WO2023134739A1 - 六元环并噻唑类化合物及其应用 - Google Patents

六元环并噻唑类化合物及其应用 Download PDF

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WO2023134739A1
WO2023134739A1 PCT/CN2023/072041 CN2023072041W WO2023134739A1 WO 2023134739 A1 WO2023134739 A1 WO 2023134739A1 CN 2023072041 W CN2023072041 W CN 2023072041W WO 2023134739 A1 WO2023134739 A1 WO 2023134739A1
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李桢
唐锋
刘乐
刘璐
蒋蕾
周峰
唐任宏
任晋生
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南京再明医药有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • This application relates to six-membered ring thiazole compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions containing them, and their use as DNA polymerase ⁇ inhibitors in the prevention or treatment of related diseases.
  • DNA double-strand break repair is critical for maintaining genome stability and cell survival.
  • HR homologous recombination
  • NHEJ non-homologous end-joining
  • alt-MEJ unconventional non-homologous end-joining
  • MMEJ Microhomology-mediated end-joining
  • Homologous recombination is a high-fidelity, error-free repair mechanism that maintains genome stability and avoids cancer induction.
  • Nonhomologous end joining and microhomology-mediated end joining are error-prone repair pathways that lead to mutations at repair sites.
  • POLQ is a multifunctional enzyme consisting of an N-terminal helicase domain (SF2 HEL308-type) and a C-terminal low-fidelity DNA polymerase domain (A-type) (Wood & D.00e DNA Repair (2016), 44,22- 32).
  • the helicase domain mediates the removal of the RPA protein from ssDNA and promotes annealing, and the polymerase domain can extend ssDNA ends and fill gaps, and the two domains cooperate in microhomology-mediated ends function during connection repair.
  • POLQ is critical for homologous recombination-deficient cells (e.g., synthetic lethality with FA/BRCA deficiency), and that POLQ is upregulated at protein levels in homologous recombination-deficient tumor cells (Ceccaldi et al. Nature (2015), 518(7538), 258-262).
  • the results of in vivo studies also show that POLQ is overexpressed in a series of homologous recombination-deficient and poor prognosis ovarian cancer, uterine cancer and breast cancer (Higgins et al. Oncotarget (2010), 1, 175-184, Lemee et al.
  • POLQ is essential for homologous recombination-deficient cells, and there is still an unmet market demand for the treatment of homologous recombination-deficient tumors.
  • Inhibiting the function of POLQ can inhibit the end-joining repair mediated by microhomology in cells, and the development of inhibitors of POLQ function can provide a new strategy for the targeted therapy of homologous recombination-deficient tumors.
  • the application relates to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • X 1 , X 2 , X 3 are independently selected from CH or N;
  • X4 is selected from C or N;
  • Ring A is selected from 5-10 membered heteroaryl, C 6 -C 14 aryl or 4-12 membered heterocyclic group, the 5-10 membered heteroaryl, C 6 -C 14 aryl or 4-12 membered Heterocyclyl is optionally substituted by R 1a ;
  • R 1 is selected from C 6 -C 14 aryl, 5-10 membered heteroaryl, 3-18 membered heterocyclic group or C 4 -C 10 cycloalkenyl, the C 6 -C 14 aryl, 5-10 A membered heteroaryl group, a 3-18 membered heterocyclic group or a C 4 -C 10 cycloalkenyl group is optionally substituted by R 2a ;
  • R 2 is selected from C 6 -C 14 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 3 -C 10 cycloalkyl or 4-12 membered heterocyclic group, the C 6 -C 14 aryl, 5-10 A membered heteroaryl group, a C 3 -C 10 cycloalkyl group or a 4-12 membered heterocyclic group is optionally substituted by R 3a ;
  • R and R' are independently selected from hydrogen, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 1 -C 10 alkylcarbonyl, 4-8 membered heterocyclyl or C 1 -C 10 alkyl, said C 3 -C 10 cycloalkyl, C 1 -C 10 alkylcarbonyl, 4-8 membered heterocyclyl or C 1 -C 10 alkyl are optionally substituted by R 4b ;
  • the present application provides a pharmaceutical composition, which comprises the compound of formula (I) of the present application or a pharmaceutically acceptable salt thereof and pharmaceutically acceptable excipients.
  • the present application provides a method for preventing or treating a disease mediated by DNA polymerase ⁇ in a mammal, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable amount thereof to a mammal in need of the treatment, preferably a human. Accepted salts, or pharmaceutical compositions thereof.
  • the present application provides the use of the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof in the preparation of a medicament for preventing or treating diseases mediated by DNA polymerase ⁇ .
  • the present application provides the use of the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof in preventing or treating diseases mediated by DNA polymerase ⁇ .
  • the present application provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof for preventing or treating diseases mediated by DNA polymerase ⁇ .
  • the present application provides the use of the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof in the preparation of a drug for preventing or treating cancer.
  • the application relates to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • X 1 , X 2 , X 3 are independently selected from CH or N;
  • X4 is selected from C or N;
  • Ring A is selected from 5-10 membered heteroaryl, C 6 -C 14 aryl or 4-12 membered heterocyclic group, the 5-10 membered heteroaryl, C 6 -C 14 aryl or 4-12 membered Heterocyclyl is optionally substituted by R 1a ;
  • R 1 is selected from C 6 -C 14 aryl, 5-10 membered heteroaryl, 3-18 membered heterocyclic group or C 4 -C 10 cycloalkenyl, the C 6 -C 14 aryl, 5-10 A membered heteroaryl group, a 3-18 membered heterocyclic group or a C 4 -C 10 cycloalkenyl group is optionally substituted by R 2a ;
  • R 2 is selected from C 6 -C 14 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 3 -C 10 cycloalkyl or 4-12 membered heterocyclic group, the C 6 -C 14 aryl, 5-10 A membered heteroaryl group, a C 3 -C 10 cycloalkyl group or a 4-12 membered heterocyclic group is optionally substituted by R 3a ;
  • R and R' are independently selected from hydrogen, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 1 -C 10 alkylcarbonyl, 4-8 membered heterocyclyl or C 1 -C 10 alkyl, said C 3 -C 10 cycloalkyl, C 1 -C 10 alkylcarbonyl, 4-8 membered heterocyclyl or C 1 -C 10 alkyl are optionally substituted by R 4b ;
  • At least one of X 1 , X 2 , X 3 is N.
  • X 1 , X 2 are independently selected from CH or N, and X 3 is N.
  • Xi , X2 are independently CH, and X3 is N.
  • Xi , X3 are independently N, and X2 is CH.
  • X 1 is CH, and X 2 , X 3 are independently N.
  • X 1 is N, and X 2 , X 3 are independently CH.
  • X4 is C.
  • ring A is selected from 5-10 membered heteroaryl, C 6 -C 10 aryl or 4-10 membered heterocyclic group, the 5-10 membered heteroaryl, C 6 -C 10 aryl A group or a 4-10 membered heterocyclyl group is optionally substituted by R 1a .
  • ring A is selected from 5-10 membered heteroaryl, C 6 -C 10 aryl or 6-10 membered heterocyclic group, the 5-10 membered heteroaryl, C 6 -C 10 aryl A group or a 6-10 membered heterocyclyl group is optionally substituted by R 1a .
  • Ring A is selected from 5-9 A heteroaryl group, a phenyl group or a 9-membered heterocyclic group, the 5-9-membered heteroaryl group, a phenyl group or a 5-9-membered heterocyclic group is optionally substituted by R 1a .
  • Ring A is selected from a 5-9 membered heteroaryl, phenyl or 9 membered heterocyclic group having 1, 2 or 3 nitrogen atoms, the 5-9 membered heteroaryl, phenyl or 9 membered heterocyclyl is optionally substituted by R 1a .
  • ring A is selected from imidazolyl, 6-9 membered heteroaryl, phenyl or 9 membered heterocyclyl, and said imidazolyl, 6-9 membered heteroaryl, phenyl or 9 membered heterocyclic The group is optionally substituted by R 1a .
  • Ring A is selected from 6-membered heteroaryls optionally substituted with R 1a .
  • ring A is selected from pyridyl, imidazolyl, imidazo[1,2-a]pyridinyl, pyrimidinyl, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl , phenyl or benzo[d][1,3]dioxinyl, the pyridyl, imidazolyl, imidazo[1,2-a]pyridyl, pyrimidinyl, [1,2,4]triazole Lo[1,5-a]pyridyl, phenyl or benzo[d][1,3]dioxinyl is optionally substituted by R 1a .
  • ring A is selected from pyridyl, imidazolyl, imidazo[1,2-a]pyridinyl, pyrimidinyl, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl , phenyl or The pyridyl, imidazolyl, imidazo[1,2-a]pyridyl, pyrimidyl, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridyl, phenyl or is optionally substituted by R 1a .
  • Ring A is selected from pyridyl optionally substituted with R 1a .
  • Ring A is selected from where * indicates connection with R1 .
  • R 1a is selected from halogen, cyano, or C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with R 1b .
  • R 1a is selected from halogen, cyano, or C 1 -C 3 alkyl optionally substituted with halogen.
  • R 1a is selected from C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with R 1b .
  • R 1a is selected from C 1 -C 3 alkyl.
  • R 1b is selected from halogen.
  • R 1b is selected from fluoro.
  • R 1a is selected from fluoro, chloro, cyano, CF 3 or methyl.
  • R 1a is selected from methyl or cyano.
  • R 1a is selected from methyl.
  • Ring A is selected from where * indicates connection with R1 .
  • Ring A is selected from where * indicates connection with R1 .
  • Ring A is selected from where * indicates connection with R1 .
  • R 1 is selected from C 6 -C 10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocyclyl or C 5 -C 7 cycloalkenyl, said C 6 -C 10 Aryl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocyclyl or C 5 -C 7 cycloalkenyl is optionally substituted by R 2a .
  • R 1 is selected from C 6 -C 10 aryl, 5-10 membered heteroaryl or 4-10 membered heterocyclic group, said C 6 -C 10 aryl, 5-10 membered heteroaryl A group or a 4-10 membered heterocyclyl group is optionally substituted by R 2a .
  • R is selected from phenyl, 6-membered heteroaryl, or 6-membered heterocyclyl optionally substituted with R 2a .
  • R 1 is selected from phenyl or pyridyl, optionally substituted with R 2a .
  • R 1 is selected from phenyl optionally substituted with R 2a .
  • R is selected from
  • R 2a is selected from halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, or C 3 -C 6 cycloalkyloxy, the C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy or C 3 -C 6 cycloalkyloxy is optionally substituted by R 2b .
  • R 2a is selected from halogen, cyano, C 1 -C 3 alkyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 4 cycloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, or C 3 -C 4 cycloalkyloxy, said C 1 -C 3 alkyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 4 cycloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy or C 3 -C 4 cycloalkyloxy is optionally substituted by R 2b .
  • R 2a is selected from halogen, cyano, C 1 -C 3 alkyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 4 cycloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, or C 3 -C 4 cycloalkyloxy, said C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 alkoxy is optionally substituted by R 2b .
  • R 2a is selected from halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or C 1 -C 6 alkoxy, so The C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or C 1 -C 6 alkoxy is optionally substituted by R 2b .
  • R 2a is selected from halogen, cyano, C 1 -C 3 alkyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 4 cycloalkyl or C 1 -C 3 alkoxy, so The C 1 -C 3 alkyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 4 cycloalkyl or C 1 -C 3 alkoxy is optionally substituted by R 2b .
  • R 2a is selected from halogen, cyano, C 1 -C 3 alkyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 4 cycloalkyl or C 1 -C 3 alkoxy, so The C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 alkoxy is optionally substituted by R 2b .
  • R 2a is selected from halogen or C 1 -C 6 alkoxy, optionally substituted with R 2b .
  • R 2a is selected from fluoro, chloro, bromo, iodo, or C 1 -C 3 alkoxy.
  • R 2b is selected from halogen or deuterium.
  • R 2b is selected from fluoro.
  • R 2a is selected from fluoro, chloro, cyano, OCHF 2 , methyl, ethynyl, cyclopropyl, methoxy, CF 3 , OCF 3 , OCD 3 or
  • R 2a is selected from fluoro, chloro, cyano, OCHF 2 , methyl, ethynyl, cyclopropyl, or methoxy.
  • R 2a is selected from fluoro or methoxy.
  • R is selected from
  • R is selected from
  • R is selected from
  • R 2 is selected from C 6 -C 10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 3 -C 6 cycloalkyl or 4-10 membered heterocyclic group, said C 6 -C 10 Aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 3 -C 6 cycloalkyl or 4-10 membered heterocyclic group are optionally substituted by R 3a .
  • R 2 is selected from C 6 -C 10 aryl, 5-10 membered heteroaryl or 4-10 membered heterocyclic group, the C 6 -C 10 aryl, 5-10 membered heteroaryl A group or a 4-10 membered heterocyclyl group is optionally substituted by R 3a .
  • R is selected from phenyl, 5-6 membered heteroaryl or 5-6 membered heterocyclyl, and any of the phenyl, 5-6 membered heteroaryl or 5-6 membered heterocyclyl is substituted by R 3a .
  • R 2 is selected from phenyl, 6-membered heteroaryl or 5-6 membered heterocyclyl, which is optionally replaced by R 3a replace.
  • R is selected from phenyl, pyridyl, tetrahydrofuranyl, or The phenyl, pyridyl, tetrahydrofuryl or optionally substituted by R 3a . In some embodiments, R is selected from phenyl, pyridyl, or tetrahydrofuranyl optionally substituted with R 3a .
  • R is selected from phenyl or pyridyl optionally substituted with R.
  • R2 is selected from phenyl optionally substituted with R3a .
  • R is selected from
  • each R 3a is independently selected from halogen, -NRR', hydroxyl, cyano, C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, C 3 -C 10 cycloalkyl , C 2 -C 10 alkynyl, C 2 -C 10 alkenyl, 5-10 membered heteroaryl or 4-8 membered heterocyclic group, the C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy C 3 -C 10 cycloalkyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 2 -C 10 alkenyl, 5-10 membered heteroaryl or 4-8 membered heterocycle
  • the group is optionally substituted by R 3b .
  • each R 3a is independently selected from halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy, said C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy is optionally substituted by R 3b .
  • each R 3a is independently selected from fluoro, chloro, bromo, iodo, cyano, C 1 -C 3 alkyl, or C 1 -C 3 alkoxy.
  • R 3b is selected from halo, cyano, or hydroxy.
  • R 3b is selected from fluoro, cyano or hydroxy.
  • R 3b is selected from halo or cyano.
  • R 3b is selected from fluoro or cyano.
  • each R 3a is independently selected from cyano, cyclopropyl, OCHF 2 , OCF 3 or CF 3 .
  • each R 3a is independently selected from chloro, cyano, methyl, or methoxy.
  • R is selected from
  • R is selected from
  • R is selected from
  • R 3a is selected from chloro or cyano.
  • R 3a is cyano
  • R is selected from
  • R and R' are independently selected from hydrogen.
  • the compound of formula (I) of the present application or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the following compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the present application provides a pharmaceutical composition, which comprises the compound of formula (I) of the present application or a pharmaceutically acceptable salt thereof and pharmaceutically acceptable excipients.
  • the present application provides a method for preventing or treating a disease mediated by DNA polymerase ⁇ in a mammal, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable amount thereof to a mammal in need of the treatment, preferably a human. Accepted salts, or pharmaceutical compositions thereof.
  • the present application provides the use of the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof in the preparation of a medicament for preventing or treating diseases mediated by DNA polymerase ⁇ .
  • the present application provides the use of the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof in the prevention or treatment of diseases mediated by DNA polymerase ⁇ .
  • the present application provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof for preventing or treating diseases mediated by DNA polymerase ⁇ .
  • the DNA polymerase theta mediated disease is a DNA polymerase theta overexpression disease.
  • the DNA polymerase theta-mediated disease is cancer.
  • the cancer is a cancer with reduced or absent expression of a BRCA gene, a deficiency of a BRCA gene, or a reduced function of a BRCA protein.
  • the cancer is colorectal adenocarcinoma.
  • the present application provides the use of the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof in the preparation of a drug for preventing or treating cancer.
  • X4 is in the ortho position to the ring atom in ring A to which Z is attached.
  • "*" indicates that the atom identified by it is a linking site, such as a linking group Indicates that the N atom in the linking group is the linking site.
  • tautomer refers to isomers of functional groups resulting from the rapid movement of an atom in a molecule between two positions. Compounds of the present application may exhibit tautomerism. Tautomeric compounds can exist in two or more interconvertible species. Tautomers generally exist in equilibrium and attempts to isolate a single tautomer usually result in a mixture whose physicochemical properties are consistent with the mixture of compounds. The position of equilibrium depends on the chemical properties within the molecule. For example, in many aliphatic aldehydes and ketones such as acetaldehyde, the keto form predominates; in phenols, the enol form predominates. This application encompasses all tautomeric forms of the compounds.
  • stereoisomer refers to isomers resulting from differences in the arrangement of atoms in a molecule in space, including cis-trans isomers, enantiomers and diastereomers.
  • the compounds of the present application may have asymmetric atoms such as carbon atoms, sulfur atoms, nitrogen atoms, phosphorus atoms or asymmetric double bonds, so the compounds of the present application may exist in specific geometric or stereoisomer forms.
  • Specific geometric or stereoisomeric forms may be cis and trans isomers, E and Z geometric isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S )-enantiomers, diastereomers, (D)-isomers, (L)-isomers, and racemic or other mixtures thereof, such as enantiomers or diastereomers Enriched mixtures, all of the above isomers and mixtures thereof fall within the definition of the compounds of the present application.
  • asymmetric carbon atoms there may be additional asymmetric carbon atoms, asymmetric sulfur atoms, asymmetric nitrogen atoms or asymmetric phosphorus atoms in substituents such as alkyl groups, and these isomers and their mixtures involved in all substituents are also included in Within the definition of the compounds of the present application.
  • the compounds containing asymmetric atoms of the present application can be isolated in optically pure form or racemic form, optically active form can be resolved from racemic mixture, or synthesized by using chiral raw materials or chiral reagents .
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on the specified atom are replaced by substituents, as long as the valence of the specified atom is normal and the substituted compound is stable.
  • it means that two hydrogen atoms are replaced.
  • ethyl is “optionally” substituted with halogen , meaning that the ethyl group can be unsubstituted ( CH2CH3 ), monosubstituted ( CH2CH2F , CH2CH2Cl , etc.), polysubstituted ( CHFCH2F , CH2CHF2 , CHFCH2Cl , CH2CHCl2 , etc. ) or fully substituted ( CF2CF3 , CF2CCl3 , CCl2CCl3 , etc.) . It will be appreciated by those skilled in the art that for any group containing one or more substituents, no sterically impossible and/or synthetically impossible substitution or substitution pattern is introduced.
  • any variable eg R a , R b
  • definitions are independent. For example, if a group is substituted by 2 R b , each R b has independent options.
  • Cm - Cn herein refers to having an integer number of carbon atoms in the range of mn.
  • C 1 -C 10 means that the group can have 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms, 6 carbon atoms, 7 carbon atoms, 8 carbon atoms, 9 carbon atoms or 10 carbon atoms.
  • alkyl refers to a hydrocarbon group having the general formula C n H 2n+1 , and the alkyl group may be straight or branched.
  • C 1 -C 10 alkyl is understood to mean a straight-chain or branched saturated hydrocarbon group having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.
  • alkyl group examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, 2- Methylbutyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, neopentyl, 1,1-dimethylpropyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 2-ethylbutyl, 1-ethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-di Methylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl or 1,2-dimethylbutyl, etc.; the term "C 1 -C 6 alkyl" can be understood as meaning
  • C 1 -C 3 alkyl is understood to mean a straight-chain or branched saturated alkyl group having 1, 2 or 3 carbon atoms.
  • the "C 1 -C 10 alkyl” may include “C 1 -C 6 alkyl” or “C 1 -C 3 alkyl”, and the “C 1 -C 6 alkyl” may further include “ C 1 -C 3 alkyl”.
  • the "C 1 -C 10 alkoxy” may include “C 1 -C 6 alkoxy” and “C 1 -C 3 alkoxy” and other ranges, and the "C 1 -C 6 alkoxy”"C 1 -C 3 alkoxy” may be further included.
  • alkenyl refers to a linear or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group consisting of carbon atoms and hydrogen atoms and having at least one double bond.
  • C 2 -C 10 alkenyl is understood to mean a linear or branched unsaturated hydrocarbon group containing one or more double bonds and having 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms
  • C 2 -C 10 alkenyl is preferably "C 2 -C 6 alkenyl", more preferably "C 2 -C 4 alkenyl", even more preferably C 2 or C 3 alkenyl. It will be appreciated that where the alkenyl group contains more than one double bond, the double bonds may be separated from each other or conjugated.
  • alkenyl group examples include, but are not limited to, vinyl, allyl, (E)-2-methylvinyl, (Z)-2-methylvinyl, (E)-but-2-enyl , (Z)-but-2-enyl, (E)-but-1-enyl, (Z)-but-1-enyl, isopropenyl, 2-methylprop-2-enyl, 1 -Methylprop-2-enyl, 2-methylprop-1-enyl, (E)-1-methylprop-1-enyl or (Z)-1-methylprop-1-enyl wait.
  • alkynyl refers to a straight or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group consisting of carbon atoms and hydrogen atoms, having at least one triple bond.
  • C 2 -C 10 alkynyl is understood to mean a linear or branched unsaturated hydrocarbon group containing one or more triple bonds and having 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.
  • C 2 -C 10 alkynyl examples include, but are not limited to, ethynyl (-C ⁇ CH), prop-1-ynyl (-C ⁇ CCH 3 ), prop-2-ynyl (-CH 2 C ⁇ CH CH), but-1-ynyl, but-2-ynyl or but-3-ynyl.
  • C 2 -C 10 alkynyl is preferably "C 2 -C 6 alkynyl", more preferably "C 2 -C 4 alkynyl", even more preferably C 2 or C 3 alkynyl.
  • cycloalkyl refers to a fully saturated carbocyclic ring in the form of a monocyclic ring, a double ring, a bridged ring, or a spiro ring. Unless otherwise indicated, the carbocycle is typically a 3 to 10 membered ring.
  • C 3 -C 10 cycloalkyl is understood to mean a saturated monocyclic, fused, spiro or bridged ring having 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.
  • cycloalkyl examples include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, norbornyl (bicyclo[2.2 .1] heptyl), bicyclo [2.2.2] octyl, adamantyl, spiro [4.5] decanyl, etc.
  • C 3 -C 10 cycloalkyl may include “C 3 -C 6 cycloalkyl”, and the term “C 3 -C 6 cycloalkyl” can be understood as representing a saturated monocyclic or bicyclic hydrocarbon ring, which has 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, specific examples include but not limited to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl and the like.
  • cycloalkyloxy can be understood as “cycloalkyl-O-”.
  • cycloalkenyl refers to a non-aromatic carbocyclic ring that is not fully saturated and exists in the form of a monocyclic ring, a double ring, a bridged ring, or a spiro ring. Unless otherwise indicated, the carbocycle is typically a 4 to 10 membered ring having 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms. Specific examples of the cycloalkenyl group include, but are not limited to, cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptenyl or cycloheptadienyl and the like.
  • 3-18 membered heterocyclyl refers to a heterocyclyl having 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 or 18 ring atoms , and its ring atoms contain 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatoms or heteroatom groups independently selected from the above.
  • 4-12 membered heterocyclic group refers to a heterocyclic group with 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 ring atoms, and its ring atoms contain 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatoms or heteroatom groups independently selected from the above.
  • 4-membered heterocyclic group refers to a heterocyclic group with 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ring atoms, and its ring atoms contain 1, 2, 3, 4 or 5 independent Selected from the heteroatoms or heteroatom groups described above, wherein, specific examples of 4-membered heterocyclic groups include, but are not limited to, azetidinyl, thietanyl or oxetanyl; 5-membered Specific examples of heterocyclic groups include, but are not limited to, tetrahydrofuranyl, dioxolyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrrolinyl, 4,5-dihydrooxazolyl, or 2, 5-dihydro-1H-pyrrolyl; Specific examples of 6-membered heterocyclic groups include, but are not limited to, tetrahydropyranyl, piperidinyl, morpholinyl, dithianyl, thi
  • 8-membered heterocyclyl include, but are not limited to, hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl.
  • 9-membered heterocyclyl include, but are not limited to, benzo[d][1,3]dioxolyl.
  • 10-membered heterocyclic groups include, but are not limited to, dihydroisoquinolinyl.
  • the heterocyclic group can also be a bicyclic group, wherein, specific examples of the 5,5-membered bicyclic group include, but are not limited to, hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl; 5,6-membered bicyclic group Specific examples include, but are not limited to, hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1H)-yl, 5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4 ,3-a]pyrazinyl or 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazinyl.
  • the heterocyclic group may be a benzo-fused ring group of the above-mentioned 4-7 membered heterocyclic group, specific examples include but not limited to dihydroisoquinolyl, benzo[d][1,3] Dioxolyl, etc.
  • “4-10 membered heterocyclic group” may include “5-10 membered heterocyclic group”, “4-7 membered heterocyclic group”, “5-6 membered heterocyclic group”, “6-8 membered heterocyclic group” , “4-10 membered heterocycloalkyl”, “5-10 membered heterocycloalkyl”, “4-7 membered heterocycloalkyl”, “5-6 membered heterocycloalkyl”, “6-8 membered "Heterocycloalkyl” and other ranges, “4-7 membered heterocyclyl” may further include “4-6 membered heterocyclyl", “5-6 membered heterocyclyl”, “4-7 membered heterocyclyl” , “4-6 membered heterocycloalkyl”, “5-6 membered heterocycloalkyl” and other ranges.
  • heterocyclyloxy can be understood as “heterocyclyl-O-”.
  • heterocycloalkyl refers to a cyclic group that is fully saturated and exists in the form of a monocyclic ring, a ring, a bridged ring or a spiro ring, and the ring atoms of the ring contain 1, 2, 3, 4 or 5
  • a heteroatom or a heteroatom group that is, a heteroatom-containing atomic group
  • aryl refers to an all-carbon monocyclic or fused polycyclic aromatic ring group having a conjugated ⁇ -electron system.
  • the aryl group can have 6-20 carbon atoms, 6-14 carbon atoms or 6-10 carbon atoms.
