WO2023164889A1 - 可待因、其衍生物及中间体的制备方法 - Google Patents

可待因、其衍生物及中间体的制备方法 Download PDF

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WO2023164889A1
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班威尔马丁·格哈特
蓝平
何玉涛
胡南
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    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
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Definitions

  • the invention belongs to the technical field of organic chemistry and relates to a preparation method of codeine, codeine derivatives and intermediates thereof.
  • Codeine is one of the most commonly used plant-extracted prescription drugs extracted from poppy plants. It has significant effects in analgesia and cough relief, and it occupies a very important position in the field of medicine.
  • Codeine (-)-codein from natural sources has a five-ring condensed structure, including a five-membered dihydrofuran ring, five consecutive chiral centers, a benzylic quaternary carbon center, a nitrogen-containing bridge ring.
  • Other codeine alkaloids such as morphine, thebaine, deoxycodeine, and codeinone (codeinone) have the same chemical structure and medicinal activity as codeine. At the same time, their It also plays an important role in the synthesis of codeine.
  • Codeine's unique chemical structure, pharmacophore and potential pharmaceutical components of codeine derivatives have attracted many scientists to study its chemical synthesis.
  • these existing codeine total synthesis methods have long synthesis steps and low yields, are not suitable for industrial production or have high production costs.
  • the purpose of the present invention is mainly to provide a method for preparing codeine derivatives with short synthesis steps and high yield.
  • the present invention uses simple, cheap and easy-to-obtain commercially available compounds as starting materials, adopts a one-pot method (twice Heck cyclization) to construct the morphine ring structure, and synthesizes the piperidine ring structure through photocatalytic redox reaction, and then completes the Because of the total synthesis work of its derivatives.
  • the method has short synthesis steps and high yield, and various intermediate compounds involved in the synthesis process can be prepared on a gram scale.
  • intermediate I i.e. compound 4 for the preparation of codeine and derivatives thereof whose structure is shown in formula (I):
  • compound 1 can be obtained through commercial channels, and can also be synthesized by the following synthetic route:
  • the preparation method of compound 2 may include the following steps:
  • the first solvent may be at least one selected from tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, toluene, acetonitrile, benzene, dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide.
  • the borane can be selected from 9-borabicyclo[3.3.1]nonane dimer, diisopinepinylchloroborane, diethylmethoxyborane, dimethylborane, At least one of common borohydride compounds such as catecholborane.
  • the palladium reagent can be selected from 1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene-dichloropalladium(II) dichloromethane complex, palladium acetate, tetrakis(triphenylphosphine) At least one of common palladium reagents such as palladium, palladium dichloride, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium, dichlorobis(triphenylphosphine)palladium, and palladium trifluoroacetate.
  • the second solvent may be at least one selected from tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, toluene, acetonitrile, benzene, dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide.
  • the alkali can be selected from at least one of sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, and potassium carbonate; the concentration of the alkali solution can be 2-5mol/L, and the added volume can be 0.2% of the volume of solution II -0.5 times.
  • the alkaline solution can be a 3 mol/L sodium hydroxide solution, and the added volume is about 0.3 times that of the solution II.
  • the preparation method of compound 3 comprises the following steps:
  • compound 3 is obtained; among them, potassium tert-butoxide and (bromomethyl)triphenyl
  • the molar ratio of phosphine bromide is 1:1; the molar ratio of potassium tert-butoxide and 3-hydroxy-2-iodo-4-methoxybenzaldehyde is (3–5):1.
  • the preparation method of compound 4 comprises the following steps:
  • the preparation method of compound 4 comprises the following steps:
  • the molar ratio of compound 2 and compound 3 can be 1:1-1.5:1; in terms of the amount of substance, the amount of tributylphosphine or triphenylphosphine added can be 1.5-2.5 of that of compound 2 times, the amount of azo compound added can be 1.5–2.5 times that of compound 2, and the material ratio of tributylphosphine or triphenylphosphine to azo compound is 1:1.
  • the third solvent may be selected from tetrahydrofuran, toluene, or a mixture obtained by mixing tetrahydrofuran and toluene at a volume ratio of 1:1.
  • the azo compound may be selected from at least one of ethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, and tetramethylazodicarbonamide.
  • intermediate II i.e. compound 5 for the preparation of codeine and its derivatives having a structure as shown in formula (II) is provided:
  • a method for preparing intermediate II represented by formula (II) comprising the following steps: Compound 4 synthesizes intermediate II through Heck reaction.
  • the step of compound 4 synthesizing the intermediate shown in formula (II) by Heck reaction comprises:
  • the molar ratio of compound 4, silver carbonate or silver phosphate, and palladium reagent is 1: (5-7): ( 0.15-0.25 );
  • the fourth solvent may be selected from at least one of toluene, dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide.
  • the palladium reagent can be selected from 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-dichloropalladium(II) dichloromethane complex, palladium acetate, tetrakis(triphenylphosphine) ) palladium, palladium dichloride, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium, dichlorobis(triphenylphosphine)palladium, palladium trifluoroacetate.
  • compound 5 was synthesized into compound 6 through a one-step photocatalytic redox reaction.
  • the preparation method of compound 6 comprises the following steps:
  • the preparation method of compound 7 comprises the following steps:
  • a method for preparing codeine comprising the following steps: compound 7 is reduced by LiAlH 4 to obtain codeine.
  • the preparation method of codeine comprises the following steps;
  • a method for preparing deoxycodeine comprising the following steps: compound 6 is reduced by LiAlH 4 to obtain deoxycodeine.
  • the method for preparing deoxycodeine from compound 6 through LiAlH 4 reduction comprises the steps of: dissolving compound 6 in at least one solvent selected from tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether and acetonitrile, and then At room temperature and under the condition of nitrogen protection, add tetrahydrofuran or ethylene glycol dimethyl ether solution dissolved with lithium aluminum hydride, heat and reflux at 60-70°C for 2-5h, cool to room temperature after the reaction, after separation and purification, That is to obtain deoxycodeine; wherein, the molar ratio of compound 6 to lithium aluminum hydride is 1: (8–12).
  • a method for preparing norcodeine comprising the steps of:
  • the molar ratio of compound 7, cerium trichloride heptahydrate and sodium borohydride is 1:1:1; the molar ratio of compound 7 and trifluoroacetic acid is 1:(10-15);
  • the fifth solvent may be selected from at least one of methanol, ethanol, and ethyl acetate.
  • compound 5 the first part of selenium dioxide and quartz sand to 1,4-dioxane, heat the reaction at 75°C for 1–1.5h, then add the second part of selenium dioxide, continue React at 75°C for 1-1.5h.
  • compound 10 is obtained after separation and purification; wherein, the molar ratio of compound 5, the first part of selenium dioxide, and the second part of selenium dioxide is 1:1: 1–1:1.5:1.5.
  • a codeine derivative is provided, the structural formula of which is shown in formula (VII):
  • a method for preparing codeine derivatives represented by formula (VII), comprising the following steps: dissolving compound 11 in ethylene glycol at 0°C under nitrogen protection conditions Dimethyl ether, and then dropwise added to the ethylene glycol dimethyl ether solution in which lithium aluminum hydride is dissolved. After the dropwise addition, heat the reaction at 65°C for 6.5-7h. After the reaction, separate and purify to obtain the formula ( The compound shown in VII); wherein, the molar ratio of compound 11 to lithium aluminum hydride is 1:2-1:4.
  • the compounds represented by the formula (VII) and the formula (VIII) are all codeine derivatives, and have anesthetic, analgesic and antitussive effects.
  • Fig. 1 is a synthetic route diagram of codeine derivatives and intermediates thereof of the present invention.
  • Embodiment 1 the synthesis of compound 2
  • compound 1 2000 mg, 8.93 mmol
  • 1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene-dichloropalladium(II) dichloromethane complex 367 mg, 0.45mmol
  • triphenylarsenic 273mg, 0.89mmol
  • Embodiment 2 the synthesis of compound 3-(Z)
  • the separation of cis/trans configuration compounds was further purified by column chromatography by the above-mentioned gradient elution method.
