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Verfahren zur Herstellung von im Ring A zweifach ungesättigten 3-Ketocyclopentanopolyhydrophenanthrenverbindungen
Es wurde gefunden, daß man wertvolle, im Ring A des Sterinringsystems zweifach ungesättigte
3-Ketone der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe bzw. deren Enolderivate erhält,
wenn man aus solchen in :2,2- oder 2,4-Stellung dihalogenierten gesättigten Abkömmlingen
dieser Verbindungen durch Erhitzen mit halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln in
bekannter Weise 2 Mol Halogenwasserstoff in einem Zuge oder in zwei Stufen abspaltet.
Dabei können folgende Reaktionen eintreten: i. Abspaltung von Halogenwasserstoff
und Bildung von einer oder mehreren Doppelbindungen: 2. Ersatz von Halogen durch
Ester- oder Ätherreste a) mit nachfolgender Verseifung und Bildung einer -Doppelbindung
durch Wasserabspaltung oder 1» mit nachfolgender thermischer Abspaltung der Ester-
oder Äthergruppe unter Bildung von Doppelbindungen.
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3. Ersatz des Halogens durch eine substituierte oder nichtsubstituierte
Aminogruppe mit nachfolgender Abspaltung der betreffenden Basen.
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4. Kombination dieser verschiedenen Methoden.
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Zur Durchführung dieser Reaktionen bedient man sich an sich bekannter
Methoden. Bewährt hat sich die Behandlung der genannten dihalogenierten Ketone mit
Salzen organischer Säuren, wie z. B. Kaliumbenzoa" Natriumacetat und anderen mehr.
Dabei wird zweckmäßig die Reaktion in Gegenwart solcher Lösungsmittel für diese
Salze durchgeführt, die bei höherer Temperatur sieden, vor allem von B.utanol oder
auch den Säuren selbst, wie Essigsäure, Benzoesäure, Isovaleriansäure u. dgl. Man
kann sich besonders auch der Behandlung mit organischen Basen bedienen und dabei
unmittelbar zu den in Ring A zweifach ungesättigten Ketonen gelangen bzw. die erhaltenen
stickstoffhaltigen Verbindungen der thermischen Zersetzung unterwerfen. Enolderivate
dieser zweifach ungesättigten 3-Ketone, wie die anorganischen und organischen Ester
bzw. Äther, werden in bekannter Weise erhalten,
indem man diese
Verbindungen z. B. mit acylierenden Mitteln, wie Säureanhydriden bzw. Säurelialogeniden
oder Gemischen derselben, gegebenenfalls unter Erwärmen, behandelt.
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Als Ausgangsmaterialien für diese Verfahren bedient man sich nicht
nur der in 2,2- oder 2,4-Stellung (lilialogeeiertenKetone der Sterinreihe, sondern
auch derjenigen der Prehnan- und Androstanreihe. Man kann auch die entsprechenden
ini Ring A (Iihalogeeierten 3-Osocholansäuren oder ihre niederen Homologen, Gallensäuren
und ganz allgemein alle Ketone hzw. deren Enolderivate verwemden, die einen Cyclopentanopolyhydroplienanthrenring
mit einer Methylgruppe am Kohlenstoffatom 1o, einer Ketogruppe am hohlenstoffatom
3 und Halogenatome in =, 2- bzw. a, :f-Stellung aufweisen.
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Die Reaktion sei beispielsweise an Hand derUmwandlung des 2,.1-Dibronicholestanons
in das /91, z: 4, s-Cliolestadienon-3 erläutert:
| Es ist zwar bereits der Versuch unter- |
| nommen worden, zu Stoffen dieser Art zu |
| gelangen. So sollte nach Journal pharmac. |
| Society Japan, Bd. 56, Seite io2 ff., durch |
| Bromierung des 5-Clilorandrostandions-3,1; |
| (las 2-Brom-5-cliloratidrostandion-3,1i und |
| daraus durch 1-Ialogeiiwasserstoifal)spalttui;; |
das d 1, 2- Dehv(lro -d 4, ;, - androstendion-3, 1 7 entstehen. Tatsächlich entsteht
hier jedoch keine im Ding A zweifach ungesättigte Verbindung. Ebensowenig sind solche
Verbindungen gemäß Helvetica chimica acta, B(1. 19 (1936), S. So6
ff.,
erhältlich.
