin skal ses som trin, der udføres i løbet af den indledende behandlingsfase, typisk inden for de første ca. 15 til 30 minutter. Som allerede nævnt ovenfor har opfinderne overraskende opdaget, at der ved hjælp af den foreliggende opfindelse opnås et langsomt elimineringsmønster. En gentagen administration af naloxon er således muligvis ikke nødvendig.
I nogle overdoseringstilfælde kan det dog være nødvendigt at genadministrere naloxon intranasalt eller via en anden vej for opretholdelse den modvirkende virkning. En sådan genadministration kan f.eks. være nødvendig ca. 2, 3, 4, 5 eller 6 timer efter den første administration (hvor den første administration kan indbefatte adskillige administrationstrin i løbet af den indledende titrering).
Ved genadministrering af naloxon via den intranasale vej kan der anvendes de samme doser og volumener som anført ovenfor. Genadministrationsdosen svarer således fortrinsvis fil den første administrerede dosis.
I en anden foretrukken udførelsesform kombineres mindst én af den intranasale farmaceutiske doseringsform som beskrevet heri med en intramuskulær og/eller intravenøs doseringsform, der omfatter naloxon. Den intranasale farmaceutiske doseringsform kan således administreres før eller efter administrationen af den intramuskulære og/eller intravenøse doseringsform, der omfatter naloxon. En sådan kombineret administration kan være nødvendig afhængig af tilstanden hos personen, der skal behandles, og vil sædvanligvis blive besluttet af trænet medicinsk personale. Når den foreliggende intranasale administration kombineres med en intramuskulær og/eller intravenøs administration, kan det foretrækkes, at der administreres ca. 0,4 mg fil ca. 2 mg naloxon intramuskulært og/eller intravenøst.
Som det kan udledes af eksempelafsnittet for den foreliggende opfindelse tilvejebringer en intranasal doseringsform, der omfatter naloxon opløst i et lille volumen, en lav tmax, en høj biotilgængelighed og en relativt lang elimineringshalveringstid.
DK 2018 00034 U1
Sammenlignet med orale doseringsformer, der omfatter naloxon, synes biotilgængeligheden, der fremvises ved hjælp af den intranasale doseringsform ifølge den foreliggende opfindelse, at være højere med en faktor på mindst ca. 10. Endvidere synes tmax at være lavere sammenlignet med tmax for en oral doseringsform.
Sammenlignet med intravenøst administreret naloxon, hvor biotilgængeligheden er sat til 100 % (og anvendes som reference), synes biotilgængeligheden af en doseringsform ifølge den foreliggende opfindelse at være rimelig høj. Intravenøst administreret naloxon fremviser en hurtig virkningsstart inden for ca. 1 til 2 minutter, hvilket synes at være kun lidt hurtigere end virkningsstarten ved en doseringsform ifølge den foreliggende opfindelse.
Som bekræftet ved hjælp af studiet, der er beskrevet i eksempelafsnittet for den foreliggende opfindelse, fremviser intravenøst administreret naloxon en elimmeringshalveringstid på ca. 60 til 90 minutter. Denne temmelig korte elimmeringshalveringstid for intravenøst administreret naloxon kræver en gentagen administration eller en kontinuerlig infusion for at undgå tilbagevenden af symptomerne på opioid-overdosering, såsom f.eks. respirationsdepression.
Denne intravenøse genadministration eller kontinuerlige infusion er tydeligvis forbundet med ulemper, såsom behovet for kvalificeret medicinsk personale med den fornyede risiko for nålestiksskade eller behovet for overvågning af en kontinuerlig infusion af et sådant personale. Dette kan undgås ved hjælp af doseringsformen ifølge den foreliggende opfindelse, da de intranasale doseringsformer ifølge den foreliggende opfindelse fremviser en elimmeringshalveringstid på adskillige timer.
De farmaceutiske doseringsformer ifølge den foreliggende opfindelse synes at være særligt egnet til at blive administreret i tilfælde af en opioid-overdosering til modvirkning af overdoseringen og/eller symptomerne deraf, såsom f.eks. respirationsdepression.
Den intranasale doseringsform er fortrinsvis en næsespray, en nasal mukoadhæsiv doseringsform eller en mukosal forstøveranordning, som alle let kan administreres ikke blot af trænet medicinsk personale men også af en medicinsk utrænet person. Til den foreliggende indikation foretrækkes det, at den intranasale doseringsform er en anordning, der kan fungere i såvel liggende stilling som i oprejst stilling. Sådanne anordninger er de klart foretrukne i den foreliggende opfindelse (se også anordninger, der er henvist til ovenfor).
Formuleringen, der anvendes i den intranasale doseringsform, kan være en opløsning, en suspension eller en nasal gel-/gellignende formulering. Gel- eller gellignende formuleringer kan især anvendes, hvis målet er ekstra langvarig frigivelse af naloxon.
Typiske farmaceutiske excipienser, der anvendes i intranasale formuleringer, er kendte for fagfolk og kan anvendes til formuleringerne ifølge den foreliggende opfindelse. Dette indbefatter absorptions/permeabilitetsfremmere samt bindemidler, bæremidler og lignende, som er kendte for fagfolk.
DK 2018 00034 U1
Fagfolk er endvidere klar over, at andre typiske reagenser, såsom et tonicitetsmrddel, en buffer, et opløsningsmiddel, et co-opløsningsmiddel, et viskositetsmiddel eller et geleringsmiddel, kan anvendes i formuleringen.
Særligt foretrukken er anvendelsen af en næsespray. Man kan således f.eks. anvende en næsespray, der omfatter en dosisenhed, der omfatter naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i en mængde svarende til > 0,6 mg naloxon-HCl opløst i en administrationsvæske i et volumen < 200 μΐ. Særligt foretrukken kan være anvendelsen af 0,6 mg naloxon-HCl i en administrationsvæske i et volumen på 100 μΐ per dosisenhed af næsesprayen. Ét administrationstrin, der omfatter to på hinanden følgende administrationer i de to næsebor, ville således resultere i tilvejebringelsen af en mængde på 1,2 mg naloxon-HCl. Mest foretrukken er en mængde svarende til mellem ca. 0,65 mg naloxon-HCl og 0,8 mg naloxon-HCl eller mellem ca. 1,3 mg naloxon-HCl og ca. 1,6 mg naloxon-HCl.
Alternativt kan man anvende 0,8 mg naloxon-HCl i en administrationsvæske i et volumen på 100 μΐ per dosisenhed af næsesprayen. Ét administrationstrin, der omfatter to på hinanden følgende administrationer i de to næsebor, ville således resultere i tilvejebringelsen af en mængde på 1,6 mg naloxon-HCl. Næsesprayen kan måske i alt omfatte mindst 600 μΐ, hvilket skulle være tilstrækkelig til mindst fem dosisenheder og et residualvolumen, der er nødvendigt til f.eks. klargøring. Genadministration til en indledende titrering eller til administrering på senere trin skulle tydeligvis være muligt ved anvendelse af en sådan spray.
Almindeligvis kan følgende volumener per dosisenhed især anvendes i næsesprayen ifølge den foreliggende opfindelse: ca. 25 μΐ, ca. 50 μΐ, ca. 70 μΐ, ca. 90 μΐ, ca. 100 μΐ, ca. 120 μΐ, ca. 130 μΐ eller ca. 140 μΐ.
Parametre, der beskriver blodplasmakurven, kan opnås i kliniske studier ved først at foretage en engangs intranasal administration af det aktive middel naloxon til en række testpersoner. Hvorefter der beregnes et gennemsnit for blodplasmaværdierne for de individuelle testpersoner, og der f.eks. opnås en gennemsnitlig AUC-, Cmax- og tmax-værdi. I forbindelse med den foreliggende opfindelse henviser farmakokinetiske parametre, såsom AUC, Cmax og tmax, fil gennemsnitsværdier. Endvidere henviser in vzvo-parametre, såsom værdier for AUC, Cmax og tmax, i forbindelse med den foreliggende opfindelse fil parametre eller værdier, der er opnået efter administration af en enkelt dosis fil humane patienter og/eller raske personer.
Hvis farmakokinetiske parametre, såsom gennemsnitlig tmax, Cmax og AUC, måles for raske personer, opnås de typisk ved måling af udviklingen af blodplasmaværdier over tid i en testpopulation på ca. 10 fil 25 raske personer. Tilsynsmyndigheder, såsom Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) eller den amerikanske lægemiddelstyrelse (FDA), vil sædvanligvis acceptere data opnået fra f.eks. 20 eller 24 testpersoner. De opnåede parametre angår fortrinsvis studier med enkeltdosisadministration.
DK 2018 00034 U1
Udtrykket “raske” personer henviser i denne forbindelse til en typisk mand eller kvinde af sædvanligvis kaukasisk oprindelse med gennemsnitsværdier, hvad angår højde, vægt og fysiologiske parametre, såsom blodtryk osv. Raske personer til formålene i den foreliggende opfindelse er valgt ifølge inklusions- og eksklusionskriterier, der er baseret på og i overensstemmelse med anbefalinger i ’’International Conference for Harmonization of Clinical Trials (ICH)”. Til formålene i den foreliggende opfindelse kan raske personer identificeres ifølge inklusions- og eksklusionskriterierne, der er anført i eksempelafsnittet.
