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Verfahren zur Darstellung von 3-Nitro-4. 6-diamino- bzw. 3.4. 6-Triaminochinaldin oder deren
Derivaten.
Es wurde gefunden, dass die bisher unbekannten Derivate von 4. 6-Diaminochinaldinen, die eine Nitro-oder Aminogruppe in 3-Stellung enthalten, der allgemeinen Formel
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(worin X eine Nitro-oder Aminogruppe, R einen Alkylrest oder Wasserstoff, R'einen Acylrest oder Wasserstoff bedeuten) als Therapeutika und als Ausgangsstoff für Therapeutika von besonderem Wert sind.
Wie in der obigen Formel angedeutet, können die Aminogruppen in 4-und 6-Stellung je durch einen beliebigen Alkylrest, z. B. durch einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-oder Butylrest, und die Aminogruppe in 6-Stellung überdies durch einen Acylrest, z. B. durch einen Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl-, Cinnamoylrest, ferner auch durch einen Rest einer mehrbasischen aliphatischen Carbonsäure, wie z. B. der Oxalsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure bzw. deren Substitutionsprodukten oder durch einen Harnstoffrest substituiert sein.
Die neuen Produkte werden erhalten durch Nitrierung des 4. 6-Diaminochinaldins bzw. dessen N-Alkylderivaten oder dessen in der Bz-Aminogruppe durch einen Aeyl-bzw. Harnstoffrest substituierten Abkömmlingen (s. Patentschriften Nr. 145829,146195, 146819) und allfällige Reduktion der Nitrogruppe sowie gegebenenfalls Abspaltung eines vorhandenen Acyl-bzw. Harnstoffrestes.
Man erhält bei der Nitrierung die 3-Nitroverbindungen in einer Ausbeute von etwa 86% der Theorie, wobei aus den Mutterlaugen nur undefinierbare Nebenprodukte abgetrennt werden können.
Es war nicht vorauszusehen, dass die Nitrogruppe in die 3-Stellung eintreten würde ; vielmehr war mit einem zumindest überwiegenden Eintritt in die 5-Stellung zu rechnen.
Die nach vorliegendem Verfahren erhältlichen Verbindungen, insbesondere die 3.4-Diamino- 6-acylaminochinaldine zeichnen sich durch desinfizierende, bakterizide oder trypanozide Wirkung aus ; ausserdem besitzen die letzteren zum Teil noch eine starke Wirksamkeit gegen Blutparasiten.
Beispiel 1 : 12. 5 g des Hydrochlorids des 4-Amino-6-acetaminochinaldins werden unter Rühren bei 15 bis 20 in 120 g Monohydrat eingetragen. Darauf werden unter weiterem Rühren bei einer Tem- peratur von 20-25'5 g Kalisalpeter allmählich zugefügt. Nach etwa Stunde wird auf Eis gegossen und die entstandene Lösung mit gesättigter Chlornatriumlösung versetzt. Das alsbald auskristallisierende
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gelblich gefärbte Hydrochlorid des 3-Nitro-4-amino-6-acetaminochinaldins wird abgesaugt und mit sehr verdünnter Chlornatriumlösung und wenig eiskaltem Wasser gewaschen.
Aus der wässerigen Lösung des Salzes fällt Ammoniak die freie Base als goldgelbes Pulver, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol und Butanol bei 2650 unter Dunke1färbung schmilzt. Durch kurzes Kochen mit verdünnter Salzsäure kann die Acetylgruppe abgespalten werden.
36 g des Hydrochlorids der acetylierten Base werden unter Rühren allmählich in eine im Wasserbad erwärmte Aufschlämmung von 25 g Eisenpulver in Wasser eingetragen. Nach beendigter Reduktion wird heiss filtriert und die Lösung mit gesättigter Chlornatriumlösung versetzt. Beim Abkühlen entsteht
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und mit verdünnter Chlornatriumlösung und wenig eiskaltem Wasser gewaschen wird. Das in einer Ausbeute von 29 erhalten Salz ist in Wasser mit gelblicher Farbe leicht löslich ; stark verdünnte Lösungen fluoreszieren blau, die alkoholische Lösung fluoresziert violett. Wässerige Lösungen. des Salzes reagieren gegen Lackmus alkalisch. Ammoniak fällt daraus die freie Base, die nach dem Umkristallisieren aus Wasser bei 284 unter Dunkelfärbung schmilzt.
Wird die neue Base in schwach salzsaurer Lösung mit der berechneten Menge einer Natriumnitritlösung versetzt, so scheidet sich nach Zusatz von Natriumacetatlösung ein ungefärbter, feiner Kristallbrei aus, der nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 3200 unter Schwarzfärbung schmilzt. Die so gewonnene Azimidoverbindung der Formel
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ist in wässerigem Ammoniak und in Natronlauge sowie in überschüssiger Salzsäure leicht löslich, in ver- dünner Essigsäure dagegen unlöslich. Die daraus durch Abspaltung des Acetylrestes gewonnene Base schmilzt bei 325-327 unter Schwarzfärbung und Schäumen.
Die Tatsachen, dass das B. 4-Diamino-6-acetaminochinaldin mit Diazoverbindungen nicht kuppelt und dass es eine Azimidoverbindung bildet, die nach Abspaltung der Acetylgruppe eine diazotierbare Aminogruppe enthält, lassen sich nur mit der 3-Stellung der neuen Aminogruppe in Einklang bringen. Beim Kochen des genannten Triaminochinaldins in Alkohol, dem die berechnete Menge konzentrierter Salzsäure zugesetzt wird, bildet sich das in Alkohol schwer lösliche salzsaure Salz des 3.4. 6-Triaminochinaldins, das in Wasser mit violetter Fluoreszenz spielend löslich ist und bei 289'schmilzt.
