WO2024104349A1 - 氨溴索口溶膜组合物、其制备方法及应用 - Google Patents
氨溴索口溶膜组合物、其制备方法及应用 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2024104349A1 WO2024104349A1 PCT/CN2023/131591 CN2023131591W WO2024104349A1 WO 2024104349 A1 WO2024104349 A1 WO 2024104349A1 CN 2023131591 W CN2023131591 W CN 2023131591W WO 2024104349 A1 WO2024104349 A1 WO 2024104349A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- ambroxol
- composition
- mass
- film
- percentage
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 136
- JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N ambroxol Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N 0.000 title claims abstract description 81
- 229960005174 ambroxol Drugs 0.000 title claims abstract description 76
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- QNVKOSLOVOTXKF-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-amino-3,5-dibromophenyl)methylamino]cyclohexan-1-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CNC1CCC(O)CC1 QNVKOSLOVOTXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 110
- 229960000985 ambroxol hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 110
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 45
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 44
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 46
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 37
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 32
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 30
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 28
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 23
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 23
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 claims description 17
- 229940006186 sodium polystyrene sulfonate Drugs 0.000 claims description 16
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 claims description 15
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 claims description 15
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 claims description 15
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 claims description 11
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 11
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 11
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 11
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 10
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 claims description 10
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 claims description 10
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 claims description 9
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 8
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 claims description 6
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 claims description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 6
- 239000004384 Neotame Substances 0.000 claims description 5
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 claims description 5
- 235000019412 neotame Nutrition 0.000 claims description 5
- HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N neotame Chemical compound CC(C)(C)CCN[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims description 5
- 108010070257 neotame Proteins 0.000 claims description 5
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical group C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 4
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 4
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 4
- 208000032571 Infant acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028974 Neonatal respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 4