Yderligere foretrukne udførelsesformer for den foreliggende opfindelse angår:
1. En intranasal farmaceutisk doseringsform, der omfatter naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf opløst i en administrationsvæske til en slutkoncentration på mellem, hvad der svarer til 5 mg naloxon-HCl per ml administrations væske og 100 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske, fortrinsvis på mellem, hvad der svarer til 5 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske og 70 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske.
2. Doseringsform ifølge 1, hvor et volumen på mellem 200 μΐ og 50 μΐ af administrationsvæsken, fortrinsvis et volumen på 200 μΐ administrationsvæske, mere fortrinsvis et volumen på 100 μΐ administrationsvæske administreres per næsebor.
3. Doseringsform ifølge 1, hvor slutkoncentrationen er mellem, hvad der svarer til 6,5 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske og 33 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske.
4. Doseringsform ifølge 3, hvor et volumen på 200 μΐ administrationsvæske, fortrinsvis 100 μΐ administrationsvæske administreres per næsebor.
5. Doseringsform ifølge 1, hvor slutkoncentrationen er mellem, hvad der svarer til 8,5 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske og 44 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske.
6. Doseringsform ifølge 5, hvor et volumen på 150 μΐ administrationsvæske, fortrinsvis 75 μΐ administrationsvæske administreres per næsebor.
7. Doseringsform ifølge 1, hvor slutkoncentrationen er mellem, hvad der svarer til 13 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske og 66 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske.
8. Doseringsform ifølge 7, hvor et volumen på 100 μΐ administrationsvæske, fortrinsvis 50 μΐ administrationsvæske administreres per næsebor.
9. Doseringsform ifølge 1, hvor slutkoncentrationen er mellem, hvad der svarer til
18,5 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske og 94 mg naloxon-HCl per ml administrations væske.
DK 2018 00034 U1
10. Doseringsform ifølge 9, hvor et volumen på 70 μΐ administrationsvæske, fortrinsvis 35 μΐ administrationsvæske administreres per næsebor.
11. Doseringsform ifølge et hvilket som helst af 1 til 10, hvor doseringsformen er til anvendelse til behandling af opioid-overdosering og/eller mindst ét symptom deraf.
Atter yderligere foretrukne udførelsesformer for den foreliggende opfindelse angår:
1. En intranasal farmaceutisk doseringsform, der omfatter en dosisenhed, der omfatter naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i en mængde svarende til > 0,5 mg naloxon-HCl, fortrinsvis svarende til > 0,6 mg naloxon-HCl opløst i en administrationsvæske i et volumen på < 250 μΐ, fortrinsvis i et volumen på < 200 μΐ.
2. Doseringsform ifølge 1, hvor mængden af naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ligger inden for et interval svarende fil mellem 0,6 mg naloxon-HCl og 12 mg naloxon-HCl, fortrinsvis svarende til mellem 0,6 mg naloxon-HCl og 6 mg naloxon-HCl, mere fortrinsvis svarende fil mellem 0,6 mg naloxon-HCl og 3,75 mg naloxon-HCl og mest fortrinsvis svarende fil mellem
0,6 mg naloxon-HCl og 2,0 mg naloxon-HCl.
3. Doseringsform ifølge 1 eller 2, hvor volumenet af administrationsvæsken ligger inden for et interval på mellem 200 μΐ og 35 μΐ, fortrinsvis mellem 200 μΐ og 50 μΐ, mere fortrinsvis mellem 200 μΐ og 100 μΐ og mest fortrinsvis mellem 150 μΐ og 100 μΐ.
4. Doseringsform ifølge et hvilket som helst af 1 til 3, hvor mængden af naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf svarer fil 0,6 mg naloxon-HCl eller 1,2 mg naloxon-HCl, og volumenet af administrationsvæsken ligger inden for et interval på mellem 200 μΐ og 50 μΐ, fortrinsvis mellem 200 μΐ og 100 μΐ og mere fortrinsvis mellem 150 μΐ og 100 μΐ.
5. Doseringsform ifølge et hvilket som helst af 1 til 4, hvor doseringsformen tilvejebringer en biotilgængelighed af det aktive middel naloxon hos mennesker på 20 % fil 40 % bestemt mod en reference af intravenøst administreret naloxon med en biotilgængelighed, der er sat fil 100 %.
6. Doseringsform ifølge et hvilket som helst af 1 til 5, hvor doseringsformen tilvejebringer en virkningsstart af det aktive middel naloxon hos mennesker inden for 5 minutter til 18 minutter efter administration.
7. Doseringsform ifølge et hvilket som helst af 1 til 6, hvor doseringsformen tilvejebringer en plasmahalveringstid for det aktive middel naloxon hos mennesker på 1,5 timer til 9 timer efter administration.
8. Doseringsform ifølge et hvilket som helst af 1 til 7, hvor administrationsvæsken er valgt fra gruppen, der omfatter vand og en vandig saltvandsopløsning, fortrinsvis NaCI i vand, mere fortrinsvis NaCI i vand fil en koncentration på 0,9 % vægt/volumen.
DK 2018 00034 U1
9. Doseringsform ifølge et hvilket som helst af 1 til 8, hvor doseringsformen omfatter mindst to dosisenheder, fortrinsvis mindst tre dosisenheder, mere fortrinsvis mindst fire dosisenheder og mest fortrinsvis mindst fem dosisenheder.
10. Doseringsform ifølge et hvilket som helst af 1 til 9, hvor doseringsformen er valgt fra gruppen af doseringsformer, der omfatter en næsespray, en nasal mukoadhæsiv doseringsform og en mukosal forstøveranordning.
11. Doseringsform ifølge et hvilket som helst af 1 til 10, hvor doseringsformen er til anvendelse til behandling af opioid-overdosering og/eller mindst ét symptom deraf.
12. Doseringsform ifølge 11, hvor opioid-overdoseringssymptomet er valgt fra gruppen, der omfatter respirationsdepression, ændret bevidsthedsniveau, miotiske pupiller, hypoksæmi, akut lungeskade og apirationspneumoni.
13. Doseringsform ifølge 11 eller 12, hvor doseringsformen genadministreres i løbet af en indledende titreringsperiode til tilvejebringelse af en effektiv mængde of naloxon.
14. Doseringsform ifølge et hvilket som helst af 11 til 13, hvor doseringsformen kombineres med en intramuskulær og/eller intravenøs doseringsform, der omfatter naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
15. Anvendelse af naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i en mængde svarende til > 0,5 mg naloxon-HCl opløst i en administrationsvæske i et volumen på < 250 μΐ i en dosisenhed af en intranasal farmaceutisk doseringsform.
DK 2018 00034 U1
Eksempler
Eksempler på udførelsesformer for den foreliggende opfindelse er anført nedenfor. Eksemplerne skal dog ikke betragtes som begrænsende for rækkevidden af den foreliggende opfindelse.
Eksempel 1:
I det følgende gennemgås resultaterne af et åbent, randomiseret studie på et enkelt center af raske frivillige til bestemmelse af de intranasale og sublinguale biotilgængeligheder af naloxon i et 4-vej s overkrydsningsstudie.
Sammendrag af studiet
Formål: At vurdere den absolutte biotilgængelighed af 8 mg og 16 mg intranasalt og 16 mg sublingualt administreret naloxon sammenlignet med 1 mg intravenøst administreret naloxon hos raske forsøgspersoner.
Metodik: Et åbent, randomiseret, 4-vejs overkrydsningsstudie på et enkelt center ved anvendelse af 8 mg og 16 mg intranasalt, 16 mg sublingualt og 1 mg intravenøst administreret naloxon. Der blev anvendt et 4-sekvensers Williams design.
Antal forsøgspersoner: Planlagt: 12 forsøgspersoner. Fuld analyse af farmakokinetiske parametre:
forsøgspersoner. Sikkerhedspopulation: 12 forsøgspersoner. Gennemførte: 10 forsøgspersoner. Udgåede: 2 forsøgspersoner [efter eget valg].
Indikation og kriterier for inklusion: Forsøgspersonerne var mænd og/eller kvinder i alderen mellem 18 og 55 år inklusive, som var ved godt helbred bestemt ved ingen klinisk signifikante fund i anamnesen eller ved fysisk undersøgelse (herunder næse, svælg og mundhule), på elektrokardiogrammer (EKG’er) og ved kliniske laboratoriebestemmelser.
Testbehandling, dosis og administrationsmåde:
le Naloxon 8 mg og 16 mg blev administreret som 400 μΐ intranasalt (200 μΐ per næsebor).
Dette svarede til ca. 0,11 mg/kg kropsvægt (for 8 mg) og 0,22 mg/kg kropsvægt (for 16 mg).
Administrationen foregik som følger:
Pumpen på næsesprayen blev klargjort ved fjernelse af hætten og nedtrykning.
Nedtrykningen blev gentaget mindst 6 gange eller indtil fremkomst af en fin spray. Klargøringen blev udført umiddelbart før dosering.
DK 2018 00034 U1
Forsøgspersonen var i en stående eller oprejst stilling og skulle forsigtigt gennemblæse næsen for at rense næseboret. Forsøgspersonen skulle bøje hoveder let fremover og forsigtigt lukke det ene næsebor ved at trykke på ydersiden af næsen med en finger på det næsebor, der skulle lukkes.
Anordningen blev indført i det åbne næsebor, og der blev sprøjtet 2 gange i næseboret.
Forsøgspersonen skulle ånde forsigtigt ind gennem næseboret, anordningen blev fjernet, og trinene blev gentaget for det andet næsebor.
