WO2023125737A1 - Heterocyclic compounds and use thereof - Google Patents

Heterocyclic compounds and use thereof Download PDF

Info

Publication number
WO2023125737A1
WO2023125737A1 PCT/CN2022/143068 CN2022143068W WO2023125737A1 WO 2023125737 A1 WO2023125737 A1 WO 2023125737A1 CN 2022143068 W CN2022143068 W CN 2022143068W WO 2023125737 A1 WO2023125737 A1 WO 2023125737A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
amino
methyl
ethyl
phenyl
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
PCT/CN2022/143068
Other languages
French (fr)
Inventor
Haiquan Fang
Xiaolei Liu
Original Assignee
Silexon Ai Technology Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Silexon Ai Technology Co., Ltd. filed Critical Silexon Ai Technology Co., Ltd.
Publication of WO2023125737A1 publication Critical patent/WO2023125737A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to heterocyclic compounds and use thereof.
  • the present invention relates to a compound of Formula (I) , a pharmaceutically acceptable salt thereof, a tautomer thereof, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a crystal form thereof, a metabolite thereof or a prodrug thereof.
  • the present invention also relates to a composition containing, but not limited to, a compound of Formula (I) , and a pharmaceutically acceptable carrier thereof, and use for treating or preventing SOS1-associated disease.
  • the present invention also relates to a PROTAC comprising a compound of Formula (I) , a pharmaceutically acceptable salt thereof, a tautomer thereof, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a crystal form thereof, a metabolite thereof or a prodrug thereof.
  • the RAS proteins are members of a family of membrane anchored, small GTPase proteins that participate in the transduction of extracellular stimuli to intracellular signaling, play an important role in cell proliferation, cell survival, cell adhesion, and cell motility (Young, A et al., Adv. Cancer Res., 2009, 102, 1-17) (Julian Downward et al., Nature Reviews Cancer, 2003, 3, 11-22) .
  • the RAS family consists of four proteins: NRAS (neuroblastoma RAS viral oncogene homolog) , HRAS (Harvey murine sarcoma virus oncogene) and splice variants K-RAS4A/K-RAS4B (V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) (Dhirendra K. Simanshu et al., Cell, 2017, 170, 17-33) .
  • RAS proteins act as molecular switches that cycle between an active, GTP bound state and an inactive, GDP-bound state.
  • GTPase activating proteins facilitate hydrolysis of GTP by RAS while guanine nucleotide exchange factors (GEFs) catalyze GDP dissociation (Vetter et al., Science 2001, 294, 1299-1304) (K. Scheffzek et al., Science, 1997, 277, 333-338) .
  • GEFs guanine nucleotide exchange factors
  • This regulation through GAPs and GEFs is the mechanism whereby activation and deactivation are tightly regulated under normal conditions.
  • Active RAS interacts with effector proteins and activates downstream cellular signal transduction pathways such as the RAF-MEK-ERK, PI3K-AKT-mTOR, and RalGDS pathways (McCormick et al., Curr. Opin.
  • SOS guanine nucleotide exchange factor Son of Sevenless
  • PPIs protein-protein interactions
  • SOS protein consists of an N-terminal domain, a Dbl homology (DH) domain, a pleckstrin homology (PH) domain, a core catalytic domain (SOScat) that includes a RAS exchanger motif (Rem) domain and a Cdc25 domain, and a C-terminal region
  • the catalytic core of SOS accommodates two RAS molecules: the catalytic site in the CDC25 domain binds GDP-RAS to promote nucleotide release, and the allosteric site interact with GTP-RAS which leads to a marked enhancement of SOS1 catalytic GEF function (Lu et al., Chem Med Chem, 2015, 11, 8, 814-821) .
  • the SOS family encompasses two highly homologous, ubiquitously expressed members, SOS1 and SOS2 (Baltanás et al., Biochim. Biophys. Acta Rev. Cancer, 2020, 1874, 188445) .
  • SOS1 decreases proliferation rate and survival of tumor cells carrying a KRAS mutation (Xiaona et al., Blood, 2016, 128, 1543) (Jeng HH et al., Nature communications 2012, 3, 1168) . All in all, these published data suggest that SOS1 as a potential therapeutic target in RAS-mutated cancers.
  • SOS1 is also a GEF for the activation of the GTPases RAC1 (Ras-Related C3 Botulinum Toxin Substrate 1) .
  • Dysregulated RAC1-SOS1 signaling include RAC-GEF overexpression, gain-of-function genetic alterations in signaling components, or excessive upstream input that lead to RAC1 signaling hyperactivation, are implicated in the pathogenesis of a variety of human cancer and other diseases (Mariana et al., Front. Cell Dev. Biol., 2020, 25, 118) .
  • a number of recent studies have started to reveal recurrent SOS1 gene alterations in many sporadic tumors, including lung adenocarcinoma (LUAD) , uterine corpus endometrial carcinoma (UCEC) , urothelial bladder cancer (BLCA) , lung squamous cell carcinoma (LUSC) , liver hepatocellular carcinoma (LIHC) , acute myeloid leukemia (AML) , lower grade glioma (LGG) and cutaneous melanoma (SKMC) (Dirk Kessler et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2021, 62, 109-118) .
  • LAD lung adenocarcinoma
  • UCEC uterine corpus endometrial carcinoma
  • BLCA urothelial bladder cancer
  • LUSC lung squamous cell carcinoma
  • LIHC liver hepatocellular carcinoma
  • AML acute myeloid leukemia
  • LGG lower grade glioma
  • the SOS1 gene alterations found in specific association with different human tumor types include gene amplifications, gain-of-function mutations, or overexpression of SOS1 gene products that result in GEF hyperactivation and subsequent hyperactivation of RAS signaling, driving tumor formation (Diana et al., Mol Cancer Res, 2019, 17, 4, 1002-1012) .
  • gain of function genetic alterations or mutations in different SOS1 domains have been identified in inherited RASopathies such as Noonan syndrome (NS) , cardio-facio-cutaneous syndrome (CFC) and hereditary gingival fibromatosis type 1 (HGF-1) (Fernando et al., BBA -Reviews on Cancer, 2020, 1874, 188445) .
  • SOS1 inhibition may be a therapeutic avenue for the treatment of SOS1-mutant cancers and other SOS1-activated diseases.
  • selective inhibition of SOS1 may represent a viable approach for treating diseases dependent on the SOS1 activity.
  • the present disclosure provides a compound represented by Formula (I) , a pharmaceutically acceptable salt thereof, a tautomer thereof, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a crystal form thereof, a metabolite thereof or a prodrug thereof,
  • each is independently single bond or double bond
  • X 1 is N or CR 1 ;
  • X 2 is N or CR 2 ;
  • X 3 is N, NR X3 , CR 3 , or C (R 3 ) 2 ;
  • X 4 is N, NR 4 , CR X4 or C (R X4 ) 2 ;
  • X 6 is NR X6 , N, CR 6 , or C (R 6 ) 2 ;
  • X 9 is N, CH or C
  • ring A is selected from the group consisting of 6-to 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl;
  • n 0, 1, 2, or 3;
  • each R 0 is independently selected from the group consisting of H, -OH, halo, -NR 01 R 02 , C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, 3-to 7-membered cycloalkyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 5-to 10-membered heteroaryl, and 6-to 10-membered aryl, wherein the -NR 01 R 02 , C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, 3-to 7-membered cycloalkyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 5-to 10-membered heteroaryl, and 6-to 10-membered aryl are independently unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, -OH, halo, C 1-7 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, - (CH 2
  • each n0 is independently 0, 1, 2, or 3;
  • R 01 and R 02 are independently selected from the group consisting of H, and C 1-3 alkyl;
  • R is selected from the group consisting of C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, and C 1-3 hydroxyalkyl;
  • R 1 and R 2 are independently selected from the group consisting of H, halo, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, 3-to 7-membered cycloalkyl, 3-to 7-membered halogenated cycloalkyl, and 3-to 7-membered cycloalkoxy;
  • each R 3 and R X3 are independently selected from the group consisting of H, and C 1-3 alkyl;
  • R 4 and each R X4 are independently selected from the group consisting of H, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, 3-to 14-membered cycloalkyl, 3-to 14-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl; each of the C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, 3-to 14-membered cycloalkyl, 3-to 14-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more R 4a ;
  • each R 4a is independently selected from the group consisting of H, halo, -OH, C 1-7 alkyl, C 1-7 alkenyl, C 1-7 alkynyl, C 1-7 haloalkyl, C 1-7 hydroxyalkyl, C 1-7 haloalkenyl, C 1-7 haloalkynyl, 3-to 7-membered cycloalkyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, -C (O) C 1-7 alkyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) , -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) -C 1-7 haloalkyl, -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) , -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) , -C (O) C 1-7 alkylene-C 1-7 alkoxy,
  • each R 6 and R X6 are independently selected from the group consisting of H, halo, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, 3-to 7-membered cycloalkyl, and 3-to 7-membered heterocyclyl; wherein each of the C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkyl, 3-to 7-membered cycloalkyl, and 3-to 7-membered heterocyclyl is independently unsubstituted or substituted with one or more R 6a ; each R 6a is independently selected from the group consisting of H, -OH, -NH 2 , halo, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, and C 1-3 hydroxyalkyl;
  • each of the 3-to 7-membered cycloalkyl and the 3-to 8-membered heterocyclyl is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, -OH, oxo, halo, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) , and -C (O) C 1-3 alkyl;
  • each R 9 is independently selected from the group consisting of H, oxo, halo, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, 3-to 14-membered cycloalkyl, 3-to 14-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, -C (O) C 1-7 alkyl, -C (O) - (3-to 14-membered cycloalkyl) , -C (O) - (3-to 14-membered cycloalkyl) , -C (O) - (3-to 14-membered cycloalkyl) , -C (O) - (3-to 14-membered
  • each of the 3-to 7-membered cycloalkyl and the 3-to 14-membered heterocyclyl is independently unsubstituted or substituted with one or more R 4’ 0 ;
  • each R 4’ 0 is independently selected from the group consisting of H, halo, -OH, C 1-7 alkyl, C 1-7 alkenyl, C 1-7 alkynyl, C 1-7 haloalkyl, C 1-7 hydroxyalkyl, C 1-7 haloalkenyl, C 1-7 haloalkynyl, -C (O) C 1-7 alkyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) , -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) , -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) -C 1-7 alkoxy, -C (O) C 1-7 alkylene-C 1-7 alkoxy, -C (O) C 1-7 alkylene-NH (C 1-7 alkyl) , -C (O) C 1-7 alkylene-N (C 1-7 alkyl) 2 , -C
  • R 01 and R 02 are independently selected from -C (O) C 1-3 alkyl, the other variables are as defined above.
  • each R 0 is further independently selected from the group consisting of –CN and -NO 2 , the other variables are as defined above.
  • each R 0 is further independently -NH (CO) C 1-3 alkyl, -NH (C 1-3 alkyl) , or -N (C 1-3 alkyl) 2 , the other variables are as defined above.
  • R is C 1-3 alkyl, preferably methyl, the other variables are as defined above.
  • X 3 is -CH-, -CH 2 -, or N, the other variables are as defined above.
  • R 1 and R 2 are further independently selected from -S-C 1-3 alkyl, the other variables are as defined above.
  • R 1 and R 2 are further independently selected from C 1-3 alkyl, the other variables are as defined above.
  • two R 9 together with the atom to which the two R 9 attached further form 6-to 10-membered aryl, and the 6-to 10-membered aryl is unsubstituted or substituted with one or more R 4’ 0 .
  • each R 9 is independently selected from the group consisting of H, oxo, halo, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, 3-to 14-membered cycloalkyl, 3-to 14-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, -C (O) C 1- 7 alkyl, -C (O) - (3-to 14-membered cycloalkyl) , -C (O) - (3-to 14-membered heterocyclyl) , -C 1- 7 alkylene- (3-to 14-membered cycloalkyl) , and -C 1-7 alkylene- (3-to 14-membered heterocyclyl) ; each of the C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, 3-to 14-membered cycloalkyl,
  • two R 6 together with the C atom to which they are attached form a 3-to 7-membered cycloalkyl, or a 3-to 8-membered heterocyclyl; each of the 3-to 7-membered cycloalkyl and the 3-to 8-membered heterocyclyl is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents further independently selected from 3-to 7-membered cycloalkyl, 4-to 7-membered heterocyclyl, -C 1-3 alkylene-C (O) OC 1-3 alkyl and -C 1-3 alklene (O) C 1-3 alkoxy, the other variables are as defined above.
  • each R 6a is further independently selected from -C 1-3 alkylene-C (O) OC 1-3 alkyl, the other variables are as defined above.
  • X 5 is absent, X 4 is CR X4 , and X 6 is CR 6 , then R X4 and R 6 together with C atoms to which the R X4 and R 6 respectively attached form a 5-to 7-membered heteroaryl, wherein the 5-to 7-membered heteroaryl is unsubstituted or substituted with one or more R 9-1 , each R 9-1 is independently selected from halogens, the other variables are as defined above.
  • X 5 is absent, X 4 is CR X4 , and X 6 is NR X6 , then R X4 and R X6 together with C atom and N atom to which the R X4 and R X6 respectively attached further form a 5-to 7-membered heteroaryl, wherein the 5-to 7-membered heteroaryl is unsubstituted or substituted with one or more R 9 , the other variables are as defined above.
  • ring A is phenyl or thienyl (e.g., ) , the other variables are as defined above.
  • ring A is the other variables are as defined above.
  • R N is H, C 1-7 alkyl, C 1-7 haloalkyl or C 1-7 hydroxyalkyl.
  • R N is H or C 1-7 hydroxyalkyl, preferably H or -CH 2 OH.
  • At least one of X 1 and X 2 is N, the other variables are as defined above.
  • X 1 is N
  • X 2 is CR 2
  • the other variables are as defined above.
  • X 1 is CR 1
  • X 2 is N
  • the other variables are as defined above.
  • X 1 is N
  • X 2 is N
  • the other variables are as defined above.
  • the moiety is the other variables are as defined above.
  • the moiety is the other variables are as defined above.
  • the moiety is the other variables are as defined above.
  • the moiety is the other variables are as defined above.
  • the moiety is the other variables are as defined above.
  • ring A is absent, R 0 is directly connected to the moiety
  • the compound is represented by Formula (II-1) ,
  • n 0, 1, or 2;
  • p 0, 1, or 2;
  • n 0, 1 or 2;
  • X 7 is O or NR 7 ;
  • R 7 is selected from the group consisting of H, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, 3-to 14-membered cycloalkyl, 3-to 14-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, -C (O) C 1-7 alkyl, -C (O) - (3-to 14-membered cycloalkyl) , -C (O) - (3-to 14-membered heterocyclyl) , -C 1-7 alkylene- (3-to 14-membered cycloalkyl) , and -C 1-7 alkylene- (3-to 14-membered heterocyclyl) ; each of the C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, 3-to 14-membered cycloalkyl, 3-to 14-membered heterocyclyl, 6-to 10-
  • each R 3 is independently selected from the group consisting of H, C 1-3 alkyl, halo, C 1-3 haloalkyl, and C 1-3 hydroxyalkyl; optionally, two R 3” together with the carbon atom to which the two R 3” attached form
  • each R 4’ is independently selected from the group consisting of H, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, 3-to 14-membered cycloalkyl, 3-to 14-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl; each of the C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, 3-to 14-membered cycloalkyl, 3-to 14-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more R 4’ 0 ;optionally, two R 4’ together with the C atom to which the two R 4’ attached form a 3-to 7-membered cycloalkyl, or a 3-to 14-membered heterocyclyl; each of the 3-to 7-membered cycloalkyl
  • each R 4’ 0 is independently selected from the group consisting of H, halo, -OH, C 1-7 alkyl, C 1-7 alkenyl, C 1-7 alkynyl, C 1-7 haloalkyl, C 1-7 hydroxyalkyl, C 1-7 haloalkenyl, C 1-7 haloalkynyl, -C (O) C 1-7 alkyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) , -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) , -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) -C 1-7 alkoxy, -C (O) C 1-7 alkylene-C 1-7 alkoxy, -C (O) C 1-7 alkylene-NH (C 1-7 alkyl) , -C (O) C 1-7 alkylene-N (C 1-7 alkyl) 2 , -C
  • each R 0 is further independently selected from the group consisting of -CN, -NO 2 , and 6-to 10-membered aryl, wherein the 6-to 10-membered aryl is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of - (CH 2 ) n0 N (C 1-3 alkyl) 2 , the other variables are as defined above.
  • each R 4’ 0 is further independently selected from -C 1-3 alkylene- (O) C 1-3 alkoxy.
  • two R 4’ together with the C atom to which the two R 4’ attached further form 6-to 10-membered aryl, and the 6-to 10-membered aryl is optionally unsubstituted or substituted with one or more R 4’ 0 .
  • two R 4’ together with the C atom to which the two R 4’ attached form a 3-to 14-membered cycloalkyl; the 3-to 14-membered cycloalkyl is independently and optionally unsubstituted or substituted with one or more R 4’ 0 , the other variables are as defined above.
  • n is 1, 2 or 3, the other variables are as defined above.
  • each R 0 is independently selected from the group consisting of H, -OH, halo, -NR 01 R 02 , C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, and 6-to 10- membered aryl, wherein the -NR 01 R 02 , C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, and 6-to 10-membered aryl are independently unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, -OH, halo, C 1-3 hydroxyalkyl, and 6-to 10-membered aryl- (CH 2 ) n0 NH (C 1-3 alkyl) , the other variables are as defined above.
  • each R 0 is independently selected from the group consisting of H, halo, and C 1-3 haloalkyl, the other variables are as defined above.
  • each R 0 is independently selected from the group consisting of -CN, -NH 2 and C 1-3 hydroxyalkyl.
  • each R 0 is independently selected from H, -CF 3 , F, -CH 3 , -NH 2 , -CF 2 CH 2 OH, -CF 2 C (CH 3 ) 2 OH and preferably H, -CF 3 , F or -CF 2 C (CH 3 ) 2 OH, the other variables are as defined above.
  • each R 0 is independently selected from the group consisting of -CN, -C (CH 3 ) F 2 , -CHF 2 and preferably -CHF 2 or -C (CH 3 ) F 2 , the other variables are as defined above.
  • each R 0 is further independently -NH (CO) C 1-3 alkyl, -NH (C 1-3 alkyl) , or -N (C 1-3 alkyl) 2 , the other variables are as defined above.
  • ring A is phenyl or thienyl (e.g., ) , the other variables are as defined above.
  • ring A is the other variables are as defined above.
  • ring A is absent, R 0 is directly connected to the moiety
  • the moiety is preferably the other variables are as defined above.
  • the moiety is preferably the other variables are as defined above.
  • the moiety is -CF 3 , the other variables are as defined above.
  • X 3 is CH, the other variables are as defined above.
  • X 3 is N, the other variables are as defined above.
  • X 7 is O or NH
  • the other variables are as defined above.
  • X 7 is -N (CH 3 )
  • the other variables are as defined above.
  • n is 0; or n is 2, two R 3” together with the carbon atom to which the two R 3” attached form the other variables are as defined above.
  • the moiety is the other variables are as defined above.
  • two R 4’ together with the C atom to which the two R 4’ attached form a 3-to 14-membered cycloalkyl; the 3-to 14-membered cycloalkyl is independently and optionally unsubstituted or substituted with one or more R 4’ 0 , the other variables are as defined above.
  • R 4’ is independently selected from the group consisting of H, C 1-3 alkyl, 3-to 14-membered cycloalkyl, 3-to 14-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl; each of the C 1-3 alkyl, 3-to 14-membered cycloalkyl, 3-to 14-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more R 4’ 0 ; optionally, two R 4’ together with the C atom to which the two R 4’ attached form a 3-to 7-membered cycloalkyl, or a 3-to 14-membered heterocyclyl; each of the 3-to 7-membered cycloalkyl and the 3-to 14-membered heterocyclyl is independently and optionally unsubstituted or
  • R 4’ is independently selected from the group consisting of H, C 1-3 alkyl, 3-to 10-membered cycloalkyl, and 3-to 10-membered heterocyclyl; each of the C 1-3 alkyl, 3-to 10-membered cycloalkyl, and 3-to 10-membered heterocyclyl is independently unsubstituted or substituted with one or more R 4’ 0 ; optionally, two R 4’ together with the C atom to which the two R 4’ attached form a 3-to 7-membered cycloalkyl, or a 3-to 10-membered heterocyclyl; each of the 3-to 7-membered cycloalkyl and the 3-to 10-membered heterocyclyl is independently and optionally unsubstituted or substituted with one or more R 4’ 0 ; each R 4’ 0 is independently selected from the group consisting of C 1-3 alkyl, C 1-3 alkenyl, C 1-3
  • each R 4’ is independently selected from the group consisting of 3-to 10-membered cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, and 6-to 10-membered aryl, each of the 3-to 10-membered cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, and 6-to 10-membered aryl is independently unsubstituted or substituted with one or more R 4’ 0 ; each R 4’ 0 is -C (O) C 1-3 alkyl.
  • each R 4’ is independently selected from the group consisting of 3-to 10-membered cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, and 6-to 10-membered aryl, each of the 3-to 10-membered cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, and 6-to 10-membered aryl is independently unsubstituted or substituted with one or more R 4’ 0 ; each R 4’ 0 is -C (O) C 1-3 alkyl;
  • R 4’ is 6-to 10-membered aryl, preferably phenyl.
  • n is 1, R 4’ is methyl, the other variables are as defined above.
  • n is 1, R 4’ is the other variables are as defined above.
  • n is 2, R 4’ is methyl, the other variables are as defined above.
  • n is 2, two R 4’ together with the C atom to which the two R 4’ attached form the other variables are as defined above.
  • n is 2, two R 4’ together with the C atom to which the two R 4’ attached form the other variables are as defined above.
  • m is 1, 2 or 3
  • each R 0 is independently selected from the group consisting of H, halo, and C 1-3 haloalkyl
  • ring A is phenyl or thienyl
  • X 3 is CH
  • X 7 is O or NH
  • p is 1, n is 0; or n is 2
  • R 4’ is independently selected from the group consisting of H, C 1-3 alkyl, 3-to 10-membered cycloalkyl, and 3-to 10-membered heterocyclyl
  • each of the C 1-3 alkyl, 3-to 10-membered cycloalkyl, and 3-to 10-membered heterocyclyl is independently unsubstituted or substituted with one or more R 4’ 0 ; optionally, two R 4’ together with the C atom to which the two R 4’ attached form a 3-to 7-membered cycloalkyl
  • m is 1, 2 or 3
  • each R 0 is independently selected from the group consisting of H, halo, and C 1-3 haloalkyl
  • ring A is phenyl
  • X 3 is CH
  • X 7 is -N (CH 3 )
  • p is 1, n is 0; or n is 2,
  • R 4’ is independently selected from the group consisting of 3-to 10-membered cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl and 6-to 10-membered aryl, each of the 3-to 10-membered cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, and 6-to 10-membered aryl is independently unsubstituted or substituted with one or more R 4’ 0 ; each R 4’ 0 is -C (O) C 1- 3 alkyl; n ” is 1; R is C 1-3 alkyl
  • the compound is represented by the following formula:
  • the compound is represented by the following formula:
  • the compound is represented by Formula (II-2) ,
  • q 0, 1, 2, or 3;
  • n’ is 1, or 2;
  • n”’ is 0, 1, or 2;
  • R 4 is selected from the group consisting of H, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, 3-to 14-membered cycloalkyl, 3-to 14-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl; each of the C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, 3-to 14-membered cycloalkyl, 3-to 14-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more R 4a ;
  • each R 4a is independently selected from the group consisting of H, halo, -OH, C 1-7 alkyl, C 1-7 alkenyl, C 1-7 alkynyl, C 1-7 haloalkyl, C 1-7 hydroxyalkyl, C 1-7 haloalkenyl, C 1-7 haloalkynyl, 3-to 7-membered cycloalkyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, -C (O) C 1-7 alkyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) , -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) -C 1-7 haloalkyl, -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) , -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) , -C (O) C 1-7 alkylene-C 1-7 alkoxy,
  • X 8 is O, CR 8 R 8’ , S, S (O) , S (O) 2 , -C (O) N (R 8 ) -, -S (O) 2 N (R 8 ) -, or NR 8 ;
  • R 8 is independently selected from the group consisting of H, -OH, halo, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, -C (O) C 1-3 alkyl, and -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) ;
  • R 8’ is independently selected from the group consisting of H, halo, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, and C 1-3 hydroxyalkyl;
  • R 8 and R 8’ together with the carbon atom to which both of R 8 and R 8’ attached form
  • R 8 is independently selected from the group consisting of H, halo, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, and -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) .
  • ring A is absent, R 0 is directly connected to the moiety
  • R 8’ is further independently selected from -C (O) C 1-3 alkyl, -C 1-3 alklene (O) C 1-3 alkoxy, and -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) .
  • R 8” is further independently selected from -C (O) C 1-3 alkyl, -C 1-3 alklene (O) C 1-3 alkoxy or -C 1-3 alkylene-C (O) OC 1-3 alkyl.
  • R N is H or C 1-7 hydroxyalkyl, preferably H or -CH 2 OH.
  • R 8 is further independently selected from -C 1-3 alkylene-C (O) OC 1-3 alkyl, 3-to 7-membered cycloalkyl, -C 1-3 alklene (O) C 1-3 alkoxy, 4-to 7-membered heterocyclyl.
  • each R 0 is further independently selected from the group consisting of -CN and -NO 2 , preferably -CN, the other variables are as defined above.
  • each R 0 is further independently -NH (CO) C 1-3 alkyl, -NH (C 1-3 alkyl) , or -N (C 1-3 alkyl) 2 , the other variables are as defined above.
  • n is 1, 2 or 3, the other variables are as defined above.
  • R 01 and R 02 are independently selected from -C (O) C 1-3 alkyl, the other variables are as defined above.
  • each R 0 is further independently -NH (CO) C 1-3 alkyl, -NH (C 1-3 alkyl) , or -NH (C 1-3 alkyl) 2 , the other variables are as defined above.
  • each R 0 is independently selected from the group consisting of H, -OH, halo, -NR 01 R 02 , C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, and 6-to 10-membered aryl, wherein the -NR 01 R 02 , C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, and 6-to 10-membered aryl are independently unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, -OH, halo, C 1-3 hydroxyalkyl, and 6-to 10-membered aryl- (CH 2 ) n0 NH (C 1-3 alkyl) , the other variables are as defined above.
  • each R 0 is independently selected from the group consisting of H, halo, and C 1-3 haloalkyl, the other variables are as defined above.
  • each R 0 is independently selected from H, -CN, halo, -NO 2 , -NR 01 R 02 , and C 1-3 haloalkyl.
  • each R 0 is further independently selected from the group consisting of -CN, and 6-to 10-membered aryl, wherein the 6-to 10-membered aryl is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents independentlyselected from the group consisting of - (CH 2 ) n0 N (C 1-3 alkyl) 2 , the other variables are as defined above.
  • each R 0 is independently selected from the group consisting of H, F, -CF 3 , -CF 2 C (CH 3 ) 2 OH, -CH 3 , -NH 2 , and preferably H, -NH 2 , -CF 3 , F and -CF 2 C (CH 3 ) 2 OH, the other variables are as defined above.
  • each R 0 is independently selected from the group consisting of -CN, -C (CH 3 ) F 2 , -CHF 2 and preferably -CHF 2 or -C (CH 3 ) F 2 , the other variables are as defined above.
  • ring A is phenyl or thienyl, the other variables are as defined above.
  • ring A is the other variables are as defined above.
  • the moiety is preferably the other variables are as defined above.
  • the moiety is preferably the other variables are as defined above.
  • the moiety is -CF 3 , the other variables are as defined above.
  • R is C 1-3 alkyl, the other variables are as defined above.
  • R is methyl
  • the other variables are as defined above.
  • R 1 is C 1-3 alkyl, the other variables are as defined above.
  • R 1 is methyl
  • the other variables are as defined above.
  • R 1 is halo
  • the other variables are as defined above.
  • R 1 is -Cl
  • the other variables are as defined above.
  • R 1 is C 1-3 alkoxy, the other variables are as defined above.
  • R 1 is methoxy
  • the other variables are as defined above.
  • R 1 is -H, the other variables are as defined above.
  • R 1 is -S-C 1-3 alkyl, the other variables are as defined above.
  • R 1 is -SCH 3 , the other variables are as defined above.
  • R 3 is H, the other variables are as defined above.
  • X 3 is -CH 2 -, the other variables are as defined above.
  • R 4 is selected from the group consisting of H, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, 3-to 10-membered cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl; each of the C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, 3-to 10-membered cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more R 4a ; each R 4a is independently selected from the group consisting of C 1-3 alkyl, C 1-3 alkenyl, C 1-3 alkynyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 haloalkenyl, C 1-3 haloalkynyl, -C (O) C 1-3 alkyl,
  • R 4 is selected from the group consisting of 3-to 10-membered cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl; each of the 3-to 10-membered cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more R 4a ; each R 4a is independently selected from the group consisting of C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, -C (O) C 1-3 alkyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) and -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) , the other variables are as defined above .
  • R 4 is selected from the group consisting of 3-to 6-membered cycloalkyl, wherein the 3-to 6-membered cycloalkyl is unsubstituted or substituted with one or more substituents consisting of H, oxo, halo, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkyl , the other variables are as defined above.
  • R 4 is selected from the group consisting of 6-to 10-membered aryl or 5-to 10-membered heteroaryl; wherein the 6-to 10-membered aryl or 5-to 10-membered heteroaryl is optionally unsubstituted or substituted with one or more substituents consisting of -OH, -CN, -NH 2 , -N (C 1-3 alkyl) 2 , halo, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkenyl, C 1-3 alkynyl, C (O) C 1-3 alkyl, C (O) C 1-3 haloalkyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) , and -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) , the other variables are as defined above.
  • m is 2; ring A is phenyl; R is methyl; R 1 is methyl; R 3 is H; R 4 is heterocycloalkyl; q is 2; n”’ is 0; X 8 is NR 8 , R 8 is independently selected from the group consisting of H, C 1-3 alkyl, and C 1-3 hydroxyalkyl.
  • R 4 is 3-to 14-membered heterocyclyl, the 3-to 14-membered heterocyclyl is unsubstituted or substituted with one or more R 4a ;
  • each R 4a is independently selected from the group consisting of H, C 1-7 alkyl, -C (O) C 1-7 alkyl, and -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) .
  • m is 2; ring A is phenyl; R is methyl; R 1 is methyl; R 3 is H; R 4 is 3-to 14-membered heterocyclyl, the 3-to 14-membered heterocyclyl is unsubstituted or substituted with one or more R 4a , each R 4a is independently -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) ; q is 2; n”’ is 0; X 8 is NR 8 , R 8 is independently selected from the group consisting of C 1-3 alkyl and C 1-3 hydroxyalkyl.
  • R 4 is the other variables are as defined above.
  • R 4 is the other variables are as defined above.
  • R 4 is selected from and preferably the other variables are as defined above.
  • R 4 is selected from:
  • R 4 is selected from:
  • R 4 is selected from:
  • X 8 is O, CR 8 R 8’ , or NR 8 ;
  • R 8 is independently selected from the group consisting of H, C 1-3 alkyl;
  • R 8’ is independently selected from the group consisting of H, and C 1-3 alkyl, the other variables are as defined above.
  • R 8 is independently selected from C 1-3 haloalkyl, -C 1-3 alkylene-C (O) OC 1-3 alkyl or C 1-3 hydroxyalkyl, the other variables are as defined above.
  • X 8 is O, CH 2 , NH or N (CH 3 ) , preferably N (CH 3 ) , the other variables are as defined above.
  • X 8 is NCH 2 CF 3 , NCH 2 CH 3 , NCH (CH 3 ) (CH 3 ) , NCH 2 C (O) OCH 3 or NCH 2 CH 2 OH, the other variables are as defined above.
  • R 8 is H or methyl, the other variables are as defined above.
  • R 8 is -CH 2 CF 3 , -CH 2 CH 3 , -CH (CH 3 ) (CH 3 ) , -CH 2 C (O) OCH 3 or -CH 2 CH 2 OH, the other variables are as defined above.
  • R 8 is -CH 2 OH, -CH 2 CH 2 F, or -C (O) CH 3 , the other variables are as defined above.
  • R 8’ is H, the other variables are as defined above.
  • R 8 is independently selected from the group consisting of H, C 1-3 alkyl, and -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) , the other variables are as defined above.
  • the moiety is preferably the other variables are as defined above.
  • R 8 is methyl, or the other variables are as defined above.
  • m is 1, 2 or 3
  • ring A is phenyl or thienyl
  • each R 0 is independently selected from the group consisting of H, halo, and C 1-3 haloalkyl
  • R is C 1- 3 alkyl
  • R 1 is C 1-3 alkyl
  • R 3 is H
  • R 4 is selected from the group consisting of 5-to 10-membered heterocyclyl, wherein the 5-to 10-membered heterocyclyl is unsubstituted or substituted with C 1-3 alkyl, C 1-3 alkenyl, C 1-3 alkynyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) , -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl)
  • X 8 is O, CR 8 R 8’ , or NR 8
  • R 8 is independently selected from the group consisting of H, and C 1-3 alkyl
  • R 8’ is independently selected from
  • m is 1, 2 or 3
  • ring A is phenyl, or thienyl
  • each R 0 is independently selected from the group consisting of H, -CN, halo, C 1-3 alkyl, -NR 01 R 02 , -NO 2 , - (6-to 10-membered aryl) - (CH 2 ) n0 N (C 1-3 alkyl) 2 and C 1-3 haloalkyl
  • R is C 1-3 alkyl
  • R 1 is C 1-3 alkyl
  • R 3 is H
  • R 4 is selected from the group consisting of 3-to 10-membered cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl
  • each of the 3-to 10-membered cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl is independently unsub
  • m is 1, 2 or 3
  • ring A is phenyl
  • each R 0 is independently selected from the group consisting of H, -CN, halo, C 1-3 alkyl and C 1-3 haloalkyl, wherein the C 1-3 alkyl and C 1-3 haloalkyl are independently unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, -OH, halo, and C 1-7 alkyl
  • R is C 1-3 alkyl
  • R 1 is C 1-3 alkyl
  • R 3 is H
  • R 4 is selected from the group consisting of 3-to 10-membered cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl; each of the 3-to 10-membered cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered
  • the compound is represented by Formula (II-3) ,
  • n’ is 1, or 2;
  • n”’ is 0, 1, or 2;
  • R 8 is independently selected from the group consisting of H, halo, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, and -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) ;
  • X 8’ and X 8” are independently selected from NH, N (CH 3 ) , O and CH 2 .
  • n 1, 2 or 3
  • ring A is phenyl
  • the other variables are as defined above.
  • each R 0 is independently selected from the group consisting of H, halo, and C 1-3 haloalkyl, the other variables are as defined above.
  • R 1 is C 1-3 alkyl, the other variables are as defined above.
  • R 3 is H, the other variables are as defined above.
  • R 4 is 3-to 10-membered heterocyclyl substituted with -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) .
  • X 8’ is NH, N (CH 3 ) or O, X 8” is CH 2 .
  • X 8 is NH or N (CH 3 )
  • X 8’ is CH 2 .
  • R 4 is
  • the compound is represented by the following formula:
  • the compound is represented by the following formula:
  • the compound is represented by the following formula:
  • the compound is represented by Formula (III) ,
  • R 6 is selected from the group consisting of H, halo, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, 3-to 7-membered cycloalkyl, and 3-to 7-membered heterocyclyl; wherein each of the C 1-3 alkyl, C 1- 3 haloalkyl, 3-to 7-membered cycloalkyl, and 3-to 7-membered heterocyclyl is independently unsubstituted or substituted with one or more R 6a ; and each R 6a is independently selected from the group consisting of H, -OH, -NH 2 , halo, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, and C 1-3 hydroxyalkyl.
  • n is 1, 2 or 3, the other variables are as defined above.
  • each R 0 is independently selected from the group consisting of H, -OH, halo, -NR 01 R 02 , C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, and 6-to 10-membered aryl, wherein the -NR 01 R 02 , C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, and 6-to 10-membered aryl are independently unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, -OH, halo, and 6-to 10-membered aryl-(CH 2 ) n0 NH (C 1-3 alkyl) , the other variables are as defined above.
  • R 0 is H, F, -CF 3 , -CH 3 , -NH 2 , or
  • ring A is phenyl or thienyl, the other variables are as defined above.
  • R is C 1-3 alkyl, the other variables are as defined above.
  • R is methyl, the other variables are as defined above.
  • R 2 is C 1-3 alkyl, the other variables are as defined above.
  • R 2 is methyl, the other variables are as defined above.
  • R 3 is H, the other variables are as defined above.
  • R 4 is selected from the group consisting of 5-to 10-membered heterocyclyl, wherein the 5-to 10-membered heterocyclyl is unsubstituted or substituted with -C (O) C 1-3 alkyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) , -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) , -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) - , and -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) -C 1-3 haloalkyl, the other variables are as defined above.
  • R 4 is the other variables are as defined above.
  • R 6 is H, the other variables are as defined above.
  • the compound is represented by the following formula:
  • the compound is represented by Formula (III-1) ,
  • X 10 is O, S, or N
  • n 0, 1, 2, or 3;
  • R 10 is selected from the group consisting of H, halo, C 1-3 alkyl, and C 1-3 haloalkyl.
  • X 10 is O or S, preferably X 10 is S.
  • n ” is 1.
  • R 2 is C 1-3 alkyl.
  • R 2 is isopropyl
  • R 10 is halo.
  • R 10 is Cl.
  • X 10 is S, n ”” is 1, and R 10 is Cl.
  • the compound is represented by the following formula:
  • the present disclosure also provides a compound represented by Formula (I) , a pharmaceutically acceptable salt thereof, a tautomer thereof, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a crystal form thereof, a metabolite thereof or a prodrug thereof, wherein the compound is:

Abstract

The present disclosure provides heterocyclic compounds and use thereof, specially relates to a compound represented by Formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a tautomer thereof, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a crystal form thereof, a metabolite thereof or a prodrug thereof, further relates to a PROTAC comprising a compound of Formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a tautomer thereof, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a crystal form thereof, a metabolite thereof or a prodrug thereof. The heterocyclic compounds can be used for preventing or treating a SOS 1-associated disease.