  • C 6 -C 14 aryl is understood to mean an aryl group having 6 to 14 carbon atoms.
  • C aryl rings with 6 carbon atoms
  • C aryl such as phenyl; or rings with 9 carbon atoms (“C aryl”), such as indanyl or indenyl; or rings with 10 a ring of 3 carbon atoms (“C 10 aryl”), such as tetrahydronaphthyl, dihydronaphthyl, or naphthyl; or a ring of 13 carbon atoms (“C 13 aryl”), such as fluorenyl; or is a ring having 14 carbon atoms (“C 14 aryl”), such as anthracenyl.
  • C 6 -C 10 aryl is understood to mean an aryl group having 6 to 10 carbon atoms.
  • C aryl rings with 6 carbon atoms
  • C aryl such as phenyl
  • C aryl rings with 9 carbon atoms
  • C aryl such as indanyl or indenyl
  • C 10 aryl rings with 10 carbon atoms
  • heteroaryl refers to an aromatic monocyclic or fused polycyclic ring system, which contains at least one ring atom selected from N, O, and S, and an aromatic ring group whose ring atoms are C.
  • heteroaryl refers to an aromatic monocyclic or fused polycyclic ring system, which contains at least one ring atom selected from N, O, and S, and an aromatic ring group whose ring atoms are C.
  • 5-10 membered heteroaryl is understood to include monocyclic or bicyclic aromatic ring systems having 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ring atoms, in particular 5 or 6 or 9 or 10 ring atoms, and it contains 1, 2, 3, 4 or 5, preferably 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • heteroaryl is selected from thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl or thiazolyl Diazolyl, etc.
  • benzo derivatives such as benzofuryl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzimidazolyl, benzotriazole base, indazolyl, indolyl or isoindolyl, etc.; or pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, or triazinyl, etc., and their benzo derivatives, such as quinolinyl, quinazole Linyl or isoquinolinyl, etc.; or azocinyl, indolizinyl, purinyl, etc.
  • 5-6 membered heteroaryl refers to an aromatic ring system having 5 or 6 ring atoms, and which contains 1, 2 or 3, preferably 1-2, heteroatoms independently selected from N, O and S .
  • 9-10 membered heteroaryl refers to an aromatic ring system having 9 or 10 ring atoms, and which contains 1, 2 or 3, preferably 1-2 heteroatoms independently selected from N, O and S .
  • 6-membered heteroaryl refers to an aromatic ring system having 6 ring atoms, and which contains 1, 2 or 3, preferably 1-2, heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • alkoxyacyl refers to -COO-alkyl.
  • C 1 -C 10 alkoxyacyl refers to -COO-C 1 -C 10 alkyl.
  • C 1 -C 6 alkoxyacyl refers to -COO-C 1 -C 6 alkyl.
  • C 1 -C 3 alkoxyacyl refers to -COO-C 1 -C 3 alkyl.
  • heterocyclylalkyl refers to a -(alkylene)-heterocyclyl group.
  • halo or halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • hydroxyl refers to a -OH group.
  • cyano refers to a -CN group.
  • amino refers to a -NH2 group.
  • terapéuticaally effective amount means (i) treating a particular disease, condition or disorder, (ii) alleviating, ameliorating or eliminating one or more symptoms of a particular disease, condition or disorder, or (iii) delaying the The amount of a compound of the application for the onset of one or more symptoms of a particular disease, condition or disorder.
  • the amount of a compound of the present application that constitutes a “therapeutically effective amount” will vary depending on the compound, the disease state and its severity, the mode of administration, and the age of the mammal to be treated, but can be routinely determined by a person skilled in the art according to its own knowledge and this disclosure.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms which, within the scope of sound medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissues without excessive Toxicity, irritation, allergic reaction, or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to salts of pharmaceutically acceptable acids or bases, including salts formed between compounds and inorganic or organic acids, and salts formed between compounds and inorganic or organic bases.
  • pharmaceutically acceptable excipients refers to those excipients that have no obvious stimulating effect on the organism and will not impair the biological activity and performance of the active compound. Suitable excipients are well known to those skilled in the art, such as carbohydrates, waxes, water-soluble and/or water-swellable polymers, hydrophilic or hydrophobic materials, gelatin, oils, solvents, water and the like.
  • the present application also includes isotopically labeled compounds of the present application that are identical to those described herein, but wherein one or more atoms are replaced by an atom having an atomic mass or mass number different from that normally found in nature.
  • isotopes that may be incorporated into the compounds of the present application include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine, and chlorine, such as 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I, 125 I and 36 Cl, etc.
  • Certain isotopically labeled compounds of the present application are useful in compound and/or substrate tissue distribution assays.
  • Tritiated (ie3H ) and carbon-14 (ie14C ) isotopes are especially preferred for their ease of preparation and detectability.
  • Positron-emitting isotopes such as 15 O, 13 N, 11 C, and 18 F, can be used in positron emission tomography (PET) studies to determine substrate occupancy.
  • Isotopically labeled compounds of the present application can generally be prepared by following procedures similar to those disclosed in the Schemes and/or Examples below, by substituting an isotopically labeled reagent for a non-isotopically labeled reagent.
  • the pharmaceutical composition of the present application can be prepared by combining the compound of the present application with suitable pharmaceutically acceptable adjuvants preparations, such as solid, semi-solid, liquid or gaseous preparations, such as tablets, pills, capsules, powders, granules, ointments, emulsions, suspensions, suppositories, injections, inhalants, gels, microspheres and aerosols etc.
  • suitable pharmaceutically acceptable adjuvants preparations such as solid, semi-solid, liquid or gaseous preparations, such as tablets, pills, capsules, powders, granules, ointments, emulsions, suspensions, suppositories, injections, inhalants, gels, microspheres and aerosols etc.
  • Typical routes of administering a compound of the present application or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition thereof include, but are not limited to, oral, rectal, topical, inhalation, parenteral, sublingual, intravaginal, intranasal, intraocular, intraperitoneal, Intramuscular, subcutaneous, intravenous administration.
  • the pharmaceutical composition of the present application can be produced by methods well known in the art, such as conventional mixing methods, dissolving methods, granulating methods, emulsifying methods, freeze-drying methods and the like.
  • the pharmaceutical composition is in oral form.
  • the pharmaceutical compositions can be formulated by mixing the active compounds with pharmaceutically acceptable excipients well known in the art. These excipients enable the compounds of the present application to be formulated into tablets, pills, lozenges, dragees, capsules, liquids, gels, slurries, suspensions, etc. for oral administration to patients.
  • Solid oral compositions can be prepared by conventional methods of mixing, filling or tabletting. It can be obtained, for example, by mixing the active compound with solid excipients, optionally milling the resulting mixture, adding other suitable excipients if desired, and processing the mixture into granules to obtain tablets Or the core of the sugar coating.
  • Suitable auxiliary materials include but are not limited to: binders, diluents, disintegrants, lubricants, glidants or flavoring agents, etc.
  • the pharmaceutical composition may also be adapted for parenteral administration as a suitable unit dosage form of sterile solutions, suspensions or lyophilized products.
  • the daily dosage is 0.1 mg/kg to 500 mg/kg body weight, preferably 0.5 mg/kg to 400 mg/kg body weight, more preferably 1 mg/kg to 500 mg/kg body weight. 200 mg/kg body weight in single or divided doses.
  • the compound of the present application can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific examples listed below, the embodiment formed by its combination with other chemical synthesis methods, and equivalents well known to those skilled in the art Alternatives, preferred implementations include but are not limited to the examples of this application.
  • the ratios indicated for mixed solvents are volume mixing ratios.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectroscopy
  • the amount of acid or base in mobile phase A refers to the volume fraction, such as “water (0.05% formic acid)” is the volume of formic acid is formic acid and water 0.05% of the total volume.
  • B% indicates the ratio of the volume of mobile phase B to the total volume of mobile phase A and mobile phase B during gradient elution, "B%: 50%-70%” indicates that the volume of mobile phase B accounts for the total volume of mobile phase B during gradient elution The ratio of the total volume of A and mobile phase B was varied from 50% to 70%.
  • Embodiment 1 N-(5-(4-chlorophenyl)thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-3-(2-methoxyphenyl)pyridine-4-carboxamide ( Compound 1)
  • Step 1 Preparation of N-(5-bromothiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-3-(2-methoxyphenyl)pyridine-4-carboxamide (Intermediate 1-3) synthesis
  • Step 1 Synthesis of methyl 3-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)pyridine-4-carboxylate (intermediate 3-3)
  • Step 2 Synthesis of 3-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)pyridine-4-carboxylic acid (intermediate 3-4)
  • Step 4 N-(6-(4-chlorophenyl)thiazolo[4,5-b]pyrazin-2-yl)-3-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)pyridine-4 -Synthesis of formamide (compound 3)
  • Step 1 Synthesis of methyl 4-(2-methoxyphenyl)-6-methylpyridine-3-carboxylate (intermediate 4-3)
  • Step 3 N-(6-bromothiazolo[4,5-b]pyrazin-2-yl)-4-(2-methoxyphenyl)-6-methylpyridine-3-carboxamide (intermediate Synthesis of body 4-5)
  • Step 4 N-(6-(4-chlorophenyl)thiazolo[4,5-b]pyrazin-2-yl)-4-(2-methoxyphenyl)-6-methylpyridine- Synthesis of 3-formamide (Compound 4)
  • Embodiment 8 N-(5-(4-chlorophenyl)thiazolo[5,4-d]pyrimidin-2-yl)-3-(2-methoxyphenyl)pyridine-4-carboxamide ( Compound 8)
  • Step 2 Preparation of N-(5-chlorothiazolo[5,4-d]pyrimidin-2-yl)-3-(2-methoxyphenyl)pyridine-4-carboxamide (Intermediate 8-3) synthesis
  • Step 1 Synthesis of N-(6-bromothiazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)-3-(2-methoxyphenyl)isonicotinamide (intermediate 10-2)
  • Step 2 N-(6-(4-chlorophenyl)thiazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)-3-(2-methoxyphenyl)isonicotinamide (compound 10) synthesis
  • Step 1 Synthesis of 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzonitrile (intermediate 13-2)
  • reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue was purified by high-pressure preparative liquid chromatography [YMC-Actus Triart C18 column 5um silica, 30mm diameter, 150mm length; water (containing 0.05% NH 4 HCO 3 ) and acetonitrile Mixtures of decreasing polarity were used as eluents; acetonitrile gradient ratio 55%-80%, elution time 13 minutes] to obtain the title compound (7.71 mg).
  • Step 1 Synthesis of tert-butyl (6-bromothiazolo[4,5-b]pyrazin-2-yl)carbamate (Intermediate 16-1)
  • Step 2 Synthesis of tert-butyl (6-(4-cyanophenyl)thiazolo[4,5-b]pyrazin-2-yl)carbamate (Intermediate 16-2)
  • Step 1 Synthesis of tert-butyl (6-(4-chlorophenyl)thiazolo[4,5-b]pyrazin-2-yl)carbamate (Intermediate 17-1)
  • Step 3 N-(6-(4-chlorophenyl)thiazolo[4,5-b]pyrazin-2-yl)-6-cyano-4-(2-fluoro-6-methoxybenzene base) synthesis of nicotinamide (compound 17)
  • Step 2 Synthesis of 5-(2-aminothiazolo[4,5-b]pyrazin-6-yl)-1-methylpyridin-2(1H)-one (Intermediate 19-3)
  • Step 1 Synthesis of methyl 2'-chloro-5'-methoxy-6-methyl-[4,4'-bipyridyl]-3-carboxylate (Intermediate 20-3)
  • Step 2 Synthesis of 2'-Chloro-5'-methoxy-6-methyl-[4,4'-bipyridyl]-3-carboxylic acid (Intermediate 20-4)
  • Step 1 Synthesis of methyl 5'-methoxy-2',6-dimethyl-[4,4'-bipyridine]-3-carboxylate (intermediate 21-2)
  • Step 2 Synthesis of 5'-methoxy-2',6-dimethyl-[4,4'-bipyridine]-3-carboxylic acid (intermediate 21-3)
  • reaction solution was filtered, and the filtrate was purified by preparative high performance liquid chromatography (Boston Green ODS C18 column 5um silica, 30mm diameter, 150mm length; a mixture of water (containing 0.225% formic acid) and acetonitrile in decreasing polarity was used as Eluent; acetonitrile gradient ratio 15%-45%, elution time 12 minutes), to obtain the title compound (12 mg).
  • Step 1 Synthesis of tert-butyl (6-(5-cyclopropylpyridin-2-yl)thiazolo[4,5-b]pyrazin-2-yl)carbamate (Intermediate 22-1)
  • Step 3 4-(5-cyano-2-methoxyphenyl)-N-(6-(5-cyclopropylpyridin-2-yl)thiazolo[4,5-b]pyrazine-2 -Synthesis of -6-methylnicotinamide (compound 22)
  • reaction solution was purified by high performance liquid chromatography (chromatographic column: Boston Green ODS 150*30mm*5um; mobile phase: A: water (0.225% formic acid), B: acetonitrile; B%: 40%-70% , 14 minutes), the title compound (5 mg) was obtained.
  • Step 1 Synthesis of methyl 4-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-6-methylpyridine-3-carboxylate (Intermediate 23-2)
  • Step 3 4-(5-Chloro-2-methoxyphenyl)-N-[6-(4-cyanophenyl)thiazolo[4,5-b]pyrazin-2-yl]-6 -Synthesis of methyl nicotinamide (compound 23)
  • reaction solution was stirred at 25° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere.
  • reaction solution was purified by preparative high performance liquid chromatography (chromatographic column: Boston Prime C18 150*30mm*5um; mobile phase: [A: water (0.225% formic acid), B: acetonitrile]; B%: 48% -68%, 11 minutes), the title compound (51.96 mg) was obtained.
  • Step 2 Synthesis of 6-(5-(difluoromethoxy)pyridin-2-yl)thiazolo[4,5-b]pyrazin-2-amine (Intermediate 25-3)
  • Step 1 Synthesis of tert-butyl (6-(5-cyanopyridin-2-yl)thiazolo[4,5-b]pyrazin-2-yl)carbamate (Intermediate 26-2)
  • Step 3 4-(5-Chloro-2-methoxyphenyl)-N-(6-(5-cyanopyridin-2-yl)thiazolo[4,5-b]pyrazin-2-yl )-6-methylnicotinamide (compound 26) synthesis
  • Step 1 tert-Butyl (6-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)thiazolo[4,5-b]pyrazin-2-yl)carbamate (Intermediate 27-2) synthesis
  • reaction solution was lowered to room temperature and filtered, then ethyl acetate (50mL) and water (100mL) were added to the reaction solution, extracted twice with saturated saline solution (100mL), the organic phases were combined, and washed with anhydrous sodium sulfate dry. After filtration, the organic phase was concentrated under reduced pressure to remove the solvent. The residue was purified by silica gel column chromatography (mobile phase: 0-5% tetrahydrofuran/dichloromethane, flow rate: 60 ml/min) to obtain the title compound (400 mg).
  • Step 2 Synthesis of 6-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)thiazolo[4,5-b]pyrazin-2-amine (Intermediate 27-3).
  • Step 3 5'-methoxy-2',6-dimethyl-N-(6-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)thiazolo[4,5-b]pyrazine Synthesis of -2-yl)-[4,4'-bipyridine]-3-carboxamide (compound 27).
  • Step 1 N-(6-bromothiazolo[4,5-b]pyrazin-2-yl)-6-cyano-4-(2-methoxyphenyl)pyridine-3-carboxamide (intermediate Synthesis of body 28-2)
  • Step 1 Synthesis of methyl 3-(2-ethynylphenyl)pyridine-4-carboxylate (Intermediate 29-3)
  • Step 3 Preparation of N-(6-bromothiazolo[4,5-b]pyrazin-2-yl)-3-(2-ethynylphenyl)pyridine-4-carboxamide (Intermediate 29-5) synthesis
  • Step 1 N-(6-bromothiazolo[4,5-b]pyrazin-2-yl)-4-(2-methoxyphenyl)-6-methylpyridine-3-carboxamide (intermediate Synthesis of body 31-1)
  • Step 2 Synthesis of 1-(2-methoxyphenyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid methyl ester (intermediate 32-3)
  • Step 1 Synthesis of methyl 6-cyano-4-(5-cyano-2-methoxyphenyl)pyridine-3-carboxylate (Intermediate 33-2)
  • Step 3 N-(6-Bromothiazolo[4,5-b]pyrazin-2-yl)-6-cyano-4-(5-cyano-2-methoxyphenyl)pyridine-3 - Synthesis of formamide (intermediate 33-4)
  • Step 1 Synthesis of ethyl 4-chloro-6-cyanopyridine-3-carboxylate (Intermediate 35-2)
  • Step 2 Synthesis of ethyl 6-cyano-4-(2-methoxyphenyl)pyridine-3-carboxylate (Intermediate 35-3)
  • Step 4 N-(6-bromothiazolo[4,5-b]pyrazin-2-yl)-6-cyano-4-(2-methoxyphenyl)pyridine-3-carboxamide (intermediate Synthesis of body 35-5)
  • Step 2 N-(6-Bromothiazolo[4,5-b]pyrazin-2-yl)-4-(2-methoxyphenyl)-6-(trifluoromethyl)pyridine-3- Synthesis of formamide (intermediate 36-3)
  • Step 1 Synthesis of methyl 2',5-dicyano-[1,1'biphenyl]-2-carboxylate (Intermediate 37-3)
  • Step 2 Synthesis of 2',5-dicyano-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid (intermediate 37-4)
  • Step 3 N-(6-bromothiazolo[4,5-b]pyrazin-2-yl)-2',5-dicyano-[1,1'-biphenyl]-2-carboxamide Synthesis of (Intermediate 37-5)
  • Step 4 N-(6-(4-chlorophenyl)thiazolo[4,5-b]pyrazin-2-yl)-2',5-dicyano-[1,1'-biphenyl Synthesis of ]-2-carboxamide (compound 37)
  • Step 1 Synthesis of ethyl 6-cyano-4-(2-ethynylphenyl)-pyridine-3-carboxylate (Intermediate 38-2)
  • Step 4 N-(6-(4-chlorophenyl)thiazolo[4,5-b]pyrazin-2-yl)-6-cyano-4-(2-ethynylphenyl)pyridine-3 -Synthesis of formamide (compound 38)
  • Step 1 Synthesis of ethyl 6-chloro-4-morpholinopyridine-3-carboxylate (Intermediate 39-2)
  • Step 1 Synthesis of methyl 3-(4-cyano-2-methoxyphenyl)pyridine-4-carboxylate (Intermediate 40-2)
  • Step 2 Synthesis of 3-(4-cyano-2-methoxyphenyl)pyridine-4-carboxylic acid (Intermediate 40-3)
  • reaction solution was purified by high performance liquid chromatography (chromatographic column: Boston Prime C18 150*30mm*5um; mobile phase: A: water (0.225% formic acid), B: acetonitrile; B%: 43%-63% , 2 minutes) to obtain the title compound (5mg).
  • Step 1 Synthesis of methyl 6-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-7-carboxylate (Intermediate 41-2)
  • Step 2 Synthesis of methyl 6-(2-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridine-7-carboxylate (Intermediate 41-3)
  • Step 1 Synthesis of methyl 4-(2-ethynylphenyl)-6-methylpyridine-3-carboxylate (intermediate 42-2)
  • Step 2 Synthesis of 4-(2-ethynylphenyl)-6-methylpyridine-3-carboxylic acid (intermediate 42-3)
  • reaction solution was filtered and purified by preparative high performance liquid chromatography (Boston Prime C18 column 5um silica, 30mm diameter, 150mm length; water (containing 0.225% formic acid) and acetonitrile polarity decreasing reaction solution as washing Deliquification; acetonitrile gradient ratio 39%-79%, elution time 9 minutes) to obtain the title compound (16.0 mg).
  • Step 1 Synthesis of methyl 6-chloro-4-(2-ethynylphenyl)pyridine-3-carboxylate (Intermediate 43-3)
  • Step 2 Synthesis of 6-chloro-4-(2-ethynylphenyl)pyridine-3-carboxylic acid (intermediate 43-4)
  • Step 1 Synthesis of methyl 2-methoxy-6'-methyl-[3,4'-bipyridine]-3'-carboxylate (intermediate 44-2)
  • the washed organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, and the organic phase was concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the residue was purified by flash silica gel column chromatography ( 12g Flash silica gel column, gradient 0-70% petroleum ether/ethyl acetate, flow rate 60mL/min), the title compound (300.0mg) was obtained.
  • reaction solution was filtered and purified by preparative high performance liquid chromatography (Boston Green ODS C18 column 5um silica, 30mm diameter, 150mm length; water (containing 0.225% formic acid) and the reaction solution of decreasing polarity of acetonitrile were used as Eluent; acetonitrile gradient ratio 35%-65%, elution time 14 minutes) to obtain the title compound (20mg).
  • Step 1 Synthesis of methyl 3'-methoxy-6-methyl-[4,4'-bipyridyl]-3-carboxylate (Intermediate 45-2)
  • intermediate 20-1 500mg
  • intermediate 45-1 618.01mg
  • 1,1-di(tert-butylphosphine)ferrocenepalladium chloride 175.57mg
  • chlorinated Copper 33.38 mg
  • cesium fluoride 818.41 mg
  • Step 2 Synthesis of methyl 4-(4-fluoro-2-((trimethylsilyl)ethynyl)phenyl)-6-methylpyridine-3-carboxylate (Intermediate 47-3)
  • the reaction solution was cooled to room temperature, the reaction solution was filtered, the filtrate was poured into water, ethyl acetate (30mL) was added, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (30mL*2), the organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered , and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography ( 12g Flash silica gel column, gradient 0-30% ethyl acetate/petroleum ether, flow rate 60mL/min) to obtain the title compound (500mg).
  • reaction solution was filtered and purified by preparative high performance liquid chromatography (Boston Green ODS C18 column 5um silica, 30mm diameter, 150mm length; water (containing 0.225% formic acid) and the reaction solution of decreasing polarity of acetonitrile were used as Eluent; acetonitrile gradient ratio 46%-76%, elution time 12 minutes), to obtain the title compound (10 mg).
  • Step 1 Synthesis of ((2-bromo-4-fluorophenyl)ethynyl)trimethylsilane (Intermediate 48-2)
  • the organic phase was concentrated to dryness under reduced pressure, ethyl acetate (200mL) and water (100mL) were added thereto, washed with water (45mL*3 times), the organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was Concentrated to dryness under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography ( 120g Flash silica gel column, gradient 100% petroleum ether, flow rate 50mL/min) to obtain the title compound (6.89g).
  • intermediate 48-2 (1g), tetrahydroxydiboron (991.72mg), chloro[(n-butylbis(1-adamantyl)phosphine)-2-(2-aminobiphenyl) ] Palladium (246.54mg) and N,N-diisopropylethylamine (2.38g, 18.44mmol) were dissolved in methanol (12mL), and the reaction solution was stirred at 25°C for 2 hours.
  • Step 3 Synthesis of methyl 4-(5-fluoro-2-((trimethylsilyl)ethynyl)phenyl)-6-methylpyridine-3-carboxylate (compound 48-4)
  • the organic phase was concentrated to dryness under reduced pressure, ethyl acetate (200mL) and water (100mL) were added thereto, washed with water (45mL*3 times), the organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was Concentrated to dryness under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography ( 20g Flash silica gel column, gradient 0-10% ethyl acetate/petroleum ether, flow rate 50mL/min), the title compound (360mg) was obtained.
  • Step 4 Synthesis of 4-(2-ethynyl-5-fluorophenyl)-6-methylpyridine-3-carboxylic acid (Intermediate 48-5)
  • Step 5 N-(6-(4-cyanophenyl)thiazolo[4,5-b]pyrazin-2-yl)-4-(2-ethynyl-5-fluorophenyl)-6- Synthesis of picoline-3-carboxamide (compound 48)
  • Step 1 Synthesis of ((2-bromo-3-fluorophenyl)ethynyl)trimethylsilane (Intermediate 49-2)
  • the organic phase was concentrated to dryness under reduced pressure, ethyl acetate (200mL) and water (100mL) were added thereto, washed with water (45mL*3 times), the organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was It was concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether 100%) to obtain the title compound (8 g).
  • Step 2 ((3-fluoro-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)ethynyl)trimethylsilane Synthesis of (Intermediate 49-3)
  • Step 3 Synthesis of methyl 4-(2-fluoro-6-((trimethylsilyl)ethynyl)phenyl)-6-methylpyridine-3-carboxylate (Intermediate 49-4)
  • Step 4 Synthesis of 4-(2-ethynyl-6-fluorophenyl)-6-methylpyridine-3-carboxylic acid (Intermediate 49-5)
  • intermediate 49-4 300mg and sodium hydroxide (210.85mg) were dissolved in methanol (4mL) and water (2mL) solution, the reaction solution was stirred at 25°C for 2 hours, after the reaction , the reaction solution was adjusted to pH 7 with dilute hydrochloric acid, and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol (1 mL), filtered, and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain the title compound (220 mg).