Beispiel 2 : 8. 6 g 4. 6-Diaminochinaldin werden unter Eiskühlung in 40 cm3 konzentrierte Schwefelsäure eingetragen. Danach wird unter Rühren und Abkühlen auf -100 bis -50 5 g Kalisalpeter allmählich hinzugefügt. Nach kurzer Zeit gibt eine Probe beim Neutralisieren einen gelbroten Niederschlag, der in Natronlauge sowie in Ammoniak löslich ist und durch Essigsäure wieder gefällt werden kann. Es hat sich also zunächst offenbar ein Nitramin gebildet. Wird nun die Kältemischung entfernt und die Temperatur langsam auf Zimmertemperatur gebracht, so gibt jetzt eine Probe auf Zusatz von überschüssiger Natronlauge einen dunkelroten Niederschlag.
Nach zweistündigem Stehen wird auf Eis gegossen mit Natronlauge alkalisch gemacht, der braunrote Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen, und in heisser, stark verdünnter Essigsäure gelöst. Aus der klar filtrierten Lösung fällt auf Zugabe von Ammoniak das rot gefärbte 3-Nitro-4. 6-diaminochinaldin aus. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wässerigem Alkohol bei 225-226 und bildet mit überschüssiger Salzsäure ein in
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Reduktion, wie in Beispiel 1 beschrieben, kann daraus das Chlorhydrat des 3.4. 6-Triaminochinaldins erhalten werden.
Beispiel 3 : Zu einer Lösung von 6. 5 g 3-Nitro-4. 6-diaminochinaldin in 50 cm3 Eisessig gibt man unter Rühren und Erwärmen im Wasserbad 5 g Zimtsäurechlorid. Es bildet sich ein dichter, hellgelber Brei des Hydrochlorids der 6-Cinnamoylverbindung, der mit etwa 50 cm3 Wasser verdÜnnt und unter weiterem Rühren und Erwärmen, wie in den vorhergehenden Beispielen, mit Eisenpulver reduziert wird. Nach Beendigung der Reduktion, bei welcher Lösung eintritt, wird heiss filtriert, das Filtrat salzsauer gemacht und mit etwas Chlornatriumlösung versetzt, wobei das ungefärbte salzsaure 3. 4-Diamino- 6-cinnamoylaminochinaldin ausfällt, das in Wasser mit gelblicher Farbe löslich ist.
Die gelblich gefärbte freie Base schmilzt, aus Alkohol und Wasser umkristallisiert, bei 262--263'unter Dunkelfärbung.
Beispiel 4 : 14-5 g 3-Nitro-4. 6-diaminochinaldin werden in 150 cm3 Eisessig gelöst und, wie in Beispiel 3 angegeben, mit 5. 1 g Fumarsäurechlorid umgesetzt. Der entstehende dichte Brei wird darauf mit etwa ! Wasser verdünnt, unter Erwärmen und Rühren mit Eisenpulver reduziert, sodann heiss filtriert und das Filtrat mit Salzsäure angesäuert. Das hiebei ausfallende gelb gefärbte Hydrochlorid des Bis-[3. 4-diaminochinaldyl- (6) ]-fumarsäurediamids der Formel
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wird abgesaugt und mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Es ist in Wasser beim Erwärmen mit gelblicher Farbe löslich ; die angesäuerte Lösung gibt auf Zusatz von Nitrit eine gallertartige Azimidoverbindung, die in Natronlauge mit gelber Farbe löslich ist.
Ammoniak fällt die freie Base als dunkelgelbe Gallerte, die nach dem Trocknen ein gelbes Pulver bildet, das in den gebräuchlichen Lösungsmitteln kaum löslich ist und bei 2700 unter Schwarzfärbung schmilzt.
Beispiel 5 : In eine wässerige Aufschlämmung von 22 g 3-Nitro-4. 6-diaminochinaldin in etwa 200 cm3 Wasser wird unter Rühren und Erwärmen im Wasserbad Phosgen eingeleitet. Nachdem saure Reaktion eingetreten ist, wird unter weiterem Einleiten von Phosgen mit Natronlauge alkalisch gemacht.
Dies wird so oft wiederholt, bis in einer Probe durch Diazotieren und Kuppeln, z. B. mit ss-Naphthol, keine freie Aminogruppe in 6-Stellung mehr nachweisbar ist. Hierauf wird die salzsauer gemachte Reaktionsmasse heiss abgesaugt und mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Das so erhaltene Hydrochlorid des Bis-[3-nitro-4-aminochinaldyl- (6) ]-harnstoffs wird in der 20fachen Menge 50% niger Essigsäure unter Rühren und Erwärmen im Wasserbad mit Eisenpulver reduziert, die heisse Lösung sodann filtriert, das Filtrat mit Salzsäure kongosauer gemacht und mit Chlornatriumlösung versetzt. Dabei scheidet sich das fast ungefärbte salzsaure Salz des Bis- [3. 4-diaminochinaldyl- (6)]-harnstoffs aus, das abgesaugt und mit verdünnter Salzsäure gewaschen wird.
Das so in einer Ausbeute von 21 g erhaltene Produkt ist beim Erwärmen in Wasser leicht löslich und zersetzt sich bei 2680 unter Schwarzfärbung. Die freie Base wird aus der wässerigen Lösung durch Zusatz von Alkalihydroxyden als dicke Gallerte gefällt und ist in organischen Lösungsmitteln fast unlöslich.