Description

HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USE THEREOF
FIELD OF INVENTION
The present invention relates to heterocyclic compounds and use thereof. In particular, the present invention relates to a compound of Formula (I) , a pharmaceutically acceptable salt thereof, a tautomer thereof, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a crystal form thereof, a metabolite thereof or a prodrug thereof. Further, the present invention also relates to a composition containing, but not limited to, a compound of Formula (I) , and a pharmaceutically acceptable carrier thereof, and use for treating or preventing SOS1-associated disease. Further, the present invention also relates to a PROTAC comprising a compound of Formula (I) , a pharmaceutically acceptable salt thereof, a tautomer thereof, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a crystal form thereof, a metabolite thereof or a prodrug thereof.
BACKGROUND
The RAS proteins are members of a family of membrane anchored, small GTPase proteins that participate in the transduction of extracellular stimuli to intracellular signaling, play an important role in cell proliferation, cell survival, cell adhesion, and cell motility (Young, A et al., Adv. Cancer Res., 2009, 102, 1-17) (Julian Downward et al., Nature Reviews Cancer, 2003, 3, 11-22) . The RAS family consists of four proteins: NRAS (neuroblastoma RAS viral oncogene homolog) , HRAS (Harvey murine sarcoma virus oncogene) and splice variants K-RAS4A/K-RAS4B (V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) (Dhirendra K. Simanshu et al., Cell, 2017, 170, 17-33) . RAS proteins act as molecular switches that cycle between an active, GTP bound state and an inactive, GDP-bound state. GTPase activating proteins (GAPs) facilitate hydrolysis of GTP by RAS while guanine nucleotide exchange factors (GEFs) catalyze GDP dissociation (Vetter et al., Science 2001, 294, 1299-1304) (K. Scheffzek et al., Science, 1997, 277, 333-338) . This regulation through GAPs and GEFs is the mechanism whereby activation and deactivation are tightly regulated under normal conditions. Active RAS interacts with effector proteins and activates downstream cellular signal transduction pathways such as the RAF-MEK-ERK, PI3K-AKT-mTOR, and RalGDS pathways (McCormick et al., Curr. Opin. Biotechnol, 1996, 7, 449-456) . Oncogenic mutations in the RAS, most commonly at codons 12, 13 and 61, impair its intrinsic or GAP-mediated GTPase function, leading to an increased population of GTP- bound/active RAS proteins, resulting hyperactive RAS-effector signaling pathways, cause uncontrolled cell growth/proliferation (Cox AD et al., Small GTPases, 2010, (1) : 2-27) . Activating mutations in RAS are present in approximately 30%of all human cancers (Prior IA et al., Cancer Res, 2012, 72, 10, 2457-2467) (Gurung et al., Oncology &Hematology Review, 2015, 11, 2, 147-52) . Therefore, RAS proteins and components of RAS signaling may serve as promising therapeutic targets against aberrant RAS-signaling activated cancer.
The guanine nucleotide exchange factor Son of Sevenless (SOS) is the main RAS activator, which form protein-protein interactions (PPIs) with RAS and catalyze the exchange of GDP by GTP. SOS protein consists of an N-terminal domain, a Dbl homology (DH) domain, a pleckstrin homology (PH) domain, a core catalytic domain (SOScat) that includes a RAS exchanger motif (Rem) domain and a Cdc25 domain, and a C-terminal region (Stéphane Pierre et al., Biochemical Pharmacology, Elsevier, 2011, 82, 9, 1049-1056) . The catalytic core of SOS (SOSCat) , accommodates two RAS molecules: the catalytic site in the CDC25 domain binds GDP-RAS to promote nucleotide release, and the allosteric site interact with GTP-RAS which leads to a marked enhancement of SOS1 catalytic GEF function (Lu et al., Chem Med Chem, 2015, 11, 8, 814-821) . The SOS family encompasses two highly homologous, ubiquitously expressed members, SOS1 and SOS2 (Baltanás et al., Biochim. Biophys. Acta Rev. Cancer, 2020, 1874, 188445) . Studies of constitutive KO mice show that SOS1 as the main RAS-GEF linking external stimuli to downstream RAS signaling, while SOS2 isoform seems to be mostly dispensable (Esteban et al., Mol. Cell. Biol. 2000, 20, 6410-6413) (Qian et al., EMBO J. 2000, 19, 642-654) . In contrast, double SOS1 and SOS2 knockout leads to rapid lethality in adult mice (Baltanas et al., Mol. Cell. Biol., 2013, 33, 22, 4562-78) . Published data indicate an essential role of SOS1 in oncogenic RAS activated cancer. Genetic deletion of SOS1 decrease the proliferation rate and survival of tumor cells carrying a KRAS mutation (Xiaona et al., Blood, 2016, 128, 1543) (Jeng HH et al., Nature communications 2012, 3, 1168) . All in all, these published data suggest that SOS1 as a potential therapeutic target in RAS-mutated cancers.
SOS1 is also a GEF for the activation of the GTPases RAC1 (Ras-Related C3 Botulinum Toxin Substrate 1) . Dysregulated RAC1-SOS1 signaling include RAC-GEF overexpression, gain-of-function genetic alterations in signaling components, or excessive upstream input that lead to RAC1 signaling hyperactivation, are implicated in the pathogenesis of a variety of human cancer and other diseases (Mariana et al., Front. Cell Dev. Biol., 2020, 25, 118) .
Furthermore, a number of recent studies have started to reveal recurrent SOS1 gene  alterations in many sporadic tumors, including lung adenocarcinoma (LUAD) , uterine corpus endometrial carcinoma (UCEC) , urothelial bladder cancer (BLCA) , lung squamous cell carcinoma (LUSC) , liver hepatocellular carcinoma (LIHC) , acute myeloid leukemia (AML) , lower grade glioma (LGG) and cutaneous melanoma (SKMC) (Dirk Kessler et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2021, 62, 109-118) . The SOS1 gene alterations found in specific association with different human tumor types include gene amplifications, gain-of-function mutations, or overexpression of SOS1 gene products that result in GEF hyperactivation and subsequent hyperactivation of RAS signaling, driving tumor formation (Diana et al., Mol Cancer Res, 2019, 17, 4, 1002-1012) . In addition to cancer, gain of function genetic alterations or mutations in different SOS1 domains have been identified in inherited RASopathies such as Noonan syndrome (NS) , cardio-facio-cutaneous syndrome (CFC) and hereditary gingival fibromatosis type 1 (HGF-1) (Fernando et al., BBA -Reviews on Cancer, 2020, 1874, 188445) . In both of these inherited diseases, the SOS1 gene alterations are believed to be gain-of-function and lead to over-activation of the RAS pathway. Therefore, SOS1 inhibition may be a therapeutic avenue for the treatment of SOS1-mutant cancers and other SOS1-activated diseases.
Thus, selective inhibition of SOS1 may represent a viable approach for treating diseases dependent on the SOS1 activity. There remains a need to develop new therapeutic agent targeting SOS with sufficient efficacy and safety profile for use in various diseases.
DETAILED DESCRIPTION
In an aspect, the present disclosure provides a compound represented by Formula (I) , a pharmaceutically acceptable salt thereof, a tautomer thereof, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a crystal form thereof, a metabolite thereof or a prodrug thereof,
Figure PCTCN2022143068-appb-000001
wherein, each
Figure PCTCN2022143068-appb-000002
is independently single bond or double bond;
X 1 is N or CR 1;
X 2 is N or CR 2;
X 3 is N, NR X3, CR 3, or C (R 3)  2;
X 4 is N, NR 4, CR X4 or C (R X4)  2;
X 5 is absent or C=O;
X 6 is NR X6, N, CR 6, or C (R 6)  2;
X 9 is N, CH or C;
provided that when X 2 is N, then the moiety
Figure PCTCN2022143068-appb-000003
is
Figure PCTCN2022143068-appb-000004
ring A is selected from the group consisting of 6-to 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl;
m is 0, 1, 2, or 3;
each R 0 is independently selected from the group consisting of H, -OH, halo, -NR 01R 02, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, 3-to 7-membered cycloalkyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 5-to 10-membered heteroaryl, and 6-to 10-membered aryl, wherein the -NR 01R 02, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, 3-to 7-membered cycloalkyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 5-to 10-membered heteroaryl, and 6-to 10-membered aryl are independently unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, -OH, halo, C 1-7 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, - (CH 2)  n0NH (C 1-7 alkyl) , - (CH 2)  n0N (C 1-7 alkyl)  2, - (CH 2)  n0NH (C 1-7 hydroxyalkyl) , - (6-to 10-membered aryl) - (CH 2)  n0NH (C 1-7 alkyl) , and - (CH 2)  n0N (C 1-7 hydroxyalkyl)  2;
each n0 is independently 0, 1, 2, or 3;
R 01 and R 02 are independently selected from the group consisting of H, and C 1-3 alkyl;
R is selected from the group consisting of C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, and C 1-3 hydroxyalkyl;
R 1 and R 2 are independently selected from the group consisting of H, halo, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, 3-to 7-membered cycloalkyl, 3-to 7-membered halogenated cycloalkyl, and 3-to 7-membered cycloalkoxy;
each R 3 and R X3 are independently selected from the group consisting of H, and C 1-3 alkyl;
R 4 and each R X4 are independently selected from the group consisting of H, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, 3-to 14-membered cycloalkyl, 3-to 14-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl; each of the C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, 3-to 14-membered cycloalkyl, 3-to 14-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more R 4a;
each R 4a is independently selected from the group consisting of H, halo, -OH, C 1-7 alkyl, C 1-7 alkenyl, C 1-7 alkynyl, C 1-7 haloalkyl, C 1-7 hydroxyalkyl, C 1-7 haloalkenyl, C 1-7 haloalkynyl, 3-to 7-membered cycloalkyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, -C (O) C 1-7 alkyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) , -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) -C 1-7 haloalkyl, -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) , -C (O) C 1-7 alkylene-C 1-7 alkoxy, -C (O) C 1-7 alkylene-NH (C 1-7 alkyl) , -C (O) C 1-7 alkylene-N (C 1-7 alkyl)  2, -C 1-7 alkylene-C 1-7 alkoxy, -C 1-7 alkylene-NH (C 1-7 alkyl) , and -C 1-7 alkylene-N (C 1-7 alkyl)  2;
each R 6 and R X6 are independently selected from the group consisting of H, halo, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, 3-to 7-membered cycloalkyl, and 3-to 7-membered heterocyclyl; wherein each of the C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkyl, 3-to 7-membered cycloalkyl, and 3-to 7-membered heterocyclyl is independently unsubstituted or substituted with one or more R 6a; each R 6a is independently selected from the group consisting of H, -OH, -NH 2, halo, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, and C 1-3 hydroxyalkyl;
or, two R 6 together with the C atom to which they are attached form 3-to 7-membered cycloalkyl, or 3-to 8-membered heterocyclyl; each of the 3-to 7-membered cycloalkyl and the 3-to 8-membered heterocyclyl is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, -OH, oxo, halo, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) , and -C (O) C 1-3 alkyl;
or, X 5 is absent, X 4 is CR X4, and X 6 is NR X6, then R X4 and R X6 together with C atom and N atom to which the R X4 and R X6 respectively attached form a 5-to 7-membered heterocycle, wherein the 5-to 7-membered heterocycle is unsubstituted or substituted with one or more R 9, each R 9 is independently selected from the group consisting of H, oxo, halo, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, 3-to 14-membered cycloalkyl, 3-to 14-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, -C (O) C 1-7 alkyl, -C (O) - (3-to 14-membered cycloalkyl) , -C (O) - (3-to 14-membered heterocyclyl) , -C 1-7 alkylene- (3-to 14-membered cycloalkyl) , and -C 1-7 alkylene- (3-to 14-membered heterocyclyl) ; each of the C 1-3  alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, 3-to 14-membered cycloalkyl, 3-to 14-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, -C (O) C 1-7 alkyl, -C (O) - (3-to 14-membered cycloalkyl) , -C (O) - (3-to 14-membered heterocyclyl) , -C 1-7 alkylene- (3-to 14-membered cycloalkyl) , and -C 1-7 alkylene- (3-to 14-membered heterocyclyl) is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, -OH, halo, oxo, C 1-7 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-7 alkenyl, C 1-7 alkynyl, C 1-7 haloalkyl, C 1-7 hydroxyalkyl, C 1-7 haloalkenyl, C 1-7 haloalkynyl, -C (O) C 1-7 alkyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) , -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) , -C (O) C 1-7 alkylene-C 1-7 alkoxy, -C (O) C 1-7 alkylene-NH (C 1-7 alkyl) , -C (O) C 1-7 alkylene-N (C 1-7 alkyl)  2, -C 1-7 alkylene-C 1-7 alkoxy, -C 1-7 alkylene-NH (C 1-7 alkyl) , -C 1-7 alkylene-N (C 1-7 alkyl)  2, 3-to 7-membered cycloalkyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) , -C 1-7 alkylene-C (O) N (C 1-7 alkyl)  2, -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) -C 1-7 alkoxy, and -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) ;
or, two R 9 together with the atom to which the two R 9 attached form
Figure PCTCN2022143068-appb-000005
3-to 7-membered cycloalkyl, or 3-to 14-membered heterocyclyl; each of the 3-to 7-membered cycloalkyl and the 3-to 14-membered heterocyclyl is independently unsubstituted or substituted with one or more R 4’  0;
each R 4’  0 is independently selected from the group consisting of H, halo, -OH, C 1-7 alkyl, C 1-7 alkenyl, C 1-7 alkynyl, C 1-7 haloalkyl, C 1-7 hydroxyalkyl, C 1-7 haloalkenyl, C 1-7 haloalkynyl, -C (O) C 1-7 alkyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) , -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) , -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) -C 1-7 alkoxy, -C (O) C 1-7 alkylene-C 1-7 alkoxy, -C (O) C 1-7 alkylene-NH (C 1-7 alkyl) , -C (O) C 1-7 alkylene-N (C 1-7 alkyl)  2, -C 1-7 alkylene-C 1-7 alkoxy, -C 1-7 alkylene-NH (C 1-7 alkyl) , -C 1-7 alkylene-C (O) N (C 1-7 alkyl)  2, and -C 1-7 alkylene-N (C 1-7 alkyl)  2.
In some embodiments, R 01 and R 02 are independently selected from -C (O) C 1-3 alkyl, the other variables are as defined above.
In some embodiments, each R 0 is further independently selected from the group consisting of –CN and -NO 2, the other variables are as defined above.
In some embodiments, each R 0 is further independently -NH (CO) C 1-3 alkyl, -NH (C 1-3 alkyl) , or -N (C 1-3 alkyl)  2, the other variables are as defined above.
In some embodiments, R is C 1-3 alkyl, preferably methyl, the other variables are as defined above.
In some embodiments, X 3 is -CH-, -CH 2-, or N, the other variables are as defined above.
In some embodiments, R 1 and R 2 are further independently selected from -S-C 1-3alkyl, the other variables are as defined above.
In some embodiments, R 1 and R 2 are further independently selected from C 1-3alkyl, the other variables are as defined above.
In some embodiments, two R 9 together with the atom to which the two R 9 attached further form 6-to 10-membered aryl, and the 6-to 10-membered aryl is unsubstituted or substituted with one or more R 4’  0.
In some embodiments, each R 4a is further independently selected from the group consisting of oxo, =NH, -NH 2, NO 2, -CN, C 1-7 alkoxy, C 1-7 haloalkoxy, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, -C (O) -C 1-7 haloalkyl, and -N (C 1-7 alkyl)  2, the other variables are as defined above.
In some embodiments, each R 9 is independently selected from the group consisting of H, oxo, halo, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, 3-to 14-membered cycloalkyl, 3-to 14-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, -C (O) C 1- 7 alkyl, -C (O) - (3-to 14-membered cycloalkyl) , -C (O) - (3-to 14-membered heterocyclyl) , -C 1- 7 alkylene- (3-to 14-membered cycloalkyl) , and -C 1-7 alkylene- (3-to 14-membered heterocyclyl) ; each of the C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, 3-to 14-membered cycloalkyl, 3-to 14-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, -C (O) C 1-7 alkyl, -C (O) - (3-to 14-membered cycloalkyl) , -C (O) - (3-to 14-membered heterocyclyl) , -C 1-7 alkylene- (3-to 14-membered cycloalkyl) , and -C 1-7 alkylene- (3-to 14-membered heterocyclyl) is further independently substituted with -C 1-3 alkylene- (O) C 1-3 alkoxy.
In some embodiments, two R 6 together with the C atom to which they are attached form a 3-to 7-membered cycloalkyl, or a 3-to 8-membered heterocyclyl; each of the 3-to 7-membered cycloalkyl and the 3-to 8-membered heterocyclyl is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents further independently selected from 3-to 7-membered cycloalkyl, 4-to 7-membered heterocyclyl, -C 1-3 alkylene-C (O) OC 1-3 alkyl and -C 1-3alklene (O) C 1-3 alkoxy, the other variables are as defined above.
In some embodiments, each R 6a is further independently selected from -C 1-3 alkylene-C (O) OC 1-3 alkyl, the other variables are as defined above.
In some embodiments, X 5 is absent, X 4 is CR X4, and X 6 is CR 6, then R X4 and R 6 together with C atoms to which the R X4 and R 6 respectively attached form a 5-to 7-membered  heteroaryl, wherein the 5-to 7-membered heteroaryl is unsubstituted or substituted with one or more R 9-1, each R 9-1 is independently selected from halogens, the other variables are as defined above.
In some embodiments, X 5 is absent, X 4 is CR X4, and X 6 is NR X6, then R X4 and R X6 together with C atom and N atom to which the R X4 and R X6 respectively attached further form a 5-to 7-membered heteroaryl, wherein the 5-to 7-membered heteroaryl is unsubstituted or substituted with one or more R 9, the other variables are as defined above.
In some embodiments, ring A is phenyl or thienyl (e.g., 
Figure PCTCN2022143068-appb-000006
) , the other variables are as defined above.
In some embodiments, ring A is
Figure PCTCN2022143068-appb-000007
the other variables are as defined above.
In some embodiments, “-NH-” connected to
Figure PCTCN2022143068-appb-000008
and
Figure PCTCN2022143068-appb-000009
is replaced with “-N (R N) -” ; R N is H, C 1-7 alkyl, C 1-7 haloalkyl or C 1-7 hydroxyalkyl.
In some embodiments, R N is H or C 1-7 hydroxyalkyl, preferably H or -CH 2OH.
In some embodiments, at least one of X 1 and X 2 is N, the other variables are as defined above.
In some embodiments, X 1 is N, and X 2 is CR 2, the other variables are as defined above.
In some embodiments, X 1 is CR 1, and X 2 is N, the other variables are as defined above.
In some embodiments, X 1 is N, and X 2 is N, the other variables are as defined above.
In some embodiments, the moiety
Figure PCTCN2022143068-appb-000010
is
Figure PCTCN2022143068-appb-000011
Figure PCTCN2022143068-appb-000012
the other variables are as defined above.
In some embodiments, the moiety
Figure PCTCN2022143068-appb-000013
is
Figure PCTCN2022143068-appb-000014
the other variables are as defined above.
In some embodiments, the moiety
Figure PCTCN2022143068-appb-000015
is
Figure PCTCN2022143068-appb-000016
Figure PCTCN2022143068-appb-000017
the other variables are as defined above.
In some embodiments, the moiety
Figure PCTCN2022143068-appb-000018
is
Figure PCTCN2022143068-appb-000019
the other variables are as defined above.
In some embodiments, the moiety
Figure PCTCN2022143068-appb-000020
is
Figure PCTCN2022143068-appb-000021
the other variables are as defined above.
In some embodiments, in the formula (I) , ring A is absent, R 0 is directly connected to the moiety
Figure PCTCN2022143068-appb-000022
In some embodiments, the compound is represented by Formula (II-1) ,
Figure PCTCN2022143068-appb-000023
wherein, m, R 0, ring A, R, R 1, and X 3 are as defined above;
n is 0, 1, or 2;
p is 0, 1, or 2;
n” is 0, 1 or 2;
X 7 is O or NR 7;
R 7 is selected from the group consisting of H, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, 3-to 14-membered cycloalkyl, 3-to 14-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, -C (O) C 1-7 alkyl, -C (O) - (3-to 14-membered cycloalkyl) , -C (O) - (3-to 14-membered heterocyclyl) , -C 1-7 alkylene- (3-to 14-membered cycloalkyl) , and -C 1-7 alkylene- (3-to 14-membered heterocyclyl) ; each of the C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, 3-to 14-membered cycloalkyl, 3-to 14-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, -C (O) C 1-7 alkyl, -C (O) - (3-to 14-membered cycloalkyl) , -C (O) - (3-to 14-membered heterocyclyl) , -C 1-7 alkylene- (3-to 14-membered cycloalkyl) , and -C 1-7 alkylene- (3-to 14-membered heterocyclyl) is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, -OH, halo, oxo, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, 3-to 7-membered cycloalkyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, -C (O) C 1-7 alkyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl, and -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl;
each R 3” is independently selected from the group consisting of H, C 1-3 alkyl, halo, C 1-3 haloalkyl, and C 1-3 hydroxyalkyl; optionally, two R 3” together with the carbon atom to which the two R 3” attached form
Figure PCTCN2022143068-appb-000024
each R 4’ is independently selected from the group consisting of H, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, 3-to 14-membered cycloalkyl, 3-to 14-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl; each of the C 1-3 alkyl, C 1-3  haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, 3-to 14-membered cycloalkyl, 3-to 14-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more R 4’  0;optionally, two R 4’ together with the C atom to which the two R 4’ attached form
Figure PCTCN2022143068-appb-000025
a 3-to 7-membered cycloalkyl, or a 3-to 14-membered heterocyclyl; each of the 3-to 7-membered cycloalkyl and the 3-to 14-membered heterocyclyl is independently and optionally unsubstituted or substituted with one or more R 4’  0;
each R 4’  0 is independently selected from the group consisting of H, halo, -OH, C 1-7 alkyl, C 1-7 alkenyl, C 1-7 alkynyl, C 1-7 haloalkyl, C 1-7 hydroxyalkyl, C 1-7 haloalkenyl, C 1-7 haloalkynyl, -C (O) C 1-7 alkyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) , -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) , -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) -C 1-7 alkoxy, -C (O) C 1-7 alkylene-C 1-7 alkoxy, -C (O) C 1-7 alkylene-NH (C 1-7 alkyl) , -C (O) C 1-7 alkylene-N (C 1-7 alkyl)  2, -C 1-7 alkylene-C 1-7 alkoxy, -C 1-7 alkylene-NH (C 1-7 alkyl) , -C 1-7 alkylene-C (O) N (C 1-7 alkyl)  2, and -C 1-7 alkylene-N (C 1-7 alkyl)  2.
In some embodiments, in formula (II-1) , each R 0 is further independently selected from the group consisting of -CN, -NO 2, and 6-to 10-membered aryl, wherein the 6-to 10-membered aryl is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of - (CH 2)  n0N (C 1-3 alkyl)  2, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-1) , each R 4’  0 is further independently selected from -C 1-3 alkylene- (O) C 1-3 alkoxy.
In some embodiments, two R 4’ together with the C atom to which the two R 4’ attached further form 6-to 10-membered aryl, and the 6-to 10-membered aryl is optionally unsubstituted or substituted with one or more R 4’  0.
In some embodiments, two R 4’ together with the C atom to which the two R 4’ attached form a 3-to 14-membered cycloalkyl; the 3-to 14-membered cycloalkyl is independently and optionally unsubstituted or substituted with one or more R 4’  0, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (I) or (II-1) , m is 1, 2 or 3, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (I) or (II-1) , each R 0 is independently selected from the group consisting of H, -OH, halo, -NR 01R 02, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, and 6-to 10- membered aryl, wherein the -NR 01R 02, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, and 6-to 10-membered aryl are independently unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, -OH, halo, C 1-3 hydroxyalkyl, and 6-to 10-membered aryl- (CH 2)  n0NH (C 1-3 alkyl) , the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (I) or (II-1) , each R 0 is independently selected from the group consisting of H, halo, and C 1-3 haloalkyl, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (I) or (II-1) , each R 0 is independently selected from the group consisting of -CN, -NH 2 and C 1-3 hydroxyalkyl.
In some embodiments, in formula (I) or (II-1) , each R 0 is independently selected from H, -CF 3, F, -CH 3, -NH 2, -CF 2CH 2OH, -CF 2C (CH 3)  2OH and
Figure PCTCN2022143068-appb-000026
preferably H, -CF 3, F or -CF 2C (CH 3)  2OH, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (I) or (II-1) , each R 0 is independently selected from the group consisting of -CN, -C (CH 3) F 2, -CHF 2 and
Figure PCTCN2022143068-appb-000027
preferably -CHF 2 or -C (CH 3) F 2, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (I) or (II-1) , each R 0 is further independently -NH (CO) C 1-3 alkyl, -NH (C 1-3 alkyl) , or -N (C 1-3 alkyl)  2, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in the formula (I) or (II-1) , ring A is phenyl or thienyl (e.g., 
Figure PCTCN2022143068-appb-000028
) , the other variables are as defined above.
In some embodiments, in the formula (I) or (II-1) , ring A is
Figure PCTCN2022143068-appb-000029
the other variables are as defined above.
In some embodiments, in the formula (I) , ring A is absent, R 0 is directly connected to the moiety
Figure PCTCN2022143068-appb-000030
In some embodiments, in the formula (I) or (II-1) , the moiety
Figure PCTCN2022143068-appb-000031
is
Figure PCTCN2022143068-appb-000032
Figure PCTCN2022143068-appb-000033
Figure PCTCN2022143068-appb-000034
preferably
Figure PCTCN2022143068-appb-000035
Figure PCTCN2022143068-appb-000036
the other variables are as defined above.
In some embodiments, in the formula (I) or (II-1) , the moiety
Figure PCTCN2022143068-appb-000037
is
Figure PCTCN2022143068-appb-000038
Figure PCTCN2022143068-appb-000039
Figure PCTCN2022143068-appb-000040
preferably
Figure PCTCN2022143068-appb-000041
Figure PCTCN2022143068-appb-000042
the other variables are as defined above.
In some embodiments, in the formula (I) or (II-1) , the moiety
Figure PCTCN2022143068-appb-000043
is
Figure PCTCN2022143068-appb-000044
In some embodiments, in the formula (I) or (II-1) , the moiety
Figure PCTCN2022143068-appb-000045
is
Figure PCTCN2022143068-appb-000046
Figure PCTCN2022143068-appb-000047
the other variables are as defined above.
In some embodiments, in the formula (I) or (II-1) , the moiety
Figure PCTCN2022143068-appb-000048
is -CF 3, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in the formula (I) or (II-1) , X 3 is CH, the other variables are as defined above.
In some embodiments, X 3 is N, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in the formula (II-1) , X 7 is O or NH, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in the formula (II-1) , X 7 is -N (CH 3) , the other variables are as defined above.
In some embodiments, in the formula (II-1) , X 7 is O, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in the formula (II-1) , p is 1, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in the formula (II-1) , n is 0; or n is 2, two R 3” together with the carbon atom to which the two R 3” attached form
Figure PCTCN2022143068-appb-000049
the other variables are as defined above.
In some embodiments, in the formula (II-1) , the moiety
Figure PCTCN2022143068-appb-000050
is 
Figure PCTCN2022143068-appb-000051
the other variables are as defined above.
In some embodiments, in the formula (II-1) , two R 4’ together with the C atom to which the two R 4’ attached form
Figure PCTCN2022143068-appb-000052
a 3-to 7-membered cycloalkyl, or a 4-to 7-membered heterocyclyl; each of the 3-to 7-membered cycloalkyl and the 4-to 7-membered heterocyclyl is independently and optionally unsubstituted or substituted with one or more R 4’  0, the other variables are as defined above.
In some embodiments, two R 4’ together with the C atom to which the two R 4’ attached form a 3-to 14-membered cycloalkyl; the 3-to 14-membered cycloalkyl is independently and optionally unsubstituted or substituted with one or more R 4’  0, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in the formula (II-1) , R 4’ is independently selected from the group consisting of H, C 1-3 alkyl, 3-to 14-membered cycloalkyl, 3-to 14-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl; each of the C 1-3 alkyl, 3-to 14-membered cycloalkyl, 3-to 14-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more R 4’  0; optionally, two R 4’ together with the C atom to which the two R 4’ attached form a 3-to 7-membered cycloalkyl, or a 3-to 14-membered heterocyclyl; each of the 3-to 7-membered cycloalkyl and the 3-to 14-membered heterocyclyl is independently and optionally unsubstituted or substituted with one or more R 4’  0; each R 4’  0 is independently selected from the group consisting of C 1-3 alkyl, C 1-3 alkenyl, C 1-3 alkynyl, -C (O) C 1-3 alkyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) , -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) , -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) -C 1-3 alkoxy, -C (O) C 1-3 alkylene-C 1-3 alkoxy, -C (O) C 1-3 alkylene-NH (C 1-3 alkyl) , -C (O) C 1-3 alkylene-N (C 1-3 alkyl)  2, -C 1-3 alkylene-C 1-3 alkoxy, -C 1-3 alkylene-NH (C 1-3 alkyl) , -C 1-3 alkylene-C (O) N (C 1-3 alkyl)  2.
In some embodiments, in the formula (II-1) , R 4’ is independently selected from the group consisting of H, C 1-3 alkyl, 3-to 10-membered cycloalkyl, and 3-to 10-membered heterocyclyl; each of the C 1-3 alkyl, 3-to 10-membered cycloalkyl, and 3-to 10-membered heterocyclyl is independently unsubstituted or substituted with one or more R 4’  0; optionally,  two R 4’ together with the C atom to which the two R 4’ attached form a 3-to 7-membered cycloalkyl, or a 3-to 10-membered heterocyclyl; each of the 3-to 7-membered cycloalkyl and the 3-to 10-membered heterocyclyl is independently and optionally unsubstituted or substituted with one or more R 4’  0; each R 4’  0 is independently selected from the group consisting of C 1-3 alkyl, C 1-3 alkenyl, C 1-3 alkynyl, -C (O) C 1-3 alkyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) , -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) -C 1-3 alkoxy, -C (O) C 1-3 alkylene-C 1-3 alkoxy, -C (O) C 1-3 alkylene-NH (C 1-3 alkyl) , -C (O) C 1-3 alkylene-N (C 1-3 alkyl)  2, and -C 1-3 alkylene-C (O) N (C 1-3 alkyl)  2.
In some embodiments, in the formula (II-1) , each R 4’ is independently selected from the group consisting of 3-to 10-membered cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, and 6-to 10-membered aryl, each of the 3-to 10-membered cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, and 6-to 10-membered aryl is independently unsubstituted or substituted with one or more R 4’  0; each R 4’  0 is -C (O) C 1-3 alkyl.
In some embodiments, in the formula (II-1) , each R 4’ is independently selected from the group consisting of 3-to 10-membered cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, and 6-to 10-membered aryl, each of the 3-to 10-membered cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, and 6-to 10-membered aryl is independently unsubstituted or substituted with one or more R 4’  0; each R 4’  0 is -C (O) C 1-3 alkyl;
the moiety
Figure PCTCN2022143068-appb-000053
is
Figure PCTCN2022143068-appb-000054
the other variables are as defined above.
In some embodiments, in the formula (II-1) , R 4’ is 6-to 10-membered aryl, preferably phenyl.
In some embodiments, in the formula (II-1) , n” is 1, R 4’ is methyl, 
Figure PCTCN2022143068-appb-000055
Figure PCTCN2022143068-appb-000056
Figure PCTCN2022143068-appb-000057
Figure PCTCN2022143068-appb-000058
the other variables are as defined above.
In some embodiments, in the formula (II-1) , n” is 1, R 4’ is
Figure PCTCN2022143068-appb-000059
Figure PCTCN2022143068-appb-000060
the other variables are as defined above.
In some embodiments, in the formula (II-1) , n” is 2, R 4’ is methyl, the other variables are  as defined above.
In some embodiments, in the formula (II-1) , n” is 2, two R 4’ together with the C atom to which the two R 4’ attached form
Figure PCTCN2022143068-appb-000061
Figure PCTCN2022143068-appb-000062
Figure PCTCN2022143068-appb-000063
the other variables are as defined above.
In some embodiments, in the formula (II-1) , n” is 2, two R 4’ together with the C atom to which the two R 4’ attached form
Figure PCTCN2022143068-appb-000064
Figure PCTCN2022143068-appb-000065
the other variables are as defined above.
In some embodiments, in the formula (II-1) , m is 1, 2 or 3, each R 0 is independently selected from the group consisting of H, halo, and C 1-3 haloalkyl, ring A is phenyl or thienyl, X 3 is CH, X 7 is O or NH, p is 1, n is 0; or n is 2, two R 3” together with the carbon atom to which the two R 3” attached form
Figure PCTCN2022143068-appb-000066
R 4’ is independently selected from the group consisting of H, C 1-3 alkyl, 3-to 10-membered cycloalkyl, and 3-to 10-membered heterocyclyl; each of the C 1-3 alkyl, 3-to 10-membered cycloalkyl, and 3-to 10-membered heterocyclyl is independently unsubstituted or substituted with one or more R 4’  0; optionally, two R 4’ together with the C atom to which the two R 4’ attached form a 3-to 7-membered cycloalkyl, or a 3-to 10-membered heterocyclyl; each of the 3-to 7-membered cycloalkyl and the 3-to 10-membered heterocyclylis independently and optionally unsubstituted or substituted with one or more R 4’  0; each R 4’  0 is independently selected from the group consisting of C 1-3 alkyl, C 1-3 alkenyl, C 1-3 alkynyl, -C (O) C 1-3 alkyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) , -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) -C 1-3 alkoxy, -C (O) C 1-3 alkylene-C 1-3 alkoxy, -C (O) C 1-3 alkylene-NH (C 1-3 alkyl) , -C (O) C 1-3 alkylene-N (C 1-3 alkyl)  2, and -C 1-3 alkylene-C (O) N (C 1-3 alkyl)  2.
In some embodiments, in the formula (II-1) , m is 1, 2 or 3, each R 0 is independently selected from the group consisting of H, halo, and C 1-3 haloalkyl, ring A is phenyl, X 3 is CH, X 7 is -N (CH 3) , p is 1, n is 0; or n is 2, two R 3” together with the carbon atom to which the two  R 3”attached form
Figure PCTCN2022143068-appb-000067
R 4’ is independently selected from the group consisting of 3-to 10-membered cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl and 6-to 10-membered aryl, each of the 3-to 10-membered cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, and 6-to 10-membered aryl is independently unsubstituted or substituted with one or more R 4’  0; each R 4’  0 is -C (O) C 1- 3 alkyl; n ” is 1; R is C 1-3 alkyl; R 1 is C 1-3 alkyl.
In some embodiments, the compound is represented by the following formula:
Figure PCTCN2022143068-appb-000068
Figure PCTCN2022143068-appb-000069
Figure PCTCN2022143068-appb-000070
and
Figure PCTCN2022143068-appb-000071
In some embodiments, the compound is represented by the following formula:
Figure PCTCN2022143068-appb-000072
Figure PCTCN2022143068-appb-000073
Figure PCTCN2022143068-appb-000074
and
Figure PCTCN2022143068-appb-000075
In some embodiments, the compound is represented by Formula (II-2) ,
Figure PCTCN2022143068-appb-000076
wherein m, ring A, R 0, R, R 1 and R 3 are as defined above;
q is 0, 1, 2, or 3;
n’is 1, or 2;
n”’ is 0, 1, or 2;
R 4 is selected from the group consisting of H, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, 3-to 14-membered cycloalkyl, 3-to 14-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl; each of the C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, 3-to 14-membered cycloalkyl, 3-to 14-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more R 4a;
each R 4a is independently selected from the group consisting of H, halo, -OH, C 1-7 alkyl, C 1-7 alkenyl, C 1-7 alkynyl, C 1-7 haloalkyl, C 1-7 hydroxyalkyl, C 1-7 haloalkenyl, C 1-7  haloalkynyl, 3-to 7-membered cycloalkyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, -C (O) C 1-7 alkyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) , -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) -C 1-7 haloalkyl, -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) , -C (O) C 1-7 alkylene-C 1-7 alkoxy, -C (O) C 1-7 alkylene-NH (C 1-7 alkyl) , -C (O) C 1-7 alkylene-N (C 1-7 alkyl)  2, -C 1-7 alkylene-C 1-7 alkoxy, -C 1-7 alkylene-NH (C 1-7 alkyl) , and -C 1-7 alkylene-N (C 1-7 alkyl)  2;
X 8 is O, CR 8R 8’ , S, S (O) , S (O)  2, -C (O) N (R 8) -, -S (O)  2N (R 8) -, or NR 8;
R 8 is independently selected from the group consisting of H, -OH, halo, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, -C (O) C 1-3 alkyl, and -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) ;
R 8’ is independently selected from the group consisting of H, halo, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, and C 1-3 hydroxyalkyl;
optionally, R 8 and R 8’ together with the carbon atom to which both of R 8 and R 8’attached form
Figure PCTCN2022143068-appb-000077
and
R 8” is independently selected from the group consisting of H, halo, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, and -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) .
In some embodiments, in the formula (II-2) , ring A is absent, R 0 is directly connected to the moiety
Figure PCTCN2022143068-appb-000078
In some embodiments, in formula (II-2) , R 8’ is further independently selected from -C (O) C 1-3 alkyl, -C 1-3alklene (O) C 1-3 alkoxy, and -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) . In some embodiments, in formula (II-2) , R 8” is further independently selected from -C (O) C 1-3 alkyl, -C 1-3alklene (O) C 1-3 alkoxy or -C 1-3 alkylene-C (O) OC 1-3 alkyl.
In some embodiments, in formula (II-2) , “-NH-” connected to
Figure PCTCN2022143068-appb-000079
and
Figure PCTCN2022143068-appb-000080
is replaced with “-N (R N) -” ; R N is H, C 1-7 alkyl, C 1-7 haloalkyl or C 1-7 hydroxyalkyl.
In some embodiments, in formula (II-2) , R N is H or C 1-7 hydroxyalkyl, preferably H or -CH 2OH.
In some embodiments, in formula (II-2) , R 8 is further independently selected from -C 1-3 alkylene-C (O) OC 1-3 alkyl, 3-to 7-membered cycloalkyl, -C 1-3alklene (O) C 1-3 alkoxy, 4-to 7-membered heterocyclyl.
In some embodiments, each R 0 is further independently selected from the group consisting of -CN and -NO 2, preferably -CN, the other variables are as defined above.
In some embodiments, each R 0 is further independently -NH (CO) C 1-3 alkyl, -NH (C 1-3 alkyl) , or -N (C 1-3 alkyl)  2, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , each R 4a is further independently selected from the group consisting of oxo, =NH, -NH 2, -NO 2, -CN, C 1-7 alkoxy, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, -C (O) C 1-7 haloalkyl, C 1-7 haloalkoxy, -C (O) -C 1-7 haloalkyl, and -N (C 1-7 alkyl)  2, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , m is 1, 2 or 3, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , m is 2, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , m is 3, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , q is 2, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , R 01 and R 02 are independently selected from -C (O) C 1-3 alkyl, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , each R 0 is further independently -NH (CO) C 1-3 alkyl, -NH (C 1-3 alkyl) , or -NH (C 1-3 alkyl)  2, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , each R 0 is independently selected from the group consisting of H, -OH, halo, -NR 01R 02, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, and 6-to 10-membered aryl, wherein the -NR 01R 02, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, and 6-to 10-membered aryl are independently unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, -OH, halo, C 1-3 hydroxyalkyl, and 6-to 10-membered aryl- (CH 2)  n0NH (C 1-3 alkyl) , the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , each R 0 is independently selected from the group consisting of H, halo, and C 1-3 haloalkyl, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , each R 0 is independently selected from H, -CN, halo, -NO 2, -NR 01R 02, and C 1-3 haloalkyl.
In some embodiments, in formula (II-2) , each R 0 is further independently selected from  the group consisting of -CN, and 6-to 10-membered aryl, wherein the 6-to 10-membered aryl is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents independentlyselected from the group consisting of - (CH 2)  n0N (C 1-3 alkyl)  2, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , each R 0 is independently selected from the group consisting of H, F, -CF 3, -CF 2C (CH 3)  2OH, -CH 3, -NH 2, and
Figure PCTCN2022143068-appb-000081
preferably H, -NH 2, -CF 3, F and -CF 2C (CH 3)  2OH, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , each R 0 is independently selected from the group consisting of -CN, -C (CH 3) F 2, -CHF 2 and
Figure PCTCN2022143068-appb-000082
preferably -CHF 2 or -C (CH 3) F 2, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , ring A is phenyl or thienyl, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , ring A is
Figure PCTCN2022143068-appb-000083
the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , the moiety
Figure PCTCN2022143068-appb-000084
is
Figure PCTCN2022143068-appb-000085
Figure PCTCN2022143068-appb-000086
Figure PCTCN2022143068-appb-000087
preferably
Figure PCTCN2022143068-appb-000088
Figure PCTCN2022143068-appb-000089
the other variables are as defined above.
In some embodiments, in the formula (II-2) , the moiety
Figure PCTCN2022143068-appb-000090
is
Figure PCTCN2022143068-appb-000091
Figure PCTCN2022143068-appb-000092
Figure PCTCN2022143068-appb-000093
preferably
Figure PCTCN2022143068-appb-000094
Figure PCTCN2022143068-appb-000095
the other variables are as defined above.
In some embodiments, in the formula (I) or (II-1) , the moiety
Figure PCTCN2022143068-appb-000096
is
Figure PCTCN2022143068-appb-000097
Figure PCTCN2022143068-appb-000098
the other variables are as defined above.
In some embodiments, in the formula (I) or (II-1) , the moiety
Figure PCTCN2022143068-appb-000099
is -CF 3, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , R is C 1-3 alkyl, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , R is methyl, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , R 1 is C 1-3 alkyl, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , R 1 is methyl, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , R 1 is halo, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , R 1 is -Cl, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , R 1 is C 1-3 alkoxy, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , R 1 is methoxy, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , R 1 is -H, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , R 1 is -S-C 1-3alkyl, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , R 1 is -SCH 3, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , R 3 is H, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , X 3 is -CH 2-, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , R 4 is selected from the group consisting of H, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, 3-to 10-membered cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl; each of the C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, 3-to 10-membered cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more R 4a; each R 4a is independently selected from the group consisting of C 1-3 alkyl, C 1-3 alkenyl, C 1-3 alkynyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 haloalkenyl, C 1-3 haloalkynyl, -C (O) C 1-3 alkyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) , -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) -C 1-3 haloalkyl, -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) , and -C (O) C 1-3 alkylene-C 1-3 alkoxy;
preferably, R 4 is selected from the group consisting of 3-to 10-membered cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl; each of the 3-to 10-membered cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl is independently unsubstituted or  substituted with one or more R 4a; each R 4a is independently selected from the group consisting of C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, -C (O) C 1-3 alkyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) and -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) , the other variables are as defined above .
In some embodiments, in formula (II-2) , R 4 is selected from the group consisting of H, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, 3-to 10-membered cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl; each of the C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, 3-to 10-membered cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more R 4a; each R 4a is independently selected from the group consisting of 3-to 7-membered cycloalkyl, 4-to 7-membered heterocyclyl, oxo, =NH, -NH 2, -CN, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkyl, C 1- 3 haloalkyl, halo, 3-to 7-membered cycloalkyl, 4-to 7-membered heterocyclyl, C 1-3 haloalkoxy, -OH, -N (C 1-3 alkyl)  2 and -C (O) -C 1-3 haloalkyl;
preferably, R 4 is selected from the group consisting of 3-to 10-membered cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl; each of the 3-to 10-membered cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more R 4a; each R 4a is independently selected from the group consisting of oxo, =NH, -NH 2, -CN, C 1-3 alkoxy, halo, -OH, -N (C 1-3 alkyl)  2 and -C (O) -C 1-3 haloalkyl, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , R 4 is 4-to 10-membered heterocyclyl, wherein the 4-to 10-membered heterocyclyl is unsubstituted or substituted with one or more R 4a; each R 4a is independently selected from the group consisting of oxo, =NH, -OH, -CN, halo, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkenyl, C 1-3 alkynyl, -C (O) C 1-3 alkyl, -C (O) C 1-3 haloalkyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) , and -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) , the other variables are as defined above; preferably is 5-to 10-membered heterocyclyl, wherein the 5-to 10-membered heterocyclyl is unsubstituted or substituted with C 1-3 alkyl, C 1-3 alkenyl, C 1-3 alkynyl, -C (O) C 1-3 alkyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) , and -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) , the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , R 4 is selected from the group consisting of 3-to 6-membered cycloalkyl, wherein the 3-to 6-membered cycloalkyl is unsubstituted or substituted with one or more substituents consisting of H, oxo, halo, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkyl , the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , R 4 is selected from the group consisting of 6-to  10-membered aryl or 5-to 10-membered heteroaryl; wherein the 6-to 10-membered aryl or 5-to 10-membered heteroaryl is optionally unsubstituted or substituted with one or more substituents consisting of -OH, -CN, -NH 2, -N (C 1-3 alkyl)  2, halo, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkenyl, C 1-3 alkynyl, C (O) C 1-3 alkyl, C (O) C 1-3 haloalkyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) , and -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) , the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , m is 2; ring A is phenyl; R is methyl; R 1 is methyl; R 3 is H; R 4 is heterocycloalkyl; q is 2; n”’ is 0; X 8 is NR 8, R 8 is independently selected from the group consisting of H, C 1-3 alkyl, and C 1-3 hydroxyalkyl.
In some embodiments, in formula (II-2) , R 4 is 3-to 14-membered heterocyclyl, the 3-to 14-membered heterocyclyl is unsubstituted or substituted with one or more R 4a;
each R 4a is independently selected from the group consisting of H, C 1-7 alkyl, -C (O) C 1-7 alkyl, and -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) .
In some embodiments, in formula (II-2) , m is 2; ring A is phenyl; R is methyl; R 1 is methyl; R 3 is H; R 4 is 3-to 14-membered heterocyclyl, the 3-to 14-membered heterocyclyl is unsubstituted or substituted with one or more R 4a, each R 4a is independently -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) ; q is 2; n”’ is 0; X 8 is NR 8, R 8 is independently selected from the group consisting of C 1-3 alkyl and C 1-3 hydroxyalkyl.
In some embodiments, in formula (II-2) , R 4 is
Figure PCTCN2022143068-appb-000100
Figure PCTCN2022143068-appb-000101
Figure PCTCN2022143068-appb-000102
Figure PCTCN2022143068-appb-000103
the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , R 4 is
Figure PCTCN2022143068-appb-000104
Figure PCTCN2022143068-appb-000105
Figure PCTCN2022143068-appb-000106
the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , R 4 is selected from
Figure PCTCN2022143068-appb-000107
Figure PCTCN2022143068-appb-000108
Figure PCTCN2022143068-appb-000109
and
Figure PCTCN2022143068-appb-000110
preferably
Figure PCTCN2022143068-appb-000111
Figure PCTCN2022143068-appb-000112
the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , R 4 is selected from:
Figure PCTCN2022143068-appb-000113
Figure PCTCN2022143068-appb-000114
and 
Figure PCTCN2022143068-appb-000115
In some embodiments, in formula (II-2) , R 4 is selected from:
Figure PCTCN2022143068-appb-000116
Figure PCTCN2022143068-appb-000117
and
Figure PCTCN2022143068-appb-000118
the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , R 4 is selected from:
Figure PCTCN2022143068-appb-000119
Figure PCTCN2022143068-appb-000120
and
Figure PCTCN2022143068-appb-000121
the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , X 8 is O, CR 8R 8’ , or NR 8; R 8 is independently selected from the group consisting of H, C 1-3 alkyl; R 8’ is independently selected from the group consisting of H, and C 1-3 alkyl, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , R 8 is independently selected from C 1-3 haloalkyl, -C 1-3 alkylene-C (O) OC 1-3 alkyl or C 1-3 hydroxyalkyl, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , X 8 is O, CH 2, NH or N (CH 3) , preferably N (CH 3) , the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , X 8 is NCH 2CF 3, NCH 2CH 3, NCH (CH 3) (CH 3) , NCH 2C (O) OCH 3 or NCH 2CH 2OH, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , R 8 is H or methyl, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , R 8 is -CH 2CF 3, -CH 2CH 3, -CH (CH 3) (CH 3) , -CH 2C (O) OCH 3 or -CH 2CH 2OH, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , R 8 is -CH 2OH, -CH 2CH 2F, or -C (O) CH 3, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , R 8’ is H, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , R 8” is independently selected from the group consisting of H, C 1-3 alkyl, and -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) , the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , the moiety
Figure PCTCN2022143068-appb-000122
is
Figure PCTCN2022143068-appb-000123
Figure PCTCN2022143068-appb-000124
preferably
Figure PCTCN2022143068-appb-000125
the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , the moiety
Figure PCTCN2022143068-appb-000126
is
Figure PCTCN2022143068-appb-000127
Figure PCTCN2022143068-appb-000128
the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , the moiety
Figure PCTCN2022143068-appb-000129
is
Figure PCTCN2022143068-appb-000130
Figure PCTCN2022143068-appb-000131
In some embodiments, in formula (II-2) , the moiety
Figure PCTCN2022143068-appb-000132
is
Figure PCTCN2022143068-appb-000133
Figure PCTCN2022143068-appb-000134
the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , R 8” is methyl, or
Figure PCTCN2022143068-appb-000135
the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-2) , m is 1, 2 or 3, ring A is phenyl or thienyl, each R 0 is independently selected from the group consisting of H, halo, and C 1-3 haloalkyl, R is C 1- 3 alkyl, R 1 is C 1-3 alkyl, R 3 is H, R 4 is selected from the group consisting of 5-to 10-membered heterocyclyl, wherein the 5-to 10-membered heterocyclyl is unsubstituted or substituted with C 1-3 alkyl, C 1-3 alkenyl, C 1-3 alkynyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) , -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) , X 8 is O, CR 8R 8’ , or NR 8; R 8 is independently selected from the group consisting of H, and C 1-3 alkyl; R 8’ is independently selected from the group consisting of H, and C 1-3 alkyl; q is 0, 1, 2, or 3; R 8” is independently selected from the group consisting of H, C 1-3 alkyl, and -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) ; n”’ is 0, or 1.
In some embodiments, in formula (II-2) , m is 1, 2 or 3, ring A is phenyl, 
Figure PCTCN2022143068-appb-000136
Figure PCTCN2022143068-appb-000137
or thienyl, each R 0 is independently selected from the group consisting of H, -CN, halo, C 1-3 alkyl, -NR 01R 02, -NO 2, - (6-to 10-membered aryl) - (CH 2)  n0N (C 1-3 alkyl)  2 and C 1-3 haloalkyl, R is C 1-3 alkyl, R 1 is C 1-3 alkyl, R 3 is H, R 4 is selected from the group consisting of 3-to 10-membered cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl; each of the 3-to 10-membered cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more R 4a; each R 4a is independently selected from the group consisting of oxo, =NH, -NH 2, -CN, C 1-3 alkoxy, halo, -OH, -N (C 1-3 alkyl)  2, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, -C (O) C 1-3 alkyl, -C (O) -C 1-3 haloalkyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) and -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) , X 8 is O, CR 8R 8’ , or NR 8; R 8 is independently selected from the group consisting of H, -C 1-3 alkylene-C (O) OC 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl and C 1-3 alkyl; R 8’ is independently selected from the group consisting of H, and C 1-3 alkyl; q is 0, 1, 2, or 3; R 8” is independently selected from the group consisting of H, C 1-3 alkyl, and -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) ; n”’ is 0, or 1.
In some embodiments, in formula (II-2) , m is 1, 2 or 3, ring A is phenyl, 
Figure PCTCN2022143068-appb-000138
Figure PCTCN2022143068-appb-000139
each R 0 is independently selected from the group consisting of H, -CN, halo, C 1-3 alkyl and C 1-3 haloalkyl, wherein the C 1-3 alkyl and C 1-3 haloalkyl are independently unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, -OH, halo, and C 1-7 alkyl; R is C 1-3 alkyl; R 1 is C 1-3 alkyl; R 3 is H; R 4 is selected from the group consisting of 3-to 10-membered cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl; each of the 3-to 10-membered cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more R 4a; each R 4a is independently selected from the group consisting of H, C 1-3 alkoxy, halo, -OH, C 1- 3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, -C (O) C 1-3 alkyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) and -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) ; X 8 is CR 8R 8’ , or NR 8; R 8 is independently selected from the group consisting of H, C 1-3 haloalkyl, -C 1-3 alkylene-C (O) OC 1-3 alkyl, C 1-3 hydroxyalkyl and  C 1-3 alkyl; R 8’ is H; q is 0, 1 or 2; n ”’ is 0.
In some embodiments, the compound is represented by Formula (II-3) ,
Figure PCTCN2022143068-appb-000140
wherein m, ring A, R 0, R, R 1, R 3, and R 4 are as defined above;
n’is 1, or 2;
n”’ is 0, 1, or 2;
R 8” is independently selected from the group consisting of H, halo, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, and -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) ;
X 8’ and X 8” are independently selected from NH, N (CH 3) , O and CH 2.
In some embodiments, in formula (II-3) , m is 1, 2 or 3, ring A is phenyl, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-3) , each R 0 is independently selected from the group consisting of H, halo, and C 1-3 haloalkyl, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-3) , R 1 is C 1-3 alkyl, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-3) , R 3 is H, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (II-3) , R 4 is 3-to 10-membered heterocyclyl substituted with -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) .
In some embodiments, in formula (II-3) , X 8’ is NH, N (CH 3) or O, X 8” is CH 2.
In some embodiments, in formula (II-3) , X 8” is NH or N (CH 3) , X 8’ is CH 2.
In some embodiments, in formula (II-3) , the moiety
Figure PCTCN2022143068-appb-000141
is
Figure PCTCN2022143068-appb-000142
Figure PCTCN2022143068-appb-000143
In some embodiments, in formula (II-3) , R 4 is
Figure PCTCN2022143068-appb-000144
In some embodiments, the compound is represented by the following formula:
Figure PCTCN2022143068-appb-000145
In some embodiments, the compound is represented by the following formula:
Figure PCTCN2022143068-appb-000146
Figure PCTCN2022143068-appb-000147
Figure PCTCN2022143068-appb-000148
Figure PCTCN2022143068-appb-000149
Figure PCTCN2022143068-appb-000150
Figure PCTCN2022143068-appb-000151
In some embodiments, the compound is represented by the following formula:
Figure PCTCN2022143068-appb-000152
Figure PCTCN2022143068-appb-000153
Figure PCTCN2022143068-appb-000154
Figure PCTCN2022143068-appb-000155
Figure PCTCN2022143068-appb-000156
Figure PCTCN2022143068-appb-000157
In some embodiments, the compound is represented by Formula (III) ,
Figure PCTCN2022143068-appb-000158
wherein m, ring A, R, R 0, R 2, R 3 and R 4 are as defined above;
R 6 is selected from the group consisting of H, halo, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, 3-to 7-membered cycloalkyl, and 3-to 7-membered heterocyclyl; wherein each of the C 1-3 alkyl, C 1- 3 haloalkyl, 3-to 7-membered cycloalkyl, and 3-to 7-membered heterocyclyl is independently unsubstituted or substituted with one or more R 6a; and each R 6a is independently selected from the group consisting of H, -OH, -NH 2, halo, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, and C 1-3 hydroxyalkyl.
In some embodiments, in formula (III) , m is 1, 2 or 3, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (III) , each R 0 is independently selected from the group consisting of H, -OH, halo, -NR 01R 02, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, and 6-to 10-membered aryl, wherein the -NR 01R 02, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, and 6-to 10-membered aryl are independently unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, -OH, halo, and 6-to 10-membered aryl-(CH 2)  n0NH (C 1-3 alkyl) , the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (III) , R 0 is H, F, -CF 3, -CH 3, -NH 2, or
Figure PCTCN2022143068-appb-000159
In some embodiments, in formula (III) , ring A is phenyl or thienyl, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (III) , the
Figure PCTCN2022143068-appb-000160
is
Figure PCTCN2022143068-appb-000161
Figure PCTCN2022143068-appb-000162
the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (III) , R is C 1-3 alkyl, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (III) , R is methyl, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (III) , R 2 is C 1-3 alkyl, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (III) , R 2 is methyl, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (III) , R 3 is H, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (III) , R 4 is selected from the group consisting of 5-to 10-membered heterocyclyl, wherein the 5-to 10-membered heterocyclyl is unsubstituted or substituted with -C (O) C 1-3 alkyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) , -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) , -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) - , and -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) -C 1-3 haloalkyl, the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (III) , R 4 is
Figure PCTCN2022143068-appb-000163
Figure PCTCN2022143068-appb-000164
Figure PCTCN2022143068-appb-000165
the other variables are as defined above.
In some embodiments, in formula (III) , R 6 is H, the other variables are as defined above.
In some embodiments, the compound is represented by the following formula:
Figure PCTCN2022143068-appb-000166
In some embodiments, the compound is represented by Formula (III-1) ,
Figure PCTCN2022143068-appb-000167
wherein m, ring A, R, R 0, and R 2 are as defined above;
X 10 is O, S, or N;
n ”” is 0, 1, 2, or 3;
R 10 is selected from the group consisting of H, halo, C 1-3 alkyl, and C 1-3 haloalkyl.
In some embodiments, in formula (III-1) , X 10 is O or S, preferably X 10 is S.
In some embodiments, in formula (III-1) , n ”” is 1.
In some embodiments, in formula (III-1) , R 2 is C 1-3 alkyl.
In some embodiments, in formula (III-1) , R 2 is isopropyl.
In some embodiments, in formula (III-1) , R 10 is halo.
In some embodiments, in formula (III-1) , R 10 is Cl.
In some embodiments, in formula (III-1) , X 10 is S, n ”” is 1, and R 10 is Cl.
In some embodiments, the compound is represented by the following formula:
Figure PCTCN2022143068-appb-000168
The present disclosure also provides a compound represented by Formula (I) , a pharmaceutically acceptable salt thereof, a tautomer thereof, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a crystal form thereof, a metabolite thereof or a prodrug thereof, wherein the compound is:
cyclopropyl (4- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) methanone;
(R) -cyclopropyl (4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopropyl (3- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) methanone;
(R) -cyclopropyl (4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopropyl (7- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanone;
(R) -cyclopropyl (4” - ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopropyl (6- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone;
(R) -cyclopropyl (4” - ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopropyl (4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) methanone;
cyclopropyl (3- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) methanone;
cyclopentyl (4- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) methanone;
(R) -cyclopentyl (4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopentyl (3- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) methanone;
(R) -cyclopentyl (4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopentyl (7- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanone;
(R) -cyclopentyl (4” - ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopentyl (6- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone;
(R) -cyclopentyl (4” - ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopentyl (4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) methanone;
cyclopentyl (3- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) methanone;
(4- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(R) - (4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(R) - (4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(7- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(R) - (4” - ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(6- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(R) - (4” - ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
1- (4- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) ethan-1-one;
(R) -1- (4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
1- (3- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) ethan-1-one;
(R) -1- (4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
1- (7- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) ethan-1-one;
(R) -1- (4” - ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
1- (6- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) ethan-1-one;
(R) -1- (4” - ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
1- (4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) ethan-1-one;
1- (3- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) ethan-1-one;
(4- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(R) - (4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(R) - (4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(7- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(R) - (4” - ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(6- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(R) - (4” - ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(4- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(7- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(4” - ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(6- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(4” - ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(4- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (cyclopropyl) methanone;
(R) - (4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopropyl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (cyclopropyl) methanone;
(R) - (4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopropyl) methanone;
(7- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (cyclopropyl) methanone;
(R) - (4” - ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopropyl) methanone;
(6- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (cyclopropyl) methanone;
(R) - (4” - ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopropyl) methanone;
(4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (cyclopropyl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (cyclopropyl) methanone;
(4- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (cyclopentyl) methanone;
(R) - (4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopentyl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (cyclopentyl) methanone;
(R) - (4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopentyl) methanone;
(7- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (cyclopentyl) methanone;
(R) - (4” - ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopentyl) methanone;
(6- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (cyclopentyl) methanone;
(R) - (4” - ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopentyl) methanone;
(4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (cyclopentyl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (cyclopentyl) methanone;
(4- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(R) - (4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(R) - (4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(7- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(R) - (4” - ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(6- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(R) - (4” - ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
1- (4- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) ethan-1-one;
(R) -1- (4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
1- (3- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) ethan-1-one;
(R) -1- (4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
1- (7- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) ethan-1-one;
(R) -1- (4” - ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8”, 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
1- (6- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) ethan-1-one;
(R) -1- (4” - ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
1- (4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) ethan-1-one;
1- (3- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) ethan-1-one;
(4- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(R) - (4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(R) - (4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(7- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(R) - (4” - ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(6- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(R) - (4” - ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(4- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(7- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(4” - ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(6- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(4” - ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(4- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (cyclopropyl) methanone;
(R) - (4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopropyl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (cyclopropyl) methanone;
(R) - (4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopropyl) methanone;
(7- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (cyclopropyl) methanone;
(R) - (4” - ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopropyl) methanone;
(6- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (cyclopropyl) methanone;
(R) - (4” - ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopropyl) methanone;
(4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (cyclopropyl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (cyclopropyl) methanone;
(4- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (cyclopentyl) methanone;
(R) - (4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopentyl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (cyclopentyl) methanone;
(R) - (4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopentyl) methanone;
(7- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (cyclopentyl) methanone;
(R) - (4” - ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopentyl) methanone;
(6- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (cyclopentyl) methanone;
(R) - (4” - ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopentyl) methanone;
(4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (cyclopentyl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (cyclopentyl) methanone;
(4- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(R) - (4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(R) - (4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(7- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(R) - (4” - ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(6- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(R) - (4” - ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
1- (4- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) ethan-1-one;
(R) -1- (4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
1- (3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) ethan-1-one;
(R) -1- (4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
1- (7- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) ethan-1-one;
(R) -1- (4” - ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8”, 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
1- (6- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) ethan-1-one;
(R) -1- (4” - ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8”, 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
1- (4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) ethan-1-one;
1- (3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) ethan-1-one;
(4- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(R) - (4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(R) - (4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(7- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(R) - (4” - ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(6- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(R) - (4” - ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(4- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(7- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(4” - ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone
(6- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(4” - ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
cyclopropyl (4- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) methanone;
(R) -cyclopropyl (2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopropyl (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) methanone;
(R) -cyclopropyl (2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopropyl (7- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanone;
(R) -cyclopropyl (2” -methyl-4” - ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopropyl (6- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone;
(R) -cyclopropyl (2” -methyl-4” - ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopropyl (2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) methanone;
cyclopropyl (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) methanone;
cyclopentyl (4- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) methanone;
(R) -cyclopentyl (2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopentyl (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) methanone;
(R) -cyclopentyl (2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopentyl (7- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanone;
(R) -cyclopentyl (2” -methyl-4” - ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopentyl (6- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone;
(R) -cyclopentyl (2” -methyl-4” - ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopentyl (2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) methanone;
cyclopentyl (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) methanone;
(4- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(R) - (2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(R) - (2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(7- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(R) - (2” -methyl-4” - ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8”, 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(6- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(R) - (2” -methyl-4” - ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8”, 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
1- (4- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) ethan-1-one;
(R) -1- (2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
1- (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) ethan-1-one;
(R) -1- (2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
1- (7- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) ethan-1-one;
(R) -1- (2” -methyl-4” - ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
1- (6- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) ethan-1-one;
(R) -1- (2” -methyl-4” - ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
1- (2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) ethan-1-one;
1- (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) ethan-1-one;
(1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (4- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) methanone;
(R) - (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
(1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) methanone;
(R) - (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
(1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (7- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanone;
(R) - (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (2” -methyl-4” - ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
(1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (6- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone;
(R) - (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (2” -methyl-4” - ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
(1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) methanone;
(1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) methanone;
(4- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(7- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(2” -methyl-4” - ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8”, 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(6- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(2” -methyl-4” - ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8”, 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(4- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (cyclopropyl) methanone;
(R) - (4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopropyl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (cyclopropyl) methanone;
(R) - (4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopropyl) methanone;
(7- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (cyclopropyl) methanone;
(R) - (4” - ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopropyl) methanone;
(6- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (cyclopropyl) methanone;
(R) - (4” - ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopropyl) methanone;
(4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (cyclopropyl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (cyclopropyl) methanone;
(4- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (cyclopentyl) methanone;
(R) - (4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopentyl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (cyclopentyl) methanone;