  • Step 5 N-(6-(4-cyanophenyl)thiazolo[4,5-b]pyrazin-2-yl)-4-(2-ethynyl-6-fluorophenyl)-6- Synthesis of picoline-3-carboxamide (compound 49)
  • Step 1 Synthesis of methyl 2-(2-methoxyphenyl)pyridine-3-carboxylate (Intermediate 50-3)
  • Step 1 Synthesis of methyl 3-(2-methoxyphenyl)pyridine-2-carboxylate (intermediate 51-3)
  • Step 1 Synthesis of methyl 5-(2-methoxyphenyl)pyrimidine-4-carboxylate (intermediate 52-2)
  • Step 1 Synthesis of methyl 5-(2-methoxyphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyridine-4-carboxylate (Intermediate 53-2)
  • Step 2 Synthesis of 5-(2-methoxyphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyridine-4-carboxylic acid (intermediate 53-3)
  • Step 1 Synthesis of methyl 3-fluoro-5-(2-methoxyphenyl)pyridine-4-carboxylate (Intermediate 54-2)
  • Step 1 Synthesis of methyl 2'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylate (intermediate 55-3)
  • Step 2 Synthesis of 2'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid (intermediate 55-4)
  • Step 1 Synthesis of methyl 6-(2-methoxyphenyl)benzo[d][1,3]dioxolenyl-5-carboxylate (Intermediate 56-2)
  • Step 1 Synthesis of (E)-methyl 5-bromo-2-(((dimethylamino)methylene)amino)pyridine-4-carboxylate (Intermediate 57-2)
  • Step 2 Synthesis of (E)-methyl 5-bromo-2-(N'-hydroxycarboximidoamino)pyridine-4-carboxylate (Intermediate 57-3)
  • Step 3 Synthesis of methyl 6-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-7-carboxylate (Intermediate 57-4)
  • Step 4 Synthesis of methyl 6-(2-methoxyphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-7-carboxylate (Intermediate 57-5)
  • Step 5 Synthesis of 6-(2-methoxyphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-7-carboxylic acid (Intermediate 57-6)
  • Step 6 N-(6-(4-cyanophenyl)thiazolo[4,5-b]pyrazin-2-yl)-6-(2-methoxyphenyl)-[1,2, 4] Synthesis of triazolo[1,5-a]pyridine-7-carboxamide (compound 57)
  • Example 58 4-(5-Cyano-2-methoxyphenyl)-N-(6-(4-cyanophenyl)thiazolo[4,5-b]pyrazin-2-yl) -6-methylpyridine-3-carboxamide (compound 58)
  • Step 1 Synthesis of ethyl 2-methyl-4-(2-((trimethylsilyl)ethynyl)phenyl)pyrimidine-5-carboxylate (Intermediate 59-3)
  • Step 2 Synthesis of 4-(2-ethynylphenyl)-2-methylpyrimidine-5-carboxylic acid (Intermediate 59-4)
  • Step 1 Synthesis of tert-butyl (6-chlorothiazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)carbamate (Intermediate 60-2)
  • Step 2 Synthesis of tert-butyl (6-(4-cyanophenyl)thiazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)carbamate (Intermediate 60-3)
  • Step 1 Synthesis of tert-butyl (6-(5-chloropyridin-2-yl)thiazolo[4,5-b]pyrazin-2-yl)carbamate (Intermediate 62-2)
  • intermediate 16-1 (3g), intermediate 62-1 (1.74g), 6,6'-dimethyl-2,2'-bipyridine (166.89mg), tetrabutyl iodide Ammonium chloride (5.02g), manganese powder (1.99g), and nickel iodide (283.07mg) were dissolved in N,N-dimethylacetamide (150mL), and the reaction solution was stirred at 100°C for 16 hours under a nitrogen atmosphere, and the reaction After completion, dichloromethane (150mL) and methanol (20mL) were added thereto, and after filtration, the organic phase was concentrated to dryness under reduced pressure, water (200mL) was added to the residue, filtered, and the filter cake was dried to obtain the title compound ( 1g).
  • Step 2 Synthesis of 6-(5-chloropyridin-2-yl)thiazolo[4,5-b]pyrazin-2-amine (Intermediate 62-3)
  • Step 1 Synthesis of methyl 2'-cyano-5'-methoxy-6-methyl-[4,4'-bipyridine]-3-carboxylate (intermediate 63-1)
  • Step 2 Synthesis of methyl 2',5'-dichloro-6-methyl-[4,4'-bipyridyl]-3-carboxylate (intermediate 64-3)
  • Step 3 Synthesis of methyl 5'-chloro-2',6-dimethyl-[4,4'-bipyridyl]-3-carboxylate (intermediate 64-5)
  • Step 4 2',6-Dimethyl-5'-((triisopropylsilyl)ethynyl)-[4,4'-bipyridyl]-3-carboxylic acid methyl ester (intermediate 64-7 )Synthesis
  • Step 5 Synthesis of 5'-ethynyl-2',6-dimethyl-[4,4'-bipyridine]-3-carboxylic acid (intermediate 64-8)
  • reaction solution was filtered and purified by preparative high-performance liquid chromatography (C18-1 column 5um particle size, 30mm diameter, 150mm length; water (containing 0.225% formic acid) and acetonitrile polarity decreasing reaction solution as elution liquid; acetonitrile gradient ratio 15%-55%, elution time 9 minutes), the title compound (16mg) was obtained.
  • Step 1 N-[6-[5-(1-cyano-1-methyl-ethyl)pyridin-2-yl]thiazolo[4,5-b]pyrazin-2-yl]carbamic acid tertiary Synthesis of Butyl Ester (Intermediate 68-2)
  • Step 2 2-[6-(2-Aminothiazolo[4,5-b]pyrazin-6-yl)pyridin-3-yl]-2-methyl-propionitrile (Intermediate 68-3) synthesis
  • Step 3 N-[6-[5-(1-cyano-1-methyl-ethyl)pyridin-2-yl]thiazolo[4,5-b]pyrazin-2-yl]-4- Synthesis of (5-methoxy-2-methylpyridin-4-yl)-6-methyl-pyridine-3-carboxamide (compound 68)
  • Step 1 Synthesis of tert-butyl N-(6-tetrahydrofuran-3-ylthiazolo[4,5-b]pyrazin-2-yl)carbamate (Intermediate 69-2)
  • Step 2 Synthesis of 6-(tetrahydrofuran-3-yl)thiazolo[4,5-b]pyrazin-2-amine (Intermediate 69-3)
  • Step 1 Synthesis of tert-butyl (6-(4-cyano-2-fluorophenyl)thiazolo[4,5-b]pyrazin-2-yl)carbamate (Intermediate 70-2)
  • reaction solution was filtered and purified by preparative high performance liquid chromatography (Boston Green ODS C18 column 5um silica, 30mm diameter, 150mm length; water (containing 0.225% formic acid) and the reaction solution of decreasing polarity of acetonitrile were used as Eluent: acetonitrile gradient ratio 19%-49%, elution time 12 minutes) to obtain the title compound (12 mg).
  • Step 1 Synthesis of methyl 2'-cyclopropyl-5'-methoxy-6-methyl-[4,4'-bipyridine]-3-carboxylate (intermediate 72-2)
  • the intermediate 20-3 (500 mg) was dissolved in ethylene glycol dimethyl ether (10 mL), and the intermediate 72-1 (1.47 g), 1,1-bis(diphenyl phosphino)ferrocenepalladium chloride (124.99mg) and potassium carbonate (472.16mg). Subsequently, the reaction solution was stirred at 90° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere. After the reaction was completed, water (20 mL) was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate (30 mL*3 times), the organic phases were combined, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 2 Synthesis of 2'-cyclopropyl-5'-methoxy-6-methyl-[4,4'-bipyridine]-3-carboxylic acid (intermediate 72-3)
  • reaction solution was stirred at 25° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere. After the reaction, the reaction solution was purified by preparative high-performance liquid chromatography (chromatographic column: Boston Prime C18 150*30mm*5um; mobile phase: [A: water (0.225% formic acid), B: acetonitrile]; B%: 30% -50%, 11 minutes) to obtain the title compound (43.04mg).
  • Step 2 5-Methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridine Synthesis of (Intermediate 73-3)
  • reaction solution was diluted with water (50 mL), extracted with ethyl acetate (45 mL*3 times), and the organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the organic phase was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography ( 40g Flash silica gel column, gradient 0-15% ethyl acetate/petroleum ether, flow rate 60mL/min) to obtain the title compound (400mg).
  • Step 3 Synthesis of methyl 5'-methoxy-6-methyl-2'-(trifluoromethyl)-[4,4'-bipyridine]-3-carboxylate (intermediate 73-4)

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Abstract

本公开提供了一种式（I）所示的六元环并噻唑类化合物或其药学上可接受的盐，含有它们的药物组合物以及它们在预防或治疗DNA聚合酶θ介导的疾病中的应用。

Description

六元环并噻唑类化合物及其应用
相关申请的交叉引用
本申请要求分别于2022年01月13日和2022年09月30日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第202210038783.7号和第202211207114.4号中国发明专利申请的权益和优先权，在此将它们的全部内容以援引的方式整体并入本申请中。
技术领域
本申请涉及六元环并噻唑类化合物或其药学可接受的盐、含有它们的药物组合物、以及其作为DNA聚合酶θ抑制剂在预防或治疗相关疾病中的用途。
背景技术
DNA双链断裂修复对于维持基因组稳定性和细胞存活至关重要。DNA双链断裂有三条主要的修复通路：同源重组(HR)、非同源末端连接(NHEJ)和非传统的非同源末端连接(alt-MEJ)。微同源介导的末端连接(MMEJ)是最常见的非同源末端连接和非传统的非同源末端连接。同源重组是一种高保真的、准确无误的修复机制，可以维持基因组稳定性，避免诱发癌症。而非同源末端连接和微同源介导的末端连接属于易错修复通路，会导致修复位点出现突变。
与正常细胞不同，肿瘤细胞的生存通常依赖于DNA双链断裂修复的错误调控。同时，异常的DNA双链断裂修复可以使肿瘤细胞对于特定类型的DNA损伤更加敏感。因此，可以利用DNA双链断裂修复缺陷来开发靶向肿瘤治疗。同源重组或非同源末端连接修复受损的肿瘤细胞会更依赖于微同源介导的末端连接修复。遗传学、细胞生物学和生物化学的多重证据表明DNA聚合酶θ(POLQ或POLθ)是微同源介导的末端连接修复过程中的关键蛋白(Kent et al.Nature Structural&Molecular Biology(2015),22(3),230-237,Mateos-Gomez et al.Nature(2015),518(7538),254-257)。
POLQ是一个由N端的解旋酶结构域(SF2 HEL308-type)和C端的低保真DNA聚合酶结构域(A-type)组成的多功能酶(Wood&Doublie DNA Repair(2016),44,22-32)。解旋酶结构域介导了RPA蛋白从单链DNA上的移除并促进退火，聚合酶结构域可以延伸单链DNA末端并填补缝隙，两个结构域共同协作在微同源介导的末端连接修复过程中发挥功能。
研究表明，POLQ对于同源重组缺陷的细胞至关重要(例如与FA/BRCA缺陷的合成致死)，并且POLQ在同源重组缺陷的肿瘤细胞中蛋白水平上调(Ceccaldi et al.Nature(2015),518(7538),258-262)。体内研究结果也表明，POLQ在一系列同源重组缺陷且预后差的卵巢癌、子宫癌和乳腺癌中过表达(Higgins et al.Oncotarget(2010),1,175-184,Lemee et al.PNAS(2010),107(30),13390-13395,Ceccaldi et al.(2015),supra)。更重要的是，与肿瘤组织相比，正常组织中POLQ的表达是被抑制的(Kawamura et al.International Journal of Cancer(2004),109(1),9-16)。
综上所述，POLQ对于同源重组缺陷的细胞至关重要，目前同源重组缺陷肿瘤的治疗还有未满足的市场需求。抑制POLQ的功能可以抑制细胞的微同源介导的末端连接修复，POLQ功能抑制剂的开发可以为同源重组缺陷肿瘤靶向治疗提供一个全新的策略。
发明概述
一方面，本申请涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
X1、X2、X3独立地选自CH或N；
X4选自C或N；
Z选自C(＝O)或CH2；
环A选自5-10元杂芳基、C6-C14芳基或者4-12元杂环基，所述5-10元杂芳基、C6-C14芳基或者4-12元杂环基任选被R1a取代；
每一个R1a独立地选自卤素、羟基、-NRR'、氰基、羧基、＝O、-C(＝O)NRR'、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基酰基、C3-C10环烷基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、4-12元杂环基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基酰基、C3-C10环烷基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、4-12元杂环基或5-10元杂芳基任选被R1b取代；
R1选自C6-C14芳基、5-10元杂芳基、3-18元杂环基或C4-C10环烯基，所述C6-C14芳基、5-10元杂芳基、3-18元杂环基或C4-C10环烯基任选被R2a取代；
每一个R2a独立地选自卤素、氰基、＝O、羟基、-NRR'、-C(＝O)NRR'、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、C1-C10烷基酰基、C1-C10烷基磺酰基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、4-12元杂环基、4-8元杂环基烷基或4-8元杂环基氧基，所述C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、C1-C10烷基酰基、C1-C10烷基磺酰基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、4-12元杂环基、4-8元杂环基烷基或4-8元杂环基氧基任选被R2b取代；
R2选自C6-C14芳基、5-10元杂芳基、C3-C10环烷基或者4-12元杂环基，所述C6-C14芳基、5-10元杂芳基、C3-C10环烷基或者4-12元杂环基任选被R3a取代；
每一个R3a独立地选自卤素、-NRR'、羟基、氰基、＝O、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、5-10元杂芳基或4-8元杂环基，所述C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、5-10元杂芳基或4-8元杂环基任选被R3b取代；
R和R'独立地选自氢、C3-C10环烷基、C1-C10烷基羰基、4-8元杂环基或C1-C10烷基，所述C3-C10环烷基、C1-C10烷基羰基、4-8元杂环基或C1-C10烷基任选被R4b取代；
每一个R1b、R2b、R3b、R4b独立地选自氘、卤素、羧基、羟基、＝O、氰基、-C(＝O)NRR'、磺酰基、-S(＝O)2NRR'、-NRR'、C1-C10烷基或者C1-C10烷氧基。
另一方面，本申请提供药物组合物，其包含本申请的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。
再一方面，本申请提供预防或者治疗哺乳动物DNA聚合酶θ介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
又一方面，本申请提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗DNA聚合酶θ介导的疾病的药物中的用途。
再一方面，本申请提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在预防或者治疗DNA聚合酶θ介导的疾病中的用途。
又一方面，本申请提供预防或者治疗DNA聚合酶θ介导的疾病的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
还一方面，本申请提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗癌症的药物中的用途。
发明详述
本申请涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
X1、X2、X3独立地选自CH或N；
X4选自C或N；
Z选自C(＝O)或CH2；
环A选自5-10元杂芳基、C6-C14芳基或者4-12元杂环基，所述5-10元杂芳基、C6-C14芳基或者4-12元杂环基任选被R1a取代；
每一个R1a独立地选自卤素、羟基、-NRR'、氰基、羧基、＝O、-C(＝O)NRR'、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基酰基、C3-C10环烷基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、4-12元杂环基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基酰基、C3-C10环烷基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、4-12元杂环基或5-10元杂芳基任选被R1b取代；
R1选自C6-C14芳基、5-10元杂芳基、3-18元杂环基或C4-C10环烯基，所述C6-C14芳基、5-10元杂芳基、3-18元杂环基或C4-C10环烯基任选被R2a取代；
每一个R2a独立地选自卤素、氰基、＝O、羟基、-NRR'、-C(＝O)NRR'、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、C1-C10烷基酰基、C1-C10烷基磺酰基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、4-12元杂环基、4-8元杂环基烷基或4-8元杂环基氧基，所述C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、C1-C10烷基酰基、C1-C10烷基磺酰基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、4-12元杂环基、4-8元杂环基烷基或4-8元杂环基氧基任选被R2b取代；
R2选自C6-C14芳基、5-10元杂芳基、C3-C10环烷基或者4-12元杂环基，所述C6-C14芳基、5-10元杂芳基、C3-C10环烷基或者4-12元杂环基任选被R3a取代；
每一个R3a独立地选自卤素、-NRR'、羟基、氰基、＝O、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、5-10元杂芳基或4-8元杂环基，所述C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、5-10元杂芳基或4-8元杂环基任选被R3b取代；
R和R'独立地选自氢、C3-C10环烷基、C1-C10烷基羰基、4-8元杂环基或C1-C10烷基，所述C3-C10环烷基、C1-C10烷基羰基、4-8元杂环基或C1-C10烷基任选被R4b取代；
每一个R1b、R2b、R3b、R4b独立地选自氘、卤素、羧基、羟基、＝O、氰基、-C(＝O)NRR'、磺酰基、-S(＝O)2NRR'、-NRR'、C1-C10烷基或者C1-C10烷氧基。
在一些实施方案中，X1、X2、X3中至少有一个是N。
在一些实施方案中，X1、X2独立地选自CH或N，X3是N。
在一些实施方案中，X1、X2独立地是CH，X3是N。
在一些实施方案中，X1、X3独立地是N，X2是CH。
在一些实施方案中，X1是CH，X2、X3独立地是N。
在一些实施方案中，X1是N，X2、X3独立地是CH。
在一些实施方案中，X4是C。
在一些实施方案中，Z是C(＝O)。
在一些实施方案中，环A选自5-10元杂芳基、C6-C10芳基或者4-10元杂环基，所述5-10元杂芳基、C6-C10芳基或者4-10元杂环基任选被R1a取代。
在一些实施方案中，环A选自5-10元杂芳基、C6-C10芳基或者6-10元杂环基，所述5-10元杂芳基、C6-C10芳基或者6-10元杂环基任选被R1a取代。在一些实施方案中，环A选自5-9 元杂芳基、苯基或9元杂环基，所述5-9元杂芳基、苯基或5-9元杂环基任选被R1a取代。
在一些实施方案中，环A选自具有1、2或3个氮原子的5-9元杂芳基、苯基或9元杂环基，所述5-9元杂芳基、苯基或9元杂环基任选被R1a取代。
在一些实施方案中，环A选自咪唑基、6-9元杂芳基、苯基或9元杂环基，所述咪唑基、6-9元杂芳基、苯基或9元杂环基任选被R1a取代。
在一些实施方案中，环A选自6元杂芳基，所述6元杂芳基任选被R1a取代。
在一些实施方案中，环A选自吡啶基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、嘧啶基、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基、苯基或苯并[d][1,3]二恶英基，所述吡啶基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、嘧啶基、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基、苯基或苯并[d][1,3]二恶英基任选被R1a取代。
在一些实施方案中，环A选自吡啶基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、嘧啶基、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基、苯基或所述吡啶基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、嘧啶基、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基、苯基或任选被R1a取代。
在一些实施方案中，环A选自吡啶基，所述吡啶基任选被R1a取代。
在一些实施方案中，环A选自其中*表示与R1连接。
在一些实施方案中，R1a选自卤素、氰基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被R1b取代。
在一些实施方案中，R1a选自卤素、氰基或C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选被卤素取代。
在一些实施方案中，R1a选自C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被R1b取代。
在一些实施方案中，R1a选自C1-C3烷基。
在一些实施方案中，R1b选自卤素。
在一些实施方案中，R1b选自氟。
在一些实施方案中，R1a选自氟、氯、氰基、CF3或甲基。
在一些实施方案中，R1a选自甲基或氰基。
在一些实施方案中，R1a选自甲基。
在一些实施方案中，环A选自 其中*表示与R1连接。
在一些实施方案中，环A选自 其中*表示与R1连接。
在一些实施方案中，环A选自其中*表示与R1连接。
在一些实施方案中，R1选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基或C5-C7环烯基，所述C6-C10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基或C5-C7环烯基任选被R2a取代。
在一些实施方案中，R1选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基，所述C6-C10芳基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基任选被R2a取代。
在一些实施方案中，R1选自苯基、6元杂芳基或6元杂环基，所述苯基、6元杂芳基或6元杂环基任选被R2a取代。
在一些实施方案中，R1选自苯基、吡啶基或吗啉基，所述苯基、吡啶基或吗啉基任选被R2a取代。
在一些实施方案中，R1选自苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任选被R2a取代。
在一些实施方案中，R1选自苯基，所述苯基任选被R2a取代。
在一些实施方案中，R1选自
在一些实施方案中，R2a选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基氧基，所述C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基氧基任选被R2b取代。
在一些实施方案中，R2a选自卤素、氰基、C1-C3烷基、C2-C4炔基、C3-C4环烷基、C1-C3烷氧基或C3-C4环烷基氧基，所述C1-C3烷基、C2-C4炔基、C3-C4环烷基、C1-C3烷氧基或C3-C4环烷基氧基任选被R2b取代。
在一些实施方案中，R2a选自卤素、氰基、C1-C3烷基、C2-C4炔基、C3-C4环烷基、C1-C3烷氧基或C3-C4环烷基氧基，所述C1-C3烷基或C1-C3烷氧基任选被R2b取代。
在一些实施方案中，R2a选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C1-C6烷氧基，所述C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C1-C6烷氧基任选被R2b取代。
在一些实施方案中，R2a选自卤素、氰基、C1-C3烷基、C2-C4炔基、C3-C4环烷基或C1-C3烷氧基，所述C1-C3烷基、C2-C4炔基、C3-C4环烷基或C1-C3烷氧基任选被R2b取代。
在一些实施方案中，R2a选自卤素、氰基、C1-C3烷基、C2-C4炔基、C3-C4环烷基或C1-C3烷氧基，所述C1-C3烷基或C1-C3烷氧基任选被R2b取代。
在一些实施方案中，R2a选自卤素或C1-C6烷氧基，所述C1-C6烷氧基任选被R2b取代。
在一些实施方案中，R2a选自氟、氯、溴、碘或C1-C3烷氧基。
在一些实施方案中，R2b选自卤素或氘。
在一些实施方案中，R2b选自氟或氘。
在一些实施方案中，R2b选自卤素。
在一些实施方案中，R2b选自氟。
在一些实施方案中，R2a选自氟、氯、氰基、OCHF2、甲基、乙炔基、环丙基、甲氧基、CF3、OCF3、OCD3或
在一些实施方案中，R2a选自氟、氯、氰基、OCHF2、甲基、乙炔基、环丙基或甲氧基。
在一些实施方案中，R2a选自氟或甲氧基。
在一些实施方案中，R1选自
在一些实施方案中，R1选自
在一些实施方案中，R1选自
在一些实施方案中，R2选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C6环烷基或者4-10元杂环基，所述C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C6环烷基或者4-10元杂环基任选被R3a取代。
在一些实施方案中，R2选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基或者4-10元杂环基，所述C6-C10芳基、5-10元杂芳基或者4-10元杂环基任选被R3a取代。
在一些实施方案中，R2选自苯基、5-6元杂芳基或者5-6元杂环基，所述苯基、5-6元杂芳基或者5-6元杂环基任选被R3a取代。
在一些实施方案中，R2选自苯基、6元杂芳基或者5-6元杂环基，所述苯基、6元杂芳基或者5-6元杂环基任选被R3a取代。
在一些实施方案中，R2选自苯基、吡啶基、四氢呋喃基或所述苯基、吡啶基、四氢呋喃基或任选被R3a取代。在一些实施方案中，R2选自苯基、吡啶基或四氢呋喃基，所述苯基、吡啶基或四氢呋喃基任选被R3a取代。
在一些实施方案中，R2选自苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任选被R3a取代。
在一些实施方案中，R2选自苯基，所述苯基任选被R3a取代。
在一些实施方案中，R2选自
在一些实施方案中，每一个R3a独立地选自卤素、-NRR'、羟基、氰基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、5-10元杂芳基或4-8元杂环基，所述C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、5-10元杂芳基或4-8元杂环 基任选被R3b取代。
在一些实施方案中，每一个R3a独立地选自卤素、氰基、＝O、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基任选被R3b取代。
在一些实施方案中，每一个R3a独立地选自卤素、氰基、＝O、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基，所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选被R3b取代。
在一些实施方案中，每一个R3a独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选被R3b取代。
在一些实施方案中，每一个R3a独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
在一些实施方案中，R3b选自卤素、氰基或羟基。
在一些实施方案中，R3b选自氟、氰基或羟基。
在一些实施方案中，R3b选自卤素或氰基。
在一些实施方案中，R3b选自氟或氰基。
在一些实施方案中，每一个R3a独立地选自氟、氯、氰基、＝O、甲基、环丙基、OCHF2、CF3、甲氧基、OCF3或叔丁基。
在一些实施方案中，每一个R3a独立地选自氰基、环丙基、OCHF2、OCF3或CF3。
在一些实施方案中，每一个R3a独立地选自氟、氯、氰基、＝O、甲基、环丙基、OCHF2、CF3、甲氧基或
在一些实施方案中，每一个R3a独立地选自氯、氰基、甲基或甲氧基。
在一些实施方案中，R2选自
在一些实施方案中，R2选自
在一些实施方案中，R2选自
在一些实施方案中，R3a选自氯或氰基。
在一些实施方案中，R3a为氰基。
在一些实施方案中，R2选自
在一些实施方案中，R和R'独立地选自氢。
在一些实施方案中，X1、X2和X3中的至少一个为N；X4选自C或N；Z为C(＝O)；环A选自5-10元杂芳基、C6-C10芳基或者6-10元杂环基，所述5-10元杂芳基、C6-C10芳基或者6-10元杂环基任选被R1a取代；每一个R1a独立地选自卤素、氰基或C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选地被卤素取代；R1选自苯基、6元杂芳基或6元杂环基，所述苯基、6元杂芳基或6元杂环基任选被R2a取代；每一个R2a独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基氧基，所述C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基氧基任选被R2b取代；每一R2b选自卤素或氘；R2选自苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基，所述苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基任选被R3a取代；每一个R3a独立地选自卤素、氰基、＝O、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基任选被R3b取代；以及R3b选自卤素、氰基或羟基。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物或其药学上可接受的盐：




另一方面，本申请提供药物组合物，其包含本申请的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请提供预防或者治疗哺乳动物DNA聚合酶θ介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本申请提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗DNA聚合酶θ介导的疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在预防或者治疗DNA聚合酶θ介导的疾病中的用途。
另一方面，本申请提供预防或者治疗DNA聚合酶θ介导的疾病的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
在一些实施方案中，所述DNA聚合酶θ介导的疾病是DNA聚合酶θ过度表达的疾病。
在一些实施方案中，所述DNA聚合酶θ介导的疾病是癌症。
在一些实施方案中，所述癌症是BRCA基因表现减少或缺失、BRCA基因的缺乏或BRCA蛋白功能降低的癌症。
在一些实施方案中，所述癌症是结直肠腺癌。
另一方面，本申请提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗癌症的药物中的用途。
术语定义和说明
除非另有说明，本申请中所用的术语具有下列含义，本申请中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
X4位于与Z连接的环A中的环原子的邻位。
本文中表示连接位点。
本申请中“*”表示其所标识的原子为连接位点，例如连接基团表示该连接基团中的N原子为连接位点。
本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚楔键表示一个立体中心的绝对构型，用黑实键和虚键表示一个立体中心的相对构型(如脂环化合物的顺反构型)。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本申请化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本申请包含化合物的所有互变异构形式。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和非对映异构体。
