WO2024024920A1 - 眼科用組成物 - Google Patents

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acid
chondroitin sulfate
sodium
group
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一弘 鈴木
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マルホ株式会社
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/737—Sulfated polysaccharides, e.g. chondroitin sulfate, dermatan sulfate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions

Definitions

  • the present invention relates to an ophthalmic composition that can be used for the treatment and/or prevention of dry eye and the like.
  • dry eye is a disease caused by decreased tear secretion, tear film imbalance, and/or excessive water loss from the ocular surface (e.g., meibomian gland dysfunction). , Sjögren's syndrome, eyelid closure failure, blinking failure due to Visual Display Terminal work, etc.), and as a result of insufficient protection of the cornea by lacrimal fluid, it can also lead to corneal damage.
  • one or more of the following symptoms typically occur: dry eyes, foreign body sensation, pain, fatigue, blurred vision, and bloodshot eyes.
  • Dry eye is generally treated with artificial tears, which contain sodium chloride, potassium chloride, etc. and have a composition similar to tears, or with eye drops containing active ingredients (e.g., rebamipide, sodium hyaluronate, etc.).
  • active ingredients e.g., rebamipide, sodium hyaluronate, etc.
  • diquafosol sodium, sodium chondroitin sulfate (also referred to as sodium chondroitin sulfate), hypromellose (also referred to as hydroxypropyl methylcellulose), etc.) are used.
  • Patent Document 1 describes a composition containing sodium hyaluronate, heparin sodium having a heparin activity of 2,000 I.U., and the like.
  • Patent Document 1 does not contain any description of pharmacological experiments. It is not clear how effective it is.
  • an object of the present invention is to provide a novel ophthalmic composition that has a curing effect on corneoconjunctival disorders and/or an effect on increasing lacrimal fluid volume, and is effective in treating dry eye.
  • an ophthalmic composition containing polysulfated chondroitin sulfate can solve the above problems.
  • the present invention relates to an ophthalmic composition having the following configuration.
  • An ophthalmological composition for preventing and/or treating corneal and conjunctival disorders and/or increasing tear volume which contains polysulfated chondroitin sulfate as an active ingredient.
  • An ophthalmological composition for preventing and/or treating dry eye containing polysulfated chondroitin sulfate as an active ingredient.
  • composition of the present invention has the effect of curing corneal and conjunctival disorders and/or increasing the amount of lachrymal fluid, so it is also effective in preventing and/or treating dry eye.
  • FIG. 1 is a graph showing corneal damage scores obtained from Example 1 (corneal damage healing experiment).
  • composition of the present invention contains polysulfated chondroitin sulfate and/or a salt thereof.
  • Polysulfated chondroitin sulfate has disaccharides consisting of N-acetyl-D-galactosamine and D-glucuronic acid as repeating units, and each unit (disaccharide) has about 2 to 4 sulfate ester residues, preferably It is a polymer containing about 2 to 3 molecules.
  • Polysulfated chondroitin sulfate can be easily produced by a known method of reacting a chondroitin component such as chondroitin or chondroitin sulfate (A, C, D, E) with a sulfating agent such as chlorosulfuric acid, concentrated sulfuric acid, or sulfur trioxide-pyridine complex. can be manufactured.
  • a chondroitin component such as chondroitin or chondroitin sulfate (A, C, D, E)
  • a sulfating agent such as chlorosulfuric acid, concentrated sulfuric acid, or sulfur trioxide-pyridine complex.
  • chondroitin sulfate A has a sulfate ester residue at the 4-position of acetylgalactosamine
  • chondroitin sulfate C has a sulfate ester residue at the 6-position of acetylgalactosamine
  • chondroitin sulfate D has a sulfate ester residue at the 6-position of acetylgalactosamine. It has a sulfate ester residue at the 6-position of galactosamine and the 2- or 3-position of glucuronic acid
  • chondroitin sulfate E has a sulfate ester residue at both the 4-position and the 6-position of acetylgalactosamine.
  • chondroitin sulfates examples include heparin-like substances listed in the Japanese Pharmaceutical Ingredient Standards outside the Japanese Pharmacopoeia. Specifically, it is polysulfated chondroitin sulfate that exhibits the following physicochemical properties. a) Sulfate group content: 25.8-37.3% by weight b) Intrinsic viscosity: 0.09 to 0.18
  • polysulfated chondroitin sulfate may be used in the form of a free acid derived from sulfuric acid residues, a base salt is usually used.