  • Embodiment 3 the synthesis of compound 4
  • Tributylphosphine (3.68mL, 14.92mmol), ethyl azodicarboxylate (2.34mL, 14.92mmol) were sequentially added to dissolved compound 2 (1.8 g, 7.45mmol) and compound 3 at 0°C under a nitrogen atmosphere.
  • Embodiment 4 the synthesis of compound 5
  • Embodiment 5 the synthesis of compound 6
  • Embodiment 6 the synthesis of compound 7
  • Embodiment 7 the synthesis of compound 8 (codeine)
  • Embodiment 8 the synthesis of compound 9 (deoxycodeine)
  • lithium aluminum hydride tetrahydrofuran solution (1mol/L, 1.35mL) was added into 2mL of dry tetrahydrofuran dissolved with compound 6 (50mg, 0.14mmol), and then the reaction mixture was heated to reflux for 3 h . After completion of the reaction, cool to room temperature, then add 10 drops of water, then add 10 drops of 3mol/L sodium hydroxide aqueous solution, and finally add 20 drops of water. The mixture was diluted with 10 mL of ethyl acetate and filtered. Wash the white solid in the reaction bottle with ethyl acetate, wash three times, 10 mL each time.
  • Embodiment 9 the synthesis of compound 10
  • Embodiment 10 the synthesis of compound 11
  • Embodiment 11 the synthesis of compound 12
  • Embodiment 12 the synthesis of compound 13 (Norcodeine, norcodeine)
  • Embodiment 13 the synthesis of compound 14
  • compound 8 ie codeine (25mg, 0.08mmol), 4-dimethylaminopyridine (one crystal), N,N-diisopropylethylamine (28.43mg, 0.22mmol) Dissolve in 2 mL of dichloromethane and place at 0 °C. 4-Bromobenzoyl chloride (44mg, 0.2mmol) was added to the above reaction mixture at one time. After the addition, the reaction solution was warmed up to room temperature and stirred for 2h. After the reaction was completed, the reaction solution was diluted with 10 mL of dichloromethane, and then 10 mL of saturated sodium bicarbonate solution was added.

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Abstract

本发明公开一种可待因、其衍生物及中间体的制备方法。本发明使用简单、便宜易得的市售化合物作为起始原料，通过Suzuki-Miyaura交叉偶联反应、Mitsunobu反应和Heck反应等多种反应依次合成了制备可待因及其衍生物所需的多种中间体，即式(I)–式(VI)所示的中间体，然后利用这些中间体分别制备了可待因及脱氧可待因、去甲可待因等多种衍生物。本发明提供的可待因、其衍生物及中间体的制备方法的合成路线短、产率高，合成过程中涉及的各种中间体化合物均可以在克级规模下进行制备。

Description

可待因、其衍生物及中间体的制备方法 技术领域
本发明属于有机化学技术领域，涉及可待因、可待因衍生物及其中间体的制备方法。
背景技术
可待因(codein)是一种从罂粟植物中提取的最常用的植物提取处方药，在镇痛、止咳等方面具有显著作用，其在医药领域占据了很重要的位置。
天然来源的可待因(-)-codein具有五个环稠和而成的结构，包含一个五元二氢呋喃环、五个连续的手性中心、一个苄位的季碳中心、一个含氮桥环。其他可待因类生物碱如***(morphine)、蒂巴因(thebaine)、脱氧可待因以及可待因酮(codeinone)，具有与可待因同样类似化学结构和药用活性，同时，其在可待因的合成中也扮演了一个很重要的角色。
Figure PCTCN2022079056-appb-000001
可待因独特的化学结构、药效基团以及可待因衍生物潜在的药学成分，吸引了许多科学家对其进行化学合成的研究。但现有的这些可待因全合成方法的合成步数长、产率低，不适于工业化生产或者生产成本很高。现有技术中仍缺少一种合成步数短、产率高的合成可待因及其衍生物的制备方法。
发明内容
本发明的目的主要在于提供一种合成步数短、产率高的可待因衍生物的制备方法。
本发明使用简单、便宜易得的市售化合物作为起始原料，采用一锅法(两次Heck环化)构建***腩结构，经光催化的氧化还原反应合成哌啶环结 构，进而完成可待因及其衍生物的全合成工作。本方法的合成步数短、产率高，合成过程中涉及的各种中间体化合物均可以在克级规模下进行制备。
根据本发明的第一个方面，提供了结构如式(I)所示的用于制备可待因及其衍生物的中间体I(即化合物4)：
Figure PCTCN2022079056-appb-000002
根据本方面的第二个方面，提供了式(I)所示中间体I的制备方法，包括如下步骤：
以乙烯基氨基甲酸叔丁基酯和化合物1
Figure PCTCN2022079056-appb-000003
通过Suzuki-Miyaura交叉偶联反应合成化合物2
Figure PCTCN2022079056-appb-000004
化合物2与化合物3
Figure PCTCN2022079056-appb-000005
经Mitsunobu反应合成化合物4。
在一些实施方式中，化合物1可以通过市售途径获得，也可以通过以下合成路线合成：
Figure PCTCN2022079056-appb-000006
在一些实施方式中，化合物2的制备方法可以包括如下步骤：
将乙烯基氨基甲酸叔丁基酯溶于第一溶剂，室温下加入硼烷反应至溶液变为澄清透明，得溶液I；其中，乙烯基氨基甲酸叔丁基酯与硼烷的摩尔比为1：1–1：2；
将化合物1、钯试剂和三苯基砷溶于第二溶剂中，然后加入碱溶液，得溶液II；其中，按物质的量百分比计，钯试剂的添加量为化合物1的5–25％，三苯基砷的添加量为化合物1的9–50％；
将溶液I加入溶液II中，在氮气保护下反应0.5–1h，经分离、纯化，即得化合物2。
在一些实施方式中，第一溶剂可以选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、乙腈、苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。
在一些实施方式中，硼烷可以选自9-硼双环[3.3.1]壬烷二聚体、二异松蒎基氯硼烷、二乙基甲氧基硼烷、二甲基硼烷、儿茶酚硼烷等常见的硼氢化合物中的至少一种。
在一些实施方式中，钯试剂可以选自1,1-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物、醋酸钯、四(三苯基膦)钯、二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二氯双(三苯基膦)钯、三氟乙酸钯等常见的钯试剂中的至少一种。
在一些实施方式中，第二溶剂可以选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、乙腈、苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。