(R) - (4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopentyl) methanone;
(7- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (cyclopentyl) methanone;
(R) - (4” - ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopentyl) methanone;
(6- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (cyclopentyl) methanone;
(R) - (4” - ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopentyl) methanone;
(4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (cyclopentyl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (cyclopentyl) methanone;
(4- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(R) - (4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(R) - (4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(7- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(R) - (4” - ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(6- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(R) - (4” - ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
1- (4- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) ethan-1-one;
(R) -1- (4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
1- (3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) ethan-1-one;
(R) -1- (4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
1- (7- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) ethan-1-one;
(R) -1- (4” - ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8”, 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
1- (6- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) ethan-1-one;
(R) -1- (4” - ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8”, 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
1- (4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) ethan-1-one;
1- (3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) ethan-1-one;
(4- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(R) - (4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(R) - (4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(7- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(R) - (4” - ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(6- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(R) - (4” - ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(4- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(7- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(4” - ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(6- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(4” - ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
cyclopropyl (4- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) methanone;
(R) -cyclopropyl (4'- ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopropyl (3- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) methanone;
(R) -cyclopropyl (4'- ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopropyl (7- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanone;
(R) -cyclopropyl (4” - ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8”, 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopropyl (6- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone;
(R) -cyclopropyl (4” - ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8”, 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopropyl (4'- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) methanone;
cyclopropyl (3- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) methanone;
cyclopentyl (4- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) methanone;
(R) -cyclopentyl (4'- ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopentyl (3- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) methanone;
(R) -cyclopentyl (4'- ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopentyl (7- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanone;
(R) -cyclopentyl (4” - ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8”, 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopentyl (6- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone;
(R) -cyclopentyl (4” - ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8”, 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopentyl (4'- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) methanone;
cyclopentyl (3- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) methanone;
(4- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(R) - (4'- ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(R) - (4'- ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(7- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(R) - (4” - ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(6- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(R) - (4” - ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(4'- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
1- (4- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) ethan-1-one;
(R) -1- (4'- ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
1- (3- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) ethan-1-one;
(R) -1- (4'- ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
1- (7- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) ethan-1-one;
(R) -1- (4” - ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
1- (6- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) ethan-1-one;
1- (4” - ( ( (1R) -1- (3- (2-fluoro-1-hydroxypropan-2-yl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
1- (4'- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) ethan-1-one;
1- (3- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) ethan-1-one;
(4- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(R) - (4'- ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(R) - (4'- ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(7- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(R) - (4” - ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(6- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(R) - (4” - ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(4'- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
(4- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(4'- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(4'- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(7- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(4” - ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(6- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(4” - ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(4'- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
cyclopropyl (4- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) methanone;
(R) -cyclopropyl (2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopropyl (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) methanone;
(R) -cyclopropyl (2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopropyl (7- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanone;
(R) -cyclopropyl (2” -methyl-4” - ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopropyl (6- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone;
(R) -cyclopropyl (2” -methyl-4” - ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopropyl (2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) methanone;
cyclopropyl (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) methanone;
cyclopentyl (4- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) methanone;
(R) -cyclopentyl (2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopentyl (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) methanone;
(R) -cyclopentyl (2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopentyl (7- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanone;
(R) -cyclopentyl (2” -methyl-4” - ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopentyl (6- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone;
(R) -cyclopentyl (2” -methyl-4” - ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopentyl (2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) methanone;
cyclopentyl (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) methanone;
(4- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(R) - (2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(R) - (2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(7- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(R) - (2” -methyl-4” - ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(6- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(R) - (2” -methyl-4” - ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
1- (4- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) ethan-1-one;
(R) -1- (2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
1- (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) ethan-1-one;
(R) -1- (2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
1- (7- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) ethan-1-one;
(R) -1- (2” -methyl-4” - ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
1- (6- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) ethan-1-one;
(R) -1- (2” -methyl-4” - ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
1- (2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) ethan-1-one;
1- (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) ethan-1-one;
(1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (4- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3-(trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) methanone;
(R) - (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
(1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) methanone;
(R) - (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
(1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (7- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanone;
(R) - (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (2” -methyl-4” - ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
(1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (6- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone;
(R) - (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (2” -methyl-4” - ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
(1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) methanone;
(1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) methanone;
(4- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(7- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(2” -methyl-4” - ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(6- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(2” -methyl-4” - ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
cyclopropyl (4- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) methanone
(R) -cyclopropyl (2'-methyl-4'- ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopropyl (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) methanone;
(R) -cyclopropyl (2'-methyl-4'- ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopropyl (7- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanone;
(R) -cyclopropyl (2” -methyl-4” - ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopropyl (6- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone;
(R) -cyclopropyl (2” -methyl-4” - ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopropyl (2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) methanone;
cyclopropyl (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) methanone;
cyclopentyl (4- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) methanone;
(R) -cyclopentyl (2'-methyl-4'- ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopentyl (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) methanone;
(R) -cyclopentyl (2'-methyl-4'- ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopentyl (7- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanone;
(R) -cyclopentyl (2” -methyl-4” - ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopentyl (6- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone;
(R) -cyclopentyl (2” -methyl-4” - ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
cyclopentyl (2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) methanone;
cyclopentyl (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) methanone;
(4- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(R) - (2'-methyl-4'- ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(R) - (2'-methyl-4'- ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(7- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(R) - (2” -methyl-4” - ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(6- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(R) - (2” -methyl-4” - ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
1- (4- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) ethan-1-one;
(R) -1- (2'-methyl-4'- ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
1- (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) ethan-1-one;
(R) -1- (2'-methyl-4'- ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
1- (7- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) ethan-1-one;
(R) -1- (2” -methyl-4” - ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
1- (6- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) ethan-1-one;
(R) -1- (2” -methyl-4” - ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
1- (2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) ethan-1-one;
1- (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) ethan-1-one;
(1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (4- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) methanone;
(R) - (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (2'-methyl-4'- ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
(1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) methanone;
(R) - (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (2'-methyl-4'- ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
(1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (7- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanone;
(R) - (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (2” -methyl-4” - ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
(1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (6- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone;
(R) - (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (2” -methyl-4” - ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
(1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) methanone;
(1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) methanone;
(4- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(7- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(2” -methyl-4” - ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(6- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(2” -methyl-4” - ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2-methyl-4- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2-methyl-4- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
2-methyl-4- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2-methyl-4- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
2-methyl-4- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
2-methyl-4- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
2-methyl-4- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (3-(trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'- pyrrolidin] -7-one;
(R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
2-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
1', 2-dimethyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
2-methyl-6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
1', 2-dimethyl-6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
2-methyl-6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
1', 2-dimethyl-6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
2-methyl-6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
1', 2-dimethyl-6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methylpyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -4- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methylpyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -4- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -4- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -1-methylpyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -4- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -4- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methylpyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -4- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -1-methylpyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -4- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -8- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5-methyl-2- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -2, 7-naphthyridin-3 (2H) -one;
(R) -4- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -1-methylpyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -4- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -4- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methylpyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -4- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -1-methylpyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -4- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -4- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -1-methylpyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -4- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -4- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -1-methyl-4- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -1-methyl-4- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -1-methyl-4- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -1-methyl-4- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
1-methyl-4- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -1-methyl-4- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -1-methyl-4- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -1-methyl-4- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -1-methyl-4- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -1-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -4- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -1-methyl-4- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
1-methyl-6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -1-methyl-6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -1-methyl-6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -4- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -1-methyl-4- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -1-methyl-4- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -1-methyl-4- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -1-methyl-4- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
1-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -1-methyl-4- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -1-methyl-4- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methylpyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -4- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -1-methylpyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -4- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -4- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -1-methylpyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -4- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -4- ( (1- (3-Amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) azetidin-3-yl) -6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
(R) -4'- ( (1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) spiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
(R) -1- (3- (Dimethylamino) propanoyl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methylspiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
(R) -3- (4'- ( (1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8'-oxo-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) -N, N-dimethylpropanamide;
6- (1- (3- (Dimethylamino) propanoyl) azetidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
3- (3- (4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8-oxo-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) -N, N-dimethylpropanamide;
2- (3- (4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8-oxo-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) -N, N-dimethylacetamide;
6- (1- (Dimethylglycyl) azetidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
(R) -1- (dimethylglycyl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methylspiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
(R) -2- (4'- ( (1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8'-oxo-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) -N, N-dimethylacetamide;
6- (1- (Cyclopropanecarbonyl) azetidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
(R) -1- (Cyclopropanecarbonyl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methylspiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) azetidin-3-yl) -6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
(R) -4'- ( (1- (5-Amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) spiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
(R) -4'- ( (1- (5-Amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1- (3- (dimethylamino) propanoyl) -2'-methylspiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
(R) -3- (4'- ( (1- (5-Amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8'-oxo-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) -N, N-dimethylpropanamide;
4- ( ( (R) -1- (5-Amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (3- (dimethylamino) propanoyl) azetidin-3-yl) -2-methyl-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
3- (3- (4- ( ( (R) -1- (5-Amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8-oxo-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) -N, N-dimethylpropanamide;
2- (3- (4- ( ( (R) -1- (5-Amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8-oxo-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) -N, N-dimethylacetamide;
4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (dimethylglycyl) azetidin-3-yl) -2-methyl-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
(R) -4'- ( (1- (5-Amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1- (dimethylglycyl) -2'-methylspiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
(R) -2- (4'- ( (1- (5-Amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8'-oxo-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) -N, N-dimethylacetamide;
4- ( ( (R) -1- (5-Amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (cyclopropanecarbonyl) azetidin-3-yl) -2-methyl-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
(R) -4'- ( (1- (5-Amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1- (cyclopropanecarbonyl) -2'-methylspiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
4- ( ( (R) -1- (5-Amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) azetidin-3-yl) -6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
(R) -4'- ( (1- (5-Amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) spiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
(R) -4'- ( (1- (5-Amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1- (3- (dimethylamino) propanoyl) -2'-methylspiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
(R) -3- (4'- ( (1- (5-Amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8'-oxo-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) -N, N-dimethylpropanamide;
4- ( ( (R) -1- (5-Amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (3- (dimethylamino) propanoyl) azetidin-3-yl) -2-methyl-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
3- (3- (4- ( ( (R) -1- (5-Amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8-oxo-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) -N, N-dimethylpropanamide;
2- (3- (4- ( ( (R) -1- (5-Amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8-oxo-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) -N, N-dimethylacetamide;
4- ( ( (R) -1- (5-Amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (dimethylglycyl) azetidin-3-yl) -2-methyl-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
(R) -4'- ( (1- (5-Amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1- (dimethylglycyl) -2'-methylspiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
(R) -2- (4'- ( (1- (5-Amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8'-oxo-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) -N, N-dimethylacetamide;
4- ( ( (R) -1- (5-Amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (cyclopropanecarbonyl) azetidin-3-yl) -2-methyl-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
(R) -4'- ( (1- (5-Amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1- (cyclopropanecarbonyl) -2'-methylspiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
4- ( ( (R) -1- (3-Amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) azetidin-3-yl) -6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
(R) -4'- ( (1- (3-Amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) spiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
(R) -4'- ( (1- (3-Amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1- (3- (dimethylamino) propanoyl) -2'-methylspiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
(R) -3- (4'- ( (1- (3-Amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8'-oxo-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) -N, N-dimethylpropanamide;
4- ( ( (R) -1- (3-Amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (3- (dimethylamino) propanoyl) azetidin-3-yl) -2-methyl-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
3- (3- (4- ( ( (R) -1- (3-Amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8-oxo-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) -N, N-dimethylpropanamide;
2- (3- (4- ( ( (R) -1- (3-Amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8-oxo-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) -N, N-dimethylacetamide;
4- ( ( (R) -1- (3-Amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (dimethylglycyl) azetidin-3-yl) -2-methyl-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
(R) -4'- ( (1- (3-Amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1- (dimethylglycyl) -2'-methylspiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
(R) -2- (4'- ( (1- (3-Amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8'-oxo-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) -N, N-dimethylacetamide;
4- ( ( (R) -1- (3-Amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (cyclopropanecarbonyl) azetidin-3-yl) -2-methyl-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
(R) -4'- ( (1- (3-Amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1- (cyclopropanecarbonyl) -2'-methylspiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
2-Methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) azetidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
(R) -2'-Methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) -4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) spiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
(R) -1- (3- (Dimethylamino) propanoyl) -2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) spiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
(R) -N, N-Dimethyl-3- (2'-methyl-8'-oxo-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) propenamide;
6- (1- (3- (Dimethylamino) propanoyl) azetidin-3-yl) -2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
N,N-Dimethyl-3- (3- (2-methyl-8-oxo-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) propenamide;
N,N-Dimethyl-2- (3- (2-methyl-8-oxo-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) acetamide;
6- (1- (Dimethylglycyl) azetidin-3-yl) -2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
(R) -1- (Dimethylglycyl) -2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) spiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
(R) -N, N-Dimethyl-2- (2'-methyl-8'-oxo-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) acetamide;
6- (1- (Cyclopropanecarbonyl) azetidin-3-yl) -2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
(R) -1- (Cyclopropanecarbonyl) -2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) spiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) azetidin-3-yl) -6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
(R) -4'- ( (1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) spiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
(R) -4'- ( (1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1- (3- (dimethylamino) propanoyl) -2'-methylspiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
(R) -3- (4'- ( (1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8'-oxo-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) -N, N-dimethylpropanamide;
4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (1- (3- (dimethylamino) propanoyl) azetidin-3-yl) -2-methyl-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
3- (3- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8-oxo-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) -N, N-dimethylpropanamide;
2- (3- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8-oxo-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) -N, N-dimethylacetamide;
4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (1- (dimethylglycyl) azetidin-3-yl) -2-methyl-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
(R) -4'- ( (1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1- (dimethylglycyl) -2'-methylspiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
(R) -2- (4'- ( (1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8'-oxo-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) -N, N-dimethylacetamide;
6- (1- (Cyclopropanecarbonyl) azetidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
(R) -1- (Cyclopropanecarbonyl) -4'- ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2'-methylspiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1-methylpiperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
1'- (Cyclopropanecarbonyl) -6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
1'- (Cyclopropanecarbonyl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (4- (morpholine-4-carbonyl) phenyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (4- (morpholine-4-carbonyl) phenyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (4- (oxazolidine-3-carbonyl) phenyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (4- (oxazolidine-3-carbonyl) phenyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (4- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) phenyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (4- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) phenyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (4- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) phenyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (4- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) phenyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (pyridin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (pyridin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (Azetidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- ( (R) -pyrrolidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- ( (S) -pyrrolidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1-methylpiperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1-methylpiperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1-methylcyclopropyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1-methylcyclopropyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (1- (Difluoromethyl) cyclopropyl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4'- ( (1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1-methylcyclopropyl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1- (Difluoromethyl) cyclopropyl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1-methylcyclopropyl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1- (Difluoromethyl) cyclopropyl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1-methylcyclopropyl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1- (Difluoromethyl) cyclopropyl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1-methylcyclopropyl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
6'- (1- (Difluoromethyl) cyclopropyl) -4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1-methylcyclopropyl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -6'- (1- (Difluoromethyl) cyclopropyl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
6- (1- (Difluoromethyl) cyclopropyl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1-methylazetidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- ( (R) -1-methylpyrrolidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- ( (S) -1-methylpyrrolidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (1-Acetylazetidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- ( (R) -1-Acetylpyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- ( (S) -1-Acetylpyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) azetidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- ( (R) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) pyrrolidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- ( (S) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) pyrrolidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) azetidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- ( (3R) -1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) pyrrolidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- ( (3S) -1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) pyrrolidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (Azetidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- ( (R) -pyrrolidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- ( (S) -pyrrolidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1-methylazetidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- ( (R) -1-methylpyrrolidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- ( (S) -1-methylpyrrolidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (1-Acetylazetidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- ( (R) -1-Acetylpyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- ( (S) -1-Acetylpyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) azetidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- ( (R) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) pyrrolidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- ( (S) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) pyrrolidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) azetidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- ( (3R) -1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) pyrrolidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- ( (3S) -1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) pyrrolidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1-methylcyclopropyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1-methylcyclopropyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (1- (difluoromethyl) cyclopropyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4'- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1-methylcyclopropyl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4'- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (difluoromethyl) cyclopropyl) -2'-methyl-4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (1- (difluoromethyl) cyclopropyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4'- ( (1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1-methylcyclopropyl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (difluoromethyl) cyclopropyl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1-methylcyclopropyl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (difluoromethyl) cyclopropyl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1-methylcyclopropyl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (difluoromethyl) cyclopropyl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1-methylcyclopropyl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one; or
(R) -4'- ( (1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (difluoromethyl) cyclopropyl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one.
The present disclosure also provides a compound represented by Formula (I) , a pharmaceutically acceptable salt thereof, a tautomer thereof, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a crystal form thereof, a metabolite thereof or a prodrug thereof, wherein the compound is:
2-fluoro-3- ( (1R) -1- ( (6- (5-fluoropyridin-2-yl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile2-fluoro-3- ( (1R) -1- ( (6- (3-fluoropyridin-2-yl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile
3- ( (1R) -1- ( (6- (2, 4-difluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-fluorobenzonitrile;
6- (2, 4-difluorophenyl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (5-fluoropyridin-2-yl) -1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (3-fluoropyridin-2-yl) -1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -6- (3-fluoropyridin-2-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -6- (5-fluoropyridin-2-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoroethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-methylphenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3, 3-difluoro-2, 3-dihydrobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
3-amino-5- ( (1R) -1- ( (6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (3-fluoropyridin-4-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
3-fluoro-5- ( (1R) -1- ( (6- (3-fluoropyridin-4-yl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (6-fluoropyridin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (5-fluoropyridin-2-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluoropyridin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
3-fluoro-5- ( (1R) -1- ( (6- (5-fluoropyridin-2-yl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
4- ( ( (R) -1- (5- (2- ( (dimethylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (5- (2- ( (dimethylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (5- (2- ( (dimethylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
2-fluoro-3- ( (1R) -1- ( (6- (4-hydroxyphenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
2-fluoro-3- ( (1R) -1- ( (6- (2-hydroxyphenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
3- ( (1R) -1- ( (6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
3- ( (1R) -1- ( (6- (4-hydroxyphenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
3- ( (1R) -1- ( (6- (2-hydroxyphenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -6- (2-hydroxyphenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
2-fluoro-3- ( (1R) -1- ( (6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
3- ( (1R) -1- ( (6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
3- ( (1R) -1- ( (6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
3- ( (1R) -1- ( (6- (2-methoxyphenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
4- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-7-oxo-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -6 (7H) -yl) benzonitrile;
3- ( (1R) -1- ( (1', 2-dimethyl-7-oxo-6-phenyl-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-fluorobenzonitrile;
3- ( (1R) -1- ( (1', 2-dimethyl-7-oxo-6-phenyl-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
2-fluoro-3- ( (1R) -1- ( (6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
2-fluoro-3- ( (1R) -1- ( (6- (2-methoxyphenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
3- ( (1R) -1- ( (6- (1- (difluoromethyl) cyclopropyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
3- ( (1R) -1- ( (6- (1- (difluoromethyl) cyclopropyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-fluorobenzonitrile;
4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoroethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-methylphenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3, 3-difluoro-2, 3-dihydrobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (pyridin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (pyridin-2-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (6-methoxypyridin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-methoxypyridin-4-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (6-oxo-1, 6-dihydropyridin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (2-oxo-1, 2-dihydropyridin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6-phenyl-1'-(2, 2, 2-trifluoroethyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
1'-ethyl-4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1'-isopropyl-2-methyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6-cyclopropyl-4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2, 7-dimethyl-6, 7-dihydropyrazino [1', 2': 1, 5] pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-8 (9H) -one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2, 7-dimethyl-6- (oxetan-3-yl) -6, 7-dihydropyrazino [1', 2': 1, 5] pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-8 (9H) -one;
6- (1-acetylazetidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2, 7-dimethyl-6, 7-dihydropyrazino [1', 2': 1, 5] pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-8 (9H) -one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2, 7-dimethyl-6-phenyl-6, 7-dihydropyrazino [1', 2': 1, 5] pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-8 (9H) -one;
4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'-phenyl-4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'-phenyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
6'- ( (S) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-hydroxyphenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (3-hydroxyphenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-hydroxyphenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoroethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-methylphenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3, 3-difluoro-2, 3-dihydrobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
;
6'- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3-(trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
6'- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [piperidine-4, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
6'- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [piperidine-4, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
6'- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-2, 3, 5, 5', 6, 6'-hexahydro-7'H-spiro [pyran-4, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
6'- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [piperidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
6'- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [piperidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoroethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-methylphenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3, 3-difluoro-2, 3-dihydrobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (1- (fluoromethyl) cyclopropyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (p-tolyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (m-tolyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (o-tolyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (4-chlorophenyl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (3-chlorophenyl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (2-chlorophenyl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-methoxyphenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (3-methoxyphenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-methoxyphenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (3-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- ( (S) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoroethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- ( (S) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- ( (S) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-methylphenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- ( (S) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3, 3-difluoro-2, 3-dihydrobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- ( (S) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (1- (cyclopropanecarbonyl) azetidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1-methylcyclopropyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- ( (S) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (3, 6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1-oxido-3, 6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1-imino-1-oxido-1, 2, 3, 6-tetrahydro-1l6-thiopyran-4-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (1-acetyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (1-acetyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluoro-4- (2-fluoroacetyl) phenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
3- ( (1R) -1- ( (1', 2-dimethyl-7-oxo-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-fluorobenzonitrile;
3- ( (1R) -1- ( (6- (6-oxabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-fluorobenzonitrile;
3- ( (1R) -1- ( (6- (4-aminophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-fluorobenzonitrile;
3- ( (1R) -1- ( (6- (4- (dimethylamino) phenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-fluorobenzonitrile;
3- ( (1R) -1- ( (6- (4-acetylphenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-fluorobenzonitrile;
3- ( (1R) -1- ( (6- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-fluorobenzonitrile;
2-fluoro-3- ( (1R) -1- ( (6- ( (R) -1- (2-fluoroacetyl) -2-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
2-fluoro-3- ( (1R) -1- ( (6- ( (2R) -1- (2-fluoroacetyl) -2-methylpiperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- ( (2R) -1- (2-fluoroacetyl) -2-methylpiperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (4-acetylphenyl) -4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- ( (2R) -1- (2-fluoroacetyl) -2-methylpiperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (1- (difluoromethyl) cyclopropyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- ( (R) -1- (2-fluoroacetyl) pyrrolidin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
3-amino-5- ( (1R) -1- ( (6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
3-amino-5- ( (1R) -1- ( (6- (1- (difluoromethyl) cyclopropyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
3-amino-5- ( (1R) -1- ( (6- ( (R) -1- (2-fluoroacetyl) pyrrolidin-3-yl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
3-amino-5- ( (1R) -1- ( (6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
3-amino-5- ( (1R) -1- ( (1', 2-dimethyl-7-oxo-6-phenyl-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
3-amino-5- ( (1R) -1- ( (6- (2-fluoropyridin-3-yl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
3-amino-5- ( (1R) -1- ( (6- (3-fluoropyridin-2-yl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
3-amino-5- ( (1R) -1- ( (6- (4-fluoropyridin-3-yl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
3-amino-5- ( (1R) -1- ( (1', 2-dimethyl-7-oxo-6- (pyridazin-3-yl) -6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
6- (4- (2-fluoroacetyl) phenyl) -4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -6- (4-fluoropyridin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (2-methoxypyridin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluoropyridin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluoropyridin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (difluoromethyl) cyclopropyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- ( (R) -1- (2-fluoroacetyl) pyrrolidin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
3- ( (1R) -1- ( (6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-fluorobenzonitrile;
2-fluoro-3- ( (1R) -1- ( (6- ( (R) -1- (2-fluoroacetyl) pyrrolidin-3-yl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
2-fluoro-3- ( (1R) -1- ( (6- (4- (2-fluoroacetyl) phenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- ( (2R) -1- (2-fluoroacetyl) -2-methylpiperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (6-oxabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- ( (R) -1- (2-fluoroacetyl) pyrrolidin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (6-oxabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (pyridazin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (6-oxabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- ( (2R) -1- (2-fluoroacetyl) -2-methylpiperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4- (2-fluoroacetyl) phenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (pyridazin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-methoxypyridin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluoropyridin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (3-fluoropyridin-4-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (4-acetylphenyl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluoropyridin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (pyridazin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (4-acetylphenyl) -4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (2-fluoro-6-methylphenyl) -4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- ( (R) -1- (2-fluoroacetyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluoropyridazin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (pyridazin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (6-oxabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
3- ( (1R) -1- ( (6- (6-oxabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -5-aminobenzonitrile;
3-amino-5- ( (1R) -1- ( (6- (4- (2-fluoroacetyl) phenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
3- ( (R) -1- ( ( (R) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
3- ( (R) -1- ( ( (S) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
3- ( (R) -1- ( ( (R) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
3- ( (R) -1- ( ( (S) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
(R) -4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(S) -4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(S) -6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
3- ( (R) -1- ( ( (R) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6-phenyl-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
3- ( (R) -1- ( ( (S) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6-phenyl-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
2-fluoro-3- ( (R) -1- ( ( (R) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
2-fluoro-3- ( (R) -1- ( ( (S) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
(R) -4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(S) -4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
3- ( (R) -1- ( ( (R) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6-phenyl-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-fluorobenzonitrile;
3- ( (R) -1- ( ( (S) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6-phenyl-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-fluorobenzonitrile;
2-fluoro-3- ( (R) -1- ( ( (R) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
2-fluoro-3- ( (R) -1- ( ( (S) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
2-fluoro-3- ( (S) -1- ( ( (R) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
2-fluoro-3- ( (S) -1- ( ( (S) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
3- ( (R) -1- ( ( (R) -6- (2-methoxyphenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
3- ( (R) -1- ( ( (S) -6- (2-methoxyphenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
1- (3- ( (R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-5, 6, 8, 9-tetrahydro-10λ 4-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) ethan-1-one;
1- (3- ( (S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-5, 6, 8, 9-tetrahydro-10λ 4-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) ethan-1-one;
cyclopropyl (3- ( (R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-5, 6, 8, 9-tetrahydro-10λ 4-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) methanone;
cyclopropyl (3- ( (S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-5, 6, 8, 9-tetrahydro-10λ 4-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) methanone;
1- (3- ( (R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-5, 6, 8, 9-tetrahydro-10λ 4-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) -2-methoxyethan-1-one;
1- (3- ( (S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-5, 6, 8, 9-tetrahydro-10λ 4-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) -2-methoxyethan-1-one;
(R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- ( (S) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) pyrrolidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- ( (S) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) pyrrolidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -6- ( (S) -1-acetylpyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(S) -6- ( (S) -1-acetylpyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -6- ( (S) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(S) -6- ( (S) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(S) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-hydroxyphenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-hydroxyphenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (3-hydroxyphenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (3-hydroxyphenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-hydroxyphenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-hydroxyphenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(S) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-methoxyphenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-methoxyphenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -6- (2-chlorophenyl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(S) -6- (2-chlorophenyl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (3-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (3-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (p-tolyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (p-tolyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6'- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [piperidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'-phenyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (pyridin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (6-oxo-1, 6-dihydropyridin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-7-oxo-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -6 (7H) -yl) benzonitrile;
2-fluoro-3- ( (1R) -1- ( (6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
2-fluoro-3- ( (1R) -1- ( (6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (pyridazin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -6- (3-fluoropyridin-4-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -6- (3-fluoropyridin-2-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -6- (3-fluoropyridin-2-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (2, 4-difluorophenyl) -4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (4-acetylphenyl) -4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4- (2-fluoroacetyl) phenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (3-fluoropyridin-4-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-hydroxypyridin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluoropyridin-3-yl) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluoropyridin-3-yl) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1'- (2-hydroxyethyl) -6- (2-methoxypyridin-3-yl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
6- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1-methyl-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1-methyl-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-6- (2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1, 2'-dimethyl-6'-phenyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'-methyl-2- (methylthio) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'-phenyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6'-phenyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2-methyl-3- (1- ( (1-methyl-7'-oxo-6'-phenyl-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -4'-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
(R) -3- (1- ( (6'- (2-fluorophenyl) -1-methyl-7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -4'-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
(R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -3- (1- ( (1, 2'-dimethyl-7'-oxo-6'-phenyl-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -4'-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
(R) -3- (1- ( (6'- (2-fluorophenyl) -1, 2'-dimethyl-7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -4'-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (fluoromethyl) cyclopropyl) -1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluoropyridin-3-yl) -1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one
6'- (8-oxabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6'- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6'-phenyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2- (1- ( (1-methyl-7'-oxo-6'-phenyl-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -4'-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
(R) -4'- ( (1- (2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6'- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2- (1- ( (1-methyl-7'-oxo-6'- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -4'-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
(R) -1-methyl-6'-phenyl-4'- ( (1, 1, 1-trifluoropropan-2-yl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (4-fluorophenyl) -1- (2-hydroxyethyl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1'- (2-hydroxyethyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1- (2-hydroxyethyl) -6'-phenyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1'- (2-hydroxyethyl) -6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1- (2-hydroxyethyl) -6'-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1'- (2-hydroxyethyl) -6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (4-fluorophenyl) -1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1'-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4- (4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-7'-oxo-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -6' (7'H) -yl) benzonitrile;
4- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1'-methyl-7-oxo-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -6 (7H) -yl) benzonitrile;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1, 2'-dimethyl-6'- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1- (2-hydroxyethyl) -2'-methyl-6'-phenyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (4-fluorophenyl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1, 2'-dimethyl-6'-phenyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1'-methyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1'-methyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-methoxypyridin-4-yl) -1'-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-methoxypyridin-3-yl) -1'-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-methoxypyridin-4-yl) -1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-methoxypyridin-3-yl) -1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (4-fluorophenyl) -1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (4- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (4- (fluoromethyl) tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1- (2-fluoroethyl) -6'-phenyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6'- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1- (2-fluoroethyl) -6'- (2-fluorophenyl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (isothiazol-4-yl) -1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6'- (thiazol-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6'- (thiazol-2-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6'- (thiazol-5-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6'- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -2-methyl-3- (1- ( (1-methyl-6'- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) -7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -4'-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
1'-acetyl-4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -N- (3- (1- ( (6'- (2-fluorophenyl) -1-methyl-7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -4'-yl) amino) ethyl) -5- (trifluoromethyl) phenyl) acetamide;
(R) -6'- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4'- ( (1- (3- (methylamino) -5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (3- (dimethylamino) -5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
1'-acetyl-4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
1'-acetyl-4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1'- (2-fluoroethyl) -6- (2-fluorophenyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1- (2-fluoroethyl) -6'- (2-fluorophenyl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
(4- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(R) - (4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(R) - (4” - ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [piperidine-4, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(R) -1- (4” - ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [piperidine-4, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) -3-methoxypropan-1-one;
(R) -cyclopropyl (4” - ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8”, 9” -dihydrodispiro [piperidine-4, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
(3- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
3- (3- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) -N, N-dimethylpropanamide;
3- (dimethylamino) -1- (3- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) propan-1-one;
1- (6- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) -3-methoxypropan-1-one;
cyclopropyl (6- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone;
(6- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(6- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(R) - (4” - ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
(R) -1- (4” - ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) -3-methoxypropan-1-one;
(R) -3- (dimethylamino) -1- (4” - ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) propan-1-one;
(R) -cyclopropyl (4” - ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8”, 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
(4” - ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2” -methyl-8” , 9” -dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6” -pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
(R) -4- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
(R) -6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoro-l3-methyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(S) -6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoro-l3-methyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
2-fluoro-3- ( (R) -1- ( ( (R) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
2-fluoro-3- ( (R) -1- ( ( (S) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
(S) -4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -6- (3-fluoropyridin-2-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -6- (3-fluoropyridin-2-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(S) -4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(S) -4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1-methyl-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1-methyl-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluoropyridin-3-yl) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluoropyridin-3-yl) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(S) -4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
(R) -4- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) vinyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one.
In another aspect, the present disclosure provides preparation methods of the compounds of formula (I) , wherein the method comprises: reacting the compound of formula (IV) with the compound of formula (V) to obtain the compound of formula (I) ;
Figure PCTCN2022143068-appb-000169
wherein R 0, m, R, ring A, X 1, X 2. X 3, X 4, X 5, X 6, and X 9 are as defined above.
In some embodiments, the reaction between the compound of formula (IV) and the compound of formula (V) is performed in an organic solvent (e.g., NMP) under the presence of TEA.
In some embodiments, the compound of formula (V) is
Figure PCTCN2022143068-appb-000170
Figure PCTCN2022143068-appb-000171
wherein the variables are as defined above.
In some embodiments, the method also comprises: reacting compound of formula (VIII) with hydrogen chloride in an organic solvent (e.g. mixture of CH 3CN and 1, 4-dioxane) to form the compound of formula (IV) ,
Figure PCTCN2022143068-appb-000172
wherein the variables are as defined above.
In some embodiments, the method also comprises: reacting compound of formula (IX) with NaBH 4 in an organic solvent (e.g. THF) to form the compound of formula (VIII) ,
Figure PCTCN2022143068-appb-000173
wherein the variables are as defined above.
In some embodiments, the method also comprises: reacting the compound of formula (X) with the compound of formula (XI) in an organic solvent (e.g. toluene) under the presence of titanium tetraethoxide to form the compound of formula (IX) ,
Figure PCTCN2022143068-appb-000174
wherein the variables are as defined above.
In another aspect, the present disclosure provides preparation methods of the compounds of formula (II-2) , wherein the method comprises: reacting the compound of formula (VII) with the compound of formula (XII) to obtain the compound of formula (II-2) ;
Figure PCTCN2022143068-appb-000175
wherein R 10 is C 1-3 alkyl (e.g., methyl or ethyl) , R 0, m, R, ring A, R 1, R 3, n’ , q, X 8, R 4, R 8”, and n ”’ are as defined above.
In another aspect, the present disclosure provides a compound represented by formula (IV) , (V) or (VII) ;
Figure PCTCN2022143068-appb-000176
wherein the variables are as defined above.
In another aspect, the present disclosure provides a compound represented by the following formula:
Figure PCTCN2022143068-appb-000177
In another aspect, the present disclosure provides the compounds of the present disclosure for use in therapy.
In another aspect, the present disclosure provides methods for inhibiting SOS1 protein in a subject, comprising administering to the subject (preferably, a therapeutically effective amount of) at least one of the compounds of the present disclosure.
In another aspect, the present disclosure provides methods for inhibiting the interaction of SOS1 and RAS family proteins in a subject, comprising administering to the subject (preferably, a therapeutically effective amount of) at least one of the compounds of the present disclosure.
In another aspect, the present disclosure provides methods for inhibiting the interaction of SOS1 and RAC1 proteins in a subject, comprising administering to the subject (preferably, a therapeutically effective amount of) at least one of the compounds of the present disclosure.
In another aspect, the present disclosure provides methods for treating or preventing diseases, e.g., a SOS l-associated disease, e.g., a disease mediated through SOS1, e.g., neoplastic diseases (such as cancer, particularly cancer that are dependent on the SOS1 activity) , infectious disease, or RASopathy disease mediated through SOS1, comprising administering to the subject (preferably, a therapeutically effective amount of) at least one of the compounds of the present disclosure.
In some embodiment, the present disclosure provides methods for inhibiting, blocking, reducing or decreasing SOS1 activation for the reduction of tumor growth and/or tumor metastasis in a subject, wherein the method comprises administering to the subject an effective amount of a compound or a pharmaceutical composition of the present disclosure.
In some embodiments, the aforementioned subject is treated with an additional therapy. The additional therapy may be one or more selected from therapy using one or more therapeutic agents, radiation therapy, surgery (e.g., lumpectomy and a mastectomy) , chemotherapy, gene therapy, DNA therapy, viral therapy, RNA therapy, immunotherapy, bone marrow transplantation, nanotherapy, and monoclonal antibody therapy. The therapeutic agents include, but not limited to, inhibitors of EGFR and/or of mutants thereof, inhibitors of ErB2 and/or of mutants thereof, inhibitors of ALK and/or of mutants thereof, inhibitors of BCR-ABL and/or of mutants thereof, inhibitors of FGFR1/2/3 and/or of mutants thereof, inhibitors of MEK /or of mutants thereof, cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitors, Ser-Thr kinase inhibitors, non-receptor tyrosine kinase inhibitors, RAS inhibitors, KRAS inhibitors, KRAS G12C inhibitors, K and RAS G12D inhibitors, ERK1/2 inhibitors, SHP2 inhibitors,  Focal Adhesion Kinase (FAK) inhibitors, PI3K inhibitors, mTOR inhibitors, immune check point inhibitors, inhibitors of epigenetic mechanism such as histone methyl transferases (HMTs) , DNA methyl transferases (DNMTs) , protein arginine methyl transferases (PRMTs) , DOT1 like histone lysine methyltransferase (DOT1L) , topoisomerase inhibitors such as antineoplastic enzyme inhibitors, anti-angiogenic drugs, apoptosis regulators and platinum-containing compounds.
In some embodiments, at least one of the compounds of the present disclosure can also be used in combination with an additional therapy. The additional therapy may be optionally includes one or more therapeutic agents, radiation therapy, surgery (e.g., lumpectomy and a mastectomy) , chemotherapy, gene therapy, DNA therapy, viral therapy, RNA therapy, immunotherapy, bone marrow transplantation, nanotherapy, monoclonal antibody therapy, or a combination of the foregoing. The therapeutic agents are as described above.
For the purposes of administration, in some embodiments, the compounds of the present disclosure are administered as a raw chemical or are formulated as pharmaceutical compositions.
In another aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition, wherein the pharmaceutical composition comprises (preferably, a therapeutically effective amount of) at least one (such as at least two) of the compounds of the present disclosure and optionally one or more pharmaceutically acceptable carriers. In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure comprise a compound of Formula (I) , Formula (II-1) , Formula (II-2) , Formula (II-3) , Formula (III) , or Formula (III-1) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure comprise a first compound of Formula (I) , Formula (II-1) , Formula (II-2) , Formula (II-3) , Formula (III) , or Formula (III-1) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more additional compounds of the same formula but said first compound and additional compounds are not the same molecules. In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure also comprise one or more other therapeutically active compounds. In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure also comprise a compound represented by Formula (I) , Formula (II-1) , Formula (II-2) , Formula (II-3) , Formula (III) , or Formula (III-1) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as an active ingredient, a pharmaceutically acceptable carrier and optionally other therapeutic ingredients or adjuvants.
In another aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition for  preventing or treating a SOS l-associated disease, wherein the pharmaceutical composition comprises (preferably, a therapeutically effective amount of) at least one (such as at least two) of the compounds of the present disclosure and optionally one or more pharmaceutically acceptable carriers.
In another aspect, the present disclosure provides a PROTAC, comprising the compound represented by Formula (I) , the pharmaceutically acceptable salt thereof, the tautomer thereof, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, the crystal form thereof, the metabolite thereof or the prodrug thereof as defined above.
In another aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition for preventing or treating a SOS l-associated disease, wherein the pharmaceutical composition comprises (preferably, a therapeutically effective amount of) at least one of the compounds of the present disclosure and at least one of additional therapeutically active agents, and optionally one or more pharmaceutically acceptable carriers. Examples of the additional therapeutically active agents include, but are not limited to, an anti-viral agent, a chemotherapeutic agent, radiation, an anti-tumor vaccine, an antiviral vaccine, cytokine therapy, a tyrosine kinase inhibitor, or an immuno-oncology agent. The immuno-oncology agents include but not limited to small molecule drug, antibody, or other biologic molecule. Examples of biologic immuno-oncology agents include, but are not limited to, cancer vaccines, antibodies, and cytokines. In some embodiment, the immuno-oncology agents could antagonist of a protein that inhibits T cell and/or NK cell activation. In some embodiment, the antibody is a monoclonal antibody.
In some embodiments, the pharmaceutical composition is a composition suitable for oral, rectal, topical, or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, and intravenous) administration, although the most suitable route in any given case will depend on the particular host, and nature and severity of the conditions for which the active ingredient is being administered. The pharmaceutical compositions of the present disclosure may be prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy.
In some embodiments, the pharmaceutical composition can be formulated as a unit dosage form. In some embodiments, for oral administration, each dosage unit contains from about 0.01 mg to about 2000 mg of one or more compounds of the present disclosure, for example, from about 0.01 mg to about 1000 mg, from about 0.02 mg to about 1000 mg, from about 1 mg to about 1000 mg, from about 2 mg to about 1000 mg, from about 3 mg to about 1000 mg, from about 4 mg to about 1000 mg, from about 5 mg to about 1000 mg, from about  10 mg to about 1000 mg, from about 25 mg to about 1000 mg, from about 50 mg to about 1000 mg, from about 100 mg to about 1000 mg, from about 200 mg to 1000 mg, from about 300 mg to about 1000 mg, from about 400 mg to about 1000 mg, from about 500 mg to about 1000 mg, from about 1 mg to 500 mg, from about 10 mg to about 500 mg, from about 50 mg to about 500 mg, from about 100 mg to about 500 mg, from about 200 mg to about 500 mg, from about 300 mg to about 500 mg, from about 400 mg to about 500 mg, for example about 1 mg, about 2 mg, about 3 mg, about 4 mg, about 5 mg, about 6 mg, about 7 mg, about 8 mg, about 9 mg, about 10 mg, about 25 mg, about 50 mg, about 75 mg, about 100 mg, about 150 mg, about 200 mg, about 225 mg, about 250 mg, about 275 mg, about 300 mg, about 325 mg, about 350 mg, about 375 mg, about 400 mg, about 425 mg, about 450 mg, about 475 mg , about 500 mg, about 600 mg, about 700 mg, about 800 mg, about 900 mg or about 1000 mg. In some embodiments, for parenteral administration, each dosage unit contains from about 0.1 mg to about 100 mg of one or more compounds of the present disclosure, for example from about 0.5 mg to about 100 mg, from about 1 mg to about 100 mg, from about 5 mg to about 100 mg, from about 10 mg to about 100 mg, from about 20 mg to about 100 mg, from about 30 mg to about 100 mg, from about 40 mg to about 100 mg, from about 50 mg to about 100 mg, from about 0.5 mg to about 90 mg, from about 0.5 mg to about 80 mg, from about 0.5 mg to about 70 mg, from about 0.5 mg to about 60 mg, from about 0.5 mg to about 50 mg, from about 0.5 mg to about 40 mg, from about 1 mg to about 90 mg, from about 5 mg to about 90 mg, from about 10 mg to about 80 mg, from about 20 mg to about 70 mg, from about 30 mg to about 60 mg, or from about 40 mg to about 50 mg.
In some embodiments, the pharmaceutical composition of the present disclosure may have a dosage level of between 0.001-1000 mg/kg body weight/day, for example, 0.01-900 mg/kg body weight/day, 0.01-800 mg/kg body weight/day, 0.01-700 mg/kg body weight/day, 0.01-600 mg/kg body weight/day, 0.01-500 mg/kg body weight/day, 0.01-400 mg/kg body weight/day, 0.01-300 mg/kg body weight/day, 0.05-900 mg/kg body weight/day, 0.05-800 mg/kg body weight/day, 0.05-700 mg/kg body weight/day, 0.05-600 mg/kg body weight/day, 0.05-500 mg/kg body weight/day, 0.1-200 mg/kg body weight/day, 0.1-150 mg/kg body weight/day, 0.1-100 mg/kg body weight/day, 0.5-100 mg/kg body weight/day, 0.5-80 mg/kg body weight/day, 0.5-60 mg/kg body weight/day, 0.5-50 mg/kg body weight/day, or 1-50 mg/kg body weight/day. In some embodiments, dosage levels below the lower limit of the aforesaid range may be more than adequate, while in other cases still larger doses may be employed without causing any harmful side effect, provided that such larger doses are first  divided into several small doses for administration throughout the day. For further information on routes of administration and dosage regimes, see Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board) , Pergamon Press 1990, which is specifically incorporated herein by reference.