本申请的化合物可以具有不对称原子如碳原子、硫原子、氮原子、磷原子或不对称双键，因此本申请的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。特定的几何或立体异构体形式可以是顺式和反式异构体、E型和Z型几何异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，以及其外消旋混合物或其它混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，以上所有这些异构体以及它们的混合物都属于本申请化合物的定义范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子、不对称硫原子、不对称氮原子或不对称磷原子，所有取代基中涉及到的这些异构体以及它们的混合物，也均包括在本申请化合物的定义范围之内。本申请的含有不对称原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来，光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，是指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(CH2CH2F、CH2CH2Cl等)、多取代的(CHFCH2F、CH2CHF2、CHFCH2Cl、CH2CHCl2等)或完全被取代的(CF2CF3、CF2CCl3、CCl2CCl3等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
当任何变量(例如Ra、Rb)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下 的定义都是独立的。例如，如果一个基团被2个Rb所取代，则每个Rb都有独立的选项。
本文中的Cm-Cn是指具有m-n范围中的整数个碳原子。例如“C1-C10”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基，该烷基可以是直链或支链的。术语“C1-C10烷基”可理解为表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链饱和烃基。所述烷基的具体实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等；术语“C1-C6烷基”可理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，具体实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等。术语“C1-C3烷基”可理解为表示具有1、2或3个碳原子的直链或支链饱和烷基。所述“C1-C10烷基”可以包含“C1-C6烷基”或“C1-C3烷基”等范围，所述“C1-C6烷基”可以进一步包含“C1-C3烷基”。
术语“烷氧基”是指直链或支链醇类失去羟基上的氢原子产生的基团，可理解为“烷基氧基”或“烷基-O-”。术语“C1-C10烷氧基”可理解为“C1-C10烷基氧基”或“C1-C10烷基-O-”；术语“C1-C6烷氧基”可理解为“C1-C6烷基氧基”或“C1-C6烷基-O-”。所述“C1-C10烷氧基”可以包含“C1-C6烷氧基”和“C1-C3烷氧基”等范围，所述“C1-C6烷氧基”可以进一步包含“C1-C3烷氧基”。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的且具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。术语“C2-C10烯基”可理解为表示直链或支链的不饱和烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，“C2-C10烯基”优选“C2-C6烯基”，进一步优选“C2-C4烯基”，更进一步优选C2或C3烯基。可理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或共轭。所述烯基的具体实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基或(Z)-1-甲基丙-1-烯基等。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。术语“C2-C10炔基”可理解为表示直链或支链的不饱和烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。“C2-C10炔基”的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙-1-炔基(-C≡CCH3)、丙-2-炔基(-CH2C≡CH)、丁-1-炔基、丁-2-炔基或丁-3-炔基。“C2-C10炔基”优选“C2-C6炔基”，进一步优选“C2-C4炔基”，更进一步优选C2或C3炔基。
术语“环烷基”是指完全饱和的且以单环、并环、桥环或螺环等形式存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。术语“C3-C10环烷基”可理解为表示饱和的单环、并环、螺环或桥环，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述环烷基的具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基，降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、螺[4.5]癸烷基等。术语“C3-C10环烷基”可以包含“C3-C6环烷基”，术语“C3-C6环烷基”可理解为表示饱和的单环或双环烃环，其具有3、4、5或6个碳原子，具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。
术语“环烷基氧基”可理解为“环烷基-O-”。
术语“环烯基”是指不完全饱和的且以单环、并环、桥环或螺环等形式存在的非芳香族碳环。除非另有指示，该碳环通常为4至10元环，其具有4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述环烯基的具体实例包括但不限于环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基或环庚二烯基等。
术语“杂环基”是指完全饱和的或部分饱和的单环、并环、螺环或桥环基团，其环原子中含有1、2、3、4或5个杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，所述“杂原子或杂原子团” 包括但不限于氮原子(N)、氧原子(O)、硫原子(S)、磷原子(P)、硼原子(B)、-S(＝O)2-、-S(＝O)-、-P(＝O)2-、-P(＝O)-、-NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)NH-等。术语“3-18元杂环基”是指环原子数目为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18的杂环基，且其环原子中含有1、2、3、4或5个独立选自上文所述的杂原子或杂原子团。术语“4-12元杂环基”是指环原子数目为4、5、6、7、8、9、10、11或12的杂环基，且其环原子中含有1、2、3、4或5个独立选自上文所述的杂原子或杂原子团。术语“4-10元杂环基”是指环原子数目为4、5、6、7、8、9或10的杂环基，且其环原子中含有1、2、3、4或5个独立选自上文所述的杂原子或杂原子团，其中，4元杂环基的具体实例包括但不限于氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基或氧杂环丁烷基；5元杂环基的具体实例包括但不限于四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、4,5-二氢噁唑基或2,5-二氢-1H-吡咯基；6元杂环基的具体实例包括但不限于四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、四氢吡啶基或4H-[1,3,4]噻二嗪基；7元杂环基的具体实例包括但不限于二氮杂环庚烷基。8元杂环基的具体实例包括但不限于六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基。9元杂环基的具体实例包括但不限于苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基。10元杂环基的具体实例包括但不限于二氢异喹啉基。所述杂环基还可以是双环基，其中，5,5元双环基的具体实例包括但不限于六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基；5,6元双环基的具体实例包括但不限于六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基或5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基。任选地，所述杂环基可以是上述4-7元杂环基的苯并稠合环基，具体实例包括但不限于二氢异喹啉基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基等。“4-10元杂环基”可以包含“5-10元杂环基”、“4-7元杂环基”、“5-6元杂环基”、“6-8元杂环基”、“4-10元杂环烷基”、“5-10元杂环烷基”、“4-7元杂环烷基”、“5-6元杂环烷基”、“6-8元杂环烷基”等范围，“4-7元杂环基”进一步可以包含“4-6元杂环基”、“5-6元杂环基”、“4-7元杂环烷基”、“4-6元杂环烷基”、“5-6元杂环烷基”等范围。
术语“杂环基氧基”可理解为“杂环基-O-”。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的且以单环、并环、桥环或螺环等形式存在的环状基团，其环的环原子中含有1、2、3、4或5个杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，所述“杂原子或杂原子团”包括但不限于氮原子(N)、氧原子(O)、硫原子(S)、磷原子(P)、硼原子(B)、-S(＝O)2-、-S(＝O)-、-NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)NH-等。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-10个碳原子。术语“C6-C14芳基”可理解为具有6～14个碳原子的芳基。特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或者具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基；或者具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基；或者具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基；或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基。术语“C6-C10芳基”可理解为具有6～10个碳原子的芳基。特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或者具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基；或者具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基。
术语“杂芳基”是指具有芳香性的单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C的芳香环基。术语“5-10元杂芳基”可理解为包括这样的单环或双环芳族环系：其具有5、6、7、8、9或10个环原子，特别是5或6或9或10个环原子，且其包含1、2、3、4或5个，优选1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、***基或噻二唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并***基、吲唑基、吲哚基或异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基等以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基或异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪 基或吩噁嗪基等。术语“5-6元杂芳基”指具有5或6个环原子的芳族环系，且其包含1、2或3个，优选1-2个独立选自N、O和S的杂原子。术语“9-10元杂芳基”指具有9或10个环原子的芳族环系，且其包含1、2或3个，优选1-2个独立选自N、O和S的杂原子。“6元杂芳基”是指具有6个环原子的芳族环系，且其包含1、2或3个，优选1-2个独立选自N、O和S的杂原子。
术语“烷氧基酰基”是指-COO-烷基。术语“C1-C10烷氧基酰基”是指-COO-C1-C10烷基。例如，甲氧基酰基、乙氧基酰基、丙氧基酰基、异丙氧基酰基、正丁氧基酰基、异丁氧基酰基或叔丁氧基酰基等。术语“C1-C6烷氧基酰基”是指-COO-C1-C6烷基。术语“C1-C3烷氧基酰基”是指-COO-C1-C3烷基。
术语“烷基磺酰基”是指-S(＝O)2-烷基，例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基、2-丙基磺酰基等。术语“C1-C10烷基磺酰基”是指-S(＝O)2-C1-C10烷基。术语“C1-C6烷基磺酰基”是指-S(＝O)2-C1-C6烷基。术语“C1-C3烷基磺酰基”是指-S(＝O)2-C1-C3烷基。
术语“烷基酰基”是指-C(＝O)-烷基，例如，甲基酰基、乙基酰基等。术语“C1-C10烷基酰基”是指-C(＝O)-C1-C10烷基。
术语“杂环基烷基”是指-(亚烷基)-杂环基。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“氰基”是指-CN基团。
术语“氨基”是指-NH2基团。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗特定疾病、病况或病症，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或病症的一种或多种症状，或(iii)延迟本文中所述的特定疾病、病况或病症的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的酸或碱的盐，包括化合物与无机酸或有机酸形成的盐，以及化合物与无机碱或有机碱形成的盐。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising可理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用3H及14C标记)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制 备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、***内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本文所述的通式(Ⅰ)化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.1mg/kg到500mg/kg体重，优选为0.5mg/kg到400mg/kg体重，更优选1mg/kg到200mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施例、其与其它化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施例的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施例的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本申请采用下述缩略词：

具体实施例
下面通过实施例对发明进行详细描述，但并不意味着对本申请任何不利限制。本文已经详细地描述了本申请，其中也公开了其具体实施例，对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请精神和范围的情况下针对本申请具体实施例进行各种改变和改进将是显而易见的。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
除非另作说明，混合溶剂表示的比例是体积混合比例。例如，“石油醚：乙酸乙酯＝1：2”表示石油醚和乙酸乙酯的体积比是1：2。
化合物经手工或软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。NMR位移的单位为10-6(ppm)。NMR测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等，内标为四甲基硅烷(TMS)；“IC50”指半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。
下文的使用高效液相色谱法纯化中，除非特别说明，流动相A中酸或碱的用量“％”是指体积分数，例如“水(0.05％甲酸)”是指甲酸的体积是甲酸和水总体积的0.05％。B％表示梯度洗脱时流动相B的体积占流动相A和流动相B的总体积的比例，“B％:50％-70％”表示梯度洗脱时，流动相B的体积占流动相A和流动相B的总体积的比例从50％至70％变化。
实施例1、N-(5-(4-氯苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺(化合物1)
步骤1：N-(5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺(中间体1-3)的合成
在20℃下，将中间体1-1(100mg)溶于DMF(2mL)中，向反应液中加入中间体1-2(99.63mg,可根据国际公开第WO2020243459号报道的方法合成)，HATU(247.88mg)和DIEA(112.34mg)。反应液在20℃搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)和水(20mL)，有机相用水洗涤(10mL*2次)，随后分离有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残留物以薄层色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得标题化合物(22mg)。
MS m/z(ESI):＝441.3[M+H]+。
步骤2：N-(5-(4-氯苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺(化合物1)的合成
在20℃下，将中间体1-3(20mg)溶于二氧六环(1mL)/水(0.2mL)溶液中，向反应液中加入对氯苯硼酸(9.21mg)，碳酸铯(29.53mg)和1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(PdCl2(dppf))(1.64mg)。在氮气保护下，反应液在80℃搅拌15分钟。反应结束后，反应液经减压浓缩至干。残留物以高效液相色谱法纯化(色谱柱：C18-2(100*30mm*5um)；流动相：A：水(0.05％氨水)，B：乙腈；梯度洗脱，B％：19％-59％，10分钟)得标题化合物(1.09mg)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ＝8.75-8.72(m,1H),8.66(s,1H),8.16-8.08(m,3H),7.99(d,J＝8.6Hz,1H),7.76-7.73(m,1H),7.54-7.50(m,2H),7.48-7.37(m,2H),7.14(t,J＝7.4Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),3.64(s,3H)
MS m/z(ESI):＝473.1[M+H]+。
实施例2、N-(6-(4-氯苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺(化合物2)
步骤1：N-(6-溴噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺(中间体2-2)的合成
在20℃下，将中间体2-1(100mg)溶于DMF(2mL)中，向反应液中加入中间体1-2(66.14mg)，HATU(164.55mg)和DIEA(74.58mg)。反应液在20℃搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)和水(20mL)，有机相用水洗涤(10mL*2次)，随后分离有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残留物以薄层色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：5)得标题化合物(25mg)。
MS m/z(ESI):＝442.0[M+H]+。
步骤2：N-(6-(4-氯苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺(化合物2)的合成
在20℃下，将中间体2-2(25mg)溶于二氧六环(1mL)/水(0.2mL)溶液中，向反应液中加入对氯苯硼酸(11.49mg)，碳酸铯(36.83mg)和1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(2.07mg)。在氮气保护下，反应液在80℃搅拌15分钟。反应结束后，反应液经减压浓缩至干。残留物以高效液相色谱法纯化(色谱柱：Boston Prime C18(150*30mm*5um)；流动相：A：水(0.05％甲酸)，B：乙腈；梯度洗脱，B％：50％-70％，11分钟)得标题化合物(2.03mg)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ＝9.12(s,1H),8.75(d,J＝5.0Hz,1H),8.67(s,1H),8.17(d,J＝8.6Hz,2H),7.76(d,J＝5.3Hz,1H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H),7.47-7.41(m,2H),7.17-7.11(m,1H),7.02-6.98(m,1H),3.65(s,3H)
MS m/z(ESI):＝474.1[M+H]+。
实施例3、N-(6-(4-氯苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺(化合物3)
步骤1：3-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸甲酯(中间体3-3)的合成
在20℃下，将中间体3-1(500mg)溶于二氧六环(15mL)/水(3mL)溶液中，向反应液中加入中间体3-2(786.67mg)，碳酸钾(639.75mg)和1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(169.35mg)。在氮气保护下，反应液在80℃搅拌15分钟。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩至干。残留物以柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得标题化合物(600mg)。
MS m/z(ESI):＝262.1[M+H]+。
步骤2：3-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸(中间体3-4)的合成
在20℃下，将中间体3-3(300mg)溶于甲醇(5mL)/水(5mL)溶液中，向反应液中加入氢氧化钠(137.79mg)。反应液在50℃搅拌2小时。反应结束后，反应液经减压浓缩至干。残留物用少量甲醇溶解，过滤后，滤液经减压浓缩至干，得标题化合物(220mg)。
MS m/z(ESI):＝248.1[M+H]+。
步骤3：N-(6-溴噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺(中间体3-5)的合成
在20℃下，将中间体3-4(80mg)溶于DMF(3mL)中，向反应液中加入中间体2-1(74.77mg)，HATU(135.35mg)和DIEA(83.65mg)。反应液在20℃搅拌1小时。反应结束后，向其中加入乙酸乙酯(5mL)和水(10mL)，使用乙酸乙酯(5mL*2次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残留物以薄层色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得标题化合物(50mg)。
MS m/z(ESI):＝460.0[M+H]+。
步骤4：N-(6-(4-氯苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺(化合物3)的合成
在20℃下，将中间体3-5(50mg)溶于二氧六环(1mL)/水(0.2mL)溶液中，向反应液中加入中间体3-6对氯苯硼酸(33.97mg)，碳酸钾(30.03mg)和1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(7.95mg)。在氮气保护下，反应液在80℃搅拌15分钟。反应结束后，过滤，滤液经减压浓缩至干。残留物以高效液相色谱法纯化(色谱柱：Waters Xbridge BEH C18(100*30mm*10um)；流动相：A：水(0.05％甲酸)，B：乙腈；梯度洗脱，B％：40％-80％，10分钟)得标题化合物(16.4mg)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ＝13.62(s,1H),9.29(s,1H),8.82(d,J＝5.0Hz,1H),8.70(s,1H),8.22(d,J＝8.5Hz,2H),7.85(d,J＝5.3Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.46-7.40 (m,1H),6.98(t,J＝9.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),3.60(s,3H)
MS m/z(ESI):＝492.1[M+H]+。
实施例4、N-(6-(4-氯苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物4)
步骤1：4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(中间体4-3)的合成
在20℃下，将中间体4-1(500mg)溶于二氧六环(15mL)/水(3mL)溶液中，向反应液中加入中间体4-2(818.69mg)，碳酸钾(744.62mg)和1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(197.11mg)。在氮气保护下，反应液在80℃搅拌15分钟。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩至干。残留物以柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得标题化合物(490mg)。
MS m/z(ESI):＝258.1[M+H]+。
步骤2：4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸(中间体4-4)的合成
在20℃下，将中间体4-3(300mg)溶于甲醇(5mL)/水(5mL)溶液中，向反应液中加入氢氧化钠(139.91mg)。反应液在50℃搅拌2小时。反应结束后，反应液经减压浓缩至干。残留物用少量甲醇溶解，过滤后，滤液经减压浓缩至干，得标题化合物(280mg)。
MS m/z(ESI):＝244.1[M+H]+。
步骤3：N-(6-溴噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(中间体4-5)的合成
在20℃下，将中间体4-4(100mg)溶于DMF(3mL)中，向反应液中加入中间体2-1(94.99mg)，HATU(187.57mg)和DIEA(106.26mg)。反应液在20℃搅拌1小时。反应结束后，向其中加入乙酸乙酯(5mL)和水(10mL)，使用乙酸乙酯(5mL*2次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残留物以薄层色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得标题化合物(130mg)。
MS m/z(ESI):＝456.0[M+H]+。
步骤4：N-(6-(4-氯苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物4)的合成
在20℃下，将中间体4-5(50mg)溶于二氧六环(1mL)/水(0.2mL)溶液中，向反应液中加入对氯苯硼酸(34.27mg)，碳酸钾(30.29mg)和1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(8.02mg)。在氮气保护下，反应液在80℃搅拌15分钟。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩至干。残留物以高效液相色谱法纯化(色谱柱：Waters Xbridge BEH C18(100*30mm*10um)；流动相：A：水(0.05％甲酸)，B：乙腈；梯度洗脱，B％：34％-74％，10分钟)得标题化合物(15mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.35(s,1H),9.27(s,1H),8.77(s,1H),8.22(d,J＝8.5 Hz,2H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.44-7.40(m,2H),7.36(s,1H),7.12(t,J＝7.5Hz,1H),6.99(d,J＝7.8Hz,1H),3.52(s,3H),2.60(s,3H)
MS m/z(ESI):＝488.1[M+H]+。
实施例5、N-(6-(3-氯苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺(化合物5)
在20℃下，将中间体2-2(30mg)，中间体5-1(31.82mg)溶解在二氧六环(1.5mL)和水(0.3mL)中后，加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(2.48mg)和碳酸铯(44.2mg)。在氮气保护下，100℃搅拌3小时。反应结束后，有机相经减压浓缩至干。向其中加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)，用水洗涤(10mL*2次)，分离有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残留物以高效液相色谱法纯化(色谱柱：Boston Green ODS(150*30mm*5um)；流动相：A：水(0.05％甲酸)，B：乙腈，梯度洗脱，B％：55％-85％，12分钟)得标题化合物(5.4mg)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.49(s,1H),9.29(s,1H),8.77(d,J＝4.8Hz,1H),8.67(s,1H),8.23(s,1H),8.16(d,J＝6.9Hz,1H),7.74(d,J＝4.9Hz,1H),7.66-7.51(m,2H),7.48-7.34(m,2H),7.17-7.09(m,1H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),3.53(s,3H)
MS m/z(ESI):＝474.1[M+H]+。
实施例6、3-(2-甲氧基苯基)-N-(6-(4-甲基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)吡啶-4-甲酰胺(化合物6)
在25℃下，将中间体6-1(27.67mg)和中间体2-2(30mg)溶于二氧六环(1.5mL)和水(0.3mL)溶液中后，加入碳酸铯(44.20mg)与1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(2.48mg)，在氮气保护下，反应液在100℃下反应3小时。反应结束后，向其中加入乙酸乙酯(20mL)和水(60mL)，用水洗涤(20mL*3次)，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干，残留物以高效液相色谱法纯化(色谱柱：Boston Green ODS(150*30mm*5um)；流动相：A：水(0.05％甲酸)，B：乙腈；梯度洗脱，B％：52％-82％，12分钟，得标题化合物(4.3mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.16(s,1H),8.75(d,J＝4.8Hz,1H),8.64(s,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,2H),7.74(d,J＝4.9Hz,1H),7.44-7.34(m,4H),7.09(t,J＝7.3Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),3.53(s,3H),2.39(s,3H)
MS m/z(ESI):＝454.2[M+H]+。
实施例7、3-(2-甲氧基苯基)-N-(6-(4-甲氧基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)吡啶-4-甲酰胺(化合物7)
在25℃下，将中间体7-1(30.92mg)和中间体2-2(30mg)溶于二氧六环(1.5mL)和水(0.3mL)溶液中后，加入碳酸铯(44.20mg)与1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(2.48mg)，在氮气保护下，反应液在100℃下反应3小时。反应结束后，向其中加入乙酸乙酯(20mL)和水(60mL)，用水洗涤(20mL*3次)，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干，残留物以高效液相色谱法纯化(色谱柱：Boston Green ODS(150*30mm*5um)；流动相：A：水(0.05％甲酸)；B：乙腈；梯度洗脱，B％：50％-80％，12分钟，得标题化合物(4.8mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.38(s,1H),9.19(s,1H),8.84-8.74(m,1H),8.68(s,1H),8.14(d,J＝8.9Hz,2H),7.73(d,J＝4.8Hz,1H),7.53-7.33(m,2H),7.15-7.08(m,3H),7.03-6.95(m,1H),3.85(s,3H),3.53(s,3H).
MS m/z(ESI):＝470.2[M+H]+。
实施例8：N-(5-(4-氯苯基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺(化合物8)
步骤1:5-氯噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-胺(中间体8-2)的合成
将中间体8-1(5.0g)加入到无水乙酸(40mL)中。在0℃下，向反应液中加入硫氰酸钾(6g)。反应液于80℃搅拌12小时。反应完毕后，待反应冷却至室温，将反应液倾倒入水中，过滤、滤饼干燥得标题化合物(5g)。
MS m/z(ESI):187.1[M+H]+。
步骤2:N-(5-氯噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺(中间体8-3)的合成
将中间体8-2(170mg)，中间体1-2(208mg)，HATU(345.8mg)和DIEA(236mg)加入到DMF(2mL)中，反应液于氮气保护下25℃搅拌12小时。反应完毕后，待反应冷却至室温，依次加入水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，有机相用水(50mL*2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩，残留物经制备高效液相色谱法纯化(色谱柱：Gemini NX C18(3.5μm*4.6*100mm)；流动相：A：水(0.05％TFA)，B：乙腈；梯度洗脱，B％：10％-90％，10min)得到标题化合物(210mg)。
MS m/z(ESI):398.2[M+H]+。
步骤3:N-(5-(4-氯苯基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺(化合物8)的合成
将中间体8-3(100mg)，对氯苯硼酸(78mg)，Pd(dtbpf)Cl2(16.35mg)和磷酸钾(105mg)加入到二氧六环(1mL)和水(0.2mL)的中，反应液于氮气保护下100℃搅拌12小时。反应完毕后，待反应冷却至室温，依次加入水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，有机相用水(50mL*2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩，残留物经制备高效液相色谱法纯化(色谱柱：Gemini NX C18(3.5μm*4.6*100mm)；流动相：A：水(0.05％TFA)，B：乙腈；梯度洗脱，B％：10％-90％，10min)得到标题化合物(11mg)。
MS m/z(ESI):474.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.33(s,1H),9.17(s,1H),8.73(d,J＝5.0Hz,1H),8.61(s,1H),8.47-8.40(m,2H),7.72(d,J＝5.0Hz,1H),7.63-7.56(m,2H),7.42-7.33(m,2H),7.12-7.03(m,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),3.52(s,3H).
实施例9、N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺(化合物9)
在100℃下，将中间体2-2(50mg)溶于二氧六环和水(二氧六环:水＝10:1,0.55ml)的混合溶液中，随后向反应液中缓慢加入中间体9-1(21.59mg),碳酸铯(73.67mg)和1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(4.14mg)。在氮气保护下，反应液在100℃搅拌15分钟。反应结束后，向其中加入乙酸乙酯(9mL)和水(18mL)，使用乙酸乙酯(9mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残留物以高效液相色谱法纯化(色谱柱：Boston Green ODS(150*30mm*5um)；流动相：A：水(0.05％氨水)，B：乙腈；梯度洗脱，B％：20％-40％，11分钟)得标题化合物(13mg)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ＝9.00-8.97(m,1H),8.62(d,J＝5.0Hz,1H),8.55(s,1H),8.34-8.29(m,2H),7.88(d,J＝8.5Hz,2H),7.81(d,J＝5.0Hz,1H),7.41-7.35(m,2H),7.10-7.04(m,1H),6.98(d,J＝8.3Hz,1H),3.64(s,3H)
MS m/z(ESI):＝465.1[M+H]+。
实施例10、N-(6-(4-氯苯基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)异烟酰胺(化合物10)
步骤1:N-(6-溴噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)异烟酰胺(中间体10-2)的合成
将中间体1-2(200mg)，中间体10-1(200mg)，HATU(328mg)和DIEA(225mg)溶于DMF(4mL)中，反应液于25℃搅拌反应12h。反应完毕后，将反应液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并有机层并用水(15mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩去除溶剂，残余物经制备薄层色谱法纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得标题化合物(160mg)。
MS m/z(ESI):441.0/443.0[M+H]+。
步骤2：N-(6-(4-氯苯基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)异烟酰胺(化合物10)的合成
将中间体10-2(80mg)和中间体3-6(42mg)溶于二氧六环(1.2mL)和水(0.3mL)中，向其中加入碳酸钾(50mg)和Pd(dtbpf)Cl2(17mg)，反应液于氮气保护下80℃反应4h。反应完毕后，待反应冷却至室温，将反应液倒入水(15mL)中，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机层并用水(10mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩去除溶剂，残余物经制备高效液相色谱法纯化(column:Gemini NX C18 3.5μm*4.6*100mm；流动相:A:水(0.05％TFA),B:乙腈；B％:10％-90％,10min)，得标题化合物(28mg)。
MS m/z(ESI):473.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.24(br,s,1H),8.88(d,J＝2.3Hz,1H),8.80-8.73(m,2H),8.65(s,1H),7.81(d,J＝8.6Hz,2H),7.72(d,J＝4.9Hz,1H),7.58(d,J＝8.6Hz,2H),7.47-7.33(m,2H),7.12-7.08(m,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),3.50(s,3H).