在一些实施方式中，碱可以选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的至少一种；碱溶液的浓度可以为2-5mol/L，加入体积可以为溶液II体积的0.2-0.5倍。优选的，碱溶液可以为3mol/L的氢氧化钠溶液，加入体积约为溶液II的0.3倍。
在一些实施方式中，化合物3的制备方法包括如下步骤：
将叔丁醇钾溶于四氢呋喃中，冷却至-78℃～-60℃，然后加入(溴甲基)三苯基溴化膦，混合后滴加溶解有3-羟基-2-碘-4-甲氧基苯甲醛的四氢呋喃溶液进行反应，滴加完毕后继续反应0.5–1.5h，淬灭反应，经分离、纯化，即得化合物3；其中，叔丁醇钾和(溴甲基)三苯基溴化膦的摩尔比为1：1；叔丁醇钾和3-羟基-2-碘-4-甲氧基苯甲醛的摩尔比为(3–5)：1。
在一些实施方式中，化合物4的制备方法包括如下步骤：
将化合物2和化合物3溶解于第三溶剂中，然后在0℃、氮气保护下加入三丁基膦和偶氮化合物，或者加入三苯基膦和偶氮化合物进行反应0.5–1.5h，反应结束后将反应混合物在1h内升温至常温，纯化后即化合物4。
在一些实施方式中，化合物4的制备方法包括如下步骤：
在-20℃、氮气保护下在第三溶剂中加入三丁基膦和偶氮化合物，或者加入三苯基膦和偶氮化合物，然后再在0℃、氮气保护下加入化合物2和化合物3进行反应0.5–1.5h，反应结束后将反应混合物在1h内升温至常温， 纯化后即得化合物4。
在一些实施方式中，化合物2和化合物3的摩尔比可以为1：1–1.5:1；按物质的量计，三丁基膦或三苯基膦的添加量可以为化合物2的1.5–2.5倍，偶氮化合物的添加量可以为化合物2的1.5–2.5倍，三丁基膦或三苯基膦与偶氮化合物的物质的量比为1：1。
在一些实施方式中，第三溶剂可以选自四氢呋喃、甲苯或四氢呋喃和甲苯按体积比1：1混合得到的混合液。
在一些实施方式中，偶氮化合物可以选自偶氮二甲酸乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、四甲基偶氮二甲酰胺中的至少一种。
根据本发明的第三个方面，提供了结构如式(II)所示的用于制备可待因及其衍生物的中间体II(即化合物5)：
Figure PCTCN2022079056-appb-000007
根据本方面的第四个方面，提供了式(II)所示中间体II的制备方法，包括如下步骤：化合物4通过Heck反应合成中间体II。
在一些实施方式中，化合物4通过Heck反应合成式(II)所示中间体的步骤包括：
将化合物4加入第四溶剂中，混合后加入碳酸银和钯试剂，或者加入磷酸银和钯试剂，得悬浮液；
将悬浮液在氮气氛围下搅拌回流反应6–8h，纯化后即得式(II)所示中间体；
其中，化合物4、碳酸银或磷酸银、钯试剂的摩尔比为1：(5–7)：(0.15 –0.25)；
在一些实施方式中，第四溶剂可以选自甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。
在一些实施方式中，钯试剂可以选自1,1′-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物、醋酸钯、四(三苯基膦)钯、二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二氯双(三苯基膦)钯、三氟乙酸钯中的至少一种。
根据本发明的第五个方面，提供了一种结构式如式(III)所示的中间体III(即化合物6)的制备方法，包括如下步骤：
Figure PCTCN2022079056-appb-000008
以9-间二甲基-10-甲基吖啶鎓四氟硼酸盐为催化剂，将化合物5通过一步光催化的氧化还原反应合成化合物6。
在一些实施方式中，化合物6的制备方法包括如下步骤：
将化合物5溶解于1,2-二氯乙烷或乙腈中，然后在氮气保护下加入9-间二甲基-10-甲基吖啶鎓四氟硼酸盐和苯硫酚，得混合物，混合物在室温、蓝光照射下反应60-84h，纯化后即得化合物6；其中，化合物5和苯硫酚的摩尔比为1：(1.5–2.5)；按质量百分比计，9-间二甲基-10-甲基吖啶鎓四氟硼酸盐的加入量为混合物的4-6％。
根据本发明的第六个方面，提供了一种结构式如式(IV)所示的中间体IV(即化合物7)的制备方法，包括如下步骤：
Figure PCTCN2022079056-appb-000009
化合物6经一步串联氧化氧化合成化合物7。
在一些实施方式中，化合物7的制备方法包括如下步骤：
将化合物6、二氧碘苯、1,2-二(吡啶-2-基)二甲苯和石英砂混合，在氮气保护下加入溶剂苯，在75-85℃下加热反应2 -5h，纯化后得化合物7；其中，化合物6和二氧碘苯的摩尔比为1：(2–5)，化合物6和1,2-二(吡啶-2-基)二甲苯的摩尔比为(8–12)：1。
根据本发明的第七个方面，提供了一种可待因的制备方法，包括如下步骤：化合物7经LiAlH 4还原即得可待因。
在一些实施方式中，可待因的制备方法包括如下步骤；
将化合物7溶于乙二醇二甲醚或四氢呋喃中，然后在0℃、氮气保护下加入到溶解有氢化铝锂的乙二醇二甲醚或四氢呋喃溶液中，得反应液， 反应液在0.25h内升至常温，然后在60–70℃下反应2–5h，反应结束后冷却至室温，经分离、纯化后，即得可待因；其中，化合物7与氢化铝锂的摩尔比为1：(8–12)。
根据本发明的第八个方面，提供了一种脱氧可待因的制备方法，包括如下步骤：化合物6经LiAlH 4还原即得脱氧可待因。
在一些实施方式中，化合物6经LiAlH 4还原制备脱氧可待因的方法包括如下步骤：将化合物6溶解于选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚和乙腈中的至少一种溶剂中，然后在室温以及氮气保护条件下，加入溶解有氢化铝锂的四氢呋喃或乙二醇二甲醚溶液，在60–70℃下加热回流反应2–5h，反应结束后冷却至室温，经分离、纯化后，即得脱氧可待因；其中，化合物6与氢化铝锂的摩尔比为1：(8–12)。
根据本发明的第九个方面，提供了一种去甲可待因的制备方法，包括如下步骤：
在氮气保护下，依次往第五溶剂中加入化合物7、七水三氯化铈和硼氢化钠，反应0.5–1h后加水淬灭反应，用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取反应液，然后干燥并合并有机相，浓缩后往浓缩液中加入二氯甲烷和三氟乙酸，或者加入乙酸乙酯和三氟乙酸，室温反应2–4h，反应结束后经分离、纯化，即得去甲可待因；
其中，化合物7、七水三氯化铈和硼氢化钠的摩尔比为1：1：1；化合物7和三氟乙酸的摩尔比为1：(10–15)；
在一些实施方式中，第五溶剂可以选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的至少一种。
根据本发明的第十个方面，提供了一种结构式如式(V)所示的中间体V(即化合物10)的制备方法，包括如下步骤：
Figure PCTCN2022079056-appb-000010
在氮气保护下，将化合物5、第一份二氧化硒和石英砂加入到1,4-二氧六环中，75℃加热反应1–1.5h，然后再加入第二份二氧化硒，继续在75℃下反应1–1.5h，反应结束后，经分离、纯化，即得化合物10；其中，化合物5、第一份二氧化硒、第二份二氧化硒的摩尔比为1：1：1–1:1.5:1.5。
根据本发明的第十一个方面，提供了一种结构式如式(VI)所示的中间体VI(即化合物11)的制备方法，包括如下步骤：
Figure PCTCN2022079056-appb-000011
将化合物6、第一份二氧化硒和石英砂混合，在氮气保护下，加入1,4-二氧六环，在75℃下反应1–1.5h，然后再加入第二份二氧化硒，继续在75℃下反应1–1.5h，反应结束后，经分离、纯化，即得化合物11；其中，化合物6、第一份二氧化硒、第二份二氧化硒的摩尔比为1：1：1–1:1.5:1.5。
根据本发明的第十二个方面，提供了另外一种化合物11的制备方法，包括如下步骤：
在氮气保护下，将化合物10溶解于1,2-二氯乙烷或乙腈中，然后加入9-间二甲基-10-甲基吖啶鎓四氟硼酸盐和苯硫酚，密封后在蓝光照射下室温反应84-100h，反应结束后，纯化，即得化合物11；其中，化合物10、9-间二甲基-10-甲基吖啶鎓四氟硼酸盐和苯硫酚的摩尔比为15：1：3–20：1：5。
根据本发明的第十三个方面，提供了一种可待因衍生物，其结构式如式(VII)所示：
Figure PCTCN2022079056-appb-000012
根据本发明的第十四个方面，提供了一种式(VII)所示可待因衍生物的制备方法，包括如下步骤：在0℃、氮气保护条件下，将化合物11溶解于乙二醇二甲醚中，然后滴加到溶解有氢化铝锂的乙二醇二甲醚溶液中，滴加完毕后，65℃加热反应6.5–7h，反应结束后，经分离、纯化，即得式(VII)所示化合物；其中，化合物11与氢化铝锂的摩尔比为1：2–1：4。
根据本发明的第十五个方面，提供了一种可待因衍生物，其结构式如式(VIII)所示：
Figure PCTCN2022079056-appb-000013
根据本发明的第十六个方面，提供了一种式(VIII)所示可待因衍生物的制备方法，包括如下步骤：