In another aspect, the present disclosure provides at least one of the compounds of the present disclosure for use as SOS1 inhibitor.
In another aspect, the present disclosure provides at least one of the compounds of the present disclosure for use in treating or preventing a SOSl-associated disease (e.g. hyperproliferative disorders, RASopathies) , especially wherein the inhibition of the interaction of SOS1-RAS family proteins/RAC1 is of therapeutic benefit, particularly cancer that are dependent on the SOS1 activity.
Hyperproliferative disorders include, but are not limited to, psoriasis, keloids, other hyperplasias affecting the skin, benign prostate hyperplasia (BPH) , restenosis after angioplastic surgery, and cancer.
In another aspect, the present disclosure provides use of the compound of the present disclosure in the manufacture of a medicament for preventing or treating a SOS l-associated disease.
In some embodiments, the compounds of the present disclosure are used as a sole active ingredient or in combination with other active ingredients.
In some embodiments, the afore-mentioned SOS l-associated disease is selected from cancers exhibiting one or more of the following molecular features: alterations in RAS-family proteins, alterations in components of RAS signaling (such as SOS1, MDM2, receptor tyrosine kinases such as EGFR, VEGFR1/2/3, ErB2/3/4, PDGFR-A/B, FGFR1/2/3, IGF1R, INSR, ALK, ROS, TRKA/B/C, RET, and c-MET, GAPs such as NF1/2) , alterations in RAC1 protein, and alterations in RAC1 signaling components. The alterations include, but are not limited to, mutation, gene amplification, and over-expression.
In some embodiments, the afore-mentioned SOS l-associated disease is a disease having an activating RAS mutation (such as one at position G12, G13, Q61 or A146) , e.g. a KRAS, HRAS or NRAS G12C-mutated cancer, a KRAS, HRAS or NRAS G12D-mutated cancer, a KRAS, HRAS or NRAS G12V-mutated cancer, a KRAS, HRAS or NRAS G12S-mutated cancer, a KRAS, HRAS or NRAS G12A-mutated cancer, a KRAS, HRAS or NRAS G12D-mutated cancer, a KRAS, HRAS or NRAS G12V-mutated cancer, a KRAS, HRAS or NRAS G13D-mutated cancer, a KRS, HRAS or NRAS G13C-mutated cancer, a KRAS, HRAS or  NRAS Q61X-mutated cancer, a KRAS, HRAS or NRAS A146T-mutated cancer, a KRAS, HRAS or NRAS A146V-mutated cancer or a KRAS, HRAS or NRAS A146P-mutated cancer.
In some embodiments, the afore-mentioned SOS l-associated disease is a disease having an activating SOS1 mutation (such as SOS1 N233S, N233Y, D309Y, P478L, or G604V mutation) , such as lung cancer.
In some embodiments, the afore-mentioned SOS l-associated disease is a disease having a loss-of-function mutation in the neurofibromin (NF-1) gene or neurofibromin 2 (NF-2) gene.
In some embodiments, the afore-mentioned SOS l-associated disease is selected from RASopathies, which is a group of phenotypically overlapping syndromes caused by germline mutations that encode components of the RAS/MAPK signaling pathway, such as neurofbromatosis type 1 (NF1) , Legius syndrome (LS) , Noonan syndrome (NS) , neurofbromatosis-Noonan syndrome (NFNS) , Noonan syndrome-like (NSL) , Noonan syndrome with multiple lentigines (NSML) , formerly known as LEOPARD syndrome, Noonan syndrome-like with loose anagen hair (NSLSH) also known as Mazzanti syndrome, Costello syndrome (CS) , cardiofaciocutaneous (CFC) syndrome, hereditary gingival fibromatosis type 1 (HGF-1) , capillary malformation-arteriovenous malformation syndrome (CM-AVM) , intellectual disability associated with autism spectrum disorder and juvenile myelomonocytic leukemia (JMML) .
The compounds of the present disclosure exhibit desirable stability, bioavailability, therapeutic index, and toxicity values.
Additional embodiments and advantages of the disclosure will be set forth, in part, in the description that follows, and will flow from the description, or can be learned by practice of the disclosure. The embodiments and advantages of the disclosure will be realized and attained by means of the elements and combinations particularly pointed out in the appended claims.
It is understood that the present disclosure may be embodied in other specific forms without departing from the spirit or essential attributes thereof. This invention encompasses all combinations of the aspects and/or embodiments of the invention noted herein. It is understood that any and all embodiments of the present indention may be taken in conjunction with any other embodiment or embodiments to describe additional embodiments. It is also to be understood that each individual element of the embodiments is meant to be combined with any and all other elements from any embodiment to describe an additional embodiment.
It is to be understood that both the foregoing summary and the following detailed description are exemplary and explanatory only, and are not restrictive of the invention as claimed.
DETAILED DESCRIPTION OF THE EMBODIMENT
Unless otherwise stated, the terms used in the specification and claims have the meanings described below.
For purposes of this disclosure, the chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75 th Ed., inside cover, and specific functional groups are generally defined as described therein. Additionally, general principles of organic chemistry, as well as specific functional moieties and reactivity, are described in Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 5 th Edition, John Wiley &Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3 rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987; the entire contents of each of which are incorporated herein by reference.
The compounds represented by Formula (I) , the pharmaceutically acceptable salts thereof, the tautomers thereof, the stereoisomers thereof, the solvates thereof, the crystal forms thereof, the metabolites thereof and the prodrugs thereof are collectively referred to herein as "compounds of the present disclosure" .
At various places in the present disclosure, linking substituents are described. Where the structure clearly requires a linking group, the Markush variables listed for that group are understood to be linking groups. For example, if the structure requires a linking group and the Markush group definition for that variable lists “alkyl” , then it is understood that the “alkyl” represents a linking alkylene group.
When any variable (e.g., R i) occurs more than one time in any constituent or formula for a compound, its definition at each occurrence is independent of its definition at every other occurrence. Thus, for example, if a group is shown to be substituted with 0-2 R i moieties, then the group may optionally be substituted with up to two R i moieties and R i at each occurrence is selected independently from the definition of R i. Also, combinations of substituents and/or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.
As used herein, a dash “-” at the front or end of a chemical group is used, as matter of convenience, to indicate a point of attachment for a substituent. For example, -OH is attached through the oxygen atom; chemical groups may be depicted with or without one or more dashes without losing their ordinary meaning. A wavy line drawn through a line in a structure indicates a point of attachment of a group. Unless chemically or structurally required, no directionality is indicated or implied by the order in which a chemical group is written or named.
As used herein, a solid line coming out of the center of a ring indicates that the point of attachment for a substituent on the ring can be at any ring atom. When a substituent is listed without indicating the atom via which such substituent is bonded to the rest of the compound of a given formula, then such substituent may be bonded via any atom in such formula. Combinations of substituents and/or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.
As used herein, the term “about” , directed to that value or parameter per se, includes the indicated amount ±10%, ±5%, or ±1%. Also, the term “about X” includes description of “X” .
As used herein, the term “C i-j” indicates a range of the carbon atoms numbers, wherein i and j are integers and the range of the carbon atoms numbers includes the endpoints (i.e. i and j) and each integer point in between, and wherein j is greater than i. For examples, C 1-6 indicates a range of one to six carbon atoms, including one carbon atom, two carbon atoms, three carbon atoms, four carbon atoms, five carbon atoms and six carbon atoms. In some embodiments, the term “C 1-12” indicates 1 to 12, particularly 1 to 10, particularly 1 to 8, particularly 1 to 6, particularly 1 to 5, particularly 1 to 4, particularly 1 to 3 or particularly 1 to 2 carbon atoms. In similar manner, the term “m-n membered” ring, wherein m and n are integers and n is greater than m, refers to a ring containing m to n atoms.
As used herein, the term “alkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a saturated linear or branched-chain hydrocarbon radical, which may be optionally substituted independently with one or more substituents described below. The term “C i-j alkyl” refers to a linear or branched-chain alkyl having i to j carbon atoms. For example, alkyl groups contain 1 to 10, 1 to 9, 1 to 8, 1 to 7, 1 to 6, 1 to 5, 1 to 4, 1 to 3, or 1 to 2 carbon atoms. Examples of “C 1-6 alkyl” include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2- methyl-3-pentyl, 2, 3-dimethyl-2-butyl, 3, 3-dimethyl-2-butyl, and the like. Examples of “C 1-3 alkyl” include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl.
As used herein, the term “alkenyl” , whether as part of another term or used independently, refers to linear or branched-chain hydrocarbon radical having at least one carbon-carbon double bond, which may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein, and includes radicals having “cis” and “trans” orientations, or alternatively, “E” and “Z” orientations. In some embodiments, alkenyl groups contain 2 to 12 carbon atoms. In some embodiments, alkenyl groups contain 2 to 11 carbon atoms. In some embodiments, alkenyl groups contain 2 to 11 carbon atoms, 2 to 10 carbon atoms, 2 to 9 carbon atoms, 2 to 8 carbon atoms, 2 to 7 carbon atoms, 2 to 6 carbon atoms, 2 to 5 carbon atoms, 2 to 4 carbon atoms, 2 to 3 carbon atoms, and in some embodiments, alkenyl groups contain 2 carbon atoms. Examples of alkenyl group include, but are not limited to, ethylenyl (or vinyl) , propenyl (allyl) , butenyl, pentenyl, 1-methyl-2 buten-1-yl, 5-hexenyl, and the like.
As used herein, the term “alkynyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a linear or branched hydrocarbon radical having at least one carbon-carbon triple bond, which may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein. In some embodiments, alkenyl groups contain 2 to 12 carbon atoms. In some embodiments, alkynyl groups contain 2 to 11 carbon atoms. In some embodiments, alkynyl groups contain 2 to 11 carbon atoms, 2 to 10 carbon atoms, 2 to 9 carbon atoms, 2 to 8 carbon atoms, 2 to 7 carbon atoms, 2 to 6 carbon atoms, 2 to 5 carbon atoms, 2 to 4 carbon atoms, 2 to 3 carbon atoms, and in some embodiments, alkynyl groups contain 2 carbon atoms. Examples of alkynyl group include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, and the like.
As used herein, the term “alkoxy” , whether as part of another term or used independently, refers to an alkyl group, as previously defined, attached to the parent molecule through an oxygen atom. The term “C i-j alkoxy” means that the alkyl moiety of the alkoxy group has i to j carbon atoms. For example, alkoxy groups can contain 1 to 10, 1 to 9, 1 to 8, 1 to 7, 1 to 6, 1 to 5, 1 to 4, 1 to 3, or 1 to 2 carbon atoms. Examples of “C 1-6 alkoxy” include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy (e.g. n-propoxy and isopropoxy) , t-butoxy, neopentoxy, n-hexoxy, and the like. Examples of “C 1-3 alkoxy” include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy (e.g. n-propoxy and isopropoxy) .
As used herein, the term “aryl” , whether as part of another term or used independently, refers to monocyclic and polycyclic ring systems having a total of 5 to 20 ring members, wherein at least one ring in the system is aromatic and wherein each ring in the system contains 3 to 12 ring members. Examples of “aryl” include, but are not limited to, phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracyl and the like, which may bear one or more substituents.
As used herein, the term “cyano” refers to -CN.
As used herein, the term “cycloalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a monovalent or divalent non-aromatic, saturated or partially unsaturated monocyclic and polycyclic ring system, in which all the ring atoms are carbon and which contains at least three ring forming carbon atoms. In some embodiments, the cycloalkyl group may contain 3 to 14 ring forming carbon atoms, 3 to 10 ring forming carbon atoms, 3 to 9 ring forming carbon atoms, 3 to 8 ring forming carbon atoms, 3 to 7 ring forming carbon atoms, 3 to 6 ring forming carbon atoms, 3 to 5 ring forming carbon atoms, 4 to 12 ring forming carbon atoms, 4 to 10 ring forming carbon atoms, 4 to 9 ring forming carbon atoms, 4 to 8 ring forming carbon atoms, 4 to 7 ring forming carbon atoms, 4 to 6 ring forming carbon atoms, 4 to 5 ring forming carbon atoms. The cycloalkyl group may be saturated or partially unsaturated. In some embodiments, the cycloalkyl group may be a saturated cyclic alkyl group. In some embodiments, the cycloalkyl group may be a partially unsaturated cyclic alkyl group that contains at least one double bond or triple bond in its ring system.
In some embodiments, the cycloalkyl group may be saturated or partially unsaturated monocyclic carbocyclic ring system, examples of which include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopent-1-enyl, 1-cyclopent-2-enyl, 1-cyclopent-3-enyl, cyclohexyl, 1-cyclohex-1-enyl, 1-cyclohex-2-enyl, 1-cyclohex-3-enyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl and cyclododecyl.
In some embodiments, the cycloalkyl group may be saturated or partially unsaturated polycyclic (e.g., bicyclic and tricyclic) carbocyclic ring system, which can be arranged as a fused, spiro or bridged ring system. As used herein, the term “fused ring” refers to a ring system having two rings sharing two adjacent atoms, the term “spiro ring” refers to a ring systems having two rings connected through one single common atom, and the term “bridged ring” refers to a ring system with two rings sharing three or more atoms. Examples of fused carbocyclyl include, but are not limited to, naphthyl, benzopyrenyl, anthracenyl, acenaphthenyl, fluorenyl and the like. Examples of spiro carbocyclyl include, but are not  limited to, spiro [5.5] undecanyl, spiro-pentadienyl, spiro [3.6] -decanyl, and the like. Examples of bridged carbocyclyl include, but are not limited to bicyclo [1, 1, 1] pentenyl, bicyclo [2, 2, 1] heptenyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, bicyclo [3.3.1] nonanyl, bicyclo [3.3.3] undecanyl, and the like.
As used herein, the term “halo” or “halogen” refers to an atom selected from fluorine (or fluoro) , chlorine (or chloro) , bromine (or bromo) and iodine (or iodo) .
As used herein, the term “haloalkyl” refers to an alkyl group as defined above, wherein one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen. If a residue is substituted with more than one halogen, it may be referred to by using a prefix corresponding to the number of halogen moieties attached. Dihaloalkyl and trihaloalkyl refer to alkyl substituted with two ( "di" ) or three ( "tri" ) halo groups, which may be, but are not necessarily, the same halogen. Some examples of haloalkyl include -CH 2CF 3, -CH 2F, difluoromethyl (-CHF 2) and trifluoromethyl (-CF 3) . Similarly, the term “haloalkenyl” refers to an alkenyl group as defined above, wherein one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen. The term “haloalkynyl” refers to an alkynyl group as defined above, wherein one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen. The term “haloalkoxyl” refers to an alkoxyl group as defined above, wherein one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen.
As used herein, the term “heteroatom” refers to nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus, and includes any oxidized form of nitrogen or sulfur, and any quaternized form of a basic nitrogen.
As used herein, the term “heteroalkyl” refers to an alkyl, at least one of the carbon atoms of which is replaced with a heteroatom selected from N, O, P, and S. The heteroalkyl may be a carbon radical or heteroatom radical (i.e., the heteroatom may appear in the middle or at the end of the radical) , and may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein. The term “heteroalkyl” encompasses alkoxy and heteroalkoxy radicals.
As used herein, the term “heteroalkenyl” refers to an alkenyl, at least one of the carbon atoms of which is replaced with a heteroatom selected from N, O, P, and S. The heteroalkenyl may be a carbon radical or heteroatom radical (i.e., the heteroatom may appear in the middle or at the end of the radical) , and may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein.
As used herein, the term “heteroalkynyl” refers to an alkynyl, at least one of the carbon atoms of which is replaced with a heteroatom selected from N, O, P, and S. The  heteroalkynyl may be a carbon radical or heteroatom radical (i.e., the heteroatom may appear in the middle or at the end of the radical) , and may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein.
As used herein, the term “heteroaryl” , whether as part of another term or used independently, refers to an aryl group having, in addition to carbon atoms, one, two, three or more heteroatoms independently selected from N, O, P, and S. The heteroaryl group can be monocyclic. Examples of monocyclic heteroaryl include, but are not limited to, thienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolizinyl, purinyl, naphthyridinyl, benzofuranyl and pteridinyl. The heteroaryl group also includes polycyclic groups in which a heteroaromatic ring is fused to one or more aryl, heteroaryl, cycloaliphatic, or heterocyclyl rings, where the radical or point of attachment is on the heteroaromatic ring. The heteroaryl group also includes polycyclic groups in which an heterocyclyl ring is fused to one or more aryl or heteroaryl ring, where the radical or point of attachment is on the aryl or heteroaryl ring. Examples of polycyclic heteroaryl include, but are not limited to, indolyl, isoindolyl, benzothienyl, benzofuranyl, thienyl, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, pyridyl, pyridazinyl, benzo [1, 3] dioxolyl, dibenzofuranyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, dihydroquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, 4H-quinolizinyl, carbazolyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, and the like.
As used herein, the term “heterocyclyl” refers to a saturated or partially unsaturated carbocyclyl group in which one, two, three or more ring atoms are heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, nitrogen, and phosphorus, the remaining ring atoms being carbon, wherein one or more ring atoms may be optionally substituted independently with one or more substituents. In some embodiments, the heterocyclyl is a saturated heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a partially unsaturated heterocyclyl having one or more double bonds in its ring system. In some embodiments, the heterocyclyl may contains any oxidized form of carbon, nitrogen or sulfur, and any quaternized form of a basic nitrogen. The heterocyclyl radical may be carbon linked or nitrogen linked where such is possible. In some embodiments, the heterocycle is carbon linked. In some embodiments, the heterocycle is nitrogen linked. For example, a group derived from pyrrole may be pyrrol-1-yl (nitrogen linked) or pyrrol-3-yl (carbon linked) . Further, a group derived from imidazole may be  imidazol-1-yl (nitrogen linked) or imidazol-3-yl (carbon linked) .
Heterocyclyl group may be monocyclic. Examples of monocyclic heterocyclyl include, but are not limited to oxetanyl, 1, 1-dioxothietanylpyrrolidyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl, azetidinyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxazolyl, thiazolyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, pyridonyl, pyrimidonyl, pyrazinonyl, pyrimidonyl, pyridazonyl, pyrrolidinyl, triazinonyl, 3, 6-dihydro-2H-pyranyl, 
Figure PCTCN2022143068-appb-000178
Figure PCTCN2022143068-appb-000179
and the like.
Heterocyclyl group may be polycyclic, including the fused, spiro and bridged ring systems. The fused heterocyclyl group includes radicals wherein the heterocyclyl radicals are fused with a saturated, partially unsaturated, or fully unsaturated (i.e., aromatic) carbocyclic or heterocyclic ring. Examples of fused heterocyclyl include, but are not limited to, phenyl fused ring or pyridinyl fused ring, such as quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl, quinolizinyl, quinazolinyl, azaindolizinyl, pteridinyl, chromenyl, isochromenyl, indolyl, isoindolyl, indolizinyl, indazolyl, purinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzimidazolyl, benzothienyl, benzothiazolyl, carbazolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenanthridinyl, imidazo [1, 2-a] pyridinyl, furo [3, 4-d] pyrimidinyl, pyrrolo [3, 4-d] pyrimidinyl, dihydrofuro [3, 4-b] pyridinyl groups, and the like. Examples of spiro heterocyclyl include, but are not limited to, spiropyranyl, spirooxazinyl, 5-aza-spiro [2.4] heptanyl, 6-aza-spiro [2.5] octanyl, 6-aza-spiro [3.4] octanyl, 2-oxa-6-aza-spiro [3.3] heptanyl, 2-oxa-6-aza-spiro [3.4] octanyl, 6-aza-spiro [3.5] nonanyl, 7-aza-spiro [3.5] nonanyl, 1-oxa-7-aza-spiro [3.5] nonanyl, 3, 8-dioxa-1-azaspiro [4.5] dec-1-enyl and the like. Examples of bridged heterocyclyl include, but are not limited to, 3-aza-bicyclo [3.1.0] hexanyl, 8-aza-bicyclo [3.2.1] octanyl, 1-aza-bicyclo [2.2.2] octanyl, 2-aza-bicyclo [2.2.1] heptanyl, 1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octanyl, 3-oxabicyclo [3.1.1] heptane and the like.
As used herein, the term “hydroxyl” refers to –OH.
As used herein, the term “oxo” refers to the group (=O) or (O) .
As used herein, “optional” or “optionally” means that the subsequently described event  or circumstance may or may not occur, and that the description includes instances where the said event or circumstance occurs and instances in which it does not.
As used herein, the term “partially unsaturated” refers to a radical that includes at least one double or triple bond. The term “partially unsaturated” is intended to encompass rings having multiple sites of unsaturation, but is not intended to include aromatic (i.e., fully unsaturated) moieties.
As used herein, the term “substituted” , whether preceded by the term "optionally" or not, means that one or more hydrogens of the designated moiety are replaced with a suitable substituent. It will be understood that “substitution” or “substituted with” includes the implicit proviso that such substitution is in accordance with permitted valence of the substituted atom and that the substitution results in a stable or chemically feasible compound, e.g., which does not spontaneously undergo transformation such as by rearrangement, cyclization, elimination, etc. Unless otherwise indicated, an “optionally substituted” group may have a suitable substituent at each substitutable position of the group, and when more than one position in any given structure may be substituted with more than one substituent selected from a specified group, the substituent may be either the same or different at every position. The substituents may include, but not limited to, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, acyl, amino, amido, amidino, aryl, azido, carbamoyl, carboxyl, carboxyl ester, cyano, guanidino, halo, haloalkyl, heteroalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxy, hydrazino, imino, oxo, nitro, alkylsulfinyl, sulfonic acid, alkylsulfonyl, thiocyanate, thiol, thione, or combinations thereof. It will be understood by those skilled in the art that substituents can themselves be substituted, if appropriate. Unless specifically stated as “unsubstituted” , references to chemical moieties herein are understood to include substituted variants. For example, reference to an “aryl” group or moiety implicitly includes both substituted and unsubstituted variants.
PROTAC, proteolysis targeting chimera, has been developed for inducing the protein degradation by a targeting molecule. This technology takes advantage of a moiety of targeted protein and a moiety of recognizing E3 ubiquitin ligase and produces a hybrid molecule to specifically knock down a targeted protein. To date, this technology has been extended by different groups, aiming to develop new drugs against different diseases including cancers. PROTAC is a strategy that utilizes the ubiquitin‐protease system to target a specific protein and induce its degradation in the cell. The normal physiological function of the ubiquitin- protease system is responsible for clearing denatured, mutated, or harmful proteins in cells. PROTAC takes advantage of the cell's own protein destruction mechanism to remove specifically targeted proteins from cells (Cell Biochem Funct. 2019, 37, 21-30) .
As used herein, “crystal” , or “crystal form” , or “crystalline” refer to the ions or molecules, in a certain way, are arranged periodically in three-dimensional space, and have recurrence at certain intervals. Due to the difference of the periodic arrangement, there can be a variety of crystal forms, that is, polymorph phenomenon.
"Metabolite" refers to the product obtained by the metabolism of a specific compound or its salt in the body. The metabolites of a compound can be identified by techniques well-known in the art, and its activity can be characterized by experimental methods as described in the present invention. Such products can be obtained by oxidizing, reducing, hydrolyzing, amidating, deamidating, esterifying, degreasing, enzymatic cleavage, etc. of the administered compound. Correspondingly, the present invention includes the metabolites of the compound, including the metabolites produced by fully contacting the compound of the present invention with mammals for a period.
A “prodrug” refers to an agent that is converted into the parent drug in vivo. Prodrugs are often useful because , in some situations, they may be easier to administer than the patent drug. They may, for instance, be bioavailable by oral administration whereas the parent is not. The prodrugs may also have improved solubility in pharmaceutical compositions over the parent drug.
various forms of prodrugs are well known in the art and are described in:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al, Ch 31, (Academic Press, 1996) ;
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) ;
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 -191 (Harwood Academic Publishers, 1991) ;
and d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003) .
In many cases, the current disclosed compounds are capable to form acid and/or base salts by virtue of the presence of amino and/or carboxyl groups or groups similar thereto.
As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salts” refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids. When the compound of the  present invention is acidic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases, including inorganic bases and organic bases. When the compound of the present invention is basic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids. Since the compounds of Formula (I) are intended for pharmaceutical use they are preferably provided in substantially pure form, for example at least 60%pure, more suitably at least 75%pure, especially at least 98%pure (%are on a weight for weight basis) .
In practice, the compounds of the present disclosure can be combined as the active ingredient in intimate admixture with a pharmaceutical acceptable carrier according to conventional pharmaceutical compounding techniques. The pharmaceutical acceptable carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration, e.g. oral or parenteral (including intravenous) . Thus, the pharmaceutical compositions of the present disclosure can be presented as discrete units suitable for oral administration such as capsules, cachets or tablets each containing a predetermined amount of the active ingredient. Further, the compositions can be presented as a powder, as granules, as a solution, as a suspension in an aqueous liquid, as a non-aqueous liquid, as an oil-in-water emulsion or as a water-in-oil liquid emulsion. In addition to the common dosage forms set out above, the compound of the present disclosure may also be administered by controlled release means and/or delivery devices. The compositions may be prepared by any of the methods of pharmacy. In general, such methods include a step of bringing into association the active ingredient with the carrier that constitutes one or more necessary ingredients. In general, the compositions are prepared by uniformly and intimately admixing the active ingredient with liquid carriers or finely divided solid carriers or both. The product can then be conveniently shaped into the desired presentation.
The pharmaceutical acceptable carrier employed can be, for example, a solid, liquid or gas. Examples of solid carriers include lactose, terra alba, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, and stearic acid. Examples of liquid carriers are sugar syrup, peanut oil, olive oil, and water. Examples of gaseous carriers include carbon dioxide and nitrogen. In preparing the compositions for oral dosage form, any convenient pharmaceutical media may be employed. For example, water, glycols, oils, alcohols, flavoring agents, preservatives, coloring agents, and the like may be used to form oral liquid preparations such as suspensions, elixirs and solutions; while carriers such as starches, sugars, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents, and the like  may be used to form oral solid preparations such as powders, capsules and tablets. Because of their ease of administration, tablets and capsules are the preferred oral dosage units whereby solid pharmaceutical acceptable carriers are employed. Optionally, tablets may be coated by standard aqueous or nonaqueous techniques.
A tablet containing the pharmaceutical composition of the present disclosure may be prepared by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients or adjuvants. Compressed tablets may be prepared by compressing, in a suitable machine, the active ingredient in a free-flowing form such as powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, surfactant or dispersing agent. Molded tablets may be made by molding in a suitable machine, a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent. Each tablet preferably contains from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient and each cachet or capsule preferably containing from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient. For example, a formulation intended for the oral administration to humans may contain from about 0.5mg to about 5g of active agent, compounded with an appropriate and convenient amount of carrier material which may vary from about 0.05 to about 95 percent of the total composition. Unit dosage forms will generally contain between from about 0.0lmg to about 2g of the active ingredient, typically 0.01mg, 0.02mg, 1mg, 2mg, 3mg, 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 8mg, 9mg, 10mg, 25mg, 50mg, l00mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg or l000mg.
As used herein, the term “unit dosage forms” refers to physically discrete units suitable as unitary dosages for human subjects and other mammals, each unit containing a predetermined quantity of active material calculated to produce the desired therapeutic effect, in association with a suitable pharmaceutical acceptable carrier. The amount of the compounds of the present disclosure in the unit dosage form will vary depending on the condition to be treated, the subject to be treated (e.g., the age, weight, and response of the individual subject) , the particular route of administration, the actual compound administered and its relative activity, and the severity of the subject's symptoms.
Pharmaceutical compositions of the present disclosure suitable for parenteral administration may be prepared as solutions or suspensions of the active compounds in water. A suitable surfactant can be included such as, for example, hydroxypropylcellulose. Dispersions can also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols, and mixtures thereof in oils. Further, a preservative can be included to prevent the detrimental growth of microorganisms.
Pharmaceutical compositions of the present disclosure suitable for injectable use include sterile aqueous solutions or dispersions. Furthermore, the compositions can be in the form of sterile powders for the extemporaneous preparation of such sterile injectable solutions or dispersions. In all cases, the final injectable form must be sterile and must be effectively fluid for easy syringeability. The pharmaceutical compositions must be stable under the conditions of manufacture and storage; thus, preferably should be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi. The carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (e.g., glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol) , vegetable oils, and suitable mixtures thereof.
Pharmaceutical compositions of the present disclosure can be in a form suitable for topical use such as, for example, an aerosol, cream, ointment, lotion, dusting powder or the like. Further, the compositions can be in a form suitable for use in transdermal devices. These formulations may be prepared, utilizing a compound represented by Formula I of this disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof, via conventional processing methods. As an example, a cream or ointment is prepared by admixing hydrophilic material and water, together with about 0.05wt%to about 10wt%of the compound, to produce a cream or ointment having a desired consistency.
Pharmaceutical compositions of the present disclosure can be in a form suitable for rectal administration wherein the carrier is a solid. It is preferable that the mixture forms unit dose suppositories. Suitable carriers include cocoa butter and other materials commonly used in the art. The suppositories may be conveniently formed by first admixing the composition with the softened or melted carrier (s) followed by chilling and shaping in molds.
In addition to the aforementioned carrier ingredients, the pharmaceutical formulations described above may include, as appropriate, one or more additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surfactants, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like. Furthermore, other adjuvants can be included to render the formulation isotonic with the blood of the intended recipient. Compositions containing a compound of the present disclosure, may also be prepared in powder or liquid concentrate form.
Generally, dosage levels on the order of from about 0.001mg/kg to about 150mg/kg of body weight per day are useful in the treatment of the above-indicated conditions or alternatively about 0.05mg to about 7g per patient per day. For example, inflammation, cancer, psoriasis, allergy/asthma, disease and conditions of the immune system, disease and  conditions of the central nervous system (CNS) , may be effectively treated by the administration of from about 0.001 to 50mg of the compound per kilogram of body weight per day or alternatively about 0.05mg to about 3.5g per patient per day.
It is understood, however, that the specific dose level for any particular patient will depend upon a variety of factors including the age, body weight, general health, sex, diet, time of administration, route of administration, rate of excretion, drug combination and the severity of the particular disease undergoing therapy.
The term "subject" , "individual" or "patient" is used interchangeably, and refers to any animal, including mammals such as mice, rats, other rodents, rabbits, dogs, cats, pigs, cattle, sheep, horses, primates and humans. In some embodiments, patient is a human.
.
The term “RAS family proteins” refers to NRAS (neuroblastoma RAS viral oncogene homolog) , HRAS (Harvey murine sarcoma virus oncogene) and KRAS (V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) and any mutant thereof.
The term “disease” refers to any disease, discomfort, illness, symptoms or indications, and can be interchangeable with the term “disorder” or “condition” .
The term “inhibition” refers to a decrease in the baseline activity of a biological activity or process. “Inhibition of activity of SOS1” thereof refers to a decrease in SOS1 activity as compared to the activity of that enzyme in the absence of the compound of the present disclosure.
By negatively modulating the activity of SOS1, the subject matter disclosed herein can be utilized to inhibit undesired cellular proliferation and/or anchorage-independent cell growth.
The term “SOS1-associated disease” refers to disease which harbor hyperactive or aberrantly activated signaling pathways involving SOS1.
The term “cancer” encompass all forms of cancers, including but not limited to, all forms of carcinomas, melanomas, blastomas, sarcomas, lymphomas and leukemias. Examples include but are not limited to breast cancer, bladder cancer, bladder carcinoma, uterine cancer, brain tumors, cervical cancer, colorectal cancer, esophageal cancer, endometrial cancer, liver cancer (including HCC) , laryngeal cancer, lung cancer, osteosarcoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, renal carcinoma, kidney cancer (including RCC) , thyroid cancer, acute lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia, ependymoma, Ewing’s sarcoma, glioblastoma, medulloblastoma, neuroblastoma, osteosarcoma, rhabdomyosarcoma,  rhabdoid cancer, and nephroblastoma (Wilm’s tumor) .
Compounds of the present disclosure are described with reference to both generic formulae and specific compounds. In addition, compounds of the present disclosure may exist in a number of different forms or derivatives, all within the scope of the present disclosure. These forms or derivatives include, for example, tautomers, stereoisomers, racemic mixtures, regioisomers, salts, solvated forms, amorphous forms, different crystal forms or polymorphs.
Compounds of the present disclosure may contain one or more asymmetric centers and thus give rise to enantiomers, diastereomers, and other stereoisomeric forms that may be defined, in terms of absolute stereochemistry, as (R) -or (S) -or, as (D) -or (L) -for amino acids. The present disclosure includes all such possible isomers, as well as their racemic and optically pure forms. Optically active (+) and (-) , (R) -and (S) -, or (D) -and (L) -isomers may be prepared using chiral synthons or chiral reagents, or resolved by conventional techniques, such as, chromatography and fractional crystallization. Traditional techniques for the preparation, isolation of individual enantiomers include chiral synthesis from a suitable optically pure precursor or resolution of the racemate (or the racemate of a salt or derivative) using, for example, chiral high pressure liquid chromatography (HPLC) . When the compounds of the present disclosure contain olefinic double bonds or other centers of geometric asymmetry, and unless specified otherwise, these compounds include both E and Z geometric isomers. As the same, all tautomeric forms are also intended to be included. Wherever compounds are represented in their chiral form, it is understood that the embodiment includes, but is not limited to, the specific diastereomerically or enantiomerically enriched form. In situations that the chirality is not specified but is present, it is understood that the embodiment is intended to include either the specific diastereomerically or enantiomerically enriched form; or a racemic or scalemic mixture of such compound (s) . "Scalemic mixture" is a mixture of stereoisomers at a ratio other than 1: 1.
The term "stereoisomer" or “stereoisomeric form” refers to a compound containing the same atoms bonded by the same bonds but having different three-dimensional structures, which are not interchangeable. The current disclosure contemplates various stereoisomers and mixtures thereof and includes "enantiomers" , which refers to two stereoisomers whose molecules are non-superimposable mirror images of one another.
The term "enantiomers" represent a pair of stereoisomers that are non-superimposable mirror images of each other. A 1: 1 mixture of a pair of enantiomers is a "racemic" mixture.  A mixture of enantiomers at a ratio other than 1: 1 is a "scalemic" mixture.
The term "diastereoisomers" represent stereoisomers that have at least two asymmetric atoms, but which are not mirror-images of each other.
"Tautomer" or “tautomeric isomer” refers to a proton shift from one atom of a molecule to another atom of the same molecule. The present disclosure includes tautomers of any compounds of the present disclosure.
Some compounds of the present disclosure exist as tautomeric isomers. Tautomeric isomers are in equilibrium with one another. For example, amide containing compounds may exist in equilibrium with imidic acid tautomers. No matter which tautomer is shown, and regardless of the nature of the equilibrium among tautomers, the compounds are understood by one of ordinary skill in the art to comprise both amide and imidic acid tautomers. Thus, the amide containing compounds are understood to include their imidic acid tautomers. As the same, the imidic acid containing compounds are understood to include their amide tautomers.
Any formula or structure provided herein also represents unlabeled forms as well as isotopically labeled forms of the compounds. Isotopically labeled compounds have the same structures as depicted by the formulas given herein, except that one or more atoms are replaced by an atom having a selected atomic mass or mass number. Examples of isotopes include isotopes, such as, but not limited to, of hydrogen ( 2H (deuterium, D) ,  3H (tritium) ) , carbon ( 11C,  13C,  14C) , nitrogen ( 15N) , oxygen ( 17O,  18O) , phosphorous ( 31P,  32P) , fluorine ( 18F) , chlorine ( 36Cl) , and iodine ( 125I) . Isotopically labelled compounds may have usages in metabolic studies, reaction kinetic studies, detection or imaging techniques, such as positron emission tomography (PET) or single-photon emission computed tomography (SPECT) in drug or substrate tissue distribution assays or in radioactive treatment of patients.
Compounds of the present disclosure can be formulated as or be in the form of pharmaceutically acceptable salts.
As used herein, the term “pharmaceutically acceptable” indicates that the substance or composition is compatible chemically and/or toxicologically, with the other ingredients comprising a formulation, and/or the subjects being treated therewith.
As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” , unless otherwise indicated, includes salts that retain the biological effectiveness of the free acids and bases of the specified compound and that are not biologically or otherwise undesirable. Contemplated pharmaceutically acceptable salt forms include, but are not limited to, mono, bis, tris, tetrakis,  and so on. Pharmaceutically acceptable salts are non-toxic in the amounts and concentrations at which they are administered. The preparation of such salts can facilitate the pharmacological use by altering the physical characteristics of a compound without preventing it from exerting its physiological effect. Useful alterations in physical properties include lowering the melting point to facilitate transmucosal administration and increasing the solubility to facilitate administering higher concentrations of the drug.
Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts such as those containing sulfate, chloride, hydrochloride, fumarate, maleate, phosphate, sulfamate, acetate, citrate, lactate, tartrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, cyclohexylsulfamate and quinate. Pharmaceutically acceptable salts can be obtained from acids such as hydrochloric acid, maleic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfamic acid, acetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, malonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cyclohexylsulfamic acid, fumaric acid, and quinic acid.
Pharmaceutically acceptable salts also include basic addition salts such as those containing benzathine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethanolamine, t-butylamine, ethylenediamine, meglumine, procaine, aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium, ammonium, alkylamine, and zinc, when acidic functional groups, such as carboxylic acid or phenol are present. For example, see Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995; “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002. Such salts can be prepared using the appropriate corresponding bases.
Pharmaceutically acceptable salts can be prepared by standard techniques. For example, the free-base form of a compound can be dissolved in a suitable solvent, such as an aqueous or aqueous-alcohol solution containing the appropriate acid and then isolated by evaporating the solution. Thus, if the particular compound is a base, the desired pharmaceutically acceptable salt may be prepared by any suitable method available in the art, for example, treatment of the free base with an inorganic acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, or with an organic acid, such as acetic acid, maleic acid, succinic acid, mandelic acid, fumaric acid, malonic acid, pyruvic acid, oxalic acid, glycolic acid, salicylic acid, a pyranosidyl acid, such as glucuronic acid or galacturonic acid, an alpha-hydroxy acid, such as citric acid or tartaric acid, an amino acid, such as aspartic acid or glutamic acid, an aromatic acid, such as benzoic acid or cinnamic  acid, a sulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid or ethanesulfonic acid, or the like.
Similarly, if the particular compound is an acid, the desired pharmaceutically acceptable salt may be prepared by any suitable method, for example, treatment of the free acid with an inorganic or organic base, such as an amine (primary, secondary or tertiary) , an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide, or the like. Illustrative examples of suitable salts include organic salts derived from amino acids, such as L-glycine, L-lysine, and L-arginine, ammonia, primary, secondary, and tertiary amines, and cyclic amines, such as hydroxyethylpyrrolidine, piperidine, morpholine or piperazine, and inorganic salts derived from sodium, calcium, potassium, magnesium, manganese, iron, copper, zinc, aluminum and lithium.
It is also to be understood that the compounds of present disclosure can exist in unsolvated forms, solvated forms (e.g., hydrated forms) , and solid forms (e.g., amorphous, crystal or polymorphic forms) , and the present disclosure is intended to encompass all such forms.
As used herein, the term “solvate” or “solvated form” refers to solvent addition forms that contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of solvent. Some compounds have a tendency to trap a fixed molar ratio of solvent molecules in the crystalline solid state, thus forming a solvate. If the solvent is water, the solvated form is a hydrate; and if the solvent is alcohol, the solvated form is an alcoholate. Hydrates are formed by the combination of one or more molecules of water with one molecule of the substance in which the water retains its molecular state as H 2O. Examples of solvents that form solvates include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethyl acetate, acetic acid, and ethanolamine.
Since the compounds of the present disclosure are intended for pharmaceutical use, they are preferably provided in substantially pure form, for example at least 60%pure, more suitably at least 75%pure, especially at least 98%pure (%are on a weight for weight basis) .
As used herein, the term “pharmaceutical composition” is a formulation containing the compounds of the present disclosure in a form suitable for administration to a subject. The pharmaceutical compositions include compositions suitable for oral, rectal, topical, and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, and intravenous) administration, although the most suitable route in any given case will depend on the particular host, and nature and severity of the conditions for which the active ingredient is being administered. The pharmaceutical compositions may be conveniently presented in unit dosage form and  prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy.
As used herein, the term “therapeutically effective amount” refers to an amount of a molecule, compound, or composition comprising the molecule or compound to treat, ameliorate, or prevent an identified disease or condition, or to exhibit a detectable therapeutic or inhibitory effect. The effect can be detected by any assay method known in the art. The precise effective amount for a subject will depend upon the subject’s body weight, size, and health; the nature and extent of the condition; the rate of administration; the therapeutic or combination of therapeutics selected for administration; and the discretion of the prescribing physician. Therapeutically effective amounts for a given situation can be determined by routine experimentation that is within the skill and judgment of the clinician.
As used herein, the term “pharmaceutically acceptable carrier” refers to a carrier or excipient that is useful in preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable, and includes carrier that is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical use. A “pharmaceutically acceptable carrier” as used herein includes both one and more than one such carrier. The term “pharmaceutically acceptable carrier” also encompasses “pharmaceutically acceptable excipient” and “pharmaceutically acceptable diluent” . The particular carrier used in the pharmaceutical compositions of the present disclosure will depend upon the means and purpose for which the compounds of the present disclosure is being applied.
The pharmaceutical acceptable carrier employed can be, for example, a solid, liquid or gas. Examples of solid carriers include lactose, terra alba, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, and stearic acid. Examples of liquid carriers are sugar syrup, peanut oil, olive oil, and water. Examples of gaseous carriers include carbon dioxide and nitrogen. In preparing the compositions for oral dosage form, any convenient pharmaceutical media may be employed. For example, water, glycols, oils, alcohols, flavoring agents, preservatives, coloring agents, and the like may be used to form oral liquid preparations such as suspensions, elixirs and solutions; while carriers such as starches, sugars, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents, and the like may be used to form oral solid preparations such as powders, capsules and tablets. Because of their ease of administration, tablets and capsules are the preferred oral dosage units whereby solid pharmaceutical acceptable carriers are employed. Optionally, tablets may be coated by standard aqueous or non-aqueous techniques.
The following abbreviations have been used in the examples:
Table 1
Figure PCTCN2022143068-appb-000180
Figure PCTCN2022143068-appb-000181
GENERAL SYNTHESIS OF COMPOUNDS OF THE PRESENT DISCLOSURE
The compounds of the present disclosure may be synthesized by varieties of methods by those skilled in the art of organic chemistry, and general synthetic schemes for preparing compounds of the present invention are described herein. These schemes are illustrative and not meant to limit the possible methodologies one skilled in the art to prepare the compounds  of the present disclosure. Different methods preparing the current disclosed compounds will be evident to those skilled in the art. General schemes to prepare the compounds of the present invention are given in the Examples section set out hereinafter. Preparation of homochiral examples may be realized by techniques known to one skilled in the art. For example, homochiral compounds may be prepared by separation of racemic products or diastereomers by chiral phase preparative HPLC. Alternatively, the example compounds may be prepared by methods known to give enantiomerically or diastereomerically enriched products.
The compounds of the present disclosure may be prepared from commercially available reagents using the synthetic methods and reaction schemes described herein, or using other reagents and conventional methods well known to those skilled in the art. For example, compounds provided herein may be prepared using the General Reaction Schemes 1, and Scheme 2.
Scheme 1: reacting the compound of formula (IV) with the compound of formula (V) to obtain the compound of formula (I) ;
Figure PCTCN2022143068-appb-000182
wherein the variables are as defined above.
In some embodiments, the compound of formula (V) is
Figure PCTCN2022143068-appb-000183
Figure PCTCN2022143068-appb-000184
wherein the variables are as defined above.
In some embodiments, the method also comprises: reacting compound of formula (VIII) with hydrochloric acid in an organic solvent (e.g. mixture of CH 3CN and 1, 4-dioxane) to form the compound of formula (IV) ,
Figure PCTCN2022143068-appb-000185
In some embodiments, the method also comprises: reacting compound of formula (IX) with NaBH 4 in an organic solvent (e.g. THF) to form the compound of formula (VIII) ,
Figure PCTCN2022143068-appb-000186
In some embodiments, the method also comprises: reacting the compound of formula (X) with the compound of formula (XI) in an organic solvent (e.g. toluene) under the presence of titanium tetraethoxide to form the compound of formula ( (IX) ,
Figure PCTCN2022143068-appb-000187
Scheme 2: reacting the compound of formula (VII) with the compound of formula (XII) to obtain the compound of formula (II-2) ;
Figure PCTCN2022143068-appb-000188
Wherein R 10 is C 1-3 alkyl, R 0, m, R, ring A, R 1, R 3, n’ , q, X 8, R 4, R 8” , and n”’ are as defined above.
The following disclosed reactions and techniques in this section are performed in solvents appropriate to the reagents and materials employed and are suitable for the transformations being effected. Also, it is to be understood that all proposed reaction conditions, including choice of solvent, reaction atmosphere, reaction temperature, duration of the experiment and work up procedures, are selected to be the conditions standard for that reaction, which should be readily recognized by one skilled in the art. It is also understood by one skilled in the art of organic synthesis that the functional groups present on various portions of the molecule must be compatible with the reagents and reactions chosen. The restrictions of the substituents that are compatible with the reaction conditions will be evident to one skilled in the art, with alternatives required should incompatible substituents are present. Sometimes a judgment to modify the order of the synthetic steps or to select one specific rout over another is required in order to obtain a desired compound of the invention. It will also be understood that the planning of any synthetic route in this field will encompass the judicious choice of a protecting group used for protection of reactive functional groups present in the compounds described in this invention (Wuts and Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley and Sons (2007) ) .
The compounds of the present disclosure may be prepared from commercially available reagents using the synthetic methods and reaction schemes described herein, or using other reagents and conventional methods well known to those skilled in the art.
EXAMPLES
For the purpose of illustration, the following examples are included. The Examples provided herein describe the synthesis of compounds of the present disclosure as well as  intermediates used to prepare the compounds. However, it is to be understood that these examples do not limit the present disclosure and are only meant to suggest a method of practicing the present disclosure. A person skilled in the art will recognize that the chemical reactions described may be readily adapted to prepare a number of other compounds of the present disclosure, and alternative methods for preparing the compounds of the present disclosure are deemed to be within the scope of the present disclosure. For example, the synthesis of non-exemplified compounds according to the present disclosure may be successfully performed by modifications apparent to those skilled in the art, e.g., by appropriately protecting interfering groups, by utilizing other suitable reagents and building blocks known in the art other than those described, and/or by making routine modifications of reaction conditions. Besides, a person skilled in the art will also understand that individual steps described herein or in the separate batches of a compound may be combined. Alternatively, other reactions disclosed herein or known in the art will be recognized as having applicability for preparing other compounds of the present disclosure. The following description is, therefore, not intended to limit the scope of the present disclosure, but rather is specified by the claims appended hereto.
Intermediate preparation
Intermediate 1
(R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-amine
Figure PCTCN2022143068-appb-000189
Step 1: 1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-ol
To a solution of 2-fluoro-3- (trifluoromethyl) benzaldehyde (15.0 g, 78.1mmol) in THF (250.0 mL) was dropwise added MeMgBr (39.0 mL, 117.0 mmol, 3M) at -78 ℃ under N 2 atmosphere. The mixture was stirred for 3 hours. Upon completion by TLC, the mixture was warmed to r.t. and treated with saturated NH 4Cl (500 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (500 mL x3) , washed with brine (200 mL) , then the combined organic layer was dried over MgSO 4, filtered and concentrated to give the title compound (14.8g, 91%yield) as brown oil.
Step 2: 1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-one
To a solution of 1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-ol (14.8 g, 71.1 mmol, ) in DCM (200.0 mL) was added DMP (45.2 g, 106.7 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was quenched by water (100 mL) . The organic layer was concentrated in vacuo. The residue was purified by using silica gel column chromatography (PE/EtOAc = 1/50 to 1/20) to get the title compound (14.5 g, 99%yield) as a brown oil.
Step 3: (R, E) -N- (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethylidene) -2-methylpropane-2-sulfinamide
To a solution of 1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-one (0.50 g, 2.42mmol) and (R) -2-methylpropane-2-sulfinamide (0.35g, 2.91mmol) in toluene (10.0 mL) was added titanium tetraethoxide (1.1g, 4.84mmol) . The reaction mixture was heated at 60 ℃ for 12 hours under N 2. Upon completion by TLC, the reaction mixture was concentrated in vacuo to give the title compound (2.0 g, crude) , which was used directly in the next step.
Step 4: (R) -N- ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide
To a flask containing NaBH 4 (0.36 g, 9.68mmol) under N 2 was added THF (20.0 mL) . The mixture was cooled to -78 ℃. (R, E) -N- (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethylidene) -2-methylpropane-2-sulfinamide (2 g, 6.47 mmol) was added over 10 min. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ until the starting material was consumed by TLC. The reaction mixture was quenched with saturated sodium carbonate (50 mL) . The mixture was filtered through a pad of diatomite, and the filter cake was washed with EtOAc (50 mL) . The organic layers were dried over Na 2SO 4 and concentrated to give the crude product. The crude product was purified by using silica gel column chromatography (PE/EtOAc = 1/20 to 1/5) to get the title compound (0.31 g, dr = 99: 1, 41%yield over two steps) as a white solid. LC-MS [M+H]  + =312.18.
Step 5: (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-amine
To a solution of (R) -N- ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide (0.30 g, 0.96 mmol) in CH 3CN (5 mL) was added 4 N HCl in 1, 4-dioxane (1.0 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was concentrated and tert-butyl methyl ether was added. The mixture was filtered. The filter cake was dried in vacuo to give the title compound (0.14 g, 60%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 208.14.  1H NMR (60 MHz, DMSO-d6) δ 7.16-6.61 (m, 3H) , 4.28-3.94 (m, 1H) , 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H) .
Intermediate 2
1- (Difluoromethyl) cyclopropan-1-amine hydrochloride
Figure PCTCN2022143068-appb-000190
Step 1: tert-Butyl (1- (difluoromethyl) cyclopropyl) carbamate
To a solution of tert-butyl (1-formylcyclopropyl) carbamate (3.00 g, 16.2 mmol) in DCM (30 mL) was added DAST (4.30 g, 24.3 mmol) drop-wisely at 0 ℃ under N 2 atmosphere and the mixture was stirred at room temperature for 16 hrs. TLC (PE: EtOAc= 3: 1, R f= 0.80) showed the starting material was consumed completely and one new major spot formed. The mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under the reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -15%EtOAc in PE) to afford the title compound (977 mg, 30%yield) as a white solid.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.10 -5.76 (m, 1H) , 1.44 (s, 9H) , 1.10 (q, J = 5.7 Hz, 2H) , 0.91 (q, J = 5.5 Hz, 2H) .  19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -125.24 (s) .
Step 2: 1- (Difluoromethyl) cyclopropan-1-amine hydrochloride
A solution of tert-butyl (1- (difluoromethyl) cyclopropyl) carbamate (977 mg, 4.72 mmol) in HCl/1, 4-dioxane (4 mL, 4M) was stirred at room temperature for 1 hr. TLC (PE: EA= 3: 1, R f= 0.10) showed the starting material was consumed completely and one new major spot formed. The mixture was concentrated under the reduced pressure to dryness to afford the title compound (500 mg, 99%yield) as a white solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.24 (s, 2H) , 6.18 -5.90 (m, 1H) , 1.30 -1.02 (m, 4H) .  19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -121.21 (s) .
Intermediate 3
(R) - (3-Aminopyrrolidin-1-yl) (cyclopropyl) methanone
Figure PCTCN2022143068-appb-000191
Step 1: tert-Butyl (R) -3- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) pyrrolidine-1-carboxylate
To a mixture of tert-butyl (3R) -3-aminopyrrolidine-1-carboxylate (4.55 mL, 26.8 mmol) and benzyl chloroformate (4.58 mL, 32.2 mmol) in THF (50 mL) was added aq. NaHCO 3  solution (53.6 mL, 1M) at 0 ℃ and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hrs. TLC (PE: EtOAc=1: 1, R f= 0.57) showed the conversion was completed. The reaction mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with DCM (50 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -50%EtOAc in PE) to give the title compound (7.00 g, 82 %yield) as a colorless oil. LC-MS [M+H]  + = 321.3.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.38 -7.29 (m, 5H) , 5.09 (s, 2H) , 3.59 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H) , 3.40 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.19 (dd, J = 11.3, 4.2 Hz, 1H) , 2.17 -2.03 (m, 2H) , 1.84 -1.79 (m, 1H) , 1.44 (s, 9H) .
Step 2: Benzyl (R) -pyrrolidin-3-ylcarbamate hydrochloride
A solution of tert-butyl (3R) -3- { [ (benzyloxy) carbonyl] amino} pyrrolidine-1-carboxylate (7.00 g, 21.8 mmol) in HCl/1, 4-dioxane (20 mL, 4M) was stirred at room temperature for 2 hrs. LCMS showed the reaction was completed. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to dryness to give the title compound (5.33 g, 95 %yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 221.1.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.40 (s, 1H) , 7.71 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.39 -7.30 (m, 4H) , 5.04 (s, 2H) , 4.21 -4.12 (m, 1H) , 3.35 -3.19 (m, 3H) , 3.02 -3.00 (m, 1H) , 2.13 -2.02 (m, 1H) , 1.897 -1.79 (m, 1H) .
Step 3: Benzyl (R) - (1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) carbamate
To a mixture of benzyl N- [ (3R) -pyrrolidin-3-yl] carbamate hydrochloride (4.08 g, 15.9 mmol) and cyclopropanecarboxylic acid (1.77 mL, 22.2 mmol) in DMF (40 mL) was added HATU (15.1 g, 39.7 mmol) and DIPEA (10.5 mL, 63.6 mmol) at room temperature under a N 2 atmosphere and the reaction mixture was stirred under N 2 atmosphere at room temperature for 16 hrs. TLC (PE: EtOAc=1: 1, R f= 0.40) showed the conversion was completed. The reaction mixture was poured into a saturated aq. NH 4Cl solution (50 mL) at 0 ℃ and extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 –50 %EtOAc in PE) to afford the title compound (4.00 g, 87 %yield) as a colorless oil. LC-MS [M+H]  + = 289.2.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.63 (dd, J = 26.4, 6.0 Hz, 1H) , 7.40 -7.31 (m, 5H) , 5.03 (d, J = 4.7 Hz, 2H) , 4.06 -4.01 (m, 1H) , 3.84 -3.38 (m, 3H) , 3.31 -3.17 (m, 1H) , 2.17 -2.01 (m, 1H) , 1.92 -1.67 (m, 2H) , 0.70 (dd, J = 7.6, 4.3 Hz, 4H) .
Step 4: (R) - (3-Aminopyrrolidin-1-yl) (cyclopropyl) methanone
To a solution of benzyl N- [ (3R) -1-cyclopropanecarbonylpyrrolidin-3-yl] carbamate (2.00 g, 6.93 mmol) in MeOH (40 mL) was added Pd/C (200 mg, 10%w.t. ) at room temperature. The mixture was degassed under N 2 atmosphere for three times and stirred under a H 2 balloon at room temperature for 16 hrs. LCMS showed the reaction was complete. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to dryness to give the title compound (900 mg, 84%yield) as a colorless oil. LC-MS [M+H]  + =155.1.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.75 -3.69 (m, 1H) , 3.63 -3.22 (m, 4H) , 2.05 -1.85 (m, 1H) , 1.77 -1.48 (m, 2H) , 0.73 -0.67 (m, 4H) .
Intermediate 4
(R) -N- ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide
Figure PCTCN2022143068-appb-000192
Step 1: 1- (2-Fluoro-3-iodophenyl) ethan-1-one
To a mixture of 1- (3-bromo-2-fluorophenyl) ethan-1-one (6.00 g, 27.6 mmol) , NaI (8.28 g, 55.2 mmol) , and CuI (260 mg, 1.38 mmol) in toluene (60 mL) was added (1R, 2R) -N, N’ -dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (400 mg, 2.76 mmol) at rt under a N 2 atmosphere and the mixture was stirred at 115 ℃ for 16 hrs. HPLC showed the starting material was consumed completely. The mixture was diluted with NH 3 . H 2O (100 mL, 33%w.t. ) and EtOAc (30 mL) , and filtered through celite. The layers of filtrate were separated, and the aqueous layer was extracted with EtOAc (30 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was purified by a flash chromatography (silica gel, 0-5%-10%EtOAc in PE) to give the title compound (6.32 g, 87%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 265.01.  1H NMR (4 00 MHz, CDCl 3) δ 7.99 -7.89 (m, 1H) , 7.84 -7.78 (m, 1H) , 7.00 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 2.65 (d, J = 5.1 Hz, 3H) .  19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -88.99 (s) .
Step 2: Methyl 2- (3-acetyl-2-fluorophenyl) -2, 2-difluoroacetate
To a solution of methyl 2-bromo-2, 2-difluoroacetate (4.70 mL, 42.6 mmol) in DMSO (16 mL) was added Cu (2.71 g, 42.6 mmol) at rt under N 2 atmosphere and the mixture was stirred at rt for 2 hrs. 1- (2-Fluoro-3-iodophenyl) ethan-1-one (4.50 g, 17.0 mmol) was added to the mixture and the resulting mixture was stirred at 75 ℃ for 16 hrs. TLC (PE: EtOAc= 10:  1, R f= 0.30) showed the reaction was complete. The mixture was diluted with water (100 mL) and EtOAc (50 mL) upon cooling to rt. The mixture was filtered through a thin pad of celite, and the two layers of the filtrate were separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0-10-16%EtOAc in PE) to give the title compound (2.87 g, 68 %yield) as a yellow oil. LC-MS [M+H]  += 247.02.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.02 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H) , 7.86 -7.78 (m, 1H) , 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 2.64 (d, J = 5.1 Hz, 3H) .  19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -101.78 (d, J = 7.9 Hz) , -112.70 (s) .
Step 3: Ethyl (R, E) -2- (3- (1- ( (tert-butylsulfinyl) imino) ethyl) -2-fluorophenyl) -2, 2-difluoroacetate
To a solution of methyl 2- (3-acetyl-2-fluorophenyl) -2, 2-difluoroacetate (2.80 g, 11.3 mmol) in THF (30 mL) was added (R) -2-methylpropane-2-sulfinamide (2.07 g, 17.1 mmol) and Ti (OEt)  4 (7.78 g, 34.1 mmol) at rt under a N 2 atmosphere and the mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hrs. TLC (PE: EtOAc= 5: 1, R f= 0.10) showed the reaction was complete. Water (30 mL) and EtOAc (20 mL) was added to the mixture upon cooling to rt, and the mixture was filtered through celite. The layers of filtrate were separated, and the aqueous layer was extracted with EtOAc (30 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was purified by a flash chromatography (silica gel, 0-5-10 %MeOH in DCM) to afford the title compound (3.15 g, 79 %yield) as a yellow oil. LC-MS [M+H]  + = 364.1.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.79 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.58 (dd, J = 10.4, 4.3 Hz, 1H) , 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.71 -4.64 (m, 1H) , 4.37 -4.32 (m, 1H) , 1.40 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 3H) , 1.25 -1.21 (m, 3H) , 1.09 (s, 9H) .  19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -100.12 (d, J =6.8 Hz) , -122.34 (s) .
Step 4: (R) -N- (1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxyethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide
To a solution of ethyl (R, E) -2- (3- (1- ( (tert-butylsulfinyl) imino) ethyl) -2-fluorophenyl) -2, 2-difluoroacetate (2.50 g, 7.16 mmol) in THF (25 mL) and water (0.5 mL) was added NaBH 4 (730 mg, 21.5 mmol) at -78 ℃, and the mixture was stirred at rt for 1 hr. LCMS showed the starting material was consumed completely. Ice-water (30 mL) was added to the mixture, and the mixture was extracted with EtOAc (30 mL x 2) . The combined organic  layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness to give the title compound (2.20 g, 95 %yield) as a yellow oil. LC-MS [M+H]  + = 324.1.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.57 -7.39 (m, 2H) , 7.23 -7.19 (m, 1H) , 4.93 -4.85 and 4.72 -4.65 (m, 1H) , 4.17 -3.99 (m, 2H) , 3.56 -3.54 and 3.46 -3.45 (m, 1H) , 1.59 -1.57 (m, 3H) , 1.20 -1.19 (m, 9H) .  19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -103.74 to -106.38 (m) , -118.88 to -120.02 (m) .
Step 5: (R) -N- ( (R) -1- (3-Fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide
To a solution of (R) -N- (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide (800 mg, 2.47 mmol) in THF (10 mL) were added t-BuOK (555 mg, 4.95 mmol) and 18-crown-6 (327 mg, 1.24 mmol) at rt. The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hrs. TLC (PE: EtOAc= 1: 1, R f= 0.42) showed the reaction was complete. The mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was purified by a flash chromatography (silica gel, 0-25-30%EtOAc in PE) to give the title compound (360 mg, 51%yield) as a yellow oil. LC-MS [M+H]  + = 284.1.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 7.58 -7.51 (m, 2H) , 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 4.93 -4.86 (m, 1H) , 1.50 (d, J =6.9 Hz, 3H) , 1.10 (s, 9H) .  19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -177.06 (s) .
Step 6: (R) -1- (3-Fluorobenzofuran-7-yl) ethan-1-amine hydrochloride
A mixture of (R) -N- ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide (360 mg, 1.27 mmol) in HCl/1, 4-dioxane (3 mL, 4 M) was stirred at rt for 1 hr. LCMS showed the starting material was consumed completely. The mixture was concentrated under a reduced pressure to dryness to give the title compound (240 mg, 88 %yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 180.0.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.66 (s, 2H) , 7.61 -7.56 (m, 2H) , 4.92 (s, 1H) , 2.55 (s, 2H) , 1.74 -1.73 (m, 3H) .  19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -175.92 (s) .
Intermediate 5
(R) -1- (3, 3-difluoro-2, 3-dihydrobenzofuran-7-yl) ethan-1-amine hydrochloride
Figure PCTCN2022143068-appb-000193
Step 1: (R) -N- ( (R) -1- (3, 3-Difluoro-2, 3-dihydrobenzofuran-7-yl) ethyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide
To a solution of (R) -N- (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide (from Step 4 of Intermediate 4, 500 mg, 1.55 mmol) in THF (10 mL) were added CsCO 3 (1.51 g, 4.64 mmol) and 18-crown-6 (204 mg, 0.77 mmol) at rt. The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hrs. TLC (PE: EtOAc= 1: 1, R f= 0.34) showed the reaction was complete. The mixture was cooled to rt, diluted with water (10 mL) , and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was purified by a flash chromatography (silica gel, 0-25-30%EtOAc in PE) to give the title compound (200 mg, 43 %yield) as a yellow oil. LC-MS [M+H]  + = 304.2.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.46 -7.40 (m, 2H) , 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.74 -4.59 (m, 3H) , 3.68 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.22 (s, 9H) .  19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -86.29 to -87.93 (m) .
Step 2: (R) -1- (3, 3-Difluoro-2, 3-dihydrobenzofuran-7-yl) ethan-1-amine hydrochloride
A mixture of (R) -N- ( (R) -1- (3, 3-difluoro-2, 3-dihydrobenzofuran-7-yl) ethyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide (200 mg, 0.659 mmol) in HCl (2 mL, 4M in 1, 4-dioxane) was stirred at rt for 1 hr. LCMS showed the starting material was consumed completely. The mixture was concentrated under a reduced pressure to dryness to give the title compound (140 mg, 90 %yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 200.0.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (s, 2H) , 7.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.92 –4.84 (m, 2H) , 4.52 (s, 1H) , 1.54 (d, J = 6.7 Hz, 3H) .  19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -85.15 to -86.66 (m) .
Intermediate 6:
(R) -1- (3- (Difluoromethyl) -2-methylphenyl) ethan-1-amine
Figure PCTCN2022143068-appb-000194
Step 1: Synthesis of 1-bromo-3- (difluoromethyl) -2-methylbenzene
To a solution of 3-bromo-2-methylbenzaldehyde (5.00 g, 25.1 mmol) in DCM (50 mL) was added DAST (6.07 g, 37.6 mmol) drop-wisely at 0 ℃ under N 2 atmosphere and the mixture was stirred at room temperature for 16 hrs. TLC (PE: EtOAc= 10: 1, R f= 0.80) showed the reaction was complete. The reaction was quenched with saturated aq. NaHCO 3  solution and extracted with DCM (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under the reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -2%EtOAc in PE) to afford the title compound (4.27 g, 77%yield) as a colorless oil.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.76 (t, J = 55.2 Hz, 1H) , 2.49 (s, 3H) .  19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -112.75 (s) .
Step 2: Synthesis of 1- (3- (difluoromethyl) -2-methylphenyl) ethan-1-one
To a solution of 1-bromo-3- (difluoromethyl) -2-methylbenzene (500 mg, 2.26 mmol) in 1, 4-dioxane (5 mL) was added tributyl (1-ethoxyvinyl) stannane (0.92 mL, 2.7 mmol) and TEA (0.79 mL, 5.65 mmol) at room temperature under N 2 atmosphere. The mixture was stirred at room temperature for 15 mins. Pd (PPh 3)  2Cl 2 (17.6 mg, 0.0226 mmol) was added at room temperature and the mixture was stirred at 100 ℃ for 2 hrs. TLC (PE: EtOAc= 10: 1, R f= 0.45) showed the starting material was consumed completely. 1N aq. HCl (5 mL) was added upon the mixture cooling to room temperature and the mixture was stirred at room temperature for 2 hrs. The mixture was extracted with EtOAc (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -5%EtOAc in PE) to afford the title compound (140 mg, 34%yield) as a yellow oil.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.24 (t, J = 54.6 Hz, 1H) , 2.56 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) .  19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -113.10 (s) .