  • Examples of the base salt include alkali metal salts such as sodium and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts, magnesium salts, and the like.
  • the weight average molecular weight of polysulfated chondroitin sulfate or its salt used in the present invention is not particularly limited, but is usually about 8,000 to 10,000,000, preferably 8,000 to 1,000,000. It is more preferably about 10,000 to 100,000, particularly preferably about 10,000 to 50,000.
  • the content of polysulfated chondroitin sulfate and/or its salt, which is an active ingredient, is preferably 0.001 to 10 w/v%, more preferably 0.5 to 5 w/v%, 1. Particularly preferred is 0 to 3.0 w/v%.
  • w/v% or content is a value expressed as a percentage of the weight (g) of each component contained in the ophthalmic composition with respect to the total volume (mL) of the ophthalmic composition.
  • w/v % corresponds to the weight (g) of each component in 100 mL of the ophthalmic composition.
  • the composition is used to prevent and/or treat corneal and conjunctival disorders (including corneal disorders and conjunctival disorders, particularly corneal disorders), and/or to increase tear volume, and/or to treat dry eyes. It can be used for prevention and/or treatment.
  • Corneal disorders include corneal damage (for example, damage to the corneal epithelium, corneal stroma, etc.), and include, for example, corneal ulcers, punctate superficial keratopathy, and corneal epithelial defects.
  • Conjunctival disorders include conjunctival damage (eg, damage to conjunctival epithelium, etc.), and include, for example, conjunctival epithelial defects.
  • the dosage form of the composition is not particularly limited as long as it can be used for the above purpose, but preferable examples include eye drops, eye washes, and eye ointments. Eye drops (also called eye drops or eye drops) are particularly preferred.
  • the composition is a sterile composition.
  • the dosage and frequency of administration of the composition are not particularly limited as long as they are within an ophthalmologically acceptable range, and may be adjusted as appropriate depending on the severity of the symptoms, age, weight, etc. of the patient. For example, when used in the form of eye drops, it is generally preferred to administer 1 to 2 drops at a time, 1 to 10 times, 2 to 8 times, or 3 to 6 times per day.
  • the composition contains, in addition to polysulfated chondroitin sulfate, other active ingredients (for example, one or more ingredients selected from rebamipide, sodium hyaluronate, diquafosol sodium, sodium chondroitin sulfate, hypromellose, etc.). It may be present or may not be included.
  • One embodiment of the composition includes a composition containing only polysulfated chondroitin sulfate as an active ingredient.
  • the composition may contain additives commonly used in ophthalmological compositions, if necessary.
  • additives such as buffering agents, tonicity agents, stabilizers, thickening agents, pH adjusters, preservatives, and surfactants may be included.
  • buffering agents include boric acid, borax, citric acid, sodium citrate, phosphoric acid, sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, tartaric acid, gluconic acid, acetic acid, sodium acetate, carbonic acid, sodium hydrogen carbonate, Examples include epsilon-aminocaproic acid. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the total content of buffering agents in the composition is preferably 0.001 to 5 w/v%, more preferably 0.01 to 3 w/v%, particularly preferably 0.02 to 1 w/v%.
  • tonicity agents examples include calcium chloride, sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, magnesium sulfate, concentrated glycerin, propylene glycol, and the like. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the total content of the tonicity agent in the composition is preferably 0.001 to 5 w/v%, more preferably 0.01 to 3 w/v%, particularly preferably 0.05 to 2 w/v%.
  • stabilizers examples include edetic acid, sodium edetate, cyclodextrin, sulfites, citric acid, citrates, butylated hydroxyanisole, dibutylated hydroxytoluene, and the like. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the total content of stabilizers in the composition is preferably 0.001 to 5 w/v%, more preferably 0.01 to 3 w/v%, particularly preferably 0.05 to 2 w/v%.
  • thickening agents examples include polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, polyvinyl alcohol, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer, xanthan gum, and the like. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the total content of the thickening agent in the composition is preferably 0.001 to 5 w/v%, more preferably 0.01 to 3 w/v%, particularly preferably 0.05 to 2 w/v%.
  • pH adjusters examples include potassium hydroxide, sodium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, hydrochloric acid, citric acid, boric acid, phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, Examples include tartaric acid, succinic acid, and salts thereof. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the pH adjuster is used to adjust the pH of the composition to 4.0 to 9.0, preferably 4.5 to 8.5, particularly preferably 5.0 to 8.0.