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 4
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 4
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000002652 newborn respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 3
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 claims description 2
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 claims description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 claims description 2
- 229940023476 agar Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 claims description 2
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 claims description 2
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 2
- 229940051250 hexylene glycol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005455 polacrilin Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 2
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 claims description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 claims description 2
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 239000001038 titanium pigment Substances 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005019 zein Substances 0.000 claims description 2
- 229940093612 zein Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 18
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 abstract description 13
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 abstract description 6
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003870 bromhexine Drugs 0.000 description 3
- OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N bromhexine Chemical compound C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 2
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZIPCQLKPTZZIM-UHFFFAOYSA-N 2-oxidanylpropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O FZIPCQLKPTZZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063659 Aversion Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000393 Rubus buergeri Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000388 diammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019838 diammonium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000003168 generic drug Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- FPLYNRPOIZEADP-UHFFFAOYSA-N octylsilane Chemical group CCCCCCCC[SiH3] FPLYNRPOIZEADP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960002796 polystyrene sulfonate Drugs 0.000 description 1
- 239000011970 polystyrene sulfonate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940000044 respiratory system drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明提供了一种氨溴索口溶膜组合物、其制备方法及应用。所述氨溴索口溶膜组合物包含活性药物、成膜材料和掩味剂，所述的活性药物为2-氨基-3,5-二溴-N-(反式-4-羟基环己基)苄胺和/或其药学上可接受的盐，例如盐酸氨溴索。本发明提供的氨溴索口溶膜组合物具有厚度薄、口感良好、性质稳定、且无需饮水即可在口腔内即刻溶化、口服吸收速度快的优点。并且，所述氨溴索口溶膜组合物的工艺简单、载药量高、药物含量均匀度好，市场化前景好。
Description
本申请要求2022年11月14日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202211420255.4，发明名称为“盐酸氨溴索口溶膜组合物、其制备方法及应用”在先申请的优先权。该申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
本发明涉及一种盐酸氨溴索口溶膜组合物、其制备方法及应用。
盐酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride)是祛痰药溴己新的活性代谢物，毒性低于溴己新，而活性高于溴己新。盐酸氨溴索是由德国勃林格殷格翰公司研发的黏液溶解剂，该药于20世纪80年代初首先在德国上市，随后在法国、意大利、日本、西班牙等许多国家相继上市，是新一代黏痰溶解剂，可以改善排痰，并具有促进肺表面活性物质和气道分泌及纤毛运动的作用。在临床上可以调节黏液与黏浆分泌，活化纤毛摆动，易于稀释痰液，强化黏液向外运输，易于排出，它也可以促进肺表面活性物质合成，以维持肺泡张力，保证肺部功能指标；促进抗生素向组织渗透，以提高浓度，增强杀菌作用；抗氧化，减少炎性介质释放，以减轻炎症反应；与支气管解痉物质协同，以提高解痉药物的疗效。因此，该药在临床上可以广泛用于伴有呼吸道异常分泌的急性、慢性呼吸道疾患，特别是慢性支气管炎的祛痰治疗，新生儿呼吸窘迫症以及肺部手术的辅助治疗，具有毒性低、疗效确切、并能与抗生素并用产生良好的协同效果等优点，为最常用的祛痰药之一。
目前，原研公司在国内上市的剂型有注射剂、片剂、缓释胶囊和口服溶液。该药品已通过各国审批程序在以下国家授权：奥地利、比利时、保加利亚、克罗地亚、塞浦路斯、捷克共和国、丹麦、爱沙尼亚、法国、德国、希腊、匈牙利、冰岛、爱尔兰、意大利、拉脱维亚、立陶宛、卢森堡、马耳他、挪威、波兰葡萄牙、罗马尼亚、斯洛伐克、斯洛文尼亚、西班牙、瑞典和荷兰。
