WO2024071178A1 - アルキルシリルオキシ置換ベンジルアミン化合物の製造方法 - Google Patents

アルキルシリルオキシ置換ベンジルアミン化合物の製造方法 Download PDF

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WO2024071178A1
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hydrogen atom
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奨 石川
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積水メディカル株式会社
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    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
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    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an alkylsilyloxy-substituted benzylamine compound.
  • a carrier for liquid-phase peptide synthesis (Tag) has been reported.
  • the carrier for liquid-phase peptide synthesis (Tag) is a highly hydrophobic compound, so by binding highly hydrophilic amino acids, peptides, or amino acid amides (hereinafter sometimes referred to as amino acids, etc.) to this carrier, the solubility in organic solvents can be greatly improved. Therefore, when a peptide elongation reaction is carried out with amino acids, etc. bound to this carrier, the amino acids, etc.
  • the liquid-phase peptide synthesis supports (Tags) shown in Patent Documents 1 to 7 and Non-Patent Document 1 have a structure in which one or more alkyloxy side chains having 1 to 16 carbon atoms and having an alkylsilyloxy group bonded thereto are bonded to a mother nucleus such as a benzyl skeleton, a diphenylmethane skeleton, or a xanthene skeleton.
  • Patent No. 6116782 Japanese Patent No. 6201076 Patent No. 6283774 Patent No. 6283775 Patent No. 6322350 Patent No. 6393857 Patent No. 6531235
  • an object of the present invention is to provide a method for industrially producing an alkylsilyloxy-substituted benzylamine compound, which can easily remove impurities and does not involve the intermediate alkylsilyloxy-substituted benzyl compound, which is unstable to acid.
  • the present inventors have found an industrial method for producing an alkylsilyloxy-substituted benzylamine compound by introducing a hydroxyalkyloxy group into a compound having a benzoyl skeleton, a diphenyl ketone skeleton (benzophenone skeleton) or a xanthone skeleton, reacting the hydroxyalkyloxy-substituted compound with a disilazane compound, and then reacting the compound with an acid or base to remove the tri-substituted silyl group on the hydroxyl group, thereby obtaining an intermediate compound in which the carbonyl group bonded to each skeleton of the hydroxyalkyloxy-substituted compound is converted into an imino group, and then converting the imino group into a 9-fluorenylmethyloxycarbonyl-protected amino group, and then introducing an alkylsilyl group into the hydroxyl group.
  • the method of the present invention it is not necessary to use Br-(CH 2 ) 11 -O-TIPS, which is a raw material that has been problematic in the conventional method due to its poor stability and difficulty in separating it from the intermediate compound.
  • the intermediate compound is a solid, the raw material or decomposition products of the raw material and other impurities generated or carried over in the system can be easily removed by filtration, crystallization, or the like.
  • the target compound can be obtained in high purity and high yield without passing through an alkylsilyloxy-substituted benzyl compound, which is an intermediate compound unstable to acid.
  • the present inventors have found that an alkylsilyloxy-substituted benzylamine compound can be industrially advantageously obtained, and have completed the present invention.
  • the term "solid" refers to both a substance having a crystalline structure and an amorphous solid.
  • R 1b to R 5b represent a hydroxyalkyloxy group having 1 to 16 carbon atoms, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms;
  • R B is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or
  • R 1b to R 5b represent a hydroxyalkyloxy group having 1 to 16 carbon atoms, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or when R B represents the structure of this formula, R 5b may form an ether bond (-O-) together with R 5b in formula (2).
  • * represents the bonding site with R B.
  • the reaction is carried out by reacting a silazane compound with a benzoyl compound represented by the general formula (3), and then reacting the silazane compound with an acid or a base.
  • R 1 to 5 of R 1b to R 5b represent a hydroxyalkyloxy group having 1 to 16 carbon atoms, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms;
  • R B is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a group represented by the following formula:
  • R 1b to R 5b represent a hydroxyalkyloxy group having 1 to 16 carbon atoms, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or when R B represents a structure of this formula, R 5b may form an ether bond (-O-) together with R 5b in formula (3). Note that * represents the bonding site with R B.
  • R 1b to R 5b represent a hydroxyalkyloxy group having 1 to 16 carbon atoms, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms;
  • R B is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or
  • R 1b to R 5b represent a hydroxyalkyloxy group having 1 to 16 carbon atoms, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or when R B represents the structure of this formula, R 5b may form an ether bond (-O-) together with R 5b in formula (2).
  • * represents the bonding site with R B.
  • a silazane compound is reacted with a benzoyl compound represented by the general formula (3), and then an acid or a base is reacted therewith to obtain a compound represented by the general formula (3)
  • R 1 to 5 of R 1b to R 5b represent a hydroxyalkyloxy group having 1 to 16 carbon atoms, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms;
  • R B is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a group represented by the following formula:
  • R 1b to R 5b represent a hydroxyalkyloxy group having 1 to 16 carbon atoms, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or when R B represents a structure of this formula, R 5b may form an ether bond (-O-) together with R 5b in formula (3).
  • * represents the bonding site with R B.
  • reacting the resulting ketimine compound with a reducing agent and an Fmoc reagent
  • R 1 to 5 of R 1b to R 5b represent a hydroxyalkyloxy group having 1 to 16 carbon atoms, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms;
  • R B is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a group represented by the following formula:
  • R 1b to R 5b represent a hydroxyalkyloxy group having 1 to 16 carbon atoms, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or when R B represents a structure of this formula, R 5b may form an ether bond (-O-) together with R 5b in formula (4). Note that * represents the bonding site with R B.
  • R 1b to R 5b represent a hydroxyalkyloxy group having 1 to 16 carbon atoms, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms;
  • R B is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or
  • R 1b to R 5b represent a hydroxyalkyloxy group having 1 to 16 carbon atoms, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or when R B represents the structure of this formula, R 5b may form an ether bond (-O-) together with R 5b in formula (2).
  • * represents the bonding site with R B.
  • a silazane compound is reacted with a benzoyl compound represented by the general formula (3), and then an acid or a base is reacted therewith to obtain a compound represented by the general formula (3)
  • R 1 to 5 of R 1b to R 5b represent a hydroxyalkyloxy group having 1 to 16 carbon atoms, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms;
  • R B is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a group represented by the following formula:
  • R 1b to R 5b represent a hydroxyalkyloxy group having 1 to 16 carbon atoms, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or when R B represents a structure of this formula, R 5b may form an ether bond (-O-) together with R 5b in formula (3). Note that * represents the bonding site with R B.
  • the ketimine compound represented by the general formula (4) is reacted with a reducing agent and an Fmoc reagent to obtain a ketimine compound represented by the general formula (4):
  • R 1 to 5 of R 1b to R 5b represent a hydroxyalkyloxy group having 1 to 16 carbon atoms, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms;
  • R B is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a group represented by the following formula:
  • R 1b to R 5b represent a hydroxyalkyloxy group having 1 to 16 carbon atoms, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or when R B represents a structure of this formula, R 5b may form an ether bond (-O-) together with R 5b in formula (4). Note that * represents the bonding site with R B. ) and then reacting the benzylamine compound with an alkylsilylating agent,
  • R 1c to R 5c represent an alkyloxy group having 1 to 29 carbon atoms substituted with 1 to 3 alkylsilyloxy groups, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms;
  • R C is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a group represented by the following formula:
  • R 1c to R 5c represent an alkyloxy group having 1 to 29 carbon atoms substituted with 1 to 3 alkylsilyloxy groups, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or when R C represents the structure of this formula, R 5c may form an ether bond (-O-) together with R 5c in formula (5). Note that * represents the bonding site with R C.
  • R 1 to 5 of R 1a to R 5a represent a hydroxy group, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms;
  • R A is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a group represented by the following formula:
  • R 1a to R 5a represent a hydroxy group, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms).
  • R 5a may combine with R 5a in formula (1) to form an ether bond (-O-).
  • * indicates the bonding site with R A.
  • R 1 to 5 of R 1b to R 5b represent a hydroxyalkyloxy group having 1 to 16 carbon atoms, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms;
  • R B is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a group represented by the following formula:
  • R 1b to R 5b represent a hydroxyalkyloxy group having 1 to 16 carbon atoms, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or when R B represents the structure of this formula, R 5b may form an ether bond (-O-) together with R 5b in formula (6).
  • * represents the bonding site with R B.
  • a compound represented by the formula: [6] General formula (4)
  • R 1 to 5 of R 1b to R 5b represent a hydroxyalkyloxy group having 1 to 16 carbon atoms, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms;
  • R B is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a group represented by the following formula:
  • R 1b to R 5b represent a hydroxyalkyloxy group having 1 to 16 carbon atoms, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or when R B represents a structure of this formula, R 5b may form an ether bond (-O-) together with R 5b in formula (4). Note that * represents the bonding site with R B.
  • the benzylamine compound represented by the general formula (5) is reacted with an alkylsilylating agent.
  • R 1c to R 5c represent an alkyloxy group having 1 to 29 carbon atoms substituted with 1 to 3 alkylsilyloxy groups, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms;
  • R C is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a group represented by the following formula:
  • R 1c to R 5c represent an alkyloxy group having 1 to 29 carbon atoms substituted with 1 to 3 alkylsilyloxy groups, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or when R C represents the structure of this formula, R 5c may form an ether bond (-O-) together with R 5c in formula (5).
  • * represents the bonding site with R C.
  • R 1 to 5 of R 1b to R 5b represent a hydroxyalkyloxy group having 1 to 16 carbon atoms, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms;
  • R B is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a group represented by the following formula:
  • R 1b to R 5b represent a hydroxyalkyloxy group having 1 to 16 carbon atoms, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or when R B represents a structure of this formula, R 5b may form an ether bond (-O-) together with R 5b in formula (3). Note that * represents the bonding site with R B.
  • a ketimine compound represented by the general formula (4) is reacted to obtain a compound represented by the general formula (4):
  • R 1 to 5 of R 1b to R 5b represent a hydroxyalkyloxy group having 1 to 16 carbon atoms, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms;
  • R B is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a group represented by the following formula:
  • R 1b to R 5b represent a hydroxyalkyloxy group having 1 to 16 carbon atoms, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or when R B represents a structure of this formula, R 5b may form an ether bond (-O-) together with R 5b in formula (4). Note that * represents the bonding site with R B. ) and then reacting the benzylamine compound with an alkylsilylating agent,
  • R 1c to R 5c represent an alkyloxy group having 1 to 29 carbon atoms substituted with 1 to 3 alkylsilyloxy groups, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms;
  • R C is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a group represented by the following formula:
  • R 1c to R 5c represent an alkyloxy group having 1 to 29 carbon atoms substituted with 1 to 3 alkylsilyloxy groups, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or when R C represents the structure of this formula, R 5c may form an ether bond (-O-) together with R 5c in formula (5).
  • * represents the bonding site with R C.
  • the method of the present invention does not require the use of raw materials, which in conventional methods have problems with poor stability and difficulty in separating them from intermediate compounds.
  • the intermediate compounds are solid, it is easy to remove the raw materials or decomposition products of the raw materials, as well as other impurities generated or carried over within the system, by filtration, crystallization, etc.
  • R 1 to 5 of R 1a to R 5a represent a hydroxy group, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms;
  • R A is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a group represented by the following formula:
  • R 1a to R 5a represent a hydroxy group, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or when R A represents the structure of this formula, R 5a may form an ether bond (-O-) together with R 5a in formula (1). Note that * indicates the bonding site with R A.
  • R 1b to R 5b represent a hydroxyalkyloxy group having 1 to 16 carbon atoms, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms;
  • R B is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a group represented by the following formula:
  • R 1b to R 5b represent a hydroxyalkyloxy group having 1 to 16 carbon atoms, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or when R B represents the structure of this formula, R 5b may form an ether bond (-O-) together with R 5b in formulas (2) to (4). Note that * represents the bonding site with R B.
  • R 1c to R 5c represent an alkyloxy group having 1 to 29 carbon atoms substituted by 1 to 3 alkylsilyloxy groups, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms;
  • R C is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a group represented by the following formula:
  • R 1c to R 5c represent an alkyloxy group having 1 to 29 carbon atoms substituted with 1 to 3 alkylsilyloxy groups, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or when R C represents the structure of this formula, R 5c may form an ether bond (-O-) together with R 5c in formula (5).
  • * represents the bonding site with R C.
  • One aspect of the present invention is a method for producing a ketimine compound represented by general formula (3), which comprises reacting a benzoyl compound represented by general formula (2) with a silazane compound and then reacting the benzoyl compound with an acid or a base.
  • Another aspect of the present invention is a method for producing a benzylamine compound represented by general formula (4), which comprises reacting a benzoyl compound represented by general formula (2) with a silazane compound, then reacting the benzoyl compound with an acid or a base to obtain a ketimine compound represented by general formula (3), and reacting the ketimine compound with a reducing agent and an Fmoc reagent.
  • Another aspect of the present invention is a method for producing an alkylsilyloxy-alkyloxybenzylamine compound represented by general formula (5), which comprises reacting a silazane compound with a benzoyl compound represented by general formula (2) and then reacting with an acid or a base to obtain a ketimine compound represented by general formula (3), reacting the ketimine compound with a reducing agent and an Fmoc reagent to obtain a benzylamine compound represented by general formula (4), and reacting the benzylamine compound thus obtained with an alkylsilylating agent.
  • alkylsilyloxy-substituted benzylamine compound is used in the specification, this structure is intended to be indicated.
  • the benzoyl compound represented by the general formula (2) is preferably obtained by reacting the hydroxybenzoyl compound represented by the general formula (1) with a halogenated alcohol.
  • Another aspect of the present invention is a method for producing an alkylsilyloxy-alkyloxybenzylamine compound represented by general formula (5), which comprises reacting a benzylamine compound represented by general formula (4) with an alkylsilylation agent.