  • the total content of pH adjusters is usually 0.001 to 1% w/v in the composition.
  • preservatives examples include sodium benzoate, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, ethanol, chlorhexidine gluconate, sodium edetate, sorbic acid, potassium sorbate, paraoxybenzoic acid esters (methyl paraoxybenzoate, paraoxybenzoic acid) (ethyl, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, etc.), phenylethyl alcohol, chlorobutanol, and the like. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the total content of preservatives in the composition is preferably 0.001 to 3 w/v%, more preferably 0.01 to 2.5 w/v%, particularly preferably 0.05 to 2 w/v%.
  • surfactants include nonionic surfactants, amphoteric surfactants, anionic surfactants, cationic surfactants, and the like. These may be used alone or in combination of two or more.
  • nonionic surfactants include polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer, polyethylene glycol monostearate, etc.
  • amphoteric surfactants include N-[2-[[2-(alkylamino)ethyl]amino]ethyl]glycine and its salts.
  • anionic surfactants include alkylbenzene sulfonates, alkyl sulfates, polyoxyethylene alkyl sulfates, and the like.
  • cationic surfactants include benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and the like.
  • the total content of surfactants in the composition is preferably 0.001 to 3 w/v%, more preferably 0.01 to 2 w/v%, particularly preferably 0.05 to 1 w/v%.
  • the composition preferably uses water (e.g., distilled water, purified water, sterile purified water) as a solvent or base, is more preferably an aqueous eye drop, and is particularly preferably a sterile aqueous eye drop. .
  • the water content in the composition is preferably 80 w/v% or more, more preferably 85 w/v% or more, and particularly preferably 90 w/v% or more.
  • composition When the composition is an eye drop, its viscosity is preferably in the range of 1 to 100,000 mPa ⁇ s, particularly preferably in the range of 1 to 10,000 mPa ⁇ s.
  • the viscosity can be measured, for example, according to the 18th edition of the Japanese Pharmacopoeia "2.53 Viscosity Measurement Method” Method 2 Rotational Viscometer Method.
  • the osmotic pressure ratio (osmolarity of ophthalmic composition/osmolality of physiological saline [286 mOsm]) is preferably 0.4 to 3.0, and preferably 0.6 to 2. 0 is more preferable, and 0.7 to 1.3 is particularly preferable.
  • the osmotic pressure ratio can be determined according to the 18th edition Japanese Pharmacopoeia "2.47 Osmolality measurement method (osmolarity measurement method)".
  • composition of the present invention also includes compositions obtained by arbitrarily combining these components and each component. Also included are compositions obtained by arbitrarily combining the contents of.
  • numerical ranges regarding viscosity, pH, content, osmotic pressure ratio, etc. can be arbitrarily combined, and when multiple numerical ranges are listed, the upper and lower limits of each numerical range can also be arbitrarily combined.
  • polysulfated chondroitin sulfate or its salt is a heparin-like substance (abbreviation: MPS, organic sulfate group: 25.8 to 37.3% w/ (w/w, glucuronic acid content 19.0-24.0% w/w, Maruho Co., Ltd.) was used.
  • MPS organic sulfate group: 25.8 to 37.3% w/ (w/w, glucuronic acid content 19.0-24.0% w/w, Maruho Co., Ltd.)
  • sodium hyaluronate abbreviation: HA, Sigma-Aldrich
  • ChS sodium chondroitin sulfate
  • Physiological saline Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd. was used as the administration medium.
  • Example 1 Healing effect of corneal damage caused by MPS Using 8-week-old male SD rats, the extraorbital lacrimal gland was injected as follows according to the method of Murakami et al. (New Ophthalmology 21(1): 87-90 (2004)). An excision model (dry eye model) was created. After creating the model, the corneal damage score after eye drop administration was evaluated. Based on the body weight of the rats, the rats were divided into a normal group and a treatment group to avoid bias between the groups.
  • rats were generalized by inhalation of isoflurane (Mylan Pharmaceutical Co., Ltd.), then the analgesic Repetan Injection (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) was administered intramuscularly, and an incision was made below the sterilized ear to investigate the extraorbital lacrimal gland. was extracted.
  • the rats in the administration group were further divided into 5 groups (8 rats in each group) based on the amount of lachrymal secretion to avoid bias between the groups.
  • Schirmel test paper (Ayumi Pharmaceutical Co., Ltd.) was inserted between the rat's lower eyelid and eyeball, and the length wetted with tear fluid was measured using an electronic caliper.