Step 3: Synthesis of (R, E) -N- (1- (3- (difluoromethyl) -2-methylphenyl) ethylidene) -2-methylpropane-2-sulfinamide
To a solution of 1- (3- (difluoromethyl) -2-methylphenyl) ethan-1-one (1.90 g, 10.3 mmol) in THF (20 mL) was added (R) -2-methylpropane-2-sulfinamide (1.88 g, 15.5 mmol) and Ti (OEt)  4 (6.50 mL, 30.9 mmol) at room temperature under N 2 atmosphere. The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hrs. TLC (DCM: MeOH= 10: 1, R f= 0.60) showed that the reaction was complete. The reaction was quenched with ice-water (30 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under the reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -5%MeOH in DCM) to afford the title compound (1.40 g, 47%yield) as a brown oil.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.58 -7.48 (m, 1H) , 7.36 -7.28 (m, 2H) ,  6.79 (t, J = 55.2 Hz, 1H) , 2.68 (s, 2H) , 2.45 -2.29 (m, 4H) , 1.29 -1.20 (m, 9H) .  19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -113.30 (s) .
Step 4: Synthesis of (R) -N- ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-methylphenyl) ethyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide
To a solution of (R, E) -N- (1- (3- (difluoromethyl) -2-methylphenyl) ethylidene) -2-methylpropane-2-sulfinamide (800 mg, 2.78 mmol) in THF (8 mL) was added DIBAL-H (6 mL, 6.00 mmol, 1M in toluene) drop-wisely at -78 ℃ under N 2 atmosphere and the mixture was stirred at -78 ℃ for 3 hrs. LCMS showed the reaction was complete. The reaction was quenched with saturated aqueous potassium sodium tartrate solution (30 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hrs. The mixture was extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under the reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -35%EtOAc in PE) to afford the title compound (510 mg, dr>99%, 63%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 290.1, Rt= 1.10 min.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.34 (t, J = 5.3 Hz, 1H) , 7.19 (t, J = 50.2 Hz, 1H) , 5.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 4.72 -4.65 (m, 1H) , 2.35 (s, 3H) , 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.08 (s, 9H) .  19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -111.66 (s) .
Step 5: Synthesis of (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-methylphenyl) ethan-1-amine hydrochloride
A solution of (R) -N- ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-methylphenyl) ethyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide (500 mg, 1.73 mmol) in HCl/1, 4-dioxane (5 mL, 4M) was stirred at room temperature for 1.5 hrs. TLC (PE: EtOAc= 1: 1, R f= 0.10) showed the starting material was consumed completely. The mixture was concentrated under reduced pressure to dryness to afford the title compound (320 mg, ee>99%, 83%yield) as a white solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.82 -7.72 (m, 1H) , 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.24 (t, J = 54.7 Hz, 1H) , 4.72 -4.60 (m, 1H) , 2.39 (s, 3H) , 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 3H) .  19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -111.70 (s) .
Intermediate 7
(R) -1- (3- (1, 1-difluoroethyl) -2-fluorophenyl) ethan-1-amine
Figure PCTCN2022143068-appb-000195
Step 1: 1-Bromo-3- (1, 1-difluoroethyl) -2-fluorobenzene
To a solution of 1- (3-bromo-2-fluorophenyl) ethan-1-one (3.00 g, 13.8 mmol) in toluene (30 mL) was added BAST (2.548 mL, 13.8 mmol) at rt under a N 2 atmosphere. The mixture was stirred at 65 ℃ for 16 hrs. TLC (PE: EtOAc= 10: 1, R f= 0.80) showed the starting material was consumed completely. Sat. aq. NaHCO 3 solution (30 mL) was added to the mixture and the mixture was stirred for 15 min. The aqueous layer was extracted with diethyl ether (30 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was purified by a flash chromatography (silica gel, 0-2%EtOAc in PE) to give the crude title compound (5.50 g, contained toluene) as a light yellow oil.  1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.68 -7.63 (m, 1H) , 7.49 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.09 -7.07 (m, 1H) , 1.99 -1.86 (m, 3H) .  19F NMR (376 MHz, CD 3OD) δ -88.20 (d, J = 11.9 Hz) , -110.12 (t, J = 11.8 Hz) .
Step 2: 1- (3- (1, 1-Difluoroethyl) -2-fluorophenyl) ethan-1-one
To a solution of crude 1-bromo-3- (1, 1-difluoroethyl) -2-fluorobenzene (5.50 g, contained toluene) in 1, 4-dioxane (30 mL) was added tributyl (1-ethoxyethenyl) stannane (5.44 g, 15.1 mmol) and TEA (4 mL, 31.4 mmol) at 0 ℃ a under N 2 atmosphere. The mixture was stirred at rt for 15 mins and Pd (PPh 3)  2Cl 2 (100 mg, 0.126 mmol) was added. The mixture was vacuumed, backfilled with N 2, and this sequence was repeated three times. The resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 1.5 hrs. TLC (PE: EtOAc= 10: 1, R f= 0.60) showed the starting material was consumed completely. The mixture was concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was dissolved in THF (10 mL) , and 1N aq. HCl solution (5 mL) was added. The resulting mixture was stirred at rt for 2 hrs. The mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc (15 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was purified by a flash chromatography (silica gel, 0-5%EtOAc in PE) to afford the title compound (740 mg, 26 %yield via two steps) as a yellow oil.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.93 (td, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H) , 7.72 (td, J = 7.7, 1.8  Hz, 1H) , 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 2.66 (d, J = 5.2 Hz, 3H) , 2.08 -1.96 (m, 3H) .  19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -86.45 to -87.14 (m) , -113.09 to -113.40 (m) .
Step 3: (R, E) -N- (1- (3- (1, 1-Difluoroethyl) -2-fluorophenyl) ethylidene) -2-methylpropane-2-sulfinamide
To a solution of 1- (3- (1, 1-difluoroethyl) -2-fluorophenyl) ethan-1-one (740 mg, 3.66 mmol) in THF (8 mL) was added (R) -2-methylpropane-2-sulfinamide (665 mg, 5.49 mmol) and Ti (OEt)  4 (2.3 mL, 11.0 mmol) at rt under a N 2 atmosphere. The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hrs. TLC (DCM: MeOH= 10: 1, R f= 0.55) showed that the reaction was complete. The mixture was diluted with ice-water (30 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was purified by a flash chromatography (silica gel, 0-5%MeOH in DCM) to give the title compound (722 mg, 65 %yield) as a brown oil.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.69 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.62 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 2.77 (d, J = 3.1 Hz, 3H) , 2.05 -1.95 (m, 3H) , 1.31 (s, 9H) .  19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -86.76 to -86.83 (m) , -115.60 to -115.67 (m) .
Step 4: (R) -N- ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoroethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide
To a solution of (R, E) -N- (1- (3- (1, 1-difluoroethyl) -2-fluorophenyl) ethylidene) -2-methylpropane-2-sulfinamide (720 mg, 2.36 mmol) in THF (7 mL) was added DIBAL-H (4.72 mL, 4.72 mmol, 1M in toluene) at -78 ℃ under N 2 and stirred at -78 ℃ for 1.5 hrs. LCMS showed the reaction was complete. The reaction was quenched with saturated potassium sodium tartrate solution (30 mL) , and the mixture was stirred at rt for 2 hrs. The mixture was extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure. The residue was purified by a flash chromatography (silica gel: 0-35%EtOAc in PE) to give the title compound (353 mg, 49 %yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 308.1.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.70 (t, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.46 (t, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.74 -4.65 (m, 1H) , 2.05 -1.95 (m, 3H) , 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.10 (s, 9H) .  19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -84.36 to -84.40 (m) , -122.67 –-122.74 (m) .
Step 5: (R) -1- (3- (1, 1-Difluoroethyl) -2-fluorophenyl) ethan-1-amine hydrochloride
A solution of (R) -N- ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoroethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide (330 mg, 1.07 mmol) in HCl in 1, 4-dioxane (3 mL, 4M) was stirred at rt for 1.5 hrs. TLC (PE: EtOAc= 1: 1, R f= 0.10) showed the starting material was  consumed completely. The mixture was concentrated under a reduced pressure to dryness to give the title compound (230 mg, 89%yield) as a white solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.93 -7.77 (m, 1H) , 7.60 -7.58 (m, 1H) , 7.41 -7.39 (m, 1H) , 4.72 -4.57 (m, 1H) , 3.53 -3.37 (m, 2H) , 2.07 -1.97 (m, 3H) , 1.57 –1.48 (m, 3H) .  19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -83.94to -84.15 (m) , -120.85 (s) .
Intermediate 8
(R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethan-1-amine hydrochloride
Figure PCTCN2022143068-appb-000196
Step 1: Synthesis of 1-bromo-3- (difluoromethyl) -2-fluorobenzene
To a solution of 3-bromo-2-fluorobenzaldehyde (20.0 g, 98.5 mmol) in DCM (200 mL) was added DAST (19.5 mL, 147 mmol) drop-wisely for 30 mins at room temperature under N 2 atmosphere. The reaction mixture was stirred under N 2 atmosphere at room temperature for 16 hrs. TLC (PE: EtOAc = 5: 1, R f = 0.80) showed the starting material was consumed completely and one new major spot was formed. The mixture was poured into ice-water (100 mL) and basified with saturated aq. NaHCO 3 solution (150 mL) . The mixture was extracted with DCM (100 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0-2%EtOAc in PE) to afford the title compound (19.7 g, 89%yield) as a colorless oil.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.91 (s, 1H) , 7.67 -7.63 (m, 1H) , 7.37 -7.10 (m, 2H) .  19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -112.64 to -112.67 (m) , -113.72 to -113.75 (m) .
Step 2: Synthesis of 1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethan-1-one
To a solution of 1-bromo-3- (difluoromethyl) -2-fluorobenzene (19.0 g, 84.4 mmol) in 1, 4-dioxane (150 mL) was added tributyl (1-ethoxyvinyl) stannane (36.6 g, 101 mmol) and TEA (20 mL) at 0 ℃ under N 2 atmosphere. The mixture was stirred at room temperature for 15 mins. Pd (PPh 3)  2Cl 2 (2.96 g, 4.22 mmol) was added to the mixture under N 2 atmosphere and the mixture was stirred at 100 ℃ for 3 hrs. TLC (PE: EtOAc= 5: 1, R f= 0.70) showed the starting material was consumed completely. 1N aq. HCl (60 mL) was added to the mixture upon cooling to room temperature and the mixture was stirred at room temperature for 2 hrs.
The mixture was extracted with EtOAc (100 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0-5-8%EtOAc in PE) to afford the title compound (15.0 g, 94%yield) as a yellow oil.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.99 -7.95 (m, 1H) , 7.77 -7.74 (m, 1H) , 7.33 -7.29 (m, 1H) , 7.05 -6.78 (m, 1H) , 2.65 -2.63 (m, 3H) .  19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -114.42 (s) , -117.69 (s) .
Step 3: Synthesis of (S, E) -N- (1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethylidene) -2-methylpropane-2-sulfinamide
To a solution of 1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethan-1-one (15.0 g, 79.8 mmol) in THF (150 mL) was added (S) -2-methylpropane-2-sulfinamide (14.5 g, 120 mmol) and Ti (OEt)  4 (54.6 g, 239 mmol) at room temperature under N 2 atmosphere. The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hrs. TLC (PE: EtOAc= 1: 1, R f= 0.35) showed the reaction was complete. The mixture was quenched with ice-water (100 mL) and diluted with EtOAc (80 mL) . The mixture was filtered through celite. The layers of filtrate were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (80 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under the reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0-40-60%EtOAc in PE) to afford the title compound (17.0 g, 74%yield) as a brown oil. LC-MS [M+H]  += 292.1, Rt= 1.760 min.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.77 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.69 (t, J = 6.6 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.92 (t, J = 54.8 Hz, 1H) , 2.78 (d, J = 2.7 Hz, 3H) , 1.31 (s, 9H) .  19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -114.31 (d, J = 31.9 Hz) , -120.04 (s) .
Step 4: Synthesis of (S) -N- ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide
To a solution of (S, E) -N- (1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethylidene) -2-methylpropane-2-sulfinamide (5.00 g, 17.2 mmol) in THF (50 mL) was added L-Selectride (26.0 mL, 25.8 mmol, 1M in THF) drop-wisely at -78 ℃ under N 2 atmosphere and the mixture was stirred at -78 ℃ for 3 hrs. TLC (PE: EtOAc= 1: 1, R f= 0.7) showed the reaction was complete. The reaction was quenched with saturated aq. NH 4Cl solution (50 mL) at 0 ℃and extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0-35%EtOAc in PE) to afford the title compound (4.10 g, dr= 25: 1 by  1H NMR, 82.0%yield) as a yellow oil. LC-MS [M+H]  += 294.2, Rt= 1.600 min.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.48 -7.40 (m, 2H) , 7.16 (t, J = 7.7 Hz,  1H) , 6.83 (t, J = 55.0 Hz, 1H) , 4.87 -4.79 (m, 1H) , 3.33 (d, J = 4.1 Hz, 1H) , 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.13 (s, 9H) .  19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -112.81 to -115.26 (m) , -125.75 (s) .
Step 5: Synthesis of (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethan-1-amine hydrochloride
To a solution of (S) -N- ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide (4.10 g, 14.0 mmol) in 1, 4-dioxane (5 mL) was added HCl/1, 4-dioxane (10 mL, 4M) at 0 ℃ and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. LCMS showed the reaction was complete. The mixture was concentrated to dryness and co-evaporated with DCM twice to afford the title compound (3.1 g, 98%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  += 190.2, Rt= 0.427 min.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.84 (brs, 3H) , 7.98 -7.86 (m, 1H) , 7.66 (t, J = 6.6 Hz, 1H) , 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.25 (t, J = 54.1 Hz, 1H) , 4.71 -4.59 (m, 1H) , 1.55 (d, J = 6.7 Hz, 3H) .  19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -112.04 to -114.01 (m) , -123.85 (s) .
Intermediate 9
(R) -3- (1-aminoethyl) -2-fluorobenzonitrile hydrochloride and (S) -3- (1-aminoethyl) -2-fluorobenzonitrile hydrochloride
Figure PCTCN2022143068-appb-000197
Step 1: Synthesis of 3-acetyl-2-fluorobenzonitrile
To a solution of 3-bromo-2-fluorobenzonitrile (15 g, 75.0 mmol) in 1, 4-dioxane (150 mL) was added tributyl (1-ethoxyvinyl) stannane (40.6 g, 112.5 mmol) and TEA (15 mL) at 0 ℃ under N 2 atmosphere and the mixture was degassed under N 2 atmosphere for three times and stirred under N 2 atmosphere at room temperature for 15 mins. Pd (PPh 3)  2Cl 2 (2.63 g, 3.75 mmol) was added to the mixture under N 2 atmosphere and the resulting mixture was stirred under N 2 atmosphere at 100 ℃ for 2 hrs. TLC (PE: EtOAc= 5: 1, R f= 0.75) showed the starting material was consumed completely. 1N aq. HCl (30 mL) was added to the mixture at room temperature and the mixture was stirred at room temperature for 2 hrs. The mixture was extracted with EtOAc (100 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0-5-8%EtOAc in PE) to afford the title  compound (9.7 g, 79.5%yield) as a yellow solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.18 -8.12 (m, 2H) , 7.55 -7.51 (m, 1H) , 2.62 (s, 3H) .  19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -106.31 (s) .
Step 2: Synthesis of (S, E) -N- (1- (3-cyano-2-fluorophenyl) ethylidene) -2-methylpropane-2-sulfinamide
To the solution of 3-acetyl-2-fluorobenzonitrile (9.7 g, 59.5 mmol) in THF (100 mL) was added (S) -2-methylpropane-2-sulfinamide (10.8 g, 89.3 mmol) and Ti (OEt)  4 (40.7 g, 178.5 mmol) at room temperature under N 2 atmosphere. The mixture was stirred at 80 ℃ overnight. TLC (PE: EtOAc= 1: 1, R f= 0.35) showed the reaction was completed. The mixture was quenched with ice water (30 mL) and diluted with EtOAc (60 mL) . The mixture was filtered through celite. The layers of filtrate were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (80 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under the reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0-40-60%EtOAc in PE) to afford the title compound (12.2 g, 75.9%yield) as brown oil. LC-MS [M+H]  +=267.1, Rt= 1.37 min.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.91 -7.88 (m, 1H) , 7.72 -7.69 (m, 1H) , 7.33 -7.30 (m, 1H) , 2.78 (s, 3H) , 1.30 (s, 9H) .  19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -106.62 (s) .
Step 3: Synthesis of (S) -N- ( (R) -1- (3-cyano-2-fluorophenyl) ethyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide and (S) -N- ( (S) -1- (3-cyano-2-fluorophenyl) ethyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide
To a solution of (S, E) -N- (1- (3-cyano-2-fluorophenyl) ethylidene) -2-methylpropane-2-sulfinamide (12 g, 45.1 mmol) in THF (120 mL) was added L-Selectride (67.7 mL, 67.7 mmol, 1M in THF) drop-wisely at -70 ℃ under N 2 atmosphere and the mixture was stirred at -70 ℃ for 3 hrs. TLC (PE: EtOAc= 1: 2, R f= 0.15) showed the reaction was complete. The reaction was quenched with saturated aq. NH 4Cl solution (60 mL) and extracted with EtOAc (100 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0-55-70%EtOAc in PE) to afford the mixture of diastereomers (4.6 g, dr=4.6: 1 by  1H NMR, 38.0%yield) as a yellow oil. LC-MS [M+H]  +=269.2. Rt= 1.60 min.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.93 -7.81 (m, 2H) , 7.44 -7.40 (m, 1H) , 5.90 -5.88 and 5.63 -5.62 (m, 1H) , 4.75 -4.66 (m, 1H) , 1.50 -1.41 (m, 3H) , 1.10 -1.09 (m, 9H) .  19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -114.48 (s) , -114.56 (s) .
Step 4: Synthesis of (R) -3- (1-aminoethyl) -2-fluorobenzonitrile hydrochloride and (S) -3- (1-aminoethyl) -2-fluorobenzonitrile hydrochloride
To a solution of (S) -N- ( (R) -1- (3-cyano-2-fluorophenyl) ethyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide and (S) -N- ( (S) -1- (3-cyano-2-fluorophenyl) ethyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide (4.60 g, 17.1 mmol) in 1, 4-dioxane (20 mL) was added HCl/1, 4-dioxane (20 mL) at 0 ℃ and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. LCMS showed the reaction was complete. The mixture was concentrated to dryness and co-evaporated with DCM twice to afford the crude title compound (3.4 g, 100%yield) as a yellow solid, which was used to next reaction directly without further purification. LC-MS [M+H]  +=165.2, Rt= 0.76 min.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 -8.62 (m, 3H) , 8.10 -7.96 (m, 2H) , 7.55 -7.51 (m, 1H) , 4.69 -4.67 (m, 1H) , 1.54 (d, J = 6.7 Hz, 3H) .  19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -112.32 (s) , -112.41 (S) .
Intermediate 10
(R) -1- (3-nitro-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-amine
Figure PCTCN2022143068-appb-000198
Step 1: Synthesis of 1- (3-nitro-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-one
To a mixture of 1-bromo-3-nitro-5- (trifluoromethyl) benzene (30.0 g, 111 mmol) and tributyl (1-ethoxyethenyl) stannane (48.2 g, 133 mmol) in 1, 4-dioxane (300 mL) was added TEA (21.6 mL, 156 mmol) and Pd (PPh 3)  2Cl 2 (3.90 g, 5.56 mmol) at room temperature under N 2 atmosphere, the mixture was degassed under N 2 atmosphere for three times and stirred under N 2 atmosphere at 80 ℃ for 4 hrs. TLC (PE: EtOAc= 20: 1, R f= 0.60) showed the reaction was complete. 2N aq. HCl solution (180 mL) was added upon cooling to room temperature and the mixture was stirred at 30 ℃ for 3 hrs. TLC (PE: EtOAc= 20: 1, R f= 0.22) showed the intermediate was consumed completely. 10 g of KF was added and the mixture was stirred at room temperature for another 1 hr. The mixture was filtered through celite and the filtrate was extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0-16%EtOAc in PE) to give the title compound (30.0 g, 99%yield) as a yellow oil.  1H NMR (400  MHz, CDCl 3) δ 8.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 2.74 (s, 3H) .  19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -62.91 (s) .
Step 2: Synthesis of (R, Z) -2-methyl-N- (1- (3-nitro-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethylidene) propane-2-sulfinamide
To a mixture of 1- (3-nitro-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-one (24.0 g, 103 mmol) and (R) -2-methylpropane-2-sulfinamide (18.7 g, 154 mmol) in THF (240 mL) was added Ti (OEt)  4 (54.0 mL, 257 mmol) at room temperature and the mixture was stirred at 80 ℃ for 5 hrs. TLC (PE: EtOAc= 1: 1, R f= 0.30) showed the reaction was complete. The reaction was poured into ice-water (100 mL) and the mixture was filtered through celite. The layers of the filtrate were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0-50%EtOAc in PE) to afford the title compound (22.7 g, 64%yield) as a light yellow solid. LC-MS [M+H]  += 337.1, Rt= 1.623 min.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 2.85 (s, 3H) , 1.24 (s, 9H) .  19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -61.55 (s) .
Step 3: Synthesis of (R) -2-methyl-N- ( (R) -1- (3-nitro-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) propane-2-sulfinamide (XY-N222085-003) 
To a solution of (R, Z) -2-methyl-N- (1- (3-nitro-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethylidene) propane-2-sulfinamide (22.7 g, 67.5 mmol) in THF (230 mL) was added NaBH 4 (5.11 g, 135 mmol) at 0 ℃ and the mixture was stirred at 0 ℃ for 2 hrs. TLC (PE: EtOAc= 1: 1, R f= 0.30) showed the reaction was complete. The mixture was quenched with saturated aq. NH 4Cl solution (100 mL) and extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0-50%EtOAc in PE) to afford the title compound (9.10 g, dr>99.9%, 39%yield) as a light yellow solid. LC-MS [M+H]  += 339.1, Rt= 1.748 min.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.63 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 6.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.74 -4.61 (m, 1H) , 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.14 (s, 9H) .  19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -61.25 (s) .
Step 4: Synthesis of (R) -1- (3-nitro-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-amine hydrochloride
To a solution of (R) -2-methyl-N- ( (R) -1- (3-nitro-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) propane-2-sulfinamide (9.20 g, 27.2 mmol) in 1, 4-dioxane (50  mL) was added HCl/1, 4-dioxane (10 mL, 4M) at 0 ℃ and the mixture was stirred at room temperature for 2 hrs. TLC (PE: EtOAc= 3: 1, R f= 0.30) showed the reaction was complete. The mixture was concentrated under reduced pressure to dryness and co-evaporated with DCM twice to afford the title compound (7.10 g, 97%yield) as a light yellow solid. LC-MS [M+H]  += 235.0, Rt= 0.485 min.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (s, 2H) , 8.77 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 4.78 -4.72 (m, 1H) , 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .  19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -61.31 (s) .
Example 1
(R) -N- (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -2’ -methyl-8’ , 9’ -dihydrospiro [piperidine-4, 6’ -pyrimido [5’ , 4’ : 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -4’ -amine
Figure PCTCN2022143068-appb-000199
Step 1: 4-chloro-2-methyl-7- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine
To a solution of 4-chloro-2-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine (15.0 g, 89.5 mmol) in DMF (80.0 mL) was added NaH (5.37 g, 134 mmol) . The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min. Then SEMCl (24.0 mL, 134 mmol) was added dropwise at 0 ℃ and the reaction mixture was stirred for another 40 min. Upon completion by LCMS, the reaction mixture was diluted with EtOAc (100 mL) . The organic layer was washed with brine, then dried over Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give 4-chloro-2-methyl-7- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine (25.3 g, 85.2 mmol, 95%yield) . LC-MS [M+H]  + = 298.12.
Step 2: tert-butyl 4- (4-chloro-2-methyl-7- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate
To a solution of 4-chloro-2-methyl-7- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine (5.0 g, 16.8 mmol) in THF (50.0 mL) was added dropwise n-BuLi (16.8 mL, 2.5M, 42.0 mmol) at -78℃. tert-Butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (4.02g, 20.2 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1h. Upon completion by TLC  (PE/EtOAc =10: 1) , the mixture was allowed to warm to room temperature. The mixture was diluted with EtOAc (100 mL) and washed with saturated NH 4Cl (30 mL) and water (100 mL) . The organic phase was dried over Na 2SO 4 and concentrated in vacuo, the residue was purified by silica column (PE/EtOAc=50: 1 to 10: 1) and by trituration in hexane (20.0 mL) to give the title compound (5.0 g, 59.9%yield) as a white solid.
Step 3: tert-butyl 4- (4-chloro-2-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate
To a solution of tert-butyl 4- (4-chloro-2-methyl-7- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (5.0 g, 10.1 mmol ) in THF (40.0 mL) was added TBAF (3.94 g, 15.1 mmol) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 3 h. Upon completion by LCMS, the reaction mixture was cooled down to r.t. and diluted with EtOAc (100 mL) and saturated NaCl (50 mL) . The organic layer was washed with H 2O (50 mL x 3) , dried over Na 2SO 4 and concentrated in vacuo, the residue was purified by silica column chromatography (PE/EtOAc=10: 1 to 1: 1) to give the title compound (3.0 g, 81.3%yield) as a light yellow solid. LC-MS [M+H]  + =367.1.
Step 4: tert-butyl 4’ -chloro-2’ -methyl-8’ , 9’ -dihydrospiro [piperidine-4, 6’ -pyrimido [5’ , 4’ : 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazine] -1-carboxylate
To a solution of tert-butyl 4- (4-chloro-2-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (3.0 g, 8.2 mmol) in MeCN (60.0 mL) were added 1, 2-dibromoethane (7.68g, 40.9 mmol) and Cs 2CO 3 (13.3 g, 40.9 mmol) . The reaction mixture was stirred at 80℃ for 3 hr under N 2 atmosphere. Upon completion by LCMS, the reaction mixture was cooled down to r.t. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica column chromatography (PE/EtOAc =5: 1 to 1: 1) to obtain the title compound (2.0 g, 5.1 mmol, 62.2%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  +=393.19.
Step 5: tert-butyl (R) -4’ - ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2’ -methyl-8’, 9’ -dihydrospiro [piperidine-4, 6’ -pyrimido [5’ , 4’ : 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazine] -1-carboxylate
To a solution of tert-butyl 4’ -chloro-2’ -methyl-8’ , 9’ -dihydrospiro [piperidine-4, 6’ -pyrimido [5’ , 4’ : 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazine] -1-carboxylate (1.20 g, 3.0 mmol) in n-BuOH (20.0 mL) were added (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-amine (632.7 mg, 3.0 mmol) and DIPEA (3.95 g, 30.5 mmol) . The reaction mixture was stirred at 140℃ for 2 days in seal tube. Upon completion by LCMS, the mixture was cooled down to r.t. and  concentrated in vacuo. The residue was purified by Prep-HPLC (Mobile Phase A: 0.1%FA+0.05%TEA; Mobile Phase B: CH 3CN; Gradient: 50%-90%B over 55 minutes; Flow: 70 mL/min) to obtain the title compound (280 mg, 0.50mmol, 16.2%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 564.2.
Step 6: (R) -N- (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -2’ -methyl-8’ , 9’ -dihydrospiro [piperidine-4, 6’ -pyrimido [5’ , 4’ : 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -4’ -amine
To a solution of tert-butyl (R) -4’ - ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2’-methyl-8’ , 9’ -dihydrospiro [piperidine-4, 6’ -pyrimido [5’ , 4’ : 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazine] -1-carboxylate (350 mg, 1.03 mmol) in DCM (5.0 mL) was added trifluoroacetic acid (1.0 mL , 14.9 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at 25℃ for 1h. Upon completion by LCMS, the organic layer was concentrated in vacuo to obtain the title compound (600.0 mg) . LC-MS [M+H]  + = 464.19.  1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.77 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 5.81 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.20 (s, 4H) , 3.45-3.37 (m, 4H) , 2.59 (s, 3H) , 2.45-2.33 (m, 2H) , 2.31-2.18 (m, 2H) , 1.74 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .
Example 2
(R) -1- (4’ - ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2’ -methyl-8’ , 9’ -dihydrospiro [piperidine-4, 6’ -pyrimido [5’ , 4’ : 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one
Figure PCTCN2022143068-appb-000200
To a solution of (R) -N- (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -2’ -methyl-8’ , 9’ -dihydrospiro [piperidine-4, 6’ -pyrimido [5’ , 4’ : 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -4’ -amine (EX. 1, 200.0 mg, 0.43 mmol) in THF (10.0 mL) were added Ac 2O (107.3 mg, 1.37mmol) and DMAP (167.2 mg 1.37mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hr. Upon completion by LCMS, the mixture was concentrated in vacuo and the residue was diluted with EtOAc (50 mL) and H 2O (50 mL) . The organic layer was dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated in vacuo, the residue was purified by Prep-HPLC (Mobile Phase A:  0.1%FA+0.05%TEA; Mobile Phase B: CH 3CN; Gradient: 30%-70%B over 55 minutes; Flow: 70 mL/min) and lyophilized to give the title compound (21.4 mg, 9.8%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 506.18.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.95 (s, 1H) , 5.68 (dt, J = 12.8, 7.2 Hz, 1H) , 4.54 (s, 1H) , 4.18 –4.01 (m, 4H) , 3.66 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 3.49 (q, J = 11.2, 10.8 Hz, 1H) , 2.97 (t, J = 12.8 Hz, 1H) , 2.83 (s, 1H) , 2.51 (d, J = 1.6 Hz, 3H) , 2.15 (s, 4H) , 2.12-2.02 (m, 1H) , 1.65 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 4H) , 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H) .
Example 3
(R) -2-chloro-N- (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -6, 6-dimethyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5’ , 4’ : 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-4-amine
Figure PCTCN2022143068-appb-000201
Step 1: 2, 4-dichloro-7- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine
To a solution of 2, 4-dichloro-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine (10.0 g, 53.2 mmol) in dry DMF (100 mL) was added NaH (3.19 g, 79.8 mmol) in four portions at 0 ℃ under N 2. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 40 min. Then SEMCl (14.2 mL, 79.8 mmol) was added drop-wise at 0 ℃, and the reaction mixture was stirred for another 30 mins at room temperature. Upon completion by LCMS, the reaction mixture was diluted with EtOAc (100 mL) . The organic layer was washed with brine, then dried over Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to obtain the title compound (15.3 g, 48.3 mmol, 91%yield) . LC-MS [M+H]  + = 318.09.
Step 2: 2- (2, 4-dichloro-7- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) propan-2-ol
To a solution of 2, 4-dichloro-7- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine (5.00 g, 15.7 mmol) in THF (60.0 mL) was added dropwise n-BuLi (12.5 mL, 31.4 mmol, 2.5 M in hexane) at -78 ℃ over 10 min. The reaction mixture was allowed to stir at -78 ℃ for 30 min and then acetone (11.5 mL, 157.1 mmol) was added in one portion. The resulting reaction mixture was slowly warm to 0 ℃ over 2 h period. The mixture was  subsequently quenched with water and extracted with EtOAc. The organic phase was dried over MgSO 4 and concentrated to obtain the title compound (4.30 g, 11.5 mmol, 73%yield) . LC-MS [M+H]  + = 376.10.
Step 3: 2- (2, 4-dichloro-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) propan-2-ol
To a solution of 2- (2, 4-dichloro-7- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) propan-2-ol (1.75 g, 4.65 mmol) in DCM (6.0 mL) was added TFA (13.8 mL, 186 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hrs. Upon completion by LCMS, the mixture was subsequently quenched with water and extracted with EtOAc for three times. The combined organic layer was dried over MgSO 4, filtered and concentrated. The crude product was used directly for next step. LC-MS [M+H]  + = 246.03.
Step 4: 2, 4-dichloro-6, 6-dimethyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5’ , 4’ : 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazine
To a solution of 2- (2, 4-dichloro-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) propan-2-ol (1.5 g, 6.1 mmol) in DMF (30.0 mL) were added Cs 2CO 3 (3.97 g, 12.2 mmol) and 1, 2-dibromoethane (1.6 mL, 18.3 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 2 hrs. Upon completion by LCMS, the mixture was cooled down to r.t. The mixture was subsequently quenched with water and extracted with EtOAc for three times. The combined organic layer was dried over MgSO 4, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography (PE/EtOAc =15-30%) to obtain the title compound (810 mg, 2.99 mmol, 48%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 272.02.
Step 5: (R) -2-chloro-N- (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -6, 6-dimethyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5’ , 4’ : 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-4-amine
To a solution of 2, 4-dichloro-6, 6-dimethyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5’ , 4’ : 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazine (263.0 mg, 0.48 mmol) and (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-amine (100 mg, 0.48 mmol) in NMP (15.0 mL) was added TEA (0.1 mL, 0.72 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for overnight. Upon completion by LCMS, the reaction mixture was cooled down to r.t. and diluted with EtOAc. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo, then the residue was eluted with EtOAc (100 mL) and water (100 mL) . The organic layer was separated, washed with further water, and concentrated in vacuo. The residue was purified by prep-HPLC (Mobile Phase A: 10mM sodium bicarbonate; Mobile Phase B: Methanol; Gradient: 75%-90%B over 40 minutes; Flow: 70 mL/min) and then subjected to desalting purification (95: 5 acetonitrile: water in 15 minutes, then 70%: 30%water: Methanol Flow: 70 mL/min) to give  the title compound (30.28 mg, 0.069 mmol, 14%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + =443.1.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.54 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.42 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.91 (s, 1H) , 5.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 3.99 (s, 4H) , 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.49 (s, 3H) , 1.44 (s, 3H) .
The following compounds in Table 2 were synthesized using the similar procedure as outlined for EX. 1&2&3:
Table 2
Figure PCTCN2022143068-appb-000202
Figure PCTCN2022143068-appb-000203
Figure PCTCN2022143068-appb-000204
Figure PCTCN2022143068-appb-000205
Figure PCTCN2022143068-appb-000206
Examples 25 and 26
1- (3- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5’ , 4’ : 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) ethan-1-one (P1) and1- (3- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9- dihydro-6H-pyrimido [5’ , 4’ : 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) ethan-1-one (P2)
Figure PCTCN2022143068-appb-000207
The EX. 13 (16.6 mg) was purified by SFC (Mobile Phase A: N-hexane (0.1%diethylamine) : Mobile Phase B: CH 3CN=85: 15; Flow: 1.0 mL/min) to give P1 (Rt=9.96 min, 9.62 mg, 57.9%yield) and P2 (Rt=14.61 min, 2.81 mg, 16.9%yield) as a white solid.
Example 25 (P1) :  1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 7.67 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 5.73 (q, 1H) , 4.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.41-4.36 (m, 2H) , 4.21-4.12 (m, 2H) , 4.06-3.91 (m, 3H) , 3.27-3.22 (m, 1H) , 2.40 (d, 3H) , 1.86 (d, J = 15.0 Hz, 3H) , 1.61 (d, J = 10.0 Hz, 3H) .
Example 26 (P2) :  1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 7.67 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.52 (t, J =7.5 Hz, 1H) , 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 5.73 (q, 1H) , 4.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.41-4.36 (m, 2H) , 4.21-4.12 (m, 2H) , 4.06-3.91 (m, 3H) , 3.27-3.22 (m, 1H) , 2.40 (d, 3H) , 1.86 (d, J = 15.0 Hz, 3H) , 1.61 (d, J = 10.0 Hz, 3H) .
Examples 27 and 28
Cyclopropyl (3- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5’ , 4’ : 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) methanone (P1) andCyclopropyl (3- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5’ , 4’ : 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) methanone (P2)
Figure PCTCN2022143068-appb-000208
The EX. 14 (25.74 mg) was purified by SFC (Mobile Phase A: N-hexane (0.1%diethylamine) : Mobile Phase B: CH 3CN=85: 15, Flow: 1.0 mL/min) to give P1 (Rt= 8.91 min, 5.50 mg, 21.4%yield) and P2 (Rt=13.41 min, 2.38 mg, 9.24%yield) as a white solid.
Example 27 (P1) :  1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 7.67 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 5.75-5.73 (m, 1H) , 4.97 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.52-4.26 (m, 3H) , 4.22-3.83 (m, 5H) , 3.27-3.22 (m, 1H) , 2.40 (s, 3H) , 1.61 (d, 3H) , 1.31-1.28 (m, 1H) , 0.90-0.78 (m, 4H) .
Example 28 (P2) :  1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 7.67 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 5.75-5.73 (m, 1H) , 4.97 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.52-4.26 (m, 3H) , 4.22-3.83 (m, 5H) , 3.27-3.22 (m, 1H) , 2.40 (s, 3H) , 1.61 (d, 3H) , 1.31-1.28 (m, 1H) , 0.90-0.78 (m, 4H) .
Examples 29 and 30
1- (3- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5’ , 4’ : 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) -2-methoxyethan-1-one (P1) and1- (3- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5’ , 4’ : 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) -2-methoxyethan-1-one (P2)
Figure PCTCN2022143068-appb-000209
The EX. 15 (13.14 mg) was purified by SFC (Mobile Phase A: N-hexane (0.1%diethylamine) : Mobile Phase B: CH 3CN=85: 15, Flow: 1.0 mL/min) to give P1 (Rt= 11.04 min, 3.78 mg, 28.7%yield) and P2 (Rt=17.74 min, (2.47 mg, 18.79 %yield) as a white solid.
Example 29 (P1) :  1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 7.67 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.31 (s, 1H) , 5.75-5.73 (m, 1H) , 4.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.56-4.37 (m, 3H) , 4.24-4.13 (m, 3H) , 4.07-3.89 (m, 5H) , 3.61 (q, 1H) , 3.37 (d, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 1.62 (d, 3H) .
Example 30 (P2) :  1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 7.67 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.31 (s, 1H) , 5.75-5.73 (m, 1H) , 4.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.56-4.37 (m, 3H) , 4.24-4.13 (m, 3H) , 4.07-3.89 (m, 5H) , 3.61 (q, 1H) , 3.37 (d, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 1.62 (d, 3H) .
Example 31
(R) -2-chloro-N- (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -5-isopropylthieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-amine
Figure PCTCN2022143068-appb-000210
Step 1: Ethyl (Z) -2-azido-3- (5-chlorothiophen-2-yl) acrylate
To a solution of NaOEt (25.13 g, 362 mmol) in EtOH (800.0 mL) was added dropwise a mixture of azidoacetic acid ethyl ester (45.2 g, 343 mmol) and 5-chlorothiophene-3-carbaldehyde (13.5 g, 90 mmol) in DCM (100.0 mL) though drop funnel in an ice bath. The mixture was stirred at 0℃ for 1h. The ice bath was removed and the mixture was continued to stir for another 1 h. The reaction mixture was quenched with saturated NH 4Cl (100 mL) , then the mixture was concentrated in vacuo to remove EtOH and the residue was diluted with EtOAc (100 mL) and water (100 mL) . The organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc=1: 0) to obtain the title compound (8.0 g, 26%yield) as yellow solid.
Step 2: ethyl 2-chloro-4H-thieno [3, 2-b] pyrrole-5-carboxylate
A solution of ethyl (Z) -2-azido-3- (5-chlorothiophen-2-yl) acrylate (9.0 g, 25.8 mmol) in xylenes (90.0 mL) was stirred at 140℃ for 4 h. The mixture was cooled down to r.t. and diluted with water (100.0 mL) . The mixture was extracted with DCM (100 mL x 3) and washed with brine (100 mL) . The separated organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (PE/EtOAc = 50: 1 to 20: 1) to provide the title compound (4.30 g, 18.7 mmol, 64%yield) as a brown solid. LC-MS [M-H]  -= 228.04.
Step 3: 2-Chloro-4H-thieno [3, 2-b] pyrrole-5-carbohydrazide
To a mixture of ethyl 4H-thieno [3, 2-b] pyrrole-5-carboxylate (14.0 g, 68.8 mmol) in EtOH (140.0 mL) was added hydrazine hydrate (175.1 mL, 1.81 mol, 50%purity) . The mixture was heated up to 100℃ and stirred for 2 h. Upon completion by TLC (PE: EtOAc = 5: 1) , the mixture was concentrated in vacuum and filtered. The solid cake was washed with EtOH (10 mL) to give the title compound (6.5 g, 44%yield) as a green solid. LC-MS [M+H]  + = 216.01.
Step 3: 2-Chloro-5-isopropylthieno [2’ , 3’ : 4, 5] pyrrolo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8 (7H) -one
To a solution of 2-chloro-4H-thieno [3, 2-b] pyrrole-5-carbohydrazide (5.80 g, 22.6 mmol) in DMF (25.0 mL) was added 1, 1, 1-trimethoxy-2-methylpropane (11.0 mL, 67.8 mmol) , the mixture was stirred at 100℃ for 4 h. Then t-BuOK (7.76 g, 67.8 mmol) was added and the mixture was stirred at 100℃ for another 2 h. Then the mixture was cooled downed to r.t. and diluted with water (50 mL) . The mixture was extracted with DCM (50 mL x 3) and washed with brine (50 mL) . The separated organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and the solvent was removed under reduced pressure to give the residue. The residue was purified by column chromatography (PE/EtOAc=10: 1 to 5: 1) to give the title compound (5.4 g, 20.2 mmol, 61%yield) as colorless solid. LC-MS [M+H]  + = 268.10.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 11.84 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 3.61-3.55 (m, 4H) , 1.29 (s, 3H) , 1.26 (s, 3H) .
Step 4: 2, 8-Dichloro-5-isopropylthieno [2’ , 3’ : 4, 5] pyrrolo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazine
A solution of 2-chloro-5-isopropylthieno [2’ , 3’ : 4, 5] pyrrolo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8 (7H) -one (500 mg, 1.87 mmol) in POCl 3 (30.0 mL) was stirred at 100℃ for 4 hrs. Upon completion by LCMS, the mixture was cooled downed to r.t. and concentrated. The mixture was diluted with DCM (20 mL) and washed with brine. The organic layer was dried over Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to obtain the title compound (0.51 g, 96%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 285.99.
Step 5: (R) -2-chloro-N- (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -5-isopropylthieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-amine
To a solution of 2, 8-dichloro-5-isopropylthieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazine (100 mg, 0.35 mmol) in DMF (5.0 mL) were added t-BuOK (78.4 mg, 0.699 mmol) and (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-amine (94.1 mg, 0.45 mmol) . The mixture was stirred at 100℃ overnight and cooled down to r.t. The mixture was diluted with DCM (20 mL) and water (20 mL) . The organic layer was washed with brine, then dried over Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by pre-HPLC (Mobile Phase A: 0.1%FA solution; Mobile Phase B: Acetonitrile; Gradient: 20%-60%B over 55 minutes; Flow: 70 mL/min) to obtain the (R) -2-chloro-N- (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -5-isopropylthieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [1, 2-d] [1, 2, 4] triazin-8-amine (6.0 mg, 3.8%yield) . LC-MS [M+H]  + = 457.09.  1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.44 (s, 1H) , 7.71 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.56 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.66 (q, J = 7.0 Hz, 1H) , 3.65-3.59 (m, 1H) , 1.68 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.40 (dd, J = 10.3, 6.7 Hz, 6H) .
Example 32
4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one
Figure PCTCN2022143068-appb-000211
Step 1: 4, 6-Dichloro-5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-methylpyrimidine
To a stirred solution of 4, 6-dichloro-2-methylpyrimidine-5-carbaldehyde (1.50 g, 7.85 mmol) and ethane-1, 2-diol (975 mg, 15.7 mmol) in toluene (50 mL) was added PPTS (197 mg, 0.785 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 5 h. During this time, the reaction mixture went from a yellow color to red. TLC showed the starting material was consumed and one new major spot formed. The reaction was cooled to room temperature, then concentrated to dryness in vacuum to give a crude compound as a red oil, which was diluted  with water (3 mL) , neutralized with 1M NaHCO 3. The aqueous layer was extracted with dichloromethane (30 mL×3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered, concentrated, and purified by a gel-silica column chromatography (elute: 0-5%EtOAc in petroleum ether) to afford the title compound (1.8 g, 64%yield) as a red solid. LC-MS [M+H]  + = 236.07.
Step 2: 1- (tert-Butyl) 3-methyl 3- (6-chloro-5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-methylpyrimidin-4-yl) pyrrolidine-1, 3-dicarboxylate
To a stirred solution of 1- (tert-butyl) 3-methyl pyrrolidine-1, 3-dicarboxylate (440 mg, 1.92 mmol) in THF (30 mL) was dropwise added LiHMDS (2.56 mL, 1.0 M in THF) over 15 sec. at -78 ℃ under N 2. The mixture was stirred for 2h at -78 ℃, a solution of 4, 6-dichloro-5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-methylpyrimidine (300 mg, 1.28 mmol) in THF (5.0 mL) was dropwise added over 15 sec. The mixture was slowly warmed to r.t and stirred overnight. The reaction mixture turned from a red color to yellow. TLC showed the starting material was consumed and one new major spot formed. The reaction was quenched by 5 mL of sat. aq. NH 4Cl and extracted with EtOAc (10 mL×3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered, concentrated and purified by a gel-silica column chromatography (elute: 0-20%EtOAc in petroleum ether) to afford the title compound (290 mg, 53%yield) as a yellow oil. LC-MS [M+H]  + = 428.86.
Step 3: 1- (tert-Butyl) 3-methyl 3- (5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -6- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methylpyrimidin-4-yl) pyrrolidine-1, 3-dicarboxylate
To a stirred solution of 1- (tert-Butyl) 3-methyl 3- (6-chloro-5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-methylpyrimidin-4-yl) pyrrolidine-1, 3-dicarboxylate (300 mg, 0.702mmol) and (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-amine hydrochloride (204 mg, 0.985 mmol) in 1-butanol (5.0 mL) was added DIEA (360 mg, 2.8 mmol) . The mixture was stirred at 100℃ under a N 2 atmosphere for 12 h. The reaction conversion was completed based on LC-MS. The reaction mixture was cooled to rt, and concentrated to dryness in vacuum to give a crude yellow oil. The crude was diluted with water (5 mL) and extracted with EtOAc (10 mL×3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na 2SO 4, and filtered. The filtrate was concentrated on a rotary evaporator and purified by a gel-silica column chromatography (elute: 0-15%EtOAc in petroleum ether) to afford the title compound (240 mg, 57%yield) as a yellow gum. LC-MS [M -tBu+H]  + =557.1
Step 4: 1- (tert-Butyl) 3-methyl 3- (6- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5-formyl-2-methylpyrimidin-4-yl) pyrrolidine-1, 3-dicarboxylate
To a stirred solution of 1- (tert-Butyl) 3-methyl 3- (5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -6- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methylpyrimidin-4-yl) pyrrolidine-1, 3-dicarboxylate (240 mg, 0.401 mmol) in a mixture of acetone/H 2O (1.5 mL, to1: 1) was added PPTS (210 mg) . Then the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was completed based on LC-MS, then quenched by 1M NaHCO 3 (2 mL) , and extracted with EtOAc (10 mL×3) . The organic layers were combined, dried over Na 2SO 4, and filtered. The filtrate was concentrated on a rotary evaporator and purified by a gel-silica column chromatography (elute: 0-17%EtOAc in petroleum ether) to afford the title compound (160 mg, 72%yield) as a colorless oil. LC-MS [M -tBu+H]  + =513.
Step 5: tert-Butyl 6- (1- ( (benzyloxy) carbonyl) piperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidine] -1'-carboxylate
To a stirred solution of 1- (tert-Butyl) 3-methyl 3- (6- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5-formyl-2-methylpyrimidin-4-yl) pyrrolidine-1, 3-dicarboxylate (130 mg, 0.234 mmol) in a mixture of DCE/methanol (5: 1, 6.0 mL) were added benzyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate (112 mg, 0.468 mmol) and AcOH (5 drops) . The mixture was stirred under a N 2 atmosphere at 80 ℃ for 5h. The reaction conversion was completed based on LC-MS. The reaction was cooled to 0 ℃ and followed by addition of NaBH 3CN (39 mg, 0.7 mmol) in several portions. The mixture was stirred at rt for 2 h. The reaction was completed based on LC-MS, then quenched carefully by 1M NaHCO 3 (2 mL) . The reaction mixture was extracted with EtOAc (10 mL×3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered, and concentrated on a rotary evaporator. The crude mixture was purified by a gel-silica column chromatography (elute: 0-50%EtOAc in petroleum ether) to afford the title compound (160 mg, 92%yield) as a colorless oil. LC-MS [M+H]  + =741.3.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.61–7.54 (m, 1H) , 7.50 (t, J = 6.6 Hz, 1H) , 7.42 –7.28 (m, 5H) , 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 5.69 –5.59 (m, 1H) , 5.14 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 4.75 (d, J = 6.7 Hz, 2H) , 4.37 (s, 2H) , 4.04 (s, 1H) , 3.86 –3.58 (m, 4H) , 2.93 (s, 2H) , 2.42 –2.32 (m, 3H) , 2.29 (dd, J = 15.0, 5.4 Hz, 2H) , 1.74 (s, 2H) , 1.66 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.45 (s, 9H) , 1.26 (s, 2H) .
Step 6: 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one
The solution of tert-butyl 6- (1- ( (benzyloxy) carbonyl) piperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidine] -1'-carboxylate (Int. 1, 100.0 mg, 0.14 mmol) in CF 3COOH (6.00 mL) was stirred at 80 ℃ for 3 h. The reaction conversion was completed based on LC/MS. The crude mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by Prep-HPLC (Mobile Phase A: 0.1%NH 4HCO 3; Mobile Phase B: CH 3CN; Gradient: 30%-70%B over 55 minutes; Flow: 70 mL/min) and the fractions containing the expected product were combined and lyophilized to give the title compound (37.8 mg, 55%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 507.28.  1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.56 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.76 –5.69 (m, 1H) , 4.67 –4.59 (m, 1H) , 4.38 –4.28 (m, 2H) , 3.43 –3.36 (m, 2H) , 3.30-3.15 (m, 4H) , 2.80 –2.73 (m, 2H) , 2.40 –2.31 (m, 4H) , 2.27 –2.16 (m, 1H) , 2.07 –1.89 (m, 2H) , 1.77 –1.69 (m, 2H) , 1.65 (d, J = 8.0 Hz, 3H) .  19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -62.7, -123.0.
Example 33
4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1-methylpiperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one
Figure PCTCN2022143068-appb-000212
To a solution of 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one (from Example 32 Step 5 , 13.0 mg, 0.03 mmol) in HCOOH (5.00 mL) was added HCHO (7.71 mg, 0.30 mmol) . The reaction mixture was flushed with a stream of N 2 gas for 10 sec., then sealed, and stirred at 100 ℃ for 4 h. The reaction conversion was completed based on LC/MS. The reaction mixture was cooled to rt and concentrated in vacuo. The residue was purified by  Prep-HPLC (Mobile Phase A: 0.1%FA+0.05%TEA; Mobile Phase B: CH 3CN; Gradient: 30%-70%B over 55 minutes; Flow: 70 mL/min) . The fractions containing the expected product were combined and lyophilized to give the title compound (7.53 mg, 55%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 535.29.  1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.59 –7.55 (m, 1H) , 7.29 (q, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.78 –5.70 (m, 1H) , 4.63 –4.56 (m, 1H) , 4.44 –4.30 (m, 2H) , 4.02 –3.89 (m, 3H) , 3.63 (s, 3H) , 3.09 (d, J = 4.4 Hz, 3H) , 2.71 –2.63 (m, 5H) , 2.58 –2.48 (m, 1H) , 2.38 –2.16 (m, 6H) , 1.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 1.83 (d, J = 12.8 Hz, 1H) , 1.67 –1.65 (m, 3H) .  19F NMR (376 MHz, CD 3OD) δ -62.7, 124.9.
Example 34/35/36
6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one (Example 34) 1'- (cyclopropanecarbonyl) -6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one (Example 35) and1'- (cyclopropanecarbonyl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one (Example 36)
Figure PCTCN2022143068-appb-000213
To a solution of 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1-methylpiperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one (from Ex. 32 Step 6, 20.0 mg, 0.04 mmol) in dry THF (6.00 mL) were added cyclopropanecarbonyl chloride (17.00 uL, 0.02 mmol) and DIPEA (744.00 uL, 0.12 mmol) at -78 ℃ under a N 2 atmosphere. The reaction was stirred at -78 ℃ under N 2 atmosphere for 1 h. The reaction was quenched by addition of a drop of water. The solvent was taken off on a rotary evaporator. The residue was purified by Prep-HPLC (Mobile Phase A: 0.1%FA+0.05%TEA; Mobile Phase B: MeCN; Gradient: 30%-70%B over 55 minutes;  Flow: 70 mL/min) and then desalting purification (95: 5 acetonitrile: water in 5 minutes, then 90%: 70%water: Methanol, Flow: 70 mL/min; Column: Welch Ultimate XB-C18 21.2*250 mm 7 m, flow rate 70mL/min) to give the three title compounds:
Example 34 (HPLC column: ACE Excel 5 C18 150*4.6 mm; Mobile phase: Solvent A 0.1%FA; Solvent B MeCN; Gradient: 5%to 95%B over 13 min; Flow rate: 60 mL/min; RT = 1.93 min, 2.21 mg, 8%yield) as white solid. LC-MS [M+H]  + = 575.4.  1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.56 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.56 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.74 –5.71 (m, 1H) , 4.62 –4.19 (m, 4H) , 4.06 –3.92 (m, 2H) , 3.75 –3.60 (m, 1H) , 3.51 –3.49 (m, 2H) , 3.16 –3.09 (m, 2H) , 2.58 –2.40 (m, 1H) , 2.34 –2.21 (m, 5H) , 2.07 –1.95 (m, 2H) , 1.86 –1.83 (m, 1H) , 1.66 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.95 –0.84 (m, 4H) .  19F NMR (376 MHz, CD 3OD) δ -62.7, -123.0.
Example 35 (HPLC column: ACE Excel 5 C18 150*4.6 mm; Mobile phase: Solvent A 0.1%FA; Solvent B MeCN; Gradient: 5%to 95%B over 13 min; Flow rate: 60 mL/min; 5.06 mg, 19%yield) as white solid. LC-MS [M+H]  + = 643.4.  1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.67 (s, 1H) , 7.56 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.73 –5.67 (m, 1H) , 4.89 –4.75 (m, 2H) , 4.61 –4.52 (m, 1H) , 4.44 –4.20 (m, 3H) , 4.06 –3.91 (m, 2H) , 3.77 –3.59 (m, 1H) , 2.79 (t, J = 12.8 Hz, 1H) , 2.46 –2.40 (m, 1H) , 2.33 –2.31 (m, 3H) , 2.08 –1.81 (m, 6H) , 1.63 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.35 –1.30 (m, 2H) , 0.94 –0.84 (m, 8H) .  19F NMR (376 MHz, CD 3OD) δ -62.7, -123.1.
Example 36 (HPLC column: ACE Excel 5 C18 150*4.6 mm; Mobile phase: Solvent A 0.1%FA; Solvent B MeCN; Gradient: 5%to 95%B over 13 min; Flow rate: 60 mL/min; 0.7 mg, 3%yield) as white solid: LC-MS [M+H]  + = 575.3.  1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.56 (s, 1H) , 7.68 –7.66 (m, 1H) , 7.56 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.74 –5.68 (m, 1H) , 4.75 –4.55 (m, 2H) , 4.42 –4.27 (m, 2H) , 3.72 –3.65 (m, 2H) , 3.51 –3.43 (m, 3H) , 2.82 –2.76 (m, 1H) , 2.50 –2.19 (m, 5H) , 2.08 –1.78 (m, 5H) , 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 0.97 –0.84 (m, 4H) .  19F NMR (376 MHz, CD 3OD) δ -62.7, -123.0.
Example 37
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one
Figure PCTCN2022143068-appb-000214
Step 1: tert-Butyl 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-7-oxo-6- (piperidin-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidine] -1'-carboxylate
To a solution of tert-butyl 6- (1- ( (benzyloxy) carbonyl) piperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidine] -1'-carboxylate (from Example 32, Step 5, 130.0 mg, 0.18 mmol) in MeOH (6.0 mL) were added CH 3COOH (105.46 mg, 1.80 mmol) and 5%Pd/C (18.67 mg, 0.18 mmol) under a stream of N 2 gas. The reaction mixture was vacuumed, refilled with H 2, and this sequence was repeated three times. The mixture with a H 2 balloon was warmed to 40 ℃ and stirred for 1 h. The reaction mixture was cooled to rt, filtered through a thin pad of diatomite with caution, and washed with CH 3OH (50 mL) . The mixture was concentrated in vacuo to give the title compound (140 mg, crude) as a yellow oil. LC-MS [M+H]  + = 607.31.
Step 2: tert-Butyl 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-7-oxo-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidine] -1'-carboxylate
To a solution of tert-butyl 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-7-oxo-6- (piperidin-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidine] -1'-carboxylate (70 mg, 0.12 mmol) in THF (6.0 mL) was added DIPEA (149.2 mg, 1.20 mmol) and tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl chloride (51.47 mg, 0.36 mmol) at -78 ℃ under a N 2 atmosphere. The resulting reaction mixture was stirred at this temperature for 1 h, quenched with a saturated aq. NH 4Cl solution (20 mL) , and extracted with EtOAc (30 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated to give a residue. The residue was purified through a flash chromatography on silica gel (elute DCM/MeOH = 30/1) to afford the title compound (70 mg,  84%yield) as a yellow oil. LC-MS [M+H]  + = 719.37.
Step 3: 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one
To a solution of tert-butyl 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-7-oxo-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidine] -1'-carboxylate (70 mg, 0.11 mmol) in DCM (30.0 mL) was added TFA (258 mg, 2.26 mmol) . The reaction was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by Prep-HPLC (Mobile Phase A: 0.1%FA+0.05%TEA; Mobile Phase B: MeCN; Gradient: 30%-70%B over 55 minutes; Flow: 70 mL/min) , then desalting purification (95: 5 acetonitrile: water in 5 minutes, then 90%: 70%water: Methanol, Flow: 70 mL/min) , and lyophilized to give the title compound (9.36 mg, 15.5%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 619.3.  1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.56 (s, 1H) , 7.68-7.66 (m, 1H) , 7.56 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.73 –5.68 (m, 1H) , 4.79 –4.77 (m, 2H) , 4.41–4.26 (m, 3H) , 4.00 –3.98 (m, 2H) , 3.76 –3.64 (m, 2H) , 3.57 –3.51 (m, 2H) , 3.48 –3.42 (m, 2H) , 3.27 –3.24 (m, 2H) , 3.01 –3.00 (m, 1H) , 2.78 –2.68 (m, 1H) , 2.50 –2.18 (m, 5H) , 2.06 –1.78 (m, 6H) , 1.69 –1.62 (m, 4H) .  19F NMR (376 MHz, CD 3OD) δ -62.6, -123.0.
Example 38
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one
Figure PCTCN2022143068-appb-000215
To a solution of 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one (from Example 37, 4.68 mg, 0.0075 mmol) in HCOOH  (5.0 mL) was added HCHO (22.7 mg, 0.75 mmol) . The reaction mixture was flushed with a stream of N 2 gas for 5 sec, sealed, and stirred at 100 ℃ for 3 h. The reaction mixture was cooled to rt, concentrated in vacuo. The residue was purified by Prep-HPLC (Mobile Phase A: 0.1%FA+0.05%TEA; Mobile Phase B: MeCN; Gradient: 30%-70%B over 55 minutes; Flow: 70 mL/min) , then desalted (95: 5 acetonitrile: water in 5 minutes, then 90%: 70%water: Methanol, Flow: 70 mL/min) , and lyophilized to give the title compound (4.67 mg, 97%yield) as white solid. LC-MS [M+H]  + = 633.4.  1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.56 (s, 1H) , 7.67 –7.66 (m, 1H) , 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.73 –5.67 (m, 1H) , 4.79 –4.76 (m, 2H) , 4.38 –4.25 (m, 3H) , 4.00 –3.98 (m, 2H) , 3.74 –3.49 (m, 4H) , 3.27 –3.24 (m, 3H) , 3.06 –3.00 (m, 1H) , 2.83 –2.72 (m, 4H) , 2.53 –2.27 (m, 5H) , 2.06 –1.78 (m, 6H) , 1.69 –1.62 (m, 5H) .  19F NMR (376 MHz, CD 3OD) δ -62.7, -123.1.
Example 39 and Example 40
Example 39 and Example 40 in Table 3 were synthesized using the similar procedure as outline for Example 37 and Example 38:
Table 3: Example 39 and Example 40
Figure PCTCN2022143068-appb-000216
Figure PCTCN2022143068-appb-000217
Example 41
(R) -2- (4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) -N, N-dimethylacetamide
Figure PCTCN2022143068-appb-000218
Step 1: Ethyl (R) -2- (4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) acetate
To a solution of (R) -N- (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -4'-amine (from Example 18, 220 mg, 0.51 mmol) in HOAc (10.00 mL) were added sodium NaBH 4 (95.30 mg, 1.53 mmol) and ethyl 2-oxoacetate (154.82 mg, 1.53 mmol) . The reaction was stirred at rt for 1 h. The mixture was quenched carefully with water (50 mL x 3) and extracted with  EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were dried by anhydrous Na 2SO 4 and filtered. The filtrate was concentrated under a reduced pressure to give the title compound (500 mg, crude) as a yellow oil. LC-MS [M+H]  + = 522.21.
Step 2: (R) -2- (4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) acetic acid
To a solution of ethyl (R) -2- (4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) acetate (500 mg, 0.96 mmol) in THF (10.00 mL) was added aqueous LiOH (5.00 mL, 1.0 M in H 2O) . The reaction was stirred at rt for 1 h. Then, the mixture was concentrated under the reduced pressure to give the title compound (510 mg, crude) as a yellow oil. LC-MS [M+H]  + = 494.18.
Step 3: (R) -2- (4'- ( (1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) -N, N-dimethylacetamide
To a solution of (R) -2- (4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) acetic acid (510 mg, crude, 1.03 mmol) in dry DMF (6.00 mL) was added HATU (1.28g, 3.10 mmol) and DIPEA (540 uL, 3.10 mmol) at rt. The resulting reaction mixture was stirred at r.t. for 10 min. Then, a solution of dimethylamine (1.55 mL, 3.10 mmol, 2.0 M in THF) was dropwise added and stired for 1 h. The mixture was concentrated, purified by Prep-HPLC (Mobile Phase A: 0.1%NH 4HCO 3; Mobile Phase B: CH 3CN; Gradient: 30%-70%B over 55 minutes; Flow: 70 mL/min) , and desalted using flash chromatography under condition (95: 5 acetonitrile: water in 5 minutes, then 90%: 70%water: Methanol, Flow: 70 mL/min) . The combined fractions were lyophilizated to give the title compound (4.41 mg, 1.6%yield for three steps) as white solid. LC-MS [M+H]  + = 522.21.  1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.71 (s, 1H) , 5.77 –5.76 (m, 2H) , 5.34 (s, 1H) , 4.07 –4.04 (m, 4H) , 3.75 –3.70 (m, 5H) , 3.07 (s, 3H) , 2.95 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 4H) .  19F NMR (376 MHz, CD 3OD) δ -64.1, -124.8.
Example 42
(R) -2- (dimethylamino) -1- (4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one
Figure PCTCN2022143068-appb-000219
To a solution of dimethylglycine (142.10 mg, 1.38 mmol) in dry DMF (6.0 mL) were added HATU (524.46 mg, 1.38 mmol) and DIPEA (240.00 μL, 1.38 mmol) . The reaction was stirred at r.t. for 10 min. Then, a solution of (R) -N- (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -4'-amine (from Example 18, 200.0 mg, 0.46 mmol) was added at rt. The resulting mixture was allowed to stir at r.t. for 1 h. The reaction conversion was completed based on LC/MS. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified by Prep-HPLC (Mobile Phase A: 0.1%NH 4HCO 3; Mobile Phase B: CH 3CN; Gradient: 30%-70%B over 55 minutes; Flow: 70 mL/min) , and desalted using flash chromatography under condition (95: 5 acetonitrile: water in 5 minutes, then 90%: 70%water: Methanol, Flow: 70 mL/min) . The solution was lyophilized to give the title compound (31.77 mg, 13%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 521.19.  1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.70 (s, 1H) , 5.80 –5.75 (m, 1H) , 4.61 –4.49 (m, 2H) , 4.32 –4.26 (m, 2H) , 4.17 –4.08 (m, 4H) , 3.19 (s, 2H) , 2.42 –2.38 (m, 9H) , 1.65 –1.63 (m, 3H) .  19F NMR (376 MHz, CD 3OD) δ -62.6, -123.2.
Example 43
4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (o-tolyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one
Figure PCTCN2022143068-appb-000220
Step 1: 4, 6-Dichloro-5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-methylpyrimidine
To a stirred solution of 4, 6-dichloro-2-methylpyrimidine-5-carbaldehyde (30.0 g, 157 mmol) and ethane-1, 2-diol (17.5 mL, 314 mmol) in DCM (300 mL) was added TsOH (2.98 g, 15.7 mmol) , and the mixture was stirred at 40 ℃ for 16 hrs. TLC (PE: EtOAc = 5: 1, R f=0.50) showed the starting material was consumed completely and one new major spot formed. The mixture was cooled to rt, quenched with aq. NaHCO 3 solution (50 mL, 1M) , and extracted with DCM (50 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was purified by a flash chromatography (silica gel, 0-5-20%EtOAc in PE) to afford the title compound (17.0 g, 46 %yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 235.1.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.33 (s, 1H) , 4.35 -4.26 (m, 2H) , 4.12 -4.04 (m, 2H) , 2.69 (s, 3H) .
Step 2: 1- (tert-Butyl) 3-methyl 3- (6-chloro-5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-methylpyrimidin-4-yl) pyrrolidine-1, 3-dicarboxylate
To a stirred solution of 1- (tert-butyl) 3-methyl pyrrolidine-1, 3-dicarboxylate (12.4 g, 54.2 mmol) in THF (60 mL) was added LiHMDS (72.3 mL, 72.3 mmol, 1M in THF) drop-wisely at -78 ℃ under a N 2 atmosphere over 1 hr. The reaction mixture was stirred at -78 ℃for 2 hrs. Then a solution of 4, 6-dichloro-5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-methylpyrimidine (8.50 g, 36.1 mmol) in THF (60 mL) was added drop-wisely at -78 ℃ over 1 hr. The mixture was slowly warmed to -30 ℃ and stirred for 1 hr. TLC (PE: EtOAc = 5: 1, R f = 0.40) showed the starting material was consumed completely, and one new major spot formed. The mixture was poured into ice-water (100 mL) and extracted with EtOAc (150 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was purified by a flash chromatography (silica gel, 0-15-20%EtOAc in PE) to afford the title compound (10.0 g, 65 %yield) as a yellow oil. LC-MS [M+H]  + = 428.2.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.92 -5.90 (m, 1H) , 4.18 -4.14 (m, 2H) , 4.09 -4.05 (m, 1H) , 3.99 -3.96 (m, 2H) , 3.88 -3.86 (m, 1H) , 3.62 (s, 3H) , 3.52 -3.45 (m, 1H) , 3.37 -3.31 (m, 1H) , 2.93 -2.84 (m, 1H) , 2.67 (s, 3H) , 2.41 -2.34 (m, 1H) , 1.41 (s, 9H) .
Step 3: 1- (tert-Butyl) 3-methyl 3- (5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -6- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methylpyrimidin-4-yl) pyrrolidine-1, 3-dicarboxylate
To a mixture of 1- (tert-butyl) 3-methyl 3- (6-chloro-5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-methylpyrimidin-4-yl) pyrrolidine-1, 3-dicarboxylate (5.00 g, 11.7 mmol) and (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-amine hydrochloride (3.70 g, 15.2 mmol) in 1-butanol (60 mL) was added DIPEA (11.2 mL, 64.3 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hrs.  TLC (PE: EtOAc= 1: 1, R f= 0.57) showed the starting material was consumed completely, and one new major spot formed. The mixture was cooled to rt and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was diluted with water (40 mL) and extracted with EtOAc (100 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was purified by a flash chromatography (silica gel, 0-30-35 %EtOAc in PE) to afford the title compound (4.80 g, 69 %yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 599.3.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.52-7.45 (m, 2H) , 7.17 -7.15 (m, 1H) , 6.61 -6.59 (m, 1H) , 5.69 -5.67 (m, 1H) , 5.63 -5.56 (m, 1H) , 4.19 -4.16 (m, 2H) , 4.02 -3.99 (m, 2H) , 3.66 (s, 3H) , 3.42 -3.31 (m, 3H) , 2.93 -2.77 (m, 1H) , 2.64 -2.42 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 1.54 -1.52 (m, 3H) . 1.43 -1.42 (m, 9H) .  19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -61.18 to -61.22 (m) , -121.23 to -121.43 (m) .
Step 4: 1- (tert-Butyl) 3-methyl 3- (6- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5-formyl-2-methylpyrimidin-4-yl) pyrrolidine-1, 3-dicarboxylate
To a solution of 1- (tert-butyl) 3-methyl 3- (5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -6- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methylpyrimidin-4-yl) pyrrolidine-1, 3-dicarboxylate (4.20 g, 7.02 mmol) in a mixture solvent of acetone (90 mL) and H 2O (30 mL) was added PPTS (3.52 g, 14.0 mmol) . The mixture was stirred at 30 ℃ for 16 hrs. TLC (PE: EtOAc= 5: 1, R f= 0.60) showed the starting material was consumed completely, and one new major spot formed. The mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with DCM (80 mL x 3) . The combined organic layers were washed with aq. HCl (30 mL, 0.5 M) and brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was purified with a flash chromatography (silica gel, 0-14-18%EtOAc in PE) to afford the title compound (2.20 g, 57 %yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 555.4.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 9.38 -9.35 (m, 1H) , 7.84 -7.80 (m, 1H) , 7.70 -7.66 (m, 1H) , 7.41 -7.36 (m, 1H) , 5.70 -5.63 (m, 1H) , 3.96 -3.81 (m, 2H) , 3.63 (s, 3H) , 3.41 -3.36 (m, 1H) , 3.30 -3.22 (m, 1H) , 2.74 -2.61 (m, 1H) , 2.54 -2.44 (m, 1H) , 2.38 (s, 3H) , 1.59 -1.57 (m, 3H) , 1.38 -1.34 (m, 9H) .  19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -59.86 to -59.90 (m) , -121.19 to -122.33 (m) .
Step 5: tert-Butyl 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-7-oxo-6- (p-tolyl) -6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidine] -1'-carboxylate
To a solution of 1- (tert-butyl) 3-methyl 3- (6- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3-  (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5-formyl-2-methylpyrimidin-4-yl) pyrrolidine-1, 3-dicarboxylate (200 mg, 0.361 mmol) in a mixture solvent of DCE (4 mL) and MeOH (0.8 mL) were added 4-methylaniline (57.9 mg, 0.541 mmol) and AcOH (0.4 mL) at rt, and the mixture was stirred at 80 ℃ for 20 hrs. LCMS showed the starting material was consumed completely. The mixture was cooled to 0 ℃ and NaBH 3CN (68.1 mg, 1.08 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at 80 ℃ for 2 hrs. LCMS showed the reaction was complete. The mixture was quenched with saturated aq. NaHCO 3 solution (10 mL) and extracted with DCM (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was purified by a flash chromatography (silica gel, 0-40-95%EtOAc in PE) to afford the title compound (220 mg, 99 %yield) as a white solid. LC-MS [M-H]  -= 612.3.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.82 (s, 1H) , 7.62 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.30 (d, J = 4.6 Hz, 2H) , 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 5.64 -5.59 (m, 1H) , 4.73 -4.67 (m, 1H) , 3.88 -3.72 (m, 2H) , 2.35 (s, 2H) , 2.29 -2.25 (m, 3H) , 2.24 (s, 3H) , 2.02 (s, 3H) , 1.49 -1.38 (m, 12H) .
Step 6: 4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (p-tolyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one
To a solution of tert-butyl 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-7-oxo-6- (p-tolyl) -6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidine] -1'-carboxylate (200 mg, 0.326 mmol) in DCM (2 mL) was added TFA (1 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred at r.t. for 2 hrs. TLC (DCM: MeOH= 10: 1, R f= 0.20) showed the starting material was consumed completely, and one new major spot formed. The mixture was diluted with water (5 mL) and neutralized with saturated aq. NaHCO 3 solution (20 mL) . The mixture was extracted with DCM (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness to afford the title compound (150 mg, 88%yield) as a yellow oil. LC-MS [M+H]  + = 514.3.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.82 (s, 1H) , 7.62 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.29 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 5.58 –5.59 (m, 1H) , 4.74 –4.62 (m, 2H) , 3.08 -3.00 (m, 2H) , 2.30 -2.24 (m, 6H) , 2.24 (s, 3H) , 2.02 (s, 3H) , 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H) .
Step 7: 4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (p-tolyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one
To a solution of 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (p-tolyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one (150 mg, 0.244 mmol) in MeOH (2 mL) were added aq. HCHO solution (0.3 mL, 37 %w.t. ) , AcOH  (0.03 mL) and NaBH 3CN (55.1 mg, 0.876 mmol) successively at r.t., and the mixture was stirred at r.t. for 16 hrs. LCMS showed the starting material was consumed completely. The mixture was diluted with ice-water (3 mL) and neutralized with aq. NaHCO 3 solution (5 mL, 1M) . The mixture was extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was purified by prep-HPLC (YMC-Pack ODS-AQ /S-5um/12 nm 250*20mm, 0 to 95%acetonitrile in H 2O with 0.1%FA) to afford the title compound (30.0 mg, 20 %yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 528.3, RT = 1.31 min.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.72 -7.68 and 7.63 -7.60 (m, 1H) , 7.52 -7.46 (m, 1H) , 7.28 -7.24 (m, 2H) , 7.26 -7.17 (m, 3H) , 5.68 -5.63 (m, 1H) , 5.34 -5.18 (m, 1H) , 4.76 -4.56 (m, 2H) , 3.79 (s, 1H) , 3.63 -3.45 (m, 2H) , 3.39 -3.30 (m, 1H) , 2.78 -2.77 (m, 3H) , 2.46 -2.40 (m, 3H) , 2.31 -2.26 (m, 3H) , 1.61 -1.59 (m, 3H) .  19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -61.14 to -61.20 (m) , -120.90 to -121.13 (m) .
The mixture of the two diastereoisomers of Example 43 was separated with Chiral SFC:
Instrument: Waters UPCC
Column: ChiralPak IC, 250×4.6 mm I. D., 5 um;
Mobil phase: A for CO 2 and B for MeOH (0.05%DEA) ;
Flow rate: 2.0 mL/min;
Example 43, first eluting: RT = 4.713 min, 5.8 mg
Example 43, second eluting: RT = 5.465 min, 6.4 mg
Compounds of Example 44 to Example 54 in Table 4 were synthesized through the similar procedures as outlined for the synthesis of Example 43:
Table 4
Figure PCTCN2022143068-appb-000221
Figure PCTCN2022143068-appb-000222
Figure PCTCN2022143068-appb-000223
Figure PCTCN2022143068-appb-000224
Figure PCTCN2022143068-appb-000225
Figure PCTCN2022143068-appb-000226
Example 55
4- ( ( (R) -1- (3- (Difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one
Figure PCTCN2022143068-appb-000227
Step 1: 1- (tert-Butyl) 3-methyl 3- (6- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-methylpyrimidin-4-yl) pyrrolidine-1, 3-dicarboxylate
To a mixture of 1- (tert-butyl) 3-methyl 3- (6-chloro-5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-methylpyrimidin-4-yl) pyrrolidine-1, 3-dicarboxylate (from Step 2 of EX. 43, 2.00 g, 4.67 mmol) and (1R) -1- [3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl] ethan-1-amine (880 mg, 4.67 mmol) in 1-butanol (20 mL) was added DIPEA (3.86 mL, 23.4 mmol) at rt, and the reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 30 hrs. LCMS showed the reaction was completed. The mixture was cooled to rt and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was diluted with water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was purified by a flash chromatography (silica gel, 0-30-50%EtOAc in PE) to afford the title product (2.00 g, 74 %yield) as an yellow oil. LC-MS [M+H]  + = 581.4.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.49 -7.38 (m, 2H) , 7.16 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.83 (t, J = 55.1 Hz, 1H) , 6.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.71 -5.64 (m, 1H) , 5.62 -5.56 (m, 1H) , 4.24 -4.17 (m, 2H) , 4.04 -3.99 (m, 2H) , 3.66 -3.64 (m, 3H) , 3.43 -3.28 (m, 4H) , 2.48 -2.35 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.45 -1.44 (m, 9H) .
Step 2: 1- (tert-Butyl) 3-methyl 3- (6- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -5-formyl-2-methylpyrimidin-4-yl) pyrrolidine-1, 3-dicarboxylate
