WO2023239227A1 - 신규한 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

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WO2023239227A1
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carboxamide
fluorophenyl
fluoro
methyl
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유인철
유강현
이현승
박연경
안시현
이명우
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주식회사 사피엔스바이오
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to novel compounds and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients.
  • Idiopathic Pulmonary Fibrosis is a chronic disease in which fibrosis of the lung parenchyma of unknown cause occurs. Chronic inflammatory cells infiltrate the alveolar walls, inducing fibrosis and causing serious structural changes in lung tissue. It is characterized by a gradual decline in lung function. If fibrosis of the lung interstitial continues to progress due to idiopathic pulmonary fibrosis, respiratory failure may occur and even death, but there is no effective treatment, so the survival rate within 5 years after diagnosis is less than 40% and the 10-year survival rate is less than 15%. It is a disease with a very high mortality rate.
  • Pirfenidone and Nintedanib are currently used clinically to treat pulmonary fibrosis and have been approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA), but the improvement in lung function is only about 10%. It is showing effect. Additionally, both treatments show no significant difference in extending the patient's life expectancy after diagnosis. Therefore, the development of a treatment for pulmonary fibrosis through a new mechanism is required.
  • FDA U.S. Food and Drug Administration
  • inflammation-inducing proteins such as TGF-ß and TNF- ⁇ are produced and secreted out of the cells, which causes functional or structural changes in the cytoskeleton and the healing process progresses. Under normal conditions, the healing process progresses. After passage, the recovery process occurs as inflammation-causing proteins and accumulated extracellular matrix proteins (ECM) decrease, but in pathological conditions, the recovery process does not proceed and the accumulation of secreted extracellular matrix proteins continues. It proceeds as follows. This is one of the main mechanisms causing fibrosis. Cells respond to external physical stimuli by causing changes in gene expression, cell morphology, and skeleton through changes in intracellular signal transmission (mechanotransduction) and cell-cell interaction. do. These changes in the cytoskeleton serve as an important driving force in cell movement and cell surface remodeling. If damage caused by various external causes cannot be restored to its original state through healing and recovery, the damaged tissue undergoes a process that causes fibrosis.
  • ECM extracellular matrix proteins
  • Epithelial-Mesenchymal Transition EMT
  • Fibroblast-Myofibroblast Transition FMT
  • TGF-ß an inflammatory cytokine
  • EMT occurs in the activated epithelial layer due to the breakdown of cell connective tissue caused by inflammatory signals, and the epithelial cells are converted into fibroblasts.
  • fibroblasts present in the subepithelial layer receive mechanical and physical damage from external stimuli, stress fibers, etc. are expressed through the mechanotransduction pathway. And, it is effectively activated by cytokines that cause fibrosis, and fibroblasts are converted into myofibroblasts by FMT.
  • the cytoskeleton is composed of microtubules, actin microfilaments, and intermediate filaments. It not only maintains the skeletal structure of the cell, but also plays a role in cell movement and interaction with the external environment. performs various roles such as Among these, actin microfibrils are microfibrils composed of monomeric globular actin (G-Actin) and filamentous actin (F-Actin), a polymer filament of globular actin, called lamellipodia or It is involved in the motility of cells such as filopodia, and is also very important in cell transformation (EMT and FMT) caused by external mechanical stimulation. In this way, cell transformation is achieved by changes in the cytoskeleton, and one of the factors that causes this is the actin polymerization step.
  • G-Actin monomeric globular actin
  • F-Actin filamentous actin
  • lamellipodia a polymer filament of globular actin
  • Control of cytoskeletal changes is important in the lung fibrosis process, and in particular, the abnormal mechanism of lung fibrosis can be improved by control of actin polymerization.
  • Cells regulate cell motility through actin polymerization and form stress fibers to cause skeletal changes, and the target proteins involved in this are actin binding proteins.
  • Arp2/3 Complex one of the target proteins, plays a role in creating filament branches by acting on the nucleation step among the various steps that regulate cytoskeletal motility, and has 7 subunits (Arp2, Arp3, ARPC1) , ARPC2, ARPC3, ARPC4, ARPC5).
  • the Arp2/3 complex affects the amplification of actin microfilaments through actin branching and is related to the speed of actin network formation in fibroblasts. Therefore, cell deformation can be controlled by suppressing changes in the actin network and cytoskeleton caused by actin polymerization through regulating the function of the Arp2/3 complex.
  • Pulmonary fibrosis occurs between the tissues and blood vessels surrounding the alveoli, and in particular, idiopathic pulmonary fibrosis is a disease in which gradual hardening of the tissue occurs from the accumulation of ECM by myofibroblasts. This disease causes myofibroblasts, induced by changes in the cytoskeleton of fibroblasts, to contract, which in turn induces tissue hardening and reduces the respiratory function of the lungs. It is known that changes in the cytoskeleton are related to the expression of ⁇ -Smooth Muscle Actin ( ⁇ -SMA).
  • ⁇ -SMA ⁇ -Smooth Muscle Actin
  • ⁇ -SMA fibroblasts derived from idiopathic pulmonary fibrosis were treated with TGF-ß, a fibrosis-inducing cytokine. Therefore, the activity of myofibroblasts related to lung fibrosis is characterized by the expression of ⁇ -SMA (Hallmark). From these previous research results, improvement of cell deformation by controlling the cytoskeleton is believed to be a mechanism for treating idiopathic pulmonary fibrosis.
  • the present invention was developed to solve the above problems, and the present inventors developed novel compounds that can treat cytoskeleton-related diseases such as pulmonary fibrosis by inhibiting pulmonary fibrosis factors and inflammatory factors and regulating actin polymerization. , completed the present invention.
  • the main object of the present invention is to provide a compound represented by the following formula (1), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating lung fibrosis-related diseases, comprising the above compound, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a kit for preventing or treating diseases related to lung fibrosis, including the composition.
  • Non-patent Document 004 Cancers 13, 1882 (2021)
  • Y is N, S, or O
  • R 1 is C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 20 Cycloalkyl, C 2 -C 20 Heterocycloalkyl, 3- to 10-membered aromatic ring group, 3- to 10-membered aromatic heterocyclic group, -CO-(alkyl of C 1 -C 6 ), or -CO-(C 6 unsubstituted or substituted by halogen) -C 12 aryl),
  • R 2 is hydrogen, halogen , or C 1 -C 5 alkyl, and when at least one of
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating lung fibrosis-related diseases, comprising the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical for the prevention or treatment of lung fibrosis-related diseases, comprising the step of administering the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an individual in need thereof.
  • a composition is provided.
  • the present invention provides the use of the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the prevention or treatment of diseases related to lung fibrosis.
  • the present invention provides the use of the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the production of a drug for preventing or treating diseases related to pulmonary fibrosis.
  • the composition may suppress the level or activity of inflammatory cytokines, but is not limited thereto.
  • the diseases related to pulmonary fibrosis include pulmonary fibrosis, idiopathic pulmonary fibrosis, exfoliative interstitial pneumonia, non-specific interstitial pneumonia, latent organized pneumonia, respiratory bronchiolitis-related interstitial lung disease, and acute epilepsy. It may be one or more selected from the group consisting of pneumonitis, lymphatic interstitial pneumonia, idiopathic pulmonary parenchymal elastosis, and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), but is not limited thereto.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the pulmonary fibrosis-related disease may be for the treatment of a pulmonary fibrosis-related disease accompanied by hyperactivation of actin polymerization, but is not limited thereto.
  • the present invention provides a method for inhibiting pulmonary fibrosis and/or pulmonary inflammation, comprising the step of administering a compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an individual in need thereof. Provides improvement methods.
  • the present invention provides a use of the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to inhibit lung fibrosis and/or lung inflammation.
  • the present invention provides the use of the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the production of a drug for inhibiting or improving lung fibrosis and/or lung inflammation.
  • Figure 1a shows the results of measuring actin polymerization activity by inducing an actin polymerization reaction after treating actin monomers with the compound of the present invention to confirm the actin polymerization inhibitory activity of the compound according to the present invention.
  • Figure 1b shows the results of measuring RFU (Relative Fluorescence Units) by inducing an actin polymerization reaction after treating actin monomers with the compound of the present invention to confirm the actin polymerization inhibitory activity of the compound according to the present invention.
  • RFU Relative Fluorescence Units
  • One or more H of R 1 may be substituted with halogen, cyano group, aryl of C 6 -C 12 substituted or unsubstituted by halogen, or heteroaryl of C 5 -C 12 unsubstituted or substituted by halogen;
  • -CO-(alkyl of C 1 -C 6 ) means alkyl of C 1 -C 6 connected to CO.
  • R 1 is -CO-(alkyl of C 1 -C 6 ), which means alkyl of C 1 -C 6 connected to a nitrogen atom (N) through CO.
  • R 3 and R 4 are connected to each other to form a 5- or 6-membered ring, meaning that R 3 and R 4 are connected to each other through another atom to form a ring structure.
  • the ring may be a single bond, a multiple bond (double bond, triple bond, etc.), or a combination thereof (i.e., includes both cycloalkyl and aromatic rings), and may be a ring made entirely of C or containing one or more heteroatoms. It may be a heterocyclic group containing.
  • both R 3 and R 4 are C.
  • the 5- or 6-membered heterocycloalkyl formed by R 3 and R 4 has at least one H selected from -OH, -NH 2 , dimethylamine, -NH-(alkyl of C 1 -C 5 ), -NH- It may be substituted with (C 1 -C 5 alkoxy), -NH-COCH 3 , -NH-SO 2 CH 3 , C 1 -C 5 alkyl, or C 1 -C 5 alkoxy, but is limited thereto. no.
  • R 4 is hydrogen or alkyl of C 1 -C 5 and R 3 is -CH 2 -(C 3 -C 6 cycloalkyl), -CH 2 -(C 2 -C 6 of Heterocycloalkyl), or -CH 2 - (3- to 6-membered aromatic heterocyclic group).
  • the heterocycloalkyl may be a 4- to 6-membered heterocycloalkyl containing 1 to 2 N or O
  • the aromatic heterocyclic group may be a 5- or 6-membered aromatic heterocycle containing 1 to 2 N. It may be, but is not limited to this.
  • the compound may be represented by the following formula 1-1, but is not limited thereto:
  • X 1 to X 4 are each independently N or C;
  • Z 1 to Z 6 are each independently N, O, or C;
  • R 1a is hydrogen, halogen, or cyano group
  • R 2 is hydrogen, halogen, or alkyl of C 1 -C 5 ;
  • R 3 is C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 Cycloalkyl, C 2 -C 10 Heterocycloalkyl, -CH 2 -(C 3 -C 6 of cycloalkyl), -CH 2 -(C 2 -C 6 of heterocycloalkyl), or -CH 2 - (3- to 6-membered aromatic heterocyclic group), wherein one or more H of R 3 is -OH, C 1 -C 5 alkyl, acetyl, C 1 -C 5 alkoxy , -COCF 3 , or -SO 2 CH 3 ;
  • one solid line and one dotted line means that two atoms can be connected by a single or double bond.
  • halogen includes F, Cl, Br, or I.
  • alkyl refers to a fully saturated branched or unbranched (or straight-chain or linear) hydrocarbon.
  • alkyl according to the present invention also includes straight-chain or branched hydrocarbons containing a hydrocarbon ring group at the end or in the middle.
  • the alkyl is C 1 -C 20 , C 1 -C 15 , C 1 -C 12 , C 1 -C 10 , C 1 -C 8 , C 1 -C 6 , C 1 -C 5 , C It may be 1 -C 4 or C 1 -C 3 alkyl, but is not limited thereto.
  • sulfonyl refers to a divalent atomic group (-SO 2 -) consisting of two O atoms and one S atom.
  • the sulfonyl is alkylsulfonyl in which a C 1 -C 10 alkyl group is bonded.
  • the sulfonyl may be methylsulfonyl to which a methyl group is bonded.
  • the cycloalkyl group includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, cycloheptenyl, cyclooctyl, cyclooctenyl, etc.
  • cycloalkyl includes “bicycloalkyl” or “tricycloalkyl.”
  • the cycloalkyl group may be a polycyclic ring.
  • the compound according to the present invention may include a polycyclic ring in which a plurality of rings are bonded.
  • the polycyclic ring refers to a substituent in which two or more rings are linearly angled or have a close-packed structure.
  • the compound has a polycyclic ring in which 2 to 5 ring groups are bonded (i.e., a polycyclic ring in 2 to 5 rings), a polycyclic ring in which 2 to 4 ring groups are bonded, or a polycyclic ring in which 2 to 3 ring groups are bonded. It can be included.
  • Each ring group constituting the polycyclic ring may include all ring groups known in the art as well as the ring groups described herein.
  • the compound according to the present invention may contain a heterocyclic group.
  • the ring group may contain a single bond or multiple bonds (double bond, triple bond, etc.).
  • the heterocyclic group may include one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S.
  • the scope of the compound of the present invention may include not only pharmaceutically acceptable salts, but also all isomers, hydrates, and solvates that can be prepared by conventional methods.
  • lung fibrosis-related diseases may be accompanied by hyperactivation of actin polymerization.
  • the lung fibrosis-related disease may be accompanied by overactivation or overexpression of ⁇ -SMA, F-actin, and/or IL-6.
  • pulmonary fibrosis is a respiratory disease that causes breathing problems due to hardening of lung tissue. Specifically, it refers to a state in which normal lung structure is destroyed and hardened due to excessive accumulation of fibrous connective tissue in the lungs. This phenomenon of excessive formation of fibrous connective tissue within organs is called fibrosis. When fibrosis progresses in the lungs, the lung walls thicken and the amount of oxygen supplied to the blood decreases, resulting in shortness of breath. The most common type of pulmonary fibrosis is idiopathic pulmonary fibrosis, whose cause is unknown, and whose main symptom is shortness of breath during exercise. Nintedanib, an anti-fibrotic drug, is used to treat idiopathic pulmonary fibrosis, but its therapeutic effect is known to be only 10%.
  • the composition can suppress the level or activity of inflammatory cytokines.
  • the inflammatory cytokine may be produced and secreted by macrophages.
  • the inflammatory cytokine may be IL-6, but is not limited thereto.
  • IL-6 is a cytokine involved in B cell differentiation, T cell activation, and inflammatory response, and particularly causes lung fibrosis. When lung fibrosis occurs, an acute or chronic inflammatory response precedes it.
  • inflammatory cells including macrophages, are activated and inflammatory cytokines such as IL-6, IL-1 ⁇ , and TNF- ⁇ are secreted.
  • Kines promote lung fibrosis by damaging tissue, proliferating fibroblasts and accumulating ECM.
  • the content of the compound of the present invention in the composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the symptoms of the disease, the degree of progression of the symptoms, the patient's condition, etc., for example, 0.0001 to 99.9% by weight, or 0.001 to 50% by weight, based on the total weight of the composition. It may be %, but is not limited to this.
  • the content ratio is a value based on the dry amount with the solvent removed.
  • external agents such as lotions, pasta agents, sprays, patches, or aerosols
  • the external agents include creams, gels, patches, sprays, ointments, warning agents, lotions, liniments, and pasta. It may have a formulation such as an agent or a cataplasma agent.
  • diluents or excipients such as commonly used fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents, and may be administered singly or multiple times. Considering all of the above factors, it is important to administer an amount that can achieve the maximum effect with the minimum amount without side effects, and this can be easily determined by a person skilled in the art to which the present invention pertains.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered to an individual through various routes. All modes of administration are contemplated, including oral administration, subcutaneous injection, intraperitoneal administration, intravenous injection, intramuscular injection, paraspinal space (intrathecal) injection, sublingual administration, buccal administration, intrarectal injection, vaginal injection. It can be administered by internal insertion, ocular administration, ear administration, nasal administration, inhalation, spraying through the mouth or nose, dermal administration, transdermal administration, etc.
  • “individual” refers to a subject in need of treatment for a disease, and more specifically, human or non-human primates, mice, rats, dogs, cats, horses, cows, etc. refers to mammals of
  • “administration” means providing a given composition of the present invention to an individual by any appropriate method.
  • prevention refers to any action that suppresses or delays the onset of the desired disease
  • treatment refers to the improvement or improvement of the desired disease and its associated metabolic abnormalities by administration of the pharmaceutical composition according to the present invention. It refers to all actions that are beneficially changed, and “improvement” refers to all actions that reduce parameters related to the target disease, such as the degree of symptoms, by administering the composition according to the present invention.
  • kits for preventing or treating pulmonary fibrosis comprising the composition according to the present invention.
  • kit refers to a combination of materials or devices for preventing or treating pulmonary fibrosis using the compound according to the present invention, and there is no limitation on the specific form.
  • the kit according to the present invention may include a compound according to the present invention for preventing and/or treating pulmonary fibrosis, as well as one or more other component compositions, solutions or devices suitable for preventing, ameliorating or treating the disease. there is.
  • the kit may additionally include instructions or instructions containing information related to the compound of the present invention.
  • the term “combination thereof” included in the Markushi format expression refers to a mixture or combination of one or more selected from the group consisting of the components described in the Markushi format expression, It means containing one or more selected from the group consisting of constituent elements.
  • the obtained residue was purified by silica column chromatography using a dichloromethane/methanol mixture to ( S )-(6-fluoro-4-(4-fluorophenyl)-3,4-dihydroquinoxaline-1(2H) )-yl)(3-(isobutylamino)pyrrolidin-1-yl)methanone was synthesized.
  • the obtained residue was purified by silica column chromatography using a n -hexane/ethyl acetate mixture to obtain 6-fluoro-4-(4-fluorophenyl)- N -((1-methylpiperidin-4-yl) Methyl)-3,4-dihydroquinoxaline-1(2H)-carboxamide was synthesized .
  • the obtained concentrate was dissolved in dichloromethane (0.3 M), sodium triacetoxyborohydride (1.5 equivalents) and formaldehyde (2.0 equivalents) were added, and stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction was terminated by adding water to the reaction solution, the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered, and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica column chromatography using a n -hexane/ethyl acetate mixture to produce 6-fluoro-4-(4-fluorophenyl) -N -((1-methylazetidin-3-yl)methyl. )-3,4-dihydroquinoxaline-1(2H)-carboxamide was synthesized.
  • the obtained residue was purified by silica column chromatography using a dichloromethane/methanol mixture to obtain 4-(4-fluorophenyl)- N -((1-isobutylazetidin-3-yl)methyl)-3,4- Dihydroquinoxaline-1(2H)-carboxamide was synthesized.
  • Example 62 4-(4-fluorophenyl) -N- (piperidin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroquinoxaline-1(2H)-carboxamide (1.0 equivalent) obtained in Example 62 was dissolved in dichloromethane (0.3 M), sodium triacetoxyborohydride (1.5 equivalents) and acetone (2.0 equivalents) were added, and stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction was terminated by adding water to the reaction solution, the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered, and then concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica column chromatography using a dichloromethane/methanol mixture to obtain 4-(4-fluorophenyl)-N-((1-isopropylpiperidin-4-yl)methyl)-3,4. -Dihydroquinoxaline-1(2H)-carboxamide was synthesized.
  • Chloro-substituted phenyl or pyridine-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline according to the present invention was prepared through the processes of Preparation Examples d-1 to d-11 below.
  • the obtained residue was purified by silica column chromatography using a n -hexane/ethyl acetate mixture to prepare tert-butyl 3,4-dihydroquinoxaline-1(2H)-carboxylate.
  • the obtained residue was purified by silica column chromatography using a n -hexane/ethyl acetate mixture to prepare tert-butyl 4-benzyl-3,4-dihydroquinoxaline-1(2H)-carboxylate.
  • the obtained residue was purified by silica column chromatography using a n -hexane/ethyl acetate mixture to prepare 1-benzyl-4-(2-chlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline.
  • the obtained residue was purified by silica column chromatography using a n -hexane/ethyl acetate mixture to produce N -(cyclopropylmethyl)-4-(pyridin-4-yl)-3,4-dihydroquinoxaline-1( 2H)-carboxamide was synthesized.
  • Halogen- substituted pyridine, cyanophenyl or pyrazine-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline according to the present invention was prepared through the processes of Preparation Examples e-1 to e-6 below.
  • the obtained residue was purified by silica column chromatography using a dichloromethane/methanol mixture to obtain 4-(5-fluoropyridin-2-yl)- N -(1-methylpiperidin-4-yl)methyl)-3. ,4-dihydroquinoxaline-1(2H)-carboxamide was synthesized.

Abstract

본 발명은 폐 섬유화 과정에 관여하는 세포골격 (cytoskeleton)의 기능 및 분화를 조절함으로써 관련 질병을 치료할 수 있는 의약 제조에 유용한 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 세포골격의 형성에 필요한 액틴 중합을 조절하는 효과가 있음을 확인하였으며, 인간 폐조직 유래 섬유아세포 (MRC5)에서 섬유화의 주요 원인 인자인 α-SMA과 F-액틴의 발현을 효과적으로 억제하는 것을 확인하였다. 또한, 활성화된 대식세포에 상기 화합물 처리시 대식세포에 의한 염증성 사이토카인의 수준이 감소하는 것이 확인되었다. 따라서, 본 발명에 따른 신규한 화합물은 폐의 섬유화를 억제 내지 개선하는 효과를 갖는 제제로서 폐 섬유증 관련 질환의 예방 및 치료에 유용하게 활용될 것으로 기대된다.

Description

신규한 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
본 발명은 신규한 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 등에 관한 것이다.
본 발명은 2022년 6월 10일에 출원된 한국특허출원 제 10-2022-0070989 호 및 2023년 6월 12일에 출원된 한국특허출원 제10-2023-0074884호에 기초한 우선권을 주장하며, 해당 출원들의 명세서 및 도면에 개시된 모든 내용은 본 출원에 원용된다.
특발성 폐 섬유증 (Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF)은 원인 불명의 폐실질의 섬유화 (Fibrosis)가 만성적으로 진행되는 질환으로, 폐포 벽에 만성 염증세포들이 침투하면서 섬유화를 유도하고 폐조직의 심각한 구조적 변화를 일으켜 점차 폐기능이 저하되는 것을 특징으로 한다. 특발성 폐섬유화증으로 폐실질 (Lung Interstitial)의 섬유화가 계속 진행되면 호흡부전증이 발생하여 사망까지 이를 수 있으나 효과적인 치료방법이 없어 진단 후 5년내 생존율이 40% 미만, 10년 생존율이 15% 미만으로 치사율이 매우 높은 질환이다. 현재 임상에서 사용되고 있는 폐 섬유증 치료 약물로는 피르페니돈 (Pirfenidone) 및 닌테다닙 (Nintedanib)이 미국 식품의약국 (FDA)의 승인을 받아 사용되고 있지만 폐 기능의 개선 정도는 약 10%에 불과한 낮은 치료효과를 보여주고 있다. 또한, 두 치료제 모두 진단 후 환자의 기대수명 연장에는 유의미한 차이를 보이지 못한다. 따라서, 새로운 기전을 통한 폐 섬유화 치료제의 개발이 요구되고 있다.
손상된 조직에서는 TGF-ß및 TNF-α와 같은 염증 유발 단백질이 생성되어 세포 밖으로 분비되면 이에 의해 세포골격 (Cytoskeleton)의 기능이나 구조적 변화가 일어나 치유의 과정이 진행되는데, 정상적인 상태에서는 치유의 과정이 지나고 나면 염증 유발 단백질과 축적된 세포외 기질 단백질(Extracellular Matrix Protein, ECM)이 줄어들어 회복의 절차가 일어나게 되지만, 병적인 상태에서는 회복의 절차가 진행되지 않게 되어 분비된 세포외 기질 단백질의 축적이 지속적으로 진행된다. 이것이 섬유증을 일으키는 주요 기전 가운데 하나이다. 세포는 외부에서 오는 물리적 자극에 대해 세포 내로의 신호 전달 (Mechanotransduction) 및 세포 간의 상호작용 (Cell-Cell Interaction)의 변화 등을 통해 유전자 발현이나 세포의 형태 (Morphology) 및 골격의 변화를 일으키는 것으로 반응한다. 이러한 세포골격의 변화는 세포의 움직임이나 세포 표면의 리모델링을 일으키는데 중요한 동력이 된다. 다양한 외부 원인으로 인한 손상이 치유와 회복을 통해 원래 상태로 복구되지 못할 경우 손상된 조직은 섬유화를 일으키는 과정으로 전환되게 된다.
상피-간엽 전환 (Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT)이나 섬유아세포-근섬유아세포 전환 (Fibroblast-Myofibroblast Transition, FMT)은 폐 섬유화를 일으키는 주요한 기전이다. 폐포의 손상된 조직에서는 염증성 사이토카인 (Cytokine)인 TGF-ß가 분비되고 활성화된 상피층은 염증 신호에 의한 세포결합 조직의 붕괴로부터 EMT가 일어나게 되어 상피세포는 섬유아세포 (Fibroblast)로 전환된다. 또한, 상피하부층 (Subepithelial Layer)에 존재하는 섬유아세포는 외부 자극에 의해 기계적 물리적 손상을 입게 되면 기계적 전달 경로 (Mechanotransduction Pathway)에 의해 스트레스 섬유 (Stress Fiber) 등이 발현된다. 그리고, 섬유화를 일으키는 사이토카인들에 의해 효과적으로 활성화되고 FMT에 의해 섬유아세포가 근섬유아세포 (Myofibroblast)로 전환된다. 이러한 과정으로부터 세포골격의 변화가 일어난다. 세포골격은 미소관 (Microtubules), 액틴 미세섬유 (Actin Microfilaments), 및 중간 필라멘트 (Intermediate Filaments)로 구성되어 있으며 세포의 골격 구조를 유지하는 기능 뿐만 아니라 세포의 이동, 세포와 외부 환경과의 상호작용 등 다양한 역할을 수행한다. 이 중 액틴 미세섬유는 단량체인 구형의 액틴 (Globular Actin, G-Actin) 및 구형 액틴의 중합체 필라멘트인 섬유형 액틴 (Filamentous Actin, F-Actin)으로 구성된 미세섬유로서, 라멜리포듐 (Lamellipodia)이나 사상위족 (Filopodia)과 같은 세포의 운동성에 관여하고, 외부의 기계적 자극에 의한 세포 변형 (EMT 및 FMT)과도 매우 중요하게 관련되어 있다. 이와 같이 세포 변형은 세포 골격의 변화에 의해 이루어지는데, 이를 일으키는 요소 중의 하나가 액틴 중합반응 (Actin Polymerization) 단계이다.
세포골격 변화의 조절은 폐 섬유화 과정에 있어서 중요하며, 특히 액틴 중합반응의 조절에 의해 비이상적 폐 섬유화 기전을 개선시킬 수 있다. 세포는 액틴 중합반응을 통하여 세포의 운동성을 조절하기도 하고 스트레스 섬유를 형성하여 골격 변화를 일으키는데, 이 때 관여하는 타겟 단백질이 액틴 결합 단백질 (Actin Binding Proteins) 이다. 타겟 단백질 중 하나인 Arp2/3 복합체 (Complex)는 세포골격의 운동성을 조절하는 여러 단계 중 핵형성 (Nucleation) 단계에 작용하여 필라멘트 가지를 만드는 역할을 하며, 7개의 서브유닛 (Arp2, Arp3, ARPC1, ARPC2, ARPC3, ARPC4, ARPC5)으로 구성되어 있다. 이때 Arp2/3 복합체는 액틴 가지형성을 통한 액틴 미세 섬유의 증폭에 영향을 미치게 되고 섬유아세포에서의 액틴 네트워크 형성 속도와 관련이 있다. 따라서, Arp2/3 복합체의 기능 조절을 통해 액틴 중합반응에 의한 액틴 네트워크와 세포골격의 변화를 억제함으로써 세포 변형을 조절할 수 있다.
폐 섬유화는 폐포를 둘러싼 조직과 혈관 사이에서 발생하며 특히 특발성 폐 섬유증의 경우 근 섬유아세포에 의한 ECM의 축적으로부터 점진적인 조직의 경화가 일어나는 질환이다. 이 질환은 섬유아세포 등의 세포골격의 변화로 유도된 근섬유아세포가 수축을 일으키고, 결과적으로 조직의 경화를 유도하여 폐의 호흡기능을 떨어뜨린다. 세포골격의 변화는 α-평활근 액틴 (α-Smooth Muscle Actin, α-SMA)의 발현과 관련 있는 것으로 알려져 있다. 최근 연구결과에 따르면 특발성 폐 섬유증에서 유래된 섬유아세포에 섬유화 유발 사이토카인인 TGF-ß를 처리하였을 때 α-SMA의 발현이 증가하였다는 보고가 있다. 따라서, 폐 섬유화와 관련이 있는 근섬유아세포의 활성은 α-SMA의 발현을 특징 (Hallmark)으로 하고 있다. 이러한 선행 연구결과들로부터 세포골격의 조절에 의한 세포 변형의 개선은 특발성 폐 섬유증을 치료할 수 있는 기전으로 판단된다. 따라서, 세포 골격의 변화를 조절하는 액틴 중합반응과 관련이 있는 Arp2/3 복합체의 기능을 조절하는 물질의 개발로부터 특발성 폐 섬유증을 포함한 다양한 폐 섬유화 관련 질환을 치료하는 약물을 개발하고자 한다.
본 발명은 상기 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 본 발명자들은 폐 섬유화 인자 및 염증성 인자를 억제하고 액틴 중합반응의 조절을 통해 폐 섬유증과 같은 세포골격 관련 질환을 치료할 수 있는 신규한 화합물들을 개발하여, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 주요 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000001
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 폐 섬유화 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 조성물을 포함하는 폐 섬유화 관련 질환의 예방 또는 치료용 키트 (Kit)를 제공하는 것이다.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명과 관련된 선행기술문헌은 다음과 같다:
(비특허문헌 001) Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 8, a018226 (2016)
(비특허문헌 002) J. Clin. Invest. 119, 1420-1428 (2009).
(비특허문헌 003) Front. Bioeng. Biotechnol. 8, 609653 (2020).
(비특허문헌 004) Cancers 13, 1882 (2021)
(비특허문헌 005) Mol. Biol. Cell 12, 2730 -2741 (2001)
(비특허문헌 006) Am J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 315, L59-L65 (2018)
(비특허문헌 007) Mol. Biol. Cell 24, 2861-2875 (2013)
(비특허문헌 008) Front. Pharmacol. 5, 00051 (2014)
(비특허문헌 009) Br. J. Pharmacol. 179, 125-140 (2022)
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000002
(상기 화학식 1에서,
X1 내지 X4는 각각 독립적으로 N 또는 C이고;
Y는 N, S, 또는 O이며;
R1은 C1-C10의 알킬, C3-C20의 사이클로알킬, C2-C20의 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 10원 방향족 고리기, 3원 내지 10원 방향족 헤테로고리기, -CO-(C1-C6의 알킬), 또는 -CO-(할로겐으로 치환 또는 비치환된 C6-C12의 아릴)이되,
상기 R1의 하나 이상의 H는 할로겐, 시아노기, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C6-C12의 아릴, 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C5-C12의 헤테로아릴로 치환될 수 있고;
X1 내지 X4가 모두 C일 때 R2는 수소, 할로겐, 또는 C1-C5의 알킬이며, X1 내지 X4 중 하나 이상이 N일 때 R2는 수소이고;
R3 및 R4는 서로 연결되어 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고, 이 때 상기 고리는 하나 이상의 H가 -OH, -NH2, 디메틸아민, -NH-(C1-C5의 알킬), -NH-(C1-C5의 알콕시), -NH-COCH3, -NH-SO2CH3, C1-C5의 알킬, C1-C5의 알콕시로 치환될 수 있고,
R3 및 R4가 고리를 형성하지 않는 경우, R4는 수소 또는 C1-C5의 알킬이며, R3은 C1-C10의 알킬, C3-C10의 사이클로알킬, C2-C10의 헤테로사이클로알킬, -CH2-(C3-C6의 사이클로알킬), -CH2-(C2-C6의 헤테로사이클로알킬), 또는 -CH2-(3원 내지 6원 방향족 헤테로고리기)이며, 상기 R3의 하나 이상의 H는 -OH, C1-C5의 알킬, 아세틸, C1-C5의 알콕시, -COCF3, 또는 -SO2CH3로 치환될 수 있고;
상기 헤테로사이클로알킬, 헤테로고리기, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 N, O, P, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.)