  • the normal group received physiological saline
  • the 5 administration groups received physiological saline (control group), 0.3% HA, 1% ChS, 0.3% MPS, and 3% MPS 6 times a day ( (5 ⁇ L per time) was instilled into the eyes repeatedly for 14 days (8 animals in each group: only one eye was used).
  • the percentage of each component is w/v%.
  • a mydriatic agent (Midrin (registered trademark) P eye drops, Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) was instilled into the rat's eyes, and then a Flores test strip (Flores (registered trademark) eye test strip 0.7 mg, Ayumi Pharmaceutical Co., Ltd.) was applied to the rat.
  • 0.1 mL of physiological saline solution (Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.) was dropped onto the corneal limbus of the rat, and a Flawless test paper was brought into contact with the area from the limbus of the rat's cornea to the vicinity of the sclera for staining.
  • the degree of staining was scored according to the following criteria, and evaluated as a total score of 9 points, which is the sum of the scores of the three locations.
  • Table 1 and Figure 1 Each data in Table 1 is shown as the measured mean value ⁇ standard error of the scores of 8 animals. The lower the corneal damage score, the less damage to the cornea.
  • the ** mark in Table 1 and Figure 1 indicates that the p value calculated based on the normal group by Student's t test is less than 0.01, and the ⁇ mark indicates that the p value was calculated based on the control group by Dunnett's multiple comparison test. This indicates that the p value calculated as is less than 0.01.
  • Example 2 Increasing tear secretion by MPS
  • An extraorbital lacrimal gland removal model (dry eye model) was created in the same manner as in Example 1, and each of the three administration groups received physiological saline (control). Group), 3% ChS, and 3% MPS were repeatedly instilled into the eyes 6 times a day (5 ⁇ L per time) for 14 days (8 animals in each group: only one eye was used). On the day after the repeated eye drops for 14 days, each group received one more eye drop, and the amount of lacrimal secretion was measured 40 minutes later.