  • Another aspect of the present invention is a method for producing an alkylsilyloxy-alkyloxybenzylamine compound represented by general formula (5), comprising reacting a ketimine compound represented by general formula (3) with a reducing agent and an Fmoc agent to obtain a benzylamine compound represented by general formula (4), and reacting the obtained benzylamine compound with an alkylsilylating agent.
  • the ketimine compound represented by the general formula (3) and the benzylamine compound represented by the general formula (4) are novel compounds. Therefore, another aspect of the present invention is a compound represented by the following general formula (6):
  • R 1 to 5 of R 1b to R 5b represent a hydroxyalkyloxy group having 1 to 16 carbon atoms, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms;
  • R B is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a group represented by the following formula:
  • R 1b to R 5b represent a hydroxyalkyloxy group having 1 to 16 carbon atoms, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or when R B represents the structure of this formula, R 5b may form an ether bond (-O-) together with R 5b in formula (6).
  • * represents the bonding site with R B.
  • the present invention provides a compound represented by the formula:
  • R 1a to R 5a 1 to 5 represent a hydroxy group, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the number of the hydroxy groups is preferably 1 to 4, more preferably 2 to 4, even more preferably 2 to 3, and even more preferably 2.
  • the remaining group may be a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, with a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms being preferred, and a hydrogen atom being more preferred.
  • examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, etc.
  • alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms examples include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group, an isopropyloxy group, an n-butyloxy group, etc.
  • halogen atom examples include a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, and an iodine atom.
  • R A is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a group represented by the following formula:
  • R 1a to R 5a represent a hydroxy group, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or when R A represents the structure of this formula, R 5a may form an ether bond (-O-) together with R 5a in formula (1). Note that * indicates the bonding site with R A.
  • the formula (I) represents a group represented by the formula (I).
  • alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms examples include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group, an isopropyloxy group, an n-butyloxy group, a tert-butyloxy group, an isobutyloxy group, an n-pentyl group, an n-hexyl group, etc.
  • an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms is preferred, and an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms is more preferred.
  • R 1a to R 5a the same groups as those mentioned above are preferred.
  • R A is preferably a group represented by the following formula:
  • R 1a to R 5a represent a hydroxy group, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • * represents the bonding site with R A.
  • the formula (I) represents a group represented by the formula (I).
  • the compound of formula (1) is reacted with a halogenated alcohol (represented as Hal-alcohol in the formula) to obtain a benzoyl compound of formula (2).
  • the halogenated alcohol may be a halogenated alcohol having 1 to 16 carbon atoms, preferably a halogenated alcohol having 2 to 16 carbon atoms, more preferably a halogenated alcohol having 4 to 16 carbon atoms, even more preferably a halogenated alcohol having 6 to 16 carbon atoms, and even more preferably a halogenated alcohol having 8 to 16 carbon atoms.
  • the halogen atom may be a bromine atom, a chlorine atom, an iodine atom, or a fluorine atom, with a bromine atom, a chlorine atom, or an iodine atom being preferred.
  • the alcohol may be a linear or branched chain alcohol.
  • the reaction of the compound of formula (1) with a halogenated alcohol is preferably carried out in a solvent in the presence of a base.
  • the reaction solvent to be used include amide solvents such as dimethylformamide (hereinafter, DMF), diethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidone (hereinafter, NMP), and dimethylacetamide, urea solvents such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (hereinafter, DMI), halogenated solvents such as methylene chloride, ethers such as tetrahydrofuran and 2-methyltetrahydrofuran, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone, alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, and n-butanol, polar solvents such as acetonitrile, and various mixed solvents of these.
  • amide solvents such as
  • amide solvents and urea solvents are preferred, and DMF and DMI are more preferred.
  • the base include inorganic bases such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydride, and potassium hydride, as well as hydrates thereof, metal alkoxides such as lithium methoxide, lithium ethoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, and potassium ethoxide, and organic bases such as 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-undecene, diisopropylethylamine, triethylamine, dimethylaniline, and imidazole.
  • inorganic bases such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydride, and potassium hydride, as well as hydrates thereof, metal alkoxide
  • Preferred bases include potassium carbonate and lithium hydroxide.
  • the reaction may be carried out at a temperature of 0° C. to 200° C., preferably 50° C. to 150° C., and more preferably 70° C. to 120° C.
  • the reaction is preferably carried out for 15 minutes to 48 hours.
  • the benzoyl compound of general formula (2) obtained by this reaction can be isolated as a solid, making it easy to purify and easy to handle. Isolation and purification can be easily carried out by means commonly employed in industry, such as washing and recrystallization.
  • 1 to 5 of R 1b to R 5b represent a hydroxyalkyloxy group having 1 to 16 carbon atoms, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the number of the hydroxyalkyloxy groups is preferably 1 to 4, more preferably 2 to 4, even more preferably 2 to 3, and still more preferably 2.
  • the remaining group may be a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, with a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms being preferred, and a hydrogen atom being more preferred.
  • R B is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a group represented by the following formula:
  • R 1b to R 5b represent a hydroxyalkyloxy group having 1 to 16 carbon atoms, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or when R B represents the structure of this formula, R 5b may form an ether bond (-O-) together with R 5b in formula (2).
  • * represents the bonding site with R B.
  • the formula (I) represents a group represented by the formula (I).
  • the group such as a hydroxyalkyloxy group having 1 to 16 carbon atoms is preferably the same as R 1b to R 5b described above.
  • R B is represented by the following formula:
  • R 1b to R 4b represent a hydroxyalkyloxy group having 1 to 16 carbon atoms, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • * represents the bonding site with R B.
  • the compound is a compound having a group represented by the following formula:
  • the benzoyl compound of the general formula (2) is reacted with a silazane compound, and then with an acid or base to obtain a ketimine compound of the general formula (3).
  • the compound of the general formula (2) is reacted with a silazane compound in the presence of a catalyst to obtain a compound in which a tri-substituted silyl group is bonded to the hydroxyl group of the hydroxyalkyloxy group.
  • the resulting compound is then reacted with an acid or base to eliminate the tri-substituted silyl group, thereby obtaining a ketimine compound of the general formula (3).
  • the silazane compound is a compound having a Si-NH-Si bond.
  • Examples of the chain silazane compound include di-substituted disilazanes (1,3-di-substituted disilazanes), tetra-substituted disilazanes (1,1,3,3-tetra-substituted disilazanes), and hexa-substituted disilazanes (1,1,1,3,3,3-hexa-substituted disilazanes).
  • the substituents in the silazane compound may be linear, branched, or cyclic aliphatic groups, and may be saturated or unsaturated.
  • saturated or unsaturated linear aliphatic groups having 1 to 4 carbon atoms are preferred, with tetramethyldisilazane (1,1,3,3-tetramethyldisilazane), hexamethyldisilazane (1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane), 1,3-divinyl-1,1,3,3-tetramethyldisilazane and 1,3-diphenyltetramethyldisilazane being preferred, and hexamethyldisilazane (1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane) being most preferred.
  • cyclic silazane compounds include 2,2,4,4,6,6-hexa-substituted cyclotrisilazane.
  • the substituent may be any of linear, branched, and cyclic aliphatic groups, and may be either saturated or unsaturated. Among these, saturated or unsaturated linear aliphatic groups having 1 to 4 carbon atoms are preferred, and examples thereof include 2,2,4,4,6,6-hexamethylcyclotrisilazane and 2,4,6-trimethyl-2,4,6-trivinylcyclotrisilazane.
  • the catalyst include catalysts containing metal salts having Lewis acidity.
  • Metal salts include triflate salts, nonaflate salts, and trifluoromethanesulfonylimide salts, and more specifically, Sc(OTf) 3 , Y(OTf) 3 , Sm(OTf) 3 , Eu(OTf) 3 , Gd(OTf) 3 , Er(OTf) 3 , Yb(OTf) 3 , Fe(OTf) 3 , In(OTf) 3 , Sn(OTf) 3 , Bi(OTf) 3 , Sc(ONf) 3 , and Sc(ONf) 3.
  • Sc(NO 3 ) 3 and BiBr 3 are also included, as well as tetrabutylammonium fluoride and tetrabutylammonium dihydrogen fluoride.
  • the metal is preferably at least one selected from the group consisting of Sc, Y, Eu, Er, Yb, Fe, Sn and Bi, and the metal salt is preferably Sc(OTf) 3 .
  • This reaction can be carried out in a solvent or without a solvent at 0 to 150°C for 15 minutes to 48 hours.
  • solvents include aromatic hydrocarbon solvents such as chlorobenzene, toluene, and fluorobenzene, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, and halogen solvents such as 1,2-dichloroethane. Chlorobenzene and toluene are particularly preferred, and toluene is the most preferred. Water, alcohol, silanol, etc. may also be added as a reaction promoter.
  • the terminal tri-substituted silyl group on the hydroxyalkyloxy group of the side chain is deprotected by reacting with an acid or a base, and converted to a terminal alcohol.
  • the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, and hydrogen fluoride-pyridine.
  • the base examples include inorganic bases such as tetraalkylammonium fluoride, cesium fluoride, and potassium fluoride in the presence of an alcohol solvent, such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydride, and potassium hydride, as well as hydrates thereof, and metal alkoxides such as lithium methoxide, lithium ethoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, and potassium ethoxide.
  • an alcohol solvent such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydride, and potassium hydride, as well as hydrates thereof, and metal alkoxides such as lithium methoxide, lithium ethoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, and potassium ethoxide.
  • a base to perform deprotection, and it is particularly preferable to act on the base with an alkali metal carbonate or an alkali metal hydrogen carbonate in the presence of a C1-4 alcohol such as methanol or ethanol.
  • a deprotection agent for the tri-substituted silyl group is added, and the reaction is carried out at 0 to 100° C. for 15 minutes to 24 hours.
  • the ketimine compound of formula (3) obtained by this reaction can be isolated as a solid, and therefore is easy to purify and has good handleability. The isolation and purification can be easily carried out by a means usually adopted in industry, such as washing and recrystallization.
  • the ketimine compound of the general formula (3) is reacted with a reducing agent and an Fmoc reagent to obtain a benzylamine compound of the general formula (4).
  • reducing agents include metal hydrides such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium borohydride, lithium triethylborohydride, lithium tri(sec-butyl)borohydride, sodium bis(2-ethoxyethoxy)aluminum hydride (hereinafter, SBAH), borane complexes, diisobutylaluminum hydride, and nickel borohydride.
  • metal hydrides such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium borohydride, lithium triethylborohydride, lithium tri(sec-butyl)borohydride, sodium bis(2-ethoxyethoxy)aluminum hydride (hereinafter, SBAH), borane complexes, diisobutylaluminum hydride, and nickel borohydride.
  • SBAH sodium bis(2-ethoxyethoxy
  • the reduction reaction is preferably carried out in an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene or toluene, an ether solvent such as tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, or cyclopentyl methyl ether, or an alcohol solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, or n-butanol, or a mixed solvent thereof, at a temperature of 0° C. to 100° C. for 15 minutes to 48 hours.
  • aromatic hydrocarbon solvent such as benzene or toluene
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, or cyclopentyl methyl ether
  • an alcohol solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, or n-butanol, or a mixed solvent thereof
  • the Fmoc reagent may be any compound capable of introducing a 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc) group, and may include fluorenylmethyl halogenoformate, Fmoc-OSu, 9-fluorenylmethyl carbamate, 9-fluorenylmethyl carbazate, 1-(Fmoc-oxy)benzotriazole, 9-fluorenylmethylpentafluorophenyl carbonate, or Fmoc-Amox described in Org. Process Res. Dev. 2017, 21(10), 1533-41.
  • the Fmoc reaction can be carried out immediately after the reduction reaction, and there is no need to change the reaction solvent, etc.
  • An Fmoc reagent is added and the reaction is carried out at 0 to 100° C. for 10 minutes to 3 hours.
  • the benzylamine compound of formula (4) obtained by this reaction can be isolated as a solid, and therefore can be easily purified and handled. The isolation and purification can be easily carried out by a means usually adopted in industry, such as washing and recrystallization.
  • An alkylsilyloxy-alkyloxybenzylamine compound of general formula (5) can be obtained by reacting the benzylamine compound of general formula (4) with an alkylsilylating agent.
  • the alkylsilylating agent used in this reaction is a silylating agent having 1 to 3 alkylsilyl groups, and is preferably a silylating agent having an alkylsilyl group represented by the following formulas (7) to (17), in which * indicates the bond point with the oxygen atom of the hydroxyl group.
  • R 7 , R 8 and R 9 are the same or different and each represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an aryl group which may have a substituent;
  • R 10 represents a single bond or a linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, and R 11 , R 12 and R 13 each represent a linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms).
  • Examples of the linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, an n-pentyl group, an n-hexyl group, etc.
  • an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is more preferred, and a methyl group, a tert-butyl group, and an isopropyl group are even more preferred.
  • aryl group which may have a substituent examples include an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples thereof include a phenyl group and a naphthyl group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. Of these, a phenyl group is more preferred.
  • alkylsilylating agents include alkylsilyl halides, alkylsilylimidazoles, alkylsilylbenztriazoles, and alkylsilyltrifluoromethanesulfonyl.
  • halogen atoms include bromine atoms, chlorine atoms, and iodine atoms.
  • the reaction of the benzylamine compound of the general formula (4) with an alkylsilylating agent is preferably carried out in a solvent in the presence of a base.
  • the reaction solvent to be used include amide solvents such as DMF, diethylformamide, NMP, and dimethylacetamide, urea solvents such as DMI, halogenated solvents such as methylene chloride, ethers such as tetrahydrofuran and 2-methyltetrahydrofuran, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone, polar solvents such as acetonitrile, and various mixed solvents of these.
  • amide solvents and urea solvents are preferred, and DMF, NMP, and DMI are more preferred.
  • the base include inorganic salts such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydride, potassium hydride, and hydrates thereof, metal alkoxides such as lithium methoxide, lithium ethoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, and potassium ethoxide, and organic bases such as 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-undecene, diisopropylethylamine, triethylamine, dimethylaniline, and imidazole.