본 발명의 다른 구현예에서, 상기 R3 및 R4는 서로 연결되어 5원 또는 6원 헤테로 사이클로알킬을 형성하고, 상기 5원 또는 6원 헤테로 사이클로알킬은 그 고리에 1개 내지 2개의 N을 포함하는 것으로서, 이 때 Y는 N이며, 상기 R3 및 R4가 형성한 5원 또는 6원 헤테로 사이클로알킬은 하나 이상의 H가 -OH, -NH2, 디메틸아민, -NH-(C1-C5의 알킬), -NH-(C1-C5의 알콕시), -NH-COCH3, -NH-SO2CH3, C1-C5의 알킬, 또는 C1-C5의 알콕시로 치환될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, R1은 6원 방향족 고리기, 6원 방향족 헤테로고리기. -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 6원 사이클로알킬, 6원 헤테로사이클로알킬, -CO-아릴, 또는 -CO-(C4-C5의 알킬)로서, 여기서 상기 6원 방향족 헤테로고리기는 하나 이상의 N을 포함하고, 상기 6원 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 O를 포함하는 것이고, 상기 R1의 하나 이상의 H는 할로겐, 시아노기, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C6-C12의 아릴, 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C5-C12의 헤테로아릴로 치환될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다:
(1) (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(2) (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(3) (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(4) (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-이소부틸피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(5) (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(6) (R)-N-(1-아세틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(7) (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(8) (S)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(9) (S)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(10) (S)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(11) (S)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)메타논;
(12) (S)-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)메타논;
(13) (S)-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(3-(이소부틸아미노)피롤리딘-1-일)메타논;
(14) (S)-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(3-(이소프로필아미노)피롤리딘-1-일)메타논;
(15) (S)-N-(1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카보닐)피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
(16) (S)-N-(1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카보닐)피롤리딘-3-일)메탄설폰아마이드;
(17) (S)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(18) (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(19) (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소프로필피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(20) (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소부틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(21) (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(22) (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(23) (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소프로필피롤리딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(24) (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소부틸피롤리딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(25) (S)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(26) (S)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소프로필피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(27) (S)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소부틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(28) N-(시클로프로필메틸)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(29) 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(30) 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(31) 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(32) 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-이소부틸피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(33) 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피페리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(34) 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(메틸피페리딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(35) 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소부틸피페리딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(36) 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소프로필피페리딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(37) N-((1H-이미다졸-4-)메틸)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(38) 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피라진-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(39) (R)-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메타논;
(40) (6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(3-메톡시피롤리딘-1-일)메타논;
(41) N-(아제티딘-3-일)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(42) 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-이소프로필아제티딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(43) 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-이소부틸아제티딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(44) N-(1-아세틸아제티딘-3-일)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(45) 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-메틸아제티딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)- 카르복사마이드;
(46) 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소프로필아제티딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)- 카르복사마이드;
(47) 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소부틸아제티딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(48) 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((테트라히드로퓨란-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)- 카르복사마이드;
(49) (S)-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(50) 4-(4-플루오로페닐)-N-(피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(51) (S)-4-(4-플루오로페닐)-N-(테트라히드로퓨란-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(52) 4-(4-플루오로페닐)-N-((테트라히드로-2H-파이란-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(53) (S)-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(54) (R)-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(55) (R)-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소프로필피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(56) (R)-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소부틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(57) (R)-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(58) (S)-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(59) (S)-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소프로필피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(60) (S)-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소부틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(61) 4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소부틸아제티딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(62) 4-(4-플루오로페닐)-N-(피페리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(63) 4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소프로필피페리딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(64) 4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소부틸피페리딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(65) (R)-6-플루오로-4-페닐-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(66) (4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(피페리딘-1-일)메타논;
(67) 4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(피롤리딘-1-일)메타논;
(68) (4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논;
(69) (S)-N-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-4-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(70) (R)-N-(1-아세틸피롤리딘-3-일)-4-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(71) (S)-4-(피리딘-2-일)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(72) (R)-4-(피리딘-2-일)-N-(피롤리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(73) (R)-4-(피리딘-3-일)-N-(테트라히드로퓨란-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(74) N-(시크로프로필메틸)-4-(피리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(75) (R)-4-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(76) (R)-4-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(77) 4-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(78) (S)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-메타논;
(79) (S)-4-(4-시아노페닐)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(80) (S)-4-(피라진-2-일)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(81) (S)-N-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-4-(피라진-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(82) N-(1-이소부틸피페리딘-4-일)-4-(피라진-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(83) N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-4-(피라진-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(84) (R)-4-벤질-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(85) (S)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)메타논;
(86) (S)-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)메타논;
(87) (R)-4-(2-플루오로벤질)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(88) 4-(2-플루오로벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(89) 4-(2-플루오로벤질)-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(90) (R)-4-(2-플루오로벤질)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(91) (R)-4-(4-플루오로벤질)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(92) (R)-4-(4-플루오로벤질)-N-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(93) 4-(4-플루오로벤질)-N-(피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(94) 4-(4-플루오로벤질)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(95) (R)-4-(4-클로로벤질)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(96) (S)-(3-(이소부틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)메타논;
(97) (S)-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)메타논;
(98) (R)-4-(피리딘-2-일메틸)-N-(테트라히드로퓨란-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(99) N-(옥세탄-3-일)-4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(100) 4-(피리딘-2-일메틸)-N-((테트라히드로퓨란-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(101) 4-(피리딘-2-일메틸)-N-((테트라히드로-2H-파이란-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(102) N-(시클로프로필메틸)-4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(103) (4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로피리도[3,4-b]피라진-1(2H)-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메타논;
(104) (R)-4-시클로헥실-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(105) (R)-4-시클로헥실-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(106) (R)-4-시클로헥실-N-(1-이소부틸피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(107) (4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논;
(108) (4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(피롤리딘-1-일)메타논;
(109) (4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(피페리딘-1-일)메타논;
(110) (R)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(111) (R)-N-(1-이소부틸피롤리딘-3-일)-4-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(112) (S)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(4-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)메타논;
(113) (S)-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)메타논;
(114) 4-벤조일-N-(피페리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(115) (S)-4-벤조일-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(116) (R)-4-벤조일-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(117) (S)-4-(2-플루오로벤조일)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(118) (R)-4-(2-플루오로벤조일)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(119) (R)-4-(3-플루오로벤조일)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(120) (S)-4-(3-플루오로벤조일)-N-(피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(121) (R)-4-(3-플루오로벤조일)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(122) (S)-4-(4-플루오로벤조일)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(123) (R)-4-(4-플루오로벤조일)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(124) 4-(4-플루오로벤조일-N-(피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(125) 4-(3-메틸부타노일)-N-(피페리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(126) 4-(3-메틸부타노일)-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(127) N-((1-이소부틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(3-메틸부타노일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
(128) (R)-4-(3-메틸부타노일)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카복사마이드;
(129) (R)-4-(3,3-디메틸부타노일)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드; 및
(130) 4-(3,3-디메틸부타노일)-N-(피페리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 폐 섬유화 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 폐 섬유화 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 폐 섬유화 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 폐 섬유화 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 액틴 중합을 억제하는 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 구현예에서, 상기 조성물은 염증성 사이토카인의 수준 또는 활성을 억제하는 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 조성물은 α-SMA, COL1A1, COL4A1, Fibronectin, F-액틴, 및 IL-6로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 단백질의 수준 또는 활성을 감소시키는 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 폐 섬유화 관련 질환은 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 박리성 간질성 폐렴, 비특이성 간질성 폐렴, 잠재성 기질화 폐렴, 호흡 세기관지염 관련 간질성 폐질환, 급성 간질성 폐렴, 림프성 간질성 폐렴, 특발성 폐실질 탄력섬유증, 및 만성폐쇄성폐질환 (COPD)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 폐 섬유화 관련 질환은 액틴 중합의 과활성화를 수반한 폐 섬유화 관련 질환의 치료를 위한 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 상기 조성물을 포함하는, 폐 섬유증의 예방 또는 치료용 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 폐 섬유화 및/또는 폐 염증의 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
뿐만 아니라, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 폐 섬유화 및/또는 폐 염증의 억제 내지 개선방법을 제공한다.
뿐만 아니라, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 폐 섬유화 및/또는 폐 염증의 억제 용도를 제공한다.
뿐만 아니라, 본 발명은 폐 섬유화 및/또는 폐 염증의 억제 내지 개선용 약제의 제조를 위한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 폐 섬유화 과정에 관여하는 세포골격의 기능 및 분화를 조절함으로써 관련 질병을 치료할 수 있는 의약 제조에 유용한 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 세포골격의 형성에 필요한 액틴 중합을 조절하는 효과가 있음을 확인하였으며, 폐조직 유래 섬유아세포에서 섬유화의 주요 원인 인자인 α-SMA과 F-액틴의 발현을 효과적으로 억제하는 것을 확인하였다. 또한, 활성화된 대식세포에 상기 화합물 처리시 대식세포에 의한 염증성 사이토카인의 수준이 현저히 감소하는 것이 확인되었다. 따라서, 본 발명에 따른 신규한 화합물은 폐 섬유화를 억제 내지 개선하는 효과를 갖는 제제로서 다양한 폐 섬유화 관련 질환의 예방 및 치료에 유용하게 활용될 것으로 기대된다.
도 1a는 본 발명에 따른 화합물의 액틴 중합 억제 활성을 확인하기 위해, 액틴 단량체에 본 발명의 화합물을 처리한 후 액틴 중합 반응을 유도하여 액틴 중합 활성을 측정한 결과를 나타낸다,
도 1b는 본 발명에 따른 화합물의 액틴 중합 억제 활성을 확인하기 위해, 액틴 단량체에 본 발명의 화합물을 처리한 후 액틴 중합 반응을 유도하여 RFU (Relative Fluorescence Units)를 측정한 결과를 나타낸다.
도 2a 내지 도 2d는 본 발명에 따른 화합물의 폐 섬유화 억제 효과를 확인하기 위해 인간 폐 조직 유래 섬유아세포 (MRC5)에 DMSO, 본 발명의 화합물, CK-666 (액틴 중합 억제제), 또는 닌테다닙을 처리하고 TGF-β1을 처리하여 섬유화를 유도한 후, 폐 섬유화 바이오마커인 α-SMA 와 F-액틴의 발현 수준을 공초점 현미경 (Confocal Microscope)을 이용한 고해상도 이미지로 확인하고, 정량화한 결과를 나타낸다 (도 2a 및 2b, 세포 내 α-SMA의 촬영 이미지 및 α-SMA 수준의 정량화 결과; 도 2c 및 2d, 세포 내 F-액틴의 촬영 이미지 및 F-액틴 수준의 정량화 결과).
도 3은 본 발명에 따른 화합물의 항염증 효과를 통한 폐 섬유화 억제 효과를 확인하기 위해 THP-1의 M1 대식세포로의 분화를 유도하면서 본 발명의 화합물을 처리하거나 처리하지 않은 후 세포외로 분비된 IL-6 단백질 수준을 측정한 결과를 나타낸다.
본 발명은 신규한 화합물에 관한 것으로서, 상기 화합물이 액틴 중합반응을 억제함으로써 비정상적인 세포골격의 형성을 조절할 수 있을 뿐만 아니라 α-SMA를 포함한 폐 섬유화 관련 인자의 생성을 억제하는 효과가 있음을 확인하여 완성된 것이다.
구체적으로, 본 발명의 일 실시예에서는 본 발명에 따른 신규한 화합물을 제조하였다 (실험예 1).
본 발명의 다른 실시예에서는, 본 발명에 따른 화합물을 액틴 단량체에 처리한 후 액틴 중합 반응을 유도한 결과 상기 화합물에 의해 액틴 중합 활성이 현저히 감소한 바, 상기 화합물이 우수한 액틴 중합반응 억제 효과를 갖는다는 것을 확인하였다 (실험예 2).
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 본 발명에 따른 화합물을 MRC5에 처리하여 섬유화 관련 인자인 α-SMA 와 F-액틴의 수준 변화를 측정한 결과, 본 발명의 화합물의 처리에 의해 폐 섬유화의 주요 바이오마커인 α-SMA 와 F-액틴의 수준이 현저하게 감소한 것을 확인하였다 (실험예 3).
본 발명의 또 다른 실시예에서는 본 발명에 따른 화합물들의 α-SMA 억제 효과를 검증한 결과, 상기 화합물들이 MRC5에서 α-SMA의 단백질 발현을 효과적으로 저해할 수 있음을 확인하였다 (실험예 4).
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 본 발명에 따른 화합물을 활성화된 대식세포에 처리한 후 주요 섬유증 유발 인자인 IL-6의 생성 및 분비 수준을 관찰한 결과, 본 발명의 화합물의 처리에 의해 IL-6의 수준이 현저하게 감소한 것을 확인하였다 (실험예 5).
상기 결과들은 본 발명에 따른 신규한 화합물이 폐 섬유화 유발 인자를 효과적으로 억제할 수 있음을 증명하는 것으로, 본 발명은 폐 섬유화와 관련된 다양한 질환들의 치료 분야에서 다양하게 활용될 것으로 기대된다.
이하, 본 발명에 대해 구체적으로 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000003
(상기 화학식 1에서,
X1 내지 X4는 각각 독립적으로 N 또는 C이고;
Y는 N, S, 또는 O이며;
R1은 C1-C10의 알킬, C3-C20의 사이클로알킬, C2-C20의 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 10원 방향족 고리기, 3원 내지 10원 방향족 헤테로고리기, -CO-(C1-C6의 알킬), 또는 -CO-(할로겐으로 치환 또는 비치환된 C6-C12의 아릴)이되,
상기 R1의 하나 이상의 H는 할로겐, 시아노기, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C6-C12의 아릴, 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C5-C12의 헤테로아릴로 치환될 수 있고;
X1 내지 X4가 모두 C일 때 R2는 수소, 할로겐, 또는 C1-C5의 알킬이며, X1 내지 X4 중 하나 이상이 N일 때 R2는 수소이고 (즉, X1 내지 X4 중 하나 이상이 N일 때 R2는 N이 아닌 Xn에 결합된 것으로서, 수소임. 달리 표현하면, X1 내지 X4 중 하나 이상이 N일 때 X1 내지 X4가 형성하는 고리의 H가 치환되지 않음);
R3 및 R4는 서로 연결되어 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고, 이 때 상기 고리는 하나 이상의 H가 -OH, -NH2, 디메틸아민, -NH-(C1-C5의 알킬), -NH-(C1-C5의 알콕시), -NH-COCH3, -NH-SO2CH3, C1-C5의 알킬, C1-C5의 알콕시로 치환될 수 있고,
R3 및 R4가 고리를 형성하지 않는 경우, R4는 수소 또는 C1-C5의 알킬이며, R3은 C1-C10의 알킬, C3-C10의 사이클로알킬, C2-C10의 헤테로사이클로알킬, -CH2-(C3-C6의 사이클로알킬), -CH2-(C2-C6의 헤테로사이클로알킬), 또는 -CH2-(3원 내지 6원 방향족 헤테로고리기)이며, 상기 R3의 하나 이상의 H는 -OH, C1-C5의 알킬, 아세틸, C1-C5의 알콕시, -COCF3, 또는 -SO2CH3로 치환될 수 있고;
상기 헤테로사이클로알킬, 헤테로고리기, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 N, O, P, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.)
여기서, 상기 -CO-(C1-C6의 알킬)은 CO에 연결된 C1-C6의 알킬을 의미한다. 예컨대, R1이 -CO-(C1-C6의 알킬)이라는 것은, CO를 통해 질소 원자 (N)에 연결된 C1-C6의 알킬을 의미한다.
본 발명에 있어서, R3 및 R4가 서로 연결되어 5원 또는 6원 고리를 형성한다는 것은, R3 및 R4가 다른 원자를 매개로 서로 연결되어 고리 구조를 형성한다는 것을 의미한다. 상기 고리는 단일결합, 다중결합 (이중결합, 삼중결합 등), 또는 이들의 조합으로 이루어질 수 있고 (즉, 사이클로알킬 및 방향족 고리를 모두 포함함), 모두 C로 이루어진 고리이거나 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로고리기일 수 있다. 바람직하게는, R3 및 R4가 서로 연결되어 5원 또는 6원 고리를 형성할 때, 상기 R3 및 R4는 모두 C이다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 R3 및 R4는 서로 연결되어 5원 또는 6원 헤테로 사이클로알킬을 형성하고, 상기 5원 또는 6원 헤테로 사이클로알킬은 그 고리에 1개 내지 2개의 N을 포함하는 것으로서, 이 때 Y는 N일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 R3 및 R4가 형성한 5원 또는 6원 헤테로 사이클로알킬은 하나 이상의 H가 -OH, -NH2, 디메틸아민, -NH-(C1-C5의 알킬), -NH-(C1-C5의 알콕시), -NH-COCH3, -NH-SO2CH3, C1-C5의 알킬, 또는 C1-C5의 알콕시로 치환될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구현예에서, 상기 R1은 6원 방향족 고리기 (에컨대, 아릴), 6원 방향족 헤테로고리기 (예컨대, 헤테로아릴). -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 6원 사이클로알킬, 6원 헤테로사이클로알킬, -CO-아릴, 또는 -CO-(C4-C5의 알킬)로서, 여기서 상기 6원 방향족 헤테로고리기는 하나 이상의 N을 포함하고, 상기 6원 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 O를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 R1의 하나 이상의 H는 할로겐, 시아노기, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C6-C12의 아릴, 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C5-C12의 헤테로아릴로 치환될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, R3 및 R4가 고리를 형성하지 않는 경우, R4는 수소 또는 C1-C5의 알킬이며, R3은 -CH2-(C3-C6의 사이클로알킬), -CH2-(C2-C6의 헤테로사이클로알킬), 또는 -CH2-(3원 내지 6원 방향족 헤테로고리기)일 수 있다. 여기서, 상기 헤테로사이클로알킬은 1 내지 2개의 N 또는 O를 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬일 수 있고, 상기 방향족 헤테로고리기는 1 내지 2개의 N을 포함하는 5원 또는 6원 방향족 헤테로고리기일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식 1-1로 표시될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다:
[화학식 1-1]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000004
(상기 화학식 1-1에서,
X1 내지 X4는 각각 독립적으로 N 또는 C이고;
Z1 내지 Z6은 각각 독립적으로 N, O, 또는 C이며;
R1a는 수소, 할로겐, 또는 시아노기이고;
R2는 수소, 할로겐, 또는 C1-C5의 알킬이며;
R3은 C1-C10의 알킬, C3-C10의 사이클로알킬, C2-C10의 헤테로사이클로알킬, -CH2-(C3-C6의 사이클로알킬), -CH2-(C2-C6의 헤테로사이클로알킬), 또는 -CH2-(3원 내지 6원 방향족 헤테로고리기)로서, R3의 하나 이상의 H는 -OH, C1-C5의 알킬, 아세틸, C1-C5의 알콕시, -COCF3, 또는 -SO2CH3로 치환될 수 있고;
R4는 수소 또는 C1-C5의 알킬이며;
상기 헤테로사이클로알킬 및 헤테로고리기은 각각 독립적으로 N, O, P, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.)
상기 화학식 1-1에서, 한 개의 실선 및 한 개의 점선 (즉,
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000005
)은 두 원자가 단일결합 또는 이중결합으로 연결될 수 있음을 의미한다.
바람직하게는, 상기 화합물은 하기 표 1 에 나타낸 화합물 중 어느 하나일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서 전반에 있어서, 작용기는 “기 (-group)”를 생략하여 표기될 수 있다.
본 발명에 있어서, “할로겐 (halogen)”은 F, Cl, Br, 또는 I 등을 포함한다.
본 발명에 있어서 “알킬 (alkyl)”은 완전 포화된 분지형 또는 비분지형 (또는, 직쇄 또는 선형) 탄화수소를 의미한다. 또한, 본 발명에 따른 알킬은 말단 또는 중간에 탄화수소 고리기를 포함하는 직쇄 또는 분지형의 탄화수소도 포함한다. 본 발명에 있어서 상기 알킬은 C1-C20, C1-C15, C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C5, C1-C4, 또는 C1-C3의 알킬일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 상기 알킬은, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차 부틸(sec-butyl), n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, iso-아밀, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, 또는 n-헵틸이다. 본 발명의 일 구현예에서, 알킬은 아미노알킬 또는 할로알킬일 수 있다. 상기 "아미노알킬"는 하나 이상의 H가 N 원자로 치환된 알킬기를 의미할 수 있고 (예컨대, -NH-(C1-C5의 알킬)), "할로알킬"는 하나 이상의 H가 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 의미할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 알콕시기를 포함할 수 있다. 본 발명에 있어서 “알콕시 (alkoxy)”는 산소 원자에 단일 결합된 알킬을 의미한다 (-O-R). 본 발명에 있어서 상기 알콕시는 C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C5, C1-C3 또는 C1-C2의 알콕시일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 상기 알콕시는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 부톡시 등을 의미할 수 있다.
본 발명에 있어서, “아세틸 (acetyl)”은 메틸기 (-CH3) 및 카보닐기 (C=O)로 이루어진 일가의 원자단 (CH3CO-)을 지칭하며, “할로겐으로 치환된 아세틸”이란 아세틸의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 것을 의미한다. 예컨대, 본 발명에 있어서 할로겐으로 치환된 아세틸이란 트리플루오로아세틸 (-COCF3)일 수 있다.
본 발명에 있어서, “설포닐 (sulfonyl)”는 2개의 O 원자 및 1개의 S 원자로 이루어진 이가의 원자단 (-SO2-)을 의미한다. 바람직하게는, 상기 설포닐은 C1-C10의 알킬기가 결합한 알킬설포닐이다. 예컨대, 상기 설포닐은 메틸기가 결합한 메틸설포닐일 수 있다.
본 발명에 있어서, “아미노 (amino)”는 질소 원자에 수소가 결합한 형태의 작용기 (-NH2)를 지칭한다.
본 발명에 따른 화합물은 단일결합, 다중결합 (이중결합, 삼중결합 등), 또는 이들의 조합을 포함하는 고리형 치환기 (예를 들어, 사이클로알킬기, 아릴기 등)를 포함할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 화합물은 단일결합 및/또는 다중결합을 갖는 (헤테로)사이클기를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서 “사이클로알킬 (cycloalkyl)”은 포화 또는 부분적으로 불포화된 비방향족 (Non-aromatic)의 고리형 탄화수소기를 의미한다. 본 발명에 있어서 상기 사이클로알킬은 C3-C20, C3-C15, C3-C12, C3-C10, C3-C8, C3-C6, 또는 C3-C5의 사이클로알킬일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 구체적인 예로, 상기 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 사이클로옥틸, 사이클로옥테닐 등을 포함한다. 본 발명에 있어서, 사이클로알킬은 “바이사이클로알킬 (bicycloalkyl)”또는 “트리사이클로알킬 (tricycloalkyl)”을 포함한다. 상기 용어 "바이사이클로알킬" 또는 "트라이사이클로알킬"은 다른 언급이 없으면, 2개 이상의 원자를 공통으로 갖는 2개 이상의　사이클로알킬　부분으로 이루어진 구조를 의미한다.　 또한, 상기 사이클로알킬기는 다환 고리일 수 있다.
본 발명에 있어서 “헤테로사이클로알킬”은 고리에 탄소 원자 외에 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 고리형 탄화수소기를 의미한다. 상기 헤테로 원자는 N, O, P, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 N 원자를 포함하는 사이클릭 아민 (cyclic amine) 또는 헤테로사이클릭 아민 (heterocyclic amine)일 수 있고, 바람직하게는 3원 내지 6원의 사이클릭 아민일 수 있다. 예컨대, 상기 헤테로사이클로알킬은 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페라진, 피롤로피라진, 및 아제티딘으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 또는, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 O 원자를 포함하는 4원 내지 6원 고리기일 수 있다. 본 발명에 있어서 헤테로사이클로알킬은 “바이헤테로사이클로알킬”을 포함한다. 상기 바이헤테로사이클로알킬은 2개 이상의 원자를 공통으로 갖는 2개 이상의 고리로 이루어진 것으로서, 상기 2개 이상의 고리 중 하나 이상이 헤테로사이클로알킬인 것을 의미한다.
본 발명에 있어서 “아릴 (aryl)”은 단독 또는 조합으로 사용되는, 하나 이상의 고리를 포함하는 방향족 시스템을 의미하며, 방향족 고리가 하나 이상의 탄소 고리에 융합된 그룹도 이에 포함된다. 본 발명에 있어서 상기 아릴은 C3-C20, C3-C15, C3-C12, C3-C10, C3-C8, 또는 C3-C6의 아릴일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 상기 아릴은 예를 들어, 페닐, 벤질, 나프틸, 또는 테트라히드로나프틸을 의미할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 상기 아릴은 헤테로아릴을 포함한다.
본 발명에 있어서 “헤테로아릴”은 고리에 탄소 원자 외에 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 모노사이클릭 (Monocyclic) 또는 바이사이클릭 (Bicyclic) 유기 화합물을 의미한다. 상기 헤테로 원자는 N, O, P, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 N을 포함하는 것일 수 있다 (즉, 고리를 구성하는 하나 이상의 C가 N으로 치환됨). 또한, 본 발명에 있어서 헤테로아릴은 방향족 아민 (aromatic amine)일 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에서, 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개, 1 내지 2개, 또는 1개의 N 원자를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 아릴 및 헤테로아릴 (방향족 고리)은, 비제한적인 예시로서, 페닐, 바이페닐, 벤질, 벤조일, 벤지딘, 톨루일, 티에닐, 퓨릴, 나프틸, 피리미딘, 이미다졸릴 (이미다졸), 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라닐, 피라진일, 피롤린일, 피리디닐 (피리딜), 피페라지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 아자인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 벤조이속사졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 아데니닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 나프탈레닐, 테트라히드로나프틸, 및 이들의 이성질체들을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 복수개의 고리가 결합된 다환 고리를 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 다환 고리는 2개 이상의 고리가 선형으로 각을 지어 있거나 밀집된 구조로 이루어져 있는 치환기를 의미한다. 예컨대, 상기 화합물은 2 내지 5개의 고리기가 결합된 다환 고리 (즉, 2환 내지 5환의 다환 고리), 2 내지 4개의 고리기가 결합된 다환 고리, 또는 2 내지 3개의 고리기가 결합된 다환 고리를 포함할 수 있다. 상기 다환 고리를 구성하는 각각의 고리기에는 본 명세서에 기재된 고리기는 물론 당업계에 공지된 모든 고리기가 포함될 수 있다. 예컨대, 상기 고리기는 3원 고리, 4원 고리, 5원 고리, 6원 고리, 10원 고리, 또는 이들의 조합으로 이루어진 것일 수 있고, 바람직하게는 5원 고리 및/또는 6원 고리로 이루어진 것일 수 있다. 또한 상기 다환 고리기를 구성하는 각각의 고리기는 단일결합만으로 이루어진 것일 수 있고, 또는 다중결합 (이중결합, 삼중결합 등)을 포함하는 것일 수 있다. 상기 다환 고리를 구성하는 각각의 고리기는 서로 동일하거나 상이한 종류일 수 있다. 예컨대, 상기 고리기는 각각 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 10원 방향족 고리기, 또는 3원 내지 10원 방향족 헤테로고리기일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 헤테로고리기를 포함할 수 있다. 상기 고리기는 단일결합 또는 다중결합 (이중결합, 삼중결합 등)을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 헤테로 고리기는 N, O, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, “방향족 고리기”는 탄소화합물이 불포화결합 (예를 들어, 이중결합), 홑전자쌍, 빈 오비탈 등에 의해 고리모향으로 결합된 치환기를 의미한다. 또한, “방향족 헤테로고리기”는 방향족 고리 중 고리를 구성하는 원소의 종류가 2가지 이상인 헤테로고리기를 의미한다. 본 발명에 있어서, 상기 방향족 (헤테로)고리기는 3원 내지 10원, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 3원 내지 5원, 4원 내지 6원, 4원 내지 5원, 또는 5원 내지 6원 (헤테로)고리기일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 헤테로원자를 포함하는 치환기 (헤테로사이클기, 헤테로사이클로알킬기, 헤테로아릴기, 및 그 외 다양한 헤테로고리기 등)는 이의 골격구조에 헤테로원자를 1개 또는 그 이상 포함할 수 있다. 예컨대, 헤테로원자를 포함하는 치환기는 헤테로원자를 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개, 또는 1개 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 "치환 또는 비치환된"에서의 용어 "치환"은 유기 화합물 중의 하나 이상의 수소 원자를 다른 원자단으로 치환하여 유도체를 형성한 경우 수소 원자 대신에 도입되는 것을 의미하며, 치환기는 도입된 원자단을 말한다. 즉, 본 발명에 있어서 임의의 작용기가 치환되었다는 것은, 해당 작용기의 하나 이상의 수소 원자가 다른 원자단으로 대체된 것을 의미한다. 본 발명에 있어서 각 작용기 (알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아세틸 등)는 각각 독립적으로 하나 이상의 수소 원자가 다른 원자단으로 치환될 수 있다. 본 발명에 있어서, “치환”은 단일치환, 이중치환, 삼중치환, 사중치환 등을 포함한다.
본 발명에 있어서, 특별한 언급이 없는 한, "치환 또는 비치환된다"는 것은 하나 이상의 H (수소 원자)가 다른 작용기로 치환 또는 비치환되는 것을 의미할 수 있다. 예컨대, "할로겐으로 치환 또는 비치환된 C3-C10의 아릴기"는 C3-C10의 아릴기가 비치환되거나, 상기 아릴기의 하나 이상의 H가 할로겐으로 치환된 것을 의미할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 "이성질체 (Isomer)"는 분자식은 같지만 분자 내에 있는 구성 원자의 연결 방식이나 공간 배열이 상이한　화합물을 말한다. 이성질체는 예를 들면, 구조 이성질체 (Structural Isomers), 및 입체이성질체 (Stereoisomer)를 포함한다. 상기 입체이성질체는 부분입체 이성질체 (Diastereomer) 또는 거울상 이성질체 (enantiomer)일 수 있다. 거울상 이성질체는 왼손과 오른손의 관계처럼 그 거울상과 겹쳐지지 않는 이성질체를 말하고, 광학 이성질체 (Optical Isomer)라고도 한다. 거울상 이성질체는 키랄 중심 탄소에 4개 이상의 치환기가 서로 다른 경우 R (Rectus: 시계방향) 및 S (Sinister: 반시계 방향)로 구분한다. 부분입체이성질체는 거울상 관계가 아닌 입체 이성질체를 말하고, 원자의 공간 배열이 달라 생기는 시스 (cis)-트랜스 (trans) 이성질체로 나뉠 수 있다.
본 발명에서 용어, "약학적으로 허용 가능한 염"이란 약학적으로 허용되는 무기산, 유기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어, “약학적으로 허용 가능한”이라는 용어는 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타 문제점이나 합병증 없이 이득/위험 비가 합리적이어서 대상체(예를 들어, 인간)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 건전한 의학적 판단의 범주 이내인 화합물 또는 조성물을 의미한다.
적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 요오드화수소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, (+)-L-타르타르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아실화된 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포산, 캄포설폰산, (+)-(1S)-캄포설폰산, 카프린산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 사이클람산, 도데실설퍼릭산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 갈락타르산, 겐티진산, 글루코헵탄산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, a-옥소-글루타르산, 히푸르산, (+)-L-락트산, (+-)-DL-락트산, 락토비온산, (-)-L-말산, (+-)-DL-만델산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 글루콘산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 벤젠설폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, L-파이로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바식산, 스테아르산, 탄닌산, 티오시안산, 캄실산, 및 운데실산 등을 들 수 있다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기 용매를 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 동몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
적합한 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 마그네슘 등의 알칼리 토금속, 및 암모늄 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻을 수 있다. 이 때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물의 범위에는 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 이성질체, 수화물 및 용매화물이 모두 포함될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 폐 섬유화 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, "폐 섬유화 관련 질환"이란, 폐의 섬유화에 의해 직접적 또는 간접적으로 유발되는 질환을 모두 포함하며, 폐 섬유화를 수반하는 질환도 이에 포함될 수 있다. 섬유화 (Fibrosis)는 활성화된 섬유아세포에 의해 콜라겐 등을 포함한 세포외기질 등이 분비되면서 조직 내에 결합조직이 형성되는 현상을 지칭한다. 섬유화는 흉터조직 등을 형성하여 상처를 회복하는 과정에 기여하기도 하지만, 결합조직이 과도하게 축적되는 경우 해당 장기의 정상적인 구조와 기능을 마비시킬 수 있다.