Die Erfindung sei im folgenden an Hand von Beispielen
näher erläutert.
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Beispiel i 2, 2-Dibromcholestanon-3 vom Sclimelzpunkt 1.1 l °, erhalten
z. B. nach D o r e e, Journ. Chem. Soc. 95, 648 (19o9), werden mit 6 g Kaliumbenzoat
und einer Mischung von 2o ccin Toluol und 5o ccin Buty lalkohol versetzt und r Stunde
unter Rückfluß gekocht. Dann wird mit Wasser verdünnt und mit Äther ausgeschüttelt.
Die Ätherlösung wird im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Chloroformalkohol
umkristallisiert. Es werden prächtige Nadeln erhalten, die bei 176' zu einer undurchsichtigen
Flüssigkeit zusammenschmelzen (Klarwerden der Schmelze bei216°) und das A1, 2-Cholestenon-3-oIbenzOat-q.
von der Zusammensetzung C34 H48 03 darstellen. Ausbeute o,6".
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o,5- dieses Benzoats werden in einer Retorte unter einem Druck von
2 mm H-2 Stunden auf etwa 22o° erhitzt, wobei sich Benzoesäure abspaltet, die in
die Vorlage sublimiert. Nach Beendigung dieser Abspaltung destilliert man unter
einem Druck von o,o5 mm Hg noch i Stunde weiter. Das so erhaltene Destillat wird
in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Sodalösung und Wasser gewaschen und durch
Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Das Gholestadienon h.interbleibt als ein schwach
gelbes Öl, das noch weiter gereinigt werden kann. Beispiel 2 2 g 2,q.-Dibromcholestanon-3
vom Schmelzpunkt 197 ° werden mit 3 g Kaliumbenzoat und 2o ccm Isovaleriansäure
2o Minuten zum Sieden _ erhitzt, wobei sich rasch Kaliumbromid ausscheidet. Darauf
wird in Äther aufgenommen und die Ätherlösung mit verdünnter Kalilauge ausgeschüttelt.
Nach Waschen mit Wasser wird der Äther verdampft und der Rückstand in Alkohol aufgenommen.
Nach einiger Zeit tritt Kristallisation ein. Das entstandene Isovalerianat wird
abgesaugt und mehrfach aus Alkohol umkristallisiert. Es besitzt die Zusammensetzung
C3,2 H,,= O3. Beim Erhitzen im Schmelzpunktröhrchen sintert es bei ioz°, fällt zwischen
118 bis 127' zusammen und liefert bei 144" eine klare Schmelze. Dabei wird zwischen
127 bis 1¢4° die bekannte Farberscheinung der Sterinester beobachtet. Ausbeute 0,2
g.
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Die Umwandlung dieses Esters in ein im Ring A zweifach ungesättigtes
Keton erfolgt gemäß Beispiel i. Beispiel 3 250- 2, .l-Dibronicholestanon-3
(Schmelzl)nrikt r97°) werden in r 1 "uluol gelöst. Die 1-ösung wird mit 3 1 Butanol
und 25o g Ka.-littinbenzoat versetzt. Das Gemisch wird in cinem Glycerinbad 2'/=
Stunden bei einer Badteinperatur von 13o bis i4.o ° unter Rückfluß gekocht. Die
abgekühlte Lösung, aus der sich Kaliumbromid und Benzoesäure ausgeschieden haben,
wird in einem Scheidetrichter nach Zusatz von reichlich Äther zweimal mit io°/Biger
Sod.alösung und dreimal mit Wasser gewaschen. Dann wird die mit Natritimstilfat
geklärte Lösung im Vakuum bei 8o' stark eingeengt, bis reichlich Kristallisation
eingetreten ist. Nach dem Abkühlen wird das Kristallisat abgesaugt und mit Alkohol
gewaschen; Ausbeute io5 g, Rohschmelzpunkt 135 bis 145°. Nach fünfmaligem fraktionierten
Umkristallisieren aus Chloroformallzoliöl läßt sich eine- schwer lösliche Fraktion
in feinen, seidigen Nadeln abtrennen, die konstant bei 176 bis 177
° schmilzt (Klarwerden der Schmelze bei 2i6 his 2i7°) und @:1i, 2-Cholestenon-3-olbenzoat-4
darstellt; Ausbeute 35 g.