  • inorganic salts such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydride, potassium hydride, and hydrates thereof
  • a preferred base is imidazole.
  • the reaction may be carried out at a temperature of 0° C. to 150° C., preferably 20° C. to 100° C., and more preferably 30° C. to 50° C. The reaction is preferably carried out for 15 minutes to 48 hours.
  • a small amount of a silyl-based compound derived from the alkylsilylation agent may be by-produced in the reaction mixture. In that case, it is preferable to remove the silyl-based compound by liquid-liquid separation.
  • the target alkylsilyloxy-substituted benzylamine compound (5) dissolves in an alkane solvent such as heptane.
  • liquid-liquid separation it is preferable to carry out liquid-liquid separation using a polar solvent such as acetonitrile, methanol, DMF, or dimethyl sulfoxide. It is preferable to use a mixed solvent of the polar solvent with water, and a combination of acetonitrile and water is particularly preferable.
  • a polar solvent such as acetonitrile, methanol, DMF, or dimethyl sulfoxide
  • 1 to 5 of R 1c to R 5c represent an alkyloxy group having 1 to 29 carbon atoms substituted with 1 to 3 alkylsilyloxy groups, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the structure of this alkyloxy group having 1 to 29 carbon atoms substituted with an alkylsilyloxy group is represented by the following formula.
  • R E represents a straight or branched alkyl group having 1 to 16 carbon atoms
  • A represents one of the formulas (7) to (17).
  • * represents the bonding site with a carbon atom on the parent nucleus of the benzoyl skeleton, diphenyl ketone skeleton, or xanthone skeleton.
  • the number of carbon atoms of the alkyloxy group is 1 to 29, which is the total value of the number of carbon atoms in the hydroxyalkyloxy chain having 1 to 16 carbon atoms derived from the halogenated alcohol and the number of carbon atoms contained in R 10 , R 11 , R 12 and R 13 in the silylating agents represented by formulas (7) to (17).
  • the alkyloxy group having 1 to 29 carbon atoms substituted with 1 to 3 alkylsilyloxy groups preferably has 1 to 4 carbon atoms, more preferably 2 to 4 carbon atoms, even more preferably 2 to 3 carbon atoms, and even more preferably 2 carbon atoms.
  • the remaining group may be a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, with a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms being preferred, and a hydrogen atom being more preferred.
  • R C is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a group represented by the following formula:
  • R 1b to R 5b represent an alkyloxy group having 1 to 29 carbon atoms substituted with 1 to 3 alkylsilyloxy groups, and the remainder represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or when R C represents the structure of this formula, R 5c may form an ether bond (—O—) together with R 5c in formula (5). Note that * represents the bonding site with R C.
  • the formula (I) represents a group represented by the formula (I).
  • alkyloxy group having 1 to 29 carbon atoms and substituted with 1 to 3 alkylsilyloxy groups includes the same as the alkylsilyl group described above.
  • other substituents of R 1c to R 5c are preferably the same as those of R 1b to R 5b .
  • the alkylsilyloxylation reaction gives an alkylsilyloxy-alkyloxybenzylamine compound of the general formula (5).
  • the alkylsilyloxy-alkyloxybenzylamine compound of the general formula (5) obtained by this reaction can be isolated as a solid, and therefore is easy to purify and has good handleability. The isolation and purification can be easily carried out by a means usually adopted in industry, such as washing and recrystallization.
  • the alkylsilyloxy-alkyloxybenzylamine compound of the general formula (5) is useful as a support for liquid phase peptide synthesis, as described in Patent Documents 1 to 3.
  • the benzoyl compound represented by general formula (2), the ketimine compound represented by general formula (3), the benzylamine compound represented by general formula (4), and the alkylsilyloxy-alkyloxybenzylamine compound represented by general formula (5) can all be obtained in solid form.
  • solid refers to both a substance having a crystalline structure and an amorphous-like solid, but when each compound has the following structure, it is more likely to be obtained as a solid with a structure closer to a crystalline structure, and it is more likely to function usefully as a support (Tag) for liquid-phase peptide synthesis.
  • R 1a to R 5a are hydroxyl groups and the remainder are hydrogen atoms. It is particularly preferred that R 3a is a hydroxyl group and the remainder are hydrogen atoms.
  • R A is a group represented by the following formula:
  • R 1a to R 5a are hydroxy groups and the remainder are hydrogen atoms. It is particularly preferred that R 3a is a hydroxy group and the remainder are hydrogen atoms (note that * indicates the bonding site with R A ).) It is preferable that the group is represented by the following formula:
  • R 1b to R 5b are hydroxyalkyloxy groups having 1 to 16 carbon atoms, with the remainder being hydrogen atoms.
  • R 3a is a hydroxyalkyloxy group having 1 to 16 carbon atoms, with the remainder being hydrogen atoms.
  • the number of carbon atoms in the hydroxyalkyloxy group is more preferably 4 to 16, even more preferably 8 to 16, even more preferably 10 to 16, and most preferably 11 to 16.
  • R B is a group represented by the following formula:
  • R 1b to R 5b are hydroxyalkyloxy groups having 1 to 16 carbon atoms, and the remainder are hydrogen atoms. It is particularly preferable that R 3b is a hydroxyalkyloxy group having 1 to 16 carbon atoms, and the remainder are hydrogen atoms.
  • the number of carbon atoms in the hydroxyalkyloxy group is more preferably 4 to 16, further preferably 8 to 16, further preferably 10 to 16, and most preferably 11 to 16. Note that * indicates the bonding site with R B.
  • the group is represented by the following formula:
  • R 1c to R 5c are alkyloxy groups having 1 to 29 carbon atoms substituted with 1 to 3 alkylsilyloxy groups, and the remainder is a hydrogen atom.
  • R 3b is an alkylsilyloxy group having 1 to 29 carbon atoms substituted with one alkylsilyloxy group, and the remainder is a hydrogen atom.
  • the alkylsilyloxy group is synthesized with an alkylsilylating agent represented by the formula (7).
  • R 7 , R 8 , and R 9 are linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl group;
  • R C is expressed by the following formula:
  • R 1c to R 5c represent an alkyloxy group having 1 to 29 carbon atoms substituted with 1 to 3 alkylsilyloxy groups, and the remainder is a hydrogen atom.
  • R 3b represents an alkylsilyloxy group having 1 to 29 carbon atoms substituted with one alkylsilyloxy group, and the remainder is a hydrogen atom.
  • the alkylsilyloxy group is synthesized with an alkylsilylating agent represented by formula (7).
  • R 7 , R 8 , and R 9 are preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl group. Note that * indicates a bonding site with R C. ) It is preferable that the group is represented by the following formula:
  • the reaction solution was filtered, and the residue was washed with 150 mL of heptane.
  • the filtrate was separated, and 71 mL of heptane was added to the obtained heptane layer, and the mixture was washed with 71 mL of DMF.
  • TIPS2-Dpm-OH was in the form of a viscous oil.
  • Fmoc-D2-STag 1.00g (1.15mmol) of TIPS2-Dpm-OH and 0.29g (1.25mmol) of Fmoc-NH2 were dissolved in 6.5mL of toluene. 0.04g (0.32mmol) of oxalic acid dihydrate was added, and the mixture was heated to 85°C and stirred for 4 hours. 10mL of heptane and 10mL of 90% aqueous methanol were added and washed by separation. 5mL of 5% aqueous sodium bicarbonate was added to the upper layer obtained and washed by separation. 10mL of 90% aqueous methanol was added to the upper layer obtained and washed by separation three times.
  • the upper layer obtained was concentrated under reduced pressure.
  • the residue obtained was dissolved in 2mL of tetrahydrofuran, and the tetrahydrofuran solution was added dropwise to 20mL of methanol under stirring, and the mixture was stirred for 30 minutes after the addition.
  • the process liquid in which the target product had crystallized was filtered, and the residue was washed with methanol. After drying under reduced pressure, 0.94 g (yield 74.9%) of Fmoc-D2-STag was obtained.
  • the obtained Fmoc-D2-STag was a solid.
  • TIPS2-Dpm-OH was a compound that was difficult to store for a long time. Furthermore, in step (1-d), a side reaction in which the TIPS group was eliminated by an acid catalyst also occurred, and in the comparative example, 0.2% of the dealkylsilyl was generated. Both side reactions caused a decrease in the yield of Fmoc-D2-STag.
  • HO-Dpm-C O
  • HO-Dpm-C NH
  • HO-Dpm-C-NHFmoc HO-Dpm-C-NHFmoc
  • Fmoc-D2-STag refer to the structures in the formula.
  • the slurry was filtered, and the filter cake was washed once with 0.56L of water and once again with 0.56L of water. After washing, the filter cake was collected, 1.78L of methanol was added, and stirred at 60°C for 1 hour. After cooling to 30° C., the slurry was filtered, and the residue was washed once with 0.56 L of methanol and once again with 0.56 L of methanol. It was then dried under reduced pressure at 40° C. to obtain 474 g of HO-Dpm-C ⁇ O (yield: 97.6%). The obtained HO-Dpm-C ⁇ O was a solid.
  • the reaction solution was cooled to 30°C, 0.83L of methanol and 345g (2.49mol) of potassium carbonate were added, and the mixture was stirred at 30°C for 3 hours. 1.84L of water was added, and the mixture was stirred at 50°C for 1 hour.
  • the slurry was filtered, and the residue was washed once with 0.92L of water and once again with 0.92L of water. After washing, the residue was collected, and 1.84L of 50% aqueous methanol was added, and the mixture was stirred at 50°C for 1 hour. After cooling to 30°C, the slurry was filtered, and the residue was washed once with 0.92L of 50% aqueous methanol, and once again with 0.92L of 50% aqueous methanol. After washing, the residue was collected, 1.84L of acetonitrile was added, and the mixture was stirred at 50°C for 1 hour.
  • the slurry was filtered and the residue was washed once with 2.9L of 50% aqueous methanol. After washing, the residue was collected, 4.97L of 50% aqueous methanol was added, and the mixture was stirred at 40°C for 1 hour. After cooling to 30°C, the slurry was filtered, and the residue was washed once with 2.90L of 50% aqueous methanol, and once again with 2.90L of 50% aqueous methanol. After washing, the residue was collected, 4.97L of acetonitrile was added, and the mixture was stirred at 40°C for 1 hour.
  • the mixture was dried under reduced pressure at 40° C., and 4.0 L of acetonitrile was added to the resulting residue, and the mixture was stirred at 25° C. for 1 hour.
  • the slurry was filtered, and the residue was washed with 2.0 L of acetonitrile.
  • the mixture was then dried under reduced pressure at 40° C., and 521 g of Fmoc-D2-STag (yield 70.9%) was obtained.
  • the resulting Fmoc-D2-STag was a solid.
  • the content of the compound derived from 11-bromo-1-undecanol contained in Fmoc-D2-STag was 0.03 wt%. Furthermore, unlike the comparative example, all intermediates could be obtained in solid form, which made it possible to roughly purify the intermediates by solid-liquid separation, and the purity of the final target Fmoc-D2-STag could be improved.
  • the production method of the present invention was able to significantly reduce the amount of HO-(CH 2 ) 11 -OTIPS, an impurity that is difficult to separate, compared to the conventional method.
  • crude purification by solid-liquid separation became possible.
  • the production method of the present application was able to significantly reduce the amount of HO-(CH 2 ) 11 -OTIPS, making it possible to obtain alkylsilyloxy-substituted benzylamine compounds in an industrially advantageous manner. Furthermore, the production method of the present application also solved the problem of intermediates being decomposed by an acid catalyst, which was a problem in the conventional method.
  • Br--(CH 2 ) 11 --O-TIPS used in the conventional method is an unstable compound that gradually decomposes at room temperature, and the method of the present invention has the advantage of avoiding the use of an unstable raw material.

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Abstract

不純物が除去しやすく、かつ酸に対して不安定な中間体化合物であるアルキルシリルオキシ置換ベンジル化合物を経由することがない、工業的に有利なアルキルシリルオキシ置換ベンジルアミン化合物の製造方法を提供する。　本発明は、一般式（２）（式中、Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子等を示し；ＲBは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基等を示す） で表されるベンゾイル化合物にシラザン化合物を反応させ、次いで酸又は塩基を反応させることを特徴とする一般式（３）（式中、Ｒ1b～Ｒ5b及びＲBは前記と同じ） で表されるケチミン化合物の製造方法に関する。

Description

アルキルシリルオキシ置換ベンジルアミン化合物の製造方法
　本発明は、アルキルシリルオキシ置換ベンジルアミン化合物の製造方法に関する。
　液相ペプチド合成において、液相ペプチド合成用担体（Ｔａｇ）が報告されている。液相ペプチド合成用担体（Ｔａｇ）は疎水性が高い化合物であるため、親水性の高いアミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミド（以下、アミノ酸等ということがある）を本担体に結合することで、有機溶媒への溶解性を大きく向上させることができる。従って、本担体にアミノ酸等を結合した状態でペプチド伸長反応を実施した場合、担体に結合したアミノ酸等を有機層に溶解させ、不要成分、たとえばペプチド伸長反応に使用した余剰の原料アミノ酸や、その分解物、原料アミノ酸の保護基を脱保護した際に副生する化合物等を水層に溶解させることで、液液分離により、担体に結合したアミノ酸等を簡便に精製できるという利点がある。
　液相ペプチド合成用担体（Ｔａｇ）のなかでも、特許文献１～７及び非特許文献１に示す液相ペプチド合成用担体（Ｔａｇ）は、ベンジル骨格、ジフェニルメタン骨格又はキサンテン骨格等の母核に対して、アルキルシリルオキシ基が結合した炭素数１～１６のアルキルオキシ側鎖が１つ以上結合した構造である。これらの液相ペプチド合成用担体（Ｔａｇ）は、アルキルシリルオキシ基が結合した側鎖構造によって、液相ペプチド合成用担体（Ｔａｇ）全体の疎水性を絶妙にコントロールしており、液相ペプチド合成用担体（Ｔａｇ）として特に有用である。
特許第６１１６７８２号公報 特許第６２０１０７６号公報 特許第６２８３７７４号公報 特許第６２８３７７５号公報 特許第６３２２３５０号公報 特許第６３９３８５７号公報 特許第６５３１２３５号公報
Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２０２１, ２６, ３４９７－３５０５.