구체적으로, 상기 폐 섬유화 관련 질환은 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 박리성 간질성 폐렴, 비특이성 간질성 폐렴, 잠재성 기질화 폐렴, 호흡 세기관지염 관련 간질성 폐질환, 급성 간질성 폐렴, 림프성 간질성 폐렴, 특발성 폐실질 탄력섬유증, 및 만성폐쇄성폐질환 (COPD)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않으며, 폐의 섬유화를 증상으로 하거나 폐 섬유화로 인해 직간접적으로 유발될 수 있는 질환이라면 제한 없이 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 있어서 폐 섬유화 관련 질환은 바람직하게는 액틴 중합의 과활성화를 수반한 것일 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에서, 상기 폐 섬유화 관련질환은 α-SMA, F-액틴, 및/또는 IL-6의 과활성화 또는 과발현을 수반한 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, “폐 섬유증”이란 폐조직이 굳어서 호흡장애를 일으키는 호흡기 질환으로서, 구체적으로는 폐에 섬유성 결합조직의 과다 누적이 일어나 정상적인 폐구조가 파괴되고 경화된 상태를 의미한다. 이와 같이 장기 내의 섬유질 결합조직이 과도하게 형성되는 현상을 섬유화라고 하는데, 폐에서 섬유화가 진행되면 폐 벽이 두꺼워져 혈액에 공급되는 산소량이 감소하므로 숨가쁨 등을 초래한다. 폐 섬유증 중 가장 흔한 유형은 원인이 불분명한 특발성 폐 섬유증으로, 운동시 호흡 곤란을 주 증상으로 한다. 특발성 폐 섬유증 치료로 항섬유화제인 닌테다닙이 사용되고 있으나 치료효과는 10%에 불과한 것으로 알려져 있다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 액틴 중합을 억제하는 것일 수 있다. 상기 액틴은 F-액틴을 포함한다. 상기 액틴 중합의 억제는 액틴 결합 단백질인 Arp2/3 복합체의 기능 억제를 통해 이루어지는 것일 수 있다. 액틴 필라멘트는 ATP를 ADP로 가수분해하는 액틴 중합 반응을 통해 액틴 단량체로부터 조립된다. 액틴 중합은 세포 운동 조절을 위해 필요하지만, 과도한 액틴 중합은 α-SMA의 발현을 촉진하고, 섬유화 촉진 세포들로 구성된 이질적 구성의 세포 집단인 근섬유아세포의 활성화를 유도하여 조직의 섬유화를 일으킬 수 있다. 본 발명자들은 구체적인 실험을 통해 본 발명에 따른 화합물이 액틴 중합을 효과적으로 억제할 수 있으며, 따라서 폐의 섬유화를 근본적으로 치료 및 개선할 수 있음을 확인하였다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 조성물은 염증성 사이토카인의 수준 또는 활성을 억제할 수 있다. 상기 염증성 사이토카인은 대식세포에 의해 생성 및 분비되는 것일 수 있다. 상기 염증성 사이토카인은 IL-6일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. IL-6는 B세포 분화, T세포 활성화, 및 염증 반응에 관여하며 특히 폐 섬유증을 유발하는 사이토카인이다. 폐의 섬유화가 일어나는 경우, 급성 또는 만성 염증반응이 선행되는데, 염증 반응 동안 대식세포를 포함한 염증세포가 활성화되면서 IL-6, IL-1β, TNF-α 등의 염증성 사이토카인이 분비되며, 이들 사이토카인들은 조직을 손상시키면서 섬유아세포를 증식시키고 ECM을 축적시키면서 폐 섬유화를 촉진한다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 조성물은 α-SMA, COL1A1, COL4A1, Fibronectin, F-액틴, 및 IL-6로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 단백질의 수준을 감소시키는 것을 특징으로 한다. 상기 단백질들은 폐 섬유화의 바이오마커이며, 특히 “α-SMA”단백질은 폐 섬유화의 주요 효과기 세포인 활성화된 근섬유아세포의 마커이다. 본 발명자들은 구체적인 실시예를 통해 본 발명에 따른 화합물들이 기존 폐 섬유증 치료제인 닌테다닙에 비해 섬유아세포의 α-SMA 발현 억제 효과가 뛰어난 것을 확인한바, 이는 본 발명에 따른 화합물이 닌테다닙에 비해 폐 섬유화 억제 효과가 우수함을 보여주는 것이다.
본 발명의 조성물 내의 본 발명의 화합물의 함량은 질환의 증상, 증상의 진행 정도, 환자의 상태 등에 따라서 적절히 조절 가능하며, 예컨대, 전체 조성물 중량을 기준으로 0.0001 내지 99.9중량%, 또는 0.001 내지 50중량%일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 함량비는 용매를 제거한 건조량을 기준으로 한 값이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기 부형제는 예를 들어, 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 흡착제, 보습제, 필름-코팅 물질, 및 제어방출첨가제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 정제, 서방형정제, 장용정제, 설하정, 트로키제, 환제, 캡슐제, 경질캡슐제, 연질캡슐제, 서방캡슐제, 장용캡슐제, 과립제, 서방형과립제, 장용과립제, 산제, 건조액스제, 액제, 현탁액제, 연조액스제, 유동액스제, 리모나아데제, 방향수제, 유제, 주정제, 틴크제, 흡입제, 엘실릭제, 주사제, 관류액, 멸균주사용액, 점안제, 경고제. 로션제, 파스타제, 분무제, 패취제, 또는 에어로졸 등의 외용제 등의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 상기 외용제는 크림, 젤, 패치, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제 등의 제형을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로오즈, 미정질 셀룰로오즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 본 발명이 속하는 기술분야에 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구 복용, 피하 주사, 복강 투여, 정맥 주사, 근육 주사, 척수 주위 공간(경막내) 주사, 설하 투여, 볼점막 투여, 직장 내 삽입, 질 내 삽입, 안구 투여, 귀 투여, 비강 투여, 흡입, 입 또는 코를 통한 분무, 피부 투여, 경피 투여 등에 따라 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 질환의 중등도 등의 여러 관련 인자와 함께 활성성분인 약물의 종류에 따라 결정된다.
본 발명에서 “개체”란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐 (Mouse), 쥐 (Rat), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류를 의미한다.
본 발명에서 “투여”란 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명에서 “예방”이란 목적하는 질환의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, “치료”란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환과 그에 따른 대사 이상 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미하며, “개선”이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환과 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 폐 섬유증 예방 또는 치료용 키트를 제공한다. 본 발명에 있어서 “키트”란 본 발명에 따른 화합물을 이용하여 폐 섬유증을 예방 또는 치료하기 위한 물질 내지 기기 등의 조합을 의미하며, 구체적인 형태에는 제한이 없다. 본 발명에 따른 키트는 폐 섬유증을 예방 및/또는 치료하기 위해 본 발명에 따른 화합물뿐만 아니라 질환의 예방, 개선, 또는 치료에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성 성분 조성물, 용액 또는 장치를 포함할 수 있다. 또한, 상기 키트는 본 발명의 화합물과 관련된 정보가 기재된 설명서 내지 지시서를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 “포함” 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다. 본 발명의 명세서 전체에서 사용되는 정도의 용어 “약”, “실질적으로” 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본 발명의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다.
본 발명의 명세서 전체에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 “이들의 조합”의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실험예]
실험예 1. 화합물의 제조
[반응식 1]
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<제법 a> 7-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
본 발명에 따른 7-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린은 하기 제조예 a-1 내지 a-4의 과정을 통해 제조하였다.
<제조예 a-1> 5-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-2-니트로아닐린의 제조
2,4-Difluoro-1-nitrobenzene (4.0 g, 25.14 mmol)과 4-fluoroaniline (2.8 g, 25.14 mmol)의 혼합한 용액을 130 ℃에서 24시간 교반한 후 상온으로 냉각하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 5-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-2-니트로아닐린을 제조하였다.
노란색 고체 (수율 63%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.54 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 9.4, 6.3 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 11.3, 2.7 Hz, 1H), 6.48 (ddd, 1H, J = 9.5, 6.9, 2.7 Hz).
<제조예 a-2> 5-플루오로-N1 -(4-플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민의 제조
상기 제조예 a-1에서 얻어진 5-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-2-니트로아닐린을 (4.0 g, 15.98 mmol)과 Tin(II) chloride dihydrate (10.8 g, 47.96 mmol)를 에틸 아세테이트 (32 mL)에 녹인 혼합액을 90 ℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후 물에 첨가하여 10M NaOH 수용액으로 중화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 5-플루오로-N1-(4-플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민을 제조하였다.
주황색 고체 (수율 56%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.00-6.94 (m, 2H), 6.86-6.82 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 10.0, 2.9 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 6.64-6.59 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.49 (s, 2H); LC/MS ESI (+): 220.6 (M+1).
<제조예 a-3> 7-플루오로-1-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온의 제조
상기 제조예 a-2에서 얻어진 5-플루오로-N1-(4-플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민 (3.0 g, 14.83 mmol)을 diethyl oxalate (130 mL, 89.00 mmol)에 녹인 후 160 ℃에서 24시간 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후 반응액을 여과 및 건조하여 7-플루오로-1-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온을 제조하였다.
아이보리색 고체 (수율 68%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.13 (s, 1H), 7.47 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 7.23 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.08 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H); LC/MS ESI (+): 274.9 (M+1).
<제조예 a-4> 7-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 a-3에서 얻어진 7-플루오로-1-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 (2.0 g, 7.29 mmol)을 THF (14 mL)에 녹인 용액에 borane-THF complex (1 M) (22 mL, 21.88 mmol)을 상온에서 천천히 첨가한 후, 65 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 포화 NaHCO3 수용액으로 중화하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 7-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 제조하였다.
연보라색 고체 (수율 72%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.21-7.16 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.49 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 6.36-6.27 (m, 2H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.46-3.44 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 246.8 (M+1).
[반응식 2]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000007
<제조예 a-5> 터트-부틸 (R)-3-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 a-4에서 얻어진 7-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (200 mg, 0.81 mmol)을 디클로로메탄 (1.6 mL)에 녹이고 TEA (0.23 mL, 1.62 mmol)과 triphosgene (120 mg, 0.41 mmol)을 0 ℃에서 천천히 첨가하여 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 TEA (0.23 mL, 1.62 mmol) 와 (R)-(+)-1-Boc-3-aminopyrrolidine (0.16 mL, 0.97 mmol)을 첨가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 (R)-3-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
연노란색 고체 (수율 96%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.20 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 8.9, 5.6 Hz, 1H), 6.41-6.39 (m, 1H), 6.25 (dd, J = 11.3, 2.7 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 6.7 Hz, 1H), 4.41 (brs, 1H), 3.95-3.88 (m, 2H), 3.68-3.60 (m, 3H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.18 (brs, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
<실시예 1> (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 a-5에서 얻어진 터트-부틸 (R)-3-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.65 mmol)을 디클로로메탄 (1.3 mL)에 녹이고 TFA (0.5 mL, 6.54 mmol)를 첨가하여 상온에서 24시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
노란색 고체 (수율 47%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.34-7.29 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 3H), 6.45-6.40 (m, 1H), 6.17 (dd, J = 11.3, 2.7 Hz, 1H), 4.29-4.23 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 2H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.14-3.08 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.74-1.66 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 359.1 (M+1).
<실시예 2> (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 1에서 얻어진 (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드 (50 mg, 0.14 mmol)을 메탄올 (1.0 mL)에 녹이고 sodium triacetoxyborohydride (59 mg, 0.27 mmol)과 formaldehyde (20.0 μL, 0.56 mmol)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
노란색 오일 (수율 73%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.25-7.20 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 3H), 6.42-6.38 (m, 1H), 6.24 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.47-4.38 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.60 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.71-2.69 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 4H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.66-1.57 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 373.1 (M+1).
<실시예 3> (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하되, formaldehyde 대신 acetone을 사용하여 (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
노란색 오일 (수율 32%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.25-7.20 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 3H), 6.43-6.39 (m, 1H), 6.25 (dd, J = 11.3, 2.7 Hz, 1H), 5.85-5.74 (m, 1H), 4.49-4.38 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.61 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.86-2.73 (m, 2H), 2.54-2.26 (m, 3H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.13 (t, J = 6.5 Hz, 6H); LC/MS ESI (+): 401.1 (M+1).
<실시예 4> (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-이소부틸피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하되, acetone 대신 isobutyraldehyde을 사용하여 (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-이소부틸피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
노란색 오일 (수율 72%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.25-7.20 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 3H), 6.41-6.37 (m, 1H), 6.25 (dd, J = 11.3, 2.7 Hz, 1H), 5.73-5.57 (m, 1H), 4.42-4.32 (m, 1H), 3.97-3.86 (m, 2H), 3.60 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.53-2.42 (m, 1H), 2.29-2.14 (m, 4H), 1.76-1.58 (m, 2H), 0.90 (dd, J = 6.3, 2.7 Hz, 6H); LC/MS ESI (+): 414.8 (M+1).
<실시예 5> (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 1에서 얻어진 (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드 (50 mg, 0.14 mmol)을 디클로로메탄 (1.0 mL)에 녹이고 TEA (-30.0 μL, 0.21 mmol) 과 trifluoroacetic anhydride (30.0 μL , 0.21 mmol)을 넣고 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 45%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.24-7.21 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 6.43-6.37 (m, 1H), 6.26 (dd, J = 11.3, 2.7 Hz, 1H), 5.30-5.21 (m, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 4.01-3.86 (m, 3H), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.71-3.61 (m, 3H), 3.58-3.43 (m, 1H), 2.40-2.22 (m, 1H), 2.06-1.82 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 454.9 (M+1).
<실시예 6> (R)-N-(1-아세틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 1에서 얻어진 (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드 (50 mg, 0.14 mmol)을 THF (1.4 mL)에 녹이고 TEA (20.0 μL , 0.14 mmol) 과 acetyl chloride ( 10.0 μL, 0.15 mmol)을 넣고 상온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (R)-N-(1-아세틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
노란색 고체 (수율 50%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.25-7.19 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.43-6.36 (m, 1H), 6.28-6.23 (m, 1H), 5.29-5.22 (m, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.89-3.75 (m, 2H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.36-3.26 (m, 1H), 2.34-2.15 (m, 1H), 2.05 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 2.01-1.74 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 401.0 (M+1).
<실시예 7> (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 6와 동일한 방법으로 수행하되, acetyl chloride 대신 methanesulfonyl chloride를 사용하여 (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
아이보리색 고체 (수율 49%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.24-7.20 (m, 2H), 7.16-7.06 (m, 3H), 6.44-6.39 (m, 1H), 6.25 (dd, J = 11.3, 2.7 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.51-4.43 (m, 1H), 3.97-3.85 (m, 2H), 3.62 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.33-2.23 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 436.9 (M+1).
[반응식 3]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000008
<제조예 a-6> 터트-부틸 (S)-3-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 a-5와 동일한 방법으로 수행하되, (R)-(+)-1-Boc-3-aminopyrrolidine 대신 (S)-(-)-1-Boc-3-aminopyrrolidine을 사용하여 터트-부틸 (S)-3-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
흰색 고체 (수율 71%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.20 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.44-6.35 (m, 1H), 6.26 (dd, J = 11.3, 2.7 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.48-4.35 (m, 1H), 4.02-3.81 (m, 2H), 3.70-3.59 (m, 3H), 3.49-3.35 (m, 2H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.89-1.72 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
<실시예 8> (S)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 a-6에서 얻어진 터트-부틸 (S)-3-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 (S)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 65%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.25-7.19 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, 3H), 6.43-6.38 (m, 1H), 6.25 (dd, J = 11.3, 2.7 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.36-4.29 (m, 1H), 3.97-3.86 (m, 2H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.22-3.17 (m, 1H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 359.0 (M+1).
<실시예 9> (S)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 8에서 얻어진 (S)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 sodium triacetoxyborohydride (1.5 당량)과 formaldehyde (2.0 당량)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (S)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
노란색 오일 (수율 32%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.25-7.20 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 3H), 6.42-6.38 (m, 1H), 6.24 (dd, J = 11.3, 2.7 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.42-4.35 (m, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.39-2.31 (m, 4H), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.63-1.56 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 373.0 (M+1).
<실시예 10> (S)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 2과 동일한 방법으로 수행하되, formaldehyde 대신 acetone을 사용하여 (S)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
노란색 오일 (수율 64%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.25-7.20 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, 3H), 6.42-6.37 (m, 1H), 6.25 (dd, J = 11.3, 2.7 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.41-4.34 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 2H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.73-2.64 (m, 2H), 2.37-2.26 (m, 3H), 1.62-1.54 (m, 1H), 1.08 (t, J = 6.5 Hz, 6H); LC/MS ESI (+): 401.0 (M+1).
[반응식 4]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000009
<제조예 a-7> 터트-부틸 (S)-(1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카보닐)피롤리딘-3-일)카바메이트의 제조
상기 제조예 a-5와 동일한 방법으로 수행하되, (R)-(+)-1-Boc-3-aminopyrrolidine 대신 (S)-(-)-3-(Boc-amino)pyrrolidine를 사용하여 터트-부틸 (S)-(1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카보닐)피롤리딘-3-일)카바메이트를 제조하였다.
흰색 고체 (수율 93%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36-7.27 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 2H), 6.93-6.85 (m, 1H), 6.44-6.34 (m, 1H), 6.20-6.12 (m, 1H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.86-3.67 (m, 4H), 3.57-3.37 (m, 3H), 3.25-3.16 (m, 1H), 2.14-1.99 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
<실시예 11> (S)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)메타논의 합성
상기 제조예 a-7에서 얻어진 터트-부틸 (S)- (1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카보닐)피롤리딘-3-일)카바메이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 (S)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)메타논을 합성하였다.
흰색 고체 (수율 49%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.25-7.17 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.92-6.84 (m, 1H), 6.43-6.33 (m, 1H), 6.30-6.22 (m, 1H), 3.93-3.76 (m, 2H), 3.76-3.68 (m, 2H), 3.61-3.47 (m, 3H), 3.47-3.36 (m, 2H), 3.07-3.03 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 358.6 (M+1).
<제조예 a-8> 터트-부틸 (S)-(1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카보닐)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트의 제조
상기 제조예 a-7에서 얻어진 터트-부틸 (S)-(1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카보닐)피롤리딘-3-일)카바메이트 (60.0 mg, 0.13 mmol)를 THF (0.5 mL)에 녹이고 NaH (6.3 mg, 0.26 mmol)과 iodomethane (22.2 mg, 0.16 mmol)을 넣고 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 (S)-(1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카보닐)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트를 제조하였다.
흰색 고체 (수율 81%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.28-7.18 (m, 2H), 7.15-7.06 (m, 2H), 6.92-6.84 (m, 1H), 6.42-6.33 (m, 1H), 6.30-6.22 (m, 1H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.53-3.34 (m, 3H), 3.28-3.16 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.04-1.86 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
<실시예 12> (S)-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(3-메틸아미노)피롤리딘-1-일)메타논의 합성
상기 제조예 a-8에서 얻어진 터트-부틸 (S)-(1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카보닐)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 (S)-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(3-메틸아미노)피롤리딘-1-일)메타논을 합성하였다.
아이보리색 고체 (수율 80%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.35-7.27 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 2H), 6.98-6.90 (m, 1H), 6.44-6.35 (m, 1H), 6.22-6.14 (m, 1H), 3.94-3.80 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 5H), 3.59-3.41 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.41-2.25 (m, 1H), 2.08-1.93 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 372.7 (M+1).
[반응식 5]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000010
<실시예 13> ( S )-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(3-(이소부틸아미노)피롤리딘-1-일)메타논의 합성
상기 실시예 11에서 얻어진 (S)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)메타논 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 sodium triacetoxyborohydride (1.5 당량)과 isobutyraldehyde (2.0 당량)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (S)-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(3-(이소부틸아미노)피롤리딘-1-일)메타논을 합성하였다.
무색 오일 (수율 50%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.25-7.17 (m, 2H), 7.15-7.06 (m, 2H), 6.91- 6.83 (m, 1H), 6.41-6.32 (m, 1H), 6.30-6.22 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.74-3.67 (m, 2H), 3.58-3.44 (m, 2H), 3.44-3.33 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 1H), 3.17-3.04 (m, 1H), 2.47-2.33 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 2H), 1.25 (s, 1H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 6H); LC/MS ESI (+): 414.7 (M+1).
<실시예 14> (S)-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(3-(이소프로필아미노)피롤리딘-1-일)메타논의 합성
상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하되, isobutyraldehyde 대신 acetone을 사용하여 (S)-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(3-(이소프로필아미노)피롤리딘-1-일)메타논을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 46%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.24-7.17 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.91-6.83 (m, 1H), 6.42-6.32 (m, 1H), 6.29-6.21 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.77-3.65 (m, 3H), 3.61-3.46 (m, 2H), 3.46-3.34 (m, 2H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.74-1.60 (m, 1H), 1.25 (s, 1H), 1.06 (dd, J = 8.3, 6.2 Hz, 6H); LC/MS ESI (+): 400.7 (M+1).
<실시예 15> (S)-N-(1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카보닐)피롤리딘-3-일)아세트아마이드의 합성
상기 실시예 11에서 얻어진 (S)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)메타논 (1.0 당량)을 THF (0.3 M)에 녹이고 TEA (2.5 당량)과 acetyl chloride (1.8 당량)을 넣고 상온에서 4시간 30분 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-(1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카보닐)피롤리딘-3-일)아세트아마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 68%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.25-7.06 (m, 4H), 6.91-6.83 (m, 1H), 6.41-6.32 (m, 1H), 6.28-6.20 (m, 1H), 5.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.49-4.37 (m, 1H), 3.94-3.84 (m, 1H), 3.84-3.75 (m, 1H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.52-3.41 (m, 2H), 3.13 (dd, J = 11.3, 5.2 Hz, 1H), 2.23-2.11 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.87-1.74 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 400.7 (M+1).
<실시예 16> (S)-N-(1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카보닐)피롤리딘-3-일)메탄설폰아마이드의 합성
상기 실시예 15와 동일한 방법으로 수행하되, acetyl chloride 대신 methanesulfonyl chloride를 사용하여 (S)-N-(1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카보닐)피롤리딘-3-일)메탄설폰아마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 66%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.25-7.18 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 2H), 6.91-6.83 (m, 1H), 6.42-6.33 (m, 1H), 6.29-6.21 (m, 1H), 4.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.09-3.98 (m, 1H), 3.93-3.77 (m, 2H), 3.76-3.69 (m, 2H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.56-3.36 (m, 2H), 3.35-3.26 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.27-2.15 (m, 1H), 1.97-1.84 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 436.6 (M+1).
[반응식 6]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000011
<제조예 a-9> 터트-부틸 (R)-3-((6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 a-5와 동일한 방법으로 수행하되, (R)-(+)-1-Boc-3-aminopyrrolidine 대신 (R)-1-Boc-3-(aminomethyl)pyrrolidine을 사용하여 터트-부틸 (R)-3-((6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다
흰색 고체 (수율 90%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.25-7.03 (m, 5H), 6.47-6.34 (m, 1H), 6.30-6.19 (m, 1H), 5.40-5.28 (m, 1H), 3.98-3.83 (m, 2H), 3.66-3.57 (m, 2H), 3.56-3.35 (m, 3H), 3.34-3.23 (m, 2H), 3.10-2.94 (m, 1H), 2.53-2.30 (m, 1H), 2.06-1.87 (m, 1H), 1.71-1.52 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
<실시예 17> (S)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 a-9에서 얻어진 터트-부틸 (R)-3-((6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 (S)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 46%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.25-5-7.05 (m, 5H), 6.47-6.36 (m, 1H), 6.28-6.20 (m, 1H), 5.74-5.66 (m, 1H), 4.03-3.82 (m, 2H), 3.68-3.56 (m, 2H), 3.47-3.24 (m, 5H), 3.22-3.08 (m, 1H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.29-1.99 (m, 2H), 1.86-1.71 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 373.2 (M+1).
<실시예 18> (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 17에서 얻어진 (S)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 sodium triacetoxyborohydride (1.5 당량)과 formaldehyde (2.0 당량)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 40%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.25-7.7.06 (m, 5H), 6.47-6.37 (m, 1H), 6.29-6.21 (m, 1H), 5.91 (brs, 1H), 3.99-3.83 (m, 2H), 3.69-3.52 (m, 2H), 3.42-3.26 (m, 2H), 3.06-2.83 (m, 2H), 2.82-2.58 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.23-2.06 (m, 1H), 1.80-1.63 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 387.2 (M+1).
<실시예 19> (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소프로필피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 18과 동일한 방법으로 수행하되, formaldehyde 대신 acetone을 사용하여 (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소프로필피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
노란색 고체 (수율 64%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.255-7.07 (m, 5H), 6.46-6.37 (m, 1H), 6.31-6.19 (m, 1H), 5.83 (brs, 1H), 4.03-3.92 (m, 1H), 3.90-3.79 (m, 1H), 3.70-3.53 (m, 2H), 3.42-3.27 (m, 2H), 3.15-2.81 (m, 3H), 2.81-2.48 (m, 3H), 2.19-2.01 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 1H), 1.24-1.11 (m, 6H); LC/MS ESI (+): 415.2 (M+1).
<실시예 20> (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소부틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 18과 동일한 방법으로 수행하되, formaldehyde 대신 isobutyraldehyde를 사용하여 (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소부틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 64%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.37-7.14 (m, 5H), 6.50-6.40 (m, 1H), 6.26-6.16 (m, 1H), 3.96-3.77 (m, 2H), 3.70-3.59 (m, 2H), 3.28 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 2H), 3.20-2.96 (m, 3H), 2.89-2.65 (m, 3H), 2.64-2.52 (m, 1H), 2.19-2.04 (m, 1H), 1.99-1.84 (m, 1H), 1.80-1.66 (m, 1H), 0.97 (dd, J = 6.6, 4.6 Hz, 6H); LC/MS ESI (+): 429.2 (M+1).
[반응식 7]
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<제조예 a-10> 터트-부틸 (R)-2-((6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 a-5와 동일한 방법으로 수행하되, (R)-(+)-1-Boc-3-aminopyrrolidine 대신 (R)-1-Boc-2-(aminomethyl)pyrrolidine을 사용하여 터트-부틸 (R)-2-((6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다
흰색 고체 (수율 90%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.37-7.10 (m, 5H), 6.51-6.37 (m, 1H), 6.25-6.11 (m, 1H), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.90-3.77 (m, 2H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.51-3.33 (m, 3H), 3.29-3.14 (m, 1H), 2.01-1.71 (m, 4H), 1.55-1.34 (m, 9H).
<실시예 21> (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 a-10에서 얻어진 터트-부틸 (R)-2-((6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
연노란색 고체 (수율 53%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.38-7.13 (m, 5H), 6.53-6.37 (m, 1H), 6.26-6.14 (m, 1H), 3.98-3.82 (m, 2H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.58-3.41 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.23-1.93 (m, 3H), 1.87-1.72 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 373.2 (M+1).
<실시예 22> (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 21에서 얻어진 (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 sodium triacetoxyborohydride (1.5 당량)과 formaldehyde (2.0 당량)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
연노란색 고체 (수율 23%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.38--7.16 (m, 5H), 6.46 (ddd, J = 8.8, 8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.94-3.85 (m, 2H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 1H), 2.99 (brs, 1H), 2.77-2.59 (m, 4H), 2.17-2.05 (m, 1H), 2.02-1.89 (m, 1H), 1.88-1.69 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 387.2 (M+1).
<실시예 23> (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소프로필피롤리딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 22과 동일한 방법으로 수행하되, formaldehyde 대신 acetone을 사용하여 (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소프로필피롤리딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 51%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.37-7.16 (m, 5H), 6.47 (ddd, J = 8.8, 8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 4.04-3.79 (m, 2H), 3.73-3.63 (m, 2H), 3.62-3.36 (m, 4H), 3.31-3.19 (m, 1H), 3.01 (brs, 1H), 2.20-1.77 (m, 4H), 1.39-1.18 (m, 6H); LC/MS ESI (+): 415.2 (M+1).
<실시예 24> (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소부틸피롤리딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 22과 동일한 방법으로 수행하되, formaldehyde 대신 isobutyraldehyde를 사용하여 (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소부틸피롤리딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 49%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.35-7.14 (m, 5H), 6.48-6.39 (m, 1H), 6.23-6.15 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.77-3.66 (m, 1H), 3.66-3.56 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.29-3.02 (m, 2H), 2.66 (brs, 1H), 2.38 (brs, 1H), 2.29-2.06 (m, 2H), 2.03-1.88 (m, 1H), 1.86-1.53 (m, 4H), 0.98-0.83 (m, 3H), 0.82-0.65 (m, 3H); LC/MS ESI (+): 429.2 (M+1).
[반응식 8]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000013
<제조예 a-11> 터트-부틸 (S)-3-((6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 a-5와 동일한 방법으로 수행하되, (R)-(+)-1-Boc-3-aminopyrrolidine 대신 (S)-1-Boc-3-(aminomethyl)pyrrolidine을 사용하여 터트-부틸 (S)-3-((6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
흰색 고체 (수율 91%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.25-57.02 (m, 5H), 6.45-6.36 (m, 1H), 6.29-6.21 (m, 1H), 5.41-5.26 (m, 1H), 3.98-3.84 (m, 2H), 3.60 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.55-3.35 (m, 3H), 3.35-3.25 (m, 2H), 3.09-2.93 (m, 1H), 2.49-2.37 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
<제조예 a-12> (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 제조
상기 제조예 a-11에서 얻어진 터트-부틸 (S)-3-((6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 제조하였다.
연노란색 고체 (수율 28%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.25-7.04 (m, 5H), 6.45-6.36 (m, 1H), 6.28-6.20 (m, 1H), 5.67 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.01-3.82 (m, 2H), 3.67-3.53 (m, 2H), 3.47-3.24 (m, 6H), 3.20-3.08 (m, 1H), 2.73-2.61 (m, 1H), 2.20-2.07 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 373.2 (M+1).
<실시예 25> (S)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 a-12에서 얻어진 (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 sodium triacetoxyborohydride (1.5 당량)과 formaldehyde (2.0 당량)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (S)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
노란색 고체 (수율 33%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.38-7.15 (m, 5H), 6.51-6.39 (m, 1H), 6.20 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.74-3.57 (m, 2H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.31-3.21 (m, 3H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.78-2.62 (m, 1H), 2.30-2.13 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.37-1.31 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 387.2 (M+1).
<실시예 26> (S)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소프로필피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 25과 동일한 방법으로 수행하되, formaldehyde 대신 acetone을 사용하여 (S)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소프로필피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 41%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.38-7.14 (m, 5H), 6.51-6.40 (m, 1H), 6.27-6.15 (m, 1H), 3.94-3.81 (m, 2H), 3.72-3.60 (m, 2H), 3.57-3.46 (m, 1H), 3.46-3.33 (m, 4H), 3.14 (brs, 1H), 2.76-2.60 (m, 1H), 2.27-2.14 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.35-1.25 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 415.2 (M+1).
<실시예 27> (S)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소부틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 25과 동일한 방법으로 수행하되, formaldehyde 대신 isobutyraldehyde를 사용하여 (S)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소부틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 54%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.38-7.14 (m, 5H), 6.50-6.41 (m, 1H), 6.20 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.97-3.77 (m, 2H), 3.74-3.56 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 2H), 3.18 (brs, 2H), 3.04-2.87 (m, 1H), 2.86-2.72 (m, 2H), 2.71-2.57 (m, 1H), 2.22-2.08 (m, 1H), 2.05-1.88 (m, 1H), 1.85-1.71 (m, 1H), 1.39-1.22 (m, 1H), 1.00 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 6H); LC/MS ESI (+): 429.2 (M+1).