2; Naloxon 16 mg blev administreret sublingualt i en 1 ml opløsning, som blev holdt under tungen i 5 minutter.
Naloxonhydrochloridpulver blev leveret fra Mallenckrodt Chemical (lot nr. E09611). Opløsninger blev fremstillet i 0,9 % natriumchloridopløsning (pH justeret til 5,6).
Referencebehandling, dosis og administrationsmåde: Intravenøs naloxon 1 mg administreret som en 1 ml bolus over et tidsrum på 30 sekunder.
Naloxonhydrochlorid 1 mg/ml i 10 ml hætteglas blev leveret fra Bristol-Meyers Squibb Holdings Pharma, Ftd, USA.
Varighed af behandling og studie: Screeningsperioden fandt sted inden for 14 dage før dosering i periode 1. Der var 4 åbne enkeltdosisbehandlinger med minimum 14 dages udvaskning mellem hver behandling. Forsøgspersonerne fik foretaget en medicinsk evaluering efter studieafslutning, efter at målingerne for den fjerde dosering var gennemført på dag 45 eller ved tidlig afbrydelse af studiet (se figur 1).
Behandlingsplan: Enkelt dosis af studielægemiddel i hver af 4 studieperioder, hvor hver dosis af studielægemiddel blev efterfulgt af en udvaskningsperiode på mindst 14 dage (kun periode 1, 2 og 3).
Kriterier for evaluering:
Analysepopulationer: Den inkluderede population blev defineret som de forsøgspersoner, der underskrev et informeret samtykke. Sikkerhedspopulationen blev defineret som de forsøgspersoner, der fik en studiebehandling og fik foretaget mindst én efterfølgende sikkerhedsvurdering. Den fulde analysepopulation til farmakokinetiske målinger blev defineret som de forsøgspersoner, der fik en studiebehandling og fik foretaget mindst én efterfølgende gyldig farmakokinetisk måling.
Tidspunkter for farmakokinetisk blodprøvetagning: Blodprøvetagning til farmakokinetik blev foretaget på følgende tidspunkter i forhold til hver dosis: tidspunkt 0 (umiddelbart før dosering) og efter 1, 2, 4, 10, 30, 40 minutter samt 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 24 timer.
DK 2018 00034 U1
Farmakokinetiske parametre: Farmakokinetiske parametre fra individuelle forsøgspersoner for naloxon og 6ß-naloxol, AUCt, AUCINF, Cmax, tmax, Fambdaz og tl/2z, blev opnået ved anvendelse af non-kompartmentale metoder ved hjælp af et valideret farmakokinetisk analyseprogram.
Sikkerhed: Sikkerheden blev vurderet ved anvendelse af utilsigtede hændelser, kliniske laboratorieresultater, vitale tegn og EKG’er.
Bioanalytiske metoder: Plasmakoncentrationer af naloxon og 6ß-naloxol blev kvantificeret ved hjælp af LC-MS/MS-metodik ved anvendelse af en tidligere valideret analyse. Endvidere blev plasmaprøver fra forsøgspersonerne analyseret (ved hjælp af GLP- og/eller ikke-GLP-metoder) for andre relevante naloxonmetabolitter.
Statistiske metoder: Plasmakoncentrationer og farmakokinetiske parametre blev opsummeret deskriptivt (n, gennemsnit, SD, geometrisk gennemsnit hvor relevant for AUCt, AUCINF og Cmax,
SE (kun for koncentrationer), median, minimum og maksimum blev bestemt) for hver analyt for hver behandling. Absolutte biotilgængeligheder af de intranasale og sublinguale behandlinger blev beregnet.
Oplysninger om studiet
Studiedesign: Studiet var et enkeltdosis, åbent, 4-behandlingers, 4-perioders, randomiseret overkrydsningsstudie med raske voksne mandlige og kvindelige forsøgspersoner til vurdering af farmakokinetikken af to doser nasalt administreret og én dosis sublingualt administreret naloxon sammenlignet med intravenøst administreret naloxon. Forsøgspersonerne fik hver af de 4 behandlinger ifølge en vilkårlig kode med en udvaskningsperiode på mindst 14 dage mellem hver dosering. Forsøgspersonerne blev screenet inden for 14 dage før den første doseringsdag. Egnede forsøgspersoner blev herefter indlagt på studieenheden aftenen før dosering i hver studieperiode. Forsøgspersonerne fik administreret studielægemidlet den næste morgen efter at have fastet natten over. Farmakokinetiske blodprøver blev taget i 36 timer efter administration af studielægemidlet i hver studieperiode, og forsøgspersonerne blev udskrevet efter 24-timersblodprøven. Forsøgspersonerne returnerede til studieenheden til udtagnings af den farmakokinetiske 36-timers blodprøve. Vitale tegn blev overvåget og utilsigtede hændelser registreret gennem hele studiet. Forsøgspersonerne gennemgik studieafslutningsprocedurer, der svarede til de ved screening, ved deres sidste ambulante besøg eller ved tidlig afslutning/afbrydelse af studiet.
Inklusionskriterier for studiepopulation:
- Mænd og kvinder fra en hvilken som helst etnisk gruppe.
- Alder mellem 18 og 55 år inklusive.
- BMI inden for intervallet 18-32 kg/m2 inklusive og inden for vægtintervallet 50-100 kg inklusive.
DK 2018 00034 U1
- Kvinder må ikke være gravide eller amme og skal aflevere en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ uringraviditetstest inden for 24 timer, før de får hver dosis af studielægemidlet. Fertile kvinder skal indvillige i at bruge et hormonelt præventionsmiddel, et barrierepræventionsmiddel med yderligere spermicid eller en spiral. Kvindelige forsøgspersoner, der er postmenopausale, skal have været postmenopausale i > 1 år og have forhøjet serum-FSH svarende til postmenopausal status.
- Generelt ved godt helbred som vist ved ingen signifikant abnorme fund i anamnesen, ved fysisk undersøgelse, kliniske laboratorietests, vitale tegn og EKG’er.
- Afgivelse af skriftligt informeret samtykke. Hvis HIP AA-kriterier (amerikansk lov om sikring af personers sunhedsoplysninger) ikke er inkorporeret i samtykkeerklæringen, skal der underskrives et separat tillæg til samtykkeerklæringen.
- Villig og i stand til at følge alle regler i protokollen, herunder at vende tilbage til ambulante besøg.
Eksklusionskriterier for studiepopulation:
- Overfølsomhed over for naloxon eller beslægtede forbindelser i anamnesen.
- Forsøgspersoner, der opfylder kriterierne for afhængighed ifølge American Academy of Pain Medicine, American Pain Society og American Society of Addiction Medicine: ”er kendetegnet ved en adfærd, der indbefatter ét eller flere af følgende: Nedsat kontrol over stofbrug, tvangsbrug, fortsat brug trods skadevirkning og stoftrang”, men indbefatter for dette studie ikke tobaksafhængighed.
- OOWSL4 score > 4 inden for 1 time før dosering.
- Tidligere eller aktuelle forhold, som kunne forstyrre absorptionen, fordelingen, metabolismen og/eller udskillelsen af lægemiddel.
- Forhold ved næsen, som kunne forstyrre den intranasale lægemiddelabsorption, herunder en hvilken som helst type af rhinitis, polypper, fuldstændig eller delvis blokering af en hvilken som helst ætiologi (f.eks. signifikant afvigelse af næseseptum, nylig skade eller operation), aktiv blødning eller nylige tilfælde af tilbagevendende næseblod eller eventuelle sår.
- Et fremmedlegeme (herunder et smykke) i næse- eller mundhulen eller en perforation i enten hulen eller gennem septum eller tungen (herunder piercinger til et smykke).
- Abnorm slimhinde ved undersøgelse med næsespeculum, herunder:
Atrofisk slimhinde, perforationer, multiple polypper, helt lukket næsepassage på den ene eller den anden side, hæmangiom
DK 2018 00034 U1
- Forhold i munden, der kunne forstyrre intraoral (sublingual) lægemiddelabsorption, herunder en hvilken som helst type af sår, infektion eller nylig skade eller operation.
Rutinemæssig tandrensning inden for de seneste to uger eller planlagt tandrensing under studiet.
- Dårlig mundhygiejne, herunder gingivitis.
- Abnorm mundslimhinde ved undersøgelse, herunder:
atrofisk slimhinde, maligne eller benigne tumorer (herunder fibromer og hæmangiomer) eller cyster, bulløse læsioner (f.eks. pemphigus eller erythema multiforme), glossitis, aftøse sår, lichen planus, leukoplaki, infektioner [bakterielle, mykotiske, virale (f.eks. herpes)]
Enhver brug af intranasale produkter (receptpligtige, ikke-receptpligtige eller andet, der administreres intranasalt) inden for 4 uger før dosering.
- Anvendelse af receptpligtige lægemidler (bortset fra hormonsubstitutionsbehandling (HRT) til postmenopausale kvinder eller præventionsmidler) inden for 4 uger før den første dosering eller i løbet af studiet. Der kan gøres undtagelser på baggrund af en individuel vurdering for lægemidler med en kort halveringstid (f.eks. tetracyclin) og/eller uden kendte signifikante lægemiddelinteraktioner (f.eks. finasterid).
- Anvendelse af ikke-receptpligtige medikamenter, herunder vitaminer og urte- eller mineraltilskud, i 7 dage forud for eller 2 dage efter en dosering. Der kan gøres undtagelser på baggrund af en individuel vurdering for lægemidler med en kort halveringstid.