　これらの液相ペプチド合成用担体（Ｔａｇ）の製造方法は特許文献１～７に示されている。しかし、この従来法では、製造過程の原料の１つであるＢｒ－（ＣＨ2）11－Ｏ－ＴＩＰＳがオイル状であり、さらに安定性が不良で取扱いにくかった。またこの原料と中間体化合物の物性がいずれもオイル状で近似しており、液液分離が困難であった。したがって原料又は原料の分解物が目的物に不純物として混入しやすく、通常の工業的な操作のみでは液相ペプチド合成用担体（Ｔａｇ）そのものの純度を向上させにくいため、カラムクロマトグラフィーによる精密精製等の煩雑な操作が必要になるという課題があった。
　さらに、先行技術文献に記載のように、アルキルシリルオキシ置換ベンジル化合物をアルキルシリルオキシ置換ベンジルアミン化合物へ変換する場合にも課題があった。中間体であるアルキルシリルオキシ置換ベンジル化合物の酸に対する安定性がやや不良であり、アルキルシリルオキシ置換ベンジル化合物の保存中、又はアミンへの変換工程において、主に２種類の副反応が進行することが、本発明者によって明らかにされた。１つ目は、ベンジル化合物の水酸基の部分が分解し、アルキルシリルオキシ置換ベンジル化合物が二量化する副反応である。この二量体は目的物であるアルキルシリルオキシ置換ベンジルアミン化合物と物性が近似しており、分離が困難であった。２つ目は、アルキルシリルオキシ基からアルキルシリル基が脱離する副反応である。脱アルキルシリル体もまた、アルキルシリルオキシ置換ベンジルアミン化合物と分離が困難であった。
　従って、本発明の課題は、不純物が除去しやすく、かつ酸に対して不安定な中間体化合物であるアルキルシリルオキシ置換ベンジル化合物を経由することがない、アルキルシリルオキシ置換ベンジルアミン化合物の工業的な製造方法を提供することにある。
　そこで、本発明者らは、ベンゾイル骨格、ジフェニルケトン骨格（ベンゾフェノン骨格）又はキサントン骨格の化合物にヒドロキシアルキルオキシ基を導入し、次いでそのヒドロキシアルキルオキシ置換体に、ジシラザン化合物を反応させ、次いで酸又は塩基を反応させてヒドロキシル基上のトリ置換シリル基を脱離させることによって、前記ヒドロキシアルキルオキシ置換体の各骨格に結合しているカルボニル基をイミノ基に変換した中間体化合物を得、次いで当該イミノ基を９－フルオレニルメチルオキシカルボニル保護アミノ基に変換した後に、ヒドロキシル基にアルキルシリル基を導入することによる、アルキルシリルオキシ置換ベンジルアミン化合物の工業的な製造方法を見出した。本発明の方法によれば、従来法で安定性不良や中間体化合物との分離難が問題となっていた原料であるＢｒ－（ＣＨ2）11－Ｏ－ＴＩＰＳを使用する必要がない。また、中間体化合物が固体であることから、原料又は原料の分解物、その他系内で発生あるいは持ち越された不純物をろ過や晶析操作などにより除去しやすくなる。さらに、酸に不安定な中間体化合物であるアルキルシリルオキシ置換ベンジル化合物を経由することがなく、目的物を高純度、高収率で得ることができる。以上により、本発明者らはアルキルシリルオキシ置換ベンジルアミン化合物が工業的に有利に得られることを見出し、本発明を完成した。
　なお、本発明で「固体」とは、結晶構造を有するものと、アモルファス様の固形物の双方を示すものとする。
　すなわち、本発明は、次の発明［１］～［７］を提供するものである。
［１］一般式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（式中、Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
ＲBは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示すか、ＲBがこの式の構造を示すとき、Ｒ5bは式（２）中のＲ5bと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲBとの結合部位を示す。）
で表される基を示す）
で表されるベンゾイル化合物にシラザン化合物を反応させ、次いで酸又は塩基を反応させることを特徴とする一般式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
ＲBは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示すか、ＲBがこの式の構造を示すとき、Ｒ5bは式（３）中のＲ5bと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲBとの結合部位を示す。）で表される基を示す）
で表されるケチミン化合物の製造方法。
［２］一般式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（式中、Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
ＲBは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示すか、ＲBがこの式の構造を示すとき、Ｒ5bは式（２）中のＲ5bと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲBとの結合部位を示す。）
で表される基を示す）
で表されるベンゾイル化合物にシラザン化合物を反応させ、次いで酸又は塩基を反応させて一般式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（式中、Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
ＲBは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示すか、ＲBがこの式の構造を示すとき、Ｒ5bは式（３）中のＲ5bと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲBとの結合部位を示す。）で表される基を示す）
で表されるケチミン化合物を得、得られたケチミン化合物に還元剤及びＦｍｏｃ化剤を反応させることを特徴とする一般式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（式中、Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
ＲBは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示すか、ＲBがこの式の構造を示すとき、Ｒ5bは式（４）中のＲ5bと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲBとの結合部位を示す。）で表される基を示す）
で表されるベンジルアミン化合物の製造方法。
［３］一般式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
（式中、Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
ＲBは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
（Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示すか、ＲBがこの式の構造を示すとき、Ｒ5bは式（２）中のＲ5bと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲBとの結合部位を示す。）
で表される基を示す）
で表されるベンゾイル化合物にシラザン化合物を反応させ、次いで酸又は塩基を反応させて一般式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
（式中、Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
ＲBは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
（Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示すか、ＲBがこの式の構造を示すとき、Ｒ5bは式（３）中のＲ5bと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲBとの結合部位を示す。）で表される基を示す）
で表されるケチミン化合物を得、得られたケチミン化合物に還元剤及びＦｍｏｃ化剤を反応させて一般式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
（式中、Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
ＲBは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
（Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示すか、ＲBがこの式の構造を示すとき、Ｒ5bは式（４）中のＲ5bと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲBとの結合部位を示す。）で表される基を示す）
で表されるベンジルアミン化合物を得、次いで当該ベンジルアミン化合物にアルキルシリル化剤を反応させることを特徴とする一般式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
（式中、Ｒ1c～Ｒ5cのうち１～５個は、１～３個のアルキルシリルオキシ基で置換された炭素数１～２９のアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキルオキシ基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
ＲCは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
（Ｒ1c～Ｒ5cのうち１～５個は、１～３個のアルキルシリルオキシ基で置換された炭素数１～２９のアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示すか、ＲCがこの式の構造を示すとき、Ｒ5cは式（５）中のＲ5cと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲCとの結合部位を示す。）
で表される基を示す）
で表されるアルキルシリルオキシ置換ベンジルアミン化合物の製造方法。
［４］前記一般式（２）で表されるアルキルシリルオキシ置換ベンゾイル化合物が、一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
（式中、Ｒ1a～Ｒ5aのうち１～５個は、ヒドロキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
ＲAは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
（Ｒ1a～Ｒ5aのうち１～５個は、ヒドロキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す）
で表される基を示すか、ＲAがこの式の構造を示すとき、Ｒ5aは式（１）中のＲ5aと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲAとの結合部位を示す。）
で表される化合物にハロゲン化アルコールを反応させて得られるものである、［１］～［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］一般式（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
（式中、Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
ＲBは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
（Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示すか、ＲBがこの式の構造を示すとき、Ｒ5bは式（６）中のＲ5bと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲBとの結合部位を示す。）
で表される基を示し、
ＮＹは、イミノ基（＝ＮＨ）又はＮＨＦｍｏｃを示す）
で表される化合物。
［６］一般式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
（式中、Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
ＲBは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
（Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示すか、ＲBがこの式の構造を示すとき、Ｒ5bは式（４）中のＲ5bと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲBとの結合部位を示す。）で表される基を示す）
で表されるベンジルアミン化合物にアルキルシリル化剤を反応させることを特徴とする一般式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
（式中、Ｒ1c～Ｒ5cのうち１～５個は、１～３個のアルキルシリルオキシ基で置換された炭素数１～２９のアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキルオキシ基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
ＲCは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
（Ｒ1c～Ｒ5cのうち１～５個は、１～３個のアルキルシリルオキシ基で置換された炭素数１～２９のアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示すか、ＲCがこの式の構造を示すとき、Ｒ5cは式（５）中のＲ5cと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲCとの結合部位を示す。）
で表される基を示す）
で表されるアルキルシリルオキシ置換ベンジルアミン化合物の製造方法。
［７］一般式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
（式中、Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
ＲBは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
（Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示すか、ＲBがこの式の構造を示すとき、Ｒ5bは式（３）中のＲ5bと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲBとの結合部位を示す。）で表される基を示す）
で表されるケチミン化合物に還元剤及びＦｍｏｃ化剤を反応させて一般式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
（式中、Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
ＲBは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
（Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示すか、ＲBがこの式の構造を示すとき、Ｒ5bは式（４）中のＲ5bと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲBとの結合部位を示す。）で表される基を示す）
で表されるベンジルアミン化合物を得、次いで当該ベンジルアミン化合物にアルキルシリル化剤を反応させることを特徴とする一般式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
（式中、Ｒ1c～Ｒ5cのうち１～５個は、１～３個のアルキルシリルオキシ基で置換された炭素数１～２９のアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキルオキシ基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
ＲCは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
（Ｒ1c～Ｒ5cのうち１～５個は、１～３個のアルキルシリルオキシ基で置換された炭素数１～２９のアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示すか、ＲCがこの式の構造を示すとき、Ｒ5cは式（５）中のＲ5cと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲCとの結合部位を示す。）
で表される基を示す）
で表されるアルキルシリルオキシ置換ベンジルアミン化合物の製造方法。
　本発明方法によれば、従来法で安定性不良や中間体化合物との分離難が問題となっていた原料を使用する必要がない。また、中間体化合物が固体であることから、原料または原料の分解物、その他系内で発生あるいは持ち越された不純物をろ過や晶析操作などにより除去しやすくなる。さらに酸に対して不安定な中間体化合物であるアルキルシリルオキシ置換ベンジル化合物を経由することがなくなり、工業的に有利にアルキルシリルオキシ置換ベンジルアミン化合物が得られる。
　本発明における一般式（１）の化合物から一般式（５）の化合物までの反応を反応式で示せば、以下の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
（式中、Ｒ1a～Ｒ5aのうち１～５個は、ヒドロキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
ＲAは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
（Ｒ1a～Ｒ5aのうち１～５個は、ヒドロキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示すか、ＲAがこの式の構造を示すとき、Ｒ5aは式（１）中のＲ5aと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲAとの結合部位を示す。）
で表される基を示し；
Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
ＲBは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
（Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示すか、ＲBがこの式の構造を示すとき、Ｒ5bは式（２）～（４）中のＲ5bと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲBとの結合部位を示す。）
で表される基を示し；
Ｒ1c～Ｒ5cのうち１～５個は、１～３個のアルキルシリルオキシ基で置換された炭素数１～２９のアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
ＲCは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
（Ｒ1c～Ｒ5cのうち１～５個は、１～３個のアルキルシリルオキシ基で置換された炭素数１～２９のアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示すか、ＲCがこの式の構造を示すとき、Ｒ5cは式（５）中のＲ5cと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲCとの結合部位を示す。）
で表される基を示す。）
　本発明の一態様は、前記一般式（２）で表されるベンゾイル化合物にシラザン化合物を反応させ、次いで酸又は塩基を反応させることを特徴とする、一般式（３）で表されるケチミン化合物の製造方法である。
　また、本発明の別の一態様は、前記一般式（２）で表されるベンゾイル化合物にシラザン化合物を反応させ、次いで酸又は塩基を反応させて一般式（３）で表されるケチミン化合物を得、当ケチミン化合物に還元剤及びＦｍｏｃ化剤を反応させることを特徴とする、一般式（４）で表されるベンジルアミン化合物の製造方法である。
　また、本発明の別の一態様は、前記一般式（２）で表されるベンゾイル化合物にシラザン化合物を反応させ、次いで酸又は塩基を反応させて一般式（３）で表されるケチミン化合物を得、当ケチミン化合物に還元剤及びＦｍｏｃ化剤を反応させて一般式（４）で表されるベンジルアミン化合物を得、得られたベンジルアミン化合物にアルキルシリル化剤を反応させることを特徴とする、一般式（５）で表されるアルキルシリルオキシ―アルキルオキシベンジルアミン化合物の製造方法である。明細書中で「アルキルシリルオキシ置換ベンジルアミン化合物」と記載した場合、この構造を示すものとする。
　ここで、前記一般式（２）で表されるベンゾイル化合物は、一般式（１）で表されるヒドロキシベンゾイル化合物にハロゲン化アルコールを反応させて得るのが好ましい。
　また、本発明の別の一態様は、前記一般式（４）で表されるベンジルアミン化合物にアルキルシリル化剤を反応させることを特徴とする一般式（５）で表されるアルキルシリルオキシ―アルキルオキシベンジルアミン化合物の製造方法である。
　また本発明の別の一態様は、前記一般式（３）で表されるケチミン化合物に還元剤及びＦｍｏｃ化剤を反応させて一般式（４）で表されるベンジルアミン化合物を得、得られたベンジルアミン化合物にアルキルシリル化剤を反応させることを特徴とする、一般式（５）で表されるアルキルシリルオキシ－アルキルオキシベンジルアミン化合物の製造方法である。
　また、前記一般式（３）で表されるケチミン化合物と一般式（４）で表されるベンジルアミン化合物は新規化合物である。従って、本発明の別の一態様は、次の一般式（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
（式中、Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
ＲBは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
（Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示すか、ＲBがこの式の構造を示すとき、Ｒ5bは式（６）中のＲ5bと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲBとの結合部位を示す。）
で表される基を示し、
ＮＹは、イミノ基（＝ＮＨ）又はＮＨＦｍｏｃを示す）
で表される化合物を提供するものである。
　まず原料化合物である、一般式（１）の化合物について説明する。
　Ｒ1a～Ｒ5aのうち１～５個は、ヒドロキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。
　当該ヒドロキシ基は、１～４個が好ましく、２～４個がより好ましく、２～３個がさらに好ましく、２個がよりさらに好ましい。
　残余の基としては、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基が挙げられるが、水素原子、ハロゲン原子又は炭素数１～４のアルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
　ここで、炭素数１～４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基等が挙げられる。炭素数１～４のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ－ブチルオキシ基などが挙げられる。ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
ＲAは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
（Ｒ1a～Ｒ5aのうち１～５個は、ヒドロキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示すか、ＲAがこの式の構造を示すとき、Ｒ5aは式（１）中のＲ5aと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲAとの結合部位を示す。）
で表される基を示す。
　炭素数１～６のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ－ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基などが挙げられる。このうち、炭素数１～５のアルコキシ基が好ましく、炭素数１～４のアルコキシ基がより好ましい。
　Ｒ1a～Ｒ5aで示される基としては、前記と同様の基が好ましい。
　ＲAは、次式で表される基であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
（Ｒ1a～Ｒ5aのうち１～５個は、ヒドロキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。なお、＊はＲAとの結合部位を示す。）
で表される基を示す。
　一般式（１）の化合物にハロゲン化アルコール（式中ではＨａｌ－アルコールと記載）を反応させることにより、一般式（２）のベンゾイル化合物が得られる。
　ハロゲン化アルコールとしては、炭素数１～１６のハロゲン化アルコールが挙げられ、好ましくは炭素数２～１６のハロゲン化アルコールであり、より好ましくは炭素数４～１６のハロゲン化アルコールであり、さらに好ましくは炭素数６～１６のハロゲン化アルコールであり、さらに好ましくは炭素数８～１６のハロゲン化アルコールである。ハロゲン原子としては、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子、フッ素原子が挙げられ、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子が好ましい。アルコールとしては、直鎖又は分岐鎖のアルコールが挙げられる。
　一般式（１）の化合物とハロゲン化アルコールの反応は、溶媒中塩基の存在下に行うのが好ましい。
　使用される反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）、ジエチルホルムアミド、１－メチル－２－ピロリドン（以下、ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒、１,３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（以下、ＤＭＩ）などのウレア系溶媒、塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、ｎ－ブタノールなどのアルコール系溶媒、アセトニトリルなどの極性溶媒、またこれら各種の混合溶媒が挙げられる。このうち、アミド系溶媒、ウレア系溶媒が好ましく、ＤＭＦ、ＤＭＩがさらに好ましい。
　塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの無機塩基、並びにそれらの水和物、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドなど金属アルコキシド、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、イミダゾールなどの有機塩基が挙げられる。好ましい塩基として、炭酸カリウム、水酸化リチウムが挙げられる。
　反応は、０℃～２００℃の温度で行えばよく、５０～１５０℃が好ましく、７０～１２０℃がさらに好ましい。反応は、１５分～４８時間行うのが好ましい。
　この反応で得られる一般式（２）のベンゾイル化合物は、固体として単離することができるため、精製が容易であり、取り扱い性が良好である。なお、単離精製は、洗浄、再結晶などの通常工業的に採用できる手段により、容易に行われる。
　一般式（２）中のＲ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。
　当該ヒドロキシアルキルオキシ基は、１～４個が好ましく、２～４個がより好ましく、２～３個がさらに好ましく、２個がよりさらに好ましい。
　残余の基としては、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基が挙げられるが、水素原子、ハロゲン原子又は炭素数１～４のアルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
ＲBは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
（Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示すか、ＲBがこの式の構造を示すとき、Ｒ5bは式（２）中のＲ5bと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲBとの結合部位を示す。）
で表される基を示す。
　ここで、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基などの基は、前記Ｒ1b～Ｒ5bと同様のものが好ましい。
前記一般式（２）で表される化合物のうち、ＲBが、次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
（Ｒ1b～Ｒ4bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。なお、＊はＲBとの結合部位を示す。）
で表される基を示す化合物であることが好ましい。
　前記一般式（２）のベンゾイル化合物にシラザン化合物を反応させ、次いで酸又は塩基を反応させることにより、一般式（３）のケチミン化合物が得られる。具体的には、一般式（２）の化合物に、触媒存在下シラザン化合物を反応させると、前記のヒドロキシアルキルオキシ基のヒドロキシル基にトリ置換シリル基が結合した化合物が得られる。次いで、得られた化合物に酸又は塩基を反応させ、トリ置換シリル基を脱離させることにより、一般式（３）のケチミン化合物が得られる。
　シラザン化合物を用いた反応は、式（２）中のカルボニル基をイミノ基（＝ＮＨ）に変換する反応であり、同時に側鎖のヒドロキシアルキルオキシ基の末端アルコールがトリ置換シリル基で保護される。
　シラザン化合物は、Ｓｉ－ＮＨ－Ｓｉ結合を有する化合物である。鎖状のシラザン化合物としては、ジ置換ジシラザン（１，３－ジ置換ジシラザン）、テトラ置換ジシラザン（１，１，３，３－テトラ置換ジシラザン）、ヘキサ置換ジシラザン（１，１，１，３，３，３－ヘキサ置換ジシラザン）が挙げられる。シラザン化合物中の置換基は、直鎖状、分岐状、環状のいずれの脂肪族基でもよく、飽和、不飽和のいずれであってもよい。これらの中でも、飽和又は不飽和の炭素数１～４の直鎖状脂肪族基が好ましく、テトラメチルジシラザン（１，１，３，３－テトラメチルジシラザン）、ヘキサメチルジシラザン（１，１，１，３，３，３－ヘキサメチルジシラザン）、１，３－ジビニル－１，１，３，３－テトラメチルジシラザン、１，３－ジフェニルテトラメチルジシラザンが好ましく、ヘキサメチルジシラザン（１，１，１，３，３，３－ヘキサメチルジシラザン）が最も好ましい。
　環状のシラザン化合物としては、２，２，４，４，６，６－ヘキサ置換シクロトリシラザンが挙げられる。置換基は、直鎖状、分岐状、環状のいずれの脂肪族基でもよく、飽和、不飽和のいずれであってもよい。これらの中でも、飽和又は不飽和の炭素数１～４の直鎖状脂肪族基が好ましく、２，２，４，４，６，６－ヘキサメチルシクロトリシラザン、２，４，６－トリメチル－２，４，６－トリビニルシクロトリシラザンが挙げられる。
　具体的な触媒としては、ルイス酸性を有する金属塩を含む触媒が挙げられる。金属塩は、トリフラート塩、ノナフラート塩、トリフルオロメタンスルホニルイミド塩が挙げられ、具体的にはＳｃ（ＯＴｆ）3、Ｙ（ＯＴｆ）3、Ｓｍ（ＯＴｆ）3、Ｅｕ（ＯＴｆ）3、Ｇｄ（ＯＴｆ）3、Ｅｒ（ＯＴｆ）3、Ｙｂ（ＯＴｆ）3、Ｆｅ（ＯＴｆ）3、Ｉｎ（ＯＴｆ）3、Ｓｎ（ＯＴｆ）3、Ｂｉ（ＯＴｆ）3、Ｓｃ（ＯＮｆ）3、Ｓｃ（ＯＮｆ）3が挙げられる。Ｓｃ（ＮＯ3）3、ＢｉＢｒ3も挙げられ、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラブチルアンモニウムジヒドロゲンフルオリドも挙げられる。金属は、特にＳｃ、Ｙ、Ｅｕ、Ｅｒ、Ｙｂ、Ｆｅ、Ｓｎ及びＢｉから選ばれる少なくとも１種であることが好ましく、金属塩としては特にＳｃ（ＯＴｆ）3が好ましい。
　この反応は、溶媒中又は無溶媒下で０～１５０℃で、１５分～４８時間行うことができる。溶媒としては、クロロベンゼン、トルエン、フルオロベンゼンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランや１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒、１，２－ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒が挙げられ、特にクロロベンゼン、トルエンが好ましく、トルエンが最も好ましい。また、反応促進剤として、水、アルコール、シラノールなどを添加してもよい。
　この反応後は、酸又は塩基を反応させて、側鎖のヒドロキシアルキルオキシ基上の末端トリ置換シリル基を脱保護し、末端アルコールへと変換する。酸としては、塩酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸、フッ化水素－ピリジンなどの無機酸が挙げられる。塩基としては、テトラアルキルアンモニウムフルオリド、フッ化セシウム、フッ化カリウム、またはアルコール溶媒存在下、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの無機塩基、並びにそれらの水和物、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドなど金属アルコキシドが挙げられる。これらの中でも、塩基を用いて脱保護することが好ましく、特に、メタノール、エタノール等のＣ１－４アルコールの存在下、炭酸アルカリ金属又は炭酸水素アルカリ金属を作用させるのが望ましい。
　トリ置換シリル基の脱保護反応は、前記のベンゾイル基をイミノ基（＝ＮＨ）に変換する反応終了後に、適宜溶媒を追加して連続して行うことができる。トリ置換シリル基の脱保護剤を添加して、０～１００℃で１５分～２４時間反応を行えばよい。
　この反応で得られる一般式（３）のケチミン化合物は、固体として単離することができるため、精製が容易であり、取り扱い性が良好である。なお、単離精製は、洗浄、再結晶などの通常工業的に採用できる手段により、容易に行われる。
　前記一般式（３）のケチミン化合物に還元剤及びＦｍｏｃ化剤を反応させることにより一般式（４）のベンジルアミン化合物が得られる。
　この反応は、式（３）のイミノ基（＝ＮＨ）をフルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ基（－ＮＨＦｍｏｃ）に変換する反応である。
　還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリ（ｓｅｃ－ブチル）ホウ素リチウム、水素化ビス（２－エトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（以下、ＳＢＡＨ）、ボラン錯体、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ニッケルなどの金属水素化物が挙げられる。また、トリアルキルシランなどのケイ素水素化物を用いた還元や、水素ガス存在下触媒としてパラジウムー炭素を作用させる反応も挙げられる。これらのうち、水素化ホウ素リチウムが最も好ましい。
　還元反応は、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、ｎ－ブタノールなどのアルコール系溶媒、またはこれらの混合溶媒中で、０℃～１００℃の温度で、１５分～４８時間行うのが好ましい。
　次にＦｍｏｃ化剤を反応させる。Ｆｍｏｃ化剤としては、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基を導入できる化合物であればよく、ハロゲノギ酸フルオレニルメチル、Ｆｍｏｃ－ＯＳｕ、９－フルオレニルメチルカルバメート、９－フルオレニルメチルカルバザート、１－（Ｆｍｏｃ－オキシ）ベンゾトリアゾール、炭酸９－フルオレニルメチルペンタフルオロフェニルなどを用いることができるほか、Ｏｒｇ．　Ｐｒｏｃｅｓｓ　Ｒｅｓ．　Ｄｅｖ．　２０１７，２１（１０），１５３３－４１記載のＦｍｏｃ－Ａｍｏｘを用いることができる。
　Ｆｍｏｃ化反応は、前記の還元反応終了後に連続して行うことができ、反応溶媒などを変更する必要がない。Ｆｍｏｃ化剤を添加して、０～１００℃で１０分～３時間反応を行えばよい。
　この反応で得られる一般式（４）のベンジルアミン化合物は、固体として単離することができるため、精製が容易であり、取り扱い性が良好である。なお、単離精製は、洗浄、再結晶などの通常工業的に採用できる手段により、容易に行われる。
　前記一般式（４）のベンジルアミン化合物にアルキルシリル化剤を反応させることにより、一般式（５）のアルキルシリルオキシ－アルキルオキシベンジルアミン化合物が得られる。
　この反応に用いられるアルキルシリル化剤としては、１～３個のアルキルシリルを有するシリル化剤であり、次の式（７）～（１７）で表されるアルキルシリル基を有するシリル化剤が好ましい。なお、図中＊はヒドロキシ基の酸素原子との結合点を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