实施例11、N-(6-(6-氰基吡啶-3-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)异烟酰胺(化合物11)
在氮气气氛下，将中间体2-2(50mg)，中间体11-1(52.02mg)，Pd(dppf)Cl2(8.27mg),磷酸钾(47.98mg)溶于二氧六环(1mL)和水(0.2mL)，100℃搅拌反应3h。反应液中加水(5mL)稀释，乙酸乙酯(5mL*2)萃取，有机相减压浓缩至干，残余物经制备高效液相色谱法纯化(column:Gemini NX C18 5μm*10*150mm；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:30％-50％,11min)，得标题化合物(5.5mg)。
MS m/z(ESI):466.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.59(s,1H),9.61-9.49(m,1H),9.43(s,1H),8.84-8.74(m,2H),8.67(s,1H),8.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(d,J＝5.0Hz,1H),7.48-7.35(m,2H),7.11(t,J＝7.5Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),3.52(s,3H).
实施例12：N-(6-(4-氰基-3-氟苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)异烟酰胺(化合物12)
将中间体2-2(30mg),中间体12-1(22.37mg)，Pd(dppf)Cl2(4.96mg)，磷酸钾(28.80mg)加入到二氧六环(1mL)和水(0.2mL)中，反应液于80℃下搅拌3h。将反应液倒入水(5mL)中，用乙酸乙酯(5mL*3)萃取，合并有机层并用饱和食盐水(10mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干。残余物经制备高效液相色谱法纯化(column:Gemini NX C18 3.5μm*4.6*100mm；流动相:A:水(0.05％TFA),B:乙腈；B％:10％-90％,8min)得到标题化合物(13mg)。
MS m/z(ESI):483.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.59(br,s,1H),9.36(s,1H),8.86-8.68(m,1H),8.64(s,1H),8.36-8.28(m,1H),8.28-8.21(m,1H),8.15-8.06(m,1H),7.78-7.72(m,1H),7.45-7.35(m,2H),7.14-7.06(m,1H),7.03-6.96(m,1H),3.53(s,3H).
实施例13、N-(6-(4-氰基-2-氟苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)异烟酰胺(化合物13)
步骤1：3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯甲腈(中间体13-2)的合成
在氮气氛围下，将起始原料13-1(1.0g)溶于二氧六环(10mL)中，加入醋酸钾(981mg)，双联频那醇硼酸酯(1.52g)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(362mg)。加毕，升温至100℃搅拌2小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩至干，残余物通过柱色谱法(PE/EA＝10/1)纯化，得标题化合物(1.0g)。
MS m/z(ESI):248.1[M+H]+。
步骤2：N-(6-(4-氰基-2-氟苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)异烟酰胺(化合物13)的合成
在氮气氛围下，将中间体13-2(80mg)溶于二氧六环(1mL)中，加入中间体2-2(54mg)，磷酸钾(77mg)，水(0.2mL)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(13mg)。加毕，升温至100℃搅拌2h。将反应液减压浓缩至干，残余物通过高压制备液相色谱法纯化[YMC-Actus Triart C18柱5um二氧化硅，30mm直径，150mm长度；用水(含有0.05％NH4HCO3)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液；乙腈梯度比例55％-80％,洗脱时间13分钟]，得标题化合物(7.71mg)。
MS m/z(ESI):483.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.60(s,1H),9.09(s,1H),8.78(d,J＝5.0Hz,1H),8.67(s,1H),8.22-8.18(m,1H),8.12(d,J＝11.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(d,J＝5.0Hz,1H),7.61-7.35(m,2H),7.13-7.09(m,1H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),3.52(s,3H).
实施例14：N-(6-(4-氰基-3-甲氧基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)异烟酰胺(化合物14)
将中间体2-2(40mg),中间体14-1(32mg)，Pd(dppf)Cl2(6.60mg)，磷酸钾(38.40mg)加入到二氧六环(1mL)和水(0.2mL)中，80℃搅拌反应3h。将反应液倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(8mL*3)萃取，合并有机层并用饱和食盐水(10mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩至干。残余物经制备高效液相色谱法纯化(column:Gemini NX C18 3.5μm*4.6*100mm；流动相:A:水(0.05％TFA),B:乙腈；B％:20％-90％,10min)，得到标题化合物(8mg)。
MS m/z(ESI):495.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.54(br,s,1H),9.32(s,1H),8.73(d,J＝4.9Hz,1H),8.62(s,1H),7.94(s,1H),7.89(s,2H),7.78-7.71(m,1H),7.46-7.33(m,2H),7.13-7.04(m,1H),7.03-6.96(m,1H),4.06(s,3H),3.53(s,3H).
实施例15：N-(6-(4-氰基-2-甲氧基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)异烟酰胺(化合物15)
将中间体2-2(30mg)，中间体15-1(24mg)，Pd(dppf)Cl2(4.96mg)，磷酸钾(28.80mg)加入到二氧六环(1mL)和水(0.2mL)中，80℃搅拌反应3h。将反应液倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(5mL*3)萃取，合并有机层并用饱和食盐水(10mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干。残余物经制备高效液相色谱法纯化(column:Gemini NX C18 3.5μm*4.6*100mm；流动相:A:0.05％TFA v/v,B:乙腈；B％:10％-90％,8min)，得到标题化合物(8mg)。
MS m/z(ESI):495.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(br,s,1H),9.08(s,1H),8.77-8.71(m,1H),8.63(s,1H),8.02-7.95(m,1H),7.77-7.69(m,2H),7.62-7.54(m,1H),7.44-7.34(m,2H),7.13-7.04(m,1H),7.03-6.96(m,1H),3.96(s,3H),3.52(s,3H).
实施例16：N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)烟酰胺(化合物16)
步骤1:(6-溴噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体16-1)的合成
将起始原料2-1(790mg)，三乙胺(691.90mg)，DMAP(41.77mg)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并向反应液中滴加(Boc)2O(820.78mg)，室温搅拌16h。随后，将反应液用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得到标题化合物(1g)。
MS m/z(ESI):331.2/333.2[M+H]+。
步骤2:(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体16-2)的合成
将中间体16-1(1g),4-氰基苯硼酸(887.34mg)，Pd(dppf)Cl2(220.93mg)，磷酸钾(1.28g)加入到二氧六环(10mL)和水(2mL)中，80℃搅拌4h。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(10mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干，残余物用乙酸乙酯打浆，过滤，滤饼干燥后得到标题化合物(0.5g)。
MS m/z(ESI):354.0[M+H]+。
步骤3:4-(2-氨基噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈(中间体16-3)的合成
将中间体16-2(0.48g)溶于三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌1h。向反应液中加入乙酸乙酯，过滤，滤液减压浓缩至干，得到标题化合物(230mg)。
MS m/z(ESI):254.0[M+H]+。
步骤4:N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)烟酰胺(化合物16)的合成
将中间体16-4(30mg),HATU(52mg),DIEA(36mg)加入到DMF(1mL)中，室温搅拌1h后，加入中间体16-3(70.00mg)，室温搅拌16h。将反应液倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(5mL*3)萃取，合并有机层并用饱和食盐水(10mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干。残余物经制备高效液相色谱法纯化(column:Gemini NX C18 3.5μm*4.6*100mm；流动相:A:水(0.05％TFA),B:乙腈；B％:10％-90％,8min)，得到标题化合物(5mg)。
MS m/z(ESI):465.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(brs,1H),9.32(s,1H),8.92(s,1H),8.78(s,1H),8.41-8.34(m,1H),8.04-7.97(m,1H),7.49-7.37(m,3H),7.21(s,1H),7.16-7.06(m,1H),7.04-6.97(m,1H),6.67(s,1H),3.53(s,3H).
实施例17：N-(6-(4-氯苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-氰基-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)烟酰胺(化合物17)
步骤1:(6-(4-氯苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体17-1)的合成
将中间体16-1(1g)，4-氯苯硼酸(887.34mg)，Pd(dppf)Cl2(220.93mg)，磷酸钾(1.28g)加入到二氧六环(10mL)和水(2mL)中，80℃搅拌4h。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(10mL*3)，用饱和食盐水洗涤(10mL*3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残余物用乙酸乙酯打浆，过滤，滤饼干燥得到标题化合物(0.5g)。
MS m/z(ESI):363.0[M+H]+。
步骤2:6-(4-氯苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-胺(中间体17-2)的合成
将中间体17-1(0.48g)溶于三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌1h。向反应液中加入乙酸乙酯，过滤，滤液减压浓缩至干，得到标题化合物(230mg)。
MS m/z(ESI):263.0[M+H]+。
步骤3:N-(6-(4-氯苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-氰基-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)烟酰胺(化合物17)的合成
将中间体17-3(30mg)，HATU(62.21mg)，DIEA(28.35mg)加入到DMF(1mL)中，室温反应1h后，加入中间体17-2(28.95mg)，继续反应2h。将反应液倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(5mL*3)萃取，合并有机层并用饱和食盐水(10mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干。残余物经制备高效液相色谱法纯化(column:Gemini NX C18 3.5μm*4.6*100mm；流动相:A:水(0.05％TFA),B:乙腈；B％:10％-90％,8min)，得到标题化合物(15mg)。
MS m/z(ESI):514.90[M-H]-。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.78(brs,1H),9.27(s,1H),9.20(s,1H),8.29(s,1H),8.21(d,J＝8.6Hz,2H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.50(q,J＝8.5Hz,1H),7.01(t,J＝9.1Hz,1H),6.95(d,J＝8.5Hz,1H),3.62(s,3H).
实施例18：N-(6-(4-氯苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-氰基-4-(2-(二氟甲氧基)苯基)烟酰胺(化合物18)
将中间体18-1(30mg,根据国际公开第WO2020243459号报道方法合成，使用原料2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷替代2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，依次加入中间体17-2(27mg)，N,N-二异丙基乙胺(26mg)和HATU(39.28mg)。反应液于30℃下搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩至干，残余物经柱色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到标题化合物(3mg)。
MS m/z(ESI):535.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.76(brs,1H),9.22(s,1H),9.11(s,1H),8.20(s,1H),8.18-8.08(m,2H),7.58-7.47(m,4H),7.37-7.30(m,1H),7.19-7.14(m,1H),7.25-6.86(m,1H).
实施例19、6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)-N-(6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)烟酰胺(化合物19)
步骤1：(6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体19-2)的合成
在氮气气氛下，将中间体16-1(150mg)，Pd(dppf)Cl2(33.11mg),磷酸钾(192.04mg)，中间体19-1(159.71mg)溶于二氧六环(5mL)和水(1mL)中，于100℃搅拌3h。向反应液加水(5mL)稀释，并乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。残余物经制备薄层色谱法纯化(DCM：CH3OH＝10:1)得标题化合物(140mg)。
MS m/z(ESI):360.1[M+H]+。
步骤2：5-(2-氨基噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体19-3)的合成
将中间体19-2(140mg)溶于三氟乙酸(2mL)中，室温下搅拌2h。将反应液浓缩至干，得标题化合物(120.0mg)。
MS m/z(ESI):260.1[M+H]+。
步骤3：6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)-N-(6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)烟酰胺(化合物19)的合成
向中间体19-4(10mg)的DMF(1mL)溶液中加入DIEA(10.17mg)和HATU(17.81mg)，室温下搅拌30min后，加入中间体19-3(12.24mg)，室温搅拌8h。反应液经制备高效液相色谱法纯化(column:Gemini NX C18 5μm*10*150mm；流动相:A:水(0.225％甲酸v/v),B:乙腈；B％:30％-50％,11min)得标题化合物(2.0mg)。
MS m/z(ESI):496.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.88(d,J＝3.0Hz,2H),8.49(d,J＝2.6Hz,1H),8.24-8.21(m,1H),7.92(s,1H),7.37(t,J＝7.8Hz,2H),7.09-7.02(m,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.59(d,J＝9.5Hz,1H),3.60(s,3H),3.53(s,3H).
实施例20、2'-氯-N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4’-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物20)
步骤1：2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4’-联吡啶]-3-甲酸甲酯(中间体20-3)的合成
在20℃下，将中间体20-1(3.96g)溶于二氧六环(40mL)/水(8mL)溶液中，向混合物中加入中间体20-2(4g)，碳酸钾(5.90g)和1,1-二(叔丁基膦)二茂铁氯化钯(Pd(dtbpf)Cl2)(1.39g)。在氮气保护下，反应液在80℃搅拌反应1小时。反应结束后，向其中加入水(100mL)，使用乙酸乙酯(50mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂。残留物以硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得标题化合物(3.2g)。
MS m/z(ESI):＝292.9[M+H]+。
步骤2：2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4’-联吡啶]-3-羧酸(中间体20-4)的合成
在20℃下，将中间体20-3(190mg)溶于四氢呋喃(2mL)/水(2mL)溶液中，向反应液中加入氢氧化锂(31.09mg)。反应液在20℃搅拌反应2小时。反应结束后，反应液经稀盐酸调pH为4，向其中加入水(5mL)，使用乙酸乙酯(5mL*3次)萃取，合并有机相，有机相经减压浓缩除去溶剂，得标题化合物(180mg)。
MS m/z(ESI):＝278.9[M+H]+。
步骤3：2'-氯-N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4’-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物20)的合成
在20℃下，将中间体20-4(180mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，向反应液中加入中间体16-3(163.59mg)，HATU(248.58mg)和N,N-二异丙基乙胺(166.95mg)。反应液在20℃搅拌反应1小时。反应结束后，反应液经高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.05％氨水),B:乙腈；B％:23％-43％,11分钟)，得标题化合物(90mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.58(s,1H),9.35(s,1H),8.91(s,1H),8.38(d,J＝8.5Hz,2H),8.19(s,1H),8.02(d,J＝8.5Hz,2H),7.62(s,1H),7.49(s,1H),3.64(s,3H),2.62(s,3H)
MS m/z(ESI):＝514.0[M+H]+。
实施例21、N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-5'-甲氧基-2',6-二甲基-[4,4’-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物21)
步骤1：5'-甲氧基-2',6-二甲基-[4,4’-联吡啶]-3-甲酸甲酯(中间体21-2)的合成
将中间体20-3(250mg)和中间体21-1(321.64mg)溶于乙二醇二甲醚(2mL)中，向其中加入碳酸钾(295.10mg)。再向反应液中加入Pd(dppf)Cl2(62.49mg)。反应液于氮气氛围下，115℃搅拌2h。反应结束后，反应液过滤，滤液经减压浓缩除去溶剂。残留物经快速硅胶柱色谱法纯化(12g快速硅胶柱,梯度0～40％石油醚/乙酸乙酯，流速50mL/min)得标题化合物(200.0mg)。
MS m/z(ESI):273.0[M+H]+。
步骤2：5'-甲氧基-2',6-二甲基-[4,4’-联吡啶]-3-羧酸(中间体21-3)的合成
将中间体21-2(200mg)溶于无水甲醇(4mL)中，向其中加入氢氧化钠(88.13mg)和水(1mL)，反应液于25℃搅拌2h。反应结束后，将反应液经减压浓缩，残余物用适量盐酸调节pH至3，反应液经减压浓缩至干，残余物用二氯甲烷：甲醇(10:1)10mL搅拌10min，过滤，滤液经减压浓缩除去溶剂，得标题化合物(120.0mg)。
MS m/z(ESI):259.0[M+H]+。
步骤3：N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-5'-甲氧基-2',6-二甲基-[4,4’-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物21)的合成
将中间体21-3(50.00mg)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，向其中加入HATU(77.29mg)和N,N-二异丙基乙胺(75.06mg)，反应液于氮气氛围下25℃搅拌30min。再向其中加入中间体16-3(53.94mg)，反应液于氮气氛围下25℃搅拌2h。反应结束后，反应液过滤，滤液经制备高效液相色谱法纯化(Boston Green ODS C18柱5um二氧化硅，30mm直径，150mm长度；用水(含有0.225％甲酸)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液；乙腈梯度比例15％-45％，洗脱时间12分钟)，得标题化合物(12mg)。
MS m/z(ESI):494.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.56(brs,1H),9.37(s,1H),8.88(s,1H),8.39(d,J＝8.4 Hz,2H),8.24(s,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(s,1H),7.43(s,1H),3.62(s,3H),2.63(s,3H),2.54(s,3H)
实施例22、4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(6-(5-环丙基吡啶-2-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-甲基烟酰胺(化合物22)
步骤1：(6-(5-环丙基吡啶-2-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体22-1)的合成
将中间体16-1(500mg),2-溴-5-环丙基吡啶(299.01mg),6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶(27.81mg),四丁基碘化铵(836.46mg),锰粉(331.76mg),碘化镍(47.18mg)溶于N,N-二甲基乙酰胺(20mL)中，在氮气氛围下，反应液在90℃搅拌反应16h。反应结束后，过滤，向滤液中加入水(60mL)，使用乙酸乙酯(30mL*2次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂。残留物以快速硅胶柱色谱法纯化(8g快速硅胶柱,梯度0～34％乙酸乙酯/石油醚，流速20mL/min)，得标题化合物(140mg)。
MS m/z(ESI):＝370.2[M+H]+。
步骤2：6-(5-环丙基吡啶-2-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-胺(中间体22-2)的合成
将中间体22-1(180mg)溶于二氯甲烷(2mL)与三氟乙酸(2mL)中，反应液在20℃搅拌反应4小时。反应结束后，反应液减压浓缩至干，得标题化合物(80mg)。
MS m/z(ESI):＝270.0[M+H]+。
步骤3：4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(6-(5-环丙基吡啶-2-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-甲基烟酰胺(化合物22)的合成
将中间体22-3(48.99mg，根据国际公开第WO2020243459号报道方法合成),HATU(69.43mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，在氮气氛围下，反应液在40℃搅拌反应30分钟后，加入中间体22-2(70mg)与N,N-二异丙基乙胺(47.20mg)，反应液在40℃搅拌反应16小时。反应结束后，反应液以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Green ODS 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:40％-70％,14分钟)，得标题化合物(5mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.44(brs,1H),9.51(s,1H),8.83(s,1H),8.56(s,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.96-7.88(m,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(s,1H),7.19(d,J＝9.4Hz,1H),3.61(s,3H),2.61(s,3H),2.11-2.02(m,1H),1.14-1.05(m,2H),0.90-0.80(m,2H)
MS m/z(ESI):＝520.2[M+H]+
实施例23、4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基]-6-甲基烟酰胺(化合物23)
步骤1：4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(中间体23-2)的合成
在氮气氛围下，将中间体23-1(1g)溶于二氧六环(20mL)和水(5mL)中，向反应液中加入中间体20-1(995.75mg)，Pd(dppf)Cl2(349.65mg)和碳酸钾(1.48g)。随后，反应液在氮气氛围下，90℃搅拌2小时。反应结束后，向反应液加入水(50mL)，使用乙酸乙酯萃取(50mL*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残留物经硅胶柱色谱法纯化(20gSilica Flash色谱柱,梯度0-50％乙酸乙酯/石油醚，流速20mL/分钟)，得标题化合物(870mg)。
MS m/z(ESI):292.1[M+H]+。
步骤2：4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-羧酸(中间体23-3)的合成
将中间体23-2(870mg)加入到四氢呋喃(8mL)和水(4mL)中,向反应液中加入氢氧化锂(157.13mg)，随后，反应液在25℃搅拌16小时。反应结束后，将反应液调节pH到3，减压浓缩除去溶剂，残余物经二氯甲烷/甲醇混合溶剂(10/1，20mL)洗涤，过滤后，滤液经减压浓缩至干，得标题化合物(1.2g)。
MS m/z(ESI):277.9[M+H]+。
步骤3：4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基]-6-甲基烟酰胺(化合物23)的合成
在氮气氛围下，将中间体23-3(300mg)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中,向反应液中加入中间体16-3(273.62mg),HATU(410.76mg)和N,N-二异丙基乙胺(279.24mg)。随后，反应液在氮气氛围下25℃搅拌2小时。反应结束后，反应液经制备高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:[A:水(0.225％甲酸),B:乙腈]；B％:48％-68％,11分钟)，得标题化合物(51.96mg)。
MS m/z(ESI):513.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.40(brs,1H),9.27(s,1H),8.84(s,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,2H),8.00(d,J＝8.3Hz,2H),7.50-7.42(m,2H),7.36(s,1H),7.03-6.99(m,1H),3.52(s,3H),2.59(s,3H)
实施例24、N-(6-(5-环丙基吡啶-2-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-5'-甲氧基-2',6-二甲基-[4,4’-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物24)
在20℃下，将中间体22-2(200mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，向混合物中加入中间体21-3(230.15mg)，HATU(338.83mg)和N,N-二异丙基乙胺(191.95mg)。反应液在40℃搅拌反应6小时。反应结束后，反应液经高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.05％氨水),B:乙腈；B％:20％-40％,11分钟)得标题化合物(39.9mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.54(brs,1H),9.48(s,1H),8.85(s,1H),8.55(s,1H),8.29-8.11(m,2H),7.69-7.55(m,1H),7.49-7.23(m,2H),3.59(s,3H),2.61(s,3H),2.16-1.99(m,1H),1.09-0.99(m,2H),0.89-0.79(m,2H)
MS m/z(ESI):＝510.2[M+H]+。
实施例25、N-(6-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-5'-甲氧基-2',6-二甲基-[4,4’-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物25)
步骤1：(6-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体25-2)的合成
在20℃下，将中间体16-1(1.33g)溶于N,N-二甲基乙酰胺(10mL)中，向反应液中加入中间体25-1(900mg)，氯化镍(II)乙二醇二甲基醚络合物(NiCl2glyme)(176.56mg)，2,2’-联吡啶(Bipyridine)(62.75mg)和锰粉(220.73mg)。在氮气氛围下，反应液在90℃搅拌反应4小时。反应结束后，向其中加入二氯甲烷(100mL)和甲醇(10mL)，过滤后，滤液经减压浓缩除去溶剂。向残留液中加入水(100mL)，过滤，收集滤饼，干燥后以硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝15/1)得标题化合物(140mg)。
MS m/z(ESI):＝396.3[M+H]+。
步骤2：6-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-胺(中间体25-3)的合成
在20℃下，将中间体25-2(140mg)溶于二氯甲烷(3mL)中，向反应液中加入三氟乙酸(262.17μL)。反应液在20℃搅拌反应2小时。反应结束后，减压浓缩除去溶剂。随后向残余物中加入饱和碳酸氢钠溶液，将pH调至7，过滤得标题化合物(60mg)。
MS m/z(ESI):＝296.1[M+H]+。
步骤3：N-(6-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-5'-甲氧基-2',6-二甲基-[4,4’-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物25)的合成
在20℃下，将中间体25-3(100mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，向混合物中加入中间体21-3(122.46mg)，HATU(180.28mg)和N,N-二异丙基乙胺(61.28mg)。反应液在45℃搅 拌反应6小时。反应结束后，反应液以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:23％-43％,11分钟)得标题化合物(55mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.56(brs,1H),9.50(s,1H),8.85(s,1H),8.65(d,J＝2.8Hz,1H),8.44(d,J＝8.9Hz,1H),8.21(s,1H),7.86(dd,J＝2.8,8.7Hz,1H),7.62-7.24(m,3H),3.60(s,3H),2.62(s,3H)
MS m/z(ESI):＝536.1[M+H]+。
实施例26、4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(6-(5-氰基吡啶-2-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-甲基烟酰胺(化合物26)
步骤1：(6-(5-氰基吡啶-2-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体26-2)的合成
在20℃下，将中间体16-1(3g)溶于N,N-二甲基乙酰胺(25mL)中，向混合物中加入中间体26-1(1.66g)，氯化镍(II)乙二醇二甲基醚络合物(398.06mg)，2,2’-联吡啶(141.48mg)和锰粉(497.64mg)。在氮气氛围下，反应液在90℃搅拌反应4小时。反应结束后，向其中加入二氯甲烷(250mL)和甲醇(25mL)，过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂。向残留液中加入水(250mL)，过滤。残余物经硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得标题化合物(320mg)。
MS m/z(ESI):＝355.1[M+H]+。
步骤2：6-(2-氨基噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-3-氰基吡啶(中间体26-3)的合成
在20℃下，将中间体26-2(320mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，向反应液中加入三氟乙酸(668.57μL)。反应液在20℃搅拌反应2小时。反应结束后，减压浓缩除去溶剂。随后向残余物中加入饱和碳酸氢钠溶液，将pH调至7，过滤得标题化合物(150mg)。
MS m/z(ESI):＝255.1[M+H]+。
步骤3：4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(6-(5-氰基吡啶-2-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-甲基烟酰胺(化合物26)的合成
在20℃下，将中间体26-3(150mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，向反应液中加入中间体23-3(327.65mg)，HATU(448.61mg)和N,N-二异丙基乙胺(152.48mg)。反应液在20℃搅拌反应6小时。反应结束后，反应液经高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:45％-65％,11分钟)得标题化合物(53.3mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.56(brs,1H),9.58(s,1H),9.19(s,1H),8.81(s,1H),8.60-8.44(m,2H),7.54-7.42(m,3H),7.08-6.98(m,1H),3.52(s,3H),2.61(s,3H)
MS m/z(ESI):＝514.1[M+H]+。
实施例27、5'-甲氧基-2',6-二甲基-N-(6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-[4,4’-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物27)
步骤1：(6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体27-2)的合成
在25℃下，将中间体16-1(3g)溶于N,N-二甲基乙酰胺(40mL)中，向混合物中加入氯化镍(II)乙二醇二甲基醚络合物(199.03mg)，锰粉(1.99g)，2,2’-联吡啶(141.48mg)，四丁基碘化铵(5.02g)和中间体27-1(2.05g)，反应液于氮气氛围下90℃搅拌反应6小时。反应结束后，将反应液降至室温过滤，随后向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)和水(100mL)，使用饱和食盐水溶液(100mL)萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂。残留物经硅胶柱色谱法纯化(流动相:0～5％四氢呋喃/二氯甲烷,流速:60毫升/分钟)，得标题化合物(400mg)。
MS m/z(ESI):＝398.0[M+H]+。
步骤2：6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-胺(中间体27-3)的合成.
在20℃下，将中间体27-2(100mg)溶于二氯甲烷(4mL)中，向反应液中加入三氟乙酸(860.82mg)。在氮气氛围下，20℃搅拌反应0.5小时。反应结束后，有机相经减压浓缩除去溶剂，随后向残余物中加入饱和碳酸氢钠溶液，将pH调至7，过滤得标题化合物(100mg)。
MS m/z(ESI):＝298.0[M+H]+。
步骤3：5'-甲氧基-2',6-二甲基-N-(6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-[4,4’-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物27)的合成.