在氮气保护下，将可待因、4-二甲氨基吡啶和N,N-二异丙基乙基胺溶解于二氯甲烷中，在0℃条件下加入4-溴苯甲酰氯，加入完毕后升温至室温反应2–3h，反应结束后，经分离、纯化，即得式(VIII)所示化合物；其中，可待因、4-二甲氨基吡啶和N,N-二异丙基乙基胺的摩尔比为40：1：72–10:1：28；可待因和4-溴苯甲酰氯的摩尔比为1：2.5。
式(VII)和式(VIII)所示化合物均为可待因衍生物，具有麻醉、镇痛、止咳作用。
附图说明
图1为本发明可待因衍生物及其中间体的合成路线图。
具体实施方式
下面结合实施方式对本发明作进一步详细的说明。实施例仅用于解释而不以任何方式限制本发明。如无特殊说明，实施例中所用原料和试剂为可以通过市售获得的常规产品；实施例中未注明具体条件的实验方法为所属领域熟知的常规方法和常规条件。
实施例1：化合物2的合成
Figure PCTCN2022079056-appb-000014
在第一个圆底烧瓶中加入乙烯基氨基甲酸叔丁基酯(1917mg，13.39mmol)，溶于20mL除气后的干燥四氢呋喃中，在室温下一次性向溶液中 滴加9-硼双环[3.3.1]壬烷二聚体[经1,2-二甲氧基乙烷热溶液重结晶](1635mg，13.39mmol)。反应0.5h后，溶液变为澄清透明。
在第二个圆底烧瓶中，将化合物1(2000mg，8.93mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(367mg，0.45mmol)，三苯基砷(273mg，0.89mmol)溶于40mL除气后的干燥四氢呋喃中，然后向混合液中加入除气后的氢氧化钠溶液(3mol/L，12mL)。
在室温下将第一个圆底烧瓶中的溶液加入到第二个圆底烧瓶中，然后在氮气保护下搅拌0.5h。当薄层层析色谱监测到化合物1已经消耗完，用乙酸乙酯(20mL)稀释淡橙色的反应混合液，然后加入饱和食盐水(60mL)中，接着加入过氧化氢水溶液(9.8mol/L，1.2mL)。乙酸乙酯(3×60mL)萃取水溶液三次，合并萃取完得到的有机相，干燥(无水硫酸钠)后减压浓缩，浓缩液用硅胶柱柱层析纯化(梯度洗脱，乙酸乙酯：石油醚＝1：5–1：3)，得到1980mg无色油状化合物2(R f＝0.25,石油醚：乙酸乙酯＝1：3)，产率92％。
[α] D＝+41(c 1.0,CH 2Cl 2)；
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ5.55(dd,J＝4.2,3.1Hz,1H),4.05(dd,J＝5.2,3.9Hz,1H),3.49–3.39(m,1H),3.10(ddd,J＝13.7,12.5,6.1Hz,1H),2.84–2.45(broad s,1H),2.30–2.23(m,1H),2.22–2.16(m,1H),2.03–1.97(m,1H),1.97–1.88(m,1H),1.75–1.70(m,2H),1.68–1.58(m,1H),1.57–1.48(m,1H),1.41(s,9H)signal due to Boc-NH group proton not observe；
13C NMR(126MHz,CDCl 3)δ156.6,136.0,127.9,79.3,67.5,39.7,36.6,32.6,28.4,25.7,17.9；
IR(KBr)v max 3340,2975,2931,1685,1520,1278,1250,1168,1050,985cm -1；
HRMS(ESI,+ve)[M+Na] +calculated for C 13H 23NO 3Na 264.1570,found 264.1569.
实施例2：化合物3-(Z)的合成
Figure PCTCN2022079056-appb-000015
在冷却至78℃、溶解有叔丁醇钾(3.23g，28.77mmol)的60mL干燥的四氢呋喃悬浮液中，一次性加入经热的异丙醇重结晶的(溴甲基)三苯基溴化膦(12.55g，28.77mmol)。经0.5h的搅拌，悬浮液呈现浅黄色。然 后通过滴液漏斗滴加溶解有3-羟基-2-碘-4-甲氧基苯甲醛(2.0g，7.19mmol)的干燥的20mL四氢呋喃溶液，该滴加持续1h。滴加完毕后继续搅拌1h，加入100mL的饱和氯化铵溶液猝灭该反应，用20mL乙酸乙酯稀释该反应液，然后缓慢升温至常温。用300mL乙酸乙酯萃取三次，萃取合并的有机相用无水硫酸钠进行干燥，减压浓缩。得到的固体化合物用少量热甲苯溶液溶解，硅胶柱柱层析纯化(梯度洗脱，乙酸乙酯：石油醚＝1：10–1：1)，得到2.26g顺/反构型化合物白色固体(顺/反构型比例＝4：1)，总产率88％。顺/反构型化合物的分离通过上述的梯度洗脱方法进一步柱层析纯化。
化合物3-(Z):
M.P.105–106℃.
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝7.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(d,J＝7.8Hz,1H),6.20(s,1H),3.93(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl 3)δ145.7,145.4,136.1,131.6,121.6,109.8,108.2,87.0,56.3；
IR(KBr)v max 3489,2922,2849,1584,1479,1438,1274,1236,1028,818cm -1；
HRMS(ESI,-ve)[M] ─calculated for C 9H 7BrIO 2 352.8680,found 352.8666.
化合物3-(E):
M.P.137–138℃.
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ7.30(d,J＝13.7Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.56(d,J＝13.7Hz,1H),6.21(s,1H),3.91(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl 3)δ145.7,145.6,140.5,133.1,118.3,110.5,107.4,86.3,56.4；
IR(KBr)v max 3470,2921,2843,1594,1478,1438,1271,1239,1021,776cm -1；
HRMS(ESI,-ve)[M] ─calculated for C 9H 7BrIO 2 352.8680,found 352.8663.
在手套箱中将化合物3-(E)(35mg，1.0mmol)，三[2-苯基吡啶]铱[Ⅲ](1mg，0.001mmol)溶解在2mL除气的甲醇中，密封反应管，然后将其从手套箱中取出。在Kessil blue LED灯(456纳米，40瓦)的照射下反应12h。反应完毕后，减压浓缩，柱层析纯化，得到25mg白色晶状固体化合物3-(Z),产率70％。
实施例3：化合物4的合成
Figure PCTCN2022079056-appb-000016
在0℃、氮气氛围下将三丁基膦(3.68mL，14.92mmol)，偶氮二甲酸乙酯(2.34mL，14.92mmol)依次加到溶解有化合物2(1.8克，7.45mmol)，化合物3-(Z)(1.8g，7.45mmol)的除气的四氢呋喃/甲苯混合液(v/v＝1：1；36mL)中。随后反应混合物在1h内升温至常温，减压浓缩得到浓稠化合物进一步通过硅胶柱柱层析纯化(洗脱剂，乙酸乙酯：石油醚＝1：10)，得到3.67g泡沫状化合物10(R f＝0.34，乙酸乙酯：石油醚＝1：5)产率84％。
[α] D＝-85(c 1.0,CH 2Cl 2).
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.09(d,J＝7.8Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),6.45(d,J＝7.8Hz,1H),5.76(dd,J＝4.5,2.9Hz,1H),5.00(dd,J＝5.5,3.3Hz,1H),4.71(s,1H),3.87(s,3H),3.38–3.30(m,2H),2.65–2.56(m,1H),2.33–2.24(m,1H),2.22–2.13(m,1H),2.09–1.97(m,2H),1.95–1.86(m,1H),1.57–1.49(m,2H),1.42(s,9H)；
13C NMR(126MHz,CDCl 3)δ156.1,151.5,146.7,136.9,134.4,132.1,129.5,124.9,111.6,107.8,99.7,78.8,76.4,55.7,39.4,34.6,28.4,28.2,25.5,18.7；
IR(KBr)v max 3359,2925,2851,1701,1469,1247,1168,1050,1026,818cm -1；
HRMS(ESI,+ve)[M+Na] +calculated for C 22H 29BrINO 4Na 600.0217,found 600.0209.