  • the amount of lacrimal secretion was determined by inserting Schirmel test paper (Ayumi Pharmaceutical Co., Ltd.) between the rat's lower eyelid and eyeball, and measuring the length wetted with tear fluid using an electronic caliper. The results are shown in Table 2. Each data is shown as the mean value ⁇ standard error of the measured tear secretion amount of 8 animals. In Table 2, the ⁇ mark indicates that the p value calculated based on the control group by Student's t test is less than 0.01, and the ⁇ mark indicates that it is less than 0.05.
  • the 3%ChS group and 3%MPS group each showed a significant increase in tear secretion compared to the control group, and the 3%MPS group showed a significantly higher tear secretion amount than the 3%ChS group. Increased secretion.
  • the ophthalmic composition according to the present invention has an excellent effect of curing corneoconjunctival disorders and an excellent effect of increasing lacrimal secretion, that is, has an effect of improving dry eye.

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Abstract

新規の眼科用組成物を提供する。有効成分として多硫酸化コンドロイチン硫酸を含む、眼科用組成物。この組成物は、角結膜障害を予防及び／又は治療するため、及び／又は、涙液量を増加させるため、及び／又は、ドライアイを予防及び／又は治療するのに有効である。

Description

眼科用組成物
　本発明は、ドライアイ等の治療及び／又は予防に用いることができる眼科用組成物に関する。
　近年、スマートフォンやパソコンなどの長時間にわたる使用、エアコンによる空気の乾燥、コンタクトレンズの使用等により、ドライアイ（乾性角結膜炎とも称される）の症状に悩む人が増えてきている。ドライアイは、涙液の分泌量が減少すること、涙液層のバランスが崩れること、及び／又は、眼表面から水分が過剰に消失することによって引き起こされる疾患であり（例えば、マイボーム腺機能不全、シェーグレン症候群、閉瞼不全、Visual Display Terminals作業などによる瞬目不全等によって発症する）、涙液による角膜保護が不十分となる結果、角膜の障害にもつながる。このため、一般に、目の渇き、異物感、痛み、疲労、かすみ、充血等の症状の１つ又は複数が現れる。
　ドライアイの治療としては、一般に、塩化ナトリウム、塩化カリウムなどを含み、涙に近い組成になっている人口涙液、又は、有効成分を含む点眼剤（例えば、有効成分として、レバミピド、ヒアルロン酸ナトリウム、ジクアホソルナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム(コンドロイチン硫酸エステルナトリウムとも称される)、ヒプロメロース(ヒドロキシプロピルメチルセルロースとも称される)等の１種以上を含む点眼剤）が使用されている。
　また、その他の有効成分も提案されており、例えば、特許文献１には、ドライアイ等の処置のための薬学的組成物を生成するために、少なくとも１つの薬理学的に適合性の粘性調節因子、および少なくとも１つのヘパリン活性を伴なうムコ多糖、ならびに必要に応じてさらなる薬学的な助剤を使用することが開示されている。
特表２００５－５１３１０６号公報
　上述のように、ドライアイを治療するための眼科用組成物として、すでに複数の製品が市販されているが、今なお、ドライアイの治療に有効な薬剤が探索されている。上記特許文献１の実施例には、ヒアルロン酸ナトリウム、及び、ヘパリン活性が２，０００Ｉ.Ｕ.のヘパリンナトリウム等を含む組成物が記載されている。しかしながら、ドライアイを治療するためには、角結膜障害の治癒効果及び涙液量の増加効果のうちの少なくとも１つが必要と考えられるところ、特許文献１には薬理実験に関する記載がないため、ドライアイにどの程度効果があるか明らかではない。
　従って、本発明は、角結膜障害の治癒効果及び／又は涙液量の増加効果等を有し、ドライアイの治療に有効な新規の眼科用組成物を提供することを課題とする。
　本発明者は、前記課題を解決するために検討を重ねた結果、多硫酸化コンドロイチン硫酸を含む眼科用組成物が、前記課題を解決できることを見出した。
　本発明は、以下の構成を有する眼科用組成物に関する。
［１］有効成分として多硫酸化コンドロイチン硫酸を含む、角結膜障害を予防及び／又は治療するための、及び／又は、涙液量を増加させるための、眼科用組成物。
［２］有効成分として多硫酸化コンドロイチン硫酸を含む、ドライアイを予防及び／又は治療するための、眼科用組成物。