To a solution of 1- (tert-butyl) 3-methyl 3- (6- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-methylpyrimidin-4-yl) pyrrolidine-1, 3-dicarboxylate (2.00 g, 3.45 mmol) in acetone (30 mL) and water (10 mL) was added PPTS (1.73 g, 6.89 mmol) at rt, and the reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 16 hrs. LCMS  showed the reaction was completed. The reaction mixture was quenched with an aq. NaHCO 3 solution (20 mL, 1M) and extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was purified by a flash chromatography (silica gel, 0-30-90%EtOAc in PE) to afford the title product (900 mg, 49 %yield) as yellow oil. LC-MS [M+H]  + = 537.3.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.10 (s, 1H) , 9.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.52 -7.44 (m, 2H) , 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.92 (t, J = 55.0 Hz, 1H) , 4.03 -3.90 (m, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.51 -3.46 (m, 2H) , 2.81 -2.72 (m, 1H) , 2.47 (s, 3H) , 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.56 (s, 3H) , 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 9H) .
Step 3: tert-Butyl 4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-7-oxo-6-phenyl-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidine] -1'-carboxylate
To a solution of 1- (tert-butyl) 3-methyl 3- (6- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -5-formyl-2-methylpyrimidin-4-yl) pyrrolidine-1, 3-dicarboxylate (150 mg, 0.280 mmol) in a mixture solvent of DCE (3 mL) and MeOH (0.6 mL) were added aniline (52.1 mg, 0.560 mmol) and AcOH (0.3 mL) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 36 hrs. LCMS showed that the starting material was consumed completely. The mixture was cooled to 0 ℃, and NaBH 3CN (52.7 mg, 0.839 mmol) was added. The mixture was stirred at 80 ℃ for 2 hrs. LCMS showed the reaction was completed. The mixture was quenched with aq.NaHCO 3 solution (4 mL, 1M) and extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was purified by a flash chromatography (silica gel, 0-40-95%EtOAc in PE) to afford the title compound (100 mg, 63 %yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 582.4.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.50 -7.45 (m, 4H) , 7.37 -7.31 (m, 3H) , 7.21 -7.17 (m, 1H) , 6.82 (t, J = 55.0 Hz, 1H) , 5.69 -5.62 (m, 1H) , 4.60 -4.45 (m, 2H) , 3.97 -3.80 (m, 2H) , 3.75 -3.62 (m, 2H) , 2.60 -2.67 and 2.47 -2.37 (m, 1H) , 2.46 (s, 3H) , 1.60 -1.58 (m, 3H) , 1.44 -1.43 (m, 9H) .  19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -113.83 (s) , -125.80 to -125.86 (m) .
Step 4: 4- ( ( (R) -1- (3- (Difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one
To a solution of tert-butyl 4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-7-oxo-6-phenyl-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidine] -1'-carboxylate (110 mg, 0.189 mmol) in DCM (2 mL) was added TFA (1 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred at rt for 1 hr. TLC (DCM: MeOH= 10: 1, R f= 0.30) showed the starting  material was consumed completely, and one new major spot formed. The mixture was diluted with water (5 mL) and neutralized with aq. NaHCO 3 solution (20 mL, 1M) . The aqueous phase was extracted with DCM (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness to afford the title compound (90.0 mg, 98 %yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 482.3.
Step 5: 4- ( ( (R) -1- (3- (Difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one
To a solution of 4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one (80.0 mg, 0.166 mmol) in MeOH (1 mL) were added aq. HCHO solution (0.3 mL, 37 %w.t. ) , AcOH (22.4 mg, 0.374 mmol) and NaBH 3CN (35.5 mg, 0.561 mmol) successively at rt, and the mixture was stirred at rt for 2 hrs. LCMS showed the starting material was consumed completely. The mixture was quenched with ice-water (3 mL) and aq. NaHCO 3 solution (1 mL, 1M) and extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was purified by prep-HPLC (YMC-Pack ODS-AQ /S-5um/12 nm 250*20mm, 0 to 95%acetonitrile in H 2O with 0.1%FA) to afford the title compound (42.0 mg, 51%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 496.3. RT = 0.882 min.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.52 -7.47 (m, 4H) , 7.41 -7.37 (m, 1H) , 7.34 -7.30 (m, 2H) , 7.22 -7.17 (m, 1H) , 6.88 (t, J = 55.1 Hz, 1H) , 5.70 -5.61 (m, 1H) , 4.74 -4.72 (m, 1H) , 4.67 -4.59 (m, 1H) , 4.52 -4.43 (m, 1H) , 4.22 -4.14 (m, 1H) , 3.65 -3.58 (m, 2H) , 3.34 -3.27 (m, 1H) , 2.86 -2.85 (m, 3H) , 2.53 -2.43 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 1.60 -1.59 (m, 3H) .  19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -113.81 to -113.85 (m) , -125.77 to -125.84 (m) .
The mixture of the two diastereoisomers of Example 55 was separated with Chiral SFC:
Instrument: Waters UPCC
Column: ChiralPak IC, 250×4.6 mm I. D., 5 um;
Mobil phase: A for CO 2 and B for MeOH (0.05%DEA) ;
Flow rate: 2.0 mL/min;
Example 55, First eluting: RT = 5.492 min, 18.8 mg.
LC-MS [M+H]  + = 496.4, Rt = 1.05 min. HPLC: Rt = 2.47 min.  1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.53 -7.50 (m, 3H) , 7.45 -7.39 (m, 4H) , 7.21 -7.17 (m, 1H) , 7.12 -6.85 (m, 1H) , 5.73 -5.68 (m, 1H) , 4.81 -4.70 (m, 2H) , 3.89 -3.77 (m, 2H) , 3.59 -3.43 (m, 2H) , 2.92 (s, 3H) , 2.70 -2.63 (m, 1H) , 2.53 -2.46 (m, 1H) , 2.39 (s, 3H) , 1.54 (d, J = 7.1 Hz, 3H) .  19F  NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -114.28 to -116.17 (m) , -127.80 (s) .
Example 55, Second eluting: RT = 6.657 min, 17.9 mg.
LC-MS [M+H]  + = 496.3, Rt = 1.22 min. HPLC: Rt = 2.49 min.  1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.53 -7.49 (m, 3H) , 7.46 –7.38 (m, 4H) , 7.22 -7.18 (m, 1H) , 7.13 -6.85 (m, 1H) , 5.72 -5.67 (m, 1H) , 4.80 -4.70 (m, 2H) , 3.79 -3.65 (m, 2H) , 3.52 -3.45 (m, 1H) , 3.29 -3.25 (m, 1H) , 2.79 (s, 3H) , 2.63 -2.56 (m, 1H) , 2.47 -2.42 (m, 1H) , 2.38 (s, 3H) , 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H) .  19F NMR (376 MHz, CD 3OD) δ -114.29 to -116.14 (m) , -127.81 (s) .
Example 56
6- (1- (Cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one
Figure PCTCN2022143068-appb-000228
Step 1: tert-Butyl 6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidine] -1'-carboxylate
To a solution of 1- (tert-butyl) 3-methyl 3- (6- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -5-formyl-2-methylpyrimidin-4-yl) pyrrolidine-1, 3-dicarboxylate (from Step 2 of Example 55, 120 mg, 0.224 mmol) in a mixture solution of DCE (2 mL) and MeOH (0.4 mL) were added (R) - (3-aminopyrrolidin-1-yl) (cyclopropyl) methanone (Intermediate 3, 70.0 mg, 0.454 mmol) and AcOH (0.24 mL) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 3 hrs. LCMS showed that the starting material was consumed completely. The mixture was cooled to 0 ℃, and NaBH 3CN (42.0 mg, 0.672 mmol) was added. The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hrs. LCMS showed the reaction was completed. The mixture was neutralized with aq. NaHCO 3 solution (20 mL, 1M) and extracted with DCM (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was purified by a flash chromatography (silica gel, 0-40-50%EtOAc in PE) to afford the title compound (80.0 mg, 56%yield) as a  white solid. LC-MS [M+H]  + = 643.
Step 2: 6- (1- (Cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one
To a solution of tert-butyl 6- (1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidine] -1'-carboxylate (70.0 mg, 0.109 mmol) in DCM (1 mL) was added TFA (0.5 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred at rt for 1 hr. TLC (DCM: MeOH= 10: 1, R f= 0.20) showed the starting material was consumed completely, and one new major spot formed. The mixture was neutralized with aq. NaHCO 3 solution (10 mL, 1M) and extracted with DCM (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness to afford the title compound (60.0 mg, 99%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 543.4.
Step 3: 6- (1- (Cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one (N221954-034)
To a solution of 6- (1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one (60.0 mg, 0.110 mmol) in MeOH (1 mL) were added aq.HCHO solution (0.2 mL, 37 %w.t. ) , AcOH (14.4 mg, 0.240 mmol) and NaBH 3CN (22.6 mg, 0.360 mmol) successively at rt, and the mixture was stirred at rt for 2 hrs. LCMS showed the starting material was consumed completely. The mixture was diluted with ice-water (3 mL) and neutralized with aq. NaHCO 3 solution (5 mL, 1M) . The mixture was extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was purified by prep-HPLC (YMC-Pack ODS-AQ /S-5um/12 nm 250*20mm, 0 to 95%acetonitrile in H 2O with 0.1%FA) to afford the title compound (4.4 mg, 6 %yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  += 557.4, RT = 0.74 min.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.53 -7.45 (m, 1H) , 7.23 -7.18 (m, 1H) , 7.05 -6.74 (m, 1H) , 5.71 -5.60 (m, 1H) , 5.34 -5.24 (m, 1H) , 5.03 -4.82 (m, 1H) , 4.19 -4.12 (m, 1H) , 4.07 -3.98 (m, 1H) , 3.93 -3.83 (m, 1H) , 3.78 -3.62 (m, 2H) , 3.50 -3.38 (m, 2H) , 3.19 -3.09 (m, 2H) , 2.64 -2.58 (m, 3H) , 2.45 -2.44 (m, 3H) , 2.41 -2.28 (m, 2H) , 2.22 -2.14 (m, 1H) , 1.66 -1.60 (m, 3H) , 1.07 -1.00 (m, 1H) , 0.95 -0.88 (m, 1H) , 0.84 -0.76 (m, 1H) .  19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -113.75 to -113.87 (m) , -125.65 to -125.96 (m) .
Example 57
4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6-phenyl-1'- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one
Figure PCTCN2022143068-appb-000229
Step 1: tert-Butyl 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-7-oxo-6-phenyl-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidine] -1'-carboxylate
To a solution of 1- (tert-butyl) 3-methyl 3- (6- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5-formyl-2-methylpyrimidin-4-yl) pyrrolidine-1, 3-dicarboxylate (from Step 4 of Example 43, 900 mg, 1.62 mmol) in a mixture solution of DCE (16 mL) and methanol (2.4 mL) were added aniline (302 mg, 3.25 mmol) and AcOH (1.2 mL) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 5 hrs. LCMS showed that the starting material was consumed completely. The mixture was cooled to 0 ℃, and NaBH 3CN (306 mg, 4.87 mmol) was added in portions. The resulting mixture was stirred at 80 ℃ for 4 hrs. TLC (PE: EtOAc= 1: 1, R f= 0.46) showed the reaction conversion was completed. The mixture was quenched with aq. NaHCO 3 solution (10 mL, 1M) and extracted with DCM (40 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was purified by a flash chromatography (silica gel, 0-30-40%EtOAc in PE) to afford the title compound (890 mg, 92 %yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 600.4.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.49 -7.38 (m, 4H) , 7.30 -7.24 (m, 3H) , 7.14 -7.10 (m, 1H) , 5.59 -5.54 (m, 1H) , 4.60 -4.40 (m, 3H) , 3.88 -3.77 (m, 2H) , 3.64 -3.60 (m, 2H) , 2.38 -2.30 (m, 4H) , 1.54 -1.51 (m, 4H) , 1.38-1.36 (m, 9H) .  19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -61.12 to -61.17 (m) , -120.70 to -120.98 (m) .
Step 2: 4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one
To a solution of tert-butyl 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-7-oxo-6-phenyl-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidine] -1'-carboxylate (890 mg, 1.48 mmol) in DCM (8 mL) was added TFA (2 mL) at 0 ℃. The  mixture was stirred at rt for 1 hr. TLC (DCM: MeOH= 10: 1, R f= 0.22) showed the starting material was consumed and one new major spot formed. The mixture was neutralized carefully with aq. NaHCO 3 solution (30 mL, 1M) at 0 ℃ and extracted with DCM (30 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness to afford the title compound (740 mg, 99 %yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 500.3.
Step 3: 4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6-phenyl-1'- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one
To a solution of 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one (80.0 mg, 0.160 mmol) in toluene (1 mL) was added 2, 2, 2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate (74.3 mg, 0.320 mmol) at rt, and the mixture was stirred at 110 ℃ for 2 hrs. LCMS showed the starting material was consumed completely. The mixture was cooled to rt and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was purified by a prep-HPLC (YMC-Pack ODS-AQ /S-5um/12 nm 250*20mm, 0 to 95%acetonitrile in H 2O with 0.1%FA) to afford the title compound (35.0 mg, 38%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 582.3, RT = 1.27 min.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.65 -7.56 (m, 1H) , 7.52 -7.49 (m, 3H) , 7.40 -7.31 (m, 3H) , 7.22 -7.18 (m, 1H) , 5.73 -5.61 (m, 1H) , 4.73 -4.62 (m, 1H) , 4.59 -4.48 (m, 1H) , 3.71 -3.59 (m, 1H) , 3.46 -3.41 (m, 1H) , 3.37 -3.23 (m, 3H) , 3.18 -3.07 (m, 1H) , 2.51 -2.28 (m, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 1.63 -1.61 (m, 3H) .  19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -61.05 to -61.23 (m) , -70.61 (s) , -78.34 (s) , -120.82 to -120.92 (m) .
Example 58
1'-Ethyl-4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one
Figure PCTCN2022143068-appb-000230
Figure PCTCN2022143068-appb-000231
To a solution of 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one (from Step 2 of Example 57, 80.0 mg, 0.160 mmol) in MeOH (1 mL) were added acetaldehyde (0.1 mL, 5M in THF) , AcOH (19.2 mg, 0.321 mmol) , and NaBH 3CN (30.2 mg, 0.481 mmol) at rt, and the mixture was stirred at rt for 2 hrs. LCMS showed the starting material was consumed completely. The mixture was diluted with an ice-water (3 mL) and neutralized with aq. NaHCO 3 solution (5 mL, 1M) . The mixture was extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was purified by a prep-HPLC (YMC-Pack ODS-AQ /S-5um/12 nm 250*20mm, 0 to 95%acetonitrile in H 2O with 0.1%FA) to afford the title compound (5.0 mg, 6%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 528.3, RT = 1.054 min.  1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.57 -7.46 (m, 4H) , 7.39 -7.29 (m, 3H) , 7.20 -7.15 (m, 1H) , 5.67 -5.58 (m, 1H) , 4.64 -4.45 (m, 3H) , 3.75 -3.65 (m, 1H) , 3.35 -3.26 (m, 2H) , 3.06 -3.96 (m, 1H) , 2.92 -2.76 (m, 2H) , 2.53 -2.39 (m, 5H) , 1.61 -1.57 (m, 3H) , 1.21 -1.16 (m, 3H) .  19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -61.11 to -61.16 (m) , -120.82 to -120.92 (m) .
Example 59
4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1'-isopropyl-2-methyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one
Figure PCTCN2022143068-appb-000232
A similar procedure as outlined for the synthesis of Example 58, excepting the acetaldehyde was replaced by acetone, was applied to synthesize Example 59. LC-MS [M+H] + = 542.4.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 -7.64 (m, 1H) , 7.49 -7.32 (m, 6H) , 7.21 -7.12 (m, 1H) , 5.70 -5.60 (m, 1H) , 5.52 -5.38 (m, 1H) , 4.85 -4.77 (m, 1H) , 4.60 -4.56 (m, 1H) , 4.26 -4.09 (m, 1H) , 3.91 -3.83 (m, 1H) , 3.53 -3.46 (m, 1H) , 3.39 -3.30 (m, 1H) ,  3.22 -3.16 (s, 1H) , 2.46 -2.44 (m, 3H) , 2.37 -2.26 (m, 1H) , 2.23 -2.10 (m, 1H) , 1.63 -1.57 (m, 3H) , 1.41 -1.37 (m, 6H) .  19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -61.11 to -61.18 (m) , -121.05 to -121.13 (m) .
Example 60
Methyl 2- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-7-oxo-6-phenyl-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -1'-yl) acetate
Figure PCTCN2022143068-appb-000233
To a solution of 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one (from Step 2 of Example 57, 160 mg, 0.320 mmol) in MeCN (2 mL) were added methyl 2-bromoacetate (58.8 mg, 0.384 mmol) and DIPEA (0.159 mL, 0.961 mmol) at rt, and the mixture was stirred at rt for 2 hrs. LCMS showed the starting material was consumed completely. The mixture was diluted with DCM (10 mL) , washed with water and brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was purified by prep-HPLC (YMC-Pack ODS-AQ /S-5um/12 nm 250*20mm, 0 to 95%acetonitrile in H 2O with 0.1%FA) to afford the title compound (14.0 mg, 8%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 572.3, RT = 0.92 min.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 -7.57 (m, 1H) , 7.52 -7.46 (m, 3H) , 7.38 -7.32 (m, 3H) , 7.20 -7.17 (m, 1H) , 5.69 -5.64 (m, 1H) , 4.65 -4.51 (m, 2H) , 3.72 -3.71 (m, 3H) , 3.67 -3.48 (m, 3H) , 3.35 -3.27 (m, 2H) , 3.06 -2.99 (m, 1H) , 2.53 -2.35 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 1.62 -1.60 (m, 2H) .  19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -61.15 (d, J = 13.5 Hz) , -120.87 to -121.19 (m) .
Example 61
4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one
Figure PCTCN2022143068-appb-000234
To a solution of ethyl 2- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-7-oxo-6-phenyl-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -1'-yl) acetate (from EX. 18, 66.0 mg, 0.113 mmol) in EtOH (2 mL) was added CaCl 2 (125 mg, 1.13 mmol) and NaBH 4 (38.2 mg, 1.13 mmol) at 0 ℃ and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hrs. LCMS showed the reaction was complete. Saturated aq. NH 4Cl solution (20 mL) was added to the mixture at 0 ℃ and the mixture was extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by prep-HPLC (YMC-Pack ODS-AQ /S-5um/12 nm 250*20mm, 0 to 95 %acetonitrile in H 2O with 0.1%FA) to afford the title compound (12.0 mg, 19%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  +=544.3, Rt=0.808 min.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.58 -7.48 (m, 4H) , 7.40 -7.37 (m, 1H) , 7.34 -7.29 (m, 2H) , 7.21 -7.17 (m, 1H) , 5.66 -5.60 (m, 1H) , 4.75 -4.56 (m, 2H) , 4.51 -4.45 (m, 1H) , 4.00 -3.92 (m, 1H) , 3.80 -3.76 (m, 2H) , 3.58 -3.51 (m, 1H) , 3.48 -3.39 (m, 1H) , 3.27 -3.03 (m, 3H) , 2.48 -2.35 (m, 5H) , 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 3H) .  19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -61.11 (s) , -120.83 (s) .
Example 62
4- ( ( (R) -1- (3-Fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one
Figure PCTCN2022143068-appb-000235
Step 1: 1- (tert-Butyl) 3-methyl 3- (5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -6- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -2-methylpyrimidin-4-yl) pyrrolidine-1, 3-dicarboxylate
To a mixture of 1- (tert-butyl) 3-methyl 3- (6-chloro-5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-methylpyrimidin-4-yl) pyrrolidine-1, 3-dicarboxylate (from Step 2 of EX. 43, 360 mg, 0.841 mmol) and (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethan-1-amine (Intermediate 4, 220 mg, 1.23 mmol) in 1-butanol (5 mL) was added DIPEA (652 mg, 5.05 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hrs. LCMS showed the starting material was consumed completely. The mixture was cooled to rt and concentrated under the reduced pressure to dryness. The residue was cooled to rt, diluted with water (10 mL) , and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was purified by a flash chromatography (silica gel, 0-5-15%EtOAc in PE) to give the title compound (310 mg, 65%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 571.3.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.62 -7.61 (m, 1H) , 7.50 -7.48 (m, 1H) , 7.22 -7.17 (m, 2H) , 6.75 -6.73 and 5.82 -5.78 (m, 1H) , 5.95 -5.93 and 5.69 -5.67 (m, 1H) , 4.23 -4.05 (m, 3H) , 4.03 -3.96 (m, 3H) , 3.38 -3.33 (m, 2H) , 2.96 -2.88 and 2.48 -2.35 (m, 5H) , 1.64 -1.62 and 1.46 -1.43 (m, 12H) .  19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -176.40 to -176.51 (m) .
Step 2: 1- (tert-Butyl) 3-methyl 3- (6- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -5-formyl-2-methylpyrimidin-4-yl) pyrrolidine-1, 3-dicarboxylate
To a solution of 1- (tert-butyl) 3-methyl 3- (5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -6- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -2-methylpyrimidin-4-yl) pyrrolidine-1, 3-dicarboxylate (310 mg, 0.546 mmol) in acetone (6 mL) and water (2 mL) was added PPTS (274 mg, 1.09 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 30 ℃ for 16 hrs. LCMS showed that the reaction was complete. The mixture was diluted with water (5 mL) and extracted with EtOAc (10 mL  x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was purified by a flash chromatography (silica gel, 0-10%EtOAc in PE) to give the title compound (127 mg, 44 %yield) as a yellow oil. LC-MS [M+H]  + = 527.3.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.08 (s, 1H) , 9.83 -9.81 (m, 1H) , 7.67 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 7.53 -7.51 (m, 1H) , 7.33 -7.31 (m, 1H) , 7.24 -7.22 (m, 1H) , 6.04 -5.94 (m, 1H) , 4.10 -3.94 (m, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.52 -3.44 (m, 2H) , 2.84 -2.71 (m, 1H) , 2.54 -2.48 (m, 1H) , 2.48 (s, 3H) , 1.70 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.46 -1.42 (m, 9H) .  19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -176.72 to -176.81 (m) .
Step 3: tert-Butyl 4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -2-methyl-7-oxo-6-phenyl-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidine] -1'-carboxylate
To a solution of 1- (tert-butyl) 3-methyl 3- (6- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -5-formyl-2-methylpyrimidin-4-yl) pyrrolidine-1, 3-dicarboxylate (60.0 mg, 0.114 mmol) in a mixture of DCE (1.5 mL) and MeOH (0.3 mL) were added aniline (21.2 mg, 0.228 mmol) and AcOH (0.14 mL) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 6 hrs. LCMS showed that the starting material was consumed completely. The mixture was cooled to 0 ℃, and NaBH 3CN (23.0 mg, 0.342 mmol) was added. The mixture was stirred at 80 ℃ for 4 hrs. LCMS showed that the reaction was complete. The mixture was neutralized with aq. NaHCO 3 solution (5 mL, 1M) and extracted with DCM (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was purified by a flash chromatography (silica gel, 0-60%EtOAc in PE) to give the title compound (48 mg, 74%yield) as a yellow oil. LC-MS [M+H]  + = 572.4.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.57 -7.54 (m, 1H) , 7.52 -7.45 (m, 3H) , 7.39 -7.29 (m, 5H) , 5.89 -5.82 (m, 1H) , 4.87 -4.83 (m, 1H) , 4.62 -4.42 (m, 2H) , 3.96 -3.85 (m, 2H) , 3.70 -3.67 (m, 2H) , 2.71 -2.35 (m, 5H) , 1.69 –1.67 (m, 3H) , 1.46 -1.43 (m, 9H) .  19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -176.38 to -176.45 (m) .
Step 4: 4- ( ( (R) -1- (3-Fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -2-methyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one
To a solution of tert-butyl 4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -2-methyl-7-oxo-6-phenyl-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidine] -1'-carboxylate (48.0 mg, 0.084 mmol) in DCM (0.6 mL) was added TFA (0.3 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred at rt for 1 hr. TLC (DCM: MeOH= 10: 1, R f= 0.24) showed the starting material was consumed completely and one new major spot formed. The mixture was diluted with water (3 mL) and neutralized with aq. NaHCO 3 solution (20 mL, 1M) . The aqueous layer was  extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness to give the title compound (30.0 mg, 76 %yield) as a yellow oil. LC-MS [M+H]  + = 472.3.
Step 5: 4- ( ( (R) -1- (3-Fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one
To a solution of 4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -2-methyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one (30.0 mg, 0.064 mmol) in MeOH (1 mL) were added aq. HCHO solution (0.2 mL, 37 %w.t. ) , AcOH (7.68 mg, 0.128 mmol) , and NaBH 3CN (12.0 mg, 0.192 mmol) successively at rt, and the mixture was stirred at rt for 2 hrs. LCMS showed the starting material was consumed completely. The mixture was diluted with ice-water (1 mL) and neutralized with aq. NaHCO 3 solution (2 mL, 1M) . The mixture was extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was purified by prep-HPLC (YMC-Pack ODS-AQ /S-5um/12 nm 250*20mm, 0 to 95%acetonitrile in H 2O with 0.1%FA) to afford the title compound (12.0 mg, 39%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 486.3.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.58 -7.45 (m, 4H) , 7.40 -7.36 (m, 1H) , 7.33 -7.26 (m, 3H) , 7.24 -7.21 (m, 1H) , 5.90 -5.79 (m, 1H) , 4.90 -4.88 (m, 1H) , 4.64 -4.61 and 4.44 -4.30 (m, 1H) , 4.51 (s, 1H) , 3.99 -3.93 (m, 1H) , 3.54 -3.40 (m, 2H) , 3.22 -3.15 (m, 1H) , 2.75 -2.74 (m, 3H) , 2.54 -2.41 (m, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 1.69 -1.67 (m, 3H) .  19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -176.35 (s) .
Example 63
4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoroethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one
Figure PCTCN2022143068-appb-000236
Step 1: 1- (tert-Butyl) 3-methyl 3- (6- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoroethyl) -2- fluorophenyl) ethyl) amino) -5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-methylpyrimidin-4-yl) pyrrolidine-1, 3-dicarboxylate
To a mixture of 1- (tert-butyl) 3-methyl 3- (6-chloro-5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-methylpyrimidin-4-yl) pyrrolidine-1, 3-dicarboxylate (from Step 2 of EX. 43, 340 mg, 0.796 mmol) and (R) -1- (3- (1, 1-difluoroethyl) -2-fluorophenyl) ethan-1-amine (Int. 7, 230 mg, 0.956 mmol) in 1-butanol (6 mL) was added DIPEA (513 mg, 3.98 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hrs. TLC (PE: EtOAc= 1: 1, R f= 0.55) showed the starting material was consumed completely and one new major spot formed. The mixture was cooled to rt and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was diluted with water (6 mL) and extracted with EtOAc (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was purified by a flash chromatography (silica gel, 0-30-35%EtOAc in PE) to give the title compound (330 mg, 69 %yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 595.3.
Step 2: 1- (tert-Butyl) 3-methyl 3- (6- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoroethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -5-formyl-2-methylpyrimidin-4-yl) pyrrolidine-1, 3-dicarboxylate
To a solution of 1- (tert-butyl) 3-methyl 3- (6- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoroethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-methylpyrimidin-4-yl) pyrrolidine-1, 3-dicarboxylate (330 mg, 0.555 mmol) in a mixture solvent of acetone (6 mL) and water (2 mL) was added PPTS (300 mg, 1.11 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 30 ℃ for 16 hrs. LCMS showed that the reaction was complete. The mixture was diluted with water (5 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layers were washed with 0.1N aq.HCl (10 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was purified by a flash chromatography (silica gel, 0-10%EtOAc in PE) to afford the title compound (70.0 mg, 23 %yield) as a yellow oil. LC-MS [M+H]  + = 551.4.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.09 (s, 1H) , 9.60 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.46 -7.39 (m, 2H) , 7.17 -7.13 (m, 1H) , 5.83 -5.76 (m, 1H) , 4.11 -3.96 (m, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 3.53 -3.43 (m, 2H) , 2.82 -2.72 (m, 1H) , 2.55 -2.50 (m, 1H) , 2.47 (s, 3H) , 2.06 -1.97 (m, 3H) , 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.46 -1.44 (m, 9H) .  19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -86.65 to -86.70 (m) , -121.05 to -121.34 (m) .
Step 3: tert-Butyl 4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoroethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -2-methyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidine] -1'-carboxylate
To a solution of 1- (tert-butyl) 3-methyl 3- (6- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoroethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -5-formyl-2-methylpyrimidin-4-yl) pyrrolidine-1, 3-dicarboxylate (70.0 mg, 0.127 mmol) in a mixture solvent of DCE (1.5 mL) and MeOH (0.3 mL) were added 4-fluoroaniline (28.0 mg, 0.254 mmol) and AcOH (0.14 mL) at rt. The mixture was stirred at 80 ℃ under a N 2 atmosphere for 6 hrs. LCMS showed that the starting material was consumed completely. The mixture was cooled to 0 ℃ and NaBH 3CN (24.0 mg, 0.381 mmol) was added. The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hrs. LCMS showed that the reaction was complete. The mixture was neutralized with aq. NaHCO 3 solution (5 mL, 1M) and extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was purified by a flash chromatography (silica gel, 0-60%EtOAc in PE) to afford the title compound (48.0 mg, 61 %yield) as a yellow oil. LC-MS [M+H]  + = 614.4.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.47 -7.41 (m, 3H) , 7.31 -7.29 (m, 1H) , 7.18 -7.12 (m, 3H) , 5.72 -5.65 (m, 1H) , 4.59 -4.41 (m, 3H) , 3.95 -3.79 (m, 2H) , 3.70 -3.67 (m, 2H) , 2.68 -2.35 (m, 5H) , 2.04 -1.95 (m, 3H) , 1.60 -1.59 (m, 3H) , 1.45 -1.44 (m, 9H) .  19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -86.32 to -86.82 (m) , -113.52 to -113.63 (m) , -121.31 to -121.54 (m) .
Step 4: 4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoroethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one
To a solution of tert-butyl 4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoroethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -2-methyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidine] -1'-carboxylate (48.0 mg, 0.078 mmol) in DCM (0.6 mL) was added TFA (0.3 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred at rt for 1 hr. TLC (DCM: MeOH= 10: 1, R f= 0.27) showed the starting material was consumed completely and one new major spot formed. The mixture was diluted with water (5 mL) and neutralized with aq. NaHCO 3 solution (20 mL, 1M) . The aqueous layer was extracted with DCM (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under reduced pressure to dryness to give the title compound (30.0 mg, 75 %yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 514.3.
Step 5: 4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoroethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one
To a solution of 4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoroethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one (30.0 mg, 0.058 mmol) in MeOH (1 mL) were added aq. HCHO solution (0.2 mL, 37%w.t. ) , AcOH (7.02 mg, 0.116 mmol) , and NaBH 3CN (15.0 mg, 0.174 mmol) successively at rt. The  mixture was stirred at rt for 2 hrs. LCMS showed the starting material was consumed completely. The mixture was diluted with ice-water (3 mL) , neutralized with aq. NaHCO 3 solution (5 mL, 1M) , and extracted with DCM (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was purified by a prep-HPLC (YMC-Pack ODS-AQ /S-5um/12 nm 250*20mm, 0 to 95%acetonitrile in H 2O with 0.1%FA) to give the title compound (7.70 mg, 23 %yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + =528.3.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.47 -7.37 (m, 2H) , 7.32 -7.27 (m, 2H) , 7.19 -7.08 (m, 3H) , 5.73 -5.62 (m, 1H) , 4.62 -4.60 (m, 1H) , 4.55 -4.41 (m, 2H) , 3.46 -3.34 (m, 1H) , 3.24 -3.14 (m, 1H) , 3.12 -3.06 (m, 1H) , 2.96 -2.90 (m, 1H) , 2.58 -2.38 (m, 8H) , 2.04 -1.95 (m, 3H) , 1.60 -1.58 (m, 3H) .  19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -85.64 to -87.46 (m) , -113.74 to -113.75 (m) , -121.40 to -121.48 (m) .
Example 64
4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (pyridin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one
Figure PCTCN2022143068-appb-000237
Step 1: tert-Butyl 6- (2, 4-dimethoxybenzyl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidine] -1'-carboxylate
To a solution of 1- (tert-butyl) 3-methyl 3- (6- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5-formyl-2-methylpyrimidin-4-yl) pyrrolidine-1, 3-dicarboxylate (from Step 4 of EX. 43, 700 mg, 1.26 mmol) in a mixture solvent of DCE (14 mL) and MeOH (2.0 mL) were added (2, 4-dimethoxyphenyl) methanamine (422.1 mg, 2.53 mmol) and AcOH (1.0 mL) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hrs. LCMS showed that the starting material was consumed completely. The mixture was cooled to 0 ℃ and NaBH 3CN (237.9 mg, 3.79 mmol) was added in portions. The resulting mixture was stirred at 80 ℃ for 2 hrs. LCMS showed the reaction was complete. The mixture was quenched with aq.  NaHCO 3 solution (15 mL, 1M) and extracted with DCM (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was purified by a flash chromatography (silica gel, 0-30-40%EtOAc in PE) to afford the title compound (650 mg, 76.5 %yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 674.3.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.52 -7.49 (m, 2H) , 7.20 -7.16 (m, 2H) , 6.48 -6.45 (m, 2H) , 5.64 -5.60 (m, 1H) , 4.83 -4.64 (m, 2H) , 4.60 -4.56 (m, 1H) , 4.12 (s, 2H) , 3.86 -3.85 (m, 4H) , 3.80 (s, 3H) , 3.76 -3.67 (m, 3H) , 2.54 -2.34 (m, 4H) , 2.30 -2.23 (m, 1H) , 1.60 -1.59 (m, 3H) , 1.46 -1.44 (m, 9H) .  19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -61.08 -61.11 (m) , -121.16 to -121.45 (m) .
Step 2: 6- (2, 4-Dimethoxybenzyl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one
To a solution of tert-butyl 6- (2, 4-dimethoxybenzyl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidine] -1'-carboxylate (650 mg, 0.965 mmol) in DCM (6 mL) was added TFA (2 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred at room temperature for 1 hr. LCMS showed that the starting material was consumed completely. The mixture was diluted with water (5 mL) and neutralized carefully with aq. NaHCO 3 solution (15 mL, 1M) . The aqueous phase was extracted with DCM (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness to afford the title compound (540 mg, 97.6%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 574.3.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.58 -7.49 (m, 2H) , 7.21 -7.17 (m, 2H) , 6.48 -6.45 (m, 2H) , 5.67 -5.60 (m, 1H) , 4.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.80 -4.62 (m, 2H) , 4.20 -4.19 (m, 2H) , 3.84 -3.69 (m, 9H) , 3.60 -3.54 (m, 2H) , 2.51 -2.35 (m, 1H) , 2.39 (s, 3H) , 2.29 -2.20 (m, 1H) , 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H) .  19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -61.06 to -61.12 (m) , -75.49 (s) , -121.33 to -121.60 (m) .
Step 3: 6- (2, 4-Dimethoxybenzyl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one
To a solution of 6- (2, 4-dimethoxybenzyl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one (540 mg, 0.941 mmol) in MeOH (6 mL) were added aq. HCHO solution (1.0 mL, 37%w.t. ) , AcOH (113.1 mg, 1.88 mmol) , and NaBH 3CN (177.48  mg, 2.82 mmol) successively at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 2 hrs. LCMS showed the starting material was consumed completely. The mixture was quenched with ice-water (10 mL) and aq. NaHCO 3 solution (5 mL, 1M) . The mixture was extracted with DCM (20 mL x 3) and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was purified by a flash chromatography (silica gel, 0-30-40%MeOH in DCM) to afford the title compound (480 mg, 86.8%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 588.3.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.65 -7.46 (m, 2H) , 7.19 -7.15 (m, 2H) , 6.44 -6.42 (m, 2H) , 5.67 -5.62 (m, 1H) , 4.84 -4.49 (m, 1H) , 4.61 -4.57 (m, 1H) , 4.37 -4.21 (m, 2H) , 3.82 -3.71 (m, 8H) , 3.54 -3.52 (m, 2H) , 3.49 -3.45 (m, 2H) , 3.08 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 2.41 -2.25 (m, 2H) , 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .  19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -61.08 to -61.14 (m) , -120.46 to -121.53 (m) .
Step 4: 4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one
To a solution of 6- (2, 4-dimethoxybenzyl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one (480 mg, 0.817 mmol) in TFA (5 mL) was added TfOH (0.5 mL) at 0 ℃, and the mixture was stirred at 40 ℃ for 1 hr. LCMS showed the starting material was consumed completely. The mixture was diluted with ice-water (5 mL) and neutralized with aq. NaHCO 3 solution (20 mL, 1M) . The aqueous phase was extracted with DCM (30 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under reduced pressure to dryness to afford the title compound (350 mg, 98%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 438.2.
Step 5: 4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (pyridin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one
To a solution of 4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one (100 mg, 0.229 mmol) in 1, 4-dioxane (4 mL) were added 4-iodopyridine (70.3 mg, 0.343 mmol) , CuI (21.8 mg, 0.114 mmol) , K 2CO 3 (63.2 mg, 0.457 mmol) , and DMEDA (20.2 mg, 0.229 mmol) successively at room temperature under N 2 atmosphere. The mixture was degassed under N 2 atmosphere for three times and stirred at 100 ℃ for 16 hrs. LCMS showed the starting material was consumed completely. The mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous  Na 2SO 4, filtrated, and concentrated under a reduced pressure to dryness. The residue was purified by a prep-HPLC (YMC-Pack ODS-AQ /S-5um/12 nm 250*20mm, 0 to 95 %acetonitrile in H 2O with 0.1%FA) to afford the title compound (20 mg, 17 %yield) as a brown solid. LC-MS [M+H]  + = 515.3.  1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.65 -8.64 (m, 2H) , 7.68 -7.63 (m, 3H) , 7.56 -7.50 (m, 1H) , 7.28 -7.21 (m, 1H) , 5.73 -5.67 (m, 1H) , 4.91 -4.87 (m, 1H) , 4.81 -4.80 (m, 1H) , 4.13 -3.94 (m, 2H) , 3.63 -3.55 (m, 2H) , 3.05 -3.03 (m, 3H) , 2.73 -2.63 (m, 1H) , 2.50 -2.42 (m, 1H) , 2.38 (s, 3H) , 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 3H) .  19F NMR (376 MHz, CD 3OD) δ -62.67 to -62.72 (m) , -123.02 to -123.22 (m) .
Examples in Table 5were synthesized using the similar procedures as described supra:
Table 5
Figure PCTCN2022143068-appb-000238
Figure PCTCN2022143068-appb-000239
Figure PCTCN2022143068-appb-000240
Figure PCTCN2022143068-appb-000241
Figure PCTCN2022143068-appb-000242
Figure PCTCN2022143068-appb-000243
Figure PCTCN2022143068-appb-000244
Example 82
(R) -4'- ( (1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1-methylpiperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one
Figure PCTCN2022143068-appb-000245
Step 1: 4, 6-Dichloro-5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-methylpyrimidine
To a stirred solution of 4, 6-dichloro-2-methylpyrimidine-5-carbaldehyde (1.50 g, 7.85 mmol) and ethane-1, 2-diol (975 mg, 15.7 mmol) in toluene (50 mL) was added PPTS (197 mg, 0.785 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 5h. During this time, the reaction mixture went from a yellow color to red. TLC (PE/EtOAc = 10: 1) showed the starting material was consumed, and one new major spot formed. The reaction was cooled to rt and concentrated to dryness in vacuum to give the crude as a red oil. The crude residue was diluted with water (3 mL) , adjusted to pH =7 with aq. NaHCO 3. (1M. The aq. phase was extracted with DCM (30 mL×3) . The organic layers were combined, dried over Na 2SO 4, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica-gel column chromatography (eluted: 0-5%EtOAc in PE) to give the title compound (1.80 g, 64 %yield) as a red solid.
Step 2: 1- (tert-Butyl) 3-methyl 2- (6-chloro-5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-methylpyrimidin-4-yl) malonate
To a stirred solution of NaH (380 mg, 60 %in mineral oil, 9.39 mmol) in THF (20 mL) was dropwise added tert-butyl methyl malonate (1.64 g, 9.39 mmol) at 0 ℃ under N 2. After the mixture was warmed to rt and stirred for 0.5 h, a solution of 4, 6-dichloro-5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-methylpyrimidine (2.00 g, 8.54 mmol) in THF (5 mL) was dropwise added. The mixture was warmed to 70 ℃ and stirred for 3h. The reaction mixture went from a red color to yellow. TLC (PE/EtOAc = 4: 1) showed the starting material was consumed, and one new major spot formed. The reaction was quenched by sat. aq. NH 4Cl (5 mL) . The aqueous phase was extracted with EtOAc (30 mL×3) . The organic layers were combined, dried over Na 2SO 4, filtered, and concentrated. The residue was purified by a silica gel column chromatography (eluted: 0-10%EtOAc in PE) to the title compound (2.20 g, 69 %yield) as a yellow oil.
Step 3: Methyl 2- (6-chloro-5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-methylpyrimidin-4-yl) acetate
To a stirred solution of 1- (tert-butyl) 3-methyl 2- (6-chloro-5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-methylpyrimidin-4-yl) malonate (2.20 g, 5.91mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (1 mL)  dropwise at 0 ℃ over 1 min. The reaction mixture was warmed to rt and stirred for 2h. The reaction was completed baes on LC-MS. The mixture was carefully quenched with sat. NaHCO 3 (3 mL) and extracted with DCM (20 mL×3) . The organic layers were combined, dried over Na 2SO 4, filtered, and concentrated. The residue was purified by a silica gel column chromatography (eluted: 0-17%EtOAc in PE) to afford the title compound (400 mg, 25 %yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + =273.1.
Step 4: Methyl 1- (6-chloro-5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-methylpyrimidin-4-yl) cyclopropane-1-carboxylate
To a stirred solution of methyl 2- (6-chloro-5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-methylpyrimidin-4-yl) acetate (300 mg, 1.10 mmol) and Diphenyl (vinyl) sulfonium trifluoromethanesulfonate (478 mg, 1.30 mmol) in DMSO (5 mL) was added DBU (501 mg, 3.30 mmol) . The mixture was stirred at rt O/N. The reaction was completed based on LC-MS. The reaction was quenched with sat. aq. NH 4Cl (10 mL) and extracted with EtOAc (20 mL×3) . The organic layers were combined, dried over Na 2SO 4, filtered, and concentrated. The residue was purified by a silica gel column chromatography (eluted: 0-35%EtOAc in PE) to afford the title compound (270 mg, 83 %yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 299.1.  1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 6.16 (s, 1H) , 4.23-4.19 (m, 2H) , 4.03-4.00 (m, 2H) , 3.63 (s, 3H) , 2.70 (s, 3H) , 1.66-1.65 (m, 2H) , 4.17-1.46 (m, 2H) .
Step 5: Methyl (R) -1- (5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -6- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methylpyrimidin-4-yl) cyclopropane-1-carboxylate
To a stirred solution of (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-amine hydrochloride (225 mg, 1.09 mmol) and DIEA (470 mg, 3.64 mmol) in 1-butanol (8 mL) was added methyl 1- (6-chloro-5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -2-methylpyrimidin-4-yl) cyclopropane-1-carboxylate (270 mg, 0.91 mmol) . The mixture was warmed to 100 ℃ and stirred O/N. The conversion of the reaction was completed based on LC-MS. The reaction mixture was cooled to rt, diluted with water (20 mL) , and extracted with EtOAc (25 mL×2) . The organic layers were combined, dried over Na 2SO 4, filtered, and concentrated. The residue was purified by a silica gel column chromatography (eluted: 0-50%EtOAc in petroleum ether) to afford the title compound (250 mg, 59 %yield) as a yellow gum. LC-MS [M+H] + = 470.2.
Step 6: Methyl (R) -1- (6- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5-formyl-2-methylpyrimidin-4-yl) cyclopropane-1-carboxylate
To a stirred solution of methyl (R) -1- (5- (1, 3-dioxolan-2-yl) -6- ( (1- (2-fluoro-3-  (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methylpyrimidin-4-yl) cyclopropane-1-carboxylate (250 mg, 0.530 mmol) in a solvent mixture of acetone/H 2O (3: 1, 8 mL) was added PPTS (268 mg, 1.06 mmol) . The reaction mixture was warmed to 70 ℃ and stirred for 5h. The conversion of the reaction was completed based on LC-MS. The mixture was cooled to rt, diluted with water (20 mL) , and extracted with EtOAc (25 mL×2) . The organic layers were combined, dried over Na 2SO 4, filtered, and concentrated. The residue was purified by a silica gel column chromatography (eluted: 0-30%EtOAc in petroleum ether) to afford the title compound (230 mg, quant. ) as colorless gum. LC-MS [M+H]  + = 426.3.  1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ10.37 (s, 1H) , 9.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.59-7.46 (m, 2H) , 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.84-5.72 (m, 1H) , 3.66 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 1.79-1.76 (m, 2H) , 1.63 (d, J = 4.0 Hz, 3H) , 1.53-1.50 (m, 1H) , 1.47-1.44 (m, 1H) .
Step 7: Benzyl (R) -4- ( ( (4- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (methoxycarbonyl) cyclopropyl) -2-methylpyrimidin-5-yl) methyl) amino) piperidine-1-carboxylate
To a stirred solution of methyl (R) -1- (6- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5-formyl-2-methylpyrimidin-4-yl) cyclopropane-1-carboxylate (230 mg, 0.540 mmol) in a solvent mixture of DCE/methanol (5: 1, 6 mL) were added benzyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate (253 mg, 1.08 mmol) and AcOH (324 mg, 5.40 mmol) . The resulting mixture was warmed to 80 ℃ and stirred for 5 h. The conversion of the reaction was completed based on LC-MS. The reaction mixture was cooled to rt, and NaBH 3CN (102 mg, 1.62 mmol) was added under a stream of N 2 gas. Then the mixture was stirred at rt for 2h. The conversion of the reaction was completed based on LC-MS. The mixture was concentrated on a rotary evaporator to give the crude compound (quant. ) , which was used in next step directly. LC-MS [M+H]  + = 644.1.
Step 8: Benzyl (R) -4- (4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-7'-oxo-5'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -6' (7'H) -yl) piperidine-1-carboxylate
To a solution of (R) -4- ( ( (4- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (methoxycarbonyl) cyclopropyl) -2-methylpyrimidin-5-yl) methyl) amino) piperidine-1-carboxylate (330 mg, 0.540 mmol) in toluene (5 mL) was added AcOH (324 mg, 5.40 mmol) . The reaction mixture was warmed to 100 ℃ and stirred O/N. The conversion of the reaction was completed based on LC-MS. The reaction mixture was cooled to rt and concentrated. The residue was purified by a silica gel column chromatography (eluted: 0-45%EtOAc in  petroleum ether) to afford the title compound (230 mg, 70 %yield) as a colorless gum. LC-MS [M+H]  + = 612.3.  1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ7.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.48 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.39-7.32 (m, 5H) , 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.67-5.60 (m, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 4.91-4.85 (m, 1H) , 4.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.36 (s, 2H) , 4.23-4.19 (m, 2H) , 2.93 (s, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 1.74-1.53 (m, 11H) .
Step 10: (R) -4'- ( (1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one
A solution of benzyl (R) -4- (4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-7'-oxo-5'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -6' (7'H) -yl) piperidine-1-carboxylate (30 mg, 0.0490 mmol) in TFA (0.5 mL) was stirred at 80 ℃ for 30 min. The conversion of the reaction was completed based on LC-MS. The mixture was cooled down to rt and concentrated to dryness in vacuum to give the crude as a brown oil. The crude was diluted with water (3 mL) and adjusted to pH =7 with aq. NaHCO 3 (1 M)  . The aqueous phase was extracted with EtOAc (6 mL×2) . The organic layers were combined, dried over Na 2SO 4, filtered, and concentrated. The residue was purified by a prep-TLC (DCM/MeOH/NH 3H 2O = 70/7/1) to afford the title compound (8.0 mg, 34 %yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  += 478.2.  1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 7.55 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.48 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.67-5.60 (m, 1H) , 4.85-4.79 (m, 1H) , 4.72-4.71 (m, 1H) , 4.31-4.22 (m, 2H) , 3.25 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 2.80 (t, J = 12.0 Hz, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 1.98-1.93 (m, 2H) , 1.76-1.73 (m, 2H) , 1.68-1.65 (m, 2H) , 1.62 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.59-1.50 (m, 2H) .
Step 11: (R) -4'- ( (1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1-methylpiperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one
To a stirred solution of (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one (75.0 mg, 0.160 mmol) in DCE/MeOH (3 mL/0.5 mL) were added paraformaldehyde (75.0 mg) and AcOH (75 uL) . After the mixture was stirred at rt for 2h, NaBH 3CN (30.2 mg, 0.480 mmol) was added. The mixture was stirred at rt O/N. The conversion of the reaction was completed based on LC-MS. The mixture was concentrated and purified by a prep-TLC (DCM/MeOH/NH 3H 2O = 70/7/1) to afford a crude. Then the residue was dissolved with DCM (10 mL) , washed with water (8 mL) , sat. aq. NaHCO 3 (8 mL) and brine (8 mL) , dried by Na 2SO 4, and filtered. The filtrate was concentrated to afford the title compound (27.5 mg,  36%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 492.2.  1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 7.54-7.47 (m, 2H) , 7.20-7.16 (m, 1H) , 5.64-5.60 (m, 1H) , 4.78-4.72 (m, 1H) , 4.48-4.47 (m, 1H) , 4.27-4.19 (m, 2H) , 2.98 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 2.19-2.13 (m, 2H) , 2.04-1.95 (m, 2H) , 1.74-1.49 (m, 9H) .
Example 83
(R) -6'- (1- (Cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one
Figure PCTCN2022143068-appb-000246
To a stirred solution of (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one (from Step 10 of EX. 82.60.8 mg, 0.130 mmol) in DCM (2 mL) were added TEA (38.6 mg, 0.380 mmol) and a solution of cyclopropanecarbonyl chloride (16.1 mg, 0.150 mmol) in DCM (0.5 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was warmed to rt and stirred O/N. The conversion of the reaction was completed based on LC-MS. The mixture was diluted with water (10 mL) , and extracted with DCM (10 mL×2) . The organic layers were combined, dried over Na 2SO 4, filtered, and concentrated. The residue was purified by a prep-TLC (EtOAc) to afford the title compound (32.7 mg, 47 %yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 546.3.  1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 7.54-7.47 (m, 1H) , 7.51-7.45 (m, 1H) , 7.17-7.14 (m, 1H) , 5.65-5.63 (m, 1H) , 5.09-5.07 (m, 1H) , 4.96-4.95 (m, 1H) , 4.82-4.79 (m, 1H) , 4.37-4.34 (m, 1H) , 4.24-4.21 (m, 2H) , 3.28-3.22 (m, 1H) , 2.73-2.63 (m, 1H) , 2.30 (s, 3H) , 1.79-1.77 (m, 3H) , 1.66-1.65 (m, 3H) , 1.62-1.54 (m, 5H) , 1.04-1.00 (m, 2H) , 0.82-0.79 (m, 2H) .
Example 84
(R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one
Figure PCTCN2022143068-appb-000247
To a stirred solution of (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one (Step 10 of EX. 82, 95.0 mg, 0.200 mmol) in DCM (3 mL) were added TEA (60.4 mg, 0.600 mmol) and a solution of tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl chloride (35.7 mg, 0.240 mmol) in DCM (0.5 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt O/N. The conversion of the reaction was completed based on LC-MS. The mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with DCM (10 mL×2) . The organic layers were combined, dried over Na 2SO 4, filtered, and concentrated. The residue was purified by a silica gel column chromatography (eluted: 0-100%EtOAc in petroleum ether) to afford the title compound (60.5 mg, 52 %yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 590.3.  1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 7.57-7.47 (m, 2H) , 7.20-7.16 (m, 1H) , 5.65-5.61 (m, 1H) , 4.91-4.82 (m, 2H) , 4.64-4.58 (m, 1H) , 4.18-3.94 (m, 5H) , 3.48-3.44 (m, 2H) , 3.24-3.17 (m, 1H) , 2.80-2.75 (m, 1H) , 2.69-2.62 (m, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 2.01-1.98 (m, 1H) , 1.85-1.80 (m, 5H) , 1.65-1.53 (m, 9H) .
Examples in Table 6 were synthesized following the same procedure as outlined supra:
Table 6
Figure PCTCN2022143068-appb-000248
Figure PCTCN2022143068-appb-000249
Figure PCTCN2022143068-appb-000250
Figure PCTCN2022143068-appb-000251
Figure PCTCN2022143068-appb-000252
Figure PCTCN2022143068-appb-000253
Figure PCTCN2022143068-appb-000254
Example 98
4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6-phenyl-6, 7-dihydropyrazino [1', 2': 1, 5] pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-8 (9H) -one
Figure PCTCN2022143068-appb-000255
Step 1: 4-chloro-2-methyl-7- (phenylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine
To a solution of 4-chloro-2-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimdine (5.00 g, 29.8 mmol) in THF (50 mL) was added NaH (1.79 g, 44.7 mmol, 60%dispersion in mineral oil) in portions at 0 ℃ under N 2 atmosphere and the mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr. To the above mixture, a solution of BsCl (6.85 g, 38.8 mmol) in THF (20 mL) was added drop-wisely and the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hrs. LCMS showed the starting material was consumed completely. The mixture was quenched with saturated aq. NH 4Cl solution (15 mL) and extracted with EtOAc (60 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0-30-60%EtOAc in PE) to afford the title compound (8.30 g, 90%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 308.0, Rt=1.69 min.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.24 -8.22 (m, 2H) , 7.66 -7.63 (m, 1H) , 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 6.64 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 2.78 (s, 3H) .
Step 2: (4-chloro-2-methyl-7- (phenylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (phenyl) methanone
To a solution of 4-chloro-2-methyl-7- (phenylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine (5.50 g, 17.9 mmol) in THF (60 mL) was added LDA (10.7 mL, 21.4 mmol, 2 M in THF/Hexane) drop-wisely at -70 ℃ under N 2 atmosphere and the mixture was stirred at -70 ℃for 1 hr. To the above mixture, a solution of benzoyl chloride (2.91 mL, 25.1 mmol) in THF (20 mL) was added drop-wisely and the resulting mixture was stirred at -70 ℃ for 3 hrs. LCMS showed that the starting material was consumed completely. The reaction was quenched with saturated aq. NH 4Cl solution (20 mL) and extracted with EtOAc (80 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0-40-60%EtOAc in PE) to afford the title compound (2.30 g, 31%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 412.1, Rt= 1.913 min.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.99 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.83 -7.77 (m, 2H) , 7.74 -7.70 (m, 2H) , 7.64 -7.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.30 (s, 1H) , 2.75 (s, 3H) .
Step 3: (R) - (4- ( (1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-7- (phenylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (phenyl) methanone
To a solution of (4-chloro-2-methyl-7- (phenylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (phenyl) methanone (2.20 g, 5.34 mmol) in DMSO (20 mL) were added TEA (2.97 mL, 21.4 mmol) and (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethan-1-amine hydrochloride (1.31 g, 6.94 mmol) at room temperature and the mixture was stirred at 50 ℃ for 16 hrs. LCMS showed that the starting material was consumed completely. The mixture was quenched with saturated aq. NH 4Cl solution (15 mL) and extracted with EtOAc (60 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0-30-40%EtOAc in PE) to afford the title compound (1.20 g, 40%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 565.2, Rt= 2.097 min.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.65 -7.61 (m, 2H) , 7.57 -7.43 (m, 7H) , 7.18 -7.15 (m, 1H) , 6.96 -6.68 (m, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 5.63 -5.60 (m, 1H) , 5.42 -5.39 (m, 1H) , 2.59 (s, 3H) , 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 3H) .  19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -113.70 -114.21 (m) , -125.88 -126.22 (m) .
Step 4: (R) - (4- ( (1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (phenyl) methanone
To a solution of (R) - (4- ( (1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-7-  (phenylsulfonyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (phenyl) methanone (960 mg, 1.70 mmol) in DMSO (8 mL) was added CsF (517 mg, 3.40 mmol) at room temperature and the mixture was stirred at 50 ℃ for 2 hrs. LCMS showed the starting material was consumed completely. The mixture was quenched with saturated aq. NH 4Cl solution (10 mL) and extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0-30-40%EtOAc in PE) to afford the title compound (520 mg, 72%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  += 425.1, Rt= 1.801 min.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.86 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.64 -7.60 (m, 1H) , 7.54 -7.47 (m, 4H) , 7.22 -7.18 (m, 1H) , 7.00 -6.72 (m, 2H) , 5.70 (s, 1H) , 3.76 -3.73 (m, 1H) , 2.56 (s, 3H) , 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .  19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -113.91 (s) .
Step 5: ethyl (R) -2- (6-benzoyl-4- ( (1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-7-yl) acetate
To a solution of (R) - (4- ( (1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) (phenyl) methanone (520 mg, 1.22 mmol) in DMF (6 mL) were added ethyl 2-bromoacetate (307 mg, 1.84 mmol) , KI (40.7 mg, 0.245 mmol) and K 2CO 3 (508 mg, 3.68 mmol) at room temperature and the mixture was stirred at 50 ℃ for 16 hrs. LCMS showed the starting material was consumed completely. The mixture was quenched with saturated aq. NH 4Cl solution (10 mL) and extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0-30-40%EtOAc in PE) to afford the title compound (420 mg, 67%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 511.3, Rt= 1.193 min.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.80 -7.78 (m, 2H) , 7.71 -7.67 (m, 1H) , 7.65 -7.59 (m, 3H) , 7.52 -7.48 (m, 2H) , 7.36 -7.09 (m, 2H) , 5.78 -5.71 (m, 1H) , 5.24 (s, 2H) , 4.13 (q J = 7.1 Hz, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .  19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -111.75 to -113.60 (m) , -125.08 (s) .
Step 6: ethyl 2- (6- ( (E) - ( ( (R) -tert-butylsulfinyl) imino) (phenyl) methyl) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-7-yl) acetate
To a solution of ethyl (R) -2- (6-benzoyl-4- ( (1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-7-yl) acetate (200 mg, 0.392 mmol) in THF (3 mL) was added (R) -2-methylpropane-2-sulfinamide (237 mg, 1.96 mmol)  and Ti (OEt)  4 (268 mg, 1.18 mmol) at room temperature and the mixture was stirred at 80 ℃for 4 hrs. LCMS showed the starting material was consumed completely. Water (10 mL) and EtOAc (20 mL) was added to the mixture upon cooling to 0 ℃ and the mixture was filtered through celite. The layers of filtrate were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (20 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0-20-25%EtOAc in PE) to afford the title compound (110 mg, 46%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 614.4 , Rt=1.835 min.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.55 -7.37 (m, 7H) , 7.16 -7.12 (m, 1H) , 6.98 -6.70 (m, 1H) , 6.25 (s, 1H) , 5.77 -5.73 (m, 1H) , 5.59 -5.44 (m, 2H) , 4.24 -4.10 (m, 2H) , 2.49 (s, 3H) , 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.28 -1.24 (m, 3H) , 1.21 -1.20 (m, 9H) .  19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -113.78 to -114.52 (m) , -125.56 (s) .
Step 7: ethyl 2- (6- ( ( ( (R) -tert-butylsulfinyl) amino) (phenyl) methyl) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-7-yl) acetate
To a solution of ethyl 2- (6- ( (E) - ( ( (R) -tert-butylsulfinyl) imino) (phenyl) methyl) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-7-yl) acetate (110 mg, 0.179 mmol) in THF (3 mL) was added DIBAL-H (0.358 mL, 0.358 mmol) at -78 ℃ under N 2 atmosphere. The mixture was stirred at -78 ℃ for 2 hr. LCMS showed the starting material was consumed completely. Saturated potassium sodium tartrate tetrahydrate solution (6 mL) and EtOAc (15 mL) was added to the mixture and the mixture was stirred at room temperature for 15 mins. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (15 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0-25-30%EtOAc in PE) to afford the title compound (80.0 mg, 73%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 616.9, Rt= 1.553 min.
Step 8: 4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6-phenyl-6, 7-dihydropyrazino [1', 2': 1, 5] pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-8 (9H) -one
To a solution of ethyl 2- (6- ( ( ( (R) -tert-butylsulfinyl) amino) (phenyl) methyl) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-7-yl) acetate (80.0 mg, 0.132 mmol) in 1, 4-dioxane (0.5 mL) was added HCl/1, 4-dioxane (0.5 mL, 4M) at 0 ℃ and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. LCMS showed the  starting material was consumed completely. The mixture was concentrated under reduced pressure to dryness. Then DMF (1 mL) and DIPEA (51.3 mg, 0.397 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at 50 ℃ for 5 hrs. LCMS showed the reaction was complete. The mixture was diluted with EtOAc (10 mL) , washed with saturated aq. NH 4Cl solution and brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0-30-40%EtOAc in PE) to afford the title compound (30 mg, 49%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 466.2, Rt= 0.836 min.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.49 -7.41 (m, 5H) , 7.37 -7.34 (m, 2H) , 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.81 (t, J = 55.3 Hz, 1H) , 6.33 (s, 1H) , 5.77 (s, 1H) , 5.71 (s, 1H) , 5.57 (brs, 1H) , 5.34 (brs, 1H) , 5.00 -4.95 and 4.77 -4.73 (m, 2H) , 2.52 (s, 3H) , 1.57 (d, J =6.3 Hz, 3H) .  19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -113.30 to -114.97 (m) , -126.57 (s) .
Example 99
4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2, 7-dimethyl-6-phenyl-6, 7-dihydropyrazino [1', 2': 1, 5] pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-8 (9H) -one
Figure PCTCN2022143068-appb-000256
To a solution of 4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6-phenyl-6, 7-dihydropyrazino [1', 2': 1, 5] pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-8 (9H) -one (from EX 98, 20.0 mg, 0.043 mmol) in THF (1 mL) was added NaH (1.34 mg, 0.056 mmol, 60%dispersion in mineral oil) at 0 ℃ under N 2 atmosphere and the mixture was stirred under N 2 atmosphere at 0 ℃ for 30 mins. Then MeI (9.2 mg, 0.064 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hrs. LCMS showed the starting material was consumed completely. The mixture was quenched with ice-water (3 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was purified by prep-HPLC (YMC-Pack ODS-AQ /S-5um/12 nm 250*20mm, 0 to 95%acetonitrile in H 2O with 0.1%FA) to afford the title  compound (3.0 mg, 15%yield) as a brown solid. LC-MS [M+H]  + = 480.3, Rt = 1.374 min.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.52 -7.44 (m, 2H) , 7.41 -7.34 (m, 3H) , 7.23 -7.21 (m, 2H) , 7.17 -7.13 (m, 1H) , 6.91 (t, J = 55.0 Hz, 1H) , 5.95 (s, 1H) , 5.61 -5.55 (m, 2H) , 5.03 (d, J = 18.1 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 18.1 Hz, 1H) , 3.01 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 1.60 (d, J = 6.7 Hz, 3H) .  19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -113.13 to -115.09 (m) , -126.54 (s) .
Figure PCTCN2022143068-appb-000257
Figure PCTCN2022143068-appb-000258
Figure PCTCN2022143068-appb-000259
Figure PCTCN2022143068-appb-000260
Figure PCTCN2022143068-appb-000261
Figure PCTCN2022143068-appb-000262
Figure PCTCN2022143068-appb-000263
Figure PCTCN2022143068-appb-000264
Figure PCTCN2022143068-appb-000265
Figure PCTCN2022143068-appb-000266
Figure PCTCN2022143068-appb-000267
Figure PCTCN2022143068-appb-000268
Figure PCTCN2022143068-appb-000269
Figure PCTCN2022143068-appb-000270
Figure PCTCN2022143068-appb-000271
Figure PCTCN2022143068-appb-000272
Figure PCTCN2022143068-appb-000273
Figure PCTCN2022143068-appb-000274
Figure PCTCN2022143068-appb-000275
Figure PCTCN2022143068-appb-000276
The following compounds in Table 7 were synthesized using the similar procedure as outlined for EX. 1&2&3:
Table 7
Figure PCTCN2022143068-appb-000277
Figure PCTCN2022143068-appb-000278
Figure PCTCN2022143068-appb-000279
The following compounds in Table 8 were synthesized using the similar procedure as outlined for EX. 32-40 and EX. 43-64:
Table 8
Figure PCTCN2022143068-appb-000280
Figure PCTCN2022143068-appb-000281
Figure PCTCN2022143068-appb-000282
Figure PCTCN2022143068-appb-000283
Figure PCTCN2022143068-appb-000284
Figure PCTCN2022143068-appb-000285
Figure PCTCN2022143068-appb-000286
Figure PCTCN2022143068-appb-000287
Figure PCTCN2022143068-appb-000288
Figure PCTCN2022143068-appb-000289
Figure PCTCN2022143068-appb-000290
Figure PCTCN2022143068-appb-000291
Figure PCTCN2022143068-appb-000292
Figure PCTCN2022143068-appb-000293
Figure PCTCN2022143068-appb-000294
Figure PCTCN2022143068-appb-000295
Figure PCTCN2022143068-appb-000296
Figure PCTCN2022143068-appb-000297
Figure PCTCN2022143068-appb-000298
Figure PCTCN2022143068-appb-000299
Figure PCTCN2022143068-appb-000300
Figure PCTCN2022143068-appb-000301
Figure PCTCN2022143068-appb-000302
Figure PCTCN2022143068-appb-000303
Figure PCTCN2022143068-appb-000304
Figure PCTCN2022143068-appb-000305
Figure PCTCN2022143068-appb-000306
Figure PCTCN2022143068-appb-000307
Figure PCTCN2022143068-appb-000308
Example 251
(R) -4- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) vinyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one
Figure PCTCN2022143068-appb-000309
Step 1: dimethyl 2-formyl-3-oxopentanedioate
A mixture of dimethyl 3-oxopentanedioate (5.00 g, 28.7 mmol) and 1, 1-dimethoxy-N, N-dimethylmethanamine (3.42 g, 28.7mmol) in Me-THF (50 mL) was stirred for 3 h at 0℃ under N2 atmosphere. Then 4N HCl (10 mL) was added and stirred for 3 h at room temperature. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction mixture was quenched by addition of water (50 mL) . Then the mixture was poured into separatory funnel and separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound, dimethyl 2-formyl-3-oxopentanedioate (5.0 g crude) , which was used into the next step without further purification. LC-MS [M+H]  + = 203.
Step 2: methyl 1- (1- ( (benzyloxy) carbonyl) piperidin-4-yl) -4-hydroxy-6-oxo-1, 6-dihydropyridine-3-carboxylate
A mixture of dimethyl 2-formyl-3-oxopentanedioate (5.00 g, 24.7 mmol) and benzyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate (5.78 g, 24.7mmol) in MeOH (50 mL) was stirred overnight at rt under N2 atmosphere. Then the reaction was added MeONa (1.53 g, 28.4 mmol) and  stirred at rt for 1h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction mixture was quenched by addition of water (50 mL) . Then the mixture was poured into separatory funnel and separated. The aqueous layer was extracted with DCM (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by silica gel column chromatography, eluted with [PE: EtOAc] (10: 1 –2: 1) to afford methyl 1- (1- ( (benzyloxy) carbonyl) piperidin-4-yl) -4-hydroxy-6-oxo-1, 6-dihydropyridine-3-carboxylate (6.0 g, yield: 63%) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 387.
Step 3: methyl 1- (1- ( (benzyloxy) carbonyl) piperidin-4-yl) -6-oxo-4- ( ( (trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) -1, 6-dihydropyridine-3-carboxylate
To a solution of methyl 1- (1- ( (benzyloxy) carbonyl) piperidin-4-yl) -4-hydroxy-6-oxo-1, 6-dihydropyridine-3-carboxylate (3.00 g, 7.77 mmol) and TEA (1.58 g, 15.6 mmol) in DCM (50 mL) was added Tf2O (3.53 g, 12.5 mmol) over a period of 10 min at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for overnight. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction mixture was quenched by addition of water (50 mL) . Then the mixture was poured into separatory funnel and separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by silica gel column chromatography, eluted with [PE: EtOAc] (10: 1 –2: 1) to afford methyl 1- (1- ( (benzyloxy) carbonyl) piperidin-4-yl) -6-oxo-4- ( ( (trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) -1, 6-dihydropyridine-3-carboxylate (1.2 g, yield: 30%) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + = 519.
Step 4: methyl 4-acetyl-1- (1- ( (benzyloxy) carbonyl) piperidin-4-yl) -6-oxo-1, 6-dihydropyridine-3-carboxylate
A mixture of methyl 1- (1- ( (benzyloxy) carbonyl) piperidin-4-yl) -6-oxo-4- ( ( (trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) -1, 6-dihydropyridine-3-carboxylate (1.20 g, 2.31 mmol) , 1-Ethoxyvinyltri-n-butyltin (1.25 g, 3.46 mmol) , Pd (PPh3) 4 (267 mg, 0.231 mmol) and LiCl (291 mg, 6.93 mmol) in dioxane (30 mL) was stirred for 3h at 110℃ under N2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction mixture was quenched  by addition of water (30 mL) . Then the mixture was poured into separatory funnel and separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated on a rotary evaporator. Then a mixture of the resulting oil was added HCl (4M in dioxane, 10 mL) and stirred at rt for 1h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction mixture was quenched by addition of water (30 mL) . Then the mixture was poured into separatory funnel and separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by silica gel column chromatography, eluted with [DCM: MeOH] (50: 1 –20: 1) to afford methyl 4-acetyl-1- (1- ( (benzyloxy) carbonyl) piperidin-4-yl) -6-oxo-1, 6-dihydropyridine-3-carboxylate (700 mg, yield: 74%) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 413.
Step 5: methyl 4-acetyl-6-oxo-1- (piperidin-4-yl) -1, 6-dihydropyridine-3-carboxylate
A mixture of methyl 4-acetyl-1- (1- ( (benzyloxy) carbonyl) piperidin-4-yl) -6-oxo-1, 6-dihydropyridine-3-carboxylate (2.50 g, 6.07 mmol) and 10%Pd/C (60.0 mg) in EtOAc (30 mL) was stirred for overnight at rt under H2 (1 atm) atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was removed by filtration with EtOAc (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated on a rotary evaporator to give the title compound, methyl 4-acetyl-6-oxo-1- (piperidin-4-yl) -1, 6-dihydropyridine-3-carboxylate (1.6 g crude) , which was used into the next step without further purification. LC-MS [M+H]  + = 279.
Step 6: methyl 4-acetyl-6-oxo-1- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -1, 6-dihydropyridine-3-carboxylate
A mixture of methyl 4-acetyl-6-oxo-1- (piperidin-4-yl) -1, 6-dihydropyridine-3-carboxylate (1.60 g, 5.76 mmol) , oxane-4-carbonyl chloride (1.27 g, 8.58 mmol) and DIEA (2.21 g, 17.1 mmol) in DCM (20 mL) was stirred for 2h at rt under N2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction mixture was quenched by addition of water (20 mL) . Then the mixture was poured into separatory funnel and separated. The aqueous layer was extracted with DCM (30 mL x 3) . The combined organic layers were  washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by silica gel column chromatography, eluted with [DCM: MeOH] (50: 1 –20: 1) to afford methyl 4-acetyl-6-oxo-1- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -1, 6-dihydropyridine-3-carboxylate (1.0 g, yield: 45%) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 391.
Step 7: 1-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazine-4, 7 (3H, 6H) -dione
A mixture of methyl 4-acetyl-6-oxo-1- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -1, 6-dihydropyridine-3-carboxylate (1.00 g, 2.56 mmol) and N 2H 4-H 2O (20 mL) in MeOH (10 mL) was stirred for 12h at 80℃ under N2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction mixture was quenched by addition of water (20 mL) . Then the mixture was poured into separatory funnel and separated. The aqueous layer was extracted with DCM (30 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by silica gel column chromatography, eluted with [DCM: MeOH] (30: 1 –10: 1) to afford 1-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazine-4, 7 (3H, 6H) -dione (400 mg, yield: 42%) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 373.3
Step 8: 4-chloro-1-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one
A mixture of 1-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazine-4, 7 (3H, 6H) -dione (100 mg, 0.269 mmol) , POCl 3 (206 mg, 1.34 mmol) and DIPEA (27.9 mg, 0.216 mmol) in DCE (20 mL) and ACN (10 mL) was stirred for 6 h at 80℃ under N2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the residue was concentrated under reduced pressure to give the title compound, 4-chloro-1-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one (80mg crude) , which was used into the next step without further purification. LC-MS [M+H]  + = 391.
Step 9: (R) -4- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1-  (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one
To a mixture of 4-chloro-1-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one (80mg crude) in ACN (20 mL) was added K 2CO 3 (142mg, 1.03 mmol) and (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-amine (84.7 mg, 0.409 mmol) in one portion under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 80℃ for 6 h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture was purified by Prep-HPLC with the following conditions (column: Gemini 5um C18 150*21.2mm, mobile phase: water (0.05%NH3-H2O) -ACN; B%: 50%-95%, 20 min) to afford (R) -4- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one (1.03mg, purity: 87.98%) as a orange solid. LC-MS [M+H]  + = 562.
BIOLOGICAL ACTIVITY
Ⅰ. SOS1-KRAS interaction assay
The ability of test compounds bind to SOS1 and impair SOS1-KRAS G12D interaction were measured by HTRF assay using Cisbio KRAS/SOS1 binding kit (Cat. No. 63ADK000CB21PEH) . The interaction between Tag1-KRAS G12D and Tag2-SOS1 was detected by energy transfer from Terbium cryptate (HTRF donor) labelled on anti-Tag2 and XL665 (HTRF acceptor) labelled on anti-Tag1. A reduction in HTRF signal was indicative of impaired SOS1-KRAS G12D interaction.
The procedure was conducted according to the manufacturer's instructions. Test compounds are diluted in DMSO and prepared for 11 concentrations, then transferred to 384 assay plate by 
Figure PCTCN2022143068-appb-000310
Liquid Handler. 5μL of Tag1-KRAS G12D, 5μL of Tag2-SOS1 were mixed with diluted compounds, incubated at 25℃ for 15 min. A volume of 10μL of the anti-Tag1-XL665 and anti-Tag2-Tb mixture were then added to the assay plate, the mixture were further incubated for 3 hours. The fluorescent signal was read on an Envision TM Plate Reader. The IC50 was determined from non-linear regression equation by Graphpad Prism8. The results for exemplary compounds of Formula (I) are as shown in Table 9 and Table 11.
The ranges for the SOS1-KRAS G12D KRAS assay are: A refers to IC 50≤50 nM; B refers to 50 nM <IC 50 ≤ 250 nM; C refers to 250 nM < IC 50 ≤ 1 μΜ; and D refers to IC 50 > 1 μΜ.
Table 9: Inhibition of SOS1-KRAS G12D Interaction by Exemplary compounds
Compound No.  IC 50 (nM)  Compound No.  IC 50 (nM)
EX. 1 D EX. 22 C
EX. 2 D EX. 23 D
EX. 3 D EX. 24 D
EX. 4 D EX. 25 D
EX. 5 D EX. 26 D
EX. 6 D EX. 27 C
EX. 7 D EX. 28 C
EX. 8 D EX. 29 C
EX. 9 D EX. 30 C
EX. 10 D EX. 31 D
EX. 11 D EX. 32 B
EX. 12 D EX. 33 A
EX. 13 C EX. 34 A
EX. 14 C EX. 35 B
EX. 15 C EX. 36 A
EX. 16 C EX. 37 A
EX. 17 D EX. 38 A
EX. 18 D EX. 39 A
EX. 19 C EX. 40 B
EX. 20 D EX. 41 D
EX. 21 D EX. 42 B
II. Anticancer activity assay in 3D spheroids
The growth inhibitory effects of test compounds were measured in H358 cell line (ATCC CRL-5807) using the following protocol:
Table 10 Reagent, Consumables and Instruments
Figure PCTCN2022143068-appb-000311
a) Day 1, seed cells in T75 flask .
b) Day 3, remove medium, and rinse with DPBS once,
c) Trpsinize cells with 2 mL TrypLE TM Express Enzyme at room temperature (RT) or 37℃ until the cells detach.
d) Add 5 mL fresh culture medium, suspend cells then centrifuge at 1000 rpm for 5 min at RT.
e) Discard the supernatant and re-suspend cells with 5 mL fresh medium, count cells by Countess TM II.
f) Seed cells back to T75 flask for further culture or into assay plates for 3D Cell Proliferation Assay.
3D Cell Proliferation Assay Experiment Procedure:
a) Day 1. Add 200 nl diluted compound into each well with Echo. Seed cells into 384-well plate, 40 μl medium per well.
b) Day8. Add 3D CTG reagent to each well
c) Record signal using Envision
Data analysis:
a) Assay robustness check with DMSO and ref control cols data:
H=Ave (DMSO)
L= Ave (Only medium)
SD (H) =STDEV (DMSO)
SD (L) =STDEV (only medium)
CV% (H) =100* (SD_H/Ave_H)
CV% (L) =100*SD_L/Ave_L
Z’=1-3* (SD (H) + SD (L) ) / (ave (H) -ave (L) )
Cell viability inhibition, %= (Average_H -Sample) / (Average_H -Average_L) x 100
b) Fit the cpd IC50 from non-linear regression equation use Xlfit software:
Y=Bottom + (Top-Bottom) / (1+10^ ( (LogIC50-X) *HillSlope) )
X: Log of cpd concentration
Y: Percent inhibition (%inh)
Top and Bottom: Plateaus in same units as Y
logIC50: same log units as X
HillSlope: Slope factor or Hill slope
Table 11: Inhibition of SOS1-KRAS G12D Interaction and H358 cell proliferation inhibition by Exemplary compounds
Figure PCTCN2022143068-appb-000312
Figure PCTCN2022143068-appb-000313
Figure PCTCN2022143068-appb-000314
Figure PCTCN2022143068-appb-000315
It is to be understood that the foregoing description of embodiments is intended to be purely illustrative of the principles of the invention, rather than exhaustive thereof, and that changes and variations will be apparent to those skilled in the art, and that the present invention is not intended to be limited other than expressly set forth in the following claims.