[반응식 9]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000014
<실시예 28> N-(시클로프로필메틸)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 a-5와 동일한 방법으로 수행하되, (R)-(+)-1-Boc-3-aminopyrrolidine 대신 cyclopropylmethylamine을 사용하여 N-(시클로프로필메틸)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 57%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.25-7.08 (m, 5H), 6.49-6.35 (m, 1H), 6.26 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 5.37-5.30 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 2H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.21-3.10 (m, 2H), 1.06-0.91 (m, 1H), 0.56-0.44 (m, 2H), 0.27-0.15 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 344.2 (M+1).
[반응식 10]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000015
<제조예 a-13> 터트-부틸 4-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복시미도)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 a-5와 동일한 방법으로 수행하되, (R)-(+)-1-Boc-3-aminopyrrolidine 대신 1-Boc-4-aminopiperidine을 사용하여 터트-부틸 4-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피페리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
흰색 고체 (수율 73%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.24-7.20 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.07 (dd, J= 8.6, 5.9 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 11.3, 2.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.08-3.96 (m, 2H), 3.61 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.96-2.84 (m,2H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.35-1.26 (m, 2H).
<실시예 29> 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 a-13에서 얻어진 터트-부틸 4-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피페리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 90%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.25-7.18 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, 3H), 6.43-6.38 (m, 1H), 6.26 (dd, J = 11.3, 2.7 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.62 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.09-3.04 (m, 2H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 3H), 1.36-1.27 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 373.0 (M+1).
<실시예 30> 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 29에서 얻어진 (6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 sodium triacetoxyborohydride (1.5 당량)과 formaldehyde (2.0 당량)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 48%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.24-7.21 (m, 2H), 7.15-7.06 (m, 3H), 6.43-6.38 (m, 1H), 6.26 (dd, J = 11.3, 2.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.61 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.90-2.77 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26-2.14 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.59-1.48 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 387.0 (M+1).
<실시예 31> 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 30과 동일한 방법으로 수행하되, formaldehyde 대신 acetone을 사용하여 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 45%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.24-7.21 (m, 2H), 7.16-7.06 (m, 3H), 6.40-6.35 (m, 1H), 6.26 (dd, J = 11.3, 2.7 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.81-3.70 (m, 1H), 3.60 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.97-2.83 (m, 3H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.62-1.45 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 6H); LC/MS ESI (+): 415.0 (M+1).
<실시예 32> 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-이소부틸피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 30과 동일한 방법으로 수행하되, formaldehyde 대신 isobutyraldehyde를 사용하여 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-이소부틸피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 40%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.24-7.21 (m, 2H), 7.16-7.06 (m, 3H), 6.43-6.38 (m, 1H), 6.26 (dd, J = 11.3, 2.7 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.61 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.09-2.96 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 4H), 2.07-1.95 (m, 5H), 1.94-1.81 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H); LC/MS ESI (+): 428.9 (M+1).
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Figure PCTKR2023008062-appb-img-000016
<제조예 a-14> 터트-부틸 4-((6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 a-5와 동일한 방법으로 수행하되, (R)-(+)-1-Boc-3-aminopyrrolidine 대신 1-Boc-4-(aminomethyl)piperidine을 사용하여 터트-부틸 4-((6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
흰색 고체 (수율 95%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.37-7.25 (m, 2H), 7.24-7.13 (m, 3H), 6.45 (ddd, J = 8.9, 8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 4.17-3.99 (m, 2H), 3.94-3.81 (m, 2H), 3.71-3.60 (m, 2H), 3.12 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (brs, 2H), 1.83-1.63 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.21-1.01 (m, 2H).
<실시예 33> 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피페리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르보사마이드의 합성
상기 제조예 a-14에서 얻어진 터트-부틸 4-((6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피페리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 80%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.37-7.27 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 3H), 6.45 (ddd, J = 8.8, 8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 5.8, 4.5 Hz, 2H), 3.64 (dd, J = 5.8, 4.5 Hz, 2H), 3.17-3.09 (m, 3H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 3H), 1.27-1.12 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 387.1 (M+1).
<실시예 34> 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 33에서 얻어진 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피페리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 sodium triacetoxyborohydride (1.5 당량)과 formaldehyde (2.0 당량)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 68%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.37-7.27 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 3H), 6.50-6.41 (m, 1H), 6.24-6.16 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 5.8, 4.5 Hz, 2H), 3.64 (dd, J = 5.8, 4.5 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.09 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.39-2.28 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 1H), 1.46-1.26 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 401.2 (M+1).
<실시예 35> 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소부틸피페리딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 34과 동일한 방법으로 수행하되, formaldehyde 대신 isobutyraldehyde를 사용하여 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소부틸피페리딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 46%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.26-77.07 (m, 5H), 6.47-6.38 (m, 1H), 6.29-6.21 (m, 1H), 5.45-5.32 (m, 1H), 3.94-3.87 (m, 2H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.38-2.93 (m, 3H), 2.78-2.19 (m, 3H), 2.17-1.88 (m, 2H), 1.87-1.37 (m, 6H), 1.15-0.89 (m, 6H); LC/MS ESI (+): 443.2 (M+1).
<실시예 36> 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소프로필피페리딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 34과 동일한 방법으로 수행하되, formaldehyde 대신 acetone을 사용하여 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소프로필피페리딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 67%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.37-7.15 (m, 5H), 6.50-6.41 (m, 1H), 6.25-6.17 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 5.8, 4.5 Hz, 2H), 3.64 (dd, J = 5.8, 4.6 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.65 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 1.97-1.83 (m, 2H), 1.82-1.65 (m, 1H), 1.51-1.35 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LC/MS ESI (+): 429.2 (M+1).
[반응식 12]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000017
<실시예 37> N-((1H-이미다졸-4-)메틸)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 a-5와 동일한 방법으로 수행하되, (R)-(+)-1-Boc-3-aminopyrrolidine 대신 (1H-imidazol-4-yl)methanamine hydrochloride를 사용하여 N-((1H-이미다졸-4-)메틸)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
연노란색 고체 (수율 11%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.44-6.39 (m, 1H), 6.17 (dd, J = 11.3, 2.7 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.87 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H); LC/MS ESI (+): 370.0 (M+1).
<실시예 38> 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피라진-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 a-5와 동일한 방법으로 수행하되, (R)-(+)-1-Boc-3-aminopyrrolidine 대신 4-(aminomethyl)pyrimidine을 사용하여 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피라진-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
아이보리색 고체 (수율 61%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.14 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.49-6.44 (m, 1H), 6.33-6.26 (m, 2H) 4.59 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.64 (t, J= 5.1 Hz, 1H); LC/MS ESI (+): 381.9 (M+1).
[반응식 13]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000018
<실시예 39> (6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(3-히드로피롤리딘-1-일)메타논의 합성
상기 제조예 a-5와 동일한 방법으로 수행하되, (R)-(+)-1-Boc-3-aminopyrrolidine 대신 3-pyrrolidinol을 사용하여 (6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(3-히드로피롤리딘-1-일)메타논을 합성하였다.
아이보리색 고체 (수율 89%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.24-7.19 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 6.41-6.36 (m, 1H), 6.27 (dd, J = 11.3, 2.7 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.47 (brs, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 2H), 3.69-3.53 (m, 3H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.34-3.31 (m, 1H), 2.03-1.89 (m, 2H), 1.76 (d, J = 3.5 Hz, 1H); LC/MS ESI (+): 360.0 (M+1).
<실시예 40> (6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(3-메톡시피롤리딘-1-일)메타논의 합성
상기 실시예 39에서 얻어진 (6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(3-히드로피롤리딘-1-일)메타논 (1.0 당량)을 THF (0.3 M)에 녹이고 NaH (2.0 당량)과 iodomethane (1.2 당량)을 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(3-메톡시피롤리딘-1-일)메타논을 합성하였다.
노란색 오일 (수율 96%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.24-7.19 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 6.41-6.36 (m, 1H), 6.26 (dd, J = 11.0, 2.7 Hz, 1H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.53-3.46 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 374.0 (M+1).
[반응식 14]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000019
<제조예 a-15> 터트-부틸 3-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 a-5와 동일한 방법으로 수행하되, (R)-(+)-1-Boc-3-aminopyrrolidine 대신 1-Boc-3-aminoazetidine을 사용하여 터트-부틸 3-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)아제티딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
흰색 고체 (수율 94%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.25-7.20 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 3H), 6.47-6.41 (m, 1H), 6.26 (dd, J = 11.3, 2.7 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.63-4.54 (m, 1H), 4.26-4.24 (m, 2H), 3.92 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.73-3.71 (m, 2H), 3.62 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
<실시예 41> N-(아제티딘-3-일)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 a-15에서 얻어진 터트-부틸 3-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)아제티딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 N-(아제티딘-3-일)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 43%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.25-7.20 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 3H), 6.46-6.41 (m, 1H), 6.26 (dd, J = 11.3, 2.7 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.79-4.70 (m, 1H), 4.10-4.06 (m, 2H), 3.92 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.62 (t, J = 5.1 Hz, 2H); LC/MS ESI (+): 345.0 (M+1).
<실시예 42> 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-이소프로필아제티딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 41에서 얻어진 N-(아제티딘-3-일)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 sodium triacetoxyborohydride (1.5 당량)과 acetone (2.0 당량)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 39%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.25-7.21 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 3H), 6.45-6.40 (m, 5H), 6.25 (dd, J = 11.3, 2.7 Hz, 1H), 5.94-5.67 (m, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 3.91 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.62 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.26-3.03 (m, 4H) 2.54-2.37 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 6H); LC/MS ESI (+): 387.2 (M+1).
<실시예 43> 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-이소부틸아제티딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 42과 동일한 방법으로 수행하되, acetone 대신 isobutyraldehyde를 사용하여 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-이소부틸아제티딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 56%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.25-7.21 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 3H), 6.45-6.41 (m, 1H), 6.26 (dd, J = 11.3, 2.7 Hz, 1H), 5.59-5.47 (m, 1H), 4.54-4.46 (m, 1H), 3.91 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.69-3.63 (m, 2H), 3.62 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.25 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.63-1.53 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 6H); LC/MS ESI (+): 401.2 (M+1).
<실시예 44> N-(1-아세틸아제티딘-3-일)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 41에서 얻어진 N-(아제티딘-3-일)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드 (1.0 당량)을 THF (0.3 M)에 녹이고 TEA (2.5 당량)과 acetyl chloride (1.8 당량)을 넣고 상온에서 4시간 30분 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 N-(1-아세틸아제티딘-3-일)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 37%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.25-7.20 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 3H), 6.46-6.42 (m, 1H), 6.27 (dd, J = 11.3, 2.7 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.67-4.59 (m, 1H), 4.47-4.43 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H),3.97-3.88 (m, 3H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.63 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 1.88 (s, 3H); LC/MS ESI (+): 387.1 (M+1).
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Figure PCTKR2023008062-appb-img-000020
<제조예 a-16> 터트-부틸 3-((6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 a-5와 동일한 방법으로 수행하되, (R)-(+)-1-Boc-3-aminopyrrolidine 대신 1-Boc-3-(aminomethyl)azetidine을 사용하여 터트-부틸 3-((6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
흰색 고체 (수율 81%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.36-7.28 (m, 2H), 7.26-7.11 (m, 3H), 6.51-6.40 (m, 1H), 6.19 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 2H), 3.87 (brs, 2H), 3.77-3.67 (m, 2H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.41 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.87-2.71 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
<실시예 45> 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-메틸아제티딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 a-16에서 얻어진 터트-부틸 3-((6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 TFA (10 당량)를 첨가하여 상온에서 24시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 농축액을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 sodium triacetoxyborohydride (1.5 당량)과 formaldehyde (2.0 당량)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-메틸아제티딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
아이보리색 고체 (수율 2%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.36-7.27 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 3H), 6.45 (ddd, J = 8.8, 8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 4.20-4.08 (m, 2H), 4.03-3.92 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 5.9, 4.5 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 5.8, 4.6 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.18-3.01 (m, 1H), 2.88 (s, 3H); LC/MS ESI (+): 373.1 (M+1).
<실시예 46> 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소프로필아제티딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 45과 동일한 방법으로 수행하되, formaldehyde 대신 acetone을 사용하여 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소프로필아제티딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 25%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.36-7.25 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 3H), 6.45 (ddd, J = 8.8, 8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 5.8, 4.5 Hz, 2H), 3.76-3.60 (m, 4H), 3.37 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.33 (brs, 1H), 2.84-2.71 (m, 2H), 1.39-1.22 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 6H); LC/MS ESI (+): 401.2 (M+1).
<실시예 47> 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소부틸아제티딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 45과 동일한 방법으로 수행하되, formaldehyde 대신 isobutyraldehyde를 사용하여 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소부틸아제티딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 27%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.36-7.26 (m, 2H), 7.25-7.14 (m, 3H), 6.45 (ddd, J = 8.9, 8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 5.8, 4.5 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 2H), 3.64 (dd, J = 5.8, 4.6 Hz, 2H), 3.47-3.35 (m, 4H), 2.96-2.81 (m, 1H), 2.62 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.84-1.69 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 6H); LC/MS ESI (+): 415.2 (M+1).
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Figure PCTKR2023008062-appb-img-000021
<실시예 48> 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((테트라히드로퓨란-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 a-5와 동일한 방법으로 수행하되, (R)-(+)-1-Boc-3-aminopyrrolidine 대신 (tetrahydrofuran-3-yl)methanamine을 사용하여 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((테트라히드로퓨란-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 57%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.26-7.17 (m, 2H), 7.16-7.05 (m, 3H), 6.41 (ddd, J = 8.7, 7.7, 2.8 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 5.46-5.33 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 2H), 3.89-3.69 (m, 3H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.39-3.21 (m, 2H), 2.59-2.44 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 374.2 (M+1).
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Figure PCTKR2023008062-appb-img-000022
<제법 b> 1-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
본 발명에 따른 1-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린은 하기 제조예 b-1 내지 b-4의 과정을 통해 제조하였다.
<제조예 b-1> N-(4-플루오로페닐)-2-니트로아닐린의 제조
상기 제조예 a-1와 동일한 방법으로 수행하되, 2,4-difluoro-1-nitrobenzene 대신 1-fluoro-2-nitrobenzene을 사용하여 N-(4-플루오로페닐)-2-니트로아닐린을 제조하였다.
노란색 고체 (수율 30%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.40 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.2 Hz, 1H).
<제조예 b-2> N 1 -(4-플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민의 제조
상기 제조예 a-2와 동일한 방법으로 수행하되, 5-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-2-니트로아닐린 대신 제조예 b-1에서 얻어진 N-(4-플루오로페닐)-2-니트로아닐린을 사용하여 N1-(4-플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민을 제조하였다.
주황색 고체 (수율 61%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.06 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.95-6.89 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.79-6.73 (m. 1H), 6.73-6.67 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 3.74 (s, 2H); LC/MS ESI (+): 202.6 (M+1).
<제조예 b-3> 1-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온의 제조
상기 제조예 a-3과 동일한 방법으로 수행하되, 5-플루오로-N1-페닐벤젠-1,2-디아민 대신 제조예 b-2에서 얻어진 N1-(4-플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민을 사용하여 1-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온을 제조하였다.
흰색 고체 (수율 81%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.11 (s, 1H), 7.45 (d, 4H, J = 6.7 Hz), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.32 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H); LC/MS ESI (+): 256.6 (M+1).
<제조예 b-4> 1-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 a-4와 동일한 방법으로 수행하되, 7-플루오로-1-페닐퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 대신 제조예 b-3에서 얻어진 1-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온을 사용하여 1-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 제조하였다.
갈색 고체 (수율 38%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.18-7.13 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.70-6.53 (m, 4H), 3.66-3.64 (m, 2H), 3.48-3.45 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 228.8 (M+1).
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Figure PCTKR2023008062-appb-img-000023
<제조예 b-5> 터트-부틸 (S)-3-(4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 b-4에서 얻어진 1-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (200 mg, 0.88 mmol)을 디클로로메탄 (8.0 mL)에 녹이고 TEA (0.5 mL, 3.50 mmol)과 triphosgene (156 mg, 0.53 mmol)을 0 ℃에서 천천히 첨가하여 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 TEA (0.5 mL, 3.50 mmol) 와 (S)-(-)-1-Boc-3-aminopyrrolidine (0.2 mL, 1.31 mmol)을 첨가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 (S)-3-(4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
노란색 오일 (수율 98%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.25-7.19 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 3H), 6.94-6.86 (m, 1H), 6.74-6.68 (m, 1H), 6.65-6.59 (m, 1H), 5.38 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.71-3.61 (m, 3H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.21-3.15 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 1H), 1.83-1.79 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
<실시예 49> (S)-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 b-5에서 얻어진 터트-부틸 (S)-3-(4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.23 mmol)을 디클로로메탄 (0.7 mL)에 녹이고 TFA (-170.0 30.0 μL, 2.27 mmol)를 첨가하여 상온에서 24시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (S)-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 31%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.12 (s, 1H), 7.27-7.18 (m, 3H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.91-6.83 (m, 1H), 6.76-6.68 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.62-4.57 (m, 1H), 3.93 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.36-3.22 (m, 2H), 3.21-3.09 (m, 2H), 2.38-2.24 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 341.0 (M+1).
[반응식19]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000024
<제조예 b-6> 터트-부틸 4-(4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 b-5과 동일한 방법으로 수행하되, (S)-(-)-1-Boc-3-aminopyrrolidine 대신 1-Boc-4-aminopiperidine을 사용하여 터트-부틸 4-(4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피페리딘-1-카르복실레이트를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 85%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.19 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 3H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.73-6.69 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.09-3.82 (m, 5H), 3.63 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.97-2.85 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.37-1.24 (m, 2H).
<실시예 50> 4-(4-플루오로페닐)-N-(피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 b-5에서 얻어진 터트-부틸 4-(4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피페리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 4-(4-플루오로페닐)-N-(피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 49%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.15 (m, 3H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.92-6.86 (m, 1H), 6.74-6.69 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.87-3.79 (m, 1H), 3.63 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.36-1.23 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 355.1 (M+1).
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Figure PCTKR2023008062-appb-img-000025
<실시예 51> (S)-4-(4-플루오로페닐)-N-(테트라히드로퓨란-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 b-5과 동일한 방법으로 수행하되, (S)-(-)-1-Boc-3-aminopyrrolidine 대신 (S)-3-aminotetrahydrofuran을 사용하여 (S)-4-(4-플루오로페닐)-N-(테트라히드로퓨란-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
갈색 고체 (수율 67%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.20 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.90 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.5 Hz, 1H), 6.75-6.70 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 4.01-3.85 (m, 4H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.64 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 2.32-2.24 (m, 1H), 1.82-1.77 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 342.2 (M+1).
<실시예 52> 4-(4-플루오로페닐)-N-((테트라히드로-2H-파이란-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 b-5와 동일한 방법으로 수행하되, (S)-(-)-1-Boc-3-aminopyrrolidine 대신 4-aminomethyltetrahydropyran을 사용하여 4-(4-플루오로페닐)-N-((테트라히드로-2H-파이란-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
연노란색 고체 (수율 74%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.21 (m, 3H), 7.15-7.09 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.79-6.74 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 5.48 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.03-3.94 (m, 4H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.21 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.65-1.62 (m, 2H), 1.40-1.29 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 370.2 (M+1).
[반응식 21]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000026
<제조예 b-7> 터트-부틸 (R)-3-((4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 b-5과 동일한 방법으로 수행하되, (S)-(-)-1-Boc-3-aminopyrrolidine 대신 (R)-1-Boc-3-(aminomethyl)pyrrolidine을 사용하여 터트-부틸 (R)-3-((4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
흰색 고체 (수율 91%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.12 (m, 3H), 7.11-7.03 (m, 2H), 6.95-6.85 (m, 1H), 6.77-6.69 (m, 1H), 6.65-6.58 (m, 1H), 5.46 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.01-3.86 (m, 2H), 3.62 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.56-3.34 (m, 3H), 3.33-3.25 (m, 2H), 3.08-2.94 (m, 1H), 2.51-2.37 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.67-1.54 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
<실시예 53> (S)-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 b-7에서 얻어진 터트-부틸 (R)-3-((4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 (S)-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 56.4%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.18 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.94-6.86 (m, 1H), 6.77-6.69 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 5.65 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.53-3.34 (m, 1H), 3.33-3.22 (m, 2H), 3.21-3.12 (m, 2H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.53-2.41 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 355.2 (M+1).
<실시예 54> (R)-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 53에서 얻어진 (S)-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드 (80 mg, 0.23 mmol)를 디클로로메탄 (1.0 mL)에 녹이고 sodium triacetoxyborohydride (62 mg, 0.29 mmol))과 formaldehyde (19.8 μL, 0.25 mmol)을 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산 /에틸아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 76.9%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.03 (m, 5H), 6.93-6.83 (m, 1H), 6.76-6.68 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 4.05-3.94 (m, 1H), 3.93-3.82 (m, 1H), 3.63 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.39-3.19 (m, 2H), 2.75-2.64 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.53-2.39 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.10-1.96 (m, 1H), 1.64-1.51 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 369.2 (M+1).
<실시예 55> (R)-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소프로필피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 54과 동일한 방법으로 수행하되, formaldehyde 대신 acetone을 사용하여 (R)-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소프로필피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 56.9%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.14 (m, 3H), 7.12-7.01 (m, 2H), 6.92-6.82 (m, 1H), 6.76-6.69 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 5.95 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.83 (ddd, J = 13.1, 6.2, 4.6 Hz, 1H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.36-3.21 (m, 2H), 2.69-2.58 (m, 2H), 2.51 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.44-2.32 (m, 2H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.60-1.43 (m, 1H), 0.99 (dd, J = 9.8, 6.3 Hz, 6H); LC/MS ESI (+): 397.2 (M+1).
<실시예 56> (R)-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소부틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 54과 동일한 방법으로 수행하되, formaldehyde 대신 isobutyraldehyde를 사용하여 (R)-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소부틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 91.7%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.04 (m, 5H), 6.95-6.83 (m, 1H), 6.78-6.67 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.24-4.12 (m, 1H), 3.83-3.69 (m, 1H), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.42-3.22 (m, 2H), 2.83-2.62 (m, 1H), 2.61-2.30 (m, 5H), 2.23-2.10 (m, 1H), 2.09-1.93 (m, 1H), 1.76-1.50 (m, 2H), 0.94-0.67 (m, 6H); LC/MS ESI (+): 411.2 (M+1).
[반응식 22]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000027
<제조예 b-8> 터트-부틸 (R)-2-((4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 b-5와 동일한 방법으로 수행하되, (S)-(-)-1-Boc-3-aminopyrrolidine 대신 (R)-1-Boc-2-(aminomethyl)pyrrolidine을 사용하여 터트-부틸 (R)-2-((4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
연노란색 고체 (수율 93%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.26 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.13-7.00 (m, 2H), 6.94-6.83 (m, 1H), 6.78-6.68 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.40 (brs, 1H), 4.04-3.83 (m, 3H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.55-3.41 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 3H), 2.00-1.75 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
<실시예 57> (R)-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 b-8에서 얻어진 사용하여 터트-부틸 (R)-2-((4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 (R)-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
노란색 오일 (수율 65%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.19 (m, 3H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.75-6.70 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 5.86-5.78 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.42-3.32 (m, 2H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.17 (brs, 1H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.46-1.40 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 355.2 (M+1).
[반응식 23]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000028
<제조예 b-9> 터트-부틸 (R)-3-((4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 b-5와 동일한 방법으로 수행하되, (S)-(-)-1-Boc-3-aminopyrrolidine 대신 (R)-1-Boc-3-(aminomethyl)pyrrolidine을 사용하여 터트-부틸 (R)-3-((4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
흰색 고체 (수율 70%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.20 (m, 2H), 7.17-7.07 (m, 3H), 6.95-6.87 (m, 1H), 6.76-6.71 (m, 1H), 6.66-6.60 (m, 1H), 5.50-5.43 (m, 1H), 4.01-3.88 (m, 2H), 3.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.55-3.16 (m, 5H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.50-2.38 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.67-1.58 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
<제조예 b-10> (R)-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 제조
상기 제조예 b-9에서 얻어진 터트-부틸 (R)-3-((4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 (R)-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 제조하였다.
흰색 고체 (수율 70%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.17 (m, 3H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.75-6.70 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 5.69 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.31-3.24 (m, 2H), 3.15-3.09 (m, 2H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.81-2.77 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 355.2 (M+1).
<실시예 58> (S)-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 b-10에서 얻어진 (R)-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 sodium triacetoxyborohydride (1.5 당량)과 formaldehyde (2.0 당량)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (S)-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
노란색 오일 (수율 67%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.23-7.17 (m, 3H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 6.10-6.00 (m, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.35-3.23 (m, 2H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.48-2.34 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 369.3 (M+1).
<실시예 59> (S)-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소프로필피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 58과 동일한 방법으로 수행하되, formaldehyde 대신 acetone을 사용하여 (S)-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소프로필피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
무색 오일 (수율 71%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.23-7.17 (m, 3H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 5.99-5.92 (m, 1H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.36-3.24 (m, 2H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.58-1.49 (m, 1H), 0.99 (dd, J = 9.8, 6.4 Hz, 6H); LC/MS ESI (+): 397.3 (M+1).
<실시예 60> (S)-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소부틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 58과 동일한 방법으로 수행하되, formaldehyde 대신 isobutyraldehyde를 사용하여 (S)-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소부틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
무색 오일 (수율 69%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.23-7.17 (m, 3H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.74-6.69 (m, 1H), 6.61 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 6.10 (brs, 1H), 4.21-4.14 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.36-3.24 (m, 2H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.50-2.29 (m, 4H), 2.17-1.93 (m, 3H), 1.70-1.51 (m, 3H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LC/MS ESI (+): 411.3 (M+1).
[반응식 24]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000029
<제조예 b-11> 터트-부틸 3-((4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 b-5와 동일한 방법으로 수행하되, (S)-(-)-1-Boc-3-aminopyrrolidine 대신 1-Boc-3-(aminomethyl)azetidine을 사용하여 터트-부틸 3-((4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
연노란색 고체 (수율 92%); 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ7.26-7.20 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 3H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.77-6.72 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 5.58-5.54 (m, 1H), 4.04-4.00 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 2H), 3.69-3.62 (m, 4H), 3.54-3.45 (m, 2H), 2.84-2.74 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
<실시예 61> 4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소부틸아제티딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 b-11에서 얻어진 터트-부틸 3-((4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 TFA (10.0 당량)를 첨가하여 상온에서 24시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 농축액을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 sodium triacetoxyborohydride (1.5 당량)과 isobutyraldehyde (2.0 당량)을 첨가한 후 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소부틸아제티딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
무색 오일 (수율 19%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.24-7.18 (m, 3H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 1H), 6.73-6.69 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 5.85 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.64-3.62 (m, 2H), 3.44 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.31-3.27 (m, 2H), 2.91-2.88 (m, 2H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.17 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 1.58-1.48 (m, 1H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LC/MS ESI (+): 396.5 (M+1).
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Figure PCTKR2023008062-appb-img-000030
<제조예 b-12> 터트-부틸 4-((4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 b-5와 동일한 방법으로 수행하되, (S)-(-)-1-Boc-3-aminopyrrolidine 대신 1-Boc-4-(aminomethyl)piperidine을 사용하여 터트-부틸 4-((4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
흰색 고체 (수율 67%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.22-7.16 (m, 3H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.95-6.87 (m, 1H), 6.77-6.70 (m, 1H), 6.65-6.61 (m, 1H), 5.47-5.42 (m, 1H), 4.18-4.06 (m, 2H), 3.94 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.76-2.62 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.18-1.08 (m, 2H).
<실시예 62> 4-(4-플루오로페닐)-N-(피페리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 b-12에서 얻어진 터트-부틸 4-((4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 4-(4-플루오로페닐)-N-(피페리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 96%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.17 (m, 3H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.76-6.72 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.96-3.93 (m, 2H), 3.64-3.62 (m, 2H), 3.18-3.09 (m, 4H), 2.65-2.58 (m, 2H), 2.15-1.98 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 3H), 1.24-1.11 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 369.2 (M+1).
<실시예 63> 4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소프로필피페리딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 62에서 얻어진 4-(4-플루오로페닐)-N-(피페리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 sodium triacetoxyborohydride (1.5 당량)과 acetone (2.0 당량)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소프로필피페리딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
연노란색 고체 (수율 81%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.17 (m, 3H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.96-3.93 (m, 2H), 3.64-3.62 (m, 2H), 3.17 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 2H), 2.05-1.67 (m, 2H), 1.58-1.47 (m, 1H), 1.32-1.20 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LC/MS ESI (+): 411.3 (M+1).
<실시예 64> 4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소부틸피페리딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 63과 동일한 방법으로 수행하되, acetone 대신 isobutyraldehyde를 사용하여 4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소부틸피페리딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
연노란색 고체 (수율 69%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.17 (m, 3H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 5.43 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.96-3.93 (m, 2H), 3.64-3.62 (m, 2H), 3.17 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.05 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.64-1.61 (m, 2H), 1.57-1.45 (m, 1H), 1.32-1.22 (m, 2H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LC/MS ESI (+): 425.3 (M+1).
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Figure PCTKR2023008062-appb-img-000031
<제법 c> 7-플루오로-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
본 발명에 따른 7-플루오로-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린은 하기 제조예 c-1 내지 c-4의 과정을 통해 합성하였다.
<제조예 c-1> 5-플루오로-2-니트로-N-페닐아닐린의 제조
2,4-difluoro-1-nitrobenzene (1.0 당량)과 aniline (1.0 당량)의 혼합한 용액을 130 ℃에서 24시간 교반한 후 상온으로 냉각하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 5-플루오로-2-니트로-N-페닐아닐린을 제조하였다.
노란색 고체 (수율 63%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.65 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 9.4, 5.9 Hz, 1H), 7.448-7.43 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 3H), 6.80 (dd, J = 11.3, 2.3 Hz, 1H), 6.48 (ddd, J = 9.5, 6.9, 2.7 Hz, 1H).
<제조예 c-2> 5-플루오로-N 1 -페닐벤젠-1,2-디아민의 제조
상기 제조예 c-1에서 얻어진 5-플루오로-2-니트로-N-페닐아닐린 (1.0 당량)과 Tin(II) chloride dehydrate (3.0 당량)를 에틸 아세테이트 (0.5 M)에 녹인 혼합액을 90 ℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후 물에 붓고 10M NaOH 수용액으로 중화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 5-플루오로-N1-페닐벤젠-1,2-디아민을 제조하였다.
갈색 오일 (수율 86%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.28-7.24 (m, 2H), 6.93-6.86 (m, 3H), 6.75-6.71 (m, 1H), 6.69-6.64 (m,1H), 5.34 (s, 1H), 3.89 (s, 2H); LC/MS ESI (+): 202.7 (M+1).
<제조예 c-3> 7-플루오로-1-페닐퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온의 제조
상기 제조예 c-2에서 얻어진 5-플루오로-N1-페닐벤젠-1,2-디아민 (1.0 당량)을 diethyl oxalate (6.0 당량)에 녹인 반응액을 160 ℃에서 24시간 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후 반응액을 여과 및 건조하여 7-플루오로-1-페닐퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온을 제조하였다.
흰색 고체 (수율 86%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.11 (s, 1H), 7.64-7.54 (m, 3H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.04-6.68 (m, 1H), 5.99 (dd, J = 10.2, 2.7 Hz, 1H); LC/MS ESI (+): 256.6 (M+1).
<제조예 c-4> 7-플루오로-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 c-3에서 얻어진 7-플루오로-1-페닐퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 (1.0 당량)을 THF (0.5 M)에 녹인 용액에 borane-THF complex (1 M) (3.0 당량)을 상온에서 천천히 첨가한 후, 65 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 포화 NaHCO3 수용액으로 중화하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 7-플루오로-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 제조하였다.
갈색 고체 (수율 38%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.38-7.34 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.52-6.46 (m, 2H), 6.39-6.33 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 2H), 3.46-3.44 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 228.9 (M+1).