- Deltagelse i et klinisk lægemiddelstudie inden for 30 dage forud for den indledende dosis i dette studie.
- En signifikant sygdom inden for 4 uger forud for den første dosering.
- Donation af blod eller blodprodukter inden for 30 dage forud for administration af studielægemidlet eller på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af studiet.
- Ikke villig til at afstå fra indtagelse af mad mindst 10 timer forud for og 4 timer efter administration af studielægemidlet eller ikke villig til at afstå fuldstændig fra indtagelse af koffein- eller xanthinholdige drikkevarer under hver indlæggelse.
- Alkoholindtagelse, der overstiger, hvad der svarer til > 21 genstande/uge (1 genstand = 1 øl (33 cl) = 1 glas vin (12 cl) = 1 glas spiritus (4 cl)).
- Indtagelse af alkoholiske drikke inden for 48 timer før administration af studielægemidlet.
- Rygning inden for 45 dage før administration af studielægemidlet (skal have en negativ urincotinin ved screening).
DK 2018 00034 U1
- Positive resultater ved screening af urin for stofscreening, alkohol i blodet eller serologi, herunder anti-HBc og anti-HCV.
- Investigator mener, at personen er uegnet af en årsag, der ikke er specifikt angivet i eksklusionskriterierne.
Administrationsmetode: Forsøgspersonerne fik administreret studielægemidlet om morgenen på hver doseringsdag. Forsøgspersonerne blev doseret efter faste natten over i mindst 10 timer. Efter dosering forblev forsøgspersonerne i oprejst siddende stilling i mindst 4 timer. De intranasale doser blev administreret ved hjælp af en næsesprayanordning med afmålt dosis. Der blev administreret 200 μΐ per næsebor i et salet volumen på 400 μΐ. Ved hver intranasal administration blev hovedet bøjet let fremad. Forsøgspersonerne blev instrueret i at undlade at pudse næse eller nyse efter administration. Forsøgspersoner, der fik intranasal dosering, registrerede eventuelle nys, der forekom inden for 5 minutter efter dosering, i kildedokumenterne.
Den sublinguale dosis af naloxon blev administreret ved at få personen til at holde opløsningen (0,4 ml) under tungen i 5 minutter, hvorefter munden blev skyllet grundigt med vand, og den udspyttede skyllerest blev bortskaffet. Forsøgspersonerne var i stående eller oprejst siddende stilling. Forsøgspersonerne blev instrueret i ikke at synke noget af skylleresten. De skulle også undlade at drikke vand i 1 time efter skylningen.
Intravenøs naloxon blev givet som en 30 sekunders bolus, mens forsøgspersonen var i siddende stilling.
Resultater:
Sikkerhed: Forekomsten af utilsigtede hændelser, der opstod under behandlingen (TEAE’er treatment-emergent adverse events), var tilsvarende for alle behandlingsgrupper: 8 mg intranasal naloxon [3 TEAE’er], 16 mg intranasal naloxon [5 TEAE’er], 16 mg sublingual naloxon [1 TEAE], mg intravenøs naloxon [4 TEAE’er], De mest almindelige TEAE’er forekom i systemorganklasserne mave-tarm-kanalen og nervesystemet. TEAE’er i mave-tarm-kanalen blev kun observeret i grupperne behandlet med 16 mg intranasalt, 1 mg intravenøst og 16 mg sublingualt, hvorimod TEAE’er i nervesystemet kun blev observeret i grupperne behandlet med 8 mg og 16 mg intranasalt og 1 mg intravenøst.
Der var ingen dødsfald, alvorlige utilsigtede hændelser eller andre signifikante utilsigtede hændelser. Én forsøgsperson havde en markant abnorm høj triglyceridværdi (8,355 mmol/1) på dag 44 af studiet. Forsøgspersonen havde imidlertid en registreret triglyceridværdi over normalområdet (4,189 mmol/1) på dag -9, før vedkommende fik studielægemidlet.
DK 2018 00034 U1
En anden forsøgsperson havde en markant abnorm lav kaliumværdi (3,3 mmol/1), en markant abnorm høj SGPT-værdi (371 E/l) og en markant abnorm høj total bilirubinværdi (39,33 umol/1) på dag 44 af studiet. Kalium-, SGPT- og total bilirubinværdier var normale for denne forsøgsperson, før vedkommende fik studielægemidlet. Disse laboratoriefund blev observeret ved rutinemæssig laboratorieevaluering og blev ikke rapporteret som formodede utilsigtede hændelser af investigator. Der blev derfor ikke foretaget en kausalitetsvurdering. På grund af det tidsmæssige sammenhæng med administrationen af studielægemidlet vurderede sponsor hændelsen som muligvis forbundet ifølge WHO-algoritmen.
Der forekom ingen klinisk relevante forandringer på EKG.
Tre forsøgspersoner havde markant abnorme forandringer i pulsfrekvensen, og én forsøgsperson havde en markant abnorm forandring i blodtrykket. TEAE’er i form af vasovagalt anfald blev rapporteret hos 3 forsøgspersoner efter intranasal administration af naloxon (2 forsøgspersoner: én forsøgsperson efter 8 mg og én forsøgsperson efter 16 mg) og intravenøs bolus (1 mg)-administration (1 forsøgsperson). Der blev ikke observeret nogen generel tendens i forandringer af vital tegn i dette studie.
forsøgspersoner fik sideløbende behandling for 10 TEAE’er. 3 af disse 10 TEAE’er var vasovagale anfald, og forsøgspersonerne blev anbragt i rygleje, indtil det havde fortaget sig. Der blev ikke givet supplerende medicin til disse forsøgspersoner. Én forsøgsperson fik supplerende medicin to gange mod hovedpine. Supplerende medicin blev administreret mod enkelthændelser af hæmorroidefjernelse, urticaria, gastroøsofageal reflux, kvalme og urinvejsinfektion.
Farmakokinetik: Der var efter intranasal administration af naloxon en meget tidlig fremkomst af stoffet i det systemiske kredsløb, hvor maksimale plasmakoncentrationer blev nået så tidligt som 6 minutter (median 18 minutter) efter dosering. Der blev registreret gennemsnitlige absolutte biotilgængeligheder på 32 % og 27 % efter doserne på henholdsvis 8 mg og 16 mg beregnet ved at dividere AUC for intranasalt naloxon med AUC for intravenøst referencenaloxon og gange med 100 %. I modsætning til den hurtige elimineringshalveringstid, der er forbundet med den intravenøse reference (< 1 time), blev der registreret gennemsnitlige halveringstider på adskillige timer efter intranasale doser på henholdsvis 8 mg og 16 mg. Disse data indikerer et væsentligt absorptionsniveau for naloxon ad den intranasale vej koblet med et rimeligt langsomt elimineringsmønster. I modsætning hertil var den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed af naloxon, når det blev administreret ad den sublinguale vej, ca. 2 % i forhold til den intravenøse reference. Dette er sammenligneligt med hvad, der er rapporteret tidligere efter oral administration.
De gennemsnitlige farmakokinetiske parametre for naloxon er vist i figur 2.
Eksempel 2:
DK 2018 00034 U1
På baggrund af dataene opnået i eksempel 1 blev der lavet følgende forudberegninger af mængder af naloxon administreret intravenøst eller intranasalt.
Et typisk startpunkt for en intravenøs administration af naloxon ligger i intervallet omkring ca. 0,4 mg (IV). Det kan på baggrund af AUC-værdierne for 1 mg IV naloxon, 8 mg IN naloxon og 16 mg IN i eksempel 1 estimeres, at området for dosisproportionalitet til 1 mg IV ligger i intervallet mellem 3 mg og 4 mg for IN naloxon. For 0,4 mg IV naloxon resulterer dette i typiske startmængder for naloxon administreret intranasalt i intervallet mellem 1,2 mg og 1,6 mg.
På baggrund af de oprindelige data for studiet i eksempel 1 for enten 8 mg naloxon eller 16 mg naloxon administreret intranasalt (IN) og for 1 mg naloxon administreret intravenøst (IV) blev plasmakoncentrationerne forudberegnet for følgende mængder:
0,4 mg naloxon IV, 1,2 mg naloxon IN og 1,6 mg naloxon IN.
Cmax- og AUCt-værdier blev beregnet ved anvendelse af en første metode (Excel) baseret på de oprindelige data for 8 mg naloxon administreret IN og 1 mg naloxon IV ved udførelse af en nonkompartmental analyse på gennemsnitsprofilerne, som var blevet skaleret til de foreslåede doser med følgende resultater:
Cmax(pg/ml) | AUCt (pg.t/ml) | |
1,2 mg IN | 1535,2 | 3159,6 |
1,6 mg IN | 2046,9 | 4212,8 |
0,4 mg IV | 4735,2 | 4578,9 |
De tilsvarende kurver er vist i figur 3 (for det samlede tidsrum på 36 timer) og i figur 4 (for et tidsrum på 4 timer).
Cmax- og AUCt-værdier blev også beregnet ved anvendelse af Excel baseret på de oprindelige data for 16 mg naloxon administreret IN og 1 mg naloxon administreret IV ved udførelse af en nonkompartmental analyse på gennemsnitsprofilerne, som var blevet skaleret til de foreslåede doser med følgende resultater:
Cmax(pg/ml) | AUCt (pg.t/ml) | |
1,2 mg IN | 1052,5 | 2585,0 |
1,6 mg IN | 1403,4 | 3446,7 |
DK 2018 00034 U1
0,4 mg IV | 4735,2 | 4578,9 |
De tilsvarende kurver er vist i figur 5 (for det samlede tidsrum på 36 timer) og i figur 6 (for et tidsrum på 4 timer).