另外，国内已有注射液、口服溶液、糖浆、颗粒剂、普通片、胶囊、缓释片、缓释胶囊、
口崩片、分散片、咀嚼片等仿制药品上市。
氨溴索因具有非常显著的祛痰作用而深受临床医生欢迎，其注射剂被广泛用于呼吸***疾病患者的雾化治疗(超适应症)。但实际上，弱酸性的氨溴索注射液经雾化后本身也会刺激气道，导致气道痉挛引起呼吸困难，这种不良作用在COPD患者中较明显。另外，生理盐水配置的注射液，无论是在雾化颗粒直径上，还是辅料上(包括含有的防腐剂)，经雾化吸入后都可能有肺部感染或者诱发加重哮喘的风险。但在2019年韩美按照5.2类新药提交的吸入用盐酸氨溴索溶液的上市申请(JXHS1700033)(“儿童用药”的理由获得优先审评)获得国家药品监督管理局批准，针对的也是儿科患者需要大量使用氨溴索但现有剂型无法满足临床需求的痛点。
在我国，氨溴索口服制剂均为非处方药(OTC)，是呼吸***用药中的畅销品之一，使用人群较广，尤以婴幼儿和儿童居多，而盐酸氨溴索口服溶液的说明书上也明确列明婴幼儿可以服用。但在国际上，对于婴幼儿使用该类产品，争议颇多。不少机构担忧6岁以下儿童使用氨溴索作为祛痰剂是否合适，并认为此类药品在该患者人群的益处并不大于风险。
氨溴索普通片剂和缓释胶囊需要通过饮水并借助吞咽动作完成服药过程，该剂型对于一些老年人、儿童、吞咽有困难的患者依从性差，在一些特殊条件下的使用受到制约(如缺乏饮用水)或效果差。而注射剂存在安全隐患，且患者顺应性差。口服溶液虽口感佳，但口服溶液存在着服用量较大，不易定量，稳定性差等缺点，且对生产工艺和包装有较高要求，携带不方便给患者的服用、携带和运输等带来诸多不便和不安全因素。
盐酸氨溴索在水中微溶，该药口感苦、麻，而次苦味和麻感持久，不能通过常规地加入增溶剂和矫味剂而得到掩蔽，致使患者的服药顺应性差，尤其不利于儿童给药。专利文献CN102846581A公开了盐酸氨溴索口溶膜，但是实验后发现，该处方制备的盐酸氨溴索口腔速溶膜机械强度较差，稳定性不佳、崩解较缓慢且制备工艺复杂，不利于商业化生产。
因此，急需开发一种稳定性好、口感好、患者顺应性好的盐酸氨溴索药物制剂。
发明内容
为了克服现有技术中盐酸氨溴索口腔速溶膜口感不佳、稳定性不佳和/或患者顺应性差等缺陷，本发明提供了一种盐酸氨溴索口溶膜组合物、其制备方法及应用。本发明提供的盐酸氨溴索口溶膜组合物具有厚度薄、口感良好、性质稳定、机械性质稳定、且无需饮水即可在口腔内即刻溶化、口服吸收速度快的优点，同时其工艺简单、载药量高、药物含量均匀度好，
市场化前景好。
本发明提供了一种氨溴索口溶膜组合物，所述组合物包含活性药物、成膜材料和掩味剂，所述的活性药物含有2-氨基-3,5-二溴-N-(反式-4-羟基环己基)苄胺(又称氨溴索)或其药学上可接受的盐，如式I所示的2-氨基-3,5-二溴-N-(反式-4-羟基环己基)苄胺的盐酸盐(又称盐酸氨溴索)；
根据本发明的实施方案，本发明所述的氨溴索口溶膜组合物可以是盐酸氨溴索口溶膜组合物。
根据本发明的实施方案，本发明所述的氨溴索口溶膜组合物(如盐酸氨溴索口溶膜组合物)优选不含pH调节剂。
根据本发明的实施方案，本发明所述的氨溴索口溶膜组合物(如盐酸氨溴索口溶膜组合物)优选不含游离存在的pH调节剂。所述游离存在的pH调节剂是指未与活性药物形成盐的pH调节剂。
根据本发明的实施方案，所述的pH调节剂包括但不限于本领域已知的用于调节pH值的药学上可接受的酸，如有机酸、无机酸、有机碱和无机碱。上述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；上述有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸(柠檬酸)、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸、甲酸、三氟乙酸等。
根据本发明的实施方案，本发明所述的氨溴索口溶膜组合物(如盐酸氨溴索口溶膜组合物)不含有碱性pH调节剂，例如本领域已知的用于调节pH值的药学上可接受的碱。
根据本发明的实施方案，所述的活性药物的质量百分含量为1.00％～40.00％，优选5.00％～30.00％，例如5.00％、6.00％、7.00％、8.00％、9.00％、9.09％、10.00％、12.45％、15.00％、15.23％、16.48％、19.23％、19.48％、20.00％、21.43％、25.00％或30.00％，其中所述的质量百分含量是指活性药物的质量占所述的氨溴索口溶膜组合物(如盐酸氨溴索口溶膜组合物)总
质量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述的掩味剂为掩盖苦味和麻味等不良味道的物质，其可以选自阳离子交换树脂，所述的阳离子树脂选自聚苯乙烯磺酸钠、聚克立林钾和波拉克林树脂中的一种、两种或三种。
优选地，所述的阳离子交换树脂的粒径D90小于200μm。
优选地，所述掩味剂的质量百分含量为10.00％～70.00％，进一步优选15.00％～60.00％，例如10.00％、12.00％、15.00％、19.48％、20.00％、21.43％、24.90％、25.00％、30.00％、30.30％、38.06％、38.46％、40.00％、41.21％、45.00％、45.45％、50.00％、55.00％或60.00％，所述的质量百分含量是指掩味剂的质量占氨溴索口溶膜组合物(如盐酸氨溴索口溶膜组合物)总质量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述的成膜材料为药物的载体，选自黄原胶、瓜尔胶、果胶、明胶、虫胶、***胶、淀粉、糊精、琼脂、海藻酸钠、玉米朊、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、普鲁兰多糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚氧乙烯、丙烯酸共聚物、聚乳酸和硅橡胶中的一种或多种。
优选地，所述的成膜材料的质量百分含量为10.00％～70.00％，优选15.00％～60.00％，例如为10.00％、12.00％、14.29％、15.00％、20.00％、25.00％、27.47％、30.00％、30.30％、30.45％、35.00％、37.34％、38.46％、40.00％、45.00％、50.00％、55.00％、58.44％或60.00％，所述的质量百分含量是指成膜材料的质量占氨溴索口溶膜组合物(如盐酸氨溴索口溶膜组合物)总质量的百分比。
根据本发明的实施方案，本发明所述的氨溴索口溶膜组合物(如盐酸氨溴索口溶膜组合物)可以进一步包括增塑剂、矫味剂、着色剂和填充剂中的一种或多种。作为实例，所述的氨溴索口溶膜组合物(如盐酸氨溴索口溶膜组合物)可以包含或不包含矫味剂。
根据本发明的实施方案，所述的增塑剂是指用于降低膜的玻璃转化温度，增加塑性和韧性，提高拉伸率的物质，其可以选自聚乙二醇、甘油、丙二醇、硅油、聚丙二醇和己二醇中的一种或多种。
优选地，所述的增塑剂的质量百分含量为0～30.00％，优选0～25.00％，例如为1.00％、2.00％、2.60％、3.00％、4.00％、5.00％、6.00％、6.06％、7.00％、8.00％、8.67％、9.00％、10.00％、10.15％、10.99％、15.00％、20.00％、24.90％、25.00％或30.00％，所述的质量百分含量是指增塑剂的质量占氨溴索口溶膜组合物(如盐酸氨溴索口溶膜组合物)总质量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述矫味剂是指起矫味作用的物质，其可以选自阿司帕坦、三氯蔗糖、果糖、蔗糖、甜菊苷、纽甜、甘草甜素、香精、香料、糖精和糖精钠中的一种，两种或更多种。