<실시예 65> (R)-6-플루오로-4-페닐-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 c-4에서 얻어진 7-플루오로-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (120 mg, 0.52 mmol)을 디클로로메탄 (5.0 mL)에 녹이고 TEA (220.0 μL, 1.57 mmol)과 triphosgene (78 mg, 0.26 mmol)을 0 ℃에서 천천히 첨가하여 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 TEA (-220.0 μL, 1.57 mmol)와 (R)-(+)-1-Boc-3-aminopyrrolidine (0.16 mL, 0.97 mmol)을 첨가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 농축액을 디클로로메탄 (2.0 mL)에 녹이고 TFA (-490.0 μL, 5.20 mmol)를 첨가하여 상온에서 24시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 (R)-6-플루오로-4-페닐-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 60.6%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.32 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 3H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.43-6.33 (m, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 2H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.89-2.70 (m, 1H), 2.21-2.12 (m, 1H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.69-1.50 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 341.0 (M+1).
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Figure PCTKR2023008062-appb-img-000032
<제법 d> 클로로 치환된 페닐 또는 피리딘-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
본 발명에 따른 클로로 치환된 페닐 또는 피리딘-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린은 하기 제조예 d-1 내지 d-11의 과정을 통해 제조하였다.
<제조예 d-1> 터트-부틸 3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트의 제조
1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline (10.8 g, 80.48 mmol)과 di-tert-butyl-dicarbonate (18.5 mL, 80.48 mmol)을 THF (200 mL)에 녹인 혼합액에 0.02 M NaOH 수용액 (50 mL)을 첨가하여 상온에서 24시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트를 제조하였다.
노란색 고체 (수율 94%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.5 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.45 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.5 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
<제조예 d-2> 터트-부틸 4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 d-1에서 얻어진 터트-부틸 3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 (2.0 g, 8.54 mmol)과 DIPEA (4.4 g, 34.15 mmol)을 DMF (15.0 mL)에 녹인 혼합액에 benzyl bromide (1.7 g, 10.24 mmol)을 첨가하여 130℃에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트를 제조하였다.　　
갈색 오일 (수율 98.9%); 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.40-7.29 (m, 3H), 7.28--7.19 (m, 3H), 6.84 (ddd, J = 8.6, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 6.62-6.51 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.48-3.41 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
<제조예 d-3> 1-벤질-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 d-2에서 얻어진 터트-부틸 4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 (2.7 g, 8.40 mmol)과 TFA (6.4 mL, 84.00 mmol)을 (15.0 mL)에 녹인 혼합액을 상온에서 12시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 톨루엔을 첨가하여 감압 농축한 후 물을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산 /에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-벤질-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 제조하였다.　
갈색 고체 (수율 80%); 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.37-7.19 (m, 5H), 6.47-6.39 (m, 4H), 4.41 (s, 2H), 4.29 (brs, 1H), 3.37 (s, 4H); LC/MS ESI (+): 225.2 (M+1).
<제조예 d-4> 1-벤질-4-(2-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 d-3에서 얻어진 1-벤질-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)과 sodium butoxide (2.0 당량), 1-chloro-2-iodobenzene (3.0 당량)을 톨루엔 (0.3 M)에 충분히 녹인다. 110 ℃에서 5분간 가열한 Pd2dba(0.05 당량)과 Xphos (0.15 당량)의 톨루엔 (0.6 M)에 녹인 혼합액을 반응액에 천천히 첨가하여 110 ℃에서 15시간 교반하였다. 상온으로 냉각시켜 반응액을 celite pad로 여과하고 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-벤질-4-(2-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 제조하였다.
무색 오일 (수율 99%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.57 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.47-7.31 (m, 6H), 7.30-7.21 (m, 2H), 6.61-6.49 (m, 2H), 6.37 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 3.72-3.59 (m, 2H), 3.57-3.42 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 335.1 (M+1).
<제조예 d-5> 1-벤질-4-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 d-4와 동일한 방법으로 수행하되, 1-chloro-2-iodobenzene 대신 2-bromopyridine을 사용하여 1-벤질-4-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 제조하였다.
노란색 고체 (수율 73%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.22 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.7, 6.9, 1.9 Hz, 1H), 7.35-7.19 (m, 5H), 7.15 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.6, 7.3, 1.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.0, 5.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 6.60-6.53 (m, 1H), 4.65-4.50 (m, 2H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.40 (t, J = 5.1 Hz, 2H); LC/MS ESI (+): 302.2 (M+1).
<제조예 d-6> 1-벤질-4-(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 d-4와 동일한 방법으로 수행하되, 1-chloro-2-iodobenzene 대신 3-iodopyridine을 사용하여 1-벤질-4-(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 제조하였다.
노란색 오일 (수율 100%); 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ8.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.4, 2.9, 1.6 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 4H), 7.30-7.24 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.78-6.72 (m, 1H), 6.70-6.65 (m, 1H), 6.55-6.49 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 302.2 (M+1).
<제조예 d-7> 1-벤질-4-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 d-4와 동일한 방법으로 수행하되, 1-chloro-2-iodobenzene 대신 4-iodopyridine을 사용하여 1-벤질-4-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히로퀴녹살린을 제조하였다.
적색 오일 (수율 100%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.26-8.19 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.1, 6.8 Hz, 2H), 7.26-7.18 (m, 3H), 7.09 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.89 (ddd, J = 8.6, 7.2, 1.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 6.62-6.53 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.84 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 5.1 Hz, 2H); LC/MS ESI (+): 302.2 (M+1).
<제조예 d-8> 1-(2-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 d-4에서 얻어진 1-벤질-4-(2-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)과 Pd(OH)2 (0.6 당량)을 MeOH/THF (v/v = 2: 1, 0.3M)에 녹인 혼합액을 수소가스 조건하에 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 celite pad로 여과하고 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트/혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-(2-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 제조하였다.
회색 고체 (수율 62%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.55 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 6.54-6.49 (m, 2H), 6.31 (ddd, J = 8.2, 5.1, 3.5 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 4.9, 2.2 Hz, 2H); LC/MS ESI (+): 245.1 (M+1).
<제조예 d-9> 1-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 d-8와 동일한 방법으로 수행하되, 1-벤질-4-(2-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 대신 제조예 d-5에서 얻어진 1-벤질-4-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 사용하여 1-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 제조하였다.
노란색 고체 (수율 78.2%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.26 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.5, 7.1, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93-6.83 (m, 1H), 6.70 (ddd,J = 7.1, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 6.67-6.55 (m, 2H), 4.08 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.99 (brs, 1H), 3.41 (t, J = 4.8 Hz, 2H); LC/MS ESI (+): 212.2 (M+1).
<제조예 d-10> 1-(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 d-8와 동일한 방법으로 수행하되, 1-벤질-4-(2-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 대신 제조예 d-6에서 얻어진 1-벤질-4-(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 사용하여 1-(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 제조하였다.
갈색 오일 (수율 83.1%); 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ8.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.3, 2.8, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 6.81-6.71 (m, 2H), 6.66-6.61 (m, 1H), 6.54-6.47 (m, 1H), 4.63 (brs, 1H), 3.68-3.63 (m, 2H), 3.39-3.34 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 212.2 (M+1).
<제조예 d-11> 1-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 d-8와 동일한 방법으로 수행하되, 1-벤질-4-(2-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 대신 제조예 d-7에서 얻어진 1-벤질-4-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 사용하여 1-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 제조하였다.
노란색 고체 (수율 76.7%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25-8.18 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 3H), 6.85 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.50 (ddd, J = 8.0, 7.2, 1.5 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.29-3.21 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 212.1 (M+1).
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Figure PCTKR2023008062-appb-img-000033
<실시예 66> (4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(피페리딘-1-일)메타논의 합성
상기 제조예 d-8에서 얻어진 1-(2-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 TEA (3.0 당량)과 triphosgene (0.6 당량)을 0 ℃에서 천천히 첨가하여 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 TEA (2.0 당량)와 piperidine (1.2 당량)을 첨가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(피페리딘-1-일)메타논을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 34.8%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.48 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.77-6.70 (m, 1H), 6.69-6.62 (m, 1H), 6.21 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 3.38-3.31 (m, 4H), 1.61-1.48 (m, 6H); LC/MS ESI (+): 342.2 (M+1).
<실시예 67> (4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(피롤리딘-1-일)메타논의 합성
상기 실시예 66와 동일한 방법으로 수행하되, piperidine 대신 pyrrolidine을 사용하여 (4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(피롤리딘-1-일)메타논을 합성하였다
연노란색 오일 (수율 54.5%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54-7.49 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 6.77-6.70 (m, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 6.19 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 4H), 1.89-1.78 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 356.2 (M+1).
<실시예 68> (4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논의 합성
상기 실시예 66와 동일한 방법으로 수행하되, piperidine 대신 N-methylpiperazine을 사용하여 (4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논을 합성하였다
연노란색 오일 (수율 51.6%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.48 (m, 1H), 7.40-7.26 (m, 3H), 7.05 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.80-6.71 (m, 1H), 6.70-6.62 (m, 1H), 6.20 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.46-3.39 (m, 4H), 2.38 (t, J = 5.1 Hz, 5H), 2.29 (s, 3H); LC/MS ESI (+): 371.2 (M+1).
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Figure PCTKR2023008062-appb-img-000034
<제조예 d-12> 터트-부틸 (S)-3-(4-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 d-9에서 얻어진 1-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 TEA (3.0 당량)과 triphosgene (0.6 당량)을 0 ℃에서 천천히 첨가하여 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 TEA (2.0 당량)와 (S)-(-)-1-Boc-3-aminopyrrolidine (1.2 당량)을 첨가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 (S)-3-(4-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
흰색 고체 (수율 97%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.25-8.24 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.92 (ddd, J = 7.3, 5.0, 0.9 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.92-3.84 (m, 2H), 3.65-3.59 (m, 1H), 3.49-3.36 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
<제조예 d-13> (S)-4-(피리딘-2-일)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 제조
상기 제조예 d-12에서 얻어진 터트-부틸 (S)-3-(4-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 (S)-4-(피리딘-2-일)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 제조하였다.
흰색 고체 (수율 48%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32-8.30 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.16-7.15 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 7.01-6.94 (m, 1H), 6.84 (ddd, J = 7.2, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 4H), 3.19-3.14 (m, 1H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.80-2.76 (m, 1H), 2.46 (brs, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.63-1.55 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 324.2 (M+1).
<실시예 69> (S)-N-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-4-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 d-13에서 얻어진 (S)-4-(피리딘-2-일)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M) 에 녹이고 sodium triacetoxyborohydride (1.5 당량)과 acetone (2.0 당량)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-4-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 48%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.25-8.21 (m, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.90 (ddd, J = 7.2, 5.1, 0.9 Hz, 1H), 4.37-4.30 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.93-3.80 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.62-2.59 (m, 1H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.32-2.23 (m, 1H), 1.71-1.63 (m, 1H), 1.10 (t, J= 7.1, 6.6 Hz, 6H); LC/MS ESI (+): 366.3 (M+1).
[반응식 30]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000035
<제조예 d-14> 터트-부틸 (R)-3-(4-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 d-12와 동일한 방법으로 수행하되, (S)-(-)-1-Boc-3-aminopyrrolidine 대신 (R)-(+)-1-Boc-3-aminopyrrolidine을 사용하여 터트-부틸 (R)-3-((4-피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
연노란색 오일 (수율 89%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33-8.27 (m, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.87-6.80 (m, 1H), 5.20 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 3H), 3.13 (s, 1H), 1.45-1.41 (m, 12H); LC/MS ESI (+): 424.1 (M+1).
<제조예 d-15> (R)-4-(피리딘-2-일)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 제조
상기 제조예 d-14에서 얻어진 터트-부틸 (R)-3-((4-피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 (R)-4-(피리딘-2-일)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 제조하였다.
아이보리색 고체 (수율 99%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.35-8.16 (m, 1H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.47-7.36 (m, 4H), 7.26-7.14 (m, 1H), 5.10-4.71 (m, 1H), 2.32 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.32-1.19 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.90-0.81 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 324.1 (M+1).
<실시예 70> (R)-N-(1-아세틸피롤리딘-3-일)-4-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 d-15에서 얻어진 (R)-4-(피리딘-2-일)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드 (1.0 당량)을 THF (0.3 M)에 녹이고 TEA (1.0 당량)과 acetyl chloride (1.1 당량)을 넣고 상온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (R)-N-(1-아세틸피롤리딘-3-일)-4-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
아이보리색 고체 (수율 45%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33-8.27 (m, 1H), 7.58-7.43 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 1H), 7.18-7.02 (m, 2H), 7.01-6.90 (m, 1H), 6.88-6.80 (m, 1H), 5.23 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.47-4.37 (m, 1H), 4.04-3.93 (m, 3H), 3.82-3.68 (m, 1H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.33-3.22 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.02 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 1.83-1.70 (m, 1H), 1.28-1.20 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 366.1 (M+1).
[반응식 31]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000036
<제조예 d-16> 터트-부틸 (R)-3-((4-피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 d-12와 동일한 방법으로 수행하되, (R)-(+)-1-Boc-3-aminopyrrolidine 대신 (R)-1-Boc-3-(aminomethyl)pyrrolidine을 사용하여 터트-부틸 (R)-3-((4-피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다
노란 오일 (수율 100%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (ddd, J = 5.0, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.5, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.13-7.00 (m, 2H), 6.90 (ddd, J = 7.2, 5.0, 0.9 Hz, 1H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.93-3.81 (m, 2H), 3.47-3.35 (m, 2H), 3.30-3.13 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 1H), 2.02-1.86 (m, 1H), 1.71-1.56 (m, 1H), 1.44 (s, 9H); LC/MS ESI (+): 438.0 (M+1).
<실시예 71> (S)-4-(피리딘-2-일)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 d-16에서 얻어진 터트-부틸 (R)-3-((4-피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 (S)-4-(피리딘-2-일)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
노란색 오일 (수율 100%); 1H NMR (400 MHz CD3OD) δ 8.27-8.21 (m, 1H), 7.64 (ddd, J = 8.5, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.14-7.01 (m, 3H), 6.92 (ddd, J = 7.2, 5.0, 0.9 Hz, 1H), 4.07-3.95 (m, 2H), 3.92-3.84 (m, 2H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.29-3.18 (m, 3H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.65-2.49 (m, 1H), 2.16-2.01 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 338.0 (M+1).
[반응식 32]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000037
<제조예 d-17> 터트-부틸 (R)-2-((4-피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 d-12와 동일한 방법으로 수행하되, (S)-(-)-1-Boc-3-aminopyrrolidine 대신 (R)-1-Boc-2-(aminomethyl)pyrrolidine을 사용하여 터트-부틸 (R)-3-((4-피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다
노란색 오일 (수율 100%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32-8.26 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.81-6.75 (m, 1H), 6.59-6.54 (m, 1H), 4.10-3.83 (m, 4H), 3.46-3.19 (m, 3H), 2.03-1.66 (m, 4H), 1.40 (s, 9H); LC/MS ESI (+): 438.0 (M+1).
<실시예 72> (R)-4-(피리딘-2-일)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 d-17에서 얻어진 터트-부틸 (R)-3-((4-피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 (R)-4-(피리딘-2-일)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
노란색 오일 (수율 100%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (ddd, J = 5.0, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 8.5, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.15-7.00 (m, 3H), 6.92 (ddd, J = 7.2, 5.0, 0.9 Hz, 1H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.95-3.89 (m, 2H), 3.73-3.61 (m, 1H), 3.53-3.41 (m, 2H), 3.28-3.15 (m, 2H), 2.16-1.90 (m, 3H), 1.81-1.69 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 338.0 (M+1).
[반응식 33]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000038
<실시예 73> (R)-4-(피리딘-3-일)-N-(테트라히드로퓨란-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 d-10에서 얻어진 1-(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 TEA (3.0 당량)과 triphosgene (0.6 당량)을 0 ℃에서 천천히 첨가하여 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 TEA (2.0 당량)와 (R)-3-aminotetrahydrofuran (1.2 당량)을 첨가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-(피리딘-3-일)-N-(테트라히드로퓨란-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
노란색 고체 (수율 97%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.84-6.82 (m, 2H), 5.45 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.53-4.46 (m, 1H), 4.03-3.84 (m, 4H), 3.82-3.67 (m, 4H), 2.33-2.24 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 325.0 (M+1).
[반응식 34]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000039
<실시예 74> N-(시크로프로필메틸)-4-(피리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 d-11에서 얻어진 1-(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 TEA (3.0 당량)과 triphosgene (0.6 당량)을 0 ℃에서 천천히 첨가하여 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 TEA (2.0 당량)와 cyclopropylmethylamine (1.2 당량)을 첨가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 N-(시크로프로필메틸)-4-(피리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
연노란색 고체 (수율 37%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40-8.34 (m, 2H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 3H), 5.28-5.24 (m, 1H), 4.00-3.97 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 2H), 3.14 (dd, J = 7.1, 5.4 Hz, 1H), 1.01-0.91 (m, 1H), 0.51-0.46 (m, 2H), 0.20-0.16 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 309.1 (M+1).
[반응식 35]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000040
<제법 e> 할로겐 치환된 피리딘, 시아노 페닐 또는 피라진-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
본 발명에 따른 할로겐 치환된 피리딘, 시아노 페닐 또는 피라진-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린은 하기 제조예 e-1 내지 e-6의 과정을 통해 제조하였다.
<제조예 e-1> 터트-부틸 4-(5-플루오로피리딘-2일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 d-1에서 얻어진 터트-부틸 3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 (1.0 당량)과 sodium butoxide (2.0 당량), 5-fluoro-2-bromopyridine (3.0 당량)을 톨루엔 (0.3 M)에 충분히 녹인다. 110 ℃에서 5분간 가열한 Pd2dba (0.05 당량)과 Xphos (0.15 당량)의 톨루엔 (0.6 M)에 녹인 혼합액을 반응액에 천천히 첨가하여 110 ℃에서 15시간 교반하였다. 상온으로 냉각시켜 반응액을 celite pad로 여과하고 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트/혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 4-(5-플루오로피리딘-2일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트를 제조하였다.
적색 오일 (수율 93%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.03-6.92 (m, 2H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.91-3.83 (m, 2H), 1.53 (s, 9H); LC/MS ESI (+): 330.1 (M+1).
<제조예 e-2> 터트-부틸 4-(4-시아노페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 e-1와 동일한 방법으로 수행하되, 2-bromo-3-fluoropyridine 대신 4-Iodobenzonitrile을 사용하여 터트-부틸 4-(4-시아노페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트를 제조하였다.
노란색 고체 (수율 89%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68-7.61 (m, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.17-7.08 (m, 1H), 7.03-6.91 (m, 2H), 3.90-3.77 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
<제조예 e-3> 터트-부틸 4-(피라진-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 e-1와 동일한 방법으로 수행하되, 2-bromo-3-fluoropyridine 대신 2-chloropyrazine을 사용하여 터트-부틸 4-(피라진-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트를 제조하였다.
주황색 고체 (수율 85%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.12-7.00 (m, 2H), 4.12-4.04 (m, 2H), 3.93-3.86 (m, 2H), 1.53 (s, 9H).
<제조예 e-4> 1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 e-1에서 얻어진 터트-부틸 4-(5-플루오로피리딘-2일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 제조하였다.
적색 오일 (수율 91%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.12 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.23-7.09 (m, 3H), 6.92-6.83 (m, 1H), 6.69-6.59 (m, 2H), 4.07-3.89 (m, 3H), 3.43-3.37 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 230.1 (M+1).
<제조예 e-5> 4-(3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)벤조나이트릴의 제조
상기 제조예 e-2에서 얻어진 터트-부틸 4-(4-시아노페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 4-(3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)벤조나이트릴을 제조하였다.
노란색 고체 (수율 89%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.56-7.47 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 2H), 7.01-6.94 (m, 1H), 6.85-6.76 (m, 1H), 6.69-6.62 (m, 1H), 6.57-6.48 (m, 1H), 3.74-3.67 (m, 2H), 3.35-3.28 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 236.1 (M+1).
<제조예 e-6> 1-(피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 e-3에서 얻어진 터트-부틸 4-(피라진-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 1-(피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 제조하였다.
노란색 오일 (수율 88%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 2.7, 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.99-6.89 (m, 1H), 6.72-6.63 (m, 2H), 4.11-4.01 (m, 3H), 3.48-3.40 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 230.1 (M+1).
[반응식 36]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000041
<제조예 e-7> 터트-부틸 (R)-3-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 e-4에서 얻어진 1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 TEA (3.0 당량)과 triphosgene (0.6 당량)을 0 ℃에서 천천히 첨가하여 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 TEA (2.0 당량)와 (R)-(+)-1-Boc-3-aminopyrrolidine (1.2 당량)을 첨가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 (R)-3-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
연노란색 고체 (수율 95.5%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.39-7.28 (m, 2H), 7.26-7.13 (m, 2H), 7.10-7.02 (m, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 5.27-5.19 (m, 1H), 4.49-4.31 (m, 1H), 4.01-3.87 (m, 4H), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.47-3.33 (m, 2H), 3.22-3.08 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.89-1.70 (m, 1H), 1.45 (s, 9H); LC/MS ESI (+): 442.2 (M+1).
<제조예 e-8> (R)-4-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 제조
상기 제조예 e-7에서 얻어진 터트-부틸 (R)-3-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 (R)-4-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 제조하였다.
연노란색 고체 (수율 68.9%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 9.1, 3.6 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 5.31 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.37-4.25 (m, 1H), 4.02-3.88 (m, 4H), 3.16 (dd, J = 11.3, 6.5 Hz, 1H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 11.3, 4.0 Hz, 1H), 2.20-2.09 (m, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.63-1.53 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 342.2 (M+1).
<실시예 75> (R)-4-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 e-8에서 얻어진 (R)-4-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드 (1.0 당량)를 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 sodium triacetoxyborohydride (1.3 당량)과 formaldehyde (1.1 당량)을 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
연한 노란색 오일 (수율 85.6%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 5.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.46-4.31 (m, 1H), 4.03-3.82 (m, 4H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.61-2.48 (m, 2H), 2.37-2.26 (m, 4H), 2.25-2.14 (m, 1H), 1.64-1.51 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 356.2 (M+1).
[반응식 37]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000042
<제조예 e-9> 터트-부틸 (R)-3-((4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 e-7와 동일한 방법으로 수행하되, (R)-(+)-1-Boc-3-aminopyrrolidine 대신 (R)-1-Boc-3-(aminomethyl)pyrrolidine을 사용하여 터트-부틸 (R)-3-((4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
흰색 고체 (수율 87.5%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 3H), 7.20-7.03 (m, 2H), 6.99-6.93 (m, 1H), 5.33-5.28 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 4H), 3.55-3.32 (m, 2H), 3.31-3.21 (m, 2H), 3.20-3.09 (m, 1H), 3.06-2.92 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.64 (s, 1H), 1.45 (s, 9H); LC/MS ESI (+): 456.2 (M+1).
<제조예 e-10> (S)-4-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(1-피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 제조
상기 제조예 e-9에서 얻어진 터트-부틸 (R)-3-((4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 (S)-4-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(1-피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 제조하였다.
연노란색 고체 (수율 83.1%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 3H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 5.49 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.97-3.92 (m, 4H), 3.31-3.20 (m, 2H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.37-2.29 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.52-1.37 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 356.2 (M+1).
<실시예 76> (R)-4-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 e-10에서 얻어진 (S)-4-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(1-피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드 (1.0 당량)를 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 sodium triacetoxyborohydride (1.3 당량)과 formaldehyde (1.1 당량)을 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 83.7%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.18 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.99-6.91 (m, 1H), 6.06-6.02 (m, 1H), 4.07-3.77 (m, 4H), 3.33-3.18 (m, 2H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.48-2.34 (m, 3H), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 1H), 1.57-1.47 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 370.3 (M+1).
[반응식 38]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000043
<제조예 e-11> 터트-부틸 4-((4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 e-7와 동일한 방법으로 수행하되, (R)-(+)-1-Boc-3-aminopyrrolidine 대신 1-Boc-4-(aminomethyl)piperidine을 사용하여 터트-부틸 4-((4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
흰색 고체 (수율 88.4%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 3H), 7.18-7.11 (m, 1H), 7.07 (ddd, J = 8.2, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.00-6.94 (m, H), 5.32-5.25 (m, 1H), 4.16-4.03 (m, 2H), 3.97-3.92 (m, 4H), 3.20-3.06 (m, 2H), 2.75-2.55 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.18-1.02 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 470.2 (M+1).
<제조예 e-12> 4-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(1-피페리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 제조
상기 제조예 e-11에서 얻어진 터트-부틸 4-((4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 (4-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(1-피페리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 제조하였다.
연노란색 고체 (수율 78.8%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.39-7.27 (m, 3H), 7.19-7.11 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 5.32-5.24 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 4H), 3.17-3.04 (m, 4H), 2.64-2.50 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.73-1.54 (m, 3H), 1.23-1.07 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 370.2 (M+1).
<실시예 77> 4-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 e-12에서 얻어진 4-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(1-피페리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드 (1.0 당량)를 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 sodium triacetoxyborohydride (1.3 당량)과 formaldehyde (1.1 당량)을 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 4-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 88.5%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.19-8.17 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 5.31-5.21 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 4H), 3.19-3.11 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.55-1.41 (m, 1H), 1.33-1.19 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 384.3 (M+1).
[반응식 39]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000044
<제조예 e-13> 터트-부틸 (S)-(1-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르보닐)피롤리딘-3-일)카바메이트의 제조
상기 제조예 e-7와 동일한 방법으로 수행하되, (R)-(+)-1-Boc-3-aminopyrrolidine 대신 (S)-(-)-3-(Boc-amino)pyrrolidine을 사용하여 터트-부틸 (S)-(1-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르보닐)피롤리딘-3-일)카바메이트를 제조하였다.
흰색 고체 (수율 98.4%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.97-6.90 (m, 2H), 4.20-4.06 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.91-3.77 (m, 2H), 3.58-3.29 (m, 4H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.39 (s, 9H); LC/MS ESI (+): 456.3 (M+1).
<실시예 78> (S)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-메타논의 합성
상기 제조예 e-13에서 얻어진 터트-부틸 (S)-(1-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르보닐)피롤리딘-3-일)카바메이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 (S)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-메타논을 합성하였다.
흰색 고체 (수율 71.5%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.97-6.90 (m, 2H), 4.01 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.92-3.75 (m, 2H), 3.58-3.31 (m, 4H), 3.00 (dd, J = 10.3, 4.5 Hz, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.68-1.55 (m, 1H), 1.33-1.27 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 342.2 (M+1).
[반응식 40]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000045
<제조예 e-14> 터트-부틸 (R)-3-((4-(4-시아노페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 e-5에서 얻어진 4-(3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)벤조나이트릴 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 TEA (3.0 당량)과 triphosgene (0.6 당량)을 0 ℃에서 천천히 첨가하여 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 TEA (2.0 당량)와 (R)-1-Boc-3-(aminomethyl)pyrrolidine (1.2 당량)을 첨가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 (R)-3-((4-(4-시아노페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 합성하였다.
아이보리색 고체 (수율 91%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63-7.54 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.12-6.98 (m, 2H), 3.93-3.78 (m, 4H), 3.44-3.32 (m, 2H), 3.29-3.10 (m, 3H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.46-2.34 (m, 1H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.69-1.54 (m, 1H), 1.42 (d, J = 5.2 Hz, 9H).
<실시예 79> (S)-4-(4-시아노페닐)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 e-14에서 얻어진 터트-부틸 (R)-3-((4-(4-시아노페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 (S)-4-(4-시아노페닐)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
아이보리색 고체 (수율 17%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67-7.56 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.12-6.99 (m, 2H), 3.94-3.79 (m, 4H), 3.24-3.08 (m, 2H), 2.99-2.78 (m, 3H), 2.58 (dd, J = 11.2, 6.5 Hz, 1H), 2.43-2.27 (m, 1H), 1.94-1.81 (m, 1H), 1.52-1.39 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 362.1 (M+1).
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Figure PCTKR2023008062-appb-img-000046
<제조예 e-15> 터트-부틸 (S)-3-(4-(피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사마이도)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조　
상기 제조예 e-6에서 얻어진 1-(피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 TEA (3.0 당량)과 triphosgene (0.6 당량)을 0 ℃에서 천천히 첨가하여 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 TEA (2.0 당량)와 (S)-(-)-1-Boc-3-aminopyrrolidine (1.2 당량)을 첨가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 (S)-3-(4-(피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사마이도)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
연노란색 고체 (수율 87.6%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H) 8.05 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.19-7.02 (m, 2H), 5.18 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.07-3.91 (m, 4H), 3.65 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.47-3.32 (m, 2H), 3.24-3.11 (m, 1H), 2.23-2.07 (m, 1H), 1.80 (s, 1H), 1.45 (s, 9H); LC/MS ESI (+): 425.2 (M+1).
<실시예 80> (S)-4-(피라진-2-일)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 e-15에서 얻어진 터트-부틸 (S)-3-(4-(피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사마이도)피롤리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 (S)-4-(피라진-2-일)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다
아이보리색 고체 (수율 76.9%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 2.7, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.16-7.01 (m, 2H), 5.29 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.38-4.26 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 2H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.20-3.12 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.82-2.74 (m, 1H), 2.24-2.08 (m, 1H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 325.1 (M+1).
<실시예 81> (S)-N-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-4-(피라진-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 80에서 얻어진 (S)-4-(피라진-2-일)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 sodium triacetoxyborohydride (1.5 당량)과 acetone (2.0 당량)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-4-(피라진-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
노란색 고체 (수율 64.6%); 1H NMR (400 MHz, CH3CN) δ 8.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.15-7.01 (m, 2H), 5.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.44-4.33 (m, 1H), 4.05-3.90 (m, 4H), 2.90-2.79 (m, 1H), 2.73-2.60 (m, 2H), 2.39-2.21 (m, 3H), 1.65-1.51 (m, 1H), 1.09-1.01 (m, 6H); LC/MS ESI (+): 367.2 (M+1).
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Figure PCTKR2023008062-appb-img-000047
<제조예 e-16> 터트-부틸 (4-(피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사마이도)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 e-15와 동일한 방법으로 수행하되, (S)-(-)-1-Boc-3-aminopyrrolidine 대신 1-Boc-4-aminopiperidine을 사용하여 터트-부틸 (4-(피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사마이도)피페리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
연노란색 고체 (수율 85.3%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.17-7.02 (m, 2H), 5.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.17-3.93 (m, 6H), 3.92-3.78 (m, 1H), 2.87 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.35-1.21 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 425.2.
　
<제조예 e-17> N-(1-피페리딘-4-일)-4-(피라진-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 제조
상기 제조예 e-16에서 얻어진 터트-부틸 (4-(피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사마이도)피페리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 N-(1-피페리딘-4-일)-4-(피라진-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 제조하였다.　
연노란색 고체 (수율 84.0 %); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (dd, J = 1.5, 0.4 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 2.7, 0.4 Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.17-7.02 (m, 2H), 5.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.06-3.92 (m, 4H), 3.87-3.73 (m, 1H), 3.09-2.99 (m, 2H), 2.75-2.63 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.67-1.64 (m, 1H), 1.36-1.22 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 339.2 (M+1).
<실시예 82> N-(1-이소부틸피페리딘-4-일)-4-(피라진-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 e-17에서 얻어진 N-(1-피페리딘-4-일)-4-(피라진-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 sodium triacetoxyborohydride (1.5 당량)과 isobutyraldehyde (2.0 당량)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 N-(1-이소부틸피페리딘-4-일)-4-(피라진-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
연노란색 고체 (수율 81.8%) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.16-7.02 (m, 2H), 5.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.78-3.64 (m, 1H), 2.72 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.09-1.97 (m, 4H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 2H), 0.86 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LC/MS ESI (+): 395.3 (M+1).