在其他实施例中，也可以在-20℃、氮气保护下在除气的四氢呋喃/甲苯混合液(v/v＝1：1；36mL)中加入三丁基膦和偶氮二甲酸乙酯，然后再在0℃、氮气保护下加入化合物2和化合物3-(Z)进行反应0.5–1.5h，反应结束后将反应混合物在1h内升温至常温，减压浓缩得到浓稠化合物进一步通过硅胶柱柱层析纯化即得化合物4。
实施例4：化合物5的合成
Figure PCTCN2022079056-appb-000017
将碳酸银(10.66g，38.65mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1.05g，1.29mmol)依次加入100mL溶有化合物4(3.73g，6.44mmol)的甲苯混合溶液中。通过三通阀将反应容器内部的气体氛围用氮气球和真空泵进行循环，循环三次，并保证氮气氛围。将悬浮液在氮气气氛下在剧烈搅拌回流6h[注意：在较大的规模上，该反应的速率对反应物混合的效率高度敏感。例如，如果不使用足够大的搅拌棒，并且允许固体残留物在烧瓶边缘沉降，则反应将无法在6h内完成]。反应结束，将冷却的反应混合物减压浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂，乙酸乙酯/石油醚＝1:5溶剂)，得到1.55g化合物12(R f＝0.33,乙酸乙酯：石油醚1：5)，产率65％。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ6.66(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),6.40(d,J＝9.4Hz,1H),5.85(dd,J＝9.4,5.8Hz,1H),5.63(ddd,J＝11.0,7.1,3.8Hz,1H),5.44(dd,J＝10.1,2.5Hz,1H),4.97(dd,J＝7.8,5.0Hz,1H),4.47(broad s,1H),3.86(s,3H),3.12(dd,J＝13.7,6.8Hz,1H),3.06–2.99(m,2H),2.51(dddd,J＝17.6,7.3,4.6,2.2Hz,1H),2.11(d,J＝17.6Hz,1H),1.88(app.t,J＝7.6Hz,2H),1.40(s,9H).；
13C NMR(126MHz,CDCl 3)δ155.9,145.2,144.7,128.6,128.4,125.8,124.0,123.9,123.5,117.7,112.3,88.0,79.0,56.2,43.1,39.1,39.0,36.7,28.7,28.4；
IR(KBr)v max 3392,3028,2926,2852,1701,1505,1452,1279,1165,806cm -1；
HRMS(ESI,+ve)[M+Na] +calculated for C 22H 27NO 4Na 392.1832,found 392.1835.
实施例5：化合物6的合成
Figure PCTCN2022079056-appb-000018
在氮气氛围中依次将9-间二甲基-10-甲基吖啶鎓四氟硼酸盐(70mg)，新制备的苯硫酚(78mg，0.71mmol)加入到干燥的除气的溶解有化合物5(1300mg，0.39mmol)的7mL1,2-二氯乙烷溶液中，然后在室温、蓝灯(456纳米，10瓦)下搅拌72h。反应完成后，经硅胶柱纯化(洗脱剂，乙酸乙酯：石油醚＝1：10)得到白色泡沫状733mg化合物6(R f＝0.45，乙酸乙酯：石油醚＝1：3)，产率56％。
当使用30mg的化合物5进行同样的反应，反应在两个40瓦的灯照射下反应10h得到37mg产物，产率82％。
[α] D＝–112(c 1.0,CH 2Cl 2)
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ6.68(d,J＝8.2Hz,1H),6.54(d,J＝8.2Hz,1H),5.81–5.70(m,1H),5.36(d,J＝9.9Hz,1H),4.89–4.83(m,1.6H),4.67(s,0.4H),4.04(d,J＝13.8Hz,0.4H),3.91(dd,J＝13.8,5.1Hz,0.6H),3.85(s,3H),2.99–2.88(m,0.7H),2.88–2.77(m,1.3H),2.70(s,0.6H),2.66(s,0.4H),2.60(s,1H),2.44–2.31(m,2H),1.93–1.76(m,2H),1.50(s,3.5H),1.48(s,5.5H)；
13C NMR(126MHz,CDCl 3)δ154.9,154.6,146.4,146.3,142.5,130.0,128.9,128.6,126.5,126.3,126.0,119.0,118.9,112.9,112.9,89.0,79.8,79.7,56.3,51.3,50.1,43.4,39.5,39.4,38.5,37.5,35.3,34.9,30.6,29.3,29.1,28.5,28.4；
IR(KBr)v max 2926,1686,1503,1441,1412,1253,1167,1130,1027,952cm -1；
HRMS(ESI,+ve)[M+Na] +calculated for C 22H 27NO 4Na 392.1832,found 392.1826.
实施例6：化合物7的合成
Figure PCTCN2022079056-appb-000019
在圆底烧瓶中加入化合物6(100mg，0.27mmol)，新制备的二氧碘苯(192mg，0.81mmol)，新制备的1,2-二(吡啶-2-基)二甲苯(8mg，0.03mmol)和烘干的石英砂(250mg)。通过三通阀将反应容器内部的气体氛围用氮气球和真空泵进行循环，循环三次，并保证氮气氛围，然后加入4mL干燥的苯。将随后的悬浮液在剧烈搅拌下回流加热反应3h。反应结束冷却至室温，减压浓缩，得到的浅褐色混合物进一步经硅胶柱纯化(洗脱剂，乙酸乙酯：石油醚1：3–1：1梯度洗脱)得到55mg白色泡沫状化合物7(R f＝0.15，乙酸乙酯：石油醚1：3)，产率52％。
[α] D＝ -200(c 0.5,CH 2Cl 2).
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ6.70(d,J＝8.2Hz,1H),6.66–6.59(m,2H),6.12(d,J＝10.3Hz,1H),5.00(s,0.7H),4.79(s,0.3H),4.69(s,1H),4.06(d,J＝13.4Hz,0.3H),3.94(dd,J＝13.4,5.1Hz,0.7H),3.85(s,3H),3.09–3.01(m,1H),2.91–2.74(m,3H),1.98–1.85(m,2H),1.51(s,3H),1.48(s,6H)；
13C NMR(126MHz,CDCl 3)δ194.1,154.8,154.4,147.4,147.1,145.0,142.8,133.2,133.1,128.0,124.9,124.7,120.5,115.1,87.8,80.3,56.8,51.1,49.8,43.5,40.3,38.4,37.5,33.7,33.3,29.4,29.1,28.4；
IR(KBr)v max 3360,2919,2850,1677,1502,1409,1273,1165,944,801cm -1；
HRMS(ESI,+ve)[M+Na] +calculated for C 22H 25NO 5Na 406.1625,found 406.1622.
实施例7：化合物8(可待因)的合成
Figure PCTCN2022079056-appb-000020
在0℃、氮气氛围下，将1mL溶有化合物7(40mg，0.10mmol)的干燥的乙二醇二甲醚加入到2mL溶解有氢化铝锂(38mg，1mmol)的干 燥的乙二醇二甲醚溶液中。随后反应液在0.25h内升至常温，然后在65℃下反应3h。反应结束后冷却至常温，然后依次加入10滴水，10滴3mol/L的氢氧化钠溶液以及20滴水，10mL乙酸乙酯稀释。过滤，用10mL乙酸乙酯洗反应瓶中的白色固体。用乙酸乙酯萃取三次，每次10mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱纯化(洗脱剂，饱和氨水甲醇溶液：二氯甲烷＝1:19，得到25mg白色固体化合物8，产率84％。
M.P.145-146℃.
[α] D＝ -139(c 0.7,EtOH).
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ6.66(d,J＝8.1Hz,1H),6.56(d,J＝8.1Hz,1H),5.70(ddd,J＝9.9,3.0,1.2Hz,1H),5.29(ddd,J＝8.1,5.4,2.7Hz,1H),4.89(dd,J＝6.5,1.3Hz,1H),4.17(ddd,J＝8.1,5.1,2.8Hz,1H),3.84(s,3H),3.35(dd,J＝6.3,3.3Hz,1H),3.04(d,J＝18.6Hz,1H),2.84(broad s,1H),2.70–2.64(m,1H),2.58(dd,J＝12.4,4.1Hz,1H),2.43(s,3H),2.39(td,J＝12.3,3.6Hz,1H),2.29(dd,J＝18.6,6.3Hz,1H),2.06(td,J＝12.5,5.1Hz,1H),1.87(ddd,J＝12.7,3.7,1.8Hz,1H).；
13C NMR(126MHz,CDCl 3)δ146.3,142.2,133.4,131.0,128.2,127.2,119.5,112.8,91.3,66.4,58.9,56.3,46.4,43.1,42.9,40.8,35.8,20.4；
IR(KBr)v max 3375,2919,2848,1502,1449,1276,1120,1052,786,728cm-1；
HRMS(ESI,+ve)[M+H] +calculated for C 18H 22NO 3 300.1594,found 300.1582.