优选地，所述的矫味剂的质量百分含量为0～50.00％，优选0～45.00％，例如为1.00％、1.10％、1.20％、1.30％、1.33％、1.40％、1.50％、1.60％、1.70％、1.80％、1.90％、2.00％、2.10％、2.20％、2.30％、2.40％、2.50％、2.60％、2.70％、2.80％、2.90％、3.00％、3.05％、3.50％、3.85％、4.00％、5.00％、6.00％、7.00％、8.00％、9.00％、9.09％、10.00％、12.00％、15.00％、20.00％、25.00％、30.00％、35.00％、40.00％、42.87％、45.00％或50.00％，所述的质量百分含量是指矫味剂的质量占氨溴索口溶膜组合物(如盐酸氨溴索口溶膜组合物)总质量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述的着色剂是指能改善制剂的外观颜色，可用来识别制剂的浓度、区分应用方法和减少病人对服药的厌恶感的物质，选自二氧化钛、色素和色淀中的一种，两种或更多种。
优选地，所述的着色剂的质量百分含量为0～2.00％，例如为0、0.02％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.41％、0.50％、0.60％、0.70％、0.80％、0.90％、1.00％、1.10％、1.20％、1.30％、1.40％、1.50％、1.60％、1.65％、1.70％、1.80％、1.90％或2.00％，所述的质量百分含量是指着色剂的质量占氨溴索口溶膜组合物(如盐酸氨溴索口溶膜组合物)总质量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述的填充剂是指加入物料中可以改善物料性能，或能增容、增重，降低物料成本的固体物质。其可以选自蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、乳糖、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、半乳糖醇、赤藓糖醇、糊精和海藻糖中的一种或多种。
优选地，所述的填充剂的质量百分含量为0-20.00％，例如0％、1.00％、5.00％、10.00％、15.00％或20.00％；所述的质量百分含量是指填充剂的质量占氨溴索口溶膜组合物(如盐酸氨溴索口溶膜组合物)总质量的百分比。
根据本发明的实施方案，以质量百分含量计，所述的氨溴索口溶膜组合物(如盐酸氨溴索口溶膜组合物)选自下列配方1-1至1-5：
配方1-1包含：15-22％氨溴索或其药学上可接受的盐(如盐酸氨溴索)、18-52％聚克立林钾、18-35％成膜材料、8-12％增塑剂、0.3-7％的矫味剂和/或着色剂；
配方1-2包含：15-22％氨溴索或其药学上可接受的盐(如盐酸氨溴索)、18-46％聚克立林钾、18-60％成膜材料、2-22％增塑剂及0-0.05％的矫味剂和/或着色剂；
配方1-3包含：17-21％氨溴索或其药学上可接受的盐(如盐酸氨溴索)、35-40％聚克立
林钾、34-41％成膜材料及2-6％的矫味剂和/或着色剂；
配方1-4包含：9-13％氨溴索或其药学上可接受的盐(如盐酸氨溴索)、22-48％聚苯乙烯磺酸钠、30-40％成膜材料、5-25％增塑剂及0.2-10％的矫味剂和/或着色剂；
配方1-5包含：18-24％氨溴索或其药学上可接受的盐(如盐酸氨溴索)、20-24％聚苯乙烯磺酸钠、13-15％成膜材料及40-45％的矫味剂。
根据本发明的实施方案，所述配方1-1至配方1-5中，所述成膜材料为黄原胶、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、普鲁兰多糖、海藻酸钠中的一种，两种或更多种。
根据本发明的实施方案，配方1-1至配方1-5中，所述增塑剂为甘油。
根据本发明的实施方案，配方1-1至配方1-5中，所述着色剂为色淀。
本发明所述的盐酸氨溴索口溶膜组合物，可以为以下任一配方：
配方2-1：18-22％氨溴索或其药学上可接受的盐(如盐酸氨溴索)、48-52％聚克立林钾、14-32％成膜材料、6-10％增塑剂和1-3％的矫味剂和/或着色剂，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比；
配方2-2：14-18％氨溴索或其药学上可接受的盐(如盐酸氨溴索)、39-43％聚克立林钾、25-29％成膜材料、9-13％增塑剂、1.5-6％的矫味剂和/或着色剂，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比；
配方2-3：13-17％氨溴索或其药学上可接受的盐(如盐酸氨溴索)、36-40％聚克立林钾、28-32％成膜材料、8-12％增塑剂、1-11％的矫味剂和/或着色剂，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比；
配方2-4：17-21％氨溴索或其药学上可接受的盐(如盐酸氨溴索)、17-21％聚克立林钾、58-52％成膜材料和0.5-4％增塑剂，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比；
配方2-5：17-21％氨溴索或其药学上可接受的盐(如盐酸氨溴索)、36-40％聚克立林钾、34-41％成膜材料和2-6％的矫味剂和/或着色剂，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比；
配方2-6：14-18％氨溴索或其药学上可接受的盐(如盐酸氨溴索)、38-42％聚克立林钾、30-34％成膜材料、9-13％增塑剂和0-0.02％的矫味剂和/或着色剂，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比。
配方2-7：14-18％氨溴索或其药学上可接受的盐(如盐酸氨溴索)、37-41％聚克立林钾、29-33％成膜材料、8-12％增塑剂、0-6％的矫味剂和/或着色剂，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比。
配方2-8：14-18％氨溴索或其药学上可接受的盐(如盐酸氨溴索)、38-42％聚克立林钾、30-34％成膜材料、9-13％增塑剂、0-0.5％的矫味剂和/或着色剂，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比。
配方2-9：13-17％氨溴索或其药学上可接受的盐(如盐酸氨溴索)、43-47％聚克立林钾、18-22％成膜材料和18-22％增塑剂，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比；
配方2-10：7-11％氨溴索或其药学上可接受的盐(如盐酸氨溴索)、44-48％聚苯乙烯磺酸钠、26-34％成膜材料、4-8％增塑剂、1-15％的矫味剂和/或着色剂，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比；
配方2-11：10-14％氨溴索或其药学上可接受的盐(如盐酸氨溴索)、21-25％聚苯乙烯磺酸钠、35-39％成膜材料、23-27％增塑剂和0-0.5％的矫味剂和/或着色剂，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比；
配方2-12：20-22％氨溴索或其药学上可接受的盐(如盐酸氨溴索)、20-22％聚苯乙烯磺酸钠、12-16％成膜材料、30-50％的矫味剂和/或着色剂，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比。
根据本发明的实施方案，配方2-1至配方2-12中，成膜材料为黄原胶、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、普鲁兰多糖、海藻酸钠中的一种，两种或更多种。
根据本发明的实施方案，配方2-1至配方2-12中，所述增塑剂为甘油。
根据本发明的实施方案，配方2-1至配方2-12中，所述着色剂为色淀。
本发明所述的氨溴索口溶膜组合物，可以为以下任一配方：
配方3-1：18-22％氨溴索或其药学上可接受的盐(如盐酸氨溴索)、48-52％聚克立林钾、11-15％黄原胶、4-8％聚乙烯醇、6-10％甘油和1-3％阿司帕坦，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比；
配方3-2：14-18％氨溴索或其药学上可接受的盐(如盐酸氨溴索)、39-43％聚克立林钾、25-29％聚乙烯醇、9-13％甘油、0.5-1.5％甜菊苷、0.5-1.5％香精和0.5-3％色淀，所述的百分比