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Dieses Produkt ist identisch mit dem gemäß Beispiel i aus dem 2, 2-Dibromcholestanon-3
vorn Schmelzpunkt 141° dargestellten ungesättigten Benzoat der Zusammensetzung C34
H48 03.
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Aus den vereinigten Mutterlaugen des Produkts vom Schmelzpunkt 176
bis 177° läBt sich durch Verdünnen mit Wasser eine leichter lösliche Kristallfraktion
abtrennen, die nach dem Umkristallisieren aus einem Chloroform-Alkohol-Gemisch bei
137 bis 138' schmilzt (Farberscheinung beim Schmelzen) Ausbeute 5o g.
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Dieses Produkt stellt das isornere A4, s-Cholestenon-3-olbenzoat-2
der Formel C34 H48 03 dar.
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Die Abspaltung des Säurerestes aus den ungesättigten Benzoaten erfolgt
in gleicher Weise, "vie in Beispiel i beschrieben.
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An Stelle der Monoester der ungesättigten Oxyketone, z. B. an Stelle
des A 4, s-Cholestenon-3-olbenzoat-2,wie es z. B. nach Beispiel 3 als Zwischenprodukt
bei der Behandlung von 2, 4-Dibromcliolestanon-3 mit Kaliumbenzoat in Toluol und
Butylalkohol erhältlich ist, können auch die Enolderivate, wie die Ester, :`lther
oder Halogenide dieser Stoffe, für die weiteren Reaktionen Verwendung finden, in-(lern
diese enolischen Derivate z. B. der Einwirkung solcher Mittel unterworfen werden,
durch die weitere Doppelbindungen in den Ring A hineingelegt werden. Dies kann z.
B. in der \@'eise erfolgen, daß die sekundäre Ester- oder Ätlicrgruppe abgespalten
wird.
Beispiel 4 46 g Dibromandrostandion, wie sie erhalten werden,
wenn man eine Lösung von 31,7 Androstandion in einem Gemisch von 11 Chloroform
und Zoo ccm Eisessig unter Rühren in kleinen Anteilen mit einer Lösung von i I ccm
Brom (= llol) in ioo ccm Eisessig versetzt und die Reaktionslösung nach dem Waschen
mit Wasser und Trocknen im Vakuum bei 5o ° eindampft, werden mit 5oo ccm trocknem
Pvridin übergossen. Die Mischung wird daraufhin in einem Glycerinbad 4 Stunden bei
I35 bis i 4o ° Badternperatur unter Rückfluß gekocht. Dann wird das Pyridin im Vakuum
bei So' .abgedampft und das erhaltene Reaktionsprodukt mit Äther und Wasser behandelt.
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Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und hinterläßt nach dem
Verdampfen 5 g eines Öles, aus dem das d 1, 2: 4, s-Androstadiendion-3,I7 zweckmäßig
durch Vakuumdestillation und chromatographische Reinigung isoliert wird.
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Die in der wäßrigen Schicht enthaltenen, bei der Reaktion ebenfalls
gebildeten Pyridinverbindungen werden, nach Zugabe von Natriumbicarbonat zwecks
Bindung der Bromwasserstoifsäure, in einem. Soxleth mit Chloroform extrahiert. Dabei
werden noch i i g eines Pyridinketons erhalten. Beispiel s 6oo g 2,4-Dibromcholestanon-3
werden in 1 Pyridin gelöst, und die Lösung wird in einem Glycerinbad bei einer Badtemperatur
von 135' 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird das Pvridin im Vakuum auf dem
Wasserbade abgedampft und der Rückstand mit Äther und Wasser behandelt. Während
das gebildete Cholestadienon-3 in den Äther geht, bleibt eine große Menge wasserlöslicher
Pyridinkörper in der wäßrigen Schicht; -diese letzteren werden nach dem Zusatz von
überschüssigem Natriumcarbonat zwecks 1Teutralisation der Bromwasserstoff säure
in einem Soxleth mit Chloroform extrahiert. Außerdem scheidet sich als Zwischenschicht
das in Äther und Wasser unlösliche Cholestenonylpyridinhydrobromid in Kristallen
ab.