　本発明の組成物は、角結膜障害の治癒効果、及び／又は、涙液量の増加効果があるため、ドライアイの予防及び／又は治療にも有効である。
図１は、実施例１（角膜損傷治癒実験）から得られた角膜損傷スコアを示すグラフである。
　本発明の組成物は、多硫酸化コンドロイチン硫酸及び／又はその塩を含む。
　多硫酸化コンドロイチン硫酸とは、Ｎ-アセチル-Ｄ-ガラクトサミンとＤ-グルクロン酸からなる二糖を反復単位とし、一単位（二糖）あたり、硫酸エステル残基を２～４個程度、好ましくは２～３個程度含むポリマーである。
　多硫酸化コンドロイチン硫酸は、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸（Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ）等のコンドロイチン成分とクロロ硫酸、濃硫酸、三酸化硫黄－ピリジン錯体等の硫酸化剤を反応させる公知の方法により容易に製造できる。なお、コンドロイチン硫酸Ａは、アセチルガラクトサミンの４位に硫酸エステル残基を有するものであり、コンドロイチン硫酸Ｃは、アセチルガラクトサミンの６位に硫酸エステル残基を有するものであり、コンドロイチン硫酸Ｄは、アセチルガラクトサミンの６位及びグルクロン酸の２位又は３位に硫酸エステル残基を有するものであり、コンドロイチン硫酸Ｅは、アセチルガラクトサミンの４位と６位の両方に硫酸エステル残基を有するものである。
　好ましい多硫酸化コンドロイチン硫酸の例として、日本薬局方外医薬品成分規格に収載されているヘパリン類似物質が挙げられる。
　具体的には、物理化学的性質として次の値を示す多硫酸化コンドロイチン硫酸である。
　ａ）硫酸基含量：２５．８～３７．３重量％
　ｂ）極限粘度：０．０９～０．１８
　多硫酸化コンドロイチン硫酸は、硫酸残基に由来する遊離の酸の形態で用いてもよいが、通常は、塩基塩を用いる。
　該塩基塩としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム等のアルカリ土類金属塩、マグネシウム塩等が挙げられる。
　本発明で用いられる多硫酸化コンドロイチン硫酸又はその塩の重量平均分子量は、特に限定されないが、通常、８，０００～１０，０００，０００程度であり、好ましくは８，０００～１，０００，０００程度であり、より好ましくは、１０，０００～１００，０００程度であり、特に好ましくは、１０，０００～５０，０００程度である。
　有効成分である多硫酸化コンドロイチン硫酸及び／又はその塩の含有率は、０．００１～１０ｗ/ｖ％であることが好ましく、０．５～５ｗ/ｖ％であることがより好ましく、１．０～３．０ｗ/ｖ％であることが特に好ましい。
　本明細書において、ｗ/ｖ％又は含有率とは、眼科用組成物に含まれる各成分の重量（ｇ）を、眼科用組成物の全体積（ｍＬ）に対する百分率で表した値である。言い換えると、ｗ/ｖ％は、眼科用組成物１００ｍＬ中の各成分の重量（ｇ）に相当する。
　前記組成物は、角結膜障害（角膜障害及び結膜障害を含む。特に、角膜障害）を予防及び／又は治療するため、及び／又は、涙液量を増加させるため、及び／又は、ドライアイを予防及び／又は治療するために、使用することができる。角膜障害には、角膜損傷（例えば、角膜上皮や角膜実質等の損傷）が含まれ、例えば、角膜潰瘍、点状表層角膜症、及び角膜上皮欠損等が含まれる。結膜障害には、結膜損傷（例えば、結膜上皮等の損傷）が含まれ、例えば、結膜上皮欠損等が含まれる。
　前記組成物の剤形は、上記目的に使用できる限り特に限定されないが、好ましい例として、点眼剤、洗眼剤、及び眼軟膏剤等が挙げられる。特に点眼剤（点眼液又は点眼薬とも呼ばれる）が好ましい。前記組成物は、無菌組成物であることが好ましい。
　前記組成物の投与量・投与頻度は、眼科的に許容される範囲であれば特に制限されず、症状の程度や患者の年齢・体重等によって、適宜調節されてもよい。例えば、点眼剤の形態で用いる場合には、一般に、１回につき１～２滴を、１日あたり１～１０回、２～８回、又は３～６回投与することが好ましい。
　前記組成物は、多硫酸化コンドロイチン硫酸の他に、他の有効成分（例えば、レバミピド、ヒアルロン酸ナトリウム、ジクアホソルナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒプロメロース等から選択される１種以上の成分）を含んでいてもよく、又は含んでいなくてもよい。前記組成物の一実施形態として、有効成分として多硫酸化コンドロイチン硫酸のみを含む組成物が挙げられる。
　前記組成物は、必要に応じて、眼科用組成物において一般に用いられる添加剤を含んでもよい。例えば、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、粘稠化剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、界面活性剤等の添加剤を１種又は複数種含んでもよい。
　緩衝剤の例としては、ホウ酸、ホウ砂、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、酒石酸、グルコン酸、酢酸、酢酸ナトリウム、炭酸、炭酸水素ナトリウム、イプシロン－アミノカプロン酸等が挙げられる。これらは単独で使用されてもよく、２種類以上併用されてもよい。緩衝剤の総含有率は、組成物中０．００１～５ｗ/ｖ％が好ましく、０．０１～３ｗ/ｖ％がより好ましく、０．０２～１ｗ/ｖ％が特に好ましい。