是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比；
配方3-3：13-17％氨溴索或其药学上可接受的盐(如盐酸氨溴索)、36-40％聚克立林钾、28-32％聚乙烯醇、8-12％甘油、1-5％三氯蔗糖、1-5％香精和0-0.05％色淀，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比；
配方3-4：17-21％氨溴索或其药学上可接受的盐(如盐酸氨溴索)、17-21％聚克立林钾、58-52％羟丙甲纤维素和0.5-4％甘油，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比；
配方3-5：17-21％氨溴索或其药学上可接受的盐(如盐酸氨溴索)、36-40％聚克立林钾、23-27％聚乙烯醇、11-14％普鲁兰多糖和2-6％三氯蔗糖，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比；
配方3-6：14-18％氨溴索或其药学上可接受的盐(如盐酸氨溴索)、38-42％聚克立林钾、30-34％聚乙烯醇、9-13％甘油和0-0.02％色淀，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比。
配方3-7：14-18％氨溴索或其药学上可接受的盐(如盐酸氨溴索)、37-41％聚克立林钾、29-33％聚乙烯醇、8-12％甘油、1-5％三氯蔗糖和0-0.05％色淀，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比。
配方3-8：14-18％氨溴索或其药学上可接受的盐(如盐酸氨溴索)、38-42％聚克立林钾、30-34％聚乙烯醇、9-13％甘油、0-0.1％纽甜和0-0.05％色淀，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比。
配方3-9：13-17％氨溴索或其药学上可接受的盐(如盐酸氨溴索)、43-47％聚克立林钾、18-22％黄原胶和18-22％甘油，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比；
配方3-10：7-11％氨溴索或其药学上可接受的盐(如盐酸氨溴索)、44-48％聚苯乙烯磺酸钠、16-20％海藻酸钠、10-14％聚乙烯醇、4-8％甘油、1-5％三氯蔗糖、1-5％甜菊苷和1-5％香精，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比；
配方3-11：10-14％氨溴索或其药学上可接受的盐(如盐酸氨溴索)、21-25％聚苯乙烯磺酸钠、35-39％羟丙甲纤维素、23-27％甘油和0-0.5％色淀，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比；
配方3-12：20-22％氨溴索或其药学上可接受的盐(如盐酸氨溴索)、20-22％聚苯乙烯磺
酸钠、12-16％黄原胶、12-16％三氯蔗糖、12-16％甜菊苷和12-16％香精，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比。
本发明所述的盐酸氨溴索口溶膜组合物，可以为以下任一配方：
配方一：20.00％盐酸氨溴索、50.00％聚克立林钾、13.33％黄原胶、6.67％聚乙烯醇、8.67％甘油和1.33％阿司帕坦，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比；
配方二：16.48％盐酸氨溴索、41.21％聚克立林钾、27.47％聚乙烯醇、10.99％甘油、1.10％甜菊苷、1.10％香精和1.65％色淀，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比；
配方三：15.23％盐酸氨溴索、38.06％聚克立林钾、30.45％聚乙烯醇、10.15％甘油、3.05％三氯蔗糖、3.05％香精和0.02％色淀，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比；
配方四：19.48％盐酸氨溴索、19.48％聚克立林钾、58.44％羟丙甲纤维素和2.60％甘油，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比；
配方五：19.23％盐酸氨溴索、38.46％聚克立林钾、25.64％聚乙烯醇、12.82％普鲁兰多糖和3.85％三氯蔗糖，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比；
配方六：16.21％盐酸氨溴索、40.53％聚克立林钾、32.43％聚乙烯醇、10.81％甘油和0.02％色淀，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比。
配方七：15.70％盐酸氨溴索、39.26％聚克立林钾、31.41％聚乙烯醇、10.47％甘油、3.14％三氯蔗糖和0.02％色淀，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比。
配方八：16.16％盐酸氨溴索、40.40％聚克立林钾、32.32％聚乙烯醇、10.77％甘油、0.32％纽甜和0.02％色淀，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比。
配方九：15.00％盐酸氨溴索、45.00％聚克立林钾、20.00％黄原胶和20.00％甘油，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比；
配方十：9.09％盐酸氨溴索、45.45％聚苯乙烯磺酸钠、18.18％海藻酸钠、12.12％聚乙烯醇、6.06％甘油、3.03％三氯蔗糖、3.03％甜菊苷和3.03％香精，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比；
配方十一：12.45％盐酸氨溴索、24.90％聚苯乙烯磺酸钠、37.34％羟丙甲纤维素、24.90％甘油和0.41％色淀，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比；
配方十二：21.43％盐酸氨溴索、21.43％聚苯乙烯磺酸钠、14.29％黄原胶、14.29％三氯蔗糖、14.29％甜菊苷和14.29％香精，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比。
配方十三：15.22％盐酸氨溴索、38.06％聚克立林钾、30.45％聚乙烯醇、10.15％甘油、3.05％三氯蔗糖、3.05％香精和0.02％色淀，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比；
配方十四：16.17％盐酸氨溴索、40.40％聚克立林钾、32.32％聚乙烯醇、10.77％甘油、0.32％纽甜和0.02％色淀，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比；
配方十五：9.10％盐酸氨溴索、45.45％聚苯乙烯磺酸钠、18.18％海藻酸钠、12.12％聚乙烯醇、6.06％甘油、3.03％三氯蔗糖、3.03％甜菊苷和3.03％香精，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比；
配方十六：21.43％盐酸氨溴索、21.43％聚苯乙烯磺酸钠、14.29％黄原胶、14.29％三氯蔗糖、14.29％甜菊苷和14.27％香精，所述的百分比是指各组分的质量占所述组合物总质量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述氨溴索口溶膜组合物(如盐酸氨溴索口溶膜组合物)中各组分的质量百分比含量为100％。但应当理解，由于数值的舍入可能存在±0.2％的舍入误差。
本发明还提供了所述的氨溴索口溶膜组合物(如盐酸氨溴索口溶膜组合物)的制备方法，其包括以下步骤：
步骤1：制备活性药物的水溶液；
步骤2：向步骤1得到的水溶液中加入掩味剂，搅拌，得到样品；