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Nach Abtrennen der wäßrigen Schicht, Abfiltrieren der kristallinen
Zwischenschicht und Waschen der ätherischen Lösung wird die letztere eingedampft.
Der ätherlösliche Anteil stellt ein dunkles 0I dar; Ausbeute 120 g.
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Beim längeren Stehen unter Zugabe von wenig Alkohol scheidet sich
aus dem Öl allinä blich ein Kristallisat aus. Wenn sich dieses nicht mehr vermehrt,
wird es abgesaugt und mit Methanol gewaschen; Rohaus beute io g.
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Nach mehrfachem Umkristallisieren au: Alkoholwasser, einmal unter
Zusatz vor. Tierkohle, schmelzen die erhaltenen Kristallf 11e1 110 bis I
I I '.
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Da das so erhaltene Produkt noch eine schwach positive Beilsteinprobe
gab, werden 6,2 - dieses Materials zwecks Entfernung des restlichen Halogens mit
i g Kaliumacetat in 70 ccm Isovaleriansäure 15 Minuten zum Sieden erhitzt.
Nach Aufnehmen in Äther und Waschen mit verdünnter Kalilauge und Wasser wird das
nach dem Verdampfen des Äthers erhaltene Kristallisat zunächst aus verdünntem Alkohol
und dann aus Acetonwasser umkristallisiert. Man erhält das d 1.2: 4, s-Cholestadienon-3
von der allgemeinen Formel CIIHq=O in weißen, sternförmig bzw. kreuzweise angeordneten
Blättchen, die -konstant bei i i I bis 112' schmelzen; die optische Drehung beträgt
[x)1) = + 32,5° (in Chloroform). Ausbeute 3,5 g. Aus den Mutterlaugen lassen sich
noch weitere Mengen desselben Stoffes zurückgewinnen.
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Wenn man das beschriebene Cholestadienon rasch kristallisiert erhalten
will, ist es zweckmäßig, das bei der Pyridinbehandlung des Dibromcholestanons erhaltene
ätherlösliche dunkle Öl im Hochvakuum zu destillieren; .4 g des Öls werden in einer
Retorte bei 170 bis i8o° und 0,0003 mm Hg destilliert. Das Destillat wird
mit Äther herausgelöst und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert, wobei man ebenfalls
das Cholestadienon in schönen Kristallen erhält. Beispie16 Eine Lösung von doo g
2. 4-Dibromcholestanon (Schmelzpunkt 192°) in 1,61 trockenem Pyridin (über Ätzkali
stehend) wurde in einem G1ycerinbad 6 Stunden bei 135 ° Badtemperatur unter Rückfluß
gekocht, wobei sich die Lösung rasch dunkel färbte. Dann wurde das Pyridin auf dem
Wasserbad im Vakuum restlos abgedampft und der Rückstand mit viel Äther und Wasser
behandelt. Während das gebildete Cholestadienon in den Äther ging, blieb ein großer
Teil wasserlöslicher Reaktionsprodukte in der wäßrigen Schicht; außerdem schied
sich an der Zwischenschicht das in Wasser und Äther schwer lösliche Cholestenonylpyridinhvdrobromid
ab. Die wäßrige Schicht wurde abgelassen und noch zweimal ausgeäthert. Die vereinigten
Ätherauszüge wurden nach Abfiltrieren von der testen Zwischenschicht dreimal mit
5 %iger Kalilauge und anschließend mehrfach finit Wasser gewaschen und schließlich
zur Trockne verdampft.
Das erhaltene dunkle Produkt (Ausbeute 82g)
wurde in zwei Portionen unter Zusatz von j e C g Natr iumacetat im Hochvakuum bei
o,ooo6 ulm Hg und :2,2o' destilliert. Das weinrote, ;bereits in der Vorlage kristallisierende
Destillat wurde mittels Chloroform (etwa 25o ccm) herausgelöst und die Lösung nach
Zugabe von etwa z 1 Alkohol weitgehend eingedampft. Die konzentrierte alkoholische
Lösung (etwa 25o ccm) kristallisierte beim Stehen in Eis nach Anreiben rasch durch.