　等張化剤の例としては、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、濃グリセリン、プロピレングリコール等が挙げられる。これらは単独で使用されてもよく、２種類以上併用されてもよい。等張化剤の総含有率は、組成物中０．００１～５ｗ/ｖ％が好ましく、０．０１～３ｗ/ｖ％がより好ましく、０．０５～２ｗ/ｖ％が特に好ましい。
　安定化剤の例としては、エデト酸、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、亜硫酸塩、クエン酸、クエン酸塩、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。これらは単独で使用されてもよく、２種類以上併用されてもよい。安定化剤の総含有率は、組成物中０．００１～５ｗ/ｖ％が好ましく、０．０１～３ｗ/ｖ％がより好ましく、０．０５～２ｗ/ｖ％が特に好ましい。
　粘稠化剤の例としては、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム等が挙げられる。これらは単独で使用されてもよく、２種類以上併用されてもよい。粘稠化剤の総含有率は、組成物中０．００１～５ｗ/ｖ％が好ましく、０．０１～３ｗ/ｖ％がより好ましく、０．０５～２ｗ/ｖ％が特に好ましい
　ｐＨ調整剤の例としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩酸、クエン酸、ホウ酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、及びそれらの塩等が挙げられる。これらは単独で使用されてもよく、２種類以上併用されてもよい。ｐＨ調整剤は、組成物のｐＨを４．０～９．０、好ましくは４．５～８．５、特に好ましくは、５．０～８．０とするために用いられ、組成物中のｐＨ調整剤の総含有率は、通常、組成物中０．００１～１ｗ/ｖ％である。
　防腐剤の例としては、安息香酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、エタノール、クロルヘキシジングルコン酸塩、エデト酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸エステル（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等）、フェニルエチルアルコール、クロロブタノール等が挙げられる。これらは単独で使用されてもよく、２種類以上併用されてもよい。防腐剤の総含有率は、組成物中０．００１～３ｗ/ｖ％が好ましく、０．０１～２．５ｗ/ｖ％がより好ましく、０．０５～２ｗ/ｖ％が特に好ましい。
　界面活性剤の例としては、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤等が挙げられる。これらは単独で使用されてもよく、２種類以上併用されてもよい。非イオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等が挙げられる。両性界面活性剤の例としては、Ｎ-[２-[[２-(アルキルアミノ)エチル]アミノ]エチル]グリシン及びその塩等が挙げられる。陰イオン性界面活性剤の例としては、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩等が挙げられる。陽イオン性界面活性剤の例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が挙げられる。界面活性剤の総含有率は、組成物中０．００１～３ｗ/ｖ％が好ましく、０．０１～２ｗ/ｖ％がより好ましく、０．０５～１ｗ/ｖ％が特に好ましい。
　前記組成物は、水（例えば、蒸留水、精製水、滅菌精製水）を溶媒又は基剤とすることが好ましく、水性点眼剤であることがより好ましく、無菌水性点眼剤であることが特に好ましい。水の含有率は、組成物中８０ｗ/ｖ％以上が好ましく、８５ｗ/ｖ％以上がより好ましく、９０ｗ/ｖ％以上が特に好ましい。
　前記組成物が点眼剤である場合、その粘度は、１～１０００００ｍＰａ・ｓの範囲が好ましく、１～１００００ｍＰａ・ｓの範囲が特に好ましい。前記粘度は、例えば、第十八改正日本薬局方「2.53 粘度測定法」 第２法 回転粘度計法に従って測定することができる。
　前記組成物が点眼剤である場合、その浸透圧比（眼科用組成物のオスモル濃度／生理食塩水のオスモル濃度[286mOsm]）は、０．４～３．０が好ましく、０．６～２．０がより好ましく、０．７～１．３が特に好ましい。浸透圧比は、第十八改正日本薬局方「2.47 浸透圧測定法(オスモル濃度測定法)」に従って求めることができる。
　先行する段落において、本発明の組成物に使用される必須成分及び任意成分の好ましい化合物名を記載してきたが、本発明の組成物には、これらを任意に組み合わせて得られる組成物及び各成分の含有率を任意に組み合わせて得られる組成物も含まれる。また、粘度、ｐＨ、含有率、浸透圧比等に関する数値範囲も任意に組み合わせ可能であり、数値範囲が複数記載されている場合、各数値範囲の上限値又は下限値も任意に組み合わせ可能である。