（ここで、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9は、同一又は異なって、炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は置換基を有していても良いアリール基を示し；Ｒ10は単結合又は炭素数１～３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13はそれぞれ、炭素数１～３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す）
　ここで炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基等が挙げられる。このうち、炭素数１～４のアルキル基がより好ましく、メチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソプロピル基がさらに好ましい。
　置換基を有していてもよいアリール基としては、炭素数６～１０のアリール基が挙げられ、具体的には炭素数１～３のアルキル基が置換していてもよいフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。このうち、フェニル基がさらに好ましい。
　アルキルシリル化剤としては、アルキルシリルハライド、アルキルシリルイミダゾール、アルキルシリルベンズトリアゾール、アルキルシリルトリフルオロメタンスルホニルなどが挙げられる。ここで、ハロゲン原子としては、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　一般式（４）のベンジルアミン化合物とアルキルシリル化剤との反応は、溶媒中塩基の存在下に行うのが好ましい。
　使用される反応溶媒としては、ＤＭＦ、ジエチルホルムアミド、ＮＭＰ、ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒、ＤＭＩなどのウレア系溶媒、塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、アセトニトリルなどの極性溶媒、またこれら各種の混合溶媒が挙げられる。このうち、アミド系溶媒、ウレア系溶媒が好ましく、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＩがさらに好ましい。
　塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの無機塩、ならびにそれらの水和物、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドなどの金属アルコキシド、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、イミダゾールなどの有機塩基が挙げられる。好ましい塩基としてはイミダゾールが挙げられる。
　反応は、０℃～１５０℃の温度で行えばよく、２０～１００℃が好ましく、３０～５０℃がさらに好ましい。また反応は、１５分～４８時間行うのが好ましい。
　この反応において、反応混合液中には、アルキルシリル化剤に由来する微量のシリル系化合物が副生していることがある。その場合には、シリル系化合物を液液分離で除去するのが好ましい。目的物であるアルキルシリルオキシ置換ベンジルアミン化合物（５）は、ヘプタンなどのアルカン系溶剤に溶解する。これに対してアセトニトリル、メタノール、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒を用いて液液分離をするのが好ましい。極性溶媒は水との混合溶媒を用いるのが好ましく、特にアセトニトリルと水の組み合わせが好ましい。
　一般式（５）中のＲ1c～Ｒ5cのうち１～５個は、１～３個のアルキルシリルオキシ基で置換された炭素数１～２９のアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。このアルキルシリルオキシ基で置換された炭素数１～２９のアルキルオキシ基の構造は、次式で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 （１８）
（ＲEは、炭素数１～１６の直鎖または分枝鎖のアルキル基を示し、Ａは式（７）～（１７）を示す。なお、＊は母核であるベンゾイル骨格、ジフェニルケトン骨格、キサントン骨格上の炭素原子との結合部位を示す。）
　アルキルオキシ基の炭素数１～２９は、ハロゲン化アルコールに由来する炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ鎖の炭素数と、式（７）～（１７）に示されるシリル化剤のうち、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13に含まれる炭素数の合計値である。
　当該１～３個のアルキルシリルオキシ基で置換された炭素数１～２９のアルキルオキシ基は、１～４個が好ましく、２～４個がより好ましく、２～３個がさらに好ましく、２個がよりさらに好ましい。
　残余の基としては、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基が挙げられるが、水素原子、ハロゲン原子又は炭素数１～４のアルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
ＲCは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
（Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、１～３個のアルキルシリルオキシ基で置換された炭素数１～２９のアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示すか、ＲCがこの式の構造を示すとき、Ｒ5cは式（５）中のＲ5cと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲCとの結合部位を示す。）
で表される基を示す。
　ここで、１～３個のアルキルシリルオキシ基で置換された炭素数１～２９のアルキルオキシ基は、前記アルキルシリル基と同じものが挙げられる。また、Ｒ1c～Ｒ5cの他の置換基は、前記Ｒ1b～Ｒ5bと同様のものが好ましい。
　前記アルキルシリルオキシ化反応により、一般式（５）のアルキルシリルオキシ－アルキルオキシベンジルアミン化合物が得られる。
　この反応で得られる一般式（５）のアルキルシリルオキシ－アルキルオキシベンジルアミン化合物は、固体として単離することができるため、精製が容易であり、取り扱い性が良好である。なお、単離精製は、洗浄、再結晶などの通常工業的に採用できる手段により、容易に行われる。
　一般式（５）のアルキルシリルオキシ－アルキルオキシベンジルアミン化合物は、特許文献１～３に記載のように、液相ペプチド合成用担体として有用である。
　本発明の方法によると、一般式（２）で表されるベンゾイル化合物、一般式（３）で表されるケチミン化合物、一般式（４）で表されるベンジルアミン化合物、一般式（５）で表されるアルキルシリルオキシ－アルキルオキシベンジルアミン化合物を、すべて固体で得ることができる。本発明で「固体」とは、結晶構造を有するものと、アモルファス様の固形物の双方を示すが、それぞれの化合物が次の構造である場合、より結晶構造に近い形の固体で得られやすく、かつ液相ペプチド合成用担体（Ｔａｇ）として有用な機能を発揮しやすい。
　一般式（１）で表される化合物において、Ｒ1a～Ｒ5aのうち１～５個はヒドロキシ基であり、残余は水素原子であることが好ましい。特にＲ3aがヒドロキシ基であって、残余は水素原子であることが好ましい。ＲAは、次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
（Ｒ1a～Ｒ5aのうち１～５個は、ヒドロキシ基であり、残余は水素原子であることが好ましい。特にＲ3aがヒドロキシ基であって、残余は水素原子であることが好ましい（なお、＊はＲAとの結合部位を示す。）
で表される基であることが好ましい。
　一般式（２）、（３）又は（４）で表される化合物において、Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基であり、残余は水素原子であることが好ましい。特にＲ3aが炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基であって、残余は水素原子であることが好ましい。ヒドロキシアルキルオキシ基の炭素数は、４～１６がより好ましく、８～１６がさらに好ましく、１０～１６がさらに好ましく、１１～１６が最も好ましい。ＲBは、次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
（Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基であり、残余は水素原子であることが好ましい。特にＲ3bが炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基であって、残余は水素原子であることが好ましい。ヒドロキシアルキルオキシ基の炭素数は、４～１６がより好ましく、８～１６がさらに好ましく、１０～１６がさらに好ましく、１１～１６が最も好ましい。なお、＊はＲBとの結合部位を示す。）
で表される基であることが好ましい。
　一般式（５）で表される化合物において、Ｒ1c～Ｒ5cのうち１～５個は、１～３個のアルキルシリルオキシ基で置換された炭素数１～２９のアルキルオキシ基であり、残余は水素原子であることが好ましい。さらに、Ｒ3bが１個のアルキルシリルオキシ基で置換された炭素数１～２９のアルキルシリルオキシ基であり、残余は水素原子であることが好ましい。特に、アルキルシリルオキシ基は、式（７）で表されるアルキルシリル化剤で合成されたものが好ましい。式（７）のうち、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9は、炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はフェニル基が好ましい；
ＲCは、次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
（Ｒ1c～Ｒ5cのうち１～５個は、１～３個のアルキルシリルオキシ基で置換された炭素数１～２９のアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子であることが好ましい。さらに、Ｒ3bが１個のアルキルシリルオキシ基で置換された炭素数１～２９のアルキルシリルオキシ基であり、残余は水素原子であることが好ましい。特に、アルキルシリルオキシ基は、式（７）で表されるアルキルシリル化剤で合成されたものが好ましい。式（７）のうち、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9は、炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はフェニル基が好ましい。なお、＊はＲCとの結合部位を示す。）
で表される基であることが好ましい。
　次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
比較例１　従来法によるＦｍｏｃ－Ｄ２－ＳＴａｇの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
（以下、Ｂｒ－（ＣＨ2）11－ＯＴＩＰＳ、ＴＩＰＳ２－Ｄｐｍ－Ｃ＝Ｏ、ＴＩＰＳ２－Ｄｐｍ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｄ２－ＳＴａｇは式中の構造を示すこととする。）
（１－ａ）Ｂｒ－（ＣＨ2）11－Ｏ－ＴＩＰＳ
　１１－ブロモ－１－ウンデカノール０．９０ｇ（３．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１２．８ｍＬに溶解し、イミダゾール０．６１ｇ（８．９６ｍｍｏｌ）を加え、５℃に冷却し、トリイソプロピルシリルクロライド（以下、ＴＩＰＳ－Ｃｌ） ０．９１ｍＬ（４．３０ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、室温に戻し、２時間撹拌した。反応溶液にシクロペンチルメチルエーテル５１．２ｍＬを加え、蒸留水１２．８ｍＬで１回、１Ｍ塩酸水溶液１２．８ｍＬで１回、蒸留水１２．８ｍＬで３回洗浄し、有機層を留去した。残渣をヘプタン５１．２ｍＬに溶解し、アセトニトリル２５．６ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン１２．８ｍＬを加え、アセトニトリル２５．６ｍＬで、分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに１回行った後、溶媒を留去して、Ｂｒ－（ＣＨ 2 ）11－Ｏ－ＴＩＰＳ　１．４５ｇ（収率９９．３％）を得た。得られたＢｒ－（ＣＨ 2 ）11－Ｏ－ＴＩＰＳはオイル状であった。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ　１．０３－１．２０（ｍ，２１Ｈ），１．２４－１．４９（ｍ，１４Ｈ），１．５４（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），１．８５（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ　ＭＨ＋４０７．１
（１－ｂ）ＴＩＰＳ２－Ｄｐｍ－Ｃ＝Ｏ
　Ｂｒ－（ＣＨ2）11－ＯＴＩＰＳ ９．８１ｇ（２４．１ｍｍｏｌ）、４，４’－ジヒドロキシベンゾフェノン２．２９ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム５．３３ｇ（３８．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３．２ｍＬに懸濁し、８５℃に加熱し、２時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン１５０ｍＬで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン７１ｍＬを加え、ＤＭＦ７１ｍＬで分液洗浄した。前記のへプタンとＤＭＦによる分液洗浄を、さらに１回行った。得られたヘプタン層に、ヘプタン７１ｍＬを加え、１Ｍ塩酸水溶液７１ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液７１ｍＬで１回、蒸留水７１ｍＬで１回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン７１ｍＬを加え、ＤＭＦ７１ｍＬで１回、アセトニトリル７１ｍＬで１回分液洗浄した。ヘプタン層を減圧下で濃縮して、ＴＩＰＳ２－Ｄｐｍ－Ｃ＝Ｏ　１０．７ｇを得た。得られたＴＩＰＳ２－Ｄｐｍ－Ｃ＝Ｏは粘性のあるオイル状であった。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ　１．０４－１．０８（ｍ，４２Ｈ），１．２０－１．３９（ｍ，２４Ｈ），１．４１－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．７１－１．８５（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｔ，４Ｈ），４．０３（ｔ，４Ｈ），６．９４（ｄ，４Ｈ），７．７７（ｄ，４Ｈ）
1 3Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ　１２．２（６Ｃ），１８．２（１２Ｃ），２６．０（２Ｃ），２６．２（２Ｃ），２９．２－２９．８（１２Ｃ），３３．２（２Ｃ），６３．７（２Ｃ），６８．４（２Ｃ），１１４．０（４Ｃ），１３０．７（２Ｃ），１３２．４（４Ｃ），１６２．６（２Ｃ），１９４．６
ＥＳＩＭＳ　ＭＮａ＋８８９．８
（１－ｃ）ＴＩＰＳ２－Ｄｐｍ－ＯＨ
　ＴＩＰＳ２－Ｄｐｍ－Ｃ＝Ｏ　０．８１ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（無水）７．１ｍＬ、メタノール　０．３６ｍＬの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム　４２ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、１．５時間撹拌した。反応溶液に１Ｍ塩酸水溶液０．８９ｍＬを加え反応を停止し、シクロペンチルメチルエーテルを２０．３ｍＬ加え、１Ｍ塩酸水溶液６．１ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液６．１ｍＬで１回、蒸留水６．１ｍＬで１回洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘプタン２０．０ｍＬに溶解し、ＤＭＦ１０．０ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン１０．０ｍＬを加え、アセトニトリル１０．０ｍＬで分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに１回行った後、ヘプタン層を減圧下で濃縮し、ＴＩＰＳ２－Ｄｐｍ－ＯＨ　０．８１ｇを得た。
　得られたＴＩＰＳ２－Ｄｐｍ－ＯＨは粘性のあるオイル状であった。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｂｅｎｚｅｎｅ－ｄ ）δ　１．１２－１．１６（ｍ，４２Ｈ），１．２３－１．５４（ｍ，３２Ｈ），１．５７－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｔ，８Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），６．８４－６．８９（ｍ，４Ｈ），７．２７－７．３３（ｍ，４Ｈ）
1 3Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｂｅｎｚｅｎｅ－ｄ ）δ　１２．８（６Ｃ），１８．７（１２Ｃ），２６．７（２Ｃ），２６．８（２Ｃ），３０．２－３０．５（１２Ｃ），３３．９（２Ｃ），６４．１（２Ｃ），６８．３（２Ｃ），７５．９，１１４．９（４Ｃ），１２８．６（４Ｃ），１３７．８（２Ｃ），１５９．４（２Ｃ）
　ＴＩＰＳ２－Ｄｐｍ－ＯＨの粗精製物に不純物として含まれるＨＯ－（ＣＨ2）11－ＯＴＩＰＳの割合をＨＰＬＣにて分析したところ、５．１重量％含まれていた。
分析条件（ＨＰＬＣ）
カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ　Ｃ１８
（内径３．０ｍｍ、長さ１００ｍｍ、粒径１．９μｍ）
移動相Ａ：０．０１Ｍギ酸アンモニウム含有、アセトニトリル：水＝８：２溶液
移動相Ｂ：０．０１Ｍギ酸アンモニウム含有、イソプロパノール：水＝１００：１溶液