Der Kristallbrei wurde abgesaugt und mit kaltem Alkohol gewaschen; Rohausbeute 51
g. Aus der Mutterlauge wurde noch .eine zweite Kristallisation erzielt. Das Produkt
wurde erst aus wenig Alkohol, dann mehrfach aus Methanol, einmal unter Zusatz von
Tierkohle, umkristallisiert. Das reine Cholestadienon schmilzt bei I I I bis
112' MD -[- 3o,8° (in Chloroform). Ausbeute 35g. Das Dienon kristallisiert aus
Methanol in prächtigen, langen, flachen Prismen; es ist gut löslich in den üblichen
Lösungsmitteln, wenig löslich in kaltem Alkohol, schwer löslich in kaltem Methanol.
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Beispiel 7 i,1 g des z. B. gemäß der Beispiele 5 und 6 erhaltenen
Cholestenonylpyridinhydrobromids «erden in einer Retorte bei 6 mm Hg 2 Stunden auf
i8o bis Zoo ° erhitzt, wobei die Pyridinkomponente in die Vorlage sublimiert. Dann
wird :2 Stunden bei 0,005 min Hg und Zoo bis 22o ° destilliert, wobei ein
helles Öl übergeht. Das destillierte Öl wird in Äther aufgenommen und die ätherische
Lösung mehrmals mit 5 oJo iger Kalilauge zur Entfernung saurer Anteile gewaschen.
Nach dem weiteren Waschen mit Wasser erhält man durch Verdampfen des Äthers das
CholestadienOn-3 als helles 01, das noch weiter gereinigt werden kann.. Beispiel
8 2 g 2, 4-Dibromandrostanol-17-on-3 werden in 2o ccm Toluol gelöst. Die Lösung
wird daraufhin mit 6o ccm Butanol und 3 g Ka-Iiumbenzoat versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird dann 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und nach dem Erkalten in einem Scheidetrichter
mit Sodalösung und Wasser waschen. Nach Eindampfen im Vakuum erhält man das ungesättigte
Benzoat der Formel CIGH3=04 in Form eines Öles.
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o,8 g dieses Benzoates des Androstendiolon-3 werden in einer Retorte
bei 0,5 mm H- il/, Stunden auf 220 bis 23o° erhitzt, wobei sich Benzoesäure abspaltet.
Dann wird im Hochvakuum bei o,ooo4nunHg und 170 bis igo° destilliert. Das Destillat
wird in Äther aufgenommen und die Lösung mit Soda und Wasser gewaschen. Nach Verdampfen
des Äthers .erhält man etwa o,4. g 1,2; 4., 5-Alldrostadienol-17-on-3 in Form eines
Öles, das sich noch weiter reinigen l@ilit.
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An Stelle des dillalogenierten Androstanol-17-on-3 kann man in ähnlicher
Weise auch die Ester oder Äther dieses Stoffes oder die 17-alkylsubstituierten Verbindungen
bzw. deren Ester oder Äther verwenden.
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Ferner können an Stelle der 2-Monoester der ungesättigten 2-Oxyandrostanol-i7-on-3
bzw. deren 17-Alkylverbindungen oder den 17-Estern oder Äthern dieser Verbindungen,
wie sie z. B. entsprechend dem obigen Beispiel als ,Zwischenprodukte bei der Behandlung
von 2, 2- oder 2, 4-Dibromandrostanol-17-on-3 mit Kaliumbenzoat in Toluol und Butanol
erhältlich sind, auch die Enolderivate dieser Ester bzw. anderer 2-Verbindungen,
wie der freien Oxyverbindungen oder deren Äther, für die weiteren Reaktionen Verwendung
finden, indem diese enolischen Derivate z. B. der Einwirkung solcher Mittel unterworfen
werden, durch die weitere Doppelbindungen in den Ring A hineingelegt werden. Dies
kann z. B. in der Weise erfolgen, daß die sekundäre Ester- oder Äthergruppe oder
die freie Oxygruppe am Kohlenstoffatom 2 abgespalten wird.