在20℃下，将中间体21-3(100mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，向反应液中加入HATU(127.91mg)和DIEA(86.96mg)，搅拌1小时后，向其中加入中间体27-3(100mg)。在氮气氛围下，在20℃搅拌反应16小时。反应结束后，向其中加入乙酸乙酯(5mL)和水(10mL)，使用饱和氯化钠溶液(10mL)萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂。残留物经高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.05％氨水),B:乙腈；B％:23％-43％,11分钟)，得标题化合物(21.7mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.56(s,1H),9.12(s,1H),8.87(s,1H),8.56(d,J＝8.6Hz,1H),8.39(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(s,1H),7.41(s,1H),7.32(s,1H),3.59(s,3H),2.61(s,3H).
MS m/z(ESI):＝538.1[M+H]+。
实施例28、N-(6-(4-氯苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物28)
步骤1：N-(6-溴噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(中间体28-2)的合成
将中间体28-1(150mg,可根据国际公开第WO2020243459号报道方法合成)，中间体2-1(119.97mg)，HATU(148.06mg)，DIEA(67.10mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，反应液在氮气氛围下25℃搅拌1h。反应结束后，反应液加水稀释(50mL)，使用乙酸乙酯萃取(30mL*2次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将有机相减压浓缩至干，残余物经硅胶柱色谱法纯化(20g快速硅胶柱,梯度0～35％乙酸乙酯/石油醚，流速30mL/min)，得标题化合物(75mg)。
MS m/z(ESI):＝467.1[M+H]+。
步骤2：N-(6-(4-氯苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物28)的合成
将中间体28-2(40mg)，(4-氯苯基)硼酸(26.77mg)，1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(5.58mg)，磷酸钾(36.34mg)溶于二氧六环(0.5mL)和水(0.1mL)的混合溶剂中，反应液在氮气氛围下60℃搅拌30min。反应结束后，反应液降至室温，缓慢倒入水中(20ml)，使用乙酸乙酯萃取(15mL*2次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将有机相减压浓缩至干，残余物经高效液相制备色谱法纯化(色谱柱：Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:[A:水(0.225％甲酸)，B：乙腈]；B％:60％-80％,11min)，得标题化合物(11mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.71-13.59(m,1H),9.28(s,1H),9.07(s,1H),8.24-8.19(m,3H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),7.55-7.50(m,1H),7.50-7.45(m,1H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),3.55(s,3H)
MS m/z(ESI):＝499.0[M+H]+。
实施例29、N-(6-(4-氯苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-3-(2-乙炔基苯基)吡啶-4-甲酰胺(化合物29)
步骤1：3-(2-乙炔基苯基)吡啶-4-甲酸甲酯(中间体29-3)的合成
将中间体29-1(1.18g)，中间体29-2(800mg)，碳酸钾(1.52g)和1,1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(Ⅱ)(401.07mg)溶于二氧六环(20mL)/水(4mL)溶液中。在氮气氛围下，反应液在70℃ 搅拌反应2h。反应结束后，冷却至室温，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取(15ml*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残余物以硅胶柱色谱法纯化(40g快速硅胶柱,梯度0～25％乙酸乙酯/石油醚，流速50mL/min)得标题化合物(536mg)。
MS m/z(ESI):＝238.1[M+H]+。
步骤2：3-(2-乙炔基苯基)吡啶-4-甲酸(中间体29-4)的合成
将中间体29-3(350mg)溶于甲醇(3mL)/水(3mL)溶液中，向混合物中加入氢氧化钠(177.01mg)。反应液在50℃搅拌反应15min。反应结束后，反应液经稀盐酸调节pH到7后，减压浓缩至干。残余物用甲醇(1mL)溶解，过滤后，滤液经减压浓缩至干，得标题化合物(300mg)。
MS m/z(ESI):＝224.1[M+H]+。
步骤3：N-(6-溴噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-3-(2-乙炔基苯基)吡啶-4-甲酰胺(中间体29-5)的合成
将中间体29-4(300mg)，中间体2-1(310.55mg)，HATU(562.10mg)和DIEA(347.39mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，氮气氛围下，反应液在25℃搅拌反应2小时。反应结束后，向其中加入水(100mL)，使用乙酸乙酯(45mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残余物以硅胶柱色谱法纯化(20g快速硅胶柱,梯度0～50％乙酸乙酯/石油醚，流速50mL/min)得标题化合物(220mg)。
MS m/z(ESI):＝436.0[M+H]+。
步骤4：N-(6-(4-氯苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-3-(2-乙炔基苯基)吡啶-4-甲酰胺(化合物29)的合成
将中间体29-5(100mg)，(4-氯苯基)硼酸(71.68mg)，碳酸钾(63.36mg)和1,1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(Ⅱ)(14.94mg)溶于二氧六环(1mL)/水(0.2mL)溶液中。在氮气氛围下，反应液在90℃搅拌反应1h。反应结束后，向其中加入水(50mL)，使用乙酸乙酯(15mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残余物以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:53％-73％,11分钟)得标题化合物(7.5mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.85-13.46(m,1H),9.27(s,1H),8.85(d,J＝5.0Hz,1H),8.72(s,1H),8.21(d,J＝8.7Hz,2H),7.87(d,J＝5.0Hz,1H),7.64-7.57(m,3H),7.53-7.47(m,1H),7.46-7.40(m,2H),4.05(s,1H)
MS m/z(ESI):＝468.1[M+H]+。
实施例30、N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-3-(2-乙炔基苯基)吡啶-4-甲酰胺(化合物30)
将中间体29-5(100mg)，(4-氰基苯基)硼酸(67.36mg),1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(14.94mg),碳酸钾(63.36mg)溶于混合溶剂二氧六环(5mL)和水(1mL)中，反应液在氮气氛围下90℃搅拌反应1h。反应结束后，冷却至室温，反应液用水(50mL)稀释，乙酸乙酯萃取(15ml*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残余物以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.05％氨水),B:乙腈；B％:25％-45％,11分钟)得标题化合物(8.5mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.84-13.60(m,1H),9.39(s,1H),8.86(d,J＝5.0Hz,1H),8.72(s,1H),8.39(d,J＝8.5Hz,2H),8.03(d,J＝8.5Hz,2H),7.88(d,J＝5.1Hz,1H),7.61-7.57(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.46-7.41(m,2H),4.05(s,1H)
MS m/z(ESI):＝459.0[M+H]+。
实施例31、N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物31)
步骤1：N-(6-溴噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(中间体31-1)的合成
将中间体4-4(110mg)，HATU(189.13mg)，中间体2-1(104.49mg)和DIEA(116.89mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，反应液在25℃搅拌反应2小时。反应结束后，向其中加入水(50mL)，使用乙酸乙酯(15mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残余物以硅胶柱色谱法纯化(20g快速硅胶柱,梯度0～50％乙酸乙酯/石油醚，流速30mL/min)得标题化合物(100mg)。
MS m/z(ESI):＝456.3[M+H]+。
步骤2：N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物31)的合成
将中间体31-1(90mg)，(4-氰基苯基)硼酸(69.55mg)，(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(Ⅱ)(14.43mg)，碳酸钾(54.52mg)溶于混合溶剂二氧六环(1mL)和水(0.2mL)中。在氮气氛围下，反应液在80℃搅拌反应15分钟。反应结束后，向其中加入水(50mL)，使用乙酸乙酯(15mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残余物以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:40％-60％,11分钟)得标题化合物(9.9mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.61-13.22(m,1H),9.42-9.22(m,1H),8.79(s,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,2H),8.01(d,J＝8.3Hz,2H),7.46-7.37(m,2H),7.34(s,1H),7.11(t,J＝7.3Hz,1H),7.03-6.94(m,1H),3.54-3.52(m,3H),2.60(s,3H).
MS m/z(ESI):＝479.1[M+H]+
实施例32、N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(化合物32)
步骤1：(Z)-2-(2-甲氧基苯基)亚氨基)乙酸甲酯(中间体32-2)的合成
将中间体32-1(1g)和2-氧代乙酸甲酯(715.07mg)溶于二氯甲烷中(20mL)，并加入4A分子筛(200mg)。反应液在20℃搅拌16h。反应结束后，过滤，减压浓缩至干，得标题化合物(1.57g)。
MS m/z(ESI):＝194.1[M+H]+。
步骤2：1-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(中间体32-3)的合成
将中间体32-2(1.57g)溶于甲醇(40mL)中，加入碳酸钾(2.25g)和1-(异氰甲基磺酰基)-4-甲基苯(TosMIC)(3.17g)，反应液在20℃搅拌16h。反应结束后，过滤，减压浓缩至干。残余物以硅胶柱色谱法纯化(20g快速硅胶柱,梯度40～50％乙酸乙酯/石油醚，流速40mL/min)得标题化合物(220mg)。
MS m/z(ESI):＝233.2[M+H]+。
步骤3：1-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-羧酸(中间体32-4)的合成
将中间体32-3(220mg)溶于甲醇(2mL)/水(2mL)溶液中，向混合物中加入氢氧化钠(113.67mg)。反应液在50℃搅拌反应2小时。反应结束后，反应液经稀盐酸调节pH到7，减压浓缩至干。残余物用甲醇(1mL)溶解，过滤后，滤液经减压浓缩至干，得标题化合物(220mg)。
MS m/z(ESI):＝219.0[M+H]+。
步骤4：N-(6-溴噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(中间体32-5)的合成
将中间体32-4(220mg)和中间体2-1(232.97mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入HATU(421.69mg)和DIEA(260.61mg)。反应液在20℃搅拌反应1小时。反应结束后，向其中加入乙酸乙酯(30mL)和水(20mL)，使用乙酸乙酯(15mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残余物以硅胶柱色谱法纯化(12g快速硅胶柱,梯度40～60％乙酸乙酯/石油醚，流速30mL/min)得标题化合物(320mg)。
MS m/z(ESI):＝431.0[M+H]+。
步骤5：N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(化合物32)的合成
将中间体32-5(60mg)，(4-氰基苯基)硼酸(40.89mg)，1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(9.07mg)，碳酸钾(38.46mg)溶于二氧六环(1mL)/水(0.2mL)溶液中，在氮气氛围下，反应液在90℃搅拌反应15分钟。反应结束后，向其中加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，使用乙酸乙酯(15mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残余物以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:40％-60％,11分钟)得标题化合物(3mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.43(s,1H),9.30(s,1H),8.38-8.34(m,2H),8.27-8.20(m,1H),8.09-8.04(m,1H),8.03-7.98(m,2H),7.53-7.48(m,1H),7.45-7.41(m,1H),7.26-7.21(m,1H),7.14-7.07(m,1H),3.71(s,3H)
MS m/z(ESI):＝454.1[M+H]+
实施例33、6-氰基-4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物33)
步骤1：6-氰基-4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯(中间体33-2)的合成
将中间体33-1(1g)，(5-氰基-2-甲氧基苯基)硼酸(1.2g)，1,1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(Ⅱ)(372.20mg)，碳酸钾(1.41g,10.17mmol)溶于二氧六环(20mL)/水(4mL)溶液中，在氮气氛围下，反应液在80℃搅拌反应15分钟。反应结束后，向其中加入水(500mL)，使用乙酸乙酯(300mL*2次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残余物以硅胶柱色谱法纯化(40g快速硅胶柱,梯度60～100％乙酸乙酯/石油醚，流速40mL/min)得标题化合物(1.1g)。
MS m/z(ESI):＝294.2[M+H]+
步骤2：6-氰基-4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸(中间体33-3)的合成
将中间体33-2(1g)溶于四氢呋喃(8mL)中，加入氢氧化锂(244.97mg)水(8mL)溶液。反应液在20℃搅拌反应1小时。反应结束后，反应液经稀盐酸调节pH到7，减压浓缩至干。残余物用甲醇(1mL)溶解，过滤后，滤液经减压浓缩至干得标题化合物(1.17g)。
MS m/z(ESI):＝280.2[M+H]+。
步骤3：N-(6-溴噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-氰基-4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(中间体33-4)的合成
将中间体33-3(150mg)，HATU(204.24mg)，DIEA(138.85mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，再加入中间体2-1(124.12mg)，反应液在20℃搅拌反应1小时。反应结束后，向其中加入水(100mL)，使用乙酸乙酯(60mL*2次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干，得标题化合物(750mg)。
MS m/z(ESI):＝492.1[M+H]+
步骤4：6-氰基-4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物33)的合成
将中间体33-4(600mg)，(4-氰基苯基)硼酸(179.08mg)，1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(79.43mg)，磷酸钾(517.40mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(6mL)，在氮气氛围下，反应液在100℃搅拌反应1h。反应结束后，向其中加入水(30mL)，使用乙酸乙酯(30mL*2次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残余物以高效液 相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:45％-65％,11分钟)得标题化合物(50mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.79(s,1H),9.38(s,1H),9.14(s,1H),8.42-8.36(m,2H),8.34-8.31(m,1H),8.08-7.96(m,4H),7.26-7.20(m,1H),3.63(s,3H)
MS m/z(ESI):＝515.1[M+H]+。
实施例34、N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺(化合物34)
步骤1：N-(6-溴噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺(中间体34-1)的合成
在20℃下，将中间体3-3(120mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，向反应液中加入中间体2-1(112.16mg)，HATU(203.02mg)和N,N-二异丙基乙胺(125.46mg)。反应液在20℃搅拌反应1小时。反应结束后，向其中加入乙酸乙酯(5mL)和水(20mL)，使用乙酸乙酯(5mL*2次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残留物以硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得标题化合物(160mg)。
MS m/z(ESI):＝460.0[M+H]+。
步骤2：N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺(化合物34)
在20℃下，将中间体34-1(100mg)溶于二氧六环(1mL)/水(0.2mL)溶液中，向反应液中加入中间体34-2(38.31mg)，碳酸钾(36.03mg)和1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(Ⅱ)(9.54mg)。在氮气氛围下，反应液在80℃搅拌反应15分钟。反应结束后，过滤，减压浓缩至干。残留物以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.05％氨水),B:乙腈；B％:25％-45％,11分钟)得标题化合物(21mg)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.99(s,1H),8.67-8.61(m,1H),8.44-8.39(m,1H),8.31-8.25(m,2H),7.99-7.95(m,1H),7.94-7.90(m,2H),7.39-7.31(m,1H),6.91-6.83(m,2H),3.59(s,3H)
MS m/z(ESI):＝483.2[M+H]+。
实施例35、6-氰基-N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物35)
步骤1：4-氯-6-氰基吡啶-3-甲酸乙酯(中间体35-2)的合成
在20℃下，将中间体35-1(5g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，向反应液中加入氰化锌(1.6g)，双(二亚苄基丙酮)钯(130.65mg)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(262.95mg)。在氮气氛围下，反应液在130℃搅拌反应2小时。反应结束后，向其中加入水(200mL)，使用乙酸乙酯(100mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残留物以柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得标题化合物(3.28g)。
MS m/z(ESI):＝211.1[M+H]+。
步骤2：6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯(中间体35-3)的合成
在20℃下，将中间体35-2(3.28g)溶于二氧六环(40mL)/水(8mL)溶液中，向反应液中加入2-甲氧基苯硼酸(2.84g)，碳酸钾(2.58g)和1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(Ⅱ)(683.7mg)。在氮气氛围下，反应液在80℃搅拌反应15分钟。反应结束后，过滤，减压浓缩至干。残留物以柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得标题化合物(4.4g)。
MS m/z(ESI):＝283.2[M+H]+
步骤3：6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸(中间体35-4)的合成
在20℃下，将中间体35-3(1g)溶于四氢呋喃(10mL)/水(10mL)溶液中，向反应液中加入氢氧化锂(254.5mg)。反应液在0℃搅拌反应8小时。反应结束后，反应液经减压浓缩至干。残留物用甲醇(1mL)溶解，过滤后，滤液经减压浓缩至干，得标题化合物(1g)。
MS m/z(ESI):＝255.2[M+H]+
步骤4：N-(6-溴噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(中间体35-5)的合成
在20℃下，将中间体35-4(100mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，向反应液中加入中间体2-1(90.89mg)，HATU(164.51mg)和N,N-二异丙基乙胺(101.67mg)。反应液在20℃搅拌反应1小时。反应结束后，向其中加入乙酸乙酯(5mL)和水(10mL)，使用乙酸乙酯(5mL*2次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残留物以硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物(100mg)。
MS m/z(ESI):＝467.1[M+H]+。
步骤5：6-氰基-N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物35)的合成
在20℃下，将中间体35-5(90mg)溶于二氧六环(0.5mL)/水(0.1mL)溶液中，向反应液中加入中间体35-6(56.60mg)，磷酸钾(81.76mg)和1,1-二(叔丁基膦)二茂铁氯化钯(12.55mg)。在氮气氛围下，反应液在80℃搅拌反应15分钟。反应结束后，过滤，减压浓缩至干。残留物以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:48％-68％,11分钟)，得标题化合物(12.3mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.72(s,1H),9.38(s,1H),9.07(s,1H),8.39(d,J＝8.6Hz,2H),8.22(s,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(dd,J＝1.3,7.6Hz,1H),7.50-7.46(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.04(d,J＝8.2Hz,1H),3.55(s,3H)
MS m/z(ESI):＝490.1[M+H]+。
实施例36、N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物36)
步骤1：4-(2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(中间体36-2)的合成
在20℃下，将中间体36-1(250mg)溶于二氧六环(5mL)/水(1mL)溶液中，向反应液中加入2-甲氧基苯硼酸(336.85mg)，碳酸钾(306.37mg)和1,1-二(叔丁基膦)二茂铁氯化钯(72.24mg)。在氮气氛围下，反应液在80℃搅拌反应15分钟。反应结束后，过滤，减压浓缩至干得标题化合物(700mg)。
MS m/z(ESI):＝297.9[M+H]+。
步骤2：N-(6-溴噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(中间体36-3)的合成
在20℃下，将中间体36-2(600mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，向反应液中加入中间体2-1(233.23mg)，HATU(422.15mg)和N,N-二异丙基乙胺(260.90mg)。反应液在20℃搅拌反应1小时。反应结束后，向其中加入水(100mL)，使用乙酸乙酯(100mL*2次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残留物以柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得标题化合物(180mg)。
MS m/z(ESI):＝510.1[M+H]+
步骤3：N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物36)的合成
在20℃下，将中间体36-3(170mg)溶于二氧六环(5mL)/水(1mL)溶液中，向反应液中加入中间体34-2(97.90mg)，碳酸钾(92.09mg)和1,1-二(叔丁基膦)二茂铁氯化钯(21.71mg)。在氮气氛围下，反应液在80℃搅拌反应15分钟。反应结束后，过滤，减压浓缩至干。残留物以柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得标题化合物(30mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.68(s,1H),9.37(s,1H),9.11(s,1H),8.39(d,J＝8.3Hz,2H),8.07-7.95(m,3H),7.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.51-7.45(m,1H),7.15(s,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),3.56(s,3H)
MS m/z(ESI):＝533.1[M+H]+
实施例37、N-(6-(4-氯苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-2',5-二氰基-[1,1'-联苯基]-2-甲酰胺(化合物37)
步骤1：2',5-二氰基-[1,1'联苯基]-2-甲酸甲酯(中间体37-3)的合成
在25℃下，将中间体37-1(500mg)，中间体37-2(1.22g),1,1-二(叔丁基膦)二茂铁氯化钯(135.75mg),碳酸钾(575.73mg)溶于二氧六环(5mL)和水(1mL)中，在氮气环境下，90℃搅拌2小时。反应结束后，有机相经减压浓缩至干，向其中加入乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)，用水洗涤(45mL*3次)，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残留物以硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得到标题化合物(540mg)。
MS m/z(ESI):＝263.1[M+H]+。
步骤2：2',5-二氰基-[1,1'-联苯基]-2-羧酸(中间体37-4)的合成
在20℃下，将中间体37-3(500mg)溶于四氢呋喃(3mL)和水(3mL)溶液中，滴加氢氧化锂(136.97mg)水(3mL)溶液，反应液在50℃下搅拌反应2小时。反应结束后，反应液经稀盐酸调节pH到7，随后减压浓缩至干。残留物用甲醇(1mL)溶解，过滤后，滤液经减压浓缩至干，得标题化合物(540mg)。
MS m/z(ESI):＝249.1[M+H]+。
步骤3：N-(6-溴噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-2',5-二氰基-[1,1'-联苯基]-2-甲酰胺(中间体37-5)的合成
在20℃下，将中间体37-4(100mg)和中间体2-1(93.09mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，向反应液中加入HATU(168.49mg)和N,N-二异丙基乙胺(104.13mg)。反应液在25℃搅拌反应2小时。反应结束后，向其中加入乙酸乙酯(50mL)和水(100mL)，用水洗涤(25mL*3次)，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残留物以硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得标题化合物(120mg)。
MS m/z(ESI):＝463.2[M+H]+
步骤4：N-(6-(4-氯苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-2',5-二氰基-[1,1'-联苯基]-2-甲酰胺(化合物37)的合成
在20℃下，将中间体37-5(100mg)，中间体3-6(50.85mg)溶于二氧六环(1mL)和水(0.2mL)溶液中，向反应液中加入碳酸钾(59.92mg)，1,1-二(叔丁基膦)二茂铁氯化钯。在氮气氛围下，反应液在90℃搅拌反应16小时。反应结束后，向其中加入乙酸乙酯(50mL)和水(100mL)，使用乙酸乙酯(25mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残留物以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.05％氨水),B:乙腈；B％:60％-80％,11分钟)，得标题化合物(25.2mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.79(d,J＝1.0Hz,1H),9.28(s,1H),8.23-8.18(m,3H),8.18-8.14(m,2H),8.00-7.95(m,1H),7.76(dt,J＝1.3,7.7Hz,1H),7.62(d,J＝8.6Hz,3H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H)
MS m/z(ESI):＝493.0[M+H]+
实施例38、N-(6-(4-氯苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-氰基-4-(2-乙炔基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物38)
步骤1：6-氰基-4-(2-乙炔基苯基)-吡啶-3-甲酸乙酯(中间体38-2)的合成
将中间体38-1(90mg)，(2-乙炔基苯基)硼酸(124.73mg)，磷酸钾(181.41mg)，1,1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(Ⅱ)(27.85mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和水(0.2ml)的混合溶剂中，在氮气氛围下，反应液在60℃搅拌反应15分钟。反应结束后，反应液降至室温，缓慢倒入水中(50mL)，乙酸乙酯萃取(20mL*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将有机层减压浓缩至干，残余物经硅胶柱色谱法纯化(20g快速硅胶柱,梯度0～30％乙酸乙酯/石油醚，流速30mL/min)，得标题化合物(85mg)。
MS m/z(ESI):＝277.2[M+H]+。
步骤2：6-氰基-4-(2-乙炔基苯基)-吡啶-3-甲酸(中间体38-3)的合成
将中间体38-2(85mg)溶于四氢呋喃(1mL)中，加入氢氧化锂(22.10mg)水(1mL)溶液。反应液在0℃搅拌16h。反应结束后，反应液减压浓缩至干，残余物经二氯甲烷(3mL)溶解，过滤，滤液减压浓缩至干，得标题化合物(50mg)。
MS m/z(ESI):＝249.1[M+H]+。
步骤3：N-(6-溴噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-氰基-4-(2-乙炔基苯基)吡啶-3-甲酰胺(中间体38-4)的合成
在20℃下，将中间体38-3(250mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，向反应液中加入中间体2-1(232.72mg)，HATU(382.93mg)和N,N-二异丙基乙胺(260.32mg)。反应液在20℃搅拌反应1小时。反应结束后，向其中加入水(30mL)，使用乙酸乙酯(20mL*2次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残留物以硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得标题化合物(110mg)。
MS m/z(ESI):＝461.1[M+H]+
步骤4：N-(6-(4-氯苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-氰基-4-(2-乙炔基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物38)的合成
在20℃下，将中间体38-4(110mg)溶于二氧六环(1mL)/水(0.2mL)溶液中，向反应液中加入中间体3-6(74.58mg)，碳酸钾(65.91mg)和1,1-二(叔丁基膦)二茂铁氯化钯(15.54mg)。在氮气氛围下，反应液在80℃搅拌反应15分钟。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩至干。残留物以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:54％-74％,13分钟)，得标题化合物(13.2mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.85(s,1H),9.29-9.26(m,1H),9.25-9.22(m,1H),8.30-8.26(m,1H),8.24-8.19(m,2H),7.64-7.59(m,3H),7.58-7.44(m,3H),4.17-4.15(m,1H)
MS m/z(ESI):＝493.2[M+H]+。
实施例39、6-氰基-N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-4-吗啉代吡啶-3-甲酰胺(化合物39)
步骤1：6-氯-4-吗啉代吡啶-3-甲酸乙酯(中间体39-2)的合成
将中间体39-1(2g)，***啉(870.99mg)，三乙胺(1.84g)溶于乙腈(30mL)中。在氮气氛围下，反应液在25℃搅拌反应16小时。反应结束后，反应液经减压浓缩至干。残留物以硅胶柱色谱法纯化(20g快速硅胶柱，梯度0～15％乙酸乙酯/石油醚，流速80mL/min)，得标题化合物(1.0g)。
MS m/z(ESI):＝271.2[M+H]+
步骤2：6-氯-4-吗啉代吡啶-3-甲酸(中间体39-3)的合成
将中间体39-2(1g)溶于四氢呋喃(12mL)中，加入氢氧化锂(465.04mg)水(4mL)溶液。反应液在25℃搅拌反应1小时。反应结束后，反应液经稀盐酸调节pH到7，减压浓缩至干。残留物用甲醇(1mL)溶解，过滤后，滤液经减压浓缩至干得标题化合物(800mg)。
MS m/z(ESI):＝243.1[M+H]+。
步骤3：6-氰基-4-吗啉代吡啶-3-甲酸(中间体39-4)的合成
将中间体39-3(700mg)，氰化锌(0.77mg)，锌粉(138.85mg)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(316.61mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，反应液在100℃搅拌反应2小时。反应结束后，向其中加入水(100mL)，使用乙酸乙酯(60mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩，残留物以硅胶柱色谱法纯化(20g快速硅胶柱,梯度0～20％乙腈/水，流速60mL/min)，得标题化合物(220mg)。
MS m/z(ESI):＝234.1[M+H]+
步骤4：6-氰基-N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-4-吗啉代吡啶-3-甲酰胺(化合物39)的合成
将中间体39-4(50mg),中间体16-3(54.30mg),HATU(122.27mg),N,N-二异丙基乙胺(27.71mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。在氮气氛围下，反应液在25℃搅拌反应1h。反应结束后，反应液以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:35％-55％,12分钟)得标题化合物(30mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.98(s,1H),8.47(s,1H),8.29-8.26(m,2H),7.93-7.90(m,2H),7.47(s,1H),3.70-3.61(m,4H),3.28-3.21(m,4H)
MS m/z(ESI):＝469.0[M+H]+。
实施例40、3-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)吡啶-4-甲酰胺(化合物40)
步骤1：3-(4-氰基-2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸甲酯(中间体40-2)的合成
将中间体40-1(500mg)，(4-氰基-2-甲氧基苯基)硼酸(614.37mg)，四(三苯基膦)钯(267.45mg)，碳酸钠(490.62mg)溶于二氧六环(20mL)/水(4mL)溶液中。在氮气氛围下，反应液在80℃搅拌反应2小时。反应结束后，向其中加入水(50mL)，使用乙酸乙酯(30mL*2次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残留物以硅胶柱色谱法纯化(20g快速硅胶柱,梯度～30％乙酸乙酯/石油醚，流速40mL/min)，得标题化合物(500mg)。
MS m/z(ESI):＝269.4[M+H]+
步骤2：3-(4-氰基-2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸(中间体40-3)的合成
将中间体40-2(500mg)溶于四氢呋喃(8mL)中，加入氢氧化锂(244.97mg)水(8mL)溶液。反应液在20℃搅拌反应1小时。反应结束后，反应液经稀盐酸调节pH到7，减压浓缩至干。残留物用甲醇(1mL)溶解，过滤后，滤液经减压浓缩至干得标题化合物(400mg)。
MS m/z(ESI):＝255.2[M+H]+。
步骤3：3-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)吡啶-4-甲酰胺(化合物40)的合成
将中间体40-3(50mg),中间体16-3(49.81mg),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(75.40mg),吡啶(46.67mg)和1-羟基苯并***(53.15mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(5mL)。在氮气氛围下，反应液在25℃搅拌反应1h。反应结束后，反应液以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:43％-63％,2分钟)得标题化合物(5mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.28(s,1H),8.81(s,1H),8.64(s,1H),8.37(d,J＝8.5Hz,2H),8.00(d,J＝8.3Hz,2H),7.83(d,J＝5.0Hz,1H),7.59(s,2H),7.49(s,1H),3.59(s,3H)
MS m/z(ESI):＝490.1[M+H]+。
实施例41、N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物41)
步骤1：6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(中间体41-2)的合成
在25℃下，将中间体41-1(300mg)，2-氯乙醛(509.62mg)溶于乙醇(5mL)中后，加入碳酸氢钠(218.16mg)，反应液在80℃下搅拌反应16小时。反应结束后，有机相经减压浓缩至干，向其中加入乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)，用水洗涤(45mL*3次)，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液经减压浓缩至干，得到标题化合物(200mg)。
MS m/z(ESI):＝255.2[M+H]+。
步骤2：6-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(中间体41-3)的合成
在20℃下，将中间体41-2(100mg)，2-甲氧基苯硼酸(89.36mg)，1,1-二(叔丁基膦)二茂铁氯化钯(25.55mg)和碳酸钾(108.37mg)溶于二氧六环(1mL)和水(0.2mL)溶液中，反应液在90℃下搅拌反应2小时。反应结束后，有机相经减压浓缩至干，向其中加入乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)，用水洗涤(45mL*3次)，有机相经减压浓缩至干，残留物以硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/3)得标题化合物(100mg)。
MS m/z(ESI):＝282.9[M+H]+。
步骤3：6-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧酸(中间体41-4)的合成
在20℃下，将中间体41-3(100mg)和氢氧化钠(141.70mg)溶于甲醇(1mL)和水(1mL)中。反应液在60℃搅拌反应2小时。反应结束后，反应液经稀盐酸调节pH到7，减压浓缩至干。残留物用甲醇(1mL)溶解，过滤后，滤液经减压浓缩至干得标题化合物(100mg)。
MS m/z(ESI):＝269.1[M+H]+。
步骤4：N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物41)的合成
在20℃下，将中间体41-4(80mg)，中间体16-3(90.64mg)溶于N,N二甲基甲酰胺(1mL)中，向反应液中加入HATU(124.73mg)和二异丙基乙胺(222.60mg)，反应液在25℃下搅拌反应2小时。反应结束后，向其中加入乙酸乙酯(50mL)和水(100mL)，使用乙酸乙酯(25mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残留物以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.05％氨水),B:乙腈；B％:25％-55％,10分钟)得标题化合物(1mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.52-13.41(m,1H),8.63(s,1H),8.41-8.35(m,2H),8.15-8.05(m,3H),8.04-7.99(m,2H),7.85-7.73(m,1H),7.49-7.35(m,2H),7.14-7.06(m,1H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),3.53-3.52(m,3H).