Claims (32)

  1. A compound represented by Formula (I) , a pharmaceutically acceptable salt thereof, a tautomer thereof, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a crystal form thereof, a metabolite thereof or a prodrug thereof,
    Figure PCTCN2022143068-appb-100001
    wherein, each
    Figure PCTCN2022143068-appb-100002
    is independently single bond or double bond;
    X 1 is N or CR 1;
    X 2 is N or CR 2;
    X 3 is N, NR X3, CR 3, or C (R 3)  2;
    X 4 is N, NR 4, CR X4 or C (R X4)  2;
    X 5 is absent or C=O;
    X 6 is NR X6, N, CR 6, or C (R 6)  2;
    X 9 is N, CH or C;
    when X 2 is N, the moiety
    Figure PCTCN2022143068-appb-100003
    is
    Figure PCTCN2022143068-appb-100004
    ring A is selected from the group consisting of 6-to 10-membered aryl and 5-to 10-membered heteroaryl; or ring A is absent, R 0 is directly connected to the moiety
    Figure PCTCN2022143068-appb-100005
    m is 0, 1, 2, or 3;
    “-NH-” connected to
    Figure PCTCN2022143068-appb-100006
    is replaced with “-N (R N) -” ; R N is  H, C 1-7 alkyl, C 1-7 haloalkyl or C 1-7 hydroxyalkyl;
    each R 0 is independently selected from the group consisting of H, -CN, -OH, halo, -NR 01R 02, -NO 2, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, 3-to 7-membered cycloalkyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 5-to 10-membered heteroaryl, and 6-to 10-membered aryl, wherein the -NR 01R 02, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, 3-to 7-membered cycloalkyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 5-to 10-membered heteroaryl, and 6-to 10-membered aryl are independently unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, -OH, halo, C 1-7 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, - (CH 2)  n0NH (C 1-7 alkyl) , - (CH 2)  n0N (C 1-7 alkyl)  2, - (CH 2)  n0NH (C 1-7 hydroxyalkyl) , (6-to 10-membered aryl) - (CH 2)  n0NH (C 1-7 alkyl) , and - (CH 2)  n0N (C 1-7 hydroxyalkyl)  2;
    each n0 is independently 0, 1, 2, or 3;
    R 01 and R 02 are independently selected from the group consisting of H, -C (O) -C 1-3 alkyl, and C 1-3 alkyl;
    R is selected from the group consisting of C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, and C 1-3 hydroxyalkyl;
    R 1 and R 2 are independently selected from the group consisting of H, halo, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, -S-C 1-3 alkyl, 3-to 7-membered cycloalkyl, 3-to 7-membered halogenated cycloalkyl, and 3-to 7-membered cycloalkoxy;
    each R 3 and R X3 are independently selected from the group consisting of H, and C 1-3 alkyl;
    R 4 and each R X4 are independently selected from the group consisting of H, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, 3-to 14-membered cycloalkyl, 3-to 14-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl; each of the C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, 3-to 14-membered cycloalkyl, 3-to 14-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more R 4a;
    each R 4a is independently selected from the group consisting of H, oxo, -CN, =NH, -NH 2, -NO 2, -N (C 1-7 alkyl)  2, halo, -OH, C 1-7 alkyl, C 1-7 alkenyl, C 1-7 alkynyl, C 1-7 haloalkyl, C 1-7 hydroxyalkyl, C 1-7 haloalkenyl, C 1-7 haloalkynyl, C 1-7 alkoxy, C 1-7 haloalkoxy, 3-to 7-membered cycloalkyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, -C (O) C 1-7 alkyl, -C (O) C 1-7 haloalkyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) , -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) -C 1-7 haloalkyl, -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) , 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered  heteroaryl, -C (O) C 1-7 alkylene-C 1-7 alkoxy, -C (O) C 1-7 alkylene-NH (C 1-7 alkyl) , -C (O) C 1-7 alkylene-N (C 1-7 alkyl)  2, -C 1-7 alkylene-C 1-7 alkoxy, -C 1-7 alkylene-NH (C 1-7 alkyl) , and -C 1-7 alkylene-N (C 1-7 alkyl)  2;
    each R 6 and R X6 are independently selected from the group consisting of H, halo, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, 3-to 7-membered cycloalkyl, and 3-to 7-membered heterocyclyl; wherein each of the C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkyl, 3-to 7-membered cycloalkyl, and 3-to 7-membered heterocyclyl is independently unsubstituted or substituted with one or more R 6a; each R 6a is independently selected from the group consisting of H, -OH, -NH 2, halo, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, -C 1-3 alkylene-C (O) OC 1-3 alkyl, and C 1-3 hydroxyalkyl;
    or, two R 6 together with the C atom to which they are attached form a 3-to 7-membered cycloalkyl, or a 3-to 8-membered heterocyclyl; each of the 3-to 7-membered cycloalkyl and the 3-to 8-membered heterocyclyl is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, -OH, oxo, halo, C 1-3 alkyl, 3-to 7-membered cycloalkyl, 4-to 7-membered heterocyclyl, -C 1-3 alkylene-C (O) OC 1- 3 alkyl, -C 1-3alklene (O) C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) , and -C (O) C 1-3 alkyl;
    or, X 5 is absent, X 4 is CR X4, and X 6 is NR X6, R X4 and R X6 together with C atom and N atom to which the R X4 and R X6 respectively attached form a 5-to 7-membered heterocycle or 5-to 7-membered heteroaryl, wherein the 5-to 7-membered heterocycle or 5-to 7-membered heteroaryl is unsubstituted or substituted with one or more R 9;
    each R 9 is independently selected from the group consisting of H, oxo, halo, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, 3-to 14-membered cycloalkyl, 3-to 14-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, -C (O) C 1-7 alkyl, -C (O) - (3-to 14-membered cycloalkyl) , -C (O) - (3-to 14-membered heterocyclyl) , -C 1-7 alkylene- (3-to 14-membered cycloalkyl) , and -C 1-7 alkylene- (3-to 14-membered heterocyclyl) ; each of the C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, 3-to 14-membered cycloalkyl, 3-to 14-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, -C (O) C 1-7 alkyl, -C (O) - (3-to 14-membered cycloalkyl) , -C (O) - (3-to 14-membered heterocyclyl) , -C 1-7 alkylene- (3-to 14-membered cycloalkyl) , and -C 1-7 alkylene- (3-to 14-membered heterocyclyl) is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, -OH, halo, oxo, C 1-7 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-7 alkenyl, C 1-7 alkynyl, C 1-7 haloalkyl, C 1-7 hydroxyalkyl, C 1-7 haloalkenyl, C 1-7 haloalkynyl, -C (O) C 1-7 alkyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) , -C (O) - (3-to 7- membered heterocyclyl) , -C (O) C 1-7 alkylene-C 1-7 alkoxy, -C (O) C 1-7 alkylene-NH (C 1-7 alkyl) , -C (O) C 1-7 alkylene-N (C 1-7 alkyl)  2, -C 1-7 alkylene-C 1-7 alkoxy, -C 1-7 alkylene-NH (C 1-7 alkyl) , -C 1-7 alkylene-N (C 1-7 alkyl)  2, 3-to 7-membered cycloalkyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) , -C 1-7 alkylene-C (O) N (C 1-7 alkyl)  2, -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) -C 1-7 alkoxy, -C 1-3 alkylene- (O) C 1-3 alkoxy and -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) ;
    or, two R 9 together with the atom to which the two R 9 attached form
    Figure PCTCN2022143068-appb-100007
    a3-to 7-membered cycloalkyl, 6-to 10-membered aryl or a 3-to 14-membered heterocyclyl; each of the 3-to 7-membered cycloalkyl, 6-to 10-membered aryl, and the 3-to 14-membered heterocyclyl is independently unsubstituted or substituted with one or more R 4’ 0;
    each R 4’ 0 is independently selected from the group consisting of H, halo, -OH, C 1-7 alkyl, C 1-7 alkenyl, C 1-7 alkynyl, C 1-7 haloalkyl, C 1-7 hydroxyalkyl, C 1-7 haloalkenyl, C 1-7 haloalkynyl, -C (O) C 1-7 alkyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) , -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) , -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) -C 1-7 alkoxy, -C (O) C 1-7 alkylene-C 1-7 alkoxy, -C (O) C 1-7 alkylene-NH (C 1-7 alkyl) , -C (O) C 1-7 alkylene-N (C 1-7 alkyl)  2, -C 1-7 alkylene-C 1-7 alkoxy, -C 1-7 alkylene-NH (C 1-7 alkyl) , -C 1-7 alkylene-C (O) N (C 1-7 alkyl)  2, and -C 1-7 alkylene-N (C 1-7 alkyl)  2;
    or, X 5 is absent, X 4 is CR X4, and X 6 is CR 6, then R X4 and R 6 together with C atoms to which the R X4 and R 6 respectively attached form a 5-to 7-membered heteroaryl, wherein the 5-to 7-membered heteroaryl is unsubstituted or substituted with one or more R 9-1, each R 9-1 is independently selected from halogens.
  2. The compound represented by Formula (I) , the pharmaceutically acceptable salt thereof, the tautomer thereof, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, the crystal form thereof, the metabolite thereof or the prodrug thereof as defined in claim 1, wherein at least one of X 1 and X 2 is N.
  3. The compound represented by Formula (I) , the pharmaceutically acceptable salt thereof, the tautomer thereof, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, the crystal form thereof, the metabolite thereof or the prodrug thereof as defined in any one of the preceding claims, wherein the moiety
    Figure PCTCN2022143068-appb-100008
    is
    Figure PCTCN2022143068-appb-100009
    Figure PCTCN2022143068-appb-100010
  4. The compound represented by Formula (I) , the pharmaceutically acceptable salt thereof, the tautomer thereof, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, the crystal form thereof, the metabolite thereof or the prodrug thereof as defined in any one of claims 1-3, wherein the compound is represented by Formula (II-1) ,
    Figure PCTCN2022143068-appb-100011
    wherein, m, R 0, ring A, R, R 1, and X 3 are as defined in any one of claims 1-3;
    n is 0, 1, or 2;
    p is 0, 1, or 2;
    n” is 0, 1 or 2;
    X 7 is O or NR 7;
    R 7 is selected from the group consisting of H, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, and C 1-3 hydroxyalkyl;
    optionally, two R 3” together with the carbon atom to which the two R 3” attached form
    Figure PCTCN2022143068-appb-100012
    each R 4’ is independently selected from the group consisting of H, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, 3-to 14-membered cycloalkyl, 3-to 14-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl; each of the C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, 3-to 14-membered cycloalkyl, 3-to 14-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more R 4’ 0;
    optionally, two R 4’ together with the C atom to which the two R 4’ attached form
    Figure PCTCN2022143068-appb-100013
    a3-to 14-membered cycloalkyl, 6-to 10-membered aryl, or a 3-to 14-membered heterocyclyl; each of the 3-to 7-membered cycloalkyl, 6-to 10-membered aryl, and the 3-to 14-membered heterocyclyl is independently and optionally unsubstituted or substituted with one or more R 4’ 0;
    each R 4’ 0 is independently selected from the group consisting of H, halo, -OH, C 1-7 alkyl, C 1-7 haloalkyl, C 1-7 hydroxyalkyl, -C (O) C 1-7 alkyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) , -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) , -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) -C 1-7 alkoxy, -C (O) C 1-7 alkylene-C 1-7 alkoxy, -C (O) C 1-7 alkylene-NH (C 1-7 alkyl) , -C (O) C 1-7 alkylene-N (C 1-7 alkyl)  2, -C 1-7 alkylene-C 1-7 alkoxy, -C 1-7 alkylene-NH (C 1-7 alkyl) , -C 1-7 alkylene-C (O) N (C 1-7 alkyl)  2, -C 1-3 alkylene- (O) C 1-3 alkoxy and -C 1-7 alkylene-N (C 1-7 alkyl)  2.
  5. The compound represented by Formula (I) , the pharmaceutically acceptable salt thereof, the tautomer thereof, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, the crystal form thereof, the metabolite thereof or the prodrug thereof as defined in claim 4, wherein in formula (II-1) , m is 2.
  6. The compound represented by Formula (I) , the pharmaceutically acceptable salt thereof, the tautomer thereof, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, the crystal form thereof, the metabolite thereof or the prodrug thereof as defined in claims 4-5, wherein in formula (II-1) , each R 0 is independently selected from the group consisting of halo and C 1-3 haloalkyl.
  7. The compound represented by Formula (I) , the pharmaceutically acceptable salt thereof, the tautomer thereof, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, the crystal form thereof, the metabolite thereof or the prodrug thereof as defined in claim 6, wherein in the formula (II-1) , each R 0 is independently selected from -CF 3, F, and -CHF 2.
  8. The compound represented by Formula (I) , the pharmaceutically acceptable salt thereof, the tautomer thereof, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, the crystal form thereof, the metabolite thereof or the prodrug thereof as defined in claim 4, wherein in the formula (II-1) , ring A is phenyl.
  9. The compound represented by Formula (I) , the pharmaceutically acceptable salt thereof, the tautomer thereof, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, the crystal form thereof, the metabolite thereof or the prodrug thereof as defined in any one of claims 4-8,  wherein in the formula (II-1) , the moiety
    Figure PCTCN2022143068-appb-100014
    is
    Figure PCTCN2022143068-appb-100015
  10. The compound represented by Formula (I) , the pharmaceutically acceptable salt thereof, the tautomer thereof, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, the crystal form thereof, the metabolite thereof or the prodrug thereof as defined in claim 4, wherein in the formula (II-1) , X 7 is O, -N (CH 3) , or NH; p is 1.
  11. The compound represented by Formula (I) , the pharmaceutically acceptable salt thereof, the tautomer thereof, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, the crystal form thereof, the metabolite thereof or the prodrug thereof as defined in any one of the claims 4-10, wherein in the formula (II-1) , the moiety
    Figure PCTCN2022143068-appb-100016
    is
    Figure PCTCN2022143068-appb-100017
    Figure PCTCN2022143068-appb-100018
  12. The compound represented by Formula (I) , the pharmaceutically acceptable salt thereof, the tautomer thereof, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, the crystal form thereof, the metabolite thereof or the prodrug thereof as defined in any one of the claims 4-11, wherein in the formula (II-1) , n” is 1, R 4’ is methyl, 
    Figure PCTCN2022143068-appb-100019
    Figure PCTCN2022143068-appb-100020
    Figure PCTCN2022143068-appb-100021
    or n” is 2, two R 4’ together with the C atom to which the two R 4’ attached form
    Figure PCTCN2022143068-appb-100022
    Figure PCTCN2022143068-appb-100023
  13. The compound represented by Formula (I) , the pharmaceutically acceptable salt thereof, the tautomer thereof, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, the crystal form thereof, the metabolite thereof or the prodrug thereof as defined in any one of the claim 9, wherein in the formula (II-1) , n” is 2, R 4’ is methyl.
  14. The compound represented by Formula (I) , the pharmaceutically acceptable salt thereof, the tautomer thereof, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, the crystal form thereof, the metabolite thereof or the prodrug thereof as defined in claims 1-3, wherein the compound is represented by Formula (II-2) ,
    Figure PCTCN2022143068-appb-100024
    wherein m, ring A, R 0, R, R 1 and R 3 are as defined in claims 1-3,
    q is 0, 1, 2, or 3;
    n’ is 1, or 2;
    n”’ is 0, 1, or 2;
    “-NH-” connected to
    Figure PCTCN2022143068-appb-100025
    is replaced with “-N (R N) -” ; R N is H, C 1-7 alkyl, C 1-7 haloalkyl or C 1-7 hydroxyalkyl; or ring A is absent, R 0 is directly connected to the moiety
    Figure PCTCN2022143068-appb-100026
    R 4 is selected from the group consisting of H, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, 3-to 14-membered cycloalkyl, 3-to 14-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl; each of the C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3  hydroxyalkyl, 3-to 14-membered cycloalkyl, 3-to 14-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more R 4a;
    each R 4a is independently selected from the group consisting of H, oxo, -CN, =NH, -NH 2, -N (C 1-7 alkyl)  2, -NO 2, halo, -OH, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, 3-to 7-membered cycloalkyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, -C (O) C 1-3 alkyl, -C (O) C 1-3 haloalkyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) , 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, -C (O) C 1-3 haloalkyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) -C 1-7 haloalkyl, -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) , -C (O) C 1-7 alkylene-C 1-7 alkoxy, -C (O) C 1-7 alkylene-NH (C 1-7 alkyl) , -C (O) C 1-7 alkylene-N (C 1-7 alkyl)  2, -C 1-7 alkylene-C 1-7 alkoxy, -C 1-7 alkylene-NH (C 1-7 alkyl) , and -C 1-7 alkylene-N (C 1-7 alkyl)  2;
    X 8 is O, CR 8R 8’, S, S (O) , S (O)  2, -C (O) N (R 8) -, -S (O)  2N (R 8) -, or NR 8;
    R 8 is independently selected from the group consisting of H, -OH, halo, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, -C 1-3alklene (O) C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, -C (O) C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkylene-C (O) OC 1-3 alkyl, 3-to 7-membered cycloalkyl, 4-to 7-membered heterocyclyl, -C 1-3alklene (O) C 1-3 alkoxy, and -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) ;
    R 8’ is independently selected from the group consisting of H, halo, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, -C (O) C 1-3 alkyl, -C 1-3alklene (O) C 1-3 alkoxy, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) , and C 1-3 hydroxyalkyl; C 1-3 hydroxyalkyl, -C 1-3 alkylene-C (O) OC 1-3 alkyl;
    And R 8” is independently selected from the group consisting of H, halo, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, -C (O) C 1-3 alkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, -C 1-3alklene (O) C 1-3 alkoxy, -C 1-3 alkylene-C (O) OC 1-3 alkyl and -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) .
  15. The compound represented by Formula (I) , the pharmaceutically acceptable salt thereof, the tautomer thereof, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, the crystal form thereof, the metabolite thereof or the prodrug thereof as defined in claim 14, wherein in formula (II-2) , m is 1, 2 or 3.
  16. The compound represented by Formula (I) , the pharmaceutically acceptable salt thereof, the tautomer thereof, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, the crystal form thereof, the metabolite thereof or the prodrug thereof as defined in any one of claims 14-15, wherein in formula (II-2) , each R 0 is independently selected from the group consisting of H, -OH, -CN, -NO 2, halo, -NR 01R 02, C 1-3 alkyl, and C 1-3 haloalkyl, wherein the C 1-3 alkyl and C 1-3 haloalkyl are independently unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of H, -OH, halo, C 1-3 alkyl, and C 1-3  hydroxyalkyl;
    R 01 and R 02 are independently selected from the group consisting of H, -C (O) -C 1-3 alkyl, and C 1-3 alkyl.
  17. The compound represented by Formula (I) , the pharmaceutically acceptable salt thereof, the tautomer thereof, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, the crystal form thereof, the metabolite thereof or the prodrug thereof as defined in any one of claims 14-16, wherein in formula (II-2) , each R 0 is independently selected from H, -CF 3, F, -CH 3, -CHF 2, -C (CH 3) F 2, -NH 2, -NO 2, -CN, -NHC (O) CH 3, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -CF 2CH 2OH, and -CF 2C (CH 3)  2OH.
  18. The compound represented by Formula (I) , the pharmaceutically acceptable salt thereof, the tautomer thereof, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, the crystal form thereof, the metabolite thereof or the prodrug thereof as defined in any one of claims 14-27, wherein in formula (II-2) , ring A is phenyl, 
    Figure PCTCN2022143068-appb-100027
  19. The compound represented by Formula (I) , the pharmaceutically acceptable salt thereof, the tautomer thereof, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, the crystal form thereof, the metabolite thereof or the prodrug thereof as defined in any one of claims 14-18, wherein in formula (II-2) , the moiety
    Figure PCTCN2022143068-appb-100028
    is
    Figure PCTCN2022143068-appb-100029
    Figure PCTCN2022143068-appb-100030
    Figure PCTCN2022143068-appb-100031
  20. The compound represented by Formula (I) , the pharmaceutically acceptable salt thereof, the tautomer thereof, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, the crystal form thereof, the metabolite thereof or the prodrug thereof as defined in any one of claims 14-19, wherein in formula (II-2) , R is C 1-3 alkyl.
  21. The compound represented by Formula (I) , the pharmaceutically acceptable salt thereof, the tautomer thereof, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, the crystal form thereof, the metabolite thereof or the prodrug thereof as defined in any one of claims 14-20, wherein in formula (II-2) , R 1 is H, C 1-3 alkyl, halo, or C 1-3 alkoxy.
  22. The compound represented by Formula (I) , the pharmaceutically acceptable salt thereof, the tautomer thereof, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, the crystal form thereof, the metabolite thereof or the prodrug thereof as defined in any one of claims 14-21, wherein in formula (II-2) , R 3 is H.
  23. The compound represented by Formula (I) , the pharmaceutically acceptable salt thereof, the tautomer thereof, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, the crystal form thereof, the metabolite thereof or the prodrug thereof as defined in any one of claims 14-22, wherein in formula (II-2) , R 4 is selected from the group consisting of H, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, 3-to 10-membered cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl; each of the C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, 3-to 10-membered cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, 6-to 10-membered aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl is independently unsubstituted or substituted with one or more R 4a; each R 4a is independently selected from the group consisting of halo, -CN, -OH, oxo, -NH 2, =NH, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 alkenyl, C 1-3 alkynyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-7 hydroxyalkyl, 3-to 7-membered cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C 1-3 haloalkenyl, C 1-3 haloalkynyl, -C (O) C 1-3 alkyl, -C (O) C 1-3 haloalkyl, -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) , -C (O) - (3-to 7-membered cycloalkyl) -C 1-3 haloalkyl, -C (O) - (3-to 7-membered heterocyclyl) , -N (C 1-3 alkyl)  2, and -C (O) C 1-3 alkylene-C 1-3 alkoxy.
  24. The compound represented by Formula (I) , the pharmaceutically acceptable salt thereof, the tautomer thereof, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, the crystal form thereof, the metabolite thereof or the prodrug thereof as defined in any one of claims 14-23,  wherein in formula (II-2) , R 4 is selected from
    Figure PCTCN2022143068-appb-100032
    Figure PCTCN2022143068-appb-100033
    Figure PCTCN2022143068-appb-100034
    Figure PCTCN2022143068-appb-100035
    Figure PCTCN2022143068-appb-100036
  25. The compound represented by Formula (I) , the pharmaceutically acceptable salt thereof, the tautomer thereof, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, the crystal form thereof, the metabolite thereof or the prodrug thereof as defined in any one of claims 14-24, wherein in formula (II-2) , X 8 is O, CR 8R 8’, or NR 8; R 8 is independently selected from the group consisting of H, and C 1-3 alkyl, 3-to 7-membered cycloalkyl, 4-to 7-membered heterocyclyl, C 1-3 haloalkyl, -C (O) C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkylene-C (O) OC 1-3 alkyl or C 1-3 hydroxyalkyl; R 8’ is independently selected from the group consisting of H, and C 1-3 alkyl.
  26. The compound represented by Formula (I) , the pharmaceutically acceptable salt thereof, the tautomer thereof, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, the crystal form thereof, the metabolite thereof or the prodrug thereof as defined in any one of claims 14-25, wherein in formula (II-2) , X 8 is O, CH 2, NH, N (CH 3) , NCH 2CF 3, NCH 2CH 3, NCH (CH 3) (CH 3) , NCH 2C (O) OCH 3, NCH 2CH 2OH, -CH 2OH, -CH 2CH 2F, or -C (O) CH 3.
  27. The compound represented by Formula (I) , the pharmaceutically acceptable salt thereof, the tautomer thereof, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, the crystal form thereof, the metabolite thereof or the prodrug thereof as defined in any one of claims 14-26, wherein in formula (II-2) , the moiety
    Figure PCTCN2022143068-appb-100037
    is
    Figure PCTCN2022143068-appb-100038
    Figure PCTCN2022143068-appb-100039
    Figure PCTCN2022143068-appb-100040
  28. The compound represented by Formula (I) , the pharmaceutically acceptable salt thereof, the tautomer thereof, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, the crystal form thereof, the metabolite thereof or the prodrug thereof as defined in any one of claims 1-27, wherein the compound is represented by the following formula:
    Figure PCTCN2022143068-appb-100041
    Figure PCTCN2022143068-appb-100042
    Figure PCTCN2022143068-appb-100043
    Figure PCTCN2022143068-appb-100044
    Figure PCTCN2022143068-appb-100045
    Figure PCTCN2022143068-appb-100046
    Figure PCTCN2022143068-appb-100047
    Figure PCTCN2022143068-appb-100048
    Figure PCTCN2022143068-appb-100049
    Figure PCTCN2022143068-appb-100050
    Figure PCTCN2022143068-appb-100051
    Figure PCTCN2022143068-appb-100052
    Figure PCTCN2022143068-appb-100053
    Figure PCTCN2022143068-appb-100054
    Figure PCTCN2022143068-appb-100055
  29. A compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a tautomer thereof, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a crystal form thereof, a metabolite thereof or a prodrug thereof, wherein the compound is:
    cyclopropyl (4- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) methanone;
    (R) -cyclopropyl (4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopropyl (3- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) methanone;
    (R) -cyclopropyl (4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopropyl (7- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanone;
    (R) -cyclopropyl (4”- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopropyl (6- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone;
    (R) -cyclopropyl (4”- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopropyl (4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) methanone;
    cyclopropyl (3- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) methanone;
    cyclopentyl (4- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) methanone;
    (R) -cyclopentyl (4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopentyl (3- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) methanone;
    (R) -cyclopentyl (4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopentyl (7- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanone;
    (R) -cyclopentyl (4”- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopentyl (6- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone;
    (R) -cyclopentyl (4”- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopentyl (4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) methanone;
    cyclopentyl (3- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) methanone;
    (4- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (R) - (4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (R) - (4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (7- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (R) - (4”- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (6- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (R) - (4”- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    1- (4- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) ethan-1-one;
    (R) -1- (4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
    1- (3- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) ethan-1-one;
    (R) -1- (4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
    1- (7- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) ethan-1-one;
    (R) -1- (4”- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
    1- (6- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) ethan-1-one;
    (R) -1- (4”- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
    1- (4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) ethan-1-one;
    1- (3- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) ethan-1-one;
    (4- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (R) - (4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (R) - (4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (7- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (R) - (4”- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (6- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (R) - (4”- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (4- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (7- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (4”- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (6- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (4”- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (4- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (cyclopropyl) methanone;
    (R) - (4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopropyl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (cyclopropyl) methanone;
    (R) - (4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopropyl) methanone;
    (7- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (cyclopropyl) methanone;
    (R) - (4”- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopropyl) methanone;
    (6- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (cyclopropyl) methanone;
    (R) - (4”- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopropyl) methanone;
    (4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (cyclopropyl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (cyclopropyl) methanone;
    (4- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (cyclopentyl) methanone;
    (R) - (4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopentyl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (cyclopentyl) methanone;
    (R) - (4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopentyl) methanone;
    (7- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (cyclopentyl) methanone;
    (R) - (4”- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopentyl) methanone;
    (6- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (cyclopentyl) methanone;
    (R) - (4”- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopentyl) methanone;
    (4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (cyclopentyl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (cyclopentyl) methanone;
    (4- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (R) - (4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (R) - (4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (7- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (R) - (4”- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (6- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (R) - (4”- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    1- (4- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) ethan-1-one;
    (R) -1- (4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
    1- (3- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) ethan-1-one;
    (R) -1- (4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
    1- (7- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) ethan-1-one;
    (R) -1- (4”- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
    1- (6- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) ethan-1-one;
    (R) -1- (4”- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
    1- (4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) ethan-1-one;
    1- (3- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) ethan-1-one;
    (4- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (R) - (4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (R) - (4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (7- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (R) - (4”- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (6- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (R) - (4”- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (4- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (7- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (4”- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (6- (4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (4”- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (4- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (cyclopropyl) methanone;
    (R) - (4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopropyl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (cyclopropyl) methanone;
    (R) - (4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopropyl) methanone;
    (7- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (cyclopropyl) methanone;
    (R) - (4”- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopropyl) methanone;
    (6- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (cyclopropyl) methanone;
    (R) - (4”- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopropyl) methanone;
    (4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (cyclopropyl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (cyclopropyl) methanone;
    (4- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (cyclopentyl) methanone;
    (R) - (4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopentyl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (cyclopentyl) methanone;
    (R) - (4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopentyl) methanone;
    (7- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (cyclopentyl) methanone;
    (R) - (4”- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopentyl) methanone;
    (6- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (cyclopentyl) methanone;
    (R) - (4”- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopentyl) methanone;
    (4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (cyclopentyl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (cyclopentyl) methanone;
    (4- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (R) - (4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (R) - (4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (7- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (R) - (4”- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (6- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (R) - (4”- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    1- (4- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) ethan-1-one;
    (R) -1- (4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
    1- (3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) ethan-1-one;
    (R) -1- (4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
    1- (7- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) ethan-1-one;
    (R) -1- (4”- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
    1- (6- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) ethan-1-one;
    (R) -1- (4”- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
    1- (4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) ethan-1-one;
    1- (3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) ethan-1-one;
    (4- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (R) - (4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (R) - (4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (7- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (R) - (4”- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (6- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (R) - (4”- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (4- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (7- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (4”- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone
    (6- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (4”- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    cyclopropyl (4- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) methanone;
    (R) -cyclopropyl (2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopropyl (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) methanone;
    (R) -cyclopropyl (2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopropyl (7- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanone;
    (R) -cyclopropyl (2”-methyl-4”- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopropyl (6- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone;
    (R) -cyclopropyl (2”-methyl-4”- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopropyl (2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) methanone;
    cyclopropyl (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) methanone;
    cyclopentyl (4- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) methanone;
    (R) -cyclopentyl (2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopentyl (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) methanone;
    (R) -cyclopentyl (2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopentyl (7- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanone;
    (R) -cyclopentyl (2”-methyl-4”- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopentyl (6- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone;
    (R) -cyclopentyl (2”-methyl-4”- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopentyl (2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) methanone;
    cyclopentyl (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) methanone;
    (4- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (R) - (2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (R) - (2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (7- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (R) - (2”-methyl-4”- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (6- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (R) - (2”-methyl-4”- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    1- (4- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) ethan-1-one;
    (R) -1- (2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
    1- (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) ethan-1-one;
    (R) -1- (2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
    1- (7- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) ethan-1-one;
    (R) -1- (2”-methyl-4”- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
    1- (6- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) ethan-1-one;
    (R) -1- (2”-methyl-4”- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
    1- (2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) ethan-1-one;
    1- (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) ethan-1-one;
    (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (4- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) methanone;
    (R) - (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) methanone;
    (R) - (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (7- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanone;
    (R) - (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (2”-methyl-4”- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (6- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone;
    (R) - (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (2”-methyl-4”- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) methanone;
    (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) methanone;
    (4- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (7- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (2”-methyl-4”- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (6- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (2”-methyl-4”- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (4- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (cyclopropyl) methanone;
    (R) - (4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopropyl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (cyclopropyl) methanone;
    (R) - (4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopropyl) methanone;
    (7- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (cyclopropyl) methanone;
    (R) - (4”- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopropyl) methanone;
    (6- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (cyclopropyl) methanone;
    (R) - (4”- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopropyl) methanone;
    (4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (cyclopropyl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (cyclopropyl) methanone;
    (4- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (cyclopentyl) methanone;
    (R) - (4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopentyl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (cyclopentyl) methanone;
    (R) - (4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopentyl) methanone;
    (7- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (cyclopentyl) methanone;
    (R) - (4”- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopentyl) methanone;
    (6- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (cyclopentyl) methanone;
    (R) - (4”- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (cyclopentyl) methanone;
    (4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (cyclopentyl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (cyclopentyl) methanone;
    (4- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (R) - (4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (R) - (4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (7- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (R) - (4”- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (6- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (R) - (4”- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    1- (4- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) ethan-1-one;
    (R) -1- (4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
    1- (3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) ethan-1-one;
    (R) -1- (4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
    1- (7- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) ethan-1-one;
    (R) -1- (4”- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
    1- (6- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) ethan-1-one;
    (R) -1- (4”- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
    1- (4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) ethan-1-one;
    1- (3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) ethan-1-one;
    (4- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (R) - (4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (R) - (4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (7- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (R) - (4”- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (6- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (R) - (4”- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (4- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (7- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (4”- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (6- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (4”- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    cyclopropyl (4- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) methanone;
    (R) -cyclopropyl (4'- ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopropyl (3- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) methanone;
    (R) -cyclopropyl (4'- ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopropyl (7- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanone;
    (R) -cyclopropyl (4”- ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopropyl (6- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone;
    (R) -cyclopropyl (4”- ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopropyl (4'- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) methanone;
    cyclopropyl (3- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) methanone;
    cyclopentyl (4- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) methanone;
    (R) -cyclopentyl (4'- ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopentyl (3- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) methanone;
    (R) -cyclopentyl (4'- ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopentyl (7- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanone;
    (R) -cyclopentyl (4”- ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopentyl (6- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone;
    (R) -cyclopentyl (4”- ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopentyl (4'- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) methanone;
    cyclopentyl (3- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) methanone;
    (4- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (R) - (4'- ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (R) - (4'- ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (7- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (R) - (4”- ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (6- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (R) - (4”- ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (4'- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    1- (4- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) ethan-1-one;
    (R) -1- (4'- ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
    1- (3- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) ethan-1-one;
    (R) -1- (4'- ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
    1- (7- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) ethan-1-one;
    (R) -1- (4”- ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
    1- (6- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) ethan-1-one;
    1- (4”- ( ( (1R) -1- (3- (2-fluoro-1-hydroxypropan-2-yl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
    1- (4'- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) ethan-1-one;
    1- (3- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) ethan-1-one;
    (4- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (R) - (4'- ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (R) - (4'- ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (7- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (R) - (4”- ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (6- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (R) - (4”- ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (4'- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) methanone;
    (4- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (4'- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (4'- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (7- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (4”- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (6- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (4”- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (4'- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    cyclopropyl (4- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) methanone;
    (R) -cyclopropyl (2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopropyl (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) methanone;
    (R) -cyclopropyl (2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopropyl (7- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanone;
    (R) -cyclopropyl (2”-methyl-4”- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopropyl (6- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone;
    (R) -cyclopropyl (2”-methyl-4”- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopropyl (2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) methanone;
    cyclopropyl (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) methanone;
    cyclopentyl (4- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) methanone;
    (R) -cyclopentyl (2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopentyl (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) methanone;
    (R) -cyclopentyl (2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopentyl (7- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanone;
    (R) -cyclopentyl (2”-methyl-4”- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopentyl (6- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone;
    (R) -cyclopentyl (2”-methyl-4”- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopentyl (2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) methanone;
    cyclopentyl (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) methanone;
    (4- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (R) - (2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (R) - (2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (7- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (R) - (2”-methyl-4”- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (6- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (R) - (2”-methyl-4”- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    1- (4- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) ethan-1-one;
    (R) -1- (2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
    1- (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) ethan-1-one;
    (R) -1- (2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
    1- (7- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) ethan-1-one;
    (R) -1- (2”-methyl-4”- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
    1- (6- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) ethan-1-one;
    (R) -1- (2”-methyl-4”- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
    1- (2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) ethan-1-one;
    1- (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) ethan-1-one;
    (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (4- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) methanone;
    (R) - (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) methanone;
    (R) - (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (7- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanone;
    (R) - (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (2”-methyl-4”- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (6- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone;
    (R) - (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (2”-methyl-4”- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) methanone;
    (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) methanone;
    (4- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (7- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (2”-methyl-4”- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (6- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (2”-methyl-4”- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    cyclopropyl (4- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) methanone
    (R) -cyclopropyl (2'-methyl-4'- ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopropyl (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) methanone;
    (R) -cyclopropyl (2'-methyl-4'- ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopropyl (7- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanone;
    (R) -cyclopropyl (2”-methyl-4”- ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopropyl (6- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone;
    (R) -cyclopropyl (2”-methyl-4”- ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopropyl (2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) methanone;
    cyclopropyl (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) methanone;
    cyclopentyl (4- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) methanone;
    (R) -cyclopentyl (2'-methyl-4'- ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopentyl (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) methanone;
    (R) -cyclopentyl (2'-methyl-4'- ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopentyl (7- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanone;
    (R) -cyclopentyl (2”-methyl-4”- ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopentyl (6- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone;
    (R) -cyclopentyl (2”-methyl-4”- ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    cyclopentyl (2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) methanone;
    cyclopentyl (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) methanone;
    (4- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (R) - (2'-methyl-4'- ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (R) - (2'-methyl-4'- ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (7- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (R) - (2”-methyl-4”- ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (6- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (R) - (2”-methyl-4”- ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    1- (4- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) ethan-1-one;
    (R) -1- (2'-methyl-4'- ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
    1- (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) ethan-1-one;
    (R) -1- (2'-methyl-4'- ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
    1- (7- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) ethan-1-one;
    (R) -1- (2”-methyl-4”- ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
    1- (6- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) ethan-1-one;
    (R) -1- (2”-methyl-4”- ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) ethan-1-one;
    1- (2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) ethan-1-one;
    1- (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) ethan-1-one;
    (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (4- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) methanone;
    (R) - (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (2'-methyl-4'- ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) methanone;
    (R) - (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (2'-methyl-4'- ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (7- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanone;
    (R) - (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (2”-methyl-4”- ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (6- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone;
    (R) - (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (2”-methyl-4”- ( (1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) methanone;
    (1- (2-methoxyethyl) piperidin-4-yl) (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) methanone;
    (4- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [piperidine-4, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (7- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (2”-methyl-4”- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (6- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (2”-methyl-4”- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclohexane-4', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydro-8-azaspiro [bicyclo [3.2.1] octane-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (3- (2-methyl-4- ( ( (R) -1- (m-tolyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2-methyl-4- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2-methyl-4- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    2-methyl-4- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2-methyl-4- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    2-methyl-4- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    2-methyl-4- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-4'- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    2-methyl-4- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    2-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    1', 2-dimethyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    2-methyl-6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    1', 2-dimethyl-6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    2-methyl-6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    1', 2-dimethyl-6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -4'- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    2-methyl-6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    1', 2-dimethyl-6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2'-methyl-4'- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    2'-methyl-4'- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    2-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    6'- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2'-methyl-4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methylpyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -4- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methylpyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -4- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -4- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -1-methylpyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -4- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -4- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methylpyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -4- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -1-methylpyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -4- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -8- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5-methyl-2- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -2, 7-naphthyridin-3 (2H) -one;
    (R) -4- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -1-methylpyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -4- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -4- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methylpyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -4- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -1-methylpyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -4- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -4- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -1-methylpyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -4- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -4- ( (1- (5-amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -1-methyl-4- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -1-methyl-4- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -1-methyl-4- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -1-methyl-4- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    1-methyl-4- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -1-methyl-4- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -1-methyl-4- ( (1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -1-methyl-4- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -1-methyl-4- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -1-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -4- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -1-methyl-4- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    1-methyl-6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -1-methyl-6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) -4- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -1-methyl-6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) -4- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -1-methyl-4- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -1-methyl-4- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -1-methyl-4- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -1-methyl-4- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    1-methyl-4- ( ( (R) -1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -1-methyl-4- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -1-methyl-4- ( (1- (4- (2- ( (methylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -6- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methylpyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -4- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -1-methylpyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -4- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -4- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (3-methoxypropanoyl) piperidin-4-yl) -1-methylpyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -4- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (oxetane-3-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -4- ( (1- (3-Amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) azetidin-3-yl) -6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
    (R) -4'- ( (1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) spiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
    (R) -1- (3- (Dimethylamino) propanoyl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methylspiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
    (R) -3- (4'- ( (1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8'-oxo-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) -N, N-dimethylpropanamide;
    6- (1- (3- (Dimethylamino) propanoyl) azetidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
    3- (3- (4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8-oxo-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) -N, N-dimethylpropanamide;
    2- (3- (4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8-oxo-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) -N, N-dimethylacetamide;
    6- (1- (Dimethylglycyl) azetidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
    (R) -1- (dimethylglycyl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methylspiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
    (R) -2- (4'- ( (1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8'-oxo-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) -N, N-dimethylacetamide;
    6- (1- (Cyclopropanecarbonyl) azetidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
    (R) -1- (Cyclopropanecarbonyl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methylspiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
    4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) azetidin-3-yl) -6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
    (R) -4'- ( (1- (5-Amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) spiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
    (R) -4'- ( (1- (5-Amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1- (3- (dimethylamino) propanoyl) -2'-methylspiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
    (R) -3- (4'- ( (1- (5-Amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8'-oxo-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) -N, N-dimethylpropanamide;
    4- ( ( (R) -1- (5-Amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (3- (dimethylamino) propanoyl) azetidin-3-yl) -2-methyl-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
    3- (3- (4- ( ( (R) -1- (5-Amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8-oxo-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) -N, N-dimethylpropanamide;
    2- (3- (4- ( ( (R) -1- (5-Amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8-oxo-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) -N, N-dimethylacetamide;
    4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (dimethylglycyl) azetidin-3-yl) -2-methyl-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8(9H) -one;
    (R) -4'- ( (1- (5-Amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1- (dimethylglycyl) -2'-methylspiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
    (R) -2- (4'- ( (1- (5-Amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8'-oxo-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) -N, N-dimethylacetamide;
    4- ( ( (R) -1- (5-Amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (cyclopropanecarbonyl) azetidin-3-yl) -2-methyl-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
    (R) -4'- ( (1- (5-Amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1- (cyclopropanecarbonyl) -2'-methylspiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
    4- ( ( (R) -1- (5-Amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) azetidin-3-yl) -6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
    (R) -4'- ( (1- (5-Amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) spiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
    (R) -4'- ( (1- (5-Amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1- (3- (dimethylamino) propanoyl) -2'-methylspiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
    (R) -3- (4'- ( (1- (5-Amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8'-oxo-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) -N, N-dimethylpropanamide;
    4- ( ( (R) -1- (5-Amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (3- (dimethylamino) propanoyl) azetidin-3-yl) -2-methyl-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
    3- (3- (4- ( ( (R) -1- (5-Amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8-oxo-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) -N, N-dimethylpropanamide;
    2- (3- (4- ( ( (R) -1- (5-Amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8-oxo-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) -N, N-dimethylacetamide;
    4- ( ( (R) -1- (5-Amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (dimethylglycyl) azetidin-3-yl) -2-methyl-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
    (R) -4'- ( (1- (5-Amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1- (dimethylglycyl) -2'-methylspiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8'(9'H) -one;
    (R) -2- (4'- ( (1- (5-Amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8'-oxo-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) -N, N-dimethylacetamide;
    4- ( ( (R) -1- (5-Amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (cyclopropanecarbonyl) azetidin-3-yl) -2-methyl-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
    (R) -4'- ( (1- (5-Amino-2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1- (cyclopropanecarbonyl) -2'-methylspiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
    4- ( ( (R) -1- (3-Amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) azetidin-3-yl) -6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
    (R) -4'- ( (1- (3-Amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) spiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
    (R) -4'- ( (1- (3-Amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1- (3- (dimethylamino) propanoyl) -2'-methylspiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
    (R) -3- (4'- ( (1- (3-Amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8'-oxo-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) -N, N-dimethylpropanamide;
    4- ( ( (R) -1- (3-Amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (3- (dimethylamino) propanoyl) azetidin-3-yl) -2-methyl-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
    3- (3- (4- ( ( (R) -1- (3-Amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8-oxo-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) -N, N-dimethylpropanamide;
    2- (3- (4- ( ( (R) -1- (3-Amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8-oxo-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) -N, N-dimethylacetamide;
    4- ( ( (R) -1- (3-Amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (dimethylglycyl) azetidin-3-yl) -2-methyl-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
    (R) -4'- ( (1- (3-Amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1- (dimethylglycyl) -2'-methylspiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
    (R) -2- (4'- ( (1- (3-Amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8'-oxo-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) -N, N-dimethylacetamide;
    4- ( ( (R) -1- (3-Amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (cyclopropanecarbonyl) azetidin-3-yl) -2-methyl-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
    (R) -4'- ( (1- (3-Amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1- (cyclopropanecarbonyl) -2'-methylspiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
    2-Methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) azetidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
    (R) -2'-Methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) -4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) spiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
    (R) -1- (3- (Dimethylamino) propanoyl) -2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) spiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
    (R) -N, N-Dimethyl-3- (2'-methyl-8'-oxo-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) propenamide;
    6- (1- (3- (Dimethylamino) propanoyl) azetidin-3-yl) -2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
    N,N-Dimethyl-3- (3- (2-methyl-8-oxo-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) propenamide;
    N,N-Dimethyl-2- (3- (2-methyl-8-oxo-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) acetamide;
    6- (1- (Dimethylglycyl) azetidin-3-yl) -2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
    (R) -1- (Dimethylglycyl) -2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) spiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
    (R) -N, N-Dimethyl-2- (2'-methyl-8'-oxo-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) acetamide;
    6- (1- (Cyclopropanecarbonyl) azetidin-3-yl) -2-methyl-4- ( ( (R) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
    (R) -1- (Cyclopropanecarbonyl) -2'-methyl-4'- ( (1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) spiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
    4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) azetidin-3-yl) -6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
    (R) -4'- ( (1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) spiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
    (R) -4'- ( (1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1- (3- (dimethylamino) propanoyl) -2'-methylspiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
    (R) -3- (4'- ( (1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8'-oxo-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) -N, N-dimethylpropanamide;
    4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (1- (3- (dimethylamino) propanoyl) azetidin-3-yl) -2-methyl-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
    3- (3- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8-oxo-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) -N, N-dimethylpropanamide;
    2- (3- (4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8-oxo-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) -N, N-dimethylacetamide;
    4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (1- (dimethylglycyl) azetidin-3-yl) -2-methyl-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
    (R) -4'- ( (1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1- (dimethylglycyl) -2'-methylspiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
    (R) -2- (4'- ( (1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8'-oxo-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) -N, N-dimethylacetamide;
    6- (1- (Cyclopropanecarbonyl) azetidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (9H) -one;
    (R) -1- (Cyclopropanecarbonyl) -4'- ( (1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2'-methylspiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -8' (9'H) -one;
    4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1-methylpiperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    1'- (Cyclopropanecarbonyl) -6- (1- (cyclopropanecarbonyl) piperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    1'- (Cyclopropanecarbonyl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (4- (morpholine-4-carbonyl) phenyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (4- (morpholine-4-carbonyl) phenyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (4- (oxazolidine-3-carbonyl) phenyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (4- (oxazolidine-3-carbonyl) phenyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (4- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) phenyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (4- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) phenyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (4- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) phenyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (4- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) phenyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (pyridin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (pyridin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (Azetidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- ( (R) -pyrrolidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- ( (S) -pyrrolidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1-methylpiperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1-methylpiperidin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1-methylcyclopropyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1-methylcyclopropyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (1- (Difluoromethyl) cyclopropyl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1-methylcyclopropyl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1- (Difluoromethyl) cyclopropyl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1-methylcyclopropyl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1- (Difluoromethyl) cyclopropyl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1-methylcyclopropyl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1- (Difluoromethyl) cyclopropyl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1-methylcyclopropyl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    6'- (1- (Difluoromethyl) cyclopropyl) -4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1-methylcyclopropyl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -6'- (1- (Difluoromethyl) cyclopropyl) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    6- (1- (Difluoromethyl) cyclopropyl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1-methylazetidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- ( (R) -1-methylpyrrolidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- ( (S) -1-methylpyrrolidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (1-Acetylazetidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- ( (R) -1-Acetylpyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- ( (S) -1-Acetylpyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) azetidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- ( (R) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) pyrrolidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- ( (S) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) pyrrolidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) azetidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- ( (3R) -1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) pyrrolidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- ( (3S) -1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) pyrrolidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (Azetidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- ( (R) -pyrrolidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- ( (S) -pyrrolidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1-methylazetidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- ( (R) -1-methylpyrrolidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- ( (S) -1-methylpyrrolidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (1-Acetylazetidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- ( (R) -1-Acetylpyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- ( (S) -1-Acetylpyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) azetidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- ( (R) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) pyrrolidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- ( (S) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) pyrrolidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) azetidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- ( (3R) -1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) pyrrolidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- ( (3S) -1- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) pyrrolidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6- (1-methylcyclopropyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1-methylcyclopropyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (1- (difluoromethyl) cyclopropyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4'- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1-methylcyclopropyl) -4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4'- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (difluoromethyl) cyclopropyl) -2'-methyl-4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (1- (difluoromethyl) cyclopropyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4'- ( (1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1-methylcyclopropyl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (difluoromethyl) cyclopropyl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1-methylcyclopropyl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (difluoromethyl) cyclopropyl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1-methylcyclopropyl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (difluoromethyl) cyclopropyl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclobutane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'- (1-methylcyclopropyl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one; or
    (R) -4'- ( (1- (3- (1, 1-Difluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (difluoromethyl) cyclopropyl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    2-fluoro-3- ( (1R) -1- ( (6- (5-fluoropyridin-2-yl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile2-fluoro-3- ( (1R) -1- ( (6- (3-fluoropyridin-2-yl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile
    3- ( (1R) -1- ( (6- (2, 4-difluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-fluorobenzonitrile;
    6- (2, 4-difluorophenyl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (5-fluoropyridin-2-yl) -1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (3-fluoropyridin-2-yl) -1', 2-dimethyl-4- ( ( (R) -1- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -6- (3-fluoropyridin-2-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -6- (5-fluoropyridin-2-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoroethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-methylphenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3, 3-difluoro-2, 3-dihydrobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    3-amino-5- ( (1R) -1- ( (6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (3-fluoropyridin-4-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    3-fluoro-5- ( (1R) -1- ( (6- (3-fluoropyridin-4-yl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (6-fluoropyridin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (5-fluoropyridin-2-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluoropyridin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    3-fluoro-5- ( (1R) -1- ( (6- (5-fluoropyridin-2-yl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
    4- ( ( (R) -1- (5- (2- ( (dimethylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (5- (2- ( (dimethylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (5- (2- ( (dimethylamino) methyl) phenyl) thiophen-2-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    2-fluoro-3- ( (1R) -1- ( (6- (4-hydroxyphenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
    2-fluoro-3- ( (1R) -1- ( (6- (2-hydroxyphenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
    3- ( (1R) -1- ( (6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
    3- ( (1R) -1- ( (6- (4-hydroxyphenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
    3- ( (1R) -1- ( (6- (2-hydroxyphenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
    4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -6- (2-hydroxyphenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    2-fluoro-3- ( (1R) -1- ( (6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
    3- ( (1R) -1- ( (6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
    3- ( (1R) -1- ( (6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
    3- ( (1R) -1- ( (6- (2-methoxyphenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
    4- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-7-oxo-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -6 (7H) -yl) benzonitrile;
    3- ( (1R) -1- ( (1', 2-dimethyl-7-oxo-6-phenyl-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-fluorobenzonitrile;
    3- ( (1R) -1- ( (1', 2-dimethyl-7-oxo-6-phenyl-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
    2-fluoro-3- ( (1R) -1- ( (6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
    2-fluoro-3- ( (1R) -1- ( (6- (2-methoxyphenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
    3- ( (1R) -1- ( (6- (1- (difluoromethyl) cyclopropyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
    3- ( (1R) -1- ( (6- (1- (difluoromethyl) cyclopropyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-fluorobenzonitrile;
    4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoroethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-methylphenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3, 3-difluoro-2, 3-dihydrobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (pyridin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (pyridin-2-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (6-methoxypyridin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-methoxypyridin-4-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (6-oxo-1, 6-dihydropyridin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (2-oxo-1, 2-dihydropyridin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6-phenyl-1'- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    1'-ethyl-4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1'-isopropyl-2-methyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6-cyclopropyl-4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2, 7-dimethyl-6, 7-dihydropyrazino [1', 2': 1, 5] pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-8 (9H) -one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2, 7-dimethyl-6- (oxetan-3-yl) -6, 7-dihydropyrazino [1', 2': 1, 5] pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-8 (9H) -one;
    6- (1-acetylazetidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2, 7-dimethyl-6, 7-dihydropyrazino [1', 2': 1, 5] pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-8 (9H) -one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2, 7-dimethyl-6-phenyl-6, 7-dihydropyrazino [1', 2': 1, 5] pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-8 (9H) -one;
    4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'-phenyl-4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'-phenyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    6'- ( (S) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-hydroxyphenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (3-hydroxyphenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-hydroxyphenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoroethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-methylphenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3, 3-difluoro-2, 3-dihydrobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6'- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-4, 5, 5', 6'-tetrahydro-2H, 7'H-spiro [furan-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    6'- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [piperidine-4, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    6'- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [piperidine-4, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    6'- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-2, 3, 5, 5', 6, 6'-hexahydro-7'H-spiro [pyran-4, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    6'- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [piperidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    6'- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [piperidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoroethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-methylphenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3, 3-difluoro-2, 3-dihydrobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (1- (fluoromethyl) cyclopropyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (p-tolyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (m-tolyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (o-tolyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (4-chlorophenyl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (3-chlorophenyl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (2-chlorophenyl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-methoxyphenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (3-methoxyphenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-methoxyphenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (3-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- ( (S) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (1, 1-difluoroethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- ( (S) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- ( (S) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-methylphenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- ( (S) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3, 3-difluoro-2, 3-dihydrobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- ( (S) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (1- (cyclopropanecarbonyl) azetidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1-methylcyclopropyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- ( (S) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (3, 6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1-oxido-3, 6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1-imino-1-oxido-1, 2, 3, 6-tetrahydro-1l6-thiopyran-4-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (1-acetyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (1-acetyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluoro-4- (2-fluoroacetyl) phenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    3- ( (1R) -1- ( (1', 2-dimethyl-7-oxo-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-fluorobenzonitrile;
    3- ( (1R) -1- ( (6- (6-oxabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-fluorobenzonitrile;
    3- ( (1R) -1- ( (6- (4-aminophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-fluorobenzonitrile;
    3- ( (1R) -1- ( (6- (4- (dimethylamino) phenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-fluorobenzonitrile;
    3- ( (1R) -1- ( (6- (4-acetylphenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-fluorobenzonitrile;
    3- ( (1R) -1- ( (6- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-fluorobenzonitrile;
    2-fluoro-3- ( (1R) -1- ( (6- ( (R) -1- (2-fluoroacetyl) -2-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
    2-fluoro-3- ( (1R) -1- ( (6- ( (2R) -1- (2-fluoroacetyl) -2-methylpiperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
    4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- ( (2R) -1- (2-fluoroacetyl) -2-methylpiperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (4-acetylphenyl) -4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- ( (2R) -1- (2-fluoroacetyl) -2-methylpiperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (1- (difluoromethyl) cyclopropyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- ( (R) -1- (2-fluoroacetyl) pyrrolidin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    3-amino-5- ( (1R) -1- ( (6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
    3-amino-5- ( (1R) -1- ( (6- (1- (difluoromethyl) cyclopropyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
    3-amino-5- ( (1R) -1- ( (6- ( (R) -1- (2-fluoroacetyl) pyrrolidin-3-yl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
    3-amino-5- ( (1R) -1- ( (6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
    3-amino-5- ( (1R) -1- ( (1', 2-dimethyl-7-oxo-6-phenyl-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
    3-amino-5- ( (1R) -1- ( (6- (2-fluoropyridin-3-yl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
    3-amino-5- ( (1R) -1- ( (6- (3-fluoropyridin-2-yl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
    3-amino-5- ( (1R) -1- ( (6- (4-fluoropyridin-3-yl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
    3-amino-5- ( (1R) -1- ( (1', 2-dimethyl-7-oxo-6- (pyridazin-3-yl) -6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
    6- (4- (2-fluoroacetyl) phenyl) -4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -6- (4-fluoropyridin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (2-methoxypyridin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluoropyridin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluoropyridin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (1- (difluoromethyl) cyclopropyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- ( (R) -1- (2-fluoroacetyl) pyrrolidin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    3- ( (1R) -1- ( (6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-fluorobenzonitrile;
    2-fluoro-3- ( (1R) -1- ( (6- ( (R) -1- (2-fluoroacetyl) pyrrolidin-3-yl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
    2-fluoro-3- ( (1R) -1- ( (6- (4- (2-fluoroacetyl) phenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- ( (2R) -1- (2-fluoroacetyl) -2-methylpiperidin-4-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (6-oxabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- ( (R) -1- (2-fluoroacetyl) pyrrolidin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (6-oxabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (pyridazin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (6-oxabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- ( (2R) -1- (2-fluoroacetyl) -2-methylpiperidin-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4- (2-fluoroacetyl) phenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (pyridazin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-methoxypyridin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluoropyridin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (3-fluoropyridin-4-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (4-acetylphenyl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluoropyridin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (pyridazin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (4-acetylphenyl) -4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (2-fluoro-6-methylphenyl) -4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- ( (R) -1- (2-fluoroacetyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluoropyridazin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (pyridazin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (6-oxabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    3- ( (1R) -1- ( (6- (6-oxabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -5-aminobenzonitrile;
    3-amino-5- ( (1R) -1- ( (6- (4- (2-fluoroacetyl) phenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile3- ( (R) -1- ( ( (R) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
    3- ( (R) -1- ( ( (S) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
    3- ( (R) -1- ( ( (R) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
    3- ( (R) -1- ( ( (S) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
    (R) -4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (S) -4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (S) -6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    3- ( (R) -1- ( ( (R) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6-phenyl-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
    3- ( (R) -1- ( ( (S) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6-phenyl-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
    2-fluoro-3- ( (R) -1- ( ( (R) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
    2-fluoro-3- ( (R) -1- ( ( (S) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
    (R) -4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (S) -4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    3- ( (R) -1- ( ( (R) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6-phenyl-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-fluorobenzonitrile;
    3- ( (R) -1- ( ( (S) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6-phenyl-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-fluorobenzonitrile;
    2-fluoro-3- ( (R) -1- ( ( (R) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
    2-fluoro-3- ( (R) -1- ( ( (S) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
    2-fluoro-3- ( (S) -1- ( ( (R) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
    2-fluoro-3- ( (S) -1- ( ( (S) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
    3- ( (R) -1- ( ( (R) -6- (2-methoxyphenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
    3- ( (R) -1- ( ( (S) -6- (2-methoxyphenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
    1- (3- ( (R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-5, 6, 8, 9-tetrahydro-10λ 4-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) ethan-1-one;
    1- (3- ( (S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-5, 6, 8, 9-tetrahydro-10λ 4-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) ethan-1-one;
    cyclopropyl (3- ( (R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-5, 6, 8, 9-tetrahydro-10λ 4-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) methanone;
    cyclopropyl (3- ( (S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-5, 6, 8, 9-tetrahydro-10λ 4-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) methanone;
    1- (3- ( (R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-5, 6, 8, 9-tetrahydro-10λ 4-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) -2-methoxyethan-1-one;
    1- (3- ( (S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-5, 6, 8, 9-tetrahydro-10λ 4-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) -2-methoxyethan-1-one. (R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- ( (S) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) pyrrolidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- ( (S) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) pyrrolidin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -6- ( (S) -1-acetylpyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (S) -6- ( (S) -1-acetylpyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -6- ( (S) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (S) -6- ( (S) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (S) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-hydroxyphenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-hydroxyphenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (3-hydroxyphenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (3-hydroxyphenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-hydroxyphenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-hydroxyphenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (S) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-methoxyphenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-methoxyphenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -6- (2-chlorophenyl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (S) -6- (2-chlorophenyl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (3-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (3-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (p-tolyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (p-tolyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one.
    (R) -6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoromethyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6'- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [piperidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'-phenyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [cyclopentane-1, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (pyridin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (6-oxo-1, 6-dihydropyridin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-7-oxo-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -6 (7H) -yl) benzonitrile;
    2-fluoro-3- ( (1R) -1- ( (6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
    2-fluoro-3- ( (1R) -1- ( (6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
    4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (pyridazin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -6- (3-fluoropyridin-4-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -6- (3-fluoropyridin-2-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -6- (3-fluoropyridin-2-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (2, 4-difluorophenyl) -4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (4-acetylphenyl) -4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4- (2-fluoroacetyl) phenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (3-fluoropyridin-4-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-hydroxypyridin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluoropyridin-3-yl) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluoropyridin-3-yl) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1'- (2-hydroxyethyl) -6- (2-methoxypyridin-3-yl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    6- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1-methyl-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1-methyl-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-6- (2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1, 2'-dimethyl-6'-phenyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'-methyl-2- (methylthio) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-6'-phenyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6'-phenyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2-methyl-3- (1- ( (1-methyl-7'-oxo-6'-phenyl-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -4'-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
    (R) -3- (1- ( (6'- (2-fluorophenyl) -1-methyl-7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -4'-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
    (R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -3- (1- ( (1, 2'-dimethyl-7'-oxo-6'-phenyl-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -4'-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
    (R) -3- (1- ( (6'- (2-fluorophenyl) -1, 2'-dimethyl-7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -4'-yl) amino) ethyl) -2-methylbenzonitrile;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (1- (fluoromethyl) cyclopropyl) -1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluoropyridin-3-yl) -1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one
    6'- (8-oxabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -4'- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6'- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6'-phenyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2- (1- ( (1-methyl-7'-oxo-6'-phenyl-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -4'-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6'- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2- (1- ( (1-methyl-7'-oxo-6'- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -4'-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
    (R) -1-methyl-6'-phenyl-4'- ( (1, 1, 1-trifluoropropan-2-yl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (4-fluorophenyl) -1- (2-hydroxyethyl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1'- (2-hydroxyethyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1- (2-hydroxyethyl) -6'-phenyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1'- (2-hydroxyethyl) -6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1- (2-hydroxyethyl) -6'- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1'- (2-hydroxyethyl) -6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (4-fluorophenyl) -1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1'-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4- (4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-7'-oxo-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -6' (7'H) -yl) benzonitrile;
    4- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1'-methyl-7-oxo-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -6 (7H) -yl) benzonitrile;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1, 2'-dimethyl-6'- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1- (2-hydroxyethyl) -2'-methyl-6'-phenyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (4-fluorophenyl) -1, 2'-dimethyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1, 2'-dimethyl-6'-phenyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1'-methyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1'-methyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-methoxypyridin-4-yl) -1'-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-methoxypyridin-3-yl) -1'-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-methoxypyridin-4-yl) -1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-methoxypyridin-3-yl) -1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (4-fluorophenyl) -1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (4- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (4- (fluoromethyl) tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1- (2-fluoroethyl) -6'-phenyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6'- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1- (2-fluoroethyl) -6'- (2-fluorophenyl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (isothiazol-4-yl) -1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6'- (thiazol-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6'- (thiazol-2-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6'- (thiazol-5-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6'- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -2-methyl-3- (1- ( (1-methyl-6'- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) -7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -4'-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
    1'-acetyl-4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6-phenyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -N- (3- (1- ( (6'- (2-fluorophenyl) -1-methyl-7'-oxo-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -4'-yl) amino) ethyl) -5- (trifluoromethyl) phenyl) acetamide;
    (R) -6'- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4'- ( (1- (3- (methylamino) -5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (3- (dimethylamino) -5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -1-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    1'-acetyl-4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    1'-acetyl-4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    4- ( ( (R) -1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1'- (2-fluoroethyl) -6- (2-fluorophenyl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4'- ( (1- (5-amino-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1- (2-fluoroethyl) -6'- (2-fluorophenyl) -5', 6'-dihydro-7'H-spiro [azetidine-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (R) -4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6'- (2-fluorophenyl) -2'-methyl-5', 6'-dihydro-7'H-spiro [oxetane-3, 8'-pyrido [4, 3-d] pyrimidin] -7'-one;
    (4- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) piperidin-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (R) - (4'- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2'-methyl-8', 9'-dihydrospiro [azetidine-3, 6'-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (R) - (4”- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [piperidine-4, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (R) -1- (4”- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [piperidine-4, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) -3-methoxypropan-1-one;
    (R) -cyclopropyl (4”- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [piperidine-4, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    (3- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    3- (3- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) -N, N-dimethylpropanamide;
    3- (dimethylamino) -1- (3- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) azetidin-1-yl) propan-1-one;
    1- (6- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) -3-methoxypropan-1-one;
    cyclopropyl (6- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone;
    (6- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (6- (4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2-methyl-8, 9-dihydro-6H-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin-6-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (R) - (4”- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone;
    (R) -1- (4”- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) -3-methoxypropan-1-one;
    (R) -3- (dimethylamino) -1- (4”- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) propan-1-one;
    (R) -cyclopropyl (4”- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) methanone;
    (4”- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -2”-methyl-8”, 9”-dihydrodispiro [azetidine-3, 1'-cyclobutane-3', 6”-pyrimido [5', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazin] -1-yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone;
    (R) -4- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one;
    (R) -6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoro-l3-methyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (S) -6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- ( ( (R) -1- (3- (difluoro-l3-methyl) -2-fluorophenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    2-fluoro-3- ( (R) -1- ( ( (R) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
    2-fluoro-3- ( (R) -1- ( ( (S) -6- (4-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-7-oxo-6, 7-dihydro-5H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -4-yl) amino) ethyl) benzonitrile;
    (S) -4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -6- (3-fluoropyridin-2-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4- ( ( (R) -1- (3-fluorobenzofuran-7-yl) ethyl) amino) -6- (3-fluoropyridin-2-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (S) -4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- ( (R) -1- (cyclopropanecarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (S) -4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1', 2-dimethyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1-methyl-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1', 2-dimethyl-6- (1-methyl-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (4-fluorophenyl) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluoropyridin-3-yl) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluoropyridin-3-yl) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (S) -4- ( ( (R) -1- (3-amino-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -6- (2-fluorophenyl) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (S) -4- ( ( (R) -1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1'- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5, 6-dihydro-7H-spiro [pyrido [4, 3-d] pyrimidine-8, 3'-pyrrolidin] -7-one;
    (R) -4- ( (1- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) -1-methyl-6- (1- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) vinyl) piperidin-4-yl) pyrido [3, 4-d] pyridazin-7 (6H) -one.
  30. A pharmaceutical composition, comprising the compound represented by Formula (I) , the pharmaceutically acceptable salt thereof, the tautomer thereof, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, the crystal form thereof, the metabolite thereof or the prodrug thereof as defined in any one of claims 1-29, and optionally one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  31. Use of the compound represented by Formula (I) , the pharmaceutically acceptable salt thereof, the tautomer thereof, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, the crystal form thereof, the metabolite thereof or the prodrug thereof as defined in any one of claims 1-29, or the pharmaceutical composition as defined in claim 31 in the manufacture of a medicament for preventing or treating a SOS l-associated disease.
  32. A PROTAC, comprising the compound represented by Formula (I) , the pharmaceutically acceptable salt thereof, the tautomer thereof, the stereoisomer thereof, the solvate thereof, the crystal form thereof, the metabolite thereof or the prodrug thereof as defined in any one of claims 1-29.
PCT/CN2022/143068 2021-12-29 2022-12-28 Heterocyclic compounds and use thereof WO2023125737A1 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2021142553 2021-12-29
CNPCT/CN2021/142553 2021-12-29
CNPCT/CN2022/113750 2022-08-19
CN2022113750 2022-08-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023125737A1 true WO2023125737A1 (en) 2023-07-06