实施例8：化合物9(脱氧可待因)的合成
在室温以及氮气保护条件下，将氢化铝锂的四氢呋喃溶液(1mol/L，1.35mL)加入到溶解有化合物6(50mg，0.14mmol)的2mL干燥的四氢呋喃中，随后反应混合物加热回流反应 3h。反应完毕，冷却至室温，然后加入10滴水，接着加入10滴3mol/L的氢氧化钠水溶液，最后加入20滴水。用10mL乙酸乙酯稀释混合液，过滤。用乙酸乙酯洗涤反应瓶中的白色固体，洗三次，每次10mL。将洗涤液合并，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂，饱和的氨气甲醇溶液：二氯甲烷＝1：19),得到34mg白色固体化合物9(R f＝0.33,饱和的氨气甲醇溶液：二氯甲烷＝1：19),产率85％。
M.P.75–77℃.
[α] D＝-72(c 1.0,CH 2Cl 2).
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ6.65(d,J＝8.2Hz,1H),6.54(d,J＝8.1Hz,1H),5.71(ddd,J＝12.4,6.9,3.4Hz,1H),5.36(dd,J＝9.9,2.0Hz,1H),4.88(dd,J＝5.2,2.9Hz,1H),3.84(s,3H),3.31(dd,J＝5.9,3.3Hz,1H),3.02(d,J＝18.4Hz,1H),2.77–2.73(m,1H),2.58(dd,J＝12.1,3.3Hz,1H),2.44(s,3H),2.40–2.35(m,3H),2.30(dd,J＝18.4,6.0Hz,1H),2.02(td,J＝12.4,5.0Hz,1H),1.81(ddd,J＝12.6,3.6,1.8Hz,1H)；
13C NMR(126MHz,CDCl 3)δ146.4,142.2,130.9,127.9,127.8,127.3,118.4,112.5,89.4,59.3,56.3,47.1,43.2,43.1,40.6,35.6,30.7,20.2；
IR(KBr)v max 3358,2923,2850,1634,1604,1503,1441,1277,1151,1034cm -1；
HRMS(ESI,+ve)[M+H] +calculated for C 18H 22NO 2 284.1645,found 284.1639.
实施例9：化合物10的合成
Figure PCTCN2022079056-appb-000021
在氮气条件下，将化合物5(250mg，0.68mmol)，研磨很细的二氧化硒(75mg，0.68mmol)，经过烘箱干燥的石英砂(500mg)依次加入到5mL干燥的1,4-二氧六环溶液中。随后反应混合液在75℃加热反应一h，再加入研磨很细的二氧化硒(75mg，0.68mmol)。黄色的悬浮液继续在75℃加热反应一h，然后冷却至室温，用20mL乙酸乙酯稀释，用氢氧化钠水溶液洗涤水相(1.5mol/L，20mL)。用乙酸乙酯萃取水相，洗三次，每次20mL，然后用无水硫酸钠干燥合并的乙酸乙酯相，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂，乙酸乙酯：石油醚＝1:3-1:1梯度洗脱)，得到152mg黄色泡沫状化合物10，产率58％。
[α] D＝+41(c＝0.7,CH 2Cl 2).
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ6.67(d,J＝7.9Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),6.41(d,J＝9.5Hz,1H),5.82(dd,J＝9.6,5.6Hz,1H),5.70(d,J＝10.4Hz,1H),5.59(d,J＝10.3Hz,1H),4.71(d,J＝4.7Hz,1H),4.51(s,1H),4.10(s,1H),3.92–3.83(m,4H),3.17(s,2H),3.03–2.95(m,1H),1.94(ddd,J＝14.6,9.4,6.3Hz,1H),1.84(ddd,J＝14.1,9.1,6.0Hz,1H),1.40(s,9H)；
13C NMR(126MHz,CDCl 3)δ155.9,145.4,144.2,128.8,128.2,127.7,127.4,123.8,123.4,118.1,112.6,95.6,79.2,68.7,56.2,43.1,39.6,39.5,36.5,28.4；
IR(KBr)v max 3366,2924,2851,1687,1506,1453,1278,1167,1054,808cm -1；
HRMS(ESI,+ve)[M+Na] +calculated for C 22H 27NO 5Na 408.1781,found 408.1783.
实施例10：化合物11的合成
Figure PCTCN2022079056-appb-000022
在手套箱中，依次将0.7mL干燥除气的1,2-二氯乙烷加入到化合物10(116mg，0.30mmol)中，然后加入9-间二甲基-10-甲基吖啶鎓四氟硼酸盐(6mg，0.02mmol)，新制备的苯硫酚(7mg，0.06mmol)，然后密封反应瓶。将反应瓶置于Kessil蓝光LED灯(456纳米，10瓦)室温搅拌84h，反应完成之后，硅胶柱层析纯化(洗脱剂，1：2.5–1:1.5梯度洗脱)，得到81mg白色泡沫状化合物11，产率71％。
[α] D＝–181(c＝0.2,CH 2Cl 2).
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ6.69(d,J＝8.2Hz,1H),6.55(d,J＝8.2Hz,1H),6.05–5.97(m,1H),5.63(d,J＝8.6Hz,1H),5.04–4.81(m,0.6H),4.78(s,0.4H),4.76(s,0.6H),4.73–4.67(m,0.2H),4.29–4.19(m,1H),4.09–3.98(m,0.4H),3.98–3.87(m,0.6H),3.84(s,2H),3.83(s,1H),2.98–2.73(m,3H),2.73–2.64(m,1H),2.00–1.79(m,3H),1.47(s,9H).；
13C NMR(126MHz,CDCl 3)δ154.7,145.7,142.3,132.1,131.6,129.5,126.0,119.2,113.3,94.1,79.9,67.8,56.3,49.6,44.3,39.0,38.3,35.5,29.1,28.4；
IR(KBr)v max 3419,2924,2853,1686,1664,1414,1273,1165,1028,947cm -1；
HRMS(ESI,+ve)[M+Na] +calculated for C 22H 27NO 5Na 408.1781,found 408.1772
第二种合成化合物11的方法：
在氮气条件下，向装有化合物6(50mg，0.13mmol)，精细研磨的二氧化硒(15mg，0.13mmol)，经烘箱干燥的石英砂(300mg)的反应瓶中加入5mL干燥的1,4-二氧六环溶液。反应混合物在75℃下反应1h，然后再向反应液中加入精细研磨的二氧化硒(15mg，0.13mmol)，得到的黄色悬浮液进一步在此温度下反应1h，然后停止加热冷却至室温。加入20mL乙酸乙酯稀释反应液，然后用1.5mol/L的氢氧化钠水溶液洗涤混合液。用乙酸乙酯萃取反应混合液，每次15mL，洗涤三次。无水硫酸钠干燥反应液，减压浓缩，柱层析纯化得到36mg泡沫状化合物11，产率73％。
实施例11：化合物12的合成
Figure PCTCN2022079056-appb-000023
在氮气保护条件下以及零度条件下，将化合物11(70mg，0.18mmol)溶解在干燥的2mL乙二醇二甲醚中，并缓慢滴加到干燥2mL溶解有氢化铝锂(14mg，0.36mmol)的乙二醇二甲醚溶液中。滴加完毕后，在65℃加热反应6.5h。反应完毕，冷却混合液至室温，依次向反应混合物中加入15滴水，15滴3M氢氧化钠溶液，然后又加入20滴水。用10mL乙酸乙酯稀释，然后将混合液过滤，用乙酸乙酯洗涤反应瓶3次，每次10mL。所得有机相，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂，饱和的氨气甲醇溶液：二氯甲烷＝1：19)，得到25mg化合物12，产率46％。
[α] D＝ -50(c 0.5,CH 2Cl 2).