<실시예 83> N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-4-(피라진-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 82와 동일한 방법으로 수행하되, isobutyraldehyde 대신 acetone을 사용하여 N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-4-(피라진-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
연노란색 고체 (수율 81.6%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.15-7.00 (m, 2H), 5.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.06-3.92 (m, 4H), 3.77-3.63 (m, 1H), 2.78 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.25 (t, J = 2.6 Hz, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.48-1.34 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LC/MS ESI (+): 381.3 (M+1).
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Figure PCTKR2023008062-appb-img-000048
<제법 f> 벤질 또는 할로겐 치환된 벤질-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
본 발명에 따른 벤질 또는 할로겐 치환된 벤질-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린은 하기 제조예 f-1 내지 f-6의 과정을 통해 제조하였다.
<제조예 f-1> 터트-부틸 4-(2-플루오로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 d-2과 동일한 방법으로 수행하되, benzyl bromide 대신 2-fluorobenzyl bromide를 사용하여 터트-부틸 4-(2-플루오로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트를 제조하였다
노란색 오일 (수율 90%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.41 (m, 1H), 7.32-7.17 (m, 2H), 7.16-7.05 (m, 2H), 6.98-6.90 (m, 1H), 6.72-6.58 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.91-3.84 (m, 2H), 3.49 (dd, J = 5.7, 4.5 Hz, 2H), 1.55 (s, 9H).
<제조예 f-2> 터트-부틸 4-(4-플루오로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 d-2과 동일한 방법으로 수행하되, benzyl bromide 대신 2-fluorobenzyl bromide를 사용하여 터트-부틸 4-(4-플루오로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트를 제조하였다.
노란색 오일 (수율 95%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.53-7.45 (m, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.09-6.99 (m, 2H), 7.03-6.90 (m, 1H), 6.73-6.59 (m, 2H), 4.51 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.51-3.40 (m, 2H), 1.55 (s, 9H).
<제조예 f-3> 터트-부틸 4-(4-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 d-2과 동일한 방법으로 수행하되, benzyl bromide 대신 4-chlorobenzyl bromide를 사용하여 터트-부틸 4-(3-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트를 제조하였다.
연노란색 오일 (수율 100%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 6.91 (ddd, J = 8.1, 7.3, 1.5 Hz, 1H), 6.66 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.87-3.80 (m, 2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 1.53 (s, 9H).
<제조예 f-4> 1-(2-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 f-1에서 얻어진 터트-부틸 4-(2-플루오로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 1-(2-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 제조하였다.
회색 고체 (수율 96%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.37-7.22 (m, 2H), 7.15-7.06 (m, 2H), 6.61-6.44 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 3.47-3.34 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 243.1 (M).
<제조예 f-5> 1-(4-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 f-2에서 얻어진 터트-부틸 4-(4-플루오로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 1-(2-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 제조하였다.
연갈색 고체 (수율 93%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.37-7.28 (m, 2H), 7.10-6.99 (m, 2H), 6.60-6.45 (m, 4H), 4.42 (s, 2H), 3.42-3.33 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 243.1 (M).
<제조예 f-6> 1-(4-클로로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 f-3에서 얻어진 터트-부틸 4-(3-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 1-(4-클로로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 제조하였다.
연갈색 오일 (수율 94%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42-7.32 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 6.47-6.32 (m, 4H), 5.48 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.30 (d, J = 1.5 Hz, 4H); LC/MS ESI (+): 258.0 (M).
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Figure PCTKR2023008062-appb-img-000049
<제조예 f-7> 터트-부틸 (R)-3-(4-벤질-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 d-3에서 얻어진 1-벤질-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 TEA (3.0 당량)과 triphosgene (0.6 당량)을 0 ℃에서 천천히 첨가하여 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 TEA (2.0 당량)와 (R)-(+)-1-Boc-3-aminopyrrolidine (1.2 당량)을 첨가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 (R)-3-(4-벤질-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
갈색 고체 (수율 100%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.27 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.71-6.59 (m, 2H), 5.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.08-5.03 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.49-4.35 (m, 1H), 3.95-3.75 (m, 2H), 3.73-3.52 (m, 1H), 3.46-3.31 (m, 2H), 3.20-3.04 (m, 1H), 2.24-2.02 (m, 1H), 1.94-1.64 (m, 1H), 1.51-1.48 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
<실시예 84> (R)-4-벤질-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 f-7에서 얻어진 터트-부틸 (R)-3-(4-벤질-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.0 당량)과 TFA (10.0 당량)을 디클로로메탄 (0.5 M)에 녹인 혼합액을 상온에서 12시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 톨루엔을 첨가하여 감압 농축한 후 물을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-벤질-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
노란색 고체 (수율 49%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.27 (m, 3H), 7.25-7.18 (m, 3H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.97 (ddd, J = 8.6, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 6.70-6.61 (m, 2H), 5.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.37-4.25 (m, 1H), 3.94-3.78 (m, 2H), 3.47-3.40 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.07-2.88 (m, 2H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.25-2.08 (m, 1H), 1.64-1.51 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 337.1 (M+1).
[반응식 45]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000050
<실시예 85> (S)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)메타논의 합성
상기 제조예 d-3에서 얻어진 1-벤질-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.4 M)에 녹이고 TEA (3.0 당량)과 triphosgene (0.6 당량)을 0 ℃에서 천천히 첨가하여 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 TEA (2.0 당량)와 (S)-(-)-3-(Boc-amino)pyrrolidine (1.2 당량)을 첨가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 농축액을 디클로로메탄 (0.5 M)에 녹이고 TFA (10.0 당량)를 첨가하여 상온에서 24시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (S)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)메타논을 합성하였다.
노란색 오일 (수율 23%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.36-7.15 (m, 5H), 6.90-6.74 (m, 2H), 6.68-6.52 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.80-3.59 (m, 2H), 3.57-3.31 (m, 6H), 3.06-2.95 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.73-1.59 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 337.0 (M+1).
<실시예 86> (S)-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)메타논의 합성
상기 제조예 d-3에서 얻어진 1-벤질-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 TEA (3.0 당량)과 triphosgene (0.6 당량)을 0 ℃에서 천천히 첨가하여 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 TEA (2.0 당량)와 (S)-(-)-3-(Boc-amino)pyrrolidine (1.2 당량)을 첨가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하여 얻어진 아이보리색 고체를 THF (0.3 M)에 녹이고 NaH (1.5 당량)과 iodomethane (1.0 당량)을 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출, 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다 얻어진 연갈색 오일을 디클로로메탄 (0.5 M)에 녹이고 TFA (10.0 당량)를 첨가하여 상온에서 3시간 교반하고, 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (S)-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)메타논을 합성하였다.
노란색 오일 (수율 47%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.35-7.16 (m, 5H), 6.86-6.76 (m, 2H), 6.67-6.52 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.58-3.40 (m, 4H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.21-3.06 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.76-1.63 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 351.3 (M+1).
[반응식 46]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000051
<제조예 f-8> 터트-부틸 (R)-3-(4-(2-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 f-4에서 얻어진 1-(2-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 TEA (3.0 당량)과 triphosgene (0.6 당량)을 0 ℃에서 천천히 첨가하여 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 TEA (2.0 당량)와 (R)-(+)-1-Boc-3-aminopyrrolidine (1.2 당량)을 첨가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 (R)-3-(4-(2-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
흰색 고체 (수율 98%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.22 (m, 1H), 7.20-7.05 (m, 5H), 7.05-6.96 (m, 1H), 6.72-6.65 (m, 2H), 5.36 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.46-4.39 (m, 1H), 3.95-3.86 (m, 3H), 3.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.51-3.37 (m, 3H), 3.23-3.10 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
<제조예 f-9> (R)-4-(2-플루오로벤질)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 제조
상기 제조예 f-8에서 얻어진 터트-부틸 (R)-3-(4-(2-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 (R)-4-(2-플루오로벤질)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 제조하였다.
흰색 고체 (수율 98%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.21 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 3H), 7.05-6.94 (m, 1H), 6.73-6.59 (m, 2H), 5.55 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.44-4.32 (m, 1H), 3.98-3.81 (m, 2H), 3.46 (dt, J = 9.2, 5.2 Hz, 2H), 3.34-3.25 (m, 1H), 3.24-3.13 (m, 1H), 3.11-2.92 (m, 2H), 2.65-2.54 (m, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.79-1.55 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 355.2 (M+1).
<실시예 87> (R)-4-(2-플루오로벤질)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 f-9에서 얻어진 (R)-4-(2-플루오로벤질)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 sodium triacetoxyborohydride (1.5 당량)과 formaldehyde (2.0 당량)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-(2-플루오로벤질)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 81%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.21 (m, 1H), 7.19-7.03 (m, 4H), 7.02-6.94 (m, 1H), 6.72-6.62 (m, 2H), 5.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.48-4.36 (m, 1H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.90-3.78 (m, 1H), 3.46 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.82-2.73 (m, 1H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.41-2.20 (m, 5H), 1.64-1.51 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 369.3 (M+1).
[반응식 47]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000052
<제조예 f-10> 터트-부틸 4-(4-(2-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 f-8과 동일한 방법으로 수행하되, (R)-(+)-1-Boc-3-aminopyrrolidine 대신 1-Boc-4-aminopiperidine을 사용하여 터트-부틸 4-(4-(2-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피페리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
흰색 고체 (수율 98%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.21 (m, 1H), 7.17-6.96 (m, 5H), 6.72-6.63 (m, 2H), 5.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.95-3.82 (m, 3H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.38-1.23 (m, 2H).
<제조예 f-11> 4-(2-플루오로벤질)-N-(피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 제조
상기 제조예 f-10에서 얻어진 터트-부틸 4-(4-(2-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피페리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 4-(2-플루오로벤질)-N-(피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 제조하였다.
흰색 고체 (수율 97%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.21 (m, 1H), 7.19-7.04 (m, 4H), 7.04-6.96 (m, 1H), 6.72-6.64 (m, 2H), 5.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.90 (dd, J = 6.5, 3.9 Hz, 2H), 3.88-3.76 (m, 1H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.11-3.01 (m, 2H), 2.78-2.67 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.37-1.23 (m, 3H); LC/MS ESI (+): 369.1 (M+1).
<실시예 88> 4-(2-플루오로벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 f-11에서 얻어진 4-(2-플루오로벤질)-N-(피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 sodium triacetoxyborohydride (1.5 당량)과 formaldehyde (2.0 당량)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 4-(2-플루오로벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 90%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.21 (m, 1H), 7.19-6.96 (m, 5H), 6.71-6.63 (m, 2H), 5.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.90 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.81-3.65 (m, 1H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.77-2.70 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.18-2.08 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.53-1.37 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 383.3 (M+1).
[반응식 48]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000053
<제조예 f-12> 터트-부틸 4-((4-(2-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 f-8과 동일한 방법으로 수행하되, (R)-(+)-1-Boc-3-aminopyrrolidine 대신 1-Boc-4-(aminomethyl)piperidine를 사용하여 터트-부틸 4-((4-(2-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
노란색 오일 (수율 99%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.21 (m, 1H), 7.19-6.98 (m, 5H), 6.74-6.65 (m, 2H), 5.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.90 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 1.83-1.55 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.21-1.06 (m, 2H), 0.95-0.79 (m, 1H).
<제조예 f-13> 4-(2-플루오로벤질)-N-(피페리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 제조
상기 제조예 f-12에서 얻어진 터트-부틸 4-((4-(2-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 4-(2-플루오로벤질)-N-(피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 제조하였다.
연노란색 고체 (수율 81%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19-7.12 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.74-6.64 (m, 2H), 5.50-5.38 (m, 1H), 7.32-7.21 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.90 (td, J = 5.2, 2.8 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.21-3.13 (m, 2H), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.79-2.67 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.84-.76 (m, 2H), 1.79-1.62 (m, 1H), 1.60-1.34 (m, 2H), 1.32-1.18 (m, 1H), 0.94-0.77 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 383.1 (M+1).
<실시예 89> 4-(2-플루오로벤질)-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 f-13에서 얻어진 4-(2-플루오로벤질)-N-(피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 sodium triacetoxyborohydride (1.5 당량)과 formaldehyde (2.0 당량)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 4-(2-플루오로벤질)-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 85%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.21 (m, 1H), 7.19-7.06 (m, 4H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.74-6.64 (m, 2H), 5.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.90 (dd, J = 6.6, 3.8 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.91-2.82 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.71 (s, 1H), 1.60-1.44 (m, 1H), 1.38-1.22 (m, 3H); LC/MS ESI (+): 397.3 (M+1).
[반응식 49]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000054
<제조예 f-14> 터트-부틸 (R)-3-((4-(2-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 f-8과 동일한 방법으로 수행하되, (R)-(+)-1-Boc-3-aminopyrrolidine 대신 (S)-1-Boc-3-(aminomethyl)pyrrolidine를 사용하여 터트-부틸 (R)-3-((4-(2-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
연노란색 고체 (수율 98%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.21 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 2H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.74-6.65 (m, 2H), 5.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.97-3.87 (m, 2H), 3.58-3.40 (m, 3H), 3.40-3.14 (m, 2H), 3.09-2.95 (m, 1H), 2.44 (s, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.73-1.51 (m, 1H), 1.50-1.46 (m, 10H), 0.95-0.74 (m, 1H).
<제조예 f-15> (S)-4-(2-플루오로벤질)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 제조
상기 제조예 f-14에서 얻어진 터트-부틸 (R)-3-((4-(2-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 (S)-4-(2-플루오로벤질)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 제조하였다
연노란색 고체 (수율 89%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.21 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.11-7.04 (m, 2H), 7.04-6.94 (m, 1H), 6.73-6.61 (m, 2H), 5.62 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.31-3.23 (m, 2H), 3.27-3.10 (m, 2H), 3.14-3.00 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.53-2.44 (m, 1H), 2.44-2.27 (m, 1H), 2.10-1.86 (m, 1H), 1.66-1.44 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 369.1 (M+1).
<실시예 90> (R)-4-(2-플루오로벤질)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 f-15에서 얻어진 (S)-4-(2-플루오로벤질)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 sodium triacetoxyborohydride (1.5 당량)과 formaldehyde (2.0 당량)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-(2-플루오로벤질)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다
연노란색 오일 (수율 85%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.21 (m, 1H), 7.20-7.04 (m, 3H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.75-6.63 (m, 2H), 6.05-5.98 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.91-3.78 (m, 1H), 3.47 (dd, J = 5.9, 4.6 Hz, 2H), 3.36-3.21 (m, 2H), 2.65-2.31 (m, 5H), 2.24 (s, 3H), 2.06-1.93 (m, 1H), 1.60-1.45 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 383.3 (M+1).
[반응식 50]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000055
<제조예 f-16> 터트-부틸 (R)-3-(4-(4-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 f-5에서 얻어진 1-(4-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 TEA (3.0 당량)과 triphosgene (0.6 당량)을 0 ℃에서 천천히 첨가하여 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 TEA (2.0 당량)와 (R)-(+)-1-Boc-3-aminopyrrolidine (1.2 당량)을 첨가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 (R)-3-(4-(4-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
흰색 고체 (수율 94%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.07 (m, 3H), 7.06-6.94 (m, 3H), 6.72-6.65 (m, 2H), 5.38-5.30 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.44-4.40 (m, 1H), 4.03-3.77 (m, 3H), 3.66 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 3.16 (s, 1H), 1.50-1.45 (m, 10H).
<실시예 91> (R)-4-(4-플루오로벤질)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 f-14에서 얻어진 터트-부틸 (R)-3-(4-(4-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 (R)-4-(4-플루오로벤질)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 94%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.13 (m, 3H), 7.11-6.93 (m, 3H), 6.74-6.67 (m, 1H), 6.70-6.60 (m, 1H), 5.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.54-4.47 (m, 2H), 3.96-3.76 (m, 2H), 3.48-3.36 (m, 3H), 3.30-3.19 (m, 2H), 2.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.44-2.18 (m, 1H), 1.69-1.55 (m, 1H), 0.94-0.79 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 355.1 (M+1).
<실시예 92> (R)-4-(4-플루오로벤질)-N-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 91에서 얻어진 (R)-4-(4-플루오로벤질)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 sodium triacetoxyborohydride (1.5 당량)과 acetone (2.0 당량)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-(4-플루오로벤질)-N-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 78%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.13 (m, 3H), 7.10-6.94 (m, 3H), 6.72-6.63 (m, 2H), 5.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.89-3.78 (m, 1H), 3.42 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.85 (td, J = 8.3, 3.4 Hz, 1H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.66-2.54 (m, 1H), 2.42-2.19 (m, 4H), 1.63-1.51 (m, 1H), 1.09 (dd, J = 6.3, 5.2 Hz, 6H); LC/MS ESI (+): 397.3 (M+1).
[반응식 51]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000056
<제조예 f-17> 터트-부틸 4-(4-(4-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 f-5에서 얻어진 1-(4-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 TEA (3.0 당량)과 triphosgene (0.6 당량)을 0 ℃에서 천천히 첨가하여 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 TEA (2.0 당량)와 1-Boc-4-aminopiperidine (1.2 당량)을 첨가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 4-(4-(4-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피페리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
흰색 고체 (수율 80%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.10 (m, 3H), 7.08-6.95 (m, 3H), 6.72-6.63 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.08-3.78 (m, 6H), 3.43 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.96-2.86 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.37-1.23 (m, 2H).
<실시예 93> 4-(4-플루오로벤질)-N-(피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 f-17에서 얻어진 터트-부틸 (4-(4-(4-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피페리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 4-(4-플루오로벤질)-N-(피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 90%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.08 (m, 3H), 7.06-6.95 (m, 3H), 6.73-6.62 (m, 2H), 5.29-5.19 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.97-3.83 (m, 3H), 3.37-3.27 (m, 1H), 2.94-2.82 (m, 3H), 2.14 (s, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 2H), 1.48-1.25 (m, 1H), 0.94-0.79 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 369.3 (M+1).
<실시예 94> 4-(4-플루오로벤질)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 93에서 얻어진 4-(4-플루오로벤질)-N-(피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 sodium triacetoxyborohydride (1.5 당량)과 acetone (2.0 당량)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 4-(4-플루오로벤질)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 58%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.10 (m, 3H), 7.08-6.95 (m, 3H), 6.71-6.60 (m, 2H), 5.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.88 (dd, J = 6.2, 4.2 Hz, 2H), 3.81-3.67 (m, 1H), 3.43 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.83-2.66 (m, 3H), 2.34-2.23 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.49-1.35 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LC/MS ESI (+): 411.3 (M+1).
[반응식 52]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000057
<제조예 f-18> 터트-부틸 (R)-3-(4-(4-클로로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 f-6에서 얻어진 1-(4-클로로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 TEA (3.0 당량)과 triphosgene (0.6 당량)을 0 ℃에서 천천히 첨가하여 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 TEA (2.0 당량)와 (R)-(+)-1-Boc-3-aminopyrrolidine (1.2 당량)을 첨가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 (R)-3-(4-(4-클로로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
갈색 오일 (수율 82%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.27 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02-6.94 (m, 1H), 6.69-6.60 (m, 2H), 5.32 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.46-4.35 (m, 1H), 3.95-3.76 (m, 2H), 3.67 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.49-3.28 (m, 4H), 3.24-3.10 (m, 1H), 2.22-2.11 (m, 1H), 1.91-1.68 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
<실시예 95> (R)-4-(4-클로로벤질)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 f-18에서 얻어진 터트-부틸 (R)-3-(4-(4-클로로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 (R)-4-(4-클로로벤질)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 27%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.27 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 3H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.70-6.57 (m, 2H), 5.50 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.41-4.28 (m, 1H), 3.93-3.78 (m, 2H), 3.44-3.38 (m, 2H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.26-2.14 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 371.3 (M+1).
[반응식 53]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000058
<제법 g> 1-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
본 발명에 따른 1-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린은 하기 제조예 g-1의 과정을 통해 제조하였다.
<제조예 g-1> 1-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 d-1에서 얻어진 티트-부틸 3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 (3.5 g, 14.94 mmol)을 THF (25.0 mL)에 녹이고 2-(bromomethyl)pyridine hydrobromide (5.3 g, 20.91 mmol), DIPEA (11.6 g, 89.63 mmol) 및 NaOH (1.2 g, 29.88 mmol)을 첨가하여 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 농축액을 디클로로메탄 (20.0 mL)에 녹이고 TFA (10.3 mL, 134.76 mmol)를 첨가하여 상온에서 24시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 제조하였다.
연갈색 고체 (수율 86.7%); 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ8.54-8.47 (m, 1H), 7.68-7.59 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 1H), 6.47-6.35 (m, 3H), 6.34-6.27 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.29 (brs, 1H), 3.50-3.43 (m, 5H); LC/MS ESI (+): 226.1 (M+1).
[반응식 54]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000059
<제조예 g-2> (S)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)메타논의 제조
상기 제조예 g-1에서 얻어진 1-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.4 M)에 녹이고 TEA (3.0 당량)과 triphosgene (0.6 당량)을 0 ℃에서 천천히 첨가하여 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 TEA (2.0 당량)와 (S)-(-)-3-(Boc-amino)pyrrolidine (1.2 당량)을 첨가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 농축액을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 TFA (10 당량)을 첨가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (S)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)메타논을 합성하였다.
노란색 오일 (수율 70%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.53-8.45 (m, 1H), 7.79-7.70 (m, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 6.87-6.80 (m, 1H), 6.79-6.72 (m, 1H), 6.62-6.53 (m, 1H), 6.52-6.45 (m, 1H), 4.65-4.59 (m, 2H), 3.82-3.71 (m, 1H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.63-3.55 (m, 2H), 3.54-3.32 (m, 4H), 3.10-2.94 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.73-1.60 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 338.2 (M+1).
<실시예 96> (S)-(3-(이소부틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)메타논의 합성
상기 제조예 g-2에서 얻어진 (S)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)메타논 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 sodium triacetoxyborohydride (1.5 당량)과 isobutyraldehyde (2.0 당량)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (S)-(3-(이소부틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)메타논을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 71%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.55-8.42 (m, 1H), 7.78-7.69 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 6.86-6.79 (m, 1H), 6.78-6.71 (m, 1H), 6.61-6.52 (m, 1H), 6.52-6.45 (m, 1H), 4.61 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.88-3.77 (m, 1H), 3.69-3.52 (m, 3H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.39-3.29 (m, 1H), 3.26-3.17 (m, 1H), 3.13-3.04 (m, 1H), 2.42-2.25 (m, 2H), 2.12-1.98 (m, 1H), 1.76-1.61 (m, 2H), 0.96-0.81 (dd, J = 6.6, 1.0 Hz, 6H); LC/MS ESI (+): 394.3 (M+1).
<실시예 97> (S)-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)메타논의 합성
상기 실시예 96과 동일한 방법으로 수행하되, isobutyraldehyde 대신 formaldehyde를 사용하여 (S)-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)메타논을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 53%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.53-8.46 (m, 1H), 7.78-7.69 (m, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 6.86-6.74 (m, 2H), 6.62-6.53 (m, 1H), 6.52-6.47 (m, 1H), 4.75-4.53 (m, 2H), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.73-3.62 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.54-3.31 (m, 4H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.80-2.67 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.19-2.02 (m, 1H), 1.78-1.63 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 366.3 (M+1).
[반응식 55]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000060
<실시예 98> (R)-4-(피리딘-2-일메틸)-N-(테트라히드로퓨란-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 g-1에서 얻어진 1-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 TEA (3.0 당량)과 triphosgene (0.6 당량)을 0 ℃에서 천천히 첨가하여 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 TEA (2.0 당량)와 (S)-3-aminotetrahydrofuran (1.2 당량)을 첨가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-(피리딘-2-일메틸)-N-(테트라히드로퓨란-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
아이보리색 고체 (수율 52%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55-8.49 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 6.71-6.58 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.41-4.31 (m, 1H), 3.94-3.82 (m, 4H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.54 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 2.30-2.16 (m, 1H), 1.94-1.79 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 339.2 (M+1).
<실시예 99> N-(옥세탄-3-일)-4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 98과 동일한 방법으로 수행하되, (S)-3-aminotetrahydrofuran 대신 3-axetanamine을 사용하여 N-(옥세탄-3-일)-4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 77%); 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.55-8.48 (m, 1H), 7.64 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.24-7.15 (m, 3H), 6.90 (ddd, J = 8.3, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 6.67-6.58 (m, 2H), 6.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.92-4.77 (m, 1H), 4.75-4.66 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.49-4.39 (m, 2H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 325.1 (M+1).
<실시예 100> 4-(피리딘-2-일메틸)-N-((테트라히드로퓨란-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 98과 동일한 방법으로 수행하되, (S)-3-aminotetrahydrofuran 대신 (tetrahydrofuran-3-yl) methanamine을 사용하여 4-(피리딘-2-일메틸)-N-((테트라히드로퓨란-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 51%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (dd, J = 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.23-7.09 (m, 3H), 6.98 (ddd, J = 8.3, 7.4, 1.5 Hz, 1H), 6.71-6.60 (m, 2H), 5.47 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.97-3.88 (m, 2H), 3.87-3.68 (m, 3H), 3.60-3.48 (m, 3H), 3.37-3.19 (m, 2H), 2.60-2.44 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.75-1.59 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 353.2 (M+1).
<실시예 101> 4-(피리딘-2-일메틸)-N-((테트라히드로-2H-파이란-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 98과 동일한 방법으로 수행하되, (S)-3-aminotetrahydrofuran 대신 4-aminomethyl tetrahydropyran을 사용하여 4-(피리딘-2-일메틸)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
아이보리색 고체 (수율 84%); 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.49 (dd, J = 4.9, 1.0 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.23-7.08 (m, 3H), 6.88 (ddd, J = 8.6, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 6.64-6.55 (m, 2H), 5.67-5.49 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.88-3.79 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 5.8, 4.5 Hz, 2H), 3.46 (dd, J = 5.7, 4.5 Hz, 2H), 3.27 (ddd, J = 11.8, 11.8, 2.2 Hz, 2H), 3.02 (dd, J = 6.8, 6.0 Hz, 2H), 1.74-1.58 (m, 1H), 1.56-1.45 (m, 2H), 1.22-1.07 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 367.2 (M+1).
<실시예 102> N-(시클로프로필메틸)-4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 98과 동일한 방법으로 수행하되, (S)-3-aminotetrahydrofuran 대신 cyclopropylmethanamine을 사용하여 N-(시클로프로필메틸)-4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
연노란색 고체 (수율 68%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (dd, J = 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.34-7.23 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 8.3, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 6.67 (ddd, J = 7.6, 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 5.7, 4.6 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 5.8, 4.6 Hz, 2H), 3.09 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.10-0.95 (m, 1H), 0.53-0.41 (m, 2H), 0.25-0.16 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 323.2 (M+1).
[반응식 56]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000061
<제법 h> 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피리도[3,4-b]피라진의 제조
본 발명에 따른 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피리도[3,4-b]피라진은 하기 제조예 h-1 내지 h-4의 과정을 통해 제조하였다.
<제조예 h-1> 3-((4-플루오로페닐)아미노)-4-니트로피리딘 1-옥사이드의 제조
3-Fluoro-4-nitropyridine 1-oxide (5.0 g, 31.6 mmol)과 4-fluoroaniline (10.5 g, 94.9 mmol)을 pyridine (28 mL)에 녹인 혼합용액을 70 ℃에서 1시간 교반한 후 상온으로 냉각하였다. 반응액에 EtOH (30 mL)을 첨가하여 생성된 침전물을 EtOH로 세척 및 여과하여 3-((4-플루오로페닐)아미노)-4-니트로피리딘 1-옥사이드를 제조하였다.
주황색 고체 (수율 90.3%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.56 (s, 1H), 8.13--8.07 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 250.0 (M+1).
<제조예 h-2> N3-(4-플루오로페닐)피리딘-3,4-디아민의 제조
상기 제조예 h-1에서 얻어진 3-((4-플루오로페닐)아미노)-4-니트로피리딘 1-옥사이드 (7.0 g, 28.1 mmol)를 AcOH/H2O (4:1 = v/v, 50 mL)에 녹인 혼합액에 Fe powder (9.4 g, 168.0 mmol)을 첨가하여 100 ℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후 celite pad로 여과 및 10M NaOH 수용액으로 pH 12로 조정 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하여 N3-(4-플루오로페닐)피리딘-3,4-디아민을 제조하였다.
자주색 오일 (수율 68.4%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.94 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.02-6.91 (m, 2H), 6.66-6.56 (m, 3H), 5.65 (s, 2H); LC/MS ESI (+): 204.0 (M+1).
<제조예 h-3> 4-(4-플루오로페닐)피리도[3,4-b]피라진-2,3(1H,4H)-디온의 제조
상기 제조예 h-2에서 얻어진 N3-(4-플루오로페닐)피리딘-3,4-디아민 (3.9 g, 19.2 mmol)을 diethyl oxalate (7.8 mL, 57.6 mmol)에 녹인 후 160 ℃에서 24시간 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후 EtOH을 첨가하여 생성된 침전물을 EtOH로 세척, 여과 및 건조하여 4-(4-플루오로페닐)피리도[3,4-b]피라진-2,3(1H,4H)-디온을 제조하였다.
흰색 고체 (수율 69.7%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.37 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 5H), 7.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H); LC/MS ESI (+): 258.0 (M+1).
<제조예 h-4> 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피리도[3,4-b]피라진의 제조
상기 제조예 h-3에서 얻어진 4-(4-플루오로페닐)피리도[3,4-b]피라진-2,3(1H,4H)-디온 (1.0 g, 3.89 mmol)을 THF (30 mL)에 녹인 용액에 borane-THF complex (1 M) (23.3 mL, 23.3 mmol)을 상에서 천천히 첨가한 후, 65 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 포화 NaHCO3 수용액으로 중화하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피리도[3,4-b]피라진을 제조하였다.
흰색 고체 (수율 43.1%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.80 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.18-7.09 (m, 2H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.42 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.55-3.46 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 230.0 (M+1).
<실시예 103> (4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로피리도[3,4-b]피라진-1(2H)-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메타논의 합성
상기 제조예 h-4에서 얻어진 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피리도[3,4-b]피라진 (300 mg, 0.13 mmol)을 디클로로메탄 (1.0 mL)에 녹이고 TEA (36.5 μL, 0.26 mmol)과 triphosgene (23.3 mg, 1.62 mmol)을 0 ℃에서 천천히 첨가하여 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 TEA (36.5 μL, 0.26 mmol)과 pyrrolidin-3-ol (12.8 μL, 0.16 mmol)을 첨가하여 상온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로피리도[3,4-b]피라진-1(2H)-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메타논을 합성하였다.
노란 고체 (수율 33%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.89-7.84 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.82 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.55-4.49 (m, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.77-3.57 (m, 5H), 3.55-3.38 (m, 2H), 2.10-1.91 (m, 3H); LC/MS ESI (+): 343.0 (M+1).
[반응식 57]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000062
<제법 i> 1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
본 발명에 따른 1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린은 하기 제조예 i-1 내지 i-4의 과정을 통해 합성하였다.
<제조예 i-1> N-시클로헥실-2-니트로아닐린의 제조
1-Fluoro-2-nitrobenzene (1 g, 7.09 mmol)과 cyclohexylamine (1.0 mL, 8.50 mmol)을 혼합한 용액을 110 ℃에서 6시간 교반한 후 상온으로 냉각하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 N-시클로헥실-2-니트로아닐린을 제조하였다.
주황색 고체 (수율 99%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20-8.08 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.59 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.48-1.25 (m, 6H); LC/MS ESI (+): 221.1 (M+1).
<제조예 i-2> N 1 -시클로헥실벤젠-1,2-디아민의 제조
상기 제조예 i-1에서 얻어진 N-시클로헥실-2-니트로아닐린 (1.6 g, 7.04 mmol)을 EtOAc/MeOH (1:3 = v/v, 20 mL)에 녹인 후 10% Pd/C (74 mg, 0.70 mmol)을 첨가하여 수소가스 조건하에 상온에서 6시간 교반하였다. 반응액을 celite pad로 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 N1-시클로헥실벤젠-1,2-디아민을 제조하였다.
갈색 오일 (수율 86%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.83-6.77 (m, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 6.69-6.62 (m, 2H), 3.27-3.19 (m, 4H), 2.10-2.06 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.45-1.32 (m, 2H), 1.29-1.16 (m, 3H); LC/MS ESI (+): 191.2 (M+1).