De oprindelige data for 8 mg naloxon administreret IN blev ved anvendelse af en anden metode (WinNonlin Modeling) tilpasset ved hjælp af en kompartmental farmakokinetisk model efterfulgt af simuleringer af koncentrationerne baseret på modellen. De tilsvarende Cmax- og AUCt-værdier er som følger (for det samlede tidsrum på 36 timer):
Cmax(pg/ml) | AUCt (pg.t/ml) | |
1,2 mg IN | 1599,5 | 2876,2 |
1,6 mg IN | 2132,6 | 3835,0 |
De tilsvarende kurver er vist i figur 7 for et tidsrum på 4 timer sammen med de forudberegnede koncentrationer ved anvendelse af Excel (se ovenfor).
De oprindelige data for 16 mg naloxon administreret IN blev ved anvendelse af WinNonlin også tilpasset ved hjælp af en kompartmental farmakokinetisk model efterfulgt af simuleringer af koncentrationerne baseret på modellen. De tilsvarende Cmax- og AUCt-værdier er som følger (for det samlede tidsrum på 36 timer):
Cmax(pg/ml) | AUCt (pg.t/ml) | |
1,2 mg IN | 893,5 | 2163,1 |
1,6 mg IN | 1191,3 | 2884,1 |
De tilsvarende kurver er vist i figur 8 for et tidsrum på 4 timer sammen med de forudberegnede koncentrationer ved anvendelse af Excel (se ovenfor).
Som det især kan udledes af figur 7 fremviser IN naloxon-plasmaniveauer forudberegnet for mængder på henholdsvis 1,2 mg og 1,6 mg en mere jævn stigning med et længere plateau sammenlignet med IV-administration af 0,4 mg. Den indledende hældning af IN-kurverne er dog også temmelig stejl. Ydermere fremviser IN-kurverne et temmelig jævnt fald efter Cmax sammenlignet med IV-kurven.
Eksempel 3:
DK 2018 00034 U1
Som det fremgår af især figur 4, 6, 7 og 8 fremviser plasmakoncentrationskurven, der er forudberegnet for en mængde på 0,4 mg naloxon IV, to toppe, hvor den første top efter få minutter efterfølges af en anden top, der svarer til Cmax-toppen.
På grund af denne temmelig usædvanlige IV-profil blev det besluttet at udelukke én afvigende forsøgsperson, som tilsyneladende var ansvarlig for “dobbelttop-IV-profilen” ved forudberegning af plasmakoncentrationskurven for en mængde på 0,4 mg naloxon administreret intravenøst. Beregningerne ved anvendelse af Excel og WinNonlin for 1,2 mg naloxon IN og 1,6 mg naloxon IN svaret fil dataene vist i eksempel 2.
Cmax- og AUCt-værdierne blev beregnet ved anvendelse af Excel baseret på 1 mg naloxon IV-data eksklusive den afvigende forsøgsperson ved udførelse af non-kompartmental analyse på gennemsnitsprofilerne, der var blevet skaleret til dosen på 0,4 mg IV med følgende resultater (afbildet igen med IN-værdier baseret på 8 mg IN-data):
Cmax(pg/ml) | AUCt (pg.t/ml) | |
1,2 mg IN | 1535,.2 | 3159,6 |
1,6 mg IN | 2046,9 | 4212,8 |
0,4 mg IV | 2881,7 | 3812,2 |
De tilsvarende kurver er vist i figur 9 (for det samlede tidsrum på 36 timer) og i figur 10 (for et tidsrum på 4 timer).
I følgende tabel er vist værdierne beregnet for Cmax og AUCt baseret på 1 mg naloxon IV-data eksklusive den afvigende forsøgsperson sammenlignet med Cmax- og AUCt-værdierne beregnet for
1,2 mg IN og 1,6 mg IN baseret på 16 mg IN-data:
Cmax(pg/ml) | AUCt (pg.t/ml) | |
1,2 mg IN | 1052,5 | 2585,0 |
1,6 mg IN | 1403,4 | 3446,7 |
0,4 mg IV | 2881,7 | 3812,2 |
De tilsvarende kurver er vist i figur 11 (for det samlede tidsrum på 36 timer) og i figur 12 (for et tidsrum på 4 timer).
DK 2018 00034 U1
Som allerede beskrevet i eksempel 2 blev de oprindelige data for 8 mg naloxon administreret IN også tilpasset ved hjælp af en kompartmental farmakokinetisk model efterfulgt af simuleringer af koncentrationerne baseret på modellen (WinNonlin Modeling). De tilsvarende kurver er sammen med 0,4 mg IV-kurven eksklusive den afvigende forsøgsperson (baseret på Excel) vist i figur 13 for et tidsrum på 4 timer. Figur 14 viser de tilsvarende kurver for en model baseret på 16 mg naloxon INdata sammen med 0,4 mg IV-kurven eksklusive den afvigende forsøgsperson (baseret på Excel).
Endelig opsummerer figur 15 og 16 dataene i eksempel 3 beskrevet ovenfor for et tidsrum på 4 timer.
Figur 15 viser især, at IN naloxon-plasmaniveauer, der er forudberegnet for mængderne henholdsvis
1,2 mg og 1,6 mg, fremviser en mere jævn stigning med et betydeligt længere plateau sammenlignet med IV-administration af 0,4 mg. Det er også tydeligt, at IN-kurverne fremviser et jævnt fald efter Cmax sammenlignet med IV-kurven.
Endnu yderligere foretrukne udførelsesformer for den foreliggende opfindelse angår:
1. En intranasal farmaceutisk doseringsform, der omfatter en dosisenhed, der omfatter naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i en mængde svarende fil mellem ca. 0,65 mg naloxon-HCl og ca. 0,8 mg naloxon-HCl eller mellem ca. 1,3 mg naloxon-HCl og ca. 1,6 mg naloxon-HCl opløst i en administrationsvæske i et volumen på < ca. 250 μΐ, fortrinsvis < ca. 200 μΐ.
2. Doseringsform ifølge udførelsesform 1, hvor dosisenheden omfatter naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i en mængde svarende til mellem ca. 0,65 mg naloxon-HCl og ca. 0,8 mg naloxon-HCl, hvis et enkelt administrationstrin omfatter administration i to næsebor.
3. Doseringsform ifølge udførelsesform 1, hvor dosisenheden omfatter naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i en mængde svarende til mellem ca. 1,3 mg naloxon-HCl og ca. 1,6 mg naloxon-HCl, hvis et enkelt administrationstrin omfatter administration i ét næsebor.
4. Doseringsform ifølge en hvilken som helst af udførelsesformerne 1 til 3, hvor volumenet af administrationsvæsken ligger inden for et interval på mellem ca. 200 μΐ og ca. 35 μΐ, fortrinsvis mellem ca. 200 μΐ og ca. 50 μΐ, mere fortrinsvis mellem ca. 200 μΐ og ca. 100 μΐ.
5. Doseringsform ifølge en hvilken som helst af ovennævnte udførelsesformer, hvor administrationsvæsken er valgt fra gruppen, der omfatter vand og en vandig saltvandsopløsning, fortrinsvis en vandig NaCl-opløsning, mere fortrinsvis en vandig 0,9 % (vægt/volumen) NaClopløsning.
6. Doseringsform ifølge en hvilken som helst af ovennævnte udførelsesformer, hvor doseringsformen er valgt fra gruppen af doseringsformer, der omfatter en næsespray, en nasal mukoadhæsiv doseringsform og en mukosal forstøveranordning.
DK 2018 00034 U1
7. En intranasal farmaceutisk doseringsform, der omfatter naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf opløst i en administrationsvæske, til anvendelse til behandling af opioid-overdosering og/eller mindst ét symptom deraf, hvor en mængde svarende til mellem ca. 1,3 mg naloxon-HCl og ca. 1,6 mg naloxon-HCl administreres intranasalt, hvor mængden tilvejebringes ved administration i ét næsebor, eller hvor mængden tilvejebringes ved administration i to næsebor, og hvor volumenet af administrationsvæsken per næsebor er < ca. 250 μΐ, fortrinsvis < ca. 200 μΐ.
8. Doseringsform til anvendelse ifølge udførelsesform 7, hvor en mængde af naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf svarende til ca. 1,3 mg naloxon-HCl eller ca. 1,4 mg naloxon-HCl eller ca. 1,5 mg naloxon-HCl eller ca. 1,6 mg naloxon-HCl administreres intranasalt.
9. Doseringsform til anvendelse ifølge udførelsesform 7 eller 8, hvor volumenet af administrationsvæsken per næsebor ligger inden for et interval på mellem ca. 200 μΐ og ca. 35 μΐ fortrinsvis mellem ca. 200 μΐ og ca. 50 μΐ, mere fortrinsvis mellem ca. 200 μΐ og ca. 100 μΐ.
10. Doseringsform til anvendelse ifølge en hvilken som helst af udførelsesformerne 7 til 9, hvor volumenet af administrationsvæsken per næsebor ligger inden for et interval på mellem ca. 150 μΐ og ca. 100 μΐ.
11. Doseringsform til anvendelse ifølge en hvilken som helst af udførelsesformerne 7 til 10, hvor mængden tilvejebringes ved administration i ét næsebor.