流速：０．２５ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
検出波長：２００ｎｍ
グラジエント条件：０％Ｂ（０分）→０％Ｂ（５分）→１００％Ｂ（２２分）→１００％Ｂ（２７分）→０％Ｂ（２９分）→０％Ｂ（３１分）
（１－ｄ）Ｆｍｏｃ－Ｄ２－ＳＴａｇ
　ＴＩＰＳ２－Ｄｐｍ－ＯＨ　１．００ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ－ＮＨ２　０．２９ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）をトルエン６．５ｍＬに溶解させた。シュウ酸二水和物０．０４ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を加えたのち、８５℃に加熱し、４時間攪拌した。ヘプタン１０ｍＬ、９０％メタノール水　１０ｍＬを加え、分液洗浄した。得られた上層に５％重曹水５ｍＬを加え、分液洗浄した。得られた上層に９０％メタノール水　１０ｍＬを加え、分液洗浄する操作を３回行なった。得られた上層を減圧下で濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン２ｍＬで溶解し、攪拌中のメタノール２０ｍＬにテトラヒドロフラン溶液を滴下し、滴下後３０分攪拌した。目的物が晶析したプロセス液を濾過し、濾物をメタノールで洗浄した。減圧乾燥し、Ｆｍｏｃ－Ｄ２－ＳＴａｇ　０．９４ｇ（収率７４．９％）を得た。得られたＦｍｏｃ－Ｄ２－ＳＴａｇは固体であった。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　０．９９－１．１２（ｍ，６Ｈ），１．０６（ｓ，３６Ｈ），１．１８－１．３８（ｍ，２４Ｈ），１．３８－１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４８－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．８３（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｄｄ，４Ｈ），３．９３（ｄｄ，４Ｈ），４．２１（ｂｒ，１Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ），５．００－５．１３（ｂｒ，０．１８Ｈ），５．２０－５．３２（ｂｒ　ｄ，０．８２Ｈ），５．７０－５．８０（ｂｒ，０．１８Ｈ），５．８２－５．９２（ｂｒ　ｄ，０．８２Ｈ），６．８４（ｄ，４Ｈ），７．１１（ｄ，４Ｈ），７．２８－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．６５（ｂｒ　ｄ，２Ｈ），７．７０－７．８５（ｂｒ　ｄ，２Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　１２．０，１８．０，２５．８，２６．０，２９．３，２９．４０，２９．５５（４Ｃ），２９．６２，３３．０，６３．５，６８．０，７７．２，１１４．５，１１９．９，１２５．０，１２７．０，１２７．６，１２８．３，１３３．８，１４１．３，１４３．９，１５５．５，１５８．４
ＥＳＩＭＳ　ＭＮａ＋１１１２．８
　工程（１－ｃ）と同一条件のＨＰＬＣでＦｍｏｃ－Ｄ２－ＳＴａｇの粗精製物に不純物として含まれるＨＯ－（ＣＨ2）1 1－ＯＴＩＰＳの割合を分析したところ、ＴＩＰＳ２－Ｄｐｍ－ＯＨの粗精製物に不純物として含まれるＨＯ－（ＣＨ2）1 1－ＯＴＩＰＳがそのまま持ち越されていた。さらに、工程（１－ｃ）目的物であるＴＩＰＳ２－Ｄｐｍ－ＯＨは、微量な酸により分解し、保存中に二量体化するという問題もあった。例えば、ＴＩＰＳ２－Ｄｐｍ－ＯＨを３０℃で保管すると、３０日後には二量化体が１０．０％生じた。このため、ＴＩＰＳ２－Ｄｐｍ－ＯＨは長期保存が難しい化合物であった。また、工程（１－ｄ）では、酸触媒によりＴＩＰＳ基が脱離する副反応も発生し、比較例では脱アルキルシリル体が０．２％生じていた。双方の副反応は、Ｆｍｏｃ－Ｄ２－ＳＴａｇの収量低下を引き起こしていた。
　Ｆｍｏｃ－Ｄ２－ＳＴａｇ、ＴＩＰＳ２－Ｄｐｍ－ＯＨの二量化体および脱アルキルシリル体の分析条件（ＨＰＬＣ）
カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ　Ｃ１８
（内径３．０ｍｍ、長さ１００ｍｍ、粒径１．９μｍ）
移動相Ａ：イソプロパノール：アセトニトリル：水=５：９０：５溶液に対し、０．１％ ｖ／ｖ　ギ酸添加
移動相Ｂ：イソプロパノールに対し０．１％ ｖ／ｖ　ギ酸添加
流速：０．３５ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
検出波長：２５４ｎｍ
グラジエント条件：４０％Ｂ（０分）→４０％Ｂ（３分）→１００％Ｂ（２８分）→１００％Ｂ（４０分）→４０％Ｂ（４１分）→４０％Ｂ（５１分）
実施例１　本発明の方法によるＦｍｏｃ－Ｄ２－ＳＴａｇの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
（以下、ＨＯ－Ｄｐｍ－Ｃ＝Ｏ、ＨＯ－Ｄｐｍ－Ｃ＝ＮＨ、ＨＯ－Ｄｐｍ－Ｃ－ＮＨＦｍｏｃ、Ｆｍｏｃ－Ｄ２－ＳＴａｇは式中の構造を示すこととする。）
（２－ａ）ＨＯ－Ｄｐｍ－Ｃ＝Ｏ
　Ｂｒ－（ＣＨ2）11－ＯＨ　４８４ｇ（１．９３ｍｏｌ），４．４’－ジヒドロキシベンゾフェノン１８７ｇ（８７５ｍｍｏｌ），炭酸カリウム３３９ｇ（２．４５ｍｏｌ）をＤＭＦ１．７５Ｌに懸濁し、９０℃に加熱し、４時間攪拌した。反応液を８０℃に調整し、水２．２５Ｌを加え、同じ温度で１時間攪拌した。３０℃に冷却後、スラリー液を濾過し、濾物を０．５６Ｌの水で１回、再度０．５６Ｌの水で１回洗浄した。洗浄後、濾物を回収し、水２．２５Ｌを加え、８０℃で１時間攪拌した。３０℃に冷却後、スラリー液を濾過し、濾物を０．５６Ｌの水で１回、再度０．５６Ｌの水で１回洗浄した。洗浄後、濾物を回収し、メタノール１．７８Ｌを加え、６０℃で１時間攪拌した。３０℃に冷却後、スラリー液を濾過し、濾物を０．５６Ｌのメタノールで１回、再度０．５６Ｌのメタノールで１回洗浄した。その後、４０℃で減圧乾燥し、ＨＯ－Ｄｐｍ－Ｃ＝Ｏ　４７４ｇ（収率９７．６％）を得た。得られたＨＯ－Ｄｐｍ－Ｃ＝Ｏは固体であった。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｐｙｒｉｄｉｎｅ－Ｄ５）δ　１．２０－１．３９（ｍ，２０Ｈ），１．３９－１．５９（ｍ，８Ｈ），１．７０－１．８４（ｍ，８Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），５．９３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ）
1 3Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｐｙｒｉｄｉｎｅ－Ｄ５）δ　２６．３，２６．６，２９．４，２９．６，２９．８，２９．９，３０．０，３３．８，６２．１，６８．５，１１４．６，１３１．１，１３２．６，１６３．０，１９４．０
ＥＳＩＭＳ　ＭＮａ＋５７７．４
（２－ｂ）ＨＯ－Ｄｐｍ－Ｃ＝ＮＨ
　ＨＯ－Ｄｐｍ－Ｃ＝Ｏ　４６１ｇ（８３１ｍｍｏｌ），トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム４０．９ｇ（８３．１ｍｍｏｌ）をトルエン０．８３Ｌに懸濁し、ヘキサメチルジシラザン０．７０Ｌを加えて９０℃に加熱し、２１時間攪拌した。反応液を３０℃に冷却し、メタノール０．８３Ｌ，炭酸カリウム３４５ｇ（２．４９ｍｏｌ）を加え、３０℃で３時間攪拌した。水１．８４Ｌを加え、５０℃で１時間攪拌した。３０℃に冷却後、スラリー液を濾過し、濾物を０．９２Ｌの水で１回、再度０．９２Ｌの水で１回洗浄した。洗浄後、濾物を回収し、５０％メタノール水１．８４Ｌを加え、５０℃で１時間攪拌した。３０℃に冷却後、スラリー液を濾過し、濾物を０．９２Ｌの５０％メタノール水で１回、再度０．９２Ｌの５０％メタノール水で１回洗浄した。洗浄後、濾物を回収し、アセトニトリル１．８４Ｌを加え、５０℃で１時間攪拌した。３０℃に冷却後、スラリー液を濾過し、濾物を１．８４Ｌのアセトニトリルで１回洗浄した。その後、４０℃で減圧乾燥し、ＨＯ－Ｄｐｍ－Ｃ＝ＮＨ　４３７ｇ（収率９４．９％）を得た。得られたＨＯ－Ｄｐｍ－Ｃ＝ＮＨは固体であった。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｐｙｒｉｄｉｎｅ－Ｄ５）δ　１．１８－１．３７（ｍ，２０Ｈ），１．３７－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．８２（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｄｄ，４Ｈ），３．９９（ｄｄ，４Ｈ），５．９３（ｓ，４Ｈ），７．１２（ｄ，４Ｈ），７．６０－８．２０（ｂｒ，４Ｈ），１０．３３（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）
1 3Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｐｙｒｉｄｉｎｅ－Ｄ５）δ　２６．３，２６．５，２９．５，２９．６，２９．８（２Ｃ），２９．９，３０．０，３３．８，６２．１，６８．３，１１４．６，１３０．７（ｂｒ，　２Ｃ），１６１．３，１７６．２
ＥＳＩＭＳ　ＭＮａ＋５７６．４
（２－ｃ）ＨＯ－Ｄｐｍ－Ｃ－ＮＨＦｍｏｃ
　塩化リチウム１０４．６５ｇ（２．４７ｍｏｌ），水素化ホウ素ナトリウム９３．４０ｇ（２．４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１．２５Ｌに懸濁し、１０℃以下で１０分間攪拌した。メタノール３．７４Ｌ，ＨＯ－Ｄｐｍ－Ｃ＝ＮＨ　４１４ｇ（７４８ｍｍｏｌ）を加え、４０℃に昇温して２時間攪拌した。Ｆｍｏｃ－ＯＳｕ　３２８ｇ（９７３ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２時間攪拌した。５０％メタノール水４．９７Ｌを加え、４０℃で１時間攪拌した。３０℃に冷却後、スラリー液を濾過し、濾物を２．９Ｌの５０％メタノール水で１回洗浄した。洗浄後、濾物を回収し、５０％メタノール水４．９７Ｌを加え、４０℃で１時間攪拌した。３０℃に冷却後、スラリー液を濾過し、濾物を２．９０Ｌの５０％メタノール水で１回、再度２．９０Ｌの５０％メタノール水で１回洗浄した。洗浄後、濾物を回収し、アセトニトリル４．９７Ｌを加え、４０℃で１時間攪拌した。３０℃に冷却後、スラリー液を濾過し、濾物を２．９０Ｌのアセトニトリルで１回洗浄した。その後、４０℃で減圧乾燥し、ＨＯ－Ｄｐｍ－Ｃ－ＮＨＦｍｏｃ５４９ｇ（収率９４．３％）を得た。得られたＨＯ－Ｄｐｍ－Ｃ－ＮＨＦｍｏｃは固体であった。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　１．２０－１．３９（ｍ，２４Ｈ），１．３８－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．８４（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｄｄｄ，４Ｈ），３．９３（ｄｄ，４Ｈ），４．２１（ｔ，１Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ），５．００－５．２０（ｂｒ，０．１８Ｈ），５．３３（ｄ，０．８２Ｈ），５．６２－５．７０（ｂｒ，０．１８Ｈ），５．７１（ｄ，０．８２Ｈ），６．８４（ｄ，４Ｈ），７．１１（ｄ，４Ｈ），７．２７－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．６５（ｂｒ　ｄ，２Ｈ），７．６６－７．８４（ｂｒ　ｄ，２Ｈ）
1 3Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　２５．７，２６．０，２９．２，２９．３，２９．３７，２９．４５（２Ｃ），２９．４９（２Ｃ），２９．５３，３２．８，６３．１，６８．０，７７．２，１１４．５，１１９．９，１２５．０，１２７．０，１２７．６，１２８．３，１３３．８，１４１．３，１４３．９，１５５．５，１５８．４
ＥＳＩＭＳ　ＭＫ＋８１６．５
（２－ｄ）Ｆｍｏｃ－Ｄ２－ＳＴａｇ
　ＨＯ－Ｄｐｍ－Ｃ＝ＮＨ　５２４ｇ（６７３ｍｍｏｌ），イミダゾール２０６ｇ（３．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１．６８Ｌに懸濁し、トリイソプロピルシリルクロリド０．５１Ｌを３０℃下で滴下した。３時間攪拌したのち、ヘプタン５．０５Ｌ，ジイソプロピルエチルアミン０．５６Ｌ、水５．０５Ｌを加え、１０分間攪拌した。ヘプタン０．８４Ｌで洗いこみ、分液洗浄した。得られた上層に５０％アセトニトリル水３．３７Ｌを加え、分液洗浄した。得られた上層に再度５０％アセトニトリル水３．３７Ｌを加え、分液洗浄した。ヘプタン０．８４Ｌで洗いこみ、得られた上層を減圧下で濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン０．８４Ｌを加え、再度減圧下で濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン０．４２Ｌで溶解し、攪拌しながらイソプロパノール６．３１Ｌを滴下し、滴下後１時間攪拌した。目的物が晶析したプロセス液を濾過し、濾物をイソプロパノール２．０Ｌで洗浄した。４０℃で減圧乾燥し、得られた残渣にアセトニトリル４．０Ｌを加え、２５℃で１時間攪拌した。スラリー液を濾過し、濾物をアセトニトリル２．０Ｌで洗浄した。その後、４０℃で減圧乾燥し、Ｆｍｏｃ－Ｄ２－ＳＴａｇ　５２１ｇ（収率７０．９％）を得た。得られたＦｍｏｃ－Ｄ２－ＳＴａｇは固体であった。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　０．９９－１．１２（ｍ，６Ｈ），１．０６（ｓ，３６Ｈ），１．１８－１．３８（ｍ，２４Ｈ），１．３８－１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４８－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．８３（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｄｄ，４Ｈ），３．９３（ｄｄ，４Ｈ），４．２１（ｂｒ，１Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ），５．００－５．１３（ｂｒ，０．１８Ｈ），５．２０－５．３２（ｂｒ　ｄ，０．８２Ｈ），５．７０－５．８０（ｂｒ，０．１８Ｈ），５．８２－５．９２（ｂｒ　ｄ，０．８２Ｈ），６．８４（ｄ，４Ｈ），７．１１（ｄ，４Ｈ），７．２８－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．６５（ｂｒ　ｄ，２Ｈ），７．７０－７．８５（ｂｒ　ｄ，２Ｈ）
1 3Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　１２．０，１８．０，２５．８，２６．０，２９．３，２９．４０，２９．５５（４Ｃ），２９．６２，３３．０，６３．５，６８．０，７７．２，１１４．５，１１９．９，１２５．０，１２７．０，１２７．６，１２８．３，１３３．８，１４１．３，１４３．９，１５５．５，１５８．４
ＥＳＩＭＳ　ＭＮａ＋１１１２．８
　Ｆｍｏｃ－Ｄ２－ＳＴａｇ、ＴＩＰＳ２－Ｄｐｍ－ＯＨの二量化体、および脱アルキルシリル体の分析条件（ＨＰＬＣ）
カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ　Ｃ１８
（内径３．０ｍｍ、長さ１００ｍｍ、粒径１．９μｍ）
移動相Ａ：イソプロパノール：アセトニトリル：水＝５：９０：５溶液に対し、０．１％　ｖ／ｖ　ギ酸添加
移動相Ｂ：イソプロパノールに対し０．１％ ｖ／ｖ　ギ酸添加
流速：０．３５ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
検出波長：２５４ｎｍ
グラジエント条件：４０％Ｂ（０分）→４０％Ｂ（３分）→１００％Ｂ（２８分）→１００％Ｂ（４０分）→４０％Ｂ（４１分）→４０％Ｂ（５１分）
　ＨＯ－（ＣＨ2）11－ＯＴＩＰＳの分析条件（ＨＰＬＣ）
カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ　Ｃ１８
（内径３．０ｍｍ、長さ１００ｍｍ、粒径１．９μｍ）
移動相Ａ：０．０１Ｍギ酸アンモニウム含有、アセトニトリル：水＝８：２溶液
移動相Ｂ：０．０１Ｍギ酸アンモニウム含有、イソプロパノール：水＝１００：１溶液
流速：０．２５ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
検出波長：２００ｎｍ
グラジエント条件：０％Ｂ（０分）→０％Ｂ（５分）→１００％Ｂ（２２分）→１００％Ｂ（２７分）→０％Ｂ（２９分）→０％Ｂ（５１分）
　比較例では、ＴＩＰＳ２－Ｄｐｍ－ＯＨの粗精製物に不純物として含まれるＨＯ－（ＣＨ2）1 1－ＯＴＩＰＳがそのまま持ち越された。実施例では本成分は検出されなかった。また、比較例では、中間体であるＴＩＰＳ２－Ｄｐｍ－ＯＨは、微量な酸により分解し、保存中に二量体化するという問題もあった。実施例では、ＴＩＰＳ２－Ｄｐｍ－ＯＨを経由しない製造方法であるため、分離困難なＴＩＰＳ２－Ｄｐｍ－ＯＨの二量化体は検出されなかった。
　さらに比較例１では工程（１－ｄ）において、酸触媒によりＴＩＰＳ基が脱離する副反応も生じていた。実施例１では最終工程でＴＩＰＳ化を行なっており、酸触媒を使用する条件を回避していることで、脱アルキルシリル体は検出されず、この問題が解消された。
　比較例１では、Ｂｒ－（ＣＨ2）11－Ｏ－ＴＩＰＳは、４，４’－ジヒドロキシベンゾフェノンに対して２．２５当量添加されていた。余剰分である０．２５当量分のＢｒ－（ＣＨ2）11－Ｏ－ＴＩＰＳ、ならびに本化合物が分解されたＨＯ－（ＣＨ2）11－Ｏ－ＴＩＰＳは脂溶性であり、分液操作上は目的物であるＴＩＰＳ２－Ｄｐｍ－Ｃ＝Ｏ、ＴＩＰＳ２－Ｄｐｍ－ＯＨと類似した物性を有し、分離することが困難であった。側鎖を伸長した中間体であるＴＩＰＳ２－Ｄｐｍ－Ｃ＝Ｏ、ＴＩＰＳ２－Ｄｐｍ－ＯＨは共にオイル状の化合物であったため、ＴＩＰＳ２－Ｄｐｍ－Ｃ＝Ｏ、またはＴＩＰＳ２－Ｄｐｍ－ＯＨを固化させてＢｒ－（ＣＨ2）11－Ｏ－ＴＩＰＳを特定の溶媒を用いて洗浄して除去するという操作ができなかった。このため、これらの側鎖伸長反応の原料由来の化合物は、４，４’－ジヒドロキシベンゾフェノンに対して０．２５当量近くという多くの量を維持したまま、ＴＩＰＳ２－Ｄｐｍ－ＯＨにまで混入していた。ＴＩＰＳ２－Ｄｐｍ－ＯＨには、ＨＯ－（ＣＨ2）11－ＯＴＩＰＳが５．１重量％も含まれていた。さらにＴＩＰＳ２－Ｄｐｍ－ＯＨをアミド化してＦｍｏｃ－Ｄ２－ＳＴａｇへ変換した際も、ＨＯ－（ＣＨ2）11－Ｏ－ＴＩＰＳは除去されることなく混入していた。