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Beispiel 9 3 g 2, 4-Dibromcholestanon werden mit 5o ccm 2, 4., 6-Trimethylpy
ridin (Collidin) 21/z Stunden unter Rückfluß gekocht. Die abgekühlte Reaktionslösung
wird darauf in überschüssige verdünnte Salzsäure gegossen
und die saure Lösung
mit Äther ausgeschüttelt.
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Der nach dein Auswaschen der ätherischen Lösung bis zur neutralen
Reaktion und Verdampfen des Äthers erhaltene Rückstand wird mit Petroläther angerührt
und das Kristallpulver abgesaugt. Man erhält o,6 g A 1, 2; 4, 5-Chalestadienon-3
vom Schmelzpunkt fog bis ifo°; aus der Mutterlauge lassen sich noch weitere Mengen
dieses Stoffes isolieren. An Stelle des Collidins läßt sich auch das a, y-Lutidin
und das y-Picolin mit gleichem Erfolg verwenden.
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Beispiel fo 11,49 2,4-Dibromandrostanon-3-olacetat-17 vom Schmelzpunkt
19.I°, erhalten durch Brotnierung von Androstanolonacetat in Eisessig in Gegenwart
von einigen Tropfen Broinwasserstoffeisessig bei Zimmertemperatur, werden in 125
ccm COllidln 3/4 Stunde gekocht. Nach dem Erkalten wird die braune Lösung mit Äther
verdünnt, vom Collidinsalz abdekantiert und mit verdünnter Schwc:-felsällre,
-Sodalösung
und Wasser bewachen. Die neutrale, ätherische Lösung wird über -Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Der braune Rückstand wird aus einer Lösung in einem Denzol-Benzin-Gemisch
i:i kn Aluminiumoxyd (lferck stand. nach Brockmann) absorbiert. Aus dem Eluat gelingt
es, mittels des gleichen Gemisches nach dem rclampfen des Lösungsmittels das d 1#
4-Aridrostadienolacetat-17-o11-3 in hellgelben Nadeln vom Schmelzpunkt 151 bis 152
° zu erhalten. Das Absorptionsspektrum weist ein hohes 'Maximum bei 235 m auf. Die
Ausbeute beträgt 5,3 g. Dieser Stoff erwies sich im Kapaunentest als stärker wirksam
als das Testosteronacetat.
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3,; g Androstadienolonacetat werden in So ccm 5o%igern methylalkoholischem
Alkali 1'!_ Stunden am Riickfluß gekocht. Nach dem Anspritzen mit Wasser erhält
man das d 1, 4-Androstadienol-17-on-3 in feinen Nadeln, die aus Methanolwasser umkristallisiert
bei 16,9 bis 169' schmelzen.
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Durch Umsetzen dieses Dienolons mit Propionsäureanhydrid in Pyridin
läßt sich das d 1, 4-Androstadienol-i#: -on-3 Propionat bereiten. Nach 24stündigem
Stehen dieses Gemisches wird das Propionat mit Wasser ausgefällt und aus Methanol
umkristallisiert. Man erhält so farblose Blättchen, die bei 138 bis 139'
schmelzen. Beispiel ii Eine Lösung von .4 g 2, 4-Dibromcholestanon in trockenem
lvlol wird zu einer Suspension von 4 g -Naphtholkalitlm in \ylol gegeben. Nach 2stündigem
Kochen unter Rückfluß wird die Lösung vom Kaliumbromid abfiltriert, das Lösungsmittel
verdampft und der Rückstand in einer Retorte unter einem Druck von 2 mm 2 Stunden
auf etwa 220 bis -24o ° erhitzt. Hiernach wird bei o.o5 mm noch i
Stunde weiter destilliert. Dabei geht ein helles Öl über, aus dem durch chromatographische
Trennung und Reinigung das Cholestadienon isoliert wird.
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Die erhaltenen Verbindungen sind entweder selbst physiologisch wirksam
oder sollen zur Herstellung von physiologisch wirksamen Verbindungen Verwendung
finden.