12. Doseringsform til anvendelse ifølge en hvilken som helst af udførelsesformerne 7 til 11, hvor administrationsvæsken er valgt fra gruppen, der omfatter vand og en vandig saltvandsopløsning, fortrinsvis en vandig NaCl-opløsning, mere fortrinsvis en vandig 0,9 % (vægt/volumen) NaClopløsning.
13. Doseringsform til anvendelse ifølge en hvilken som helst af udførelsesformerne 7 til 12, hvor doseringsformen omfatter mængden eller halvdel af mængden opløst i en administrationsvæske i en dosisenhed, hvilken mængde afhænger af, om mængden tilvejebringes ved administration i ét næsebor eller ved administration i to næsebor.
14. Doseringsform til anvendelse ifølge udførelsesform 13, hvor doseringsformen omfatter en enkelt dosisenhed eller to dosisenheder afhængig af, om mængden tilvejebringes ved administration i ét næsebor eller ved administration i to næsebor, og er til engangsbrug.
15. Doseringsform til anvendelse ifølge udførelsesform 13, hvor doseringsformen omfatter mindst to dosisenheder, fortrinsvis mindst tre dosisenheder, mere fortrinsvis mindst fire dosisenheder og mest fortrinsvis mindst fem dosisenheder og er til flergangsbrug.
DK 2018 00034 U1
16. Doseringsform til anvendelse ifølge en hvilken som helst af udførelsesformerne 7 til 15, hvor doseringsformen er valgt fra gruppen af doseringsformer, der omfatter en næsespray, en nasal mukoadhæsiv doseringsform og en mukosal forstøveranordning.
17. Doseringsform til anvendelse ifølge en hvilken som helst af udførelsesformerne 7 til 16, hvor doseringsformen omfatter naloxon som den eneste farmaceutisk aktive forbindelse.
18. Doseringsform til anvendelse ifølge en hvilken som helst af udførelsesformerne 7 til 17, hvor opioid-overdoseringen er forårsaget ved ulovlig brug af opioider eller ved uforsætligt misbrug af opioider under medicinsk opioid-behandling.
19. Doseringsform til anvendelse ifølge en hvilken som helst af udførelsesformerne 7 til 18, hvor opioid-overdoseringssymptomet er valgt fra gruppen, der omfatter respirationsdepression, eventuelt postoperativ opioid-respirationsdepression, ændret bevidsthedsniveau, miotiske pupiller, hypoksæmi, akut lungeskade og aspirationspneumoni.
20. Doseringsform til anvendelse ifølge en hvilken som helst af udførelsesformerne 7 til 19, hvor mængden genadministreres i løbet af en indledende titreringsperiode til tilvejebringelse af en effektiv mængde af naloxon.
21. Doseringsform til anvendelse ifølge en hvilken som helst af udførelsesformerne 7 til 20, hvor doseringsformen kombineres med en intramuskulær og/eller intravenøs doseringsform, der omfatter naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
DK 2018 00034 U1
Claims (16)
- Krav1. Intranasal farmaceutisk doseringsform, der omfatter en dosisenhed, der omfatter naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i en slutkoncentration svarende til mellem 13 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske og 66 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske, hvor volumenet af administrationsvæsken i en dosisenhed er 100 μΐ.
- 2. Doseringsform ifølge krav 1, hvor dosisenheden omfatter naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i en slutkoncentration svarende til mellem 20 mg naloxon-HCl og 60 mg naloxon-HCl per ml administrations væske.
- 3. Doseringsform ifølge krav 1, hvor dosisenheden omfatter naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i en slutkoncentration svarende til mellem 20 mg naloxon-HCl og 50 mg naloxon-HCl per ml administrations væske.
- 4. Doseringsform ifølge krav 1, hvor dosisenheden omfatter naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i en slutkoncentration svarende til mellem 18 mg naloxon-HCl og 20 mg naloxon-HCl per ml administrations væske.
- 5. Doseringsform ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 4, hvor administrationsvæsken er valgt fra gruppen, der består af vand, en vandig opløsning, der eventuelt omfatter et farmaceutisk opløsningsmiddel, en vandig opløsning, der omfatter et farmaceutisk opløsningsmiddel og coopløsningsmiddel, og en vandig saltvandsopløsning.
- 6. Doseringsform ifølge krav 5, hvor den vandige saltvandsopløsning er en vandig NaCl-opløsning.
- 7. Doseringsform ifølge et hvilket som helst af ovennævnte krav, hvor doseringsformen er valgt fra gruppen af doseringsformer, der består af en næsespray, en nasal mukoadhæsiv doseringsform og en mukosal forstøveranordning.
- 8. Intranasal farmaceutisk doseringsform, der omfatter naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf opløst i en administrationsvæske, til anvendelse til behandling af opioid-overdosering og/eller mindst ét symptom deraf, hvor et volumen på 100 μΐ administrationsvæske administreres per næsebor, og administrationsvæsken omfatter naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i en slutkoncentration svarende til mellem 13 mg naloxon-HCl og 66 mg naloxon-HCl per ml administrations væske.
- 9. Doseringsform til anvendelse ifølge krav 8, hvor et volumen på 100 μΐ administrationsvæske administreres per næsebor, og administrationsvæsken omfatter naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i en slutkoncentration svarende til mellem 20 mg naloxon-HCl og 60 mg naloxon-HCl per ml administrations væske.DK 2018 00034 U1
- 10. Doseringsform til anvendelse ifølge krav 8, hvor et volumen på 100 μΐ administrationsvæske administreres per næsebor, og administrationsvæsken omfatter naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i en slutkoncentration svarende til mellem 20 mg naloxon-HCl og 50 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske.
- 11. Doseringsform til anvendelse ifølge krav 8, hvor et volumen på 100 μΐ administrationsvæske administreres per næsebor, og administrationsvæsken omfatter naloxon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i en slutkoncentration svarende til mellem 18 mg naloxon-HCl og 20 mg naloxon-HCl per ml administrationsvæske.
- 12. Doseringsform til anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 8 til 11, hvor administrationsvæsken er valgt fra gruppen, der består af vand, en vandig opløsning, der eventuelt omfatter et farmaceutisk opløsningsmiddel, en vandig opløsning, der omfatter et farmaceutisk opløsningsmiddel og co-opløsningsmiddel, og en vandig saltvandsopløsning.
- 13. Doseringsform til anvendelse ifølge krav 12, hvor den vandige saltvandsopløsning er en vandig NaCl-opløsning.
- 14. Doseringsform til anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 8 til 13, hvor doseringsformen er valgt fra gruppen af doseringsformer, der består af en næsespray, en nasal mukoadhæsiv doseringsform og en mukosal forstøveranordning.
- 15. Doseringsform til anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 8 til 14, hvor opioidoverdoseringssymptomet er valgt fra gruppen, der består af respirationsdepression, ændret bevidsthedsniveau, miotiske pupiller, hypoksæmi, akut lungeskade og aspirationspneumoni.DK 2018 00034 U1Figur 1FASEPERIODE:Forbehandling Behandling