　これに対して実施例１では、１１－ブロモ－１－ウンデカノールを用いて側鎖を伸長した中間体ＨＯ－Ｄｐｍ－Ｃ＝Ｏは、固体状物であった。このため、１１－ブロモ－１－ウンデカノールの溶解力が高いメタノールのような有機溶媒でＨＯ－Ｄｐｍ－Ｃ＝Ｏを洗浄することにより、１１－ブロモ－１－ウンデカノールを容易に除去することができた。Ｆｍｏｃ－Ｄ２－ＳＴａｇに含まれる１１－ブロモ－１－ウンデカノールに由来する化合物の含量は０．０３重量％であった。さらに比較例と異なり、全ての中間体を固体で得ることができたことから、固液分離による中間体の粗精製が可能となり、最終目的物であるＦｍｏｃ－Ｄ２－ＳＴａｇの純度を向上させることができた。
　また、比較例１では、中間体であるＴＩＰＳ２－Ｄｐｍ－ＯＨは、微量な酸により分解し、保存中に二量体化するという問題もあった。実施例１ではＴＩＰＳ２－Ｄｐｍ－ＯＨを経由しないことから、この問題が解消された。
　さらに比較例１では工程（１－ｄ）において、酸触媒によりＴＩＰＳ基が脱離する副反応も生じていた。実施例１では最終工程でＴＩＰＳ化を行なっており、酸触媒を使用する条件を回避していることでこの問題が解消された。
　以上より、本発明の製造法では分離が困難である不純物であるＨＯ－（ＣＨ2）11－ＯＴＩＰＳの混入量を、従来法と比較し大幅に低減させることができた。また、工程内の全ての中間体を固体で得ることで、固液分離による粗精製が可能となった。従来法では、ＨＯ－（ＣＨ2）11－ＯＴＩＰＳを分離する工程を始め、カラムクロマトグラフィー等で精密精製する必要があった。このため、従来法ではアルキルシリルオキシ－アルキルオキシベンジルアミン化合物を工業スケールで大量に製造することは困難であった。これに対し、本願の製造方法ではＨＯ－（ＣＨ2）11－ＯＴＩＰＳの混入量を大幅に低減させることができ、アルキルシリルオキシ置換ベンジルアミン化合物を工業的に有利に得ることができるようになった。さらに、本願の製造方法では、従来法において問題となっていた、中間体が酸触媒により分解する問題も解消された。
　なお、従来法で使用していたＢｒ－（ＣＨ2）11－Ｏ－ＴＩＰＳは室温で徐々に分解するという不安定な化合物であり、本発明の方法には不安定な原料の使用を回避したという利点もある。

Claims (7)

  1. 一般式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
    ＲBは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示すか、ＲBがこの式の構造を示すとき、Ｒ5bは式（２）中のＲ5bと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲBとの結合部位を示す。）
    で表される基を示す）
    で表されるベンゾイル化合物にシラザン化合物を反応させ、次いで酸又は塩基を反応させることを特徴とする一般式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
    ＲBは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は次式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示すか、ＲBがこの式の構造を示すとき、Ｒ5bは式（３）中のＲ5bと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲBとの結合部位を示す。）で表される基を示す）
    で表されるケチミン化合物の製造方法。
  2. 一般式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
    ＲBは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示すか、ＲBがこの式の構造を示すとき、Ｒ5bは式（２）中のＲ5bと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲBとの結合部位を示す。）
    で表される基を示す）
    で表されるベンゾイル化合物にシラザン化合物を反応させ、次いで酸又は塩基を反応させて一般式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
    ＲBは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は次式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示すか、ＲBがこの式の構造を示すとき、Ｒ5bは式（３）中のＲ5bと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲBとの結合部位を示す。）で表される基を示す）
    で表されるケチミン化合物を得、得られたケチミン化合物に還元剤及びＦｍｏｃ化剤を反応させることを特徴とする一般式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中、Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
    ＲBは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は次式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     （Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示すか、ＲBがこの式の構造を示すとき、Ｒ5bは式（４）中のＲ5bと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲBとの結合部位を示す。）で表される基を示す）
    で表されるベンジルアミン化合物の製造方法。
  3. 一般式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     （式中、Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
    ＲBは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     （Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示すか、ＲBがこの式の構造を示すとき、Ｒ5bは式（２）中のＲ5bと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲBとの結合部位を示す。）
    で表される基を示す）
    で表されるベンゾイル化合物にシラザン化合物を反応させ、次いで酸又は塩基を反応させて一般式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     （式中、Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
    ＲBは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は次式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     （Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示すか、ＲBがこの式の構造を示すとき、Ｒ5bは式（３）中のＲ5bと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲBとの結合部位を示す。）で表される基を示す）
    で表されるケチミン化合物を得、得られたケチミン化合物に還元剤及びＦｍｏｃ化剤を反応させて一般式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     （式中、Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
    ＲBは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は次式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     （Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示すか、ＲBがこの式の構造を示すとき、Ｒ5bは式（４）中のＲ5bと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲBとの結合部位を示す。）で表される基を示す）
    で表されるベンジルアミン化合物を得、次いで当該ベンジルアミン化合物にアルキルシリル化剤を反応させることを特徴とする一般式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     （式中、Ｒ1c～Ｒ5cのうち１～５個は、１～３個のアルキルシリルオキシ基で置換された炭素数１～２９のアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキルオキシ基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
    ＲCは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は次式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     （Ｒ1c～Ｒ5cのうち１～５個は、１～３個のアルキルシリルオキシ基で置換された炭素数１～２９のアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示すか、ＲCがこの式の構造を示すとき、Ｒ5cは式（５）中のＲ5cと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲCとの結合部位を示す。）
    で表される基を示す）
    で表されるアルキルシリルオキシ置換ベンジルアミン化合物の製造方法。
  4. 前記一般式（２）で表されるベンゾイル化合物が、一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     （式中、Ｒ1a～Ｒ5aのうち１～５個は、ヒドロキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
    ＲAは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は次式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
     （Ｒ1a～Ｒ5aのうち１～５個は、ヒドロキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す）
    で表される基を示すか、ＲAがこの式の構造を示すとき、Ｒ5aは式（１）中のＲ5aと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲAとの結合部位を示す。）
    で表される化合物にハロゲン化アルコールを反応させて得られるものである、請求項１～３のいずれか１項記載の製造方法。
  5. 一般式（６）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
     （式中、Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
    ＲBは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は次式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
     （Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示すか、ＲBがこの式の構造を示すとき、Ｒ5bは式（６）中のＲ5bと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲBとの結合部位を示す。）
    で表される基を示し、
    ＮＹは、イミノ基（＝ＮＨ）又はＮＨＦｍｏｃを示す）
    表される化合物。
  6. 一般式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
     （式中、Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
    ＲBは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は次式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
     （Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示すか、ＲBがこの式の構造を示すとき、Ｒ5bは式（４）中のＲ5bと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲBとの結合部位を示す。）で表される基を示す）
    で表されるベンジルアミン化合物にアルキルシリル化剤を反応させることを特徴とする一般式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
     （式中、Ｒ1c～Ｒ5cのうち１～５個は、１～３個のアルキルシリルオキシ基で置換された炭素数１～２９のアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキルオキシ基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
    ＲCは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は次式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
     （Ｒ1c～Ｒ5cのうち１～５個は、１～３個のアルキルシリルオキシ基で置換された炭素数１～２９のアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示すか、ＲCがこの式の構造を示すとき、Ｒ5cは式（５）中のＲ5cと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲCとの結合部位を示す。）
    で表される基を示す）
    で表されるアルキルシリルオキシ置換ベンジルアミン化合物の製造方法。
  7. 一般式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
     （式中、Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
    ＲBは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は次式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
     （Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示すか、ＲBがこの式の構造を示すとき、Ｒ5bは式（３）中のＲ5bと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲBとの結合部位を示す。）で表される基を示す）
    で表されるケチミン化合物に還元剤及びＦｍｏｃ化剤を反応させて一般式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
     （式中、Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
    ＲBは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は次式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
     （Ｒ1b～Ｒ5bのうち１～５個は、炭素数１～１６のヒドロキシアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示すか、ＲBがこの式の構造を示すとき、Ｒ5bは式（４）中のＲ5bと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲBとの結合部位を示す。）で表される基を示す）
    で表されるベンジルアミン化合物を得、次いで当該ベンジルアミン化合物にアルキルシリル化剤を反応させることを特徴とする一般式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
     （式中、Ｒ1c～Ｒ5cのうち１～５個は、１～３個のアルキルシリルオキシ基で置換された炭素数１～２９のアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキルオキシ基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
    ＲCは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基又は次式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
     （Ｒ1c～Ｒ5cのうち１～５個は、１～３個のアルキルシリルオキシ基で置換された炭素数１～２９のアルキルオキシ基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示すか、ＲCがこの式の構造を示すとき、Ｒ5cは式（５）中のＲ5cと一緒になってエーテル結合（－Ｏ－）を形成してもよい。なお、＊はＲCとの結合部位を示す。）
    で表される基を示す）
    で表されるアルキルシリルオキシ置換ベンジルアミン化合物の製造方法。
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KONDO YUTA, MORISAKI KAZUHIRO, HIRAZAWA YOSHINOBU, MORIMOTO HIROYUKI, OHSHIMA TAKASHI: "A Convenient Preparation Method for Benzophenone Imine Catalyzed by Tetrabutylammonium Fluoride", ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 23, no. 8, 16 August 2019 (2019-08-16), US , pages 1718 - 1724, XP093151453, ISSN: 1083-6160, DOI: 10.1021/acs.oprd.9b00226 *

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