<제조예 i-3> 1-시클로헥실퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온의 제조
상기 제조예 i-2에서 얻어진 N1-시클로헥실벤젠-1,2-디아민 (1.0 g, 5.26 mmol)을 diethyl oxalate (4.3 mL, 31.53 mmol)에 녹인 반응액을 130 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후 반응액을 여과 및 건조하여 1-시클로헥실퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온을 제조하였다.
회색 고체 (수율 80%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 7.65-7.56 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 3H), 4.58-4.39 (m, 1H), 2.47-2.37 (m, 2H), 1.85-1.79 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 3H), 1.51-1.38 (m, 2H), 1.31-1.16 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 245.1 (M+1).
<제조예 i-4> 1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 i-3에서 얻어진 1-시클로헥실퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 (980 mg, 4.01 mmol)을 THF (7.0 mL)에 녹인 용액에 borane-THF complex (1 M) (24 mL, 24.07 mmol)을 상온에서 천천히 첨가한 후, 65 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 포화 NaHCO3 수용액으로 중화하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 제조하였다.
주황색 오일 (수율 91%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.70-6.60 (m, 2H), 6.55-6.47 (m, 2H), 3.61-3.49 (m, 1H), 3.44-3.35 (m, 2H), 3.34-3.24 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 4H), 1.76-1.66 (m, 1H), 1.50-1.31 (m, 4H), 1.22-1.07 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 217.2 (M+1).
[반응식 58]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000063
<제조예 i-5> 터트-부틸 (R)-3-(4-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 i-4에서 얻어진 1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 TEA (3.0 당량)과 triphosgene (0.6 당량)을 0 ℃에서 천천히 첨가하여 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 TEA (2.0 당량)와 (R)-(+)-1-Boc-3-aminopyrrolidine (1.2 당량)을 첨가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 (R)-3-(4-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
흰색 고체 (수율 85%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10-7.03 (m, 2H), 6.82-6.77 (m, 1H), 6.64-6.56 (m, 1H), 5.31-5.27 (m, 1H), 4.46-4.34 (m, 1H), 3.85-3.60 (m, 4H), 3.46-3.30 (m, 4H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.91-1.70 (m, 6H), 1.52-1.37 (m, 13H), 1.23-1.12 (m, 1H).
<실시예 104> (R)-4-시클로헥실-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 i-5에서 얻어진 터트-부틸 (R)-3-(4-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 (R)-4-시클로헥실-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 67%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11-7.03 (m, 2H), 6.80-6.78 (m, 1H), 6.64-6.58 (m, 1H), 5.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.34-4.25 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.31 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.23-3.18 (m, 1H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.21-2.12 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 4H), 1.75-1.71 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.52-1.35 (m, 4H), 1.23-1.12 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 329.3 (M+1).
<실시예 105> (R)-4-시클로헥실-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 104에서 얻어진 (R)-4-시클로헥실-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 sodium triacetoxyborohydride (1.3 당량)과 formaldehyde (1.1 당량)을 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-시클로헥실-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
아이보리색 고체 (수율 43%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 6.64-6.59 (m, 1H), 5.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.43-4.35 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.71-3.60 (m, 2H), 3.33-3.28 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 1H), 2.34-2.22 (m, 5H), 1.90-1.82 (m, 4H), 1.75-1.72 (m, 1H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.49-1.37 (m, 4H), 1.21-1.14 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 343.3 (M+1).
<실시예 106> (R)-4-시클로헥실-N-(1-이소부틸피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 105과 동일한 방법으로 수행하되, formaldehyde 대신 isobutyraldehyde를 사용하여 (R)-4-시클로헥실-N-(1-이소부틸피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 46%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 6.61-6.57 (m, 1H), 5.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.37-4.30 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.28 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.53-2.46 (m, 2H), 2.25-2.11 (m, 4H), 1.88-1.79 (m, 4H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.54-1.32 (m, 5H), 1.21-1.10 (m, 1H), 0.87 (dd, J = 6.6, 3.9 Hz, 6H); LC/MS ESI (+): 385.4 (M+1).
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Figure PCTKR2023008062-appb-img-000064
<실시예 107> (4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논의 합성
상기 제조예 i-5와 동일한 방법으로 수행하되, (R)-(+)-1-Boc-3-aminopyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 (4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논을 합성하였다.
갈색 오일 (수율 81%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.96 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.72-6.70 (m, 1H), 6.59-6.63 (m, 1H), 3.65-3.57 (m, 3H), 3.38-3.33 (m, 6H), 2.26-2.33 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.89-1.81 (m, 4H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.50-1.33 (m, 4H), 1.17-1.13 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 343.3 (M+1).
<실시예 108> (4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(피롤리딘-1-일)메타논의 합성
상기 제조예 i-5와 동일한 방법으로 수행하되, (R)-(+)-1-Boc-3-aminopyrrolidine 대신 pyrrolidine을 사용하여 (4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(피롤리딘-1-일)메타논을 합성하였다.
아이보리색 고체 (수율 54%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91-6.84 (m, 2H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.57-6.53 (m, 1H), 3.67 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.37 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.28-3.25 (m, 4H), 1.88-1.76 (m, 8H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.51-1.33 (m, 4H), 1.21-1.10 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 314.3 (M+1).
<실시예 109> (4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(피페리딘-1-일)메타논의 합성
상기 제조예 i-5와 동일한 방법으로 수행하되, (R)-(+)-1-Boc-3-aminopyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 (4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(피페리딘-1-일)메타논을 합성하였다.
적색 오일 (수율 80%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.87 (m, 2H), 6.71-6.69 (m, 1H), 6.58-6.53 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 3H), 3.36 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.27-3.24 (m, 4H), 1.88-1.82 (m, 4H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.55-1.36 (m, 10H), 1.21-1.11 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 328.0 (M+1).
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Figure PCTKR2023008062-appb-img-000065
<제법 j> 1-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
본 발명에 따른 1-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린은 하기 제조예 j-1 내지 j-4의 과정을 통해 합성하였다.
<제조예 i-1> N-(2-니트로페닐)테트라히드로-2H-파이란-4-아민의 제조
1-Fluoro-2-nitrobenzene (1.0 당량)과 tetrahydro-2H-pyran-4-amine (1.2 당량)을 혼합한 용액을 110 ℃에서 6시간 교반한 후 상온으로 냉각하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 N-(2-니트로페닐)테트라히드로-2H-파이란-4-아민을 제조하였다.
주황색 고체 (수율 91%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.25-8.18 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.49-7.40 (m, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.72-6.63 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.83-3.70 (m, 1H), 3.65-3.54 (m, 2H), 2.16-2.04 (m, 2H), 1.78-1.63 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 223.1 (M+1).
<제조예 j-2> N 1 -테트라히드로-2H-파이란-4-일)벤젠-1,2-디아민의 제조
상기 제조예 j-1에서 얻어진 N-(2-니트로페닐)테트라히드로-2H-파이란-4-아민 (1.0 당량)을 EtOAc/MeOH (1:3 = v/v, 20 mL)에 녹인 후 10% Pd/C (0.2 당량)을 첨가하여 수소가스 조건하에 상온에서 6시간 교반하였다. 반응액을 celite pad로 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 N1-테트라히드로-2H-파이란-4-일)벤젠-1,2-디아민을 제조하였다.
갈색 고체 (수율 91%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.86-6.80 (m, 1H), 6.79-6.68 (m, 3H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.61-3.43 (m, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.27 (s, 1H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 193.2 (M+1).
<제조예 j-3> 1-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)히드로퀴녹살린-2,3-디온의 제조
상기 제조예 j-2에서 얻어진 N1-테트라히드로-2H-파이란-4-일)벤젠-1,2-디아민 (1.0 당량)을 diethyl oxalate (6.0 당량)에 녹인 반응액을 130 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후 반응액을 여과 및 건조하여 1-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)히드로퀴녹살린-2,3-디온을 제조하였다.
갈색 고체 (수율 70%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.99 (s, 1H), 7.78-7.57 (m, 1H), 7.25-7.13 (m, 3H), 4.31-4.21 (m, 3H), 2.79-2.64 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.10-1.02 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 247.1 (M+1).
<제조예 j-4> 1-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 j-3에서 얻어진 1-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)히드로퀴녹살린-2,3-디온 (1.0 당량)을 THF에 녹인 용액에 borane-THF complex (1.0 M) (6.0 당량)을 상온에서 천천히 첨가한 후, 65 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 포화 NaHCO3 수용액으로 중화하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 제조하였다.
흰색 고체 (수율 79%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ6.77-6.70 (m, 1H), 6.67-6.46 (m, 3H), 4.09-4.01 (m, 2H), 3.93-3.81 (m, 1H), 3.62-3.51 (m, 2H), 3.34-3.29 (m, 3H), 3.28-3.25 (m, 2H), 1.94-1.77 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 219.2 (M+1).
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Figure PCTKR2023008062-appb-img-000066
<제조예 j-5> 터트-부틸 (R)-3-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사마이도)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 j-4에서 얻어진 1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 TEA (3.0 당량)과 triphosgene (0.6 당량)을 0 ℃에서 천천히 첨가하여 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 TEA (2.0 당량)와 (R)-(+)-1-Boc-3-aminopyrrolidine (1.2 당량)을 첨가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 (R)-3-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사마이도)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
흰색 고체 (수율 94.3%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10-7.02 (m, 2H), 6.85-6.77 (m, 1H), 6.68-6.58 (m, 1H), 5.27 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.46-4.32 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 2H), 3.94-3.83 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.73-3.58 (m, 1H), 3.57-3.46 (m, 2H), 3.45-3.23 (m, 5H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.93-1.79 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); LC/MS ESI (+): 431.2 (M+1).
<제조예 j-6> (R)-N-(피롤리딘-3-일)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 제조
상기 제조예 j-5에서 얻어진 터트-부틸 (R)-3-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사마이도)피롤리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 제조하였다.
흰색 고체 (수율 84.3%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.86-6.78 (m, 1H), 6.67-6.61 (m, 1H), 5.44 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.40-4.28 (m, 1H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.92-3.79 (m, 1H), 3.78-3.63 (m, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.34-3.18 (m, 4H), 3.17-3.05 (m, 1H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.24-2.11 (m, 1H), 1.95-1.77 (m, 2H), 1.76-1.57 (m, 3H); LC/MS ESI (+): 331.2 (M+1).
<실시예 110> (R)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 j-6에서 얻어진 (R)-N-(피롤리딘-3-일)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 sodium triacetoxyborohydride (1.3 당량)과 formaldehyde (1.1 당량)을 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (R)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 82.5); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.08-6.98 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.67-6.59 (m, 1H), 5.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.42-4.30 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.94-3.77 (m, 2H), 3.74-3.62 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 2H), 3.35-3.22 (m, 2H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.60-2.49 (m, 2H), 2.35-2.26 (m, 4H), 2.25-2.16 (m, 1H), 1.93-1.77 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.59-1.46 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 345.2 (M+1).
<실시예 111> (R)-N-(1-이소부틸피롤리딘-3-일)-4-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 110와 동일한 방법으로 수행하되, formaldehyde 대신 isobutyraldehyde를 사용하여 (R)-N-(1-이소부틸피롤리딘-3-일)-4-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 86.3%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.07-6.98 (m, 1H), 6.83-6.76 (m, 1H), 6.67-6.58 (m, 1H), 5.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.39-4.28 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.95-3.83 (m, 1H), 3.83-3.67 (m, 2H), 3.51 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.56-2.49 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.27-2.08 (m, 4H), 1.93-1.78 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 3H), 1.59-1.48 (m, 1H), 0.92-0.80 (m, 6H); LC/MS ESI (+): 387.3 (M+1).
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Figure PCTKR2023008062-appb-img-000067
<제조예 j-7> 터트-부틸 (S)-(1-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사마이도)피롤리딘-3-일)카바메이트의 제조
상기 제조예 j-5와 동일한 방법으로 수행하되, (R)-(+)-1-Boc-3-aminopyrrolidine 대신 (S)-(-)-3-(Boc-amino)pyrrolidine를 사용하여 터트-부틸 (S)-(1-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사마이도)피롤리딘-3-일)카바메이트를 제조하였다.
아이보리색 고체 (수율 90.2%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.96-6.88 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.77-6.70 (m, 1H), 6.64-6.55 (m, 1H), 4.60-4.47 (m, 1H), 4.15-4.06 (m, 3H), 3.91-3.81 (m, 1H), 3.68 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.57-3.29 (m, 6H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.95-1.79 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 3H), 1.42 (s, 9H); LC/MS ESI (+): 431.2 (M+1).
<실시예 112> (S)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(4-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)메타논의 합성
상기 제조예 j-7에서 얻어진 터트-부틸 (S)-(1-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사마이도)피롤리딘-3-일)카바메이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 (S)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(4-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)메타논을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 69.7%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.96-6.85 (m, 2H), 6.76-6.71 (m, 1H), 6.65-6.55 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.86 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 3.78-3.69 (m, 1H), 3.68-3.56 (m, 1H), 3.56-3.41 (m, 5H), 3.41-3.26 (m, 3H), 3.03-2.89 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.93-1.78 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.67-1.54 (m, 1H), 1.44-1.37 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 331.2 (M+1).
<실시예 113> (S)-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)메타논의 합성
실시예 114에서 얻어진 (S)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(4-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)메타논 (95.0 mg, 0.29 mmol)을 디클로로메탄 (3.0 mL)에 녹이고 sodium triacetoxyborohydride (182.8 mg, 0.86 mmol))과 formaldehyde (69.1 μL, 0.86 mmol)을 넣고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (S)-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)메타논을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 16.5%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.83 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.63-6.55 (m, 1H), 4.09 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.58-3.43 (m, 3H), 3.42-3.25 (m, 5H), 3.15 (dd, J = 10.7, 8.9 Hz, 1H), 2.68-2.56 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.94-1.78 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 3H); LC/MS ESI (+): 359.3 (M+1).
[반응식 63]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000068
<제법 k> (3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(페닐)메타논 또는 할로겐 치환된 (3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(페닐)메타논의 제조
본 발명에 따른 (3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(페닐)메타논 또는 할로겐 치환된 (3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(페닐)메타논을 하기 제조예 k-1 내지 k-8의 과정을 통해 합성하였다.
<제조예 k-1> 터트-부틸 4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 d-1에서 얻어진 터트-부틸 3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 (473 mg, 2.02 mmol)를 THF (20 mL)에 녹이고 benzoyl chloride (117 μL, 1.01 mmol)를 첨가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 포화 NaHCO3 수용액으로 중화하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트를 제조하였다.
노란색 오일 (수율 100%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92-7.83 (m, 1H), 7.45-7.34 (m, 3H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.65-6.54 (m, 1H), 4.09-4.02 (m, 2H), 3.98-3.91 (m, 2H), 1.57 (s, 9H).
<제조예 k-2> 터트-부틸 4-(2-플루오로벤조일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 k-1와 동일한 방법으로 수행하되, benzoyl chloride 대신 2-fluorobenzoyl chloride를 사용하여 터트-부틸 4-(2-플루오로벤조일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트를 제조하였다.
무색 오일 (수율 84%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.96-7.82 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.42-7.32 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 7.02-6.89 (m, 1H), 6.85-6.40 (m, 2H), 4.12-3.95 (m, 4H), 1.57 (s, 9H).
<제조예 k-3> 터트-부틸 4-(3-플루오로벤조일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 k-1와 동일한 방법으로 수행하되, benzoyl chloride 대신 3-fluorobenzoyl chloride를 사용하여 터트-부틸 4-(3-플루오로벤조일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트를 제조하였다.
무색 오일 (수율 72%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.93-7.83 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.80-6.78 (m, 1H), 6.65-6.55 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 2H), 1.57 (s, 9H).
<제조예 k-4> 터트-부틸 4-(4-플루오로벤조일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 k-1와 동일한 방법으로 수행하되, benzoyl chloride 대신 4-fluorobenzoyl chloride를 사용하여 터트-부틸 4-(4-플루오로벤조일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트를 제조하였다.
무색 오일 (수율 93%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.95-7.85 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.10-7.05 (m, 1H), 7.01-6.94 (m, 2H), 6.77-6.73 (m, 1H), 6.57-6.50 (m, 1H), 4.08-4.05 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 2H), 1.57 (s, 9H).
<제조예 k-5> (3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(페닐)메타논의 제조
상기 제조예 k-1에서 얻어진 터트-부틸 4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 (3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(페닐)메타논을 제조하였다.
연노란색 오일 (수율 92%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.49-7.35 (m, 3H), 7.34-7.28 (m, 2H), 6.91-6.83 (m, 1H), 6.59 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 2H), 6.40-6.34 (m, 1H), 4.07 (brs, 1H), 3.98 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.1 Hz, 2H); LC/MS ESI (+): 239.1 (M+1).
<제조예 k-6> (3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(2-플루오로페닐)메타논의 제조
상기 제조예 k-2에서 얻어진 터트-부틸 4-(2-플루오로벤조일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 (3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(2-플루오로페닐)메타논을 제조하였다.
흰색 고체 (수율 87%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.52-7.46 (m, 1H), 7.42-7.28 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 1H), 7.05-6.75 (m, 2H), 6.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.42-6.17 (m, 1H), 4.50-3.87 (m, 2H), 3.80-3.20 (m, 3H); LC/MS ESI (+): 257.1 (M+1).
<제조예 k-7> (3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(3-플루오로페닐)메타논의 제조
상기 제조예 k-3에서 얻어진 터트-부틸 4-(3-플루오로벤조일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 (3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(3-플루오로페닐)메타논을 제조하였다.
흰색 고체 (수율 87%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.30-7.27 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 6.68-6.45 (m, 2H), 6.44-6.30 (m, 1H), 4.12 (brs, 1H), 3.97 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.62-3.50 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 257.1 (M+1).
<제조예 k-8> (3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(4-플루오로페닐)메타논의 제조
상기 제조예 k-4에서 얻어진 터트-부틸 4-(4-플루오로벤조일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 (3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(4-플루오로페닐)메타논을 제조하였다.
흰색 고체 (수율 93%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.48-7.44 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 2H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.65-6.45 (m, 2H), 6.38-6.34 (m, 1H), 4.14 (brs, 1H), 3.98-3.96 (m, 2H), 3.56 (t, J = 4.9 Hz, 2H); LC/MS ESI (+): 257.1 (M+1).
[반응식 64]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000069
<제조예 k-9> 터트-부틸 4-((4-벤조일-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 k-5에서 얻어진 (3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(페닐)메타논 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 TEA (3.0 당량)과 triphosgene (0.6 당량)을 0 ℃에서 천천히 첨가하여 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 TEA (2.0 당량)와 1-Boc-4-(aminomethyl)piperidine (1.2 당량)을 첨가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 4-((4-벤조일-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
흰색 고체 (수율 90%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.43-7.40 (m, 4H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.94-6.85 (m, 2H), 5.33-5.31 (m, 1H), 4.22-4.04 (m, 4H), 4.03-3.96 (m, 2H), 3.30-3.17 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.22-1.14 (m, 2H).
<실시예 114> 4-벤조일-N-(피페리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 k-9에서 얻어진 터트-부틸 4-((4-벤조일-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 4-벤조일-N-(피페리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 67%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.55-7.53 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 3H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.84-6.79 (m, 1H), 6.68 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 4.08-4.05 (m, 2H), 3.93-3.89 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 4H), 2.69-2.62 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 3H), 1.32-1.21 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 379.3 (M+1).
[반응식 65]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000070
<제조예 k-10> 터트-부틸 (R)-3-((4-벤조일-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 k-9과 동일한 방법으로 수행하되, 1-Boc-4-(aminomethyl)piperidine 대신 (R)-1-Boc-3-(aminomethyl)pyrrolidine를 사용하여 터트-부틸 (R)-3-((4-벤조일-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
흰색 고체 (수율 94%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.42-7.38 (m, 4H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 1H), 6.95-6.80 (m, 2H), 5.39-5.27 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 2H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.59-3.18 (m, 5H), 3.12-2.99 (m, 1H), 2.56-2.42 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
<실시예 115> (S)-4-벤조일-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 k-10에서 얻어진 터트-부틸 (R)-3-((4-벤조일-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 (S)-4-벤조일-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 92%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.56 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 6.75-6.65 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.96-3.91 (m, 2H), 3.36-3.30 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 2H), 3.14-3.07 (m, 1H), 3.91-2.85 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.75-1.66 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 365.2 (M+1).
<실시예 116> (R)-4-벤조일-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 115에서 얻어진 (S)-4-벤조일-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드 (1.0 당량)를 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 sodium triacetoxyborohydride (1.5 당량)과 formaldehyde (2.0 당량)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-벤조일-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 82%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.52 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 3H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H), 6.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.92-3.89 (m, 2H), 3.26 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.79-2.74 (m, 1H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.43-2.39 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 379.1 (M+1).
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Figure PCTKR2023008062-appb-img-000071
<제조예 k-11> 터트-부틸 (R)-3-((4-(2-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 k-6에서 얻어진 (3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(2-플루오로페닐)메타논 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 TEA (3.0 당량)과 triphosgene (0.6 당량)을 0 ℃에서 천천히 첨가하여 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 TEA (2.0 당량)와 (R)-1-Boc-3-(aminomethyl)pyrrolidine (1.2 당량)을 첨가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 (R)-3-((4-(2-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
흰색 고체 (수율 97%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.65-7.55 (m, 1H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.95-6.75 (m, 3H), 5.25-5.15 (m, 1H), 4.10-3.90 (m, 4H), 3.55-3.40 (m, 3H), 3.35-3.25 (m, 2H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.70-1.55 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
<실시예 117> (S)-4-(2-플루오로벤조일)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 k-11에서 얻어진 터트-부틸 (R)-3-((4-(2-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 (S)-4-(2-플루오로벤조일)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 71%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.54-7.43 (m, 3H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.09-6.91 (m, 1H), 6.90-6.50 (m, 2H), 4.19-4.00 (m, 2H), 3.98-3.85 (m, 2H), 3.28-3.24 (m, 2H), 3.15-3.09 (m, 2H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.80-2.76 (m, 1H), 2.53-2.46 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.66-1.57 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 383.3 (M+1).
<실시예 118> (R)-4-(2-플루오로벤조일)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 117에서 얻어진 (S)-4-(2-플루오로벤조일)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드 (1.0 당량)를 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 sodium triacetoxyborohydride (1.5 당량)과 formaldehyde (2.0 당량)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-(2-플루오로벤조일)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 76%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.52-7.42 (m, 3H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.09-6.91 (m, 1H), 6.90-6.50 (m, 2H), 4.15-3.96 (m, 2H), 3.95-3.82 (m, 2H), 3.25 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.43-2.39 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.65-1.56 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 397.3 (M+1).
[반응식 67]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000072
<제조예 k-12> 터트-부틸 (R)-3-(4-(3-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 k-7에서 얻어진 3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(3-플루오로페닐)메타논 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 TEA (3.0 당량)과 triphosgene (0.6 당량)을 0 ℃에서 천천히 첨가하여 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 TEA (2.0 당량)와 (R)-(+)-1-Boc-3-aminopyrrolidine (1.2 당량)을 첨가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 (R)-3-(4-(3-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
흰색 고체 (수율 96%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 3H), 7.18-7.13 (m, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.42-4.37 (m, 1H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.95-3.92 (m, 2H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.30-3.27 (m, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
<실시예 119> (R)-4-(3-플루오로벤조일)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 k-12에서 얻어진 터트-부틸 (R)-3-(4-(3-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피롤리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 (R)-4-(3-플루오로벤조일)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 67%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.63-7.61 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.26-7.14 (m, 4H), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.15-4.03 (m, 2H), 3.96-3.91 (m, 2H), 3.30-3.21 (m, 2H), 3.09-2.97 (m, 2H), 2.31-2.23 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 369.3 (M+1).
[반응식 68]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000073
<제조예 k-13> 터트-부틸 (R)-3-((4-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 k-7에서 얻어진 (3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(3-플루오로페닐)메타논 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 TEA (3.0 당량)과 triphosgene (0.6 당량)을 0 ℃에서 천천히 첨가하여 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 TEA (2.0 당량)와 (R)-1-Boc-3-(aminomethyl)pyrrolidine (1.2 당량)을 첨가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 (R)-3-((4-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
흰색 고체 (수율 97%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.18-7.07 (m, 4H), 6.96-6.80 (m, 2H), 5.35-5.27 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 2H), 4.01-3.94 (m, 2H), 3.57-3.39 (m, 3H), 3.38-3.18 (m, 2H), 3.12-2.99 (m, 1H), 2.53-2.43 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
<실시예 120> (S)-4-(3-플루오로벤조일)-N-(피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 k-13에서 얻어진 터트-부틸 (R)-3-((4-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 (S)-4-(3-플루오로벤조일)-N-(피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 82%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.57-7.52 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 4H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.33-3.22 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 2H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.56-2.46 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.68-1.57 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 383.3 (M+1).
<실시예 121> (R)-4-(3-플루오로벤조일)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 120에서 얻어진 (S)-4-(3-플루오로벤조일)-N-(피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드 (1.0 당량)를 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 sodium triacetoxyborohydride (1.5 당량)과 formaldehyde (2.0 당량)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-(3-플루오로벤조일)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 76%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.54-7.51 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 4H), 6.87-6.83 (m, 1H), 6.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.92-3.89 (m, 2H), 3.26 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.43-2.39 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.65-1.57 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 397.2 (M+1).
[반응식 69]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000074
<제조예 k-14> 터트-부틸 (R)-3-((4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 k-8에서 얻어진 (3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(4-플루오로페닐)메타논 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 TEA (3.0 당량)과 triphosgene (0.6 당량)을 0 ℃에서 천천히 첨가하여 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 TEA (2.0 당량)와 (R)-1-Boc-3-(aminomethyl)pyrrolidine (1.2 당량)을 첨가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 (R)-3-((4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
흰색 고체 (수율 53%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.45-7.40 (m, 3H), 7.17-7.11 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.95-6.87 (m, 1H), 6.85-6.73 (m, 1H), 5.40-5.25 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 2H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 3H), 3.39-3.30 (m, 2H), 3.15-2.99 (m, 1H), 2.57-2.43 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
<실시예 122> (S)-4-(4-플루오로벤조일)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 k-14에서 얻어진 터트-부틸 (R)-3-((4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 (S)-4-(4-플루오로벤조일)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 96%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.56-7.53 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.93-3.89 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 2H), 3.15-3.07 (m, 2H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.79-2.74 (m, 1H), 2.55-2.44 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.66-1.57 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 383.3 (M+1).
<실시예 123> (R)-4-(4-플루오로벤조일)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 122에서 얻어진 (S)-4-(4-플루오로벤조일)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드 (1.0 당량)를 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 sodium triacetoxyborohydride (1.5 당량)과 formaldehyde (2.0 당량)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-(4-플루오로벤조일)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 82%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.53 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.87-6.83 (m, 1H), 6.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.92-3.89 (m, 2H), 3.26 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.63-2.60 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.41-2.37 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.65-1.56 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 397.2 (M+1).
[반응식 70]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000075
<제조예 k-15> 터트-부틸 4-(4-(4-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 k-8에서 얻어진 (3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(4-플루오로페닐)메타논 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 TEA (3.0 당량)과 triphosgene (0.6 당량)을 0 ℃에서 천천히 첨가하여 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 TEA (2.0 당량)와 1-Boc-4-aminopiperidine (1.2 당량)을 첨가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 4-(4-(4-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피페리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
흰색 고체 (수율 96%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.44-7.38 (m, 3H), 7.14-7.08 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.81-6.76 (m, 1H), 5.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.07-3.93 (m, 7H), 2.93-2.87 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.39-1.29 (m, 2H).
<실시예 124> 4-(4-플루오로벤조일-N-(피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 k-15에서 얻어진 (터트-부틸 4-(4-(4-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)피페리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 4-(4-플루오로벤조일-N-(피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 87%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.55 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 1H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.85-6.81 (m, 1H), 6.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.92-3.89 (m, 2H), 3.83-3.74 (m, 1H), 3.14-3.08 (m, 2H), 2.74-2.68 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 383.3 (M+1).
[반응식 71]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000076
<제법 l> 1-(3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-메틸부탄-1-온의 제조
본 발명에 따른 1-(3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-메틸부탄-1-온은 하기 제조예 l-1 내지 l-2의 과정을 통해 합성하였다.
<제조예 l-1> 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-메틸부탄-1-온의 제조
상기 제조예 d-3에서 얻어진 1-벤질-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)을 THF (0.3 M)에 녹인 후 isovaleryl chloride (1.5 당량)와 triethylamine (2.0 당량)을 0℃에서 천천히 첨가하고 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-메틸부탄-1-온을 제조하였다.
무색 오일 (수율 100%); 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.38-7.30 (m, 2H), 7.29-7.02 (m, 4H), 7.01-6.92 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.89 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.54-3.42 (m, 2H), 2.42 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.12-2.00 (m, 1H), 0.89 (s, 6H); LC/MS ESI (+): 309.3 (M+1).
<제조예 l-2> 1-(3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-메틸부탄-1-온의 제조
상기 제조예 l-1에서 얻어진 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-메틸부탄-1-온 (1.0 당량)을 MeOH/THF (v/v = 2: 1, 0.4 M)에 녹인 후 10% Pd/C (0.5 당량)을 넣고 수소가스 조건 하에 상온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응액을 celite pad로 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-(3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-메틸부탄-1-온을 제조하였다.
노란색 고체 (수율 92.5%); 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.21-6.88 (m, 2H), 6.68-6.53 (m, 2H), 4.78 (brs, 1H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.42-3.31 (m, 2H), 2.42 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.10-2.02 (m, 1H), 0.89 (s, 6H); LC/MS ESI (+): 219.1 (M+1).
[반응식 72]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000077
<제조예 l-3> 터트-부틸 4-((4-(3-메틸부타노일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 l-2에서 얻어진 1-(3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-메틸부탄-1-온 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 TEA (3.0 당량)과 triphosgene (0.6 당량)을 0 ℃에서 천천히 첨가하여 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 TEA (2.0 당량)와 1-Boc-4-(aminomethyl)piperidine (1.2 당량)을 첨가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 4-((4-(3-메틸부타노일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
흰색 고체 (수율 93%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.62-7.46 (m, 1H), 7.46-7.18 (m, 2H), 7.17-7.05 (m, 1H), 4.11-3.98 (m, 2H), 3.92 (dd, J = 6.4, 6.4 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 6.4, 6.4 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.69 (brs, 2H), 2.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.12-1.95 (m, 1H), 1.76-1.59 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.13-0.97 (m, 2H), 0.93-0.69 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
<실시예 125> 4-(3-메틸부타노일)-N-(피페리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 l-3에서 얻어진 터트-부틸 4-((4-(3-메틸부타노일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 4-(3-메틸부타노일)-N-(피페리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
아이보리색 고체 (수율 95%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47-7.19 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 6.4, 6.4 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 6.4, 6.4 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.06-2.93 (m, 2H), 2.59-2.48 (m, 2H), 2.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.13-1.96 (m, 1H), 1.73-1.58 (m, 3H), 1.21-1.05 (m, 2H), 0.83 (d, J = 6.2 Hz, 6H); LC/MS ESI (+): 359.0 (M+1).
<실시예 126> 4-(3-메틸부타노일)-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 125에서 얻어진 4-(3-메틸뷰타노일)-N-(피페리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드 (1.0 당량)를 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 sodium triacetoxyborohydride (1.5 당량)과 formaldehyde (2.0 당량)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 4-(3-메틸부타노일)-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 29%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49-7.19 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 6.5, 6.5 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 6.4, 6.4 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.13-1.90 (m, 3H), 1.78-1.64 (m, 2H), 1.60-1.46 (m, 1H), 1.33-1.18 (m, 2H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 6H); LC/MS ESI (+): 373.3 (M+1).
<실시예 127> N-((1-이소부틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(3-메틸부타노일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 실시예 126과 동일한 방법으로 수행하되, formaldehyde 대신 isobutyraldehyde를 사용하여 N-((1-이소부틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(3-메틸부타노일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 86%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49-7.18 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 6.4, 6.4 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 6.4, 6.4 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.94-1.75 (m, 3H), 1.66 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.59-1.45 (m, 1H), 1.35-1.20 (m, 3H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 6H); LC/MS ESI (+): 415.1 (M+1).