<-— -,-,-Γ>. ( 1 ♦ 1 Screening ; 1 4 identiske studieperioder i i i Pl :P2 ΪΡ3 !P4 i i 1 t t i t i i I t 1 1 r I Ή SD ί ί 1 1 1 1 1 * 1 1 1 s!4d -1 14 28 42 45DK 2018 00034 U1Figur 2Gennemsnitlige farmakokinetiske parametre for naloxon 8 mg intranasal naloxon (N = 11) 16 mg intranasal naloxon (N = 12) 16 mg sublingual naloxon (N = 11) 1 mg intravenøs naloxon (N = 11) AUCt (pg.t/ml) n 11 12 11 11 Gennemsnit 20069,7 32814,8 2670,9 10464,8 SD 4927,13 10217,67 1779,24 7150,09 Median 19469,3 33244,3 2033,3 6639,9 Min, Max 12217, 29753 20875, 58270 913, 6867 5001, 26850 Geometrisk gnst. 19535,4 31520,4 2259,3 8865,6 AUCinf (pg.t/ml) n 4 4 4 3 Gennemsnit 22040,5 42753,6 1504,9 12605,6 SD 4237,15 10590,72 419,97 12415,05 Median 21838,1 38670,2 1550,6 5868,2 Min, Max 17068, 27418 35272, 58402 958, 1960 5016, 26933 Geometrisk gnst. 21734,3 41886,1 1456,4 9255,0 Cmax (pg/ml) n 11 12 11 11 Gennemsnit 12833,6 18251,0 897,1 17877,5 SD 4474,71 7501,83 365,22 29858,65 Median 12781,0 16948,5 934,0 4668,0 Min, Max 5791, 19192 9776, 30198 378, 1587 3250, 100297 Geometrisk gnst. 12070,5 16930,4 827,9 8149,6 tmax (t) n 11 12 11 11 Gennemsnit 0,34 0,39 3,91 0,85 SD 0,171 0,230 10,645 1,563 Median 0,33 0,33 0,67 0,07 Min, Max 0,07, 0,50 0,07, 0,67 0,50, 36,00 0,03, 4,00 Lambda z (1/t) n 4 4 4 3 Gennemsnit 0,08 0,08 0,63 0,78 SD 0,033 0,023 0,138 0,067 Median 0,08 0,08 0,60 0,76 Min, Max 0,05, 0,13 0,06, 0,10 0,51, 0,83 0,74, 0,86 IV2 (t) n 4 4 4 3 Gennemsnit 9,48 9,09 1,13 0,89 SD 3,893 2,723 0,221 0,073 Median 8,86 8,62 1,16 0,91 Min, Max 5,46, 14,75 6,66, 12,47 0,84, 1,37 0,80, 0,94 DK 2018 00034 U13/16Figur 3Tid(t)4LADK 2018 00034 U14/16Figur 4Koncentration (pg/ml)-μDK 2018 00034 U15/16Figur 5Koncentration (pg/ml)..i ..Λ. ΓΟ ro ω ο 4^. σ σι ο σ ο σ ο σ ο σ ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο Ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ΓΟ4^Ω.Φ_ crö' φττ οω σ>5$. 1 { < ~Ζ. Ο —L 4^ CD ro 3 3 3 (Ω (Ω co 4-4DK 2018 00034 U16/16Figur 6Tid (t)Koncentration (pg/ml)DK 2018 00034 U17/16Figur 7Tid (t)Koncentration (pg/ml)DK 2018 00034 U18/16Figur 8Tid (t)Koncentration (pg/ml)DK 2018 00034 U19/16Figur 9Koncentration (pg/ml)...» NJ NJ ω ω : Ü! o σι O σι o σι : o o o O o o Ο : o o o o O o o Ο : NJΟNJ4^ ωωΦΦ r+ σQJo oo (TOQ_ ωr+ ωNJOONJ <ο4^ (Q er &5 toT5 &5’ (Q &5’CO <oNJ c· uST2 0?5 0?5 isi W O ti |A* to '.Λ U σ» to cr &5 toDK 2018 00034 U110/16Figur 10Koncentration (pg/ml)Tid (t)DK 2018 00034 U111/16Figur 11Koncentration (pg/ml)Tid (t)LADK 2018 00034 U112/16Figur 12Koncentration (pg/ml)Tid (t)DK 2018 00034 U113/16Figur 13Koncentration (pg/ml)_._ , ro !\) ω ω σι ο σ ο σ ο σ ο ο ο ο ο Ö ο ο ο ο ο ο ο ο ο x^s\i$SX.Tid (t) <o —S tQl=i C*. 1-4 Je ere s-i 4T· ns ‘FL ί >4 Λ 3 SX >Si w S' i> tt u, <;s ae ora -4 U £X > O Ri cl >~3 σσ ωωΦ “ΈΦC+ σQJo0TQΟ.ωC+ ωUiUiDK 2018 00034 U114/16Figur 14Tid (t)Koncentration (pg/ml)DK 2018 00034 U115/16Figur 15Koncentration (pg/ml)Tid (t)UiDK 2018 00034 U1 - 16/16Figur 16Koncentration (pg/ml)Tid (t)Baseret på 16 mg data
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11166076 | 2011-05-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK201800034U1 true DK201800034U1 (da) | 2018-05-25 |
Family
ID=44658496
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK12721507.7T DK2706982T4 (da) | 2011-05-13 | 2012-05-11 | Intranasale farmaceutiske dosisformer omfattende naloxon |
DKBA201800034U DK201800034U1 (da) | 2011-05-13 | 2018-04-19 | Intranasale farmaceutiske doseringsformer, der omfatter naloxon |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK12721507.7T DK2706982T4 (da) | 2011-05-13 | 2012-05-11 | Intranasale farmaceutiske dosisformer omfattende naloxon |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US20150018379A1 (da) |
EP (2) | EP2706982B2 (da) |
JP (3) | JP6110367B2 (da) |
KR (2) | KR101873174B1 (da) |
CN (2) | CN107260672A (da) |
AR (1) | AR086391A1 (da) |
AT (1) | AT16553U1 (da) |
AU (2) | AU2012257785B2 (da) |
BR (1) | BR112013029126A2 (da) |
CA (1) | CA2835940C (da) |
CO (1) | CO6821959A2 (da) |
CY (1) | CY1120399T1 (da) |
DE (1) | DE202012013606U1 (da) |
DK (2) | DK2706982T4 (da) |
ES (1) | ES2661838T5 (da) |
HK (1) | HK1255428A1 (da) |
HR (1) | HRP20180233T1 (da) |
HU (1) | HUE036465T2 (da) |
IL (1) | IL229409B (da) |
LT (1) | LT2706982T (da) |
ME (1) | ME02958B (da) |
MX (1) | MX354249B (da) |
MY (1) | MY194947A (da) |
NO (1) | NO2706982T3 (da) |
PH (1) | PH12016501342B1 (da) |
PL (1) | PL2706982T3 (da) |
PT (1) | PT2706982T (da) |
RS (1) | RS57054B1 (da) |
RU (2) | RU2657441C1 (da) |
SG (1) | SG194927A1 (da) |
SI (1) | SI2706982T1 (da) |
TR (1) | TR201802716T4 (da) |
TW (1) | TWI486161B (da) |
UA (1) | UA110974C2 (da) |
WO (1) | WO2012156317A2 (da) |
ZA (1) | ZA201308280B (da) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8939943B2 (en) | 2011-01-26 | 2015-01-27 | Kaleo, Inc. | Medicament delivery device for administration of opioid antagonists including formulations for naloxone |
US8627816B2 (en) | 2011-02-28 | 2014-01-14 | Intelliject, Inc. | Medicament delivery device for administration of opioid antagonists including formulations for naloxone |
ME02958B (me) * | 2011-05-13 | 2018-07-20 | Euro Celtique Sa | Intranazalni farmaceutski dozni oblici коji obuhvataju nalokson |
CA2875384A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-20 | AntiOP, Inc. | Intranasal naloxone compositions and methods of making and using same |
US10085937B2 (en) | 2014-03-14 | 2018-10-02 | Adapt Pharma Limited | Nasal drug products and methods of their use |
US9561177B2 (en) | 2014-03-14 | 2017-02-07 | Adapt Pharma Limited | Nasal drug products and methods of their use |
US9480644B2 (en) | 2014-03-14 | 2016-11-01 | Opiant Pharmaceuticals, Inc. | Nasal drug products and methods of their use |
DE112015001251T5 (de) | 2014-03-14 | 2017-01-19 | Opiant Pharmaceuticals Inc. | Nasale Arzneimittelprodukte und Verfahren zu deren Verwendung |
US10722510B2 (en) | 2014-07-08 | 2020-07-28 | Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. | Liquid naloxone spray |
US11135155B2 (en) * | 2014-07-08 | 2021-10-05 | Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. | Liquid naloxone spray |
WO2016007729A1 (en) * | 2014-07-09 | 2016-01-14 | Lightlake Therapeutics Inc. | Co-packaged drug products |
US9517307B2 (en) | 2014-07-18 | 2016-12-13 | Kaleo, Inc. | Devices and methods for delivering opioid antagonists including formulations for naloxone |
WO2017011326A1 (en) * | 2015-07-10 | 2017-01-19 | Sanjay Gupta | Nasal foam via cribriform plate for medication delivery to the brain and/or body and for nasal moisturization and hygiene |
MX2018003349A (es) * | 2015-09-17 | 2018-11-12 | Adapt Pharma Ltd | Productos de farmaco nasal y metodos de su uso. |
KR102634829B1 (ko) * | 2016-06-24 | 2024-02-07 | 오피언트 파마슈티컬스, 인코퍼레이티드 | 알코올 사용 장애의 치료용 조성물, 장치 및 방법 |
JP7114570B2 (ja) * | 2016-08-17 | 2022-08-08 | ヒクマ・ファーマシューティカルズ・ユー・エス・エイ・インコーポレイテッド | 液体ナロキソンスプレー |
AU2020245535B2 (en) * | 2019-03-26 | 2022-06-30 | Pocket Naloxone Corp. | Devices and methods for delivering pharmaceutical compositions |
EP3946547A4 (en) | 2019-03-26 | 2023-01-18 | Pocket Naloxone Corp. | DEVICES AND METHODS FOR DELIVERING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
US10729687B1 (en) | 2019-07-09 | 2020-08-04 | Orexo Ab | Pharmaceutical composition for nasal delivery |
US10653690B1 (en) * | 2019-07-09 | 2020-05-19 | Orexo Ab | Pharmaceutical composition for nasal delivery |
WO2021222545A1 (en) * | 2020-04-29 | 2021-11-04 | The Texas A&M University System | Naloxone nanoparticle compositions and methods thereof |
MX2022014216A (es) | 2020-05-18 | 2022-12-07 | Orexo Ab | Nueva composicion farmaceutica para administracion de farmacos. |
US11278709B1 (en) | 2021-03-12 | 2022-03-22 | Pocket Naloxone Corp. | Drug delivery device and methods for using same |
KR20240103005A (ko) | 2021-11-25 | 2024-07-03 | 오렉쏘 에이비 | 아드레날린을 포함하는 약학적 조성물 |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4464378A (en) * | 1981-04-28 | 1984-08-07 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same |
GB9202464D0 (en) | 1992-02-05 | 1992-03-18 | Danbiosyst Uk | Composition for nasal administration |
US5866154A (en) * | 1994-10-07 | 1999-02-02 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Stabilized naloxone formulations |
US6608073B1 (en) | 1998-10-14 | 2003-08-19 | New Millennium Pharmaceutical Research, Inc. | Intranasal codeine for the rapid suppression of cough and rapid relief of pain |
GB9908921D0 (en) * | 1999-04-19 | 1999-06-16 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Spray dispenser for opiod antagonists |
DE10084709T1 (de) | 1999-06-16 | 2002-09-26 | Nastech Pharm Co | Pharmazeutische Formulierung und Verfahren, die intranasales Morphin umfassen |
GB9924797D0 (en) | 1999-10-20 | 1999-12-22 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Compound |