步骤3：将步骤2得到的样品离心，弃去部分上清液，使剩余下层物料质量为活性药物的10-15倍，得到载药树脂；
步骤4：将成膜材料溶于水后与矫味剂、增塑剂、着色剂和填充剂中的一种或多种(如果存在)混合，搅拌均匀，得到胶液；
步骤5：将步骤3得到的载药树脂转移至步骤4得到的胶液中充分搅拌，得到均一的胶液，搅拌结束后将胶液真空除去气泡、涂布、干燥、裁切得到所述的盐酸氨溴索口溶膜制剂。
根据本发明的实施方案，步骤1中，所述的活性药物溶液优选在避光条件下制备。
根据本发明的实施方案，步骤1中所述的水优选纯化水。
根据本发明的实施方案，步骤2中，所述的搅拌优选避光搅拌。
根据本发明的实施方案，步骤2中所述的搅拌的时间优选8小时以上。
根据本发明的实施方案，步骤3中，所述的离心优选在离心机中进行；所述的离心机可以为台式离心机，所述的离心机可以为低速离心机。
根据本发明的实施方案，所述的氨溴索口溶膜组合物(如盐酸氨溴索口溶膜组合物)中，膜剂的厚度为10μm～300μm，例如20μm～100μm。
根据本发明的实施方案，所述的氨溴索口溶膜组合物(如盐酸氨溴索口溶膜组合物)在900ml 37±1℃的模拟唾液中120s内能够完全崩解，例如在80s内完全崩解。
本发明还提供了所述的氨溴索口溶膜组合物(如盐酸氨溴索口溶膜组合物)在制备治疗和/或预防氨溴索或其药学上可接受的盐所针对的适应症，例如过敏的药物中的应用。
根据本发明的实施方案，所述药物为祛痰药或黏液溶解剂。
根据本发明的实施方案，所述药物用于伴有呼吸道异常分泌的急性或慢性呼吸道疾患，特别是慢性支气管炎的祛痰治疗，新生儿呼吸窘迫症以及肺部手术的辅助治疗。
本发明还提供一种预防和/或治疗疾病或病症的方法，包括向有需要的患者(例如人或其他哺乳动物)给予所述的氨溴索口溶膜组合物(如盐酸氨溴索口溶膜组合物)。
根据本发明的实施方案，所述疾病或病症选自过敏、多痰、伴有呼吸道异常分泌的急性或慢性呼吸道疾患，特别是慢性支气管炎、新生儿呼吸窘迫症以及肺部手术后的症状。
本发明的氨溴索口溶膜组合物，特别是盐酸氨溴索口溶膜组合物具有良好的溶出速率，在口腔中快速崩解，溶解后不会有沙砾感、且能改善药物的味道，增加患者的顺应性。并且，本发明的氨溴索口溶膜组合物，特别是盐酸氨溴索口溶膜组合物的薄膜外观均一、柔韧性好。在膜液配制过程中不会发生沉降，含量均一性符合要求。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明提供的氨溴索口溶膜组合物(如盐酸氨溴索口溶膜组合物)具有厚度薄、口感良好、稳定性得到进一步改进，且无需饮水在口腔内即可溶化、口服吸收速度快的优点，市场化前景好。
并且，本发明氨溴索口溶膜组合物(如盐酸氨溴索口溶膜组合物)的原料易得、工艺简单、操作简便、载药量高、药物含量均匀度好，适合于工业化生产。
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1-12
如下表1中实施例1-12中各组分的百分含量，为依据各组分的质量计算的所述组分在干燥后(不含水)的处方中的质量百分含量：
表1
“*”表示所述物质在工艺过程中去除；“/”表示不含有。
“*”表示所述物质在工艺过程中去除；“/”表示不含有。
以上各实施例配方的制备方法包括：
1)称量配料
按处方量称取原辅料备用。
2)树脂载药
A：在避光条件下将活性药物加入一定量的纯化水中完全溶解。
B：向以上溶液中加入掩味剂，继续避光搅拌8小时以上。
C：将以上样品在低速台式大容量离心机中离心，离心后弃去部分上清液，使剩余下层物料质量为活性药物的10-15倍。
3)胶液配制
D：另将成膜材料溶解在一定量纯化水中，加入矫味剂、增塑剂和着色剂(如果有)，搅拌均匀。
E：将步骤2)中下层物料转移至步骤3)制备的溶液中充分搅拌，得到均一的胶液，搅拌结束后将胶液在真空环境中除去气泡。
4)涂布干燥和裁切
G：将以上胶液，在涂布机进行涂布，干燥后裁切成合适大小得到盐酸氨溴索口溶膜制剂。
对比例1-3
按照CN 102846581A中公布的实施例3-5的方式制备对比例1-3：
表2
“*”表示物质在工艺过程中去除。
性能测试
将以上对比例1-3与按照实施例3-8制备的盐酸氨溴索口溶膜分别进行机械强度、崩解时限和有关物质考察。
测试例1
溶膜机械强度测试方法
使用质构仪对盐酸氨溴索口溶膜进行测试，并计算其抗拉强度、百分伸长率和耐折度，结果如下表3所示(每个实施例取6个样品测试)：
表3
注：上表中“横截面积”为口溶膜的表面积。
注：上表中“横截面积”为口溶膜的表面积。
最大力(gf)为口溶膜在屈服阶段之后所能抵抗的最大力。
抗拉强度(MPa)＝最大力(gf)÷102÷横截面积(mm2)，百分伸长率＝最大力距离(mm)÷样品高度(mm)×100％。
平均抗拉强度为6组数据的平均值。
最大力距离为最大力下口溶膜伸长的距离。
平均百分伸长率为6组数据的平均值。
耐折度为口溶膜对折180°的承受力。
以上结果表明，按照实施例3-8制备的盐酸氨溴索口溶膜抗拉强度和耐折度高于对比例1-3，更适合于商业化生产、运输、贮存和患者服用。
测试例2
分别取实施例1-12和对比例1-3制备的口溶膜各6片，测定口溶膜崩解时限。测试方法如下：在1000ml烧杯中加入900ml pH6.8磷酸盐缓冲介质(配制方法参考中国药典2020年版8004缓冲液项下)，并加热至37±0.5℃。将6片口溶膜同时置于崩解仪的烧杯中，记录各实施例及对比例6片口溶膜全部崩解的时间。汇总在如下表4中。
表4
结果表明，按实施例1-12制备的盐酸氨溴索口溶膜可在120s内完全崩解。
测试例3
口溶膜有关物质测试
按照对比例1-3中盐酸氨溴索与枸橼酸的质量比设计原辅料相容性实验，在高温60℃条件下放置30天，检测原辅料相容性、对比例1-3和实施例3-8的有关物质水平。
有关物质检测方法按照高效液相色谱法(《中国药典》2020版四部通则0512)测定。
溶剂甲醇
供试品溶液取本品(如上实施例或对比例制备的样品)二片(7.5mg规格)或一片(15mg规格)，置20mL量瓶中，加甲醇适量，超声15分钟，使盐酸氨溴索溶解，放冷，用甲醇制成每1mL约含盐酸氨溴索0.75mg的溶液，取上清液作为供试品溶液。
对照溶液精密量取供试品溶液适量，用甲醇稀释制成每lmL中约含1.5μg的溶液。
色谱条件用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Agient ZORBAX SB-C8 4.6mm*150mm，
3.5μm；以10mmol/L磷酸氢二铵溶液(用磷酸调节pH至7.0)-乙腈(50∶50)为流动相；检测波长为248nm；流速为每分钟0.8mL；柱温为30℃；进样盘温度为4℃，进样体积为10μL，运行时间为30分钟。
***适用性要求供试品溶液色谱图中，主峰与相邻色谱峰之间的分离度应符合要求。
测定法精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至30分钟。
表5杂质校正因子及限度
表6有关物质检测结果
注：*代表参考指导原则中的比例进行，无其他辅料。
注：*代表参考指导原则中的比例进行，无其他辅料。
结果表明，本发明实施例3-6制备的口溶膜稳定性良好，而对比例1-3中未知杂质含量较高。本申请的口溶膜稳定性优于对比例1-3。
测试例4
口溶膜溶出曲线测试
将实施例1、3、6-8制备的盐酸氨溴索口溶膜按照《中国药典》2020版四部0931溶出度与释放度测定法第四法(桨碟法)，使用方法1搅拌桨、溶出杯按第二法，将盐酸氨溴索口溶膜放置在不锈钢网碟中进行溶出曲线检测，测试条件如下：
试验装置：天大天发溶出仪。
试验介质：pH1.2盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液和pH6.8磷酸盐缓冲液。
实验条件：介质体积为900ml，温度为37±0.5℃；搅拌转速为50rpm，取样时间为5min、10min、15min、30min。
两批次盐酸氨溴索口溶膜溶出结果及溶出曲线试验结果如下表所示：
表7
结果表明，本发明的盐酸氨溴索口溶膜在pH1.2盐酸溶液和pH6.8磷酸盐缓冲液中15min时累计溶出度均在85％以上；在pH4.5醋酸盐缓冲液中，实施例3、6-8批次制剂15min累计溶出度在85％以上，实施例1批次制剂30min时的累计溶出度均在85％以上。
测试例4
口溶膜适口性评价