MS m/z(ESI):＝504.1[M+H]+。
实施例42、N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-4-(2-乙炔基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物42)
步骤1：4-(2-乙炔基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(中间体42-2)的合成
将中间体42-1(4.50g)和(2-乙炔基苯基)硼酸(3.00g)溶于二氧六环(45mL)和水(9mL)中，向其中加入碳酸钠(4.15g)，反应液于氮气下置换3次。再向反应液中加入四三苯基膦钯(2.26g)。反应液于氮气中80℃搅拌2h。反应结束后，待反应冷却至室温，反应液过滤，滤液倒入水中，加入乙酸乙酯(30mL)，水相用乙酸乙酯(50mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相经减压浓缩至干。残留物以快速硅胶柱色谱法纯化(25g快速硅胶柱,梯度0～30％石油醚/乙酸乙酯，流速60mL/min)，得标题化合物(2.8g)。
MS m/z(ESI):252.0[M+H]+。
步骤2：4-(2-乙炔基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸(中间体42-3)的合成
将中间体42-2(2.60g)溶于无水甲醇(26mL)中，向其中加入氢氧化钠(1.24g)和水(6mL)，反应液于30℃搅拌4h。反应结束后，将反应液经减压浓缩除去甲醇，剩余水相用适量盐酸调节pH至3，有大量固体析出，经过滤，滤饼干燥，得标题化合物(2.0g)。
MS m/z(ESI):238.0[M+H]+。
步骤3：N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-4-(2-乙炔基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物42)的合成
将中间体42-3(30.00mg)溶于无水N’N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，向其中加入HATU(68.68mg)和N,N-二异丙基乙胺(46.69mg)，反应液于氮气氛围下0℃搅拌30min。再向其中加入中间体16-3(30.50mg),反应液于氮气氛围下25℃搅拌2h。反应结束后，反应液过滤，经制备高效液相色谱法纯化(Boston Prime C18柱5um二氧化硅，30mm直径，150mm长度；用水(含有0.225％甲酸)和乙腈的极性递减的反应液作为洗脱液；乙腈梯度比例39％-79％,洗脱时间9分钟)，得标题化合物(16.0mg)。
MS m/z(ESI):473.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.58(s,1H),9.34(s,1H),8.95(s,1H),8.37(d,J＝8.3Hz,2H),8.01(d,J＝8.3Hz,2H),7.58-7.49(m,2H),7.48-7.36(m,3H),4.02(s,1H),2.62(s,3H)
实施例43、6-氯-N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-4-(2-乙炔基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物43)
步骤1：6-氯-4-(2-乙炔基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯(中间体43-3)的合成
在25℃下，将中间体43-1(200mg)，中间体43-2(212.52mg)溶于二氧六环(5mL)和水(1mL)中后，加入碳酸氢钠(268.33mg)和1,1-二(叔丁基膦)二茂铁氯化钯(63.27mg)，反应液在90℃下，搅拌反应2小时。反应结束后，有机相经减压浓缩至干，向其中加入乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)，用水洗涤(45mL*3次)，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液经减压浓缩至干，残留物以硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得标题化合物(50mg)。
MS m/z(ESI):＝272.3[M+H]+。
步骤2：6-氯-4-(2-乙炔基苯基)吡啶-3-甲酸(中间体43-4)的合成
在20℃下，将中间体43-3(25mg)溶于甲醇(1mL)和水(1mL)溶液中后，向反应液中加入氢氧化锂(19.31mg)。反应液在25℃下，搅拌反应2小时。反应结束后，反应液经稀盐酸调节pH到7，减压浓缩至干。残留物用甲醇(1mL)溶解，过滤后，滤液经减压浓缩至干，得标题化合物(50mg)。
MS m/z(ESI):＝257.9[M+H]+。
步骤3：6-氯-N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-4-(2-乙炔基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物43)的合成
在20℃下，将中间体43-4(30mg)，中间体16-3(29.49mg)溶于N,N二甲基甲酰胺(1mL)中，向反应液中加入HATU(48.70mg)和二异丙基乙胺(222.60mg)，反应液在25℃下搅拌反应2小时，反应结束后，向其中加入乙酸乙酯(50mL)和水(100mL)，使用乙酸乙酯(25mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残留物以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.05％氨水),B:乙腈；B％:41％-71％,9分钟)，得标题化合物(1.5mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.79-13.64(m,1H),9.30(s,1H),8.97(s,1H),8.37(d,J＝8.3Hz,2H),8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(s,1H),7.61-7.56(m,1H),7.54-7.45(m,2H),7.45-7.40(m,1H),4.20-4.02(m,1H).
MS m/z(ESI):＝493.0[M+H]+。
实施例44、N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-2-甲氧基-6'-甲基-[3,4'-联吡啶]-3'-甲酰胺(化合物44)
步骤1：2-甲氧基-6'-甲基-[3,4'-联吡啶]-3'-甲酸甲酯(中间体44-2)的合成
将中间体20-1(1.83g)和中间体44-1(1.00g)溶于DMSO(10mL)和水(1mL)中，向其中加入氯化亚铜(1.29g)和氟化铯(1.99g)。再向反应液中加入1,1-二(叔丁基膦)二茂铁氯化钯(426.14mg)。反应液于氮气氛围下，90℃搅拌16h。反应结束后，待反应冷却至室温，反应液过滤，滤液倒入水中，加入乙酸乙酯(30mL)，水相用乙酸乙酯(20mL*2)洗涤。洗涤后的有机相用无水硫酸钠干燥，有机相经减压浓缩至干。残留物以快速硅胶柱色谱法纯化(12g快速硅胶柱,梯度0～70％石油醚/乙酸乙酯，流速60mL/min)，得标题化合物(300.0mg)。
MS m/z(ESI):259.4[M+H]+
步骤2：2-甲氧基-6'-甲基-[3,4'-联吡啶]-3'-羧酸(中间体44-3)的合成
将中间体44-2(300mg)溶于无水甲醇(2.5mL)中，向其中加入氢氧化钠(139.38mg)和水(0.5mL)，反应液于30℃搅拌3h。反应结束后，将反应液经减压浓缩除去甲醇，剩余水相用适量盐酸调节pH至3，反应液经减压浓缩，向残余物中加入二氯甲烷：甲醇(10：1)10mL搅拌10min，过滤，滤液经减压浓缩至干，得标题化合物(250.0mg)。
MS m/z(ESI):245.2[M+H]+。
步骤3：N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-2-甲氧基-6'-甲基-[3,4'-联吡啶]-3'-甲酰胺(化合物44)的合成
将中间体44-3(50.00mg)溶于无水N’N-二甲基甲酰胺(1mL)中，向其中加入HATU(81.73mg)和二异丙基乙胺(79.37mg)，反应液于氮气氛围下，25℃搅拌30min。再向其中加入中间体16-3(51.85mg),反应液于氮气氛围下25℃搅拌3h。反应结束后，反应液过滤，经制备高效液相色谱法纯化(Boston Green ODS C18柱5um二氧化硅，30mm直径，150mm长度；用水(含有0.225％甲酸)和乙腈的极性递减的反应液作为洗脱液；乙腈梯度比例35％-65％,洗脱时间14分钟)得标题化合物(20mg)。
MS m/z(ESI):480.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.52(s,1H),9.37(s,1H),8.84(s,1H),8.39(d,J＝8.4Hz,2H),8.28-8.20(m,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,2H),7.89(d,J＝5.6Hz,1H),7.45(s,1H),7.19(dd,J＝5.1,7.3Hz,1H),3.62(s,3H),2.62(s,3H)
实施例45、N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-3'-甲氧基-6-甲基-[4,4’-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物45)
步骤1：3'-甲氧基-6-甲基-[4,4’-联吡啶]-3-甲酸甲酯(中间体45-2)的合成
在25℃下，将中间体20-1(500mg)，中间体45-1(618.01mg)，1,1-二(叔丁基膦)二茂铁氯化钯(175.57mg)，氯化亚铜(33.38mg)和氟化铯(818.41mg)溶于二甲亚砜(5mL)和水(0.2mL)溶液中，反应液在90℃下搅拌反应2小时。反应结束后，有机相经减压浓缩至干，向其中加入乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)，用水洗涤(45mL*3次)，分液后的有机相经减压浓缩至干，残留物以硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得标题化合物(80mg)。
MS m/z(ESI):＝259.0[M+H]+。
步骤2：3'-甲氧基-6-甲基-[4,4’-联吡啶]-3-羧酸(中间体45-3)的合成
在25℃下，将中间体45-2(80mg)和氢氧化钠(37.17mg)溶于甲醇(0.8mL)和水(0.2mL)溶液中，反应液在25℃下搅拌反应2小时。反应结束后，反应液经稀盐酸调节pH到7，减压浓缩至干。残留物用甲醇(1mL)溶解，过滤后，滤液经减压浓缩至干，得标题化合物(70mg)。
MS m/z(ESI):＝245.2[M+H]+
步骤3：N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-3'-甲氧基-6-甲基-[4,4’-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物45)的合成
在20℃下，将中间体45-3(50mg)，中间体16-3(77.77mg)溶于N,N二甲基甲酰胺(1mL)中，向反应液中加入HATU(93.41mg)和二异丙基乙胺(52.92mg)。反应液在25℃搅拌反应2小时。反应结束后，向其中加入乙酸乙酯(50mL)和水(100mL)，使用乙酸乙酯(25mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残留物以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.05％氨水),B:乙腈；B％:18％-38％,11分钟)，得标题化合物(5.5mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.67-13.48(m,1H),9.36(s,1H),8.87(s,1H),8.42-8.34(m,4H),8.02(d,J＝8.6Hz,2H),7.49-7.40(m,2H),3.65(s,3H),2.63(s,3H).
MS m/z(ESI):＝480.0[M+H]+。
实施例46、N-(6-(4-氯苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物46)
将中间体22-3(71.21mg)，HATU(100.93mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。在氮气氛围下，反应液在40℃搅拌反应30分钟后加入中间体17-2(110mg)与N,N-二异丙基乙胺(68.61mg),反应液在40℃搅拌反应16小时。反应结束后，反应液以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Green ODS 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:52％-82％,12分钟)，得标题化合物(22mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.46-13.33(m,1H),9.31-9.25(m,1H),8.89-8.79(m,1H),8.27-8.16(m,2H),7.98-7.88(m,2H),7.66-7.59(m,2H),7.52-7.42(m,1H),7.25-7.15(m,1H),3.61(s,3H),2.64-2.59(m,3H)
MS m/z(ESI):＝513.1[M+H]+。
实施例47、N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-4-(2-乙炔基-4-氟苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物47)
步骤1：(4-氟-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)硼酸(中间体47-2)的合成
将中间体47-1(2g)和四羟基二硼(1.98g)溶于无水甲醇(20mL)中，向其中加入N,N-二异丙基乙胺(4.77g)，反应液于氮气下置换3次。再向反应液中加入氯[(正丁基二(1-金刚烷基)膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)(493.09mg)。反应液于氮气氛围下25℃搅拌1h。反应结束后，反应液过滤，滤液经减压浓缩至干。残留物以硅胶柱色谱法纯化(12g快速硅胶柱,梯度0～30％石油醚/乙酸乙酯，流速50mL/min)，得标题化合物(500mg)。
MS m/z(ESI):237.0[M+H]+。
步骤2：4-(4-氟-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(中间体47-3)的合成
将中间体47-2(500mg)和中间体20-1(589.55mg)溶于二氧六环(5mL)和水(1mL)中，氮气氛围下向反应液中加入(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(154.94mg)和碳酸钾(585.32mg)，反应液于氮气氛围下90℃搅拌2h。反应结束后，反应液冷却至室温，反应液过滤，滤液倒入水中，加入乙酸乙酯(30mL)，水相用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干。残留物以硅胶柱色谱法纯化(12g快速硅胶柱,梯度0～30％乙酸乙酯/石油醚，流速60mL/min)得标题化合物(500mg)。
MS m/z(ESI):342.2[M+H]+。
步骤3：4-(2-乙炔基-4-氟苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸(中间体47-4)的合成
将中间体47-3(500mg)溶于无水甲醇(5mL)中，向其中加入氢氧化钠(175.20mg,4.38mmol)和水(1mL)，反应液于25℃搅拌2h。反应结束后，将反应液经减压浓缩至干，向残余物中加入10mL二氯甲烷：甲醇(10：1)搅拌10min，过滤，滤液经减压浓缩至干，得标题化合物(250.0mg)。
MS m/z(ESI):256.0[M+H]+。
步骤4：N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-4-(2-乙炔基-4-氟苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物47)的合成
将中间体47-4(50.00mg)溶于无水N’N-二甲基甲酰胺(1mL)中，向其中加入HATU(75.23mg)和N,N-二异丙基乙胺(75.95mg)，反应液于氮气氛围下搅拌30min。再向其中加入中间体16-3(74.42mg),反应液于氮气氛围下25℃搅拌3h。反应结束后，反应液过滤，经制备高效液相色谱法纯化(Boston Green ODS C18柱5um二氧化硅，30mm直径，150mm长度；用水(含有0.225％甲酸)和乙腈的极性递减的反应液作为洗脱液；乙腈梯度比例46％-76％,洗脱时间12分钟)，得标题化合物(10mg)。
MS m/z(ESI):491.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.59(s,1H),9.36(s,1H),8.97(s,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,2H),8.01(d,J＝8.5Hz,2H),7.49-7.43(m,2H),7.42-7.37(m,2H),4.16(s,1H),2.62(s,3H)
实施例48、N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-4-(2-乙炔基-5-氟苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物48)
步骤1：((2-溴-4-氟苯基)乙炔基)三甲基硅烷(中间体48-2)的合成
在25℃下，将中间体48-1(10g)，三甲基乙炔基硅(3.26g)，碘化亚铜(253.18mg)和二氯双(三苯基膦)钯(466.54mg)溶于三乙胺(90mL)中，反应液在40℃下搅拌反应4小时。反应结束后，有机相经减压浓缩至干，向其中加入乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)，用水洗涤(45mL*3次)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干，残留物以硅胶柱色谱法纯化(120g快速硅胶柱,梯度100％石油醚，流速50mL/min)得标题化合物(6.89g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.48-7.41(m,2H),7.40-7.33(m,1H),0.28-0.20(m,9H).
步骤2：(5-氟-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)硼酸(中间体48-3)的合成
在20℃下，将中间体48-2(1g)，四羟基二硼(991.72mg)，氯[(正丁基二(1-金刚烷基)膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(246.54mg)和N,N-二异丙基乙胺(2.38g,18.44mmol)溶于甲醇(12mL)中，反应液在25℃搅拌反应2小时。反应结束后，向其中加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，使用乙酸乙酯(25mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残留物经硅胶柱色谱法纯化(20g快速硅胶柱,梯度0-10％乙酸乙酯/石油醚，流速50mL/min)得标题化合物(400mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.58(dd,J＝5.8,8.6Hz,1H),7.52-7.35(m,1H),7.32-7.03(m,3H),0.00(s,9H).
步骤3：4-(5-氟-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(化合物48-4)的合成
在20℃下，将中间体48-3(400mg)和中间体20-1(314.43mg)碳酸钾(468.25mg)和1,1-二(叔丁基膦)二茂铁氯化钯(123.95mg)溶于二氧六环(10mL)和水(1mL)中。反应液在氮气环境下，90℃搅拌反应2小时。反应结束后，有机相经减压浓缩至干，向其中加入乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)，用水洗涤(45mL*3次)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干，残留物经硅胶柱色谱法纯化(20g快速硅胶柱,梯度0-10％乙酸乙酯/石油醚，流速50mL/min)，得标题化合物(360mg)。
MS m/z(ESI):＝342.3[M+H]+
步骤4：4-(2-乙炔基-5-氟苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸(中间体48-5)的合成
在25℃下，将中间体48-4(280mg)和氢氧化钠(98.40mg)溶于甲醇(2mL)和水(1mL)溶液中，反应液在25℃下搅拌反应2小时。反应结束后，反应液经稀盐酸调节pH到7，减压浓缩至干。残留物用甲醇(1mL)溶解，过滤后，滤液经减压浓缩至干得标题化合物(200mg)。
MS m/z(ESI):＝256.1[M+H]+。
步骤5：N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-4-(2-乙炔基-5-氟苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物48)的合成
在20℃下，将中间体48-5(50mg)，中间体16-3(49.62mg)溶于N,N二甲基甲酰胺(1mL)中，向反应液中加入HATU(74.48mg)和N,N-二异丙基乙胺(50.63mg)。反应液在25℃搅拌反应2小时。反应结束后，向其中加入乙酸乙酯(50mL)和水(100mL)，使用乙酸乙酯(25mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残留物以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.05％氨水),B:乙腈；B％:48％-68％,11分钟)，得标题化合物(7.77mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.67-13.54(m,1H),9.36(s,1H),9.00(s,1H),8.38(d,J＝8.3Hz,2H),8.03(s,2H),7.61(dd,J＝5.9,8.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.37-7.29(m,2H),4.00-3.98(m,1H),2.63(s,3H)。
MS m/z(ESI):＝491.1[M+H]+。
实施例49、N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-4-(2-乙炔基-6-氟苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物49)
步骤1：((2-溴-3-氟苯基)乙炔基)三甲基硅烷(中间体49-2)的合成
在25℃下，将中间体49-1(9g)，三甲基乙炔基硅(6.00g)溶于三乙胺(60mL)中，加入碘化亚铜(284.83mg)和二氯双(三苯基膦)钯(2.10g)，反应液在20℃下搅拌反应1小时。反应结束后，有机相经减压浓缩至干，向其中加入乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)，用水洗涤(45mL*3次)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干，残留物以硅胶色谱法纯化(石油醚100％)得标题化合物(8g)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ＝7.47-7.36(m,3H),0.26(s,9H)
步骤2：((3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)乙炔基)三甲基硅烷(中间体49-3)的合成
在20℃下，将中间体49-2(800mg)，联硼酸频那醇酯(B2Pin2)(1.12g)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(215.84mg)和醋酸钾(579.01mg)溶于二氧六环(40mL)中，反应液在氮气环境下90℃搅拌反应2小时。反应结束后，有机相经减压浓缩至干，向其中加入乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)，用水洗涤(45mL*3次)，分液后的有机相经减压浓缩至干，得到标题化合物(900mg)。
MS m/z(ESI):＝319.4[M+H]+。
步骤3：4-(2-氟-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(中间体49-4)的合成
在20℃下，将中间体49-3(900mg)和中间体20-1(524.87mg)，碳酸钾(781.65mg)和1,1-二(叔丁基膦)二茂铁氯化钯(184.30mg)溶于二氧六环(10mL)和水(2mL)中。反应液在氮气环境下90℃搅拌反应2小时。反应结束后，有机相经减压浓缩至干，向其中加入乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)，用水洗涤(45mL*3次)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干，残留物以硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得标题化合物(400mg)。
MS m/z(ESI):＝341.9[M+H]+。
步骤4：4-(2-乙炔基-6-氟苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸(中间体49-5)的合成
在20℃下，将中间体49-4(300mg)和氢氧化钠(210.85mg)溶于甲醇(4mL)和水(2mL)溶液中，反应液在25℃下搅拌反应2小时，反应结束后，反应液经稀盐酸调节pH到7，减压浓缩至干。残留物用甲醇(1mL)溶解，过滤后，滤液经减压浓缩至干，得标题化合物(220mg)。
MS m/z(ESI):＝256.4[M+H]+。
步骤5：N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-4-(2-乙炔基-6-氟苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物49)的合成
在20℃下，将中间体49-5(70mg)，中间体16-3(83.35mg)溶于N,N二甲基甲酰胺(1mL)中，向反应液中加入HATU(104.28mg)和N,N-二异丙基乙胺(88.61mg)。反应液在25℃搅拌反应2小时。反应结束后，向其中加入乙酸乙酯(50mL)和水(100mL)，使用乙酸乙酯(25mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残留物以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.05％氨水),B:乙腈；B％:45％-65％,11分钟)，得标题化合物(23mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.95-13.51(m,1H),9.35(s,1H),9.06(s,1H),8.37(d,J＝8.3Hz,2H),8.01(d,J＝8.3Hz,2H),7.46(s,4H),4.16(s,1H),2.63(s,3H).
MS m/z(ESI):＝491.0[M+H]+。
实施例50：N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物50)
步骤1:2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯(中间体50-3)的合成
将中间体50-1(1.00g)，中间体50-2(1.41g)，Pd(dppf)Cl2(338mg)，磷酸钾(1.97g)加到二氧六环(10mL)和水(2mL)中，反应液在80℃搅拌4小时。将反应液冷却后倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机层并用水(40mL*2)洗涤，饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得标题化合物为(1.08g)。
MS m/z(ESI):＝244.1[M+H]+。
步骤2:2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸(中间体50-4)的合成
将中间体50-3(1.00g)溶解在四氢呋喃(10mL)中，加入2M氢氧化钠水溶液(10mL)，反应液在60℃搅拌18小时。在冰水浴下，用1M HCl水溶液调节pH＝6，使用乙酸乙酯萃取(30mL*3)，合并有机层并用饱和食盐水(20mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(550mg)。
MS m/z(ESI):＝230.2[M+H]+。
步骤3:N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物50)的合成
将中间体50-4(30mg)，HATU(49mg)，DIEA(33mg)加入到DMF(1mL)中，反应液在25℃搅拌1小时，加入中间体16-3(66mg)，反应液于25℃搅拌18小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(5mL*3)萃取，合并有机层并用饱和食盐水(10mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。残余物经制备高效液相色谱法纯化(色谱柱:Gemini NX C18 3.5μm*4.6*100mm；流动相:A:0.05％TFA v/v,B:乙腈；B％:10％-90％,10min)得到标题化合物(1mg)。
MS m/z(ESI):＝465.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.66-8.60(m,1H),8.30-8.22(m,3H),7.94-7.89(m,2H),7.45-7.38(m,2H),7.34-7.28(m,1H),7.04-6.98(m,1H),6.93-6.88(m,1H),3.46(s,3H).