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ6.66(d,J＝8.2Hz,1H),6.55(d,J＝8.3Hz,1H),6.07(s,broad,1H),5.61(app.d,J＝9.9Hz,1H),5.51(app.d,J＝9.9Hz,1H),4.19(ddd,J＝10.8,3.7,1.8Hz,1H),3.84(s,3H),3.61(ddd,J＝12.2,5.6,1.3Hz,1H),3.09–3.03(m,1H),2.91(d,J＝18.0Hz,1H),2.68(dd,J＝17.9,5.0Hz,1H),2.65–2.62(m,1H),2.55(ddd,J＝11.9,4.4,1.9Hz,1H),2.40(s,3H),2.07(app.td,J＝12.0,4.1Hz,1H),1.89–1.82(m,1H),1.83–1.77(m,1H),1.48(dd,J＝12.0,10.5Hz,1H)；
13C NMR(126MHz,CDCl 3)δ144.4,144.3,132.4,131.2,129.9,124.5,118.2,108.5,67.0,56.7,56.1,47.8,46.3,42.6,42.5,38.0,36.2,24.2；
IR(KBr)v max 3356,2920,2851,2361,1633,1484,1277,1053,1021,796cm -1；
HRMS(ESI,+ve)[M+H] +calculated for C 18H 24NO 3 302.1751,found 302.1739.
实施例12：化合物13(Norcodeine，去甲可待因)的合成
Figure PCTCN2022079056-appb-000024
在氮气保护条件下，依次含有向2.5mL甲醇的烧瓶中加入化合物7(50mg，0.13mmol)，七水三氯化铈(49mg，0.13mmol)，硼氢化钠(5mg，0.13mmol)，反应搅拌0.5h，向反应液中加入10mL水淬灭反应。然后用15mL二氯甲烷萃取反应液，萃取三次。无水硫酸钠干燥合并有机相，减压浓缩。然后向浓缩液中2.5mL二氯甲烷，以及三氟乙酸(0.25mL，1.47mmol)，室温反应两h。反应结束后，加入10mL饱和碳酸钠溶液，然后用二氯甲烷萃取反应液，每次15mL，一共萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(洗脱剂，饱和的氨气甲醇溶液：二氯甲烷＝1：10)，得到37mg白色固体化合物13，产率100％。
M.P.188–190℃.
[α] D＝ -96(c 0.6,CH 2Cl 2).
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ6.67(d,J＝8.2Hz,1H),6.57(d,J＝8.2Hz,1H),5.71(dd,J＝9.9,1.6Hz,1H),5.25(dd,J＝9.8,2.7Hz,1H),4.86(dd,J＝6.5,1.3Hz,1H),4.17(ddd,J＝6.2,4.9,2.8Hz,1H),3.84(s,3H),3.66–3.60(m,1H),2.94(ddd,J＝13.1,10.9,4.9Hz,1H),2.89–2.82(m,2H),2.80(d,J＝18.4Hz,1H),2.61–2.55(m,1H),1.96–1.84(m,2H)；
1 13C NMR(126MHz,CDCl 3)δ146.4,142.1,133.6,131.1,128.1,127.4,119.5,112.9,92.0,66.3,56.3,51.9,43.8,41.2,38.5,36.6,31.3；
IR(KBr)v max 3305,3029,2921,2849,1502,1450,1260,1058,784,731cm -1；
HRMS(ESI,+ve)[M+H] +calculated for C 17H 20NO 3 286.1438,found 286.1424.
实施例13：化合物14的合成
Figure PCTCN2022079056-appb-000025
在氮气氛围下，将化合物8，即可待因(25mg，0.08mmol)，4-二甲氨基吡啶(一粒晶体)，N,N-二异丙基乙基胺(28.43mg，0.22mmol)溶解在2mL二氯甲烷中，并置于0℃。4-溴苯甲酰氯(44mg，0.2mmol)一次性加入到上述反应混合液中，加入完毕后反应液升温至室温并搅拌2h。反应完毕，用10mL二氯甲烷稀释反应液，然后加入10mL饱和碳酸氢钠溶液。混合液用二氯甲烷进行洗涤三次，每次10mL，合并有机相，用无水硫酸钠进行干燥，加压浓缩，柱层析纯化(硅胶柱，洗脱剂＝1：10饱和氨气甲醇溶液/二氯甲烷)得到16mg白色晶状固体，即目标化合物14(R f＝0.3,1：10饱和氨气甲醇溶液/二氯甲烷)，产率41％。
M.P.179–180℃.
[α] D＝ -157(c 0.7,CH 2Cl 2).
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ7.95(d,J＝8.5Hz,2H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),6.69–6.63(m,1H),6.56(d,J＝8.2Hz,1H),5.75(dd,J＝10.1,2.8Hz,1H),5.51(dd,J＝10.0,2.6Hz,1H),5.42(dd,J＝7.1,2.6Hz,1H),5.18(d,J＝6.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.39(dd,J＝6.0,3.3Hz,1H),3.06(d,J＝18.5Hz,1H),2.83–2.78(m,1H),2.60(dd,J＝12.0,4.5Hz,1H),2.45(s,3H),2.39(app.td,J＝12.2,3.6Hz,1H),2.33(dd,J＝18.5,6.1Hz,1H),2.08(app.td,J＝12.4,5.0Hz,1H),1.89(d,J＝12.7Hz,1H)；
13C NMR(126MHz,CDCl 3)δ165.3,146.7,142.1,131.6,131.5,130.7,129.8,128.9,128.3,128.1,127.0,119.3,114.3,87.9,68.7,59.1,56.7,46.7,43.1,42.6,40.7,35.4,20.3；
IR(KBr)v max 2922,2849,1717,1589,1144,1258,1101,1012,799,731cm -1；
HRMS(ESI,+ve)[M+H] +calculated for C 26H 24BrNO 4 482.0961,found 482.0970.