按照实施例3制备批次盐酸氨溴索口溶膜，参考《儿童用药口感设计与评价的技术指导原则(公开征求意见稿)》和文献《李潘等.志愿者感官试验在药物味觉评价的运用及发展研究[J].中国药学杂志,2017,52(22):1971-1975》，综合采用苦度值等级评价法和多因素调查评价法随机选择6名志愿者对该批次盐酸氨溴索口溶膜进行适口性评价。
根据口溶膜的质量属性，分别从外观、苦味、甜味、麻味、口腔异物感等方面进行适口性评价，其中以苦味、麻味和口腔异物感为主要评分项，外观和甜味为加分项。制定等级及评分规则如下：
表8口溶膜适口性评价表
结果表明，6名志愿者最终适口性评分均在24-30范围内，本发明制备的盐酸氨溴索口溶膜口感良好，接受度良好。
根据上述实验数据可见，本发明提供的盐酸氨溴索口溶膜，具有厚度薄、口感良好、性质稳定、且无需饮水即可在口腔内即刻溶化、口服吸收速度快的优点。
以上对本发明技术方案的实施方式进行了示例性的说明。应当理解，本发明的保护范围不拘囿于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，本领域技术人员所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请权利要求书的保护范围之内。
Claims (10)
- 一种氨溴索口溶膜组合物，其特征在于：所述组合物包含活性药物、成膜材料和掩味剂，所述的活性药物含有2-氨基-3,5-二溴-N-(反式-4-羟基环己基)苄胺或其药学上可接受的盐，例如下式I所示的2-氨基-3,5-二溴-N-(反式-4-羟基环己基)苄胺的盐酸盐：
优选地，所述的氨溴索口溶膜组合物是盐酸氨溴索口溶膜组合物；优选地，所述的氨溴索口溶膜组合物(如盐酸氨溴索口溶膜组合物)不含pH调节剂；例如，所述的pH调节剂包括但不限于用于调节pH值的药学上可接受的酸。 - 如权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述的活性药物的质量百分含量为1.00％～40.00％，优选5.00％～30.00％，所述的质量百分含量是指活性药物的质量占所述组合物总质量的百分比。
- 如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于：所述的掩味剂为阳离子交换树脂；所述的阳离子交换树脂优选选自聚苯乙烯磺酸钠、聚克立林钾和波拉克林树脂中的一种、两种或三种；优选地，所述的阳离子交换树脂粒径D90小于200μm；和/或，所述的掩味剂的质量百分含量为10.00％～70.00％，优选15.00％～60.00％，所述的质量百分含量是指掩味剂的质量占所述组合物总质量的百分比。
- 如权利要求1-3任一项所述的组合物，其特征在于：所述的成膜材料选自黄原胶、瓜尔胶、果胶、明胶、虫胶、***胶、淀粉、糊精、琼脂、海藻酸钠、玉米朊、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、普鲁兰多糖、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、聚乙二醇、聚氧乙烯、丙烯酸共聚物、聚乳酸和硅橡胶中的一种或多种；和/或，所述的成膜材料的质量百分含量为10.00％～70.00％，优选15.00％～60.00％，所述的质量百分含量是指成膜材料的质量占所述组合物总质量的百分比。
- 如权利要求1-4任一项所述的组合物，其特征在于：所述的组合物进一步包括增塑剂、矫味剂、着色剂和填充剂中的一种或多种。
- 如权利要求5所述的组合物，其特征在于：所述的增塑剂选自聚乙二醇、甘油、丙二醇、硅油、聚丙二醇和己二醇中的一种或多种；和/或，所述的矫味剂选自阿司帕坦、三氯蔗糖、果糖、蔗糖、甜菊苷、纽甜、甘草甜素、香精、香料、糖精和糖精钠中的一种或多种；和/或，所述的着色剂选自二氧化钛、色素和色淀中的一种或多种；和/或，所述的填充剂选自蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、乳糖、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、半乳糖醇、赤藓糖醇、糊精和海藻糖中的一种或多种。
- 如权利要求6所述的组合物，其特征在于：所述的增塑剂的质量百分含量为0～30.00％，优选0～25.00％，所述的质量百分含量是指增塑剂的质量占所述组合物总质量的百分比；和/或，所述的矫味剂的质量百分含量为0～50.00％，优选0～45.00％，所述的质量百分含量是指矫味剂的质量占所述组合物总质量的百分比；和/或，所述的着色剂的质量百分含量为0～2.00％，所述的质量百分含量是指着色剂的质量占所述组合物总质量的百分比；和/或，所述的填充剂的质量百分含量为0～20.00％，所述的质量百分含量是指填充剂的质量占 所述组合物总质量的百分比。
- 如权利要求1-7任一项所述的组合物，其特征在于：所述的组合物选自以下任一配方：配方1-1包含：15-22％氨溴索或其药学上可接受的盐(如盐酸氨溴索)、18-52％聚克立林钾、18-35％成膜材料、8-12％增塑剂、0.3-7％的矫味剂和/或着色剂；配方1-2包含：15-22％氨溴索或其药学上可接受的盐(如盐酸氨溴索)、18-46％聚克立林钾、18-60％成膜材料、2-22％增塑剂及0-0.05％的矫味剂和/或着色剂；配方1-3包含：17-21％氨溴索或其药学上可接受的盐(如盐酸氨溴索)、35-40％聚克立林钾、34-41％成膜材料及2-6％的矫味剂和/或着色剂；配方1-4包含：9-13％氨溴索或其药学上可接受的盐(如盐酸氨溴索)、22-48％聚苯乙烯磺酸钠、30-40％成膜材料、5-25％增塑剂及0.2-10％的矫味剂和/或着色剂；配方1-5包含：18-24％氨溴索或其药学上可接受的盐(如盐酸氨溴索)、20-24％聚苯乙烯磺酸钠、13-15％成膜材料及40-45％的矫味剂。
- 如权利要求1-8任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物的厚度为10μm-300μm；和/或，所述组合物在900ml 37±0.5℃的模拟唾液中120s内完全崩解。
- 权利要求1-9任一项所述的组合物在制备治疗和/或预防过敏的药物中的应用；优选地，所述药物为祛痰药或黏液溶解剂；优选地，所述药物用于伴有呼吸道异常分泌的急性或慢性呼吸道疾患，特别是慢性支气管炎的祛痰治疗，新生儿呼吸窘迫症以及肺部手术的辅助治疗。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211420255.4 | 2022-11-14 | ||
| CN202211420255 | 2022-11-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2024104349A1 true WO2024104349A1 (zh) | 2024-05-23 |
Family
ID=91003086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/CN2023/131591 WO2024104349A1 (zh) | 2022-11-14 | 2023-11-14 | 氨溴索口溶膜组合物、其制备方法及应用 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN118021768A (zh) |
| WO (1) | WO2024104349A1 (zh) |
Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1546008A (zh) * | 2003-12-02 | 2004-11-17 | 沈阳药科大学 | 盐酸氨溴索液体缓释制剂及其制备方法 |
| US20050266058A1 (en) * | 2004-05-03 | 2005-12-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Topical preparations containing ambroxol |
| CN102846581A (zh) * | 2012-09-28 | 2013-01-02 | 天津市聚星康华医药科技有限公司 | 一种盐酸氨溴索口腔速溶膜及其制备方法 |