　以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではない。
　以下の実施例では、多硫酸化コンドロイチン硫酸又はその塩として、日本薬局方外医薬品成分規格に収載されているヘパリン類似物質（略称：ＭＰＳ、有機硫酸基：２５．８～３７．３％ｗ/ｗ、グルクロン酸含量１９．０～２４．０％ｗ/ｗ、マルホ株式会社）を使用した。
　比較用の物質としては、ヒアルロン酸ナトリウム（略称：ＨＡ、Sigma-Aldrich）及びコンドロイチン硫酸ナトリウム（略称：ＣｈＳ、有機硫酸基：１５～１７％ｗ/ｗ、マルホ株式会社）を用いた。
　投与媒体として、生理食塩液（株式会社大塚製薬工場）を用いた。
［実施例１］ＭＰＳによる、角膜損傷の治癒作用
　雄性ＳＤラット８週齢を用い、村上らの方法（あたらしい眼科 21(1)：87-90(2004)）に準じ、以下の通り眼窩外涙腺摘出モデル(ドライアイモデル)を作製した。モデル作製後、点眼投与後の角膜損傷スコアを評価した。
　ラットの体重を基に、群間に偏りが生じないよう正常群及び投与群への群分けを実施した。投与群はイソフルラン（マイラン製薬株式会社）の吸入によりラットを全身麻酔した後、鎮痛剤のレペタン注（大塚製薬株式会社）を筋肉内投与し、消毒した耳の下方を切開して、眼窩外涙腺を摘出した。涙腺摘出後６週目に、涙液分泌量を基に、群間に偏りが生じないよう、投与群のラットを更に５群に群分けした（各群８匹）。涙液分泌量の測定では、シルメル試験紙（あゆみ製薬株式会社）をラットの下眼瞼と眼球の間に挿入し、涙液で濡れた長さを電子ノギスで測定した。
　正常群に生理食塩液を、投与群の５群にそれぞれ、生理食塩液（対照群）、０．３％ＨＡ、１％ＣｈＳ、０．３％ＭＰＳ、３％ＭＰＳを、１日６回（１回あたり５μＬ）、１４日間反復点眼した（各群８匹：片目のみ使用）。各成分の％は、ｗ/ｖ％である。
　最終点眼の翌日、散瞳剤（ミドリン(登録商標)Ｐ点眼液、参天製薬株式会社）をラットに点眼後、フローレス試験紙（フローレス(登録商標)眼検査用試験紙０．７ｍｇ、あゆみ製薬株式会社）上に生理食塩液（株式会社大塚製薬工場）を０．１ｍＬ滴下し、ラットの角膜輪部から強膜付近にフローレス試験紙を接触させ染色した。角膜の上部、中間部及び下部のそれぞれについて、染色の程度を下記の基準に従ってスコア判定し、３か所のスコアの合計である９点満点として評価した。
（判定基準）
０：染色されていない
１：染色が疎であり、各点状の染色部分が離れている
２：染色が中程度であり、点状の染色部分の一部が隣接している
３：染色が密であり、各点状の染色部分は隣接している
　結果を表１及び図１に示す。表１の各データは８匹のスコアの測定平均値±標準誤差で示される。角膜損傷スコアが低いほど、角膜の損傷は少ない。表１中及び図１中の＊＊印は、Student t検定により正常群を基準として算出されたｐ値が０．０１未満であること、††印はDunnettの多重比較検定により対照群を基準として算出されたｐ値が０．０１未満であることを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　表１に示すように、０．３％ＨＡ群では、角膜損傷スコアの減少は観察されなかったが、１％ＣｈＳ群と０．３％ＭＰＳ群では、角膜損傷スコアが減少する傾向が観察された。特に、ＭＰＳ群は０．３％の濃度で、１％ＣｈＳ群よりも低いスコアを示した。さらに、ＭＰＳの濃度を３％に高めた群は、対照群と比べて角膜損傷スコアが有意に低く、角膜損傷を顕著に改善した。
［実施例２］ＭＰＳによる、涙液分泌量の増加作用
　実施例１と同様の方法により眼窩外涙腺摘出モデル(ドライアイモデル)を作成し、投与群の３群にそれぞれ、生理食塩液（対照群）、３％ＣｈＳ、３％ＭＰＳを、１日６回（1回あたり５μＬ）、１４日間反復点眼した（各群８匹：片目のみ使用）。
　１４日間の反復点眼の翌日、各群にさらに点眼１回を行い、４０分後に涙液分泌量を測定した。涙液分泌量は、シルメル試験紙（あゆみ製薬株式会社）をラットの下眼瞼と眼球の間に挿入し、涙液で濡れた長さを電子ノギスで測定することにより決定した。
　結果を表２に示す。各データは８匹の涙液分泌量の測定平均値±標準誤差で示される。表２において、‡‡印は、Student t検定により対照群を基準として算出されたｐ値が０．０１未満であること、‡印は０．０５未満であることを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表２に示すように、３％ＣｈＳ群と３％ＭＰＳ群はそれぞれ、対照群に対して涙液分泌量の有意な増加を示し、３％ＭＰＳ群は、３％ＣｈＳ群よりも、涙液分泌量を増加させた。
　実施例１及び２に示すように、ＭＰＳは、眼窩外涙腺を摘出したことによって生じた角膜損傷を顕著に改善し、減少した涙液分泌量を顕著に増加させた。従って、本発明に係る眼科用組成物が、優れた角結膜障害の治癒効果、及び優れた涙液分泌量の増加効果を有すること、即ちドライアイ改善効果を有することが確認された。

Claims (2)

  1. 　有効成分として多硫酸化コンドロイチン硫酸を含む、角結膜障害を予防及び／又は治療するための、及び／又は、涙液量を増加させるための、眼科用組成物。
  2. 　有効成分として多硫酸化コンドロイチン硫酸を含む、ドライアイを予防及び／又は治療するための、眼科用組成物。
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