以上所述的仅是本发明的一些实施方式。对于本领域的普通技术人员 来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (20)

  1. 用于制备可待因及其衍生物的中间体I，其特征在于，结构如式(I)所示：
    Figure PCTCN2022079056-appb-100001
  2. 根据权利要求1所述的中间体I的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
    以乙烯基氨基甲酸叔丁基酯和化合物1
    Figure PCTCN2022079056-appb-100002
    通过Suzuki-Miyaura交叉偶联反应合成化合物2
    Figure PCTCN2022079056-appb-100003
    化合物2与化合物3
    Figure PCTCN2022079056-appb-100004
    经Mitsunobu反应合成中间体I。
  3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物2的制备方法包括如下步骤：
    将乙烯基氨基甲酸叔丁基酯溶于第一溶剂，室温下加入硼烷反应至溶液变为澄清透明，得溶液I；其中，乙烯基氨基甲酸叔丁基酯与硼烷的摩尔比为1：1–1：2；优选的，所述第一溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、乙腈、苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种；优选的，所述 硼烷选自9-硼双环[3.3.1]壬烷二聚体、二异松蒎基氯硼烷、二乙基甲氧基硼烷、二甲基硼烷、儿茶酚硼烷中的至少一种；
    将化合物1、钯试剂和三苯基砷溶于第二溶剂中，然后加入碱溶液，得溶液II；其中，按物质的量百分比计，钯试剂的添加量为化合物1的5–25％，三苯基砷的添加量为化合物1的9-50％；优选的，所述钯试剂选自1,1-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物、醋酸钯、四(三苯基膦)钯、二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二氯双(三苯基膦)钯、三氟乙酸钯中的至少一种；优选的，所述第二溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、乙腈、苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种；优选的，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的至少一种；优选的，所述碱溶液的浓度为2–5mol/L，加入体积为溶液II体积的0.2–0.5倍。
    将溶液I加入溶液II中，在氮气保护下反应0.5–1h，经分离、纯化，即得化合物2。
  4. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物3的制备方法包括如下步骤：
    将叔丁醇钾溶于四氢呋喃中，冷却至-78℃～-60℃，然后加入(溴甲基)三苯基溴化膦，混合后滴加溶解有3-羟基-2-碘-4-甲氧基苯甲醛的四氢呋喃溶液进行反应，滴加完毕后继续反应0.5–1.5h，淬灭反应，经分离、纯化，即得化合物3；其中，叔丁醇钾和(溴甲基)三苯基溴化膦的摩尔比为1：1；叔丁醇钾和3-羟基-2-碘-4-甲氧基苯甲醛的摩尔比为3：1–5：1。
  5. 根据权利要求2–4任一项所述的制备方法，其特征在于，化合物2与化合物3经Mitsunobu反应合成中间体I的步骤包括：
    将化合物2和化合物3溶解于第三溶剂中，然后在0℃、氮气保护下加入三丁基膦和偶氮化合物，或者加入三苯基膦和偶氮化合物进行反应0.5–1.5h，反应结束后将反应混合物在1h内升温至常温，纯化后即得中间体I；
    或者，在-20℃、氮气保护下在第三溶剂中加入三丁基膦和偶氮化合物，或者加入三苯基膦和偶氮化合物，然后再在0℃、氮气保护下加入化合物2和化合物3进行反应0.5–1.5h，反应结束后将反应混合物在1h内升温至常温，纯化后即得中间体I；
    其中，化合物2和化合物3的摩尔比为1：1–1.5:1；按物质的量计，三丁基膦或三苯基膦的添加量为化合物2的1.5–2.5倍，三丁基膦或三苯基膦与偶氮化合物的物质的量比为1：1；优选的，所述第三溶剂选自四氢呋 喃、甲苯或四氢呋喃和甲苯按体积比1：1混合得到的混合液；优选的，所述偶氮化合物选自偶氮二甲酸乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、四甲基偶氮二甲酰胺中的至少一种。
  6. 用于制备可待因及其衍生物的中间体II，其特征在于，结构如式(II)所示：
    Figure PCTCN2022079056-appb-100005
  7. 根据权利要求6所述的中间体II的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
    中间体I通过Heck反应合成中间体II。
  8. 根据权利要求7所述的中间体II的制备方法，其特征在于，中间体I通过Heck反应合成中间体II的步骤包括：
    将中间体I加入第四溶剂中，混合后加入碳酸银和钯试剂，或者加入磷酸银和钯试剂，得悬浮液；
    将悬浮液在氮气保护下搅拌回流反应6–8h，纯化后即得式(II)所示中间体；
    其中，中间体I、碳酸银或磷酸银、钯试剂的摩尔比为1：(5–7)：(0.15–0.25)；
    优选的，所述第四溶剂选自甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种；所述钯试剂选自1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物、醋酸钯、四(三苯基膦)钯、二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二氯双(三苯基膦)钯、三氟乙酸钯中的至少一种。
  9. 结构式如式(III)所示的中间体III的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
    Figure PCTCN2022079056-appb-100006
    将中间体II溶解于1,2-二氯乙烷或乙腈中，然后在氮气保护下加入9-间二甲基-10-甲基吖啶鎓四氟硼酸盐和苯硫酚，得混合物，混合物在室温、蓝光照射下反应60–84h，纯化后即得中间体III；其中，中间体II和苯硫酚的摩尔比为1：(1.5–2.5)；按质量百分比计，9-间二甲基-10-甲基吖啶鎓四氟硼酸盐的加入量为混合物的4–6％。
  10. 结构式如式(IV)所示的中间体IV的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
    Figure PCTCN2022079056-appb-100007
    将中间体III、二氧碘苯、1,2-二(吡啶-2-基)二甲苯和石英砂混合，在氮气保护下加入苯，回流反应2–5h，纯化后得化合物7；其中，中间体III和二氧碘苯的摩尔比为1：(2–5)，中间体III和1,2-二(吡啶-2-基)二甲苯的摩尔比为(8–12)：1。
  11. 可待因的制备方法，其特征在于，包括如下步骤；
    将中间体IV溶于乙二醇二甲醚或四氢呋喃中，然后在0℃、氮气保护下加入到溶解有氢化铝锂的乙二醇二甲醚或四氢呋喃溶液中，反应液在0.25h内升至常温，然后在60–70℃下反应2–5h，反应结束后冷却至室温，经分离、纯化后，即得可待因；其中，中间体IV与氢化铝锂的摩尔比为1：(8–12)。
  12. 脱氧可待因的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将中间体III溶解于选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚和乙腈中的至少一种溶剂中，然后 在室温以及氮气保护条件下，加入溶解有氢化铝锂的四氢呋喃或乙二醇二甲醚溶液，在60–70℃下反应2–5h，反应结束后冷却至室温，经分离、纯化后，即得脱氧可待因；其中，中间体III与氢化铝锂的摩尔比为1：(8–12)。
  13. 去甲可待因的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
    在氮气保护下，依次往第五溶剂中加入中间体IV、七水三氯化铈和硼氢化钠，反应0.5–1h后加水淬灭反应，用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取反应液，然后干燥并合并有机相，浓缩后往浓缩液中加入二氯甲烷和三氟乙酸，或者加入乙酸乙酯和三氟乙酸，室温反应2–4h，反应结束后经分离、纯化，即得去甲可待因；
    其中，中间体IV、七水三氯化铈和硼氢化钠的摩尔比为1：1：1；化合物7和三氟乙酸的摩尔比为1：(10–15)；
    优选的，所述第五溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的至少一种。
  14. 结构式如式(V)所示的中间体V的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
    Figure PCTCN2022079056-appb-100008
    在氮气保护下，将中间体II、第一份二氧化硒和石英砂加入到1,4-二氧六环中，75℃加热反应1–1.5h，然后再加入第二份二氧化硒，继续在75℃下反应1–1.5h，反应结束后，经分离、纯化，即得中间体V；其中，中间体II、第一份二氧化硒、第二份二氧化硒的摩尔比为1：1：1–1:1.5:1.5。
  15. 结构式如式(VI)所示的中间体VI的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
    Figure PCTCN2022079056-appb-100009
    Figure PCTCN2022079056-appb-100010
    将中间体III、第一份二氧化硒和石英砂混合，在氮气保护下，加入1,4-二氧六环，在75℃下反应1–1.5h，然后再加入第二份二氧化硒，继续在75℃下反应1–1.5h，反应结束后，经分离、纯化，即得中间体VI；其中，中间体III、第一份二氧化硒、第二份二氧化硒的摩尔比为1：1：1–1:1.5:1.5。
  16. 结构式如式(VI)所示的中间体VI的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
    Figure PCTCN2022079056-appb-100011
    在氮气保护下，将中间体V溶解于1,2-二氯乙烷或乙腈中，然后加入9-间二甲基-10-甲基吖啶鎓四氟硼酸盐和苯硫酚，密封后在蓝光照射下室温反应84-100h，反应结束后，纯化，即得中间体VI；其中，中间体V、9-间二甲基-10-甲基吖啶鎓四氟硼酸盐和苯硫酚的摩尔比为15：1：3–20：1：5。
  17. 可待因衍生物，其特征在于，其结构式如式(VII)所示：
    Figure PCTCN2022079056-appb-100012
  18. 根据权利要求17所述的可待因衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤；
    在0℃、氮气保护条件下，将中间体VI溶解于乙二醇二甲醚中，然后滴加到溶解有氢化铝锂的乙二醇二甲醚溶液中，滴加完毕后，65℃加热反应6.5–7h，反应结束后，经分离、纯化，即得式(VII)所示可待因衍生物；其中，中间体VI与氢化铝锂的摩尔比为1：2–1：4。
  19. 可待因衍生物，其特征在于，其结构式如式(VII)所示：
    Figure PCTCN2022079056-appb-100013
  20. 根据权利要求19所述的可待因衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
    在氮气保护下，将可待因、4-二甲氨基吡啶和N,N-二异丙基乙基胺溶解于二氯甲烷中，在0℃条件下加入4-溴苯甲酰氯，加入完毕后升温至室温反应2–3h，反应结束后，经分离、纯化，即得式(VIII)所示可待因衍生物；其中，可待因、4-二甲氨基吡啶和N,N-二异丙基乙基胺的摩尔比为40：1：72–10：1：28；可待因和4-溴苯甲酰氯的摩尔比为1：2.5。
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