[반응식 73]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000078
<제조예 l-4> 터트-부틸 (R)-4-(3-메틸부타노일)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 제조
상기 제조예 l-3과 동일한 방법으로 수행하되, 1-Boc-4-(aminomethyl)piperidine 대신 (R)-1-Boc-3-(aminomethyl)pyrrolidine를 사용하여 터트-부틸 (R)-4-(3-메틸부타노일)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 제조하였다.
흰색 고체 (수율 90%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46-7.19 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 6.5, 1.8 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 6.5, 6.5 Hz, 2H), 3.45-3.33 (m, 2H), 3.28-3.11 (m, 3H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.43 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.73-1.54 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.82 (brs, 6H).
<제조예 l-5> (S)-4-(3-메틸부타노일)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 제조
상기 제조예 l-4에서 얻어진 터트-부틸 (R)-4-(3-메틸부타노일)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 (S)-4-(3-메틸부타노일)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 제조하였다.
아이보리색 고체 (수율 81%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49-7.20 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 6.7, 6.7 Hz, 2H), 3.78 (dd, J = 6.4, 6.4 Hz, 2H), 3.23-3.13 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.73-2.61 (m, 1H), 2.50-2.34 (m, 3H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.58-1.45 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 6H); LC/MS ESI (+): 344.9 (M+1).
<실시예 128> (R)-4-(3-메틸부타노일)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 l-5에서 얻어진 (S)-4-(3-메틸부타노일)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드 (1.0 당량)를 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 sodium triacetoxyborohydride (1.5 당량)과 formaldehyde (2.0 당량)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-(3-메틸부타노일)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
아이보리색 고체 (수율 48%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46-7.20 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.81-3.73 (m, 2H), 3.19 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.69 (dd, J = 9.7, 7.8 Hz, 1H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.53-2.40 (m, 3H), 2.33 (s, 4H), 2.13-1.89 (m, 2H), 1.61-1.48 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LC/MS ESI (+): 359.2 (M+1).
[반응식 74]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000079
<제법 m> 1-(3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3,3-디메틸부탄-1-온의 제조
본 발명에 따른 1-(3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3,3-디메틸부탄-1-온은 하기 제조예 m-1 내지 m-2의 과정을 통해 합성하였다.
<제법 m-1> 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3,3-디메틸부탄-1-온의 제조
상기 제조예 d-3에서 얻어진 1-벤질-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)을 THF (0.4 M)에 녹인 후 3,3-dimethylbutyryl chloride (1.5 당량)와 triethylamine (2.0 당량)을 0℃에서 천천히 첨가하고 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3,3-디메틸부탄-1-온을 제조하였다.
노란색 오일 (수율 100%); 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.39-7.30 (m, 2H), 7.29-7.04 (m, 4H), 7.02-6.92 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 6.65-6.58 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.89 (t, J = 5.48 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.28 Hz, 2H), 2.50 (s, 2H), 0.96 (s, 9H); LC/MS ESI (+): 323.3 (M+1).
<제법 m-2> 1-(3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3,3-디메틸부탄-1-온의 제조
상기 제조예 m-1에서 얻어진 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3,3-디메틸부탄-1-온 (1.0 당량)을 MeOH/THF (v/v = 2: 1, 0.4 M)에 녹인 후 10% Pd/C (0.5 당량)을 넣고 수소가스 조건 하에 상온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응액을 celite pad로 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트/혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-(3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3,3-디메틸부탄-1-온을 제조하였다.
노란색 고체 (수율 80.1%); 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.26-6.89 (m, 2H), 6.66-6.52 (m, 2H), 4.78 (brs, 1H), 3.49-3.44 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 2H), 2.51 (s, 2H), 0.96 (s, 9H); LC/MS ESI (+): 233.0 (M+1).
[반응식 75]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000080
<제조예 m-3> 터트-부틸 (S)-3-((4-(3,3-디메틸부타노일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 m-2에서 얻어진 1-(3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3,3-디메틸부탄-1-온 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 TEA (3.0 당량)과 triphosgene (0.6 당량)을 0 ℃에서 천천히 첨가하여 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 TEA (2.0 당량)와 (R)-1-Boc-3-(aminomethyl)pyrrolidine (1.2 당량)을 첨가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 (S)-3-((4-(3,3-디메틸부타노일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
흰색 고체 (수율 88%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49-7.19 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 1H), 3.98-3.82 (m, 2H), 3.81-3.70 (m, 2H), 3.48-3.34 (m, 2H), 3.28-3.11 (m, 3H), 3.01 (dd, J = 10.9, 7.1 Hz, 1H), 2.55-2.46 (m, 2H), 2.45-2.29 (m, 1H), 2.00-1.84 (m, 1H), 1.71-1.54 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.89 (s, 9H).
<실시예 129> (R)-4-(3,3-디메틸부타노일)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 m-3에서 얻어진 터트-부틸 (R)-3-((4-(3,3-디메틸부타노일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 (R)-4-(3,3-디메틸부타노일)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
아이보리색 고체 (수율 67%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50-7.20 (m, 2H), 7.19-7.08 (m, 1H), 4.00-3.87 (m, 2H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 3.11-3.00 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 2.51 (s, 2H), 2.50-2.34 (m, 1H), 2.04-1.88 (m, 1H), 1.61-1.48 (m, 1H), 0.91 (s, 9H); LC/MS ESI (+): 359.0 (M+1).
[반응식 76]
Figure PCTKR2023008062-appb-img-000081
<제조예 m-4> 터트-부틸 4-((4-(3,3-디메틸부타노일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 m-3과 동일한 방법으로 수행하되, (R)-1-Boc-3-(aminomethyl)pyrrolidine 대신 1-Boc-4-(aminomethyl)piperidine를 사용하여 터트-부틸 4-((4-(3,3-디메틸부타노일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
흰색 고체 (수율 93%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50-7.17 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 1H), 4.12-3.98 (m, 2H), 3.96-3.85 (m, 2H), 3.84-3.69 (m, 2H), 3.08 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.69 (brs, 2H), 2.50 (s, 2H), 1.77-1.58 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.12-0.98 (m, 2H), 0.89 (s, 9H).
<실시예 130> 4-(3,3-디메틸부타노일)-N-(피페리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드의 합성
상기 제조예 m-4에서 얻어진 터트-부틸 4-((4-(3,3-디메틸부타노일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르복사미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 Boc 그룹을 TFA로 탈보호하여 4-(3,3-디메틸부타노일)-N-(피페리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드를 합성하였다.
흰색 고체 (수율 46%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51-7.20 (m, 2H), 7.19-7.07 (m, 1H), 3.99-3.87 (m, 2H), 3.81-3.74 (m, 2H), 3.24-3.13 (m, 2H), 3.13-3.03 (m, 2H), 2.75-2.63 (m, 2H), 2.51 (s, 2H), 1.84-1.63 (m, 2H), 1.30-1.16 (m, 2H), 0.90 (s, 9H); LC/MS ESI (+): 373.1 (M+1).
상기 실시예를 통해 제조한 본원발명의 화합물은 하기 표 1에 정리하였다. 본 명세서 전반에서, 용어 “화합물”은 용어 “실시예”로 지칭될 수 있다. 예컨대, 실시예 1은 화합물 1을 의미할 수 있다.
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실험예 2. 시험관내 액틴 중합 억제 활성 평가
액틴 단량체로부터 액틴 필라멘트가 형성되는 과정인 액틴 중합은 세포 운동 조절에 관여하지만, 과도한 α-SMA 발현을 촉진하고, 근섬유아세포의 활성화를 유도하여 폐조직의 섬유화를 일으킬 수 있다. 이에, 본 발명 화합물들의 액틴 중합 조절 기능을 확인하기 위해 시험관내 (in vitro) 액틴 중합 시험을 수행하였다. 대표예로서, 화합물 32와 화합물 42의 액틴 중합 억제 활성을 측정하였다.
구체적으로, Pyrene이 붙어있는 구형 액틴 (G-actin) Stock을 General actin buffer (5 mM Tris-HCl pH 8.0, 0.2 mM CaCl2)로 희석하고 4 ℃에서 1시간 동안 인큐베이션하여 구형 액틴 단량체를 만들었다. 이후 20,000 ×g, 4℃에서 3시간 동안 원심분리하여 상층액 80%를 수거하고 0.1 mg / mL 구형 액틴 단량체를 준비하였다. Arp2/3 complex와 VCA 도메인 단백질, 그리고 화합물 32와 화합물 42를 구형 액틴 단량체와 Actin Polymerization Buffer에 넣고 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 구형 액틴 단량체에서 섬유형 액틴 중합체로 반응하는 동안 증가되는 형광을 마이크로플레이트 리더를 이용하여 ex 360 nm/em 407 nm에서 측정하였다. 액틴 중합반응 정도는 AUC (Area Under the Curve)로 나타냈다.
그 결과, 도 1a에 나타낸 바와 같이 본 발명의 화합물을 처리한 실험군에서 액틴 중합 활성이 미처리 대조군에 비해 감소하였으며, 시간에 따른 액틴 중합 속도를 반영하는 RFU (Relative Fluorescence Units) 역시 대조군에 비해 본 발명의 화합물을 처리한 실험군에서 더 낮은 것을 확인할 수 있었다 (도 1b). 상기 결과는 본 발명에 따른 화합물이 액틴 중합 반응을 효과적으로 억제한다는 것을 보여준다.
실험예 3. 본 발명에 따른 화합물의 세포 내에서 F-액틴과 α-SMA 형성 억제 효과의 평가
폐 섬유화 과정이 진행되어 세포의 구조적 변화가 나타나는 경우, F-액틴의 수준이 증가하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 발명 화합물들의 폐 섬유화 관련 질환에 대한 치료 효능을 확인하기 위해, 섬유화가 유도된 MRC5에 본 발명의 화합물을 처리한 후 세포의 구조적 변화를 F-액틴과 α-SMA의 형성 억제 정도로 측정하였다.
구체적으로 MRC5 세포에 본 발명에 따른 화합물 32 (10 μM), 화합물 42 (10 μM), CK-666 (액틴 중합 저해제, 10 μM), 닌테다닙 (1 μM), 또는 DMSO를 0.5% Fetal Bovine Serum (FBS)가 포함된 배지에 녹여 처리한 후, 2시간이 경과했을 때 TGF-β1 (5 ng/mL)을 처리하여 섬유화를 유발하도록 하였다. 닌테다닙의 경우 약물 자체의 강력한 세포독성 문제로 인해, 본 발명 화합물과 동일한 농도 (10 μM) 처리시 세포가 모두 사멸하는 문제로 비교실험이 불가능한 바, 닌테다닙의 경우 세포에 1 μM를 처리하여 효과를 확인하였다. 70 시간 후, 2% Paraformaldehyde 용액으로 10분간 고정시킨 후 세포막 투과성을 부여해주기 위해 0.1% Triton X-100 용액을 10분간 처리하였으며 1% Bovine Serum Albumin (BSA) 용액을 처리하여 비특이적 결합을 막도록 하였다. 면역 염색은 1차 항체로 Anti-GAPDH (BIO-RAD)를 먼저 처리하였고 2차 항체로 GAPDH 표지를 위한 Alexa Fluor™ Plus 488을 사용하였으며 액틴 세포골격, 특히 F-액틴을 염색하기 위해 Rhodamine Phalloidin (Cytoskeleton)을 사용함으로써 화합물들에 의한 F-액틴의 증가와 감소를 확인할 수 있었다. STELLARIS 5 Confocal Microscope (Leica)로 획득한 고해상도의 F-액틴 이미지는 프로그래밍을 통해 자체 제작한 분석 소프트웨어 를 활용하여 Rhodamine Phalloidin으로 염색되는 F-액틴을 Alexa Fluor™ Plus 488으로 표지되는 GAPDH를 이용하여 표준화함으로써 정량적으로 나타내었다. α-SMA의 발현 억제 정도를 측정하기 위해서는 α-SMA를 Anti-α-SMA-FITC 항체 (Sigma-Aldrich)로 염색하여 화합물들에 의한 α-SMA의 증가와 감소를 확인할 수 있었다. STELLARIS 5 Confocal Microscope (Leica)로 획득한 고해상도의 α-SMA 이미지는 프로그래밍을 통해 자체 제작한 분석 소프트웨어를 활용하여 Anti-α-SMA-FITC 항체로 염색되는 α-SMA를 Alexa Fluor™ Plus 488으로 표지되는 GAPDH를 이용하여 표준화함으로써 정량적으로 나타내었다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 α-SMA 및 F-액틴 형성 억제 정도를 도 2a 내지 도 2d에 나타냈다. TGF-β1이 처리된 세포는 대조군 (대조물질) 대비 세포 내 F-액틴 및 α-SMA 형성이 크게 증가한 것으로 나타났다. 반면, 본 발명의 화합물 32 또는 화합물 42가 함께 처리된 세포의 경우 세포 내 F-액틴 및 α-SMA 형성이 TGF-β1를 처리하지 않은 그룹과 비슷한 수준으로 감소한 바, 본 발명의 화합물들이 TGF-β1에 의한 F-액틴 및 α-SMA 형성을 현저하게 억제할 수 있음을 확인하였다. 또한, 본 발명의 화합물들은 액틴 중합 저해제로 알려진 CK-666과 비교하여 F-액틴 및 α-SMA의 형성을 더욱 강력하게 억제한 것으로 나타났다. 또한, 특발성 폐 섬유증 치료제로 사용되는 닌테다닙의 경우, F-액틴 형성을 저해하지 못했으며, α-SMA 형성 억제 효과는 본 발명의 화합물 32와 화합물 42 보다 낮은 것으로 나타났다. 상기 결과는 본 발명에 따른 화합물들이 근섬유아세포의 활성화 및 폐 섬유화의 핵심 요인인 F-액틴과 α-SMA 형성을 효과적으로 억제할 수 있음을 보여준다.
실험예 4. 본 발명에 따른 화합물의 α-SMA 발현 억제 효과 확인
본 발명에 따른 화합물들에 대한 폐 섬유화 바이오 마커인 α-SMA의 발현 억제능을 이미지 스크리닝 방법으로 평가하였다. MRC5 세포에 화합물(10 μM) 또는 DMSO를 TGF-β1 (5 ng/mL) 조건에서 처리하였다. 72 시간 후, 세포를 4% Formaldehyde용액으로 고정시킨 뒤, 0.1% Triton-x100용액으로 침투시키고, 1% BSA용액으로 항체에 의해 생성되는 비특이적 결합을 마스킹하였다. 항체는 1차 항체로 Anti-α-SMA-FITC (Sigma aldrich) 및 Anti-GAPDH (Cell Signaling Technology)를 사용하였고 2차 항체로 Anti-mouse-TRITC를 사용하였다. 결과에 대한 이미지 촬영 및 분석은 Cytation5_Gen5_Version 3.12.08 (Bio Tek)을 사용하였다. TGF-β1을 단독 처리하였을 때의 α-SMA 발현 수준 대비 화합물 및 TGF-β1을 함께 처리하였을 때의 α-SMA 발현 수준을 해당 화합물의 α-SMA 발현 억제능으로 계산하였다. 각 화합물의 α-SMA의 발현 억제능은 하기 표 2에 정리하였다 (A: 저해능≥70%, B: 70%>저해능≥50%, C: 50%>저해능≥30%, D: 30%>저해능≥10%).
화합물 저해능 화합물 저해능
1 A 55 C
2 A 56 C
3 A 57 C
4 A 58 C
5 D 59 C
6 D 60 B
7 D 61 B
8 A 62 C
9 B 63 C
10 A 64 A
11 C 65 C
12 C 66 B
13 A 67 C
14 C 68 C
15 D 69 D
16 D 70 D
17 C 71 C
18 B 72 C
19 B 73 C
20 A 74 C
21 A 79 D
22 A 80 D
23 A 81 D
24 A 82 D
25 B 83 D
26 B 84 C
27 A 85 C
28 D 86 D
29 B 87 B
30 B 88 B
31 B 89 B
32 A 90 C
33 B 91 B
34 B 93 B
35 A 95 A
36 B 96 C
37 C 97 D
38 D 98 C
40 D 99 C
41 C 100 C
42 B 101 C
43 A 102 C
45 B 104 D
46 C 106 C
47 B 107 D
48 D 108 C
49 D 109 C
50 C 114 D
52 D 125 D
53 D 129 D
54 C 130 D
상기 결과들은 본 발명에 따른 화합물들이 폐 섬유화의 주요 원인 인자 중 하나인 α-SMA의 발현을 억제함으로써 우수한 폐 섬유화 억제 효과를 발휘할 수 있음을 보여준다. 특히, 폐 섬유화의 치료제로 사용되고 있는 닌테다닙의 경우 α-SMA의 발현은 억제하지 못하는 것으로 알려져 있다 (즉, 닌테다닙의 α-SMA 저해능 = 0%). 본 발명의 화합물은 닌테다닙과 비교하여 세포독성이 낮을 뿐만 아니라, 폐 섬유화의 주요 인자인 α-SMA의 발현을 효과적으로 억제할 수 있는 바, 이는 본 발명의 화합물이 새로운 염증 및/또는 섬유화 관련 폐질환의 치료제로 사용될 수 있음을 보여준다.
실험예 5. 대식세포에 대한 화합물들의 약효 평가
IL-6는 활성화된 대식세포인 M1 대식세포에 의해 분비되는 염증성 사이토카인 중 하나로, 섬유증의 강력한 유발 인자이다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물들의 염증 효과의 억제를 통한 폐 섬유화 억제 기능을 평가하기 위해 활성화된 대식세포에 화합물을 처리한 후 대식세포에 의한 IL-6 분비 정도를 비교하였다.
먼저 대식세포는 다음과 같은 과정을 통해 준비했다: 완전배지 (Roswell Park Memorial Institute [RPMI]에 10% [vol/vol] Fetal Bovine Serum [FBS]과 1% [vol/vol] Penicillin/Streptomycin [P/S]이 포함된 배지)에서 키운 5×105개/mL의 THP-1 (한국세포주은행; KCLB NO.40202) 세포가 담긴 배지 1 mL씩을 12-Well Plate의 각 공간 (Well)에 분주한다. 여기에 200 nM의 Phorbol 12-Myristate 13-Acetate (PMA)를 첨가하고, 37℃ 및 5% (vol/vol) CO2로 유지되는 세포배양기에서 48시간 동안 배양하여 대식세포 (Macrophage)로의 분화를 유도한다. Plate에서 완전배지를 제거하고 Phosphate-buffered Saline (PBS)로 1 mL씩 2회에 걸쳐 세포를 세척한 후, 신선한 완전배지를 각 배양 공간에 1 mL씩 첨가한다. M1 대식세포로 분화를 유도하는 경우, 대장균 (Escherichia coli)의 아종인 O111:B4에서 추출한 Lipopolysaccharide (LPS)을 10 ng/mL의 농도로 6시간 처리한다. 필요에 따라 1 μM 또는 10 μM의 화합물 32 및 화합물 42를 LPS와 같은 방식으로 처리한다.
배지 내 사이토카인 단백질 수준 측정을 위해, 배양을 마친 세포로부터 배지를 수확하였으며, 배지 수확 당일에 12-Well Plate에 담겨 있던 완전배지는 1.5 mL의 미세원심분리기 튜브 (Microcentrifuge Tube)에 옮겨 담았다.
이어서, 사이토카인 수준의 측정은 다음의 과정을 통해 수행했다: 확보된 완전배지를 4℃ 저온 원심분리기에서 13,000 RPM으로 10분간 원심분리한 후 상층액을 새로운 1.5 mL 미세원심분리기 튜브로 옮긴다. 시료 중 일부를 채취해 Cytometric Bead Array (CBA) Human Soluble Protein Master Buffer Kit (BD Biosciences) 및 Human IL-6 FlexSet Kit (BD Bioscience)와 섞은 후 빛을 차단한 상태로 상온에서 1시간 동안 섞어 준다. Kit에서 제공하는 비드 (Bead)에 결합하지 않은 사이토카인을 제거하기 위해 200 ×g에서 5분동안 원심분리 후 500 μL의 Washing Buffer로 세척한다. 다시, 200 ×g에서 5분동안 원심분리 후 상층액을 제거하고 150 μL의 Washing Buffer를 넣고 잘 풀어준다. 비드에 결합한 IL-6 단백질의 양은 Novocyte 3000 유세포 분석장비 (Agilent)를 이용해 측정했다.
평가 결과는 도 3에 나타냈다. THP-1에서 기원한 M1 대식세포는 LPS를 6시간 동안 처리하였을 때 IL-6 단백질 분비능이 크게 증가하였으나, LPS와 함께 본 발명의 화합물 32 및 화합물 42를 처리한 경우 IL-6의 생성 정도가 감소하였다. 상기 결과는 본 발명에 따른 화합물이 활성화된 대식세포의 IL-6 생성능을 저해하여 폐 섬유화를 억제할 수 있음을 보여준다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야 한다.
본 발명은 폐 섬유화 과정에 관여하는 세포골격의 기능 및 분화를 조절함으로써 관련 질병을 치료할 수 있는 의약 제조에 유용한 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 세포골격의 형성에 필요한 액틴 중합을 조절하는 효과가 있음을 확인하였으며, 폐조직 유래 섬유아세포에서 섬유화의 주요 원인 인자인 α-SMA과 F-액틴의 발현을 효과적으로 억제하는 것을 확인하였다. 또한, 활성화된 대식세포에 상기 화합물 처리시 대식세포에 의한 염증성 사이토카인의 수준이 현저히 감소하는 것이 확인되었다. 따라서, 본 발명에 따른 신규한 화합물은 폐 섬유화를 억제 내지 개선하는 효과를 갖는 제제로서 다양한 폐 섬유화 관련 질환의 예방 및 치료에 유용하게 활용될 것으로 기대된다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2023008062-appb-img-000108
    (상기 화학식 1에서,
    X1 내지 X4는 각각 독립적으로 N 또는 C이고;
    Y는 N, S, 또는 O이며;
    R1은 C1-C10의 알킬, C3-C20의 사이클로알킬, C2-C20의 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 10원 방향족 고리기, 3원 내지 10원 방향족 헤테로고리기, -CO-(C1-C6의 알킬), 또는 -CO-(할로겐으로 치환 또는 비치환된 C6-C12의 아릴)이되,
    상기 R1의 하나 이상의 H는 할로겐, 시아노기, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C6-C12의 아릴, 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C5-C12의 헤테로아릴로 치환될 수 있고;
    X1 내지 X4가 모두 C일 때 R2는 수소, 할로겐, 또는 C1-C5의 알킬이며, X1 내지 X4 중 하나 이상이 N일 때 R2는 수소이고;
    R3 및 R4는 서로 연결되어 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고, 이 때 상기 고리는 하나 이상의 H가 -OH, -NH2, 디메틸아민, -NH-(C1-C5의 알킬), -NH-(C1-C5의 알콕시), -NH-COCH3, -NH-SO2CH3, C1-C5의 알킬, 또는 C1-C5의 알콕시로 치환될 수 있고,
    R3 및 R4가 고리를 형성하지 않는 경우, R4는 수소 또는 C1-C5의 알킬이며, R3은 C1-C10의 알킬, C3-C10의 사이클로알킬, C2-C10의 헤테로사이클로알킬, -CH2-(C3-C6의 사이클로알킬), -CH2-(C2-C6의 헤테로사이클로알킬), 또는 -CH2-(3원 내지 6원 방향족 헤테로고리기)이며, 상기 R3의 하나 이상의 H는 -OH, C1-C5의 알킬, 아세틸, C1-C5의 알콕시, -COCF3, 또는 -SO2CH3로 치환될 수 있고;
    상기 헤테로사이클로알킬, 헤테로고리기, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 N, O, P, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.)
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R3 및 R4는 서로 연결되어 5원 또는 6원 헤테로 사이클로알킬을 형성하고, 상기 5원 또는 6원 헤테로 사이클로알킬은 그 고리에 1개 내지 2개의 N을 포함하는 것으로서, 이 때 Y는 N이며,
    상기 R3 및 R4가 형성한 5원 또는 6원 헤테로 사이클로알킬은 하나 이상의 H가 -OH, -NH2, 디메틸아민, -NH-(C1-C5의 알킬), -NH-(C1-C5의 알콕시), -NH- COCH3, -NH-SO2CH3, C1-C5의 알킬, 또는 C1-C5의 알콕시로 치환될 수 있는 것인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 6원 방향족 고리기, 6원 방향족 헤테로고리기. -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 6원 사이클로알킬, 6원 헤테로사이클로알킬, -CO-아릴, 또는 -CO-(C4-C5의 알킬)로서, 여기서 상기 6원 방향족 헤테로고리기는 하나 이상의 N을 포함하고, 상기 6원 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 O를 포함하는 것이고,
    상기 R1의 하나 이상의 H는 할로겐, 시아노기, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C6-C12의 아릴, 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C5-C12의 헤테로아릴로 치환될 수 있는 것인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인, 화합물, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (2) (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (3) (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (4) (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-이소부틸피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (5) (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (6) (R)-N-(1-아세틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (7) (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (8) (S)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (9) (S)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (10) (S)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (11) (S)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)메타논;
    (12) (S)-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)메타논;
    (13) (S)-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(3-(이소부틸아미노)피롤리딘-1-일)메타논;
    (14) (S)-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(3-(이소프로필아미노)피롤리딘-1-일)메타논;
    (15) (S)-N-(1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카보닐)피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (16) (S)-N-(1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카보닐)피롤리딘-3-일)메탄설폰아마이드;
    (17) (S)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (18) (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (19) (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소프로필피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (20) (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소부틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (21) (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (22) (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (23) (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소프로필피롤리딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (24) (R)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소부틸피롤리딘-2-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (25) (S)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (26) (S)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소프로필피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (27) (S)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소부틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (28) N-(시클로프로필메틸)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (29) 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (30) 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (31) 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (32) 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-이소부틸피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (33) 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피페리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (34) 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(메틸피페리딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (35) 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소부틸피페리딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (36) 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소프로필피페리딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (37) N-((1H-이미다졸-4-)메틸)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (38) 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(피라진-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (39) (R)-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메타논;
    (40) (6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(3-메톡시피롤리딘-1-일)메타논;
    (41) N-(아제티딘-3-일)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (42) 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-이소프로필아제티딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (43) 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-(1-이소부틸아제티딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (44) N-(1-아세틸아제티딘-3-일)-6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (45) 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-메틸아제티딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)- 카르복사마이드;
    (46) 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소프로필아제티딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)- 카르복사마이드;
    (47) 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소부틸아제티딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (48) 6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-((테트라히드로퓨란-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)- 카르복사마이드;
    (49) (S)-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (50) 4-(4-플루오로페닐)-N-(피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (51) (S)-4-(4-플루오로페닐)-N-(테트라히드로퓨란-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (52) 4-(4-플루오로페닐)-N-((테트라히드로-2H-파이란-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (53) (S)-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (54) (R)-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (55) (R)-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소프로필피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (56) (R)-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소부틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (57) (R)-4-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (58) (S)-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (59) (S)-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소프로필피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (60) (S)-4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소부틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (61) 4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소부틸아제티딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (62) 4-(4-플루오로페닐)-N-(피페리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (63) 4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소프로필피페리딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (64) 4-(4-플루오로페닐)-N-((1-이소부틸피페리딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (65) (R)-6-플루오로-4-페닐-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (66) (4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(피페리딘-1-일)메타논;
    (67) 4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(피롤리딘-1-일)메타논;
    (68) (4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논;
    (69) (S)-N-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-4-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (70) (R)-N-(1-아세틸피롤리딘-3-일)-4-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (71) (S)-4-(피리딘-2-일)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (72) (R)-4-(피리딘-2-일)-N-(피롤리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (73) (R)-4-(피리딘-3-일)-N-(테트라히드로퓨란-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (74) N-(시크로프로필메틸)-4-(피리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (75) (R)-4-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (76) (R)-4-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (77) 4-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (78) (S)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-메타논;
    (79) (S)-4-(4-시아노페닐)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (80) (S)-4-(피라진-2-일)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (81) (S)-N-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-4-(피라진-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (82) N-(1-이소부틸피페리딘-4-일)-4-(피라진-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (83) N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-4-(피라진-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (84) (R)-4-벤질-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (85) (S)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)메타논;
    (86) (S)-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)메타논;
    (87) (R)-4-(2-플루오로벤질)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (88) 4-(2-플루오로벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (89) 4-(2-플루오로벤질)-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (90) (R)-4-(2-플루오로벤질)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (91) (R)-4-(4-플루오로벤질)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (92) (R)-4-(4-플루오로벤질)-N-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (93) 4-(4-플루오로벤질)-N-(피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (94) 4-(4-플루오로벤질)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (95) (R)-4-(4-클로로벤질)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (96) (S)-(3-(이소부틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)메타논;
    (97) (S)-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)메타논;
    (98) (R)-4-(피리딘-2-일메틸)-N-(테트라히드로퓨란-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (99) N-(옥세탄-3-일)-4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (100) 4-(피리딘-2-일메틸)-N-((테트라히드로퓨란-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (101) 4-(피리딘-2-일메틸)-N-((테트라히드로-2H-파이란-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (102) N-(시클로프로필메틸)-4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (103) (4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로피리도[3,4-b]피라진-1(2H)-일)(3-히드록시피롤롤리딘-1-일)메타논;
    (104) (R)-4-시클로헥실-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (105) (R)-4-시클로헥실-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (106) (R)-4-시클로헥실-N-(1-이소부틸피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (107) (4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논;
    (108) (4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(피롤리딘-1-일)메타논;
    (109) (4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)(피페리딘-1-일)메타논;
    (110) (R)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (111) (R)-N-(1-이소부틸피롤리딘-3-일)-4-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (112) (S)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(4-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)메타논;
    (113) (S)-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)메타논;
    (114) 4-벤조일-N-(피페리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (115) (S)-4-벤조일-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (116) (R)-4-벤조일-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (117) (S)-4-(2-플루오로벤조일)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (118) (R)-4-(2-플루오로벤조일)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (119) (R)-4-(3-플루오로벤조일)-N-(피롤리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (120) (S)-4-(3-플루오로벤조일)-N-(피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (121) (R)-4-(3-플루오로벤조일)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (122) (S)-4-(4-플루오로벤조일)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (123) (R)-4-(4-플루오로벤조일)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (124) 4-(4-플루오로벤조일-N-(피페리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (125) 4-(3-메틸부타노일)-N-(피페리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (126) 4-(3-메틸부타노일)-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카복사마이드;
    (127) N-((1-이소부틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(3-메틸부타노일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (128) (R)-4-(3-메틸부타노일)-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드;
    (129) (R)-4-(3,3-디메틸부타노일)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드; 및
    (130) 4-(3,3-디메틸부타노일)-N-(피페리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복사마이드.
  5. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 폐 섬유화 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 조성물은 액틴 중합을 억제하는 것을 특징으로 하는, 폐 섬유화 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 조성물은 염증성 사이토카인의 수준 또는 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는, 폐 섬유화 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 조성물은 α-SMA, F-액틴, 및 IL-6로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 단백질의 수준 또는 활성을 감소시키는 것을 특징으로 하는, 폐 섬유화 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제5항에 있어서,
    상기 폐 섬유화 관련 질환은 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 박리성 간질성 폐렴, 비특이성 간질성 폐렴, 잠재성 기질화 폐렴, 호흡 세기관지염 관련 간질성 폐질환, 급성 간질성 폐렴, 림프성 간질성 폐렴, 특발성 폐실질 탄력섬유증, 및 만성폐쇄성폐질환 (COPD)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 폐 섬유화 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제5항에 있어서,
    상기 폐 섬유화 관련 질환은 액틴 중합의 과활성화를 수반한 폐 섬유화 관련 질환의 치료를 위한 것을 특징으로 하는, 폐 섬유화 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 폐 섬유화 관련 질환의 예방 또는 치료용 키트.
  12. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 폐 섬유화 관련 질환의 예방 또는 치료방법.
  13. 폐 섬유화 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  14. 폐 섬유화 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한, 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
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