Family

ID=86998129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2022/143068 WO2023125737A1 (en) 2021-12-29 2022-12-28 Heterocyclic compounds and use thereof

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2023125737A1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024002318A1 (en) * 2022-07-01 2024-01-04 四川汇宇制药股份有限公司 Pyridazopyridone derivative and use thereof

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014143606A1 (en) * 2013-03-11 2014-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors
WO2016142310A1 (en) * 2015-03-09 2016-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic dlk inhibitors and uses thereof
WO2019191470A1 (en) * 2018-03-30 2019-10-03 Agios Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic inhibitors of mat2a and methods of use for treating cancer
CN111372932A (en) * 2017-12-21 2020-07-03 勃林格殷格翰国际有限公司 Novel benzylamino-substituted pyridopyrimidinones and derivatives as SOS1 inhibitors
WO2020180768A1 (en) * 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
CN113200981A (en) * 2021-02-10 2021-08-03 杭州英创医药科技有限公司 Heterocyclic compounds as SOS1 inhibitors
CN113727758A (en) * 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 Bicyclic heterocyclic compounds and use thereof

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014143606A1 (en) * 2013-03-11 2014-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors
WO2016142310A1 (en) * 2015-03-09 2016-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic dlk inhibitors and uses thereof
CN111372932A (en) * 2017-12-21 2020-07-03 勃林格殷格翰国际有限公司 Novel benzylamino-substituted pyridopyrimidinones and derivatives as SOS1 inhibitors
WO2019191470A1 (en) * 2018-03-30 2019-10-03 Agios Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic inhibitors of mat2a and methods of use for treating cancer
WO2020180768A1 (en) * 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
CN113727758A (en) * 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 Bicyclic heterocyclic compounds and use thereof
CN113200981A (en) * 2021-02-10 2021-08-03 杭州英创医药科技有限公司 Heterocyclic compounds as SOS1 inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024002318A1 (en) * 2022-07-01 2024-01-04 四川汇宇制药股份有限公司 Pyridazopyridone derivative and use thereof

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11702418B2 (en) SOS1 inhibitors
JP6819585B2 (en) Brk inhibitor compound
CN114502165A (en) SHP2 inhibitor and application thereof
AU2020279253A1 (en) KRAS G12C inhibitors and uses thereof
CA3157789A1 (en) 2-methyl-aza-quinazolines
WO2020181283A1 (en) Carboxamide-pyrimidine derivatives as shp2 antagonists
CN105732637B (en) Heteroaromatic compounds and their use in medicine
PH12014501488B1 (en) New indolizine derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
MX2013009877A (en) Serine/threonine kinase inhibitors.
US20230265116A1 (en) Degradation of (egfr) by conjugation of egfr inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
EP4008719A2 (en) Pyrazolone and pyrimidine compound, and preparation method and use therefor
CN114206883A (en) Oxopyridine fused ring derivative and pharmaceutical composition comprising the same
TW202321242A (en) Heterocyclic compounds and methods of use
WO2022115439A1 (en) Kras g12c inhibitors and uses thereof
JP2024054247A (en) 1-isopropyl-3-methyl-8-(pyridin-3-yl)-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-c]cinnolin-2-one and its uses as selective modulators of ataxia telangiectasia mutated (atm) kinase - Patents.com
JP2023537055A (en) ATR inhibitors and uses thereof
WO2023125737A1 (en) Heterocyclic compounds and use thereof
CN108341819B (en) Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
JP2021525783A (en) ERK inhibitors and their use
CA3157167A1 (en) Iso-citrate dehydrogenase (idh) inhibitor
JP2022554385A (en) WDR5 inhibitors and modulators
US20240025919A1 (en) Aza-tetracyclic oxazepine compounds and uses thereof
US20240092761A1 (en) Quinazoline compounds and methods of use
WO2024020419A1 (en) Aza-quinazoline compounds and methods of use
CN106045966B (en) Substituted heterocyclic compounds and their use in medicine

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22914987

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1