| CN102940616A (zh) * | 2012-11-21 | 2013-02-27 | 北京润德康医药技术有限公司 | 一种盐酸氨溴索口腔分散膜剂 |
| CN103301467A (zh) * | 2013-06-20 | 2013-09-18 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种稳定的掩味的盐酸氨溴索复合物及其制备方法 |
| CN104257635A (zh) * | 2014-09-17 | 2015-01-07 | 中国人民解放军第三军医大学 | 一种盐酸氨溴索口腔速溶膜剂及其制备方法 |
| CN104958280A (zh) * | 2015-08-04 | 2015-10-07 | 合肥华方医药科技有限公司 | 盐酸氨溴索口腔速溶膜及其制备方法 |
| CN105878216A (zh) * | 2014-12-31 | 2016-08-24 | 天津康鸿医药科技发展有限公司 | 一种稳定的氨溴索口腔速溶膜及其制备方法和用途 |
| CN113908141A (zh) * | 2021-12-01 | 2022-01-11 | 杭州成邦医药科技有限公司 | 一种氨溴索新型组合物及其制备方法 |
| CN114886874A (zh) * | 2022-04-07 | 2022-08-12 | 沈阳信达泰康医药科技有限公司 | 口腔速溶膜剂及其制备方法 |
| CN115192548A (zh) * | 2021-04-13 | 2022-10-18 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 一种布瑞哌唑口溶膜组合物、其制备方法及应用 |
-
2023
- 2023-11-14 CN CN202311514089.9A patent/CN118021768A/zh active Pending
- 2023-11-14 WO PCT/CN2023/131591 patent/WO2024104349A1/zh unknown
Patent Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1546008A (zh) * | 2003-12-02 | 2004-11-17 | 沈阳药科大学 | 盐酸氨溴索液体缓释制剂及其制备方法 |
| US20050266058A1 (en) * | 2004-05-03 | 2005-12-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Topical preparations containing ambroxol |
| CN102846581A (zh) * | 2012-09-28 | 2013-01-02 | 天津市聚星康华医药科技有限公司 | 一种盐酸氨溴索口腔速溶膜及其制备方法 |
| CN102940616A (zh) * | 2012-11-21 | 2013-02-27 | 北京润德康医药技术有限公司 | 一种盐酸氨溴索口腔分散膜剂 |
| CN103301467A (zh) * | 2013-06-20 | 2013-09-18 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种稳定的掩味的盐酸氨溴索复合物及其制备方法 |
| CN104257635A (zh) * | 2014-09-17 | 2015-01-07 | 中国人民解放军第三军医大学 | 一种盐酸氨溴索口腔速溶膜剂及其制备方法 |
| CN105878216A (zh) * | 2014-12-31 | 2016-08-24 | 天津康鸿医药科技发展有限公司 | 一种稳定的氨溴索口腔速溶膜及其制备方法和用途 |
| CN104958280A (zh) * | 2015-08-04 | 2015-10-07 | 合肥华方医药科技有限公司 | 盐酸氨溴索口腔速溶膜及其制备方法 |
| CN115192548A (zh) * | 2021-04-13 | 2022-10-18 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 一种布瑞哌唑口溶膜组合物、其制备方法及应用 |
| CN113908141A (zh) * | 2021-12-01 | 2022-01-11 | 杭州成邦医药科技有限公司 | 一种氨溴索新型组合物及其制备方法 |
| CN114886874A (zh) * | 2022-04-07 | 2022-08-12 | 沈阳信达泰康医药科技有限公司 | 口腔速溶膜剂及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN118021768A (zh) | 2024-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2567075C (en) | Pharmaceutical suspension composition | |
| TWI254640B (en) | Use of a polymer of acrylic type as a disintegration agent | |
| US20030096791A1 (en) | Taste masking of highly water-soluble drugs | |
| WO2008008364A2 (en) | Enhanced stability phenylephrine liquid compositions | |
| US20120196917A1 (en) | Antidepressant Oral Liquid Compositions | |
| CN102961365A (zh) | 硫酸特布他林口腔速溶膜及其制备方法 | |
| EP3730133A1 (en) | Fudosteine solution preparation for aerosol inhalation, and preparation method therefor | |
| US20030216423A1 (en) | Stable liquid and solid formulations | |
| CN112618518A (zh) | 盐酸鲁拉西酮口腔速溶膜制剂及其制备方法 | |
| WO2024104349A1 (zh) | 氨溴索口溶膜组合物、其制备方法及应用 | |
| CN112076183A (zh) | 包含盐酸去氧肾上腺素液体组合物 | |
| CN106361689A (zh) | 一种福多司坦口服溶液及其制备方法 | |
| TWI820674B (zh) | 布瑞哌唑物口腔薄膜劑、其製備方法及用途 | |
| CN112402398B (zh) | 一种盐酸苯海索口腔速溶膜及其制备方法 | |
| CN113181143B (zh) | 一种2-氧代-1-吡咯烷衍生物口溶膜及其制备方法和应用 | |
| CN112386578B (zh) | 一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法 | |
| CN115212190A (zh) | 一种掩味的沃替西汀口腔速溶膜及其制备方法 | |
| WO2023078366A1 (zh) | 一种盐酸鲁拉西酮口溶膜组合物、其制备方法及应用 | |
| TWI835118B (zh) | 布瑞哌唑口溶膜組合物、其製備方法及用途 | |
| TW200533361A (en) | Medicinal composition for treating allergic symptoms | |
| CN114588123B (zh) | 一种高稳定性盐酸西替利嗪片剂及其制备方法 | |
| WO2022218357A1 (zh) | 一种布瑞哌唑口溶膜包合物、其制备方法及应用 | |
| WO2001089527A2 (en) | Pharmaceutical composition comprising loratadine and a nasal decongestant | |
| JPH10158193A (ja) | 鼻炎治療用組成物 | |
| CN115671078A (zh) | 一种依匹斯汀口溶膜组合物、其制备方法及应用 |