US6284765B1 (en) | 2000-04-27 | 2001-09-04 | The University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth | (+) naloxone and epinephrine combination therapy |
WO2002011778A1 (en) * | 2000-05-10 | 2002-02-14 | University Of Kentucky Research Foundation | System and method for intranasal administration of opioids |
US20040115133A1 (en) * | 2000-05-10 | 2004-06-17 | Wermeling Daniel P. | Intranasal opioid compositions |
DE20122843U1 (de) * | 2000-07-31 | 2008-06-26 | Nycomed Danmark Aps | Fentanyl Zusammensetzung zur nasalen Anwendung |
DE10064219B9 (de) | 2000-12-22 | 2009-02-12 | Nasalis Pain Relief International Gmbh | Neue Fentanyl und/oder dessen Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Anwendung |
US7666876B2 (en) | 2002-03-19 | 2010-02-23 | Vernalis (R&D) Limited | Buprenorphine formulations for intranasal delivery |
EP1535615A4 (en) | 2002-07-11 | 2010-03-31 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | COMPOSITION FOR THE NASAL ABSORPTION |
GB0300531D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical compositions |
CN1575795A (zh) * | 2003-06-25 | 2005-02-09 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 盐酸纳洛酮鼻腔喷雾剂 |
GB2403711A (en) * | 2003-07-07 | 2005-01-12 | Gw Pharma Ltd | Drug dispenser with controlled access |
GB0400804D0 (en) | 2004-01-14 | 2004-02-18 | Innoscience Technology Bv | Pharmaceutical compositions |
CN1726915B (zh) * | 2004-07-27 | 2013-04-24 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 盐酸纳洛酮鼻腔给药***或组合物及其制备方法 |
WO2006016530A1 (ja) | 2004-08-10 | 2006-02-16 | Translational Research, Ltd. | 速効性でかつ高い吸収性を可能とする経鼻投与用組成物 |
US20090040595A1 (en) * | 2004-11-09 | 2009-02-12 | Koninklijke Philips Electronics, N.V. | Array of spatial light modulators an dmethod of production of a spatial light modulator device |
KR20070091682A (ko) * | 2004-12-23 | 2007-09-11 | 록스로 파마 인코퍼레이티드 | 케토롤락의 비내 투여용 치료 조성물 |
US8911751B2 (en) | 2005-10-11 | 2014-12-16 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Compositions for nasal delivery |
US20070212307A1 (en) * | 2006-02-10 | 2007-09-13 | Daniel Wermeling | Pharmaceutical Compositions Comprising an Opioid Receptor Antagonist and Methods of Using Same |
RU2344822C2 (ru) * | 2006-04-05 | 2009-01-27 | Алексей Валентинович Надеждин | Способ лечения героиновой наркомании |
WO2008078730A1 (ja) | 2006-12-26 | 2008-07-03 | Translational Research, Ltd. | 経鼻投与用製剤 |
ES2611995T3 (es) * | 2007-01-19 | 2017-05-11 | Hananja Ehf | Métodos y composiciones para el suministro de un agente terapéutico |
WO2009040595A1 (en) | 2007-09-28 | 2009-04-02 | Wockhardt Research Centre | Multi-dose pharmaceutical composition of analgesic for nasal administration |
ME02958B (me) * | 2011-05-13 | 2018-07-20 | Euro Celtique Sa | Intranazalni farmaceutski dozni oblici коji obuhvataju nalokson |
CA2875384A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-20 | AntiOP, Inc. | Intranasal naloxone compositions and methods of making and using same |
DE112015001251T5 (de) | 2014-03-14 | 2017-01-19 | Opiant Pharmaceuticals Inc. | Nasale Arzneimittelprodukte und Verfahren zu deren Verwendung |
US10085937B2 (en) | 2014-03-14 | 2018-10-02 | Adapt Pharma Limited | Nasal drug products and methods of their use |
US9561177B2 (en) | 2014-03-14 | 2017-02-07 | Adapt Pharma Limited | Nasal drug products and methods of their use |
US9480644B2 (en) | 2014-03-14 | 2016-11-01 | Opiant Pharmaceuticals, Inc. | Nasal drug products and methods of their use |
US10617686B2 (en) | 2014-07-08 | 2020-04-14 | Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. | Liquid naloxone spray |
-
2012
- 2012-05-11 ME MEP-2018-35A patent/ME02958B/me unknown
- 2012-05-11 RU RU2016117731A patent/RU2657441C1/ru active
- 2012-05-11 KR KR1020177001202A patent/KR101873174B1/ko active IP Right Grant
- 2012-05-11 SG SG2013083886A patent/SG194927A1/en unknown
- 2012-05-11 ES ES12721507T patent/ES2661838T5/es active Active
- 2012-05-11 CA CA2835940A patent/CA2835940C/en active Active
- 2012-05-11 WO PCT/EP2012/058792 patent/WO2012156317A2/en active Application Filing
- 2012-05-11 CN CN201710310253.2A patent/CN107260672A/zh active Pending
- 2012-05-11 MY MYPI2018001495A patent/MY194947A/en unknown
- 2012-05-11 MX MX2013013276A patent/MX354249B/es active IP Right Grant
- 2012-05-11 DE DE202012013606.2U patent/DE202012013606U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2012-05-11 RU RU2013155479/15A patent/RU2587051C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-05-11 DK DK12721507.7T patent/DK2706982T4/da active
- 2012-05-11 AT ATGM50043/2018U patent/AT16553U1/de not_active IP Right Cessation
- 2012-05-11 TR TR2018/02716T patent/TR201802716T4/tr unknown
- 2012-05-11 EP EP12721507.7A patent/EP2706982B2/en active Active
- 2012-05-11 NO NO12721507A patent/NO2706982T3/no unknown
- 2012-05-11 US US14/084,551 patent/US20150018379A1/en not_active Abandoned
- 2012-05-11 RS RS20180193A patent/RS57054B1/sr unknown
- 2012-05-11 AU AU2012257785A patent/AU2012257785B2/en active Active
- 2012-05-11 JP JP2014509762A patent/JP6110367B2/ja active Active
- 2012-05-11 PL PL12721507T patent/PL2706982T3/pl unknown
- 2012-05-11 TW TW101116857A patent/TWI486161B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-05-11 BR BR112013029126A patent/BR112013029126A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-05-11 HU HUE12721507A patent/HUE036465T2/hu unknown
- 2012-05-11 AR ARP120101700A patent/AR086391A1/es unknown
- 2012-05-11 SI SI201231239T patent/SI2706982T1/en unknown
- 2012-05-11 CN CN201280032034.8A patent/CN103764119A/zh not_active Withdrawn
- 2012-05-11 KR KR1020137032730A patent/KR101698182B1/ko active IP Right Grant
- 2012-05-11 EP EP17208976.5A patent/EP3320893A1/en not_active Withdrawn
- 2012-05-11 LT LTEP12721507.7T patent/LT2706982T/lt unknown
- 2012-05-11 PT PT127215077T patent/PT2706982T/pt unknown
- 2012-11-05 UA UAA201314634A patent/UA110974C2/uk unknown
-
2013
- 2013-11-05 ZA ZA2013/08280A patent/ZA201308280B/en unknown
- 2013-11-12 IL IL229409A patent/IL229409B/en active IP Right Grant
- 2013-12-13 CO CO13291649A patent/CO6821959A2/es not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-01-06 US US14/590,808 patent/US20150126540A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-01-14 JP JP2016005172A patent/JP2016128453A/ja active Pending
- 2016-07-05 PH PH12016501342A patent/PH12016501342B1/en unknown
- 2016-07-13 AU AU2016204880A patent/AU2016204880B2/en active Active
-
2017
- 2017-01-27 US US15/418,138 patent/US20170231904A1/en not_active Abandoned
- 2017-05-09 US US15/590,466 patent/US20170304192A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-02-07 HR HRP20180233TT patent/HRP20180233T1/hr unknown
- 2018-02-26 CY CY20181100228T patent/CY1120399T1/el unknown
- 2018-04-19 DK DKBA201800034U patent/DK201800034U1/da not_active Application Discontinuation
- 2018-05-09 JP JP2018090275A patent/JP2018150336A/ja active Pending
- 2018-11-15 HK HK18114591.4A patent/HK1255428A1/zh unknown
-
2019
- 2019-08-23 US US16/549,838 patent/US11020343B2/en active Active
-
2021
- 2021-04-23 US US17/238,509 patent/US11806428B2/en active Active
-
2023
- 2023-09-19 US US18/370,116 patent/US20240082149A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK201800034U1 (da) | Intranasale farmaceutiske doseringsformer, der omfatter naloxon | |
RU2769397C2 (ru) | Композиции и способы лечения передозировки опиоидами | |
JP2021046408A (ja) | 経鼻薬物製品およびその使用方法 | |
KR20230136612A (ko) | 덱스메데토미딘 치료 용법 | |
Ellison et al. | Reversal of Opioid‐Induced Respiratory Depression in Healthy Volunteers: Comparison of Intranasal Nalmefene and Intranasal Naloxone | |
NZ705933B2 (en) | Intranasal pharmaceutical dosage forms comprising naloxone | |
NZ617442B2 (en) | Intranasal pharmaceutical dosage forms comprising naloxone |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
URF | Utility model: application refused |
Effective date: 20191224 |