实施例51：N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺(化合物51)
步骤1:3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯(中间体51-3)的合成
在氮气氛围下，将中间体51-1(1.00g)，中间体51-2(1.41g),Pd(dppf)Cl2(338mg),磷酸钾(1.97g)加到二氧六环(10mL)和水(2mL)中，于80℃下搅拌4h。将反应液冷却后倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机层，用水(40mL*2)洗涤，用饱和食盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩至干，残余物经柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得标题化合物(0.98g)。
MS m/z(ESI):＝244.1[M+H]+.
步骤2:3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸(中间体51-4)的合成
将中间体51-3(1.00g)溶在四氢呋喃(10mL)中，加入2M氢氧化钠水溶液(10mL)，反应液于60℃搅拌18h。将反应液减压浓缩至干，冰水浴下,用1M HCl盐酸调节PH＝6，用乙酸乙酯萃取(30mL*3)，合并有机层，用饱和食盐水(20mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得标题化合物(370mg)。
MS m/z(ESI):＝230.2[M+H]+.
步骤3:N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺(化合物51)的合成
将中间体51-4(20mg),HATU(33mg),DIEA(22mg)加到DMF(1mL)中，室温搅拌1h后，加入中间体16-3(44mg)。反应液于25℃下搅拌18h。将反应液倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(5mL*3)萃取，合并有机层并用饱和食盐水(10mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。残余物经制备高效液相色谱法(色谱柱:Gemini NX C18 3.5μm*4.6*100mm；流动相:A:0.05％TFA v/v,B:乙腈；B％:10％-90％,10min)纯化，得标题化合物(8mg)。
MS m/z(ESI):＝465.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.31(s,1H),8.74-8.64(m,1H),8.44-8.31(m,2H),8.08-7.95(m,2H),7.95-7.84(m,1H),7.77-7.64(m,1H),7.46-7.29(m,2H),7.14-6.94(m,2H),3.57(s,3H).
实施例52：N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-5-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物52)
步骤1：5-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯(中间体52-2)的合成
在氮气氛围下，将中间体52-1(200mg)，2-甲氧基苯硼酸(323mg)，碳酸钾(381mg)，Pd(dppf)Cl2(67mg)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，90℃搅拌反应2h。将反应液减压浓缩至干，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得标题化合物(179mg)。
MS m/z(ESI):＝245.2[M+H]+.
步骤2：5-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸(中间体52-3)的合成
将中间体52-2(179mg)溶于甲醇(3mL)中，加入氢氧化锂(153mg)水(1mL)溶液，室温下搅拌反应5h。反应液用稀盐酸调节pH＝4，有固体析出，过滤，滤饼干燥，得标题化合物(90mg)。
MS m/z(ESI):＝229.2[M-H]-.
步骤3：N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-5-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物52)的合成
将中间体52-3(20mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中,加入HATU(33mg)，DIEA(34mg)，室温下搅拌反应0.5h后加入中间体16-3(22mg)，室温下搅拌2h。将反应液倒入水(10mL)中，加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水(50mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩至干，残余物通过制备高效液相色谱法[YMC-Actus Triart C18柱5um二氧化硅，30mm直径，150mm长度；用水(含有0.225％甲酸)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液；乙腈梯度比例40％-70％，洗脱时间15分钟]纯化，得标题化合物(20mg)。
MS m/z(ESI):＝466.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.72(s,1H),9.36(s,2H),9.01(s,1H),8.40-8.35(m,2H),8.04-8.00(m,2H),7.53-7.41(m,2H),7.14-7.10(m,1H),7.08-7.04(m,1H),3.57(s,3H).
实施例53：N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-5-(2-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺(化合物53)
步骤1：5-(2-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸甲酯(中间体53-2)的合成
在氮气氛围下，将中间体53-1(200mg)，2-甲氧基苯硼酸(247mg)，K2CO3(291mg)，Pd(dppf)Cl2(51mg)溶于1,4-二氧六环(3mL)，90℃搅拌3h。将反应液减压浓缩至干，残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化，得标题化合物(208mg)。
MS m/z(ESI):＝312.2[M+H]+.
步骤2：5-(2-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸(中间体53-3)的合成
将中间体53-2(200mg)溶于甲醇(3mL)中，加入氢氧化锂(140mg氢氧化锂溶于2mL水中)溶液，室温下搅拌反应5h。将反应液减压浓缩至干，水相用稀盐酸调节PH＝3，有固体析出，过滤，滤饼干燥，得到标题化合物(153mg)。
MS m/z(ESI):＝296.2[M-H]-.
步骤3：N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-5-(2-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺(化合物53)的合成
将中间体53-3(20mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中,加入HATU(38mg,)，DIEA(35mg)，室温下搅拌反应0.5h后加入中间体16-3(22mg)，室温下搅拌反应2h。将反应液倒入水(10mL)中，加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残余物通过制备高效液相色谱法[YMC-Actus Triart C18柱5um 二氧化硅，30mm直径，150mm长度；用水(含有0.225％甲酸)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液；乙腈梯度比例40％-70％，洗脱时间15分钟]纯化，得标题化合物(25mg)。
MS m/z(ESI):＝531.1[M-H]-.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.71(s,1H),9.28(s,1H),8.83(s,1H),8.36(d,J＝8.2Hz,2H),8.30(s,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,2H),7.55-7.45(m,2H),7.18-7.08(m,1H),7.04(d,J＝8.2Hz,1H),3.55(s,3H).
实施例54：N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-3-氟-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺(化合物54)
步骤1：3-氟-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸甲酯(中间体54-2)的合成
将中间体54-1(200mg)，2-甲氧基苯硼酸(247mg)，碳酸钾(352mg)，Pd(dppf)Cl2(62mg)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，氮气氛围下，于90℃搅拌3h。将反应液减压浓缩至干，残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化，得标题化合物(220mg)。
MS m/z(ESI):＝262.2[M+H]+.
步骤2：3-氟-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸(中间体54-3)的合成
将中间体54-2(210mg)溶于甲醇(3mL)中，加入氢氧化锂(170mg)水(1mL)溶液，于室温下搅拌反应5h。将反应液减压浓缩至干，水相用稀盐酸调节pH＝3，有固体析出，过滤，滤饼干燥，得到标题化合物(180mg)。
MS m/z(ESI):＝246.2[M-H]-。
步骤3：N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-3-氟-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺(化合物54)的合成
将中间体54-3(20mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入HATU(45mg)，DIEA(42mg)，室温下搅拌反应0.5h后加入中间体16-3(29mg)，室温下搅拌反应2h。将反应液倒入水(10mL)中，加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水(50mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残余物通过制备高效液相色谱法(YMC-Actus Triart C18柱5um二氧化硅，30mm直径，150mm长度；用水(含有0.225％甲酸)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液；乙腈梯度比例40％-70％，洗脱时间15分钟)纯化，得标题化合物(15mg)。
MS m/z(ESI):＝483.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.80(s,1H),9.22(s,1H),8.70(s,1H),8.48(s,1H),8.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.98(d,J＝8.1Hz,2H),7.45-7.31(m,2H),7.10-6.95(m,2H),3.61(s,3H).
实施例55：N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺(化合物55)
步骤1:2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯(中间体55-3)的合成
将中间体55-1(1g),中间体55-2(1.42g),Pd(dppf)Cl2(343mg),磷酸钾(1.98g)加入到二氧六环(10mL)和水(2mL)中，在氮气氛围下反应液于90℃搅拌18h。将反应液冷却后倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机层并用水(40mL*2)洗涤， 饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，经柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到标题化合物(1.0g)。
MS m/z(ESI):＝243.1[M+H]+.
步骤2:2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-羧酸(中间体55-4)的合成
将中间体55-3(1.0g)溶解在甲醇(10mL)中，加入氢氧化钾(3.0g)水(10mL)溶液，反应液于25℃搅拌18h。将反应液减压浓缩至干，冰水浴下加入30mL 1M HCl水溶液调pH＝6，使用乙酸乙酯萃取(30mL*3)，合并有机层并用饱和食盐水(20mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得到标题化合物(900mg)。
MS m/z(ESI):＝229.1[M+H]+.
步骤3:N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺(化合物55)的合成
将中间体55-4(40mg),HATU(66mg)，DIEA(45mg)加入到DMF(1mL)中，反应液于25℃搅拌2h，加入中间体16-3(44mg)，反应液于25℃搅拌18h。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(5mL*3)萃取，合并有机层并用饱和食盐水(10mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干。残余物经制备高效液相色谱法纯化(色谱柱:Gemini NX C18 3.5μm*4.6*100mm；流动相:A:0.05％TFA v/v,B:乙腈；B％:10％-90％,10min)得到标题化合物(11.9mg)。
MS m/z(ESI):464.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.24(s,1H),9.33(s,1H),8.41-8.34(m,2H),8.05-7.98(m,2H),7.80-7.73(m,1H),7.71-7.62(m,1H),7.58-7.49(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.39-7.29(m,2H),7.11-7.03(m,1H),6.98-6.91(m,1H),3.51(s,3H).
实施例56:N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-(2-甲氧基苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基-5-甲酰胺(化合物56)
步骤1：6-(2-甲氧基苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基-5-羧酸甲酯(中间体56-2)的合成
在氮气氛围下，将中间体56-1(400mg)，邻甲氧基苯硼酸(280mg)，Pd(dppf)Cl2(400mg),碳酸钾(426mg)溶于二氧六环(5mL)和水(1mL)中，于100℃下搅拌3h。待反应液冷却至室温，向反应液中加水(5mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。残余物经硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)纯化，得标题化合物(200mg)。
MS m/z(ESI):＝287.1[M+H]+
步骤2：6-(2-甲氧基苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基-5-羧酸(中间体56-3)的合成
将中间体56-2(100mg)溶于MeOH(1mL)和水(0.2mL)中，加入氢氧化锂(42mg),于60℃下搅拌8h。向反应液中滴加盐酸(2M)调节pH＝6，用乙酸乙酯(5mL*2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后，有机相减压浓缩至干，得标题化合物(70mg)。
MS m/z(ESI):＝271.1[M-H]-
步骤3：3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基6-(2-甲氧基苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基-5-羧酸酯(中间体56-4)的合成
将中间体56-3(65mg)溶于DMF(1mL)中，加入DIEA(62mg)和HATU(99mg)，于20℃下搅拌8h。将反应液用DMF(1mL)稀释后，经制备高效液相色谱法(色谱柱:Gemini NX C18 5μm*10*150mm；流动相:A:水(0.225％甲酸v/v),B:乙腈；B％:30％-50％,11min)纯化，得标题化合物(20mg)。
MS m/z(ESI):＝391.1[M+H]+.
步骤4：N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-(2-甲氧基苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基-5-甲酰胺(化合物56)的合成
将中间体56-4(17.0mg)和中间体16-3(11.0mg)溶于DMF(0.5mL)中，0℃下，加入NaH(3.5mg,60％wt)，反应液于25℃搅拌1h。向反应液中加入饱和氯化铵淬灭(5mL)，用乙酸乙酯(5mL*2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后，有机相减压浓缩至干，残余物经制备高效液相色谱法纯化(色谱柱:Gemini NX C18 5μm*10*150mm；流动相:A:水(0.225％甲酸v/v),B:乙腈；B％:30％-50％,11min),得标题化合物(8.0mg)。
MS m/z(ESI):508.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),9.32(s,1H),8.42-8.33(m,2H),8.07-7.96(m,2H),7.39-7.24(m,3H),7.04-7.00(m,1H),6.99-6.88(m,2H),6.18(s,2H),3.51(s,3H).
实施例57：N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物57)
步骤1：(E)-5-溴-2-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)吡啶-4-甲酸甲酯(中间体57-2)的合成
将中间体57-1(1.3g)溶于异丙醇(20mL)中，加入DMF-DMA(2.0g,5mL)，加毕，80℃下搅拌反应3h，将反应液减压浓缩至干，得标题化合物(1.6g)。
MS m/z(ESI):＝286.1[M+H]+.
步骤2：(E)-5-溴-2-(N'-羟基甲酰亚胺基氨基)吡啶-4-甲酸甲酯(中间体57-3)的合成
将盐酸羟胺(606mg)，中间体57-2(1.20g)溶于异丙醇(20mL)中，50℃下搅拌反应16h。将反应液减压浓缩至干，残余物用乙酸乙酯(10mL)打浆，过滤，滤饼干燥，得到标题化合物(710mg)。
MS m/z(ESI):＝274.1[M+H]+.
步骤3：6-溴-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-羧酸甲酯(中间体57-4)的合成
将中间体57-3(550mg)溶于四氢呋喃(15mL)中，0℃下缓慢滴加三氟乙酸酐(463mg)，反应液于40℃下搅拌4h。将反应液减压浓缩至干，残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得标题化合物(200mg)。
MS m/z(ESI):＝256.1[M+H]+.
步骤4：6-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-羧酸甲酯(中间体57-5)的合成
在氮气氛围下，向2-甲氧基苯硼酸(178mg)的1,4-二氧六环(3mL)中，依次加入中间体57-4(150mg)，K2CO3(242mg)和Pd(dppf)Cl2(42mg)，100℃下搅拌3h。将反应液倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残余物用柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得标题化合物(150mg)。
MS m/z(ESI):284.2[M+H]+.
步骤5：6-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-羧酸(中间体57-6)的合成
将中间体57-5(120mg)溶于四氢呋喃(3mL)中，加入氢氧化锂(30mg)水(1mL)溶液，室温下搅拌反应3h。将反应液减压浓缩至干，水相用稀盐酸调节pH＝4，固体析出，过滤，滤饼干燥，得到标题化合物(75mg)。
MS m/z(ESI):＝270.2[M+H]+.
步骤6：N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物57)的合成
将中间体57-6(60mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中,加入HATU(126mg,)，DIEA(58mg)，室温下搅拌反应0.5h后加入中间体16-3(84mg)，加毕，室温下搅拌反应2h。反应完毕后，将反应液倒入水(10mL)中，加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并乙酸乙酯相，饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残余物通过制备高效液相色谱法纯化(YMC-Actus Triart C18柱5um二氧化硅，30mm直径，150mm长度；用水(含有0.225％甲酸)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液；乙腈梯度比例40％-70％，洗脱时间15分钟]，得标题化合物(11mg)。
MS m/z(ESI):＝505.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.67(s,1H),9.37(s,1H),9.05(s,1H),8.70(s,1H),8.43-8.36(m,2H),8.34(s,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.55-7.49(m,1H),7.45-7.35(m,1H),7.18-7.08(m,1H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),3.52(s,3H).
实施例58：4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物58)
将中间体22-3(53.65mg)溶于DMF(3mL),向其中加入HATU(98.1mg)和DIEA(77.53mg)，反应液室温搅拌1小时，随后加入中间体16-3(101.3mg)，继续室温搅拌2小时。向反应液中加入水(20mL)，乙酸乙酯(15mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液减压浓缩至干，经甲醇打浆，得标题化合物(20mg)。
MS m/z(ESI):＝504.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.85(s,1H),8.42-8.36(m,2H),8.06-7.99(m,2H),7.96-7.89(m,2H),7.45(s,1H),7.22-7.14(m,1H),3.61(s,3H),2.61(s,3H)
实施例59、N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-4-(2-乙炔基苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(化合物59)
步骤1：2-甲基-4-(2-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体59-3)的合成
在氮气氛围下，将中间体59-1(1.0g)溶于二氧六环(10mL)中，加入中间体59-2(0.87g)，碳酸钾(0.92g)，水(1mL)和二氯[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁钯(II)(0.22g),加毕，升温至70℃搅拌2h。将反应液过滤，加入乙酸乙酯(10mL)，水(10mL)萃取，有机相用饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得标题化合物(380mg)。
MS m/z(ESI):＝339.1[M+H]+。
步骤2：4-(2-乙炔基苯基)-2-甲基嘧啶-5-羧酸(中间体59-4)的合成
将中间体59-3(100mg)溶于乙醇(1mL)中，加入氢氧化钠(23.6mg)和水(0.3mL),升温至60℃搅拌12h。将反应液减压浓缩至干，加水(60mL)溶解,用1M HCl调节pH至4，过滤，滤饼干燥，得标题化合物(20.0mg)。
MS m/z(ESI):＝239.1[M+H]-。
步骤3：N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-4-(2-乙炔基苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(化合物59)的合成
将中间体59-4(12.0mg)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入HATU(19.0mg)和DIEA(13.0mg)，加完室温搅拌2h，加入中间体16-3(21.3mg)，加完室温搅拌12h。反应液通过高压制备液相色谱法纯化(YMC-Actus Triart C18柱5um二氧化硅，30mm直径，150mm长度；用水(含有0.05％NH4HCO3)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液；乙腈梯度比例55％-80％,洗脱时间13分钟)，得标题化合物(4.0mg)。
MS m/z(ESI):＝474.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),9.23(s,1H),8.38-8.36(m,2H),8.02-7.99(m,2H),7.57-7.50(m,4H),4.02(s,1H),2.77(s,3H).
实施例60:N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-4-(2-乙炔基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物60)
步骤1：(6-氯噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体60-2)的合成
将中间体60-1(100mg)，Boc2O(129mg)和DMAP(13mg)溶于DCM(3mL)中，于20℃搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)和水(20mL)，有机相用水洗涤(10mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得标题化合物(130mg)。
MS m/z(ESI):＝286.1[M+H]+。
步骤2：(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体60-3)的合成
在氮气氛围下，将中间体60-2(120mg)，Pd(dtbpf)Cl2(57mg),碳酸钾(174mg)和4-氰基苯硼酸(123mg)溶于二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中，升温至70℃下搅拌16h。将反应液冷却至室温，加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残余物通过硅胶柱色谱法EA/PE＝(10:1)纯化，得标题化合物(90mg)。
MS m/z(ESI):＝353.2[M+H]+。
步骤3：4-(2-氨基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯甲腈(中间体60-4)的合成
将中间体60-3(80mg)溶于氯化氢的乙酸乙酯(4M,5mL)中，室温搅拌1h。将反应液减压浓缩至干，残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得标题化合物(45mg)。
MS m/z(ESI):＝253.0[M+H]+。
步骤4：N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-4-(2-乙炔基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物60)的合成
将中间体60-4(30mg)，中间体42-3(28mg),DIEA(31mg)和HATU(40mg)溶于DMF(1mL)中，升温至80℃下搅拌16h。将反应液冷却至室温，加水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残余物通过制备高效液相色谱法[YMC-Actus Triart C18柱5um二氧化硅，30mm直径，150mm长度；用水(含有0.05％NH4HCO3)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液；乙腈梯度比例30％-80％,洗脱时间20分钟]纯化，得标题化合物(3.8mg).
MS m/z(ESI):＝472.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.32(s,1H),8.98(s,1H),8.90(s,1H),8.73(s,1H),8.05-7.90(m,4H),7.57-7.51(m,1H),7.51-7.46(m,1H),7.45-7.38(m,1H),7.37-7.30(m,2H),3.97(s,1H),2.59(s,3H).
实施例61、N-(6-(5-氰基吡啶-2-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4’-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物61)
在20℃下，将中间体26-3(100mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，向反应液中加入中间体20-4(76.72mg)，HATU(104.68mg)和N,N-二异丙基乙胺(71.16mg)。反应液在45℃搅拌反应2小时。反应结束后，反应液以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.05％氨水),B:乙腈；B％:20％-40％,11分钟)，得标题化合物(6.2mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.85-13.59(m,1H),9.57(s,1H),9.18(s,1H),8.93(s,1H),8.55-8.51(m,1H),8.50-8.46(m,1H),8.18(s,1H),7.61(s,1H),7.48(s,1H),3.64(s,3H),2.62(s,3H)
MS m/z(ESI):＝515.1[M+H]+。
实施例62、N-(6-(5-氯吡啶-2-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物62)
步骤1：(6-(5-氯吡啶-2-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体62-2)的合成
在25℃下，将中间体16-1(3g)，中间体62-1(1.74g)，6,6’-二甲基-2,2’-联吡啶(166.89mg)，四丁基碘化铵(5.02g)，锰粉(1.99g)，碘化镍(283.07mg)溶于N,N-二甲基乙酰胺(150mL)中，反应液在氮气氛围下100℃搅拌16小时，反应结束后，向其中加入二氯甲烷(150mL)和甲醇(20mL)，过滤后，有机相经减压浓缩至干，向残留液中加入水(200mL)，过滤，滤饼干燥，得标题化合物(1g)。
MS m/z(ESI):＝363.9[M+H]+。
步骤2：6-(5-氯吡啶-2-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-胺(中间体62-3)的合成
在20℃下，将中间体62-2(1g)溶于二氯甲烷(10mL)中后，向反应液中加入三氟乙酸(2.04mL)，反应液在25℃下搅拌反应2小时。反应结束后，减压浓缩至干，残留物加入饱和碳酸氢钠溶液中和残余三氟乙酸，过滤得到标题化合物(700mg)。
MS m/z(ESI):＝264.1[M+H]+。
步骤3：N-(6-(5-氯吡啶-2-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物62)的合成
在20℃下，将中间体22-3(100mg)溶于N,N二甲基甲酰胺(1.5mL)，向反应液中加入HATU(141.74mg)，N,N二异丙基乙胺(144.53mg)和中间体62-3(117.96mg)。反应液在25℃搅拌反应2小时，反应结束后，向其中加入乙酸乙酯(50mL)和水(100mL)，使用乙酸乙酯(25mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残留物以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相；流动相:A:水(0.05％氨水),B:乙腈；B％:45％-65％,11分钟)得标题化合物(30mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.61-13.43(m,1H),9.52(s,1H),8.84(s,1H),8.82-8.78(m,1H),8.42-8.37(m,1H),8.15-8.11(m,1H),7.96-7.91(m,2H),7.49-7.46(m,1H),7.22-7.16(m,1H),3.61(s,3H),2.62(s,3H)
MS m/z(ESI):＝514.1[M+H]+
实施例63、N-(6-(4-氯苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-2'-氰基-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4’-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物63)
步骤1：2'-氰基-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4’-联吡啶]-3-甲酸甲酯(中间体63-1)的合成
在20℃下，将中间体20-3(400mg)溶于N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中，向反应液中加入氰化锌(208.60mg)，锌粉(17.87mg)，三(二亚苄基丙酮)二钯(37.54mg)和1,1-双(二苯基膦基)二茂铁(37.88mg)。在氮气氛围下，反应液在110℃搅拌反应1小时。反应结束后，向其中加入水(30mL)，使用乙酸乙酯(20mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残留物以柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得标题化合物(380mg)。
MS m/z(ESI):＝284.2[M+H]+。
步骤2：2'-氰基-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4’-联吡啶]-3-羧酸(中间体63-2)的合成
在20℃下，将中间体63-1(380mg)溶于四氢呋喃(3mL)/水(3mL)溶液中，向反应液中加入氢氧化锂(64.25mg)。反应液在20℃搅拌反应4小时。反应结束后，反应液经稀盐酸调pH为4，向其中加入水(5mL)，使用乙酸乙酯(10mL*3次)萃取，合并有机相，有机相经减压浓缩至干，得标题化合物(350mg)。
MS m/z(ESI):＝270.1[M+H]+。
步骤3：N-(6-(4-氯苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-2'-氰基-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4’-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物63)的合成
在20℃下，将中间体63-2(150mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，向反应液中加入中间体17-2(73.18mg)，HATU(211.82mg)和N,N-二异丙基乙胺(72.00mg)。反应液在45℃搅拌反应4小时。反应结束后，反应液以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:53％-73％,11分钟)得标题化合物(65.5mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.55(s,1H),9.27(s,1H),8.93(s,1H),8.58(s,1H),8.25-8.17(m,3H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.56-7.51(m,1H),3.76(s,3H),2.64(s,3H)
MS m/z(ESI):＝514.0[M+H]+。
实施例64、N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-5'-乙炔基-2',6-二甲基-[4,4’-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物64)
步骤1：(2,5-二氯吡啶-4-基)硼酸(中间体64-2)的合成
将中间体64-1(7.0g)溶于无水四氢呋喃(120mL)中，降温至-78℃，在氮气氛围下，向反应液中缓慢加入二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(47.30mL,2M)。反应液于氮气氛围下-78℃搅拌1h。再向反应液中缓慢加入硼酸三异丙酯(17.79g)。反应结束后，反应液中加水(20mL)淬灭，经乙酸乙酯(50mL*3)萃取后有机相减压浓缩至干。向残留物中加入30mL(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)室温搅拌30分钟，经过滤，滤饼干燥，得标题化合物(7.0g)。
MS m/z(ESI):191.8[M+H]+。
步骤2：2',5'-二氯-6-甲基-[4,4’-联吡啶]-3-甲酸甲酯(中间体64-3)的合成
将中间体64-2(1.00g)和中间体42-1(1.20g)溶于二氧六环(10mL)和水(2mL)中，向其中加入磷酸钾(2.21g)，在氮气氛围下，向反应液中加入(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(381.48mg)。反应液于氮气氛围下90℃搅拌1h。反应结束后，反应液过滤，滤液经减压浓缩至干。残留物以硅胶柱色谱法纯化(12g快速硅胶柱,梯度0～25％四氢呋喃/石油醚，流速60mL/min)，得标题化合物(490.0mg)。
MS m/z(ESI):296.9[M+H]+。
步骤3：5'-氯-2',6-二甲基-[4,4’-联吡啶]-3-甲酸甲酯(中间体64-5)的合成
将中间体64-3(490mg)和中间体64-4(455.43mg)溶于乙二醇二甲醚(5mL)中，向其中加入碳酸钾(455.43mg)，反应液于氮气氛围下，向反应液中加入(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(12.66mg)。反应液于氮气氛围下110℃搅拌2h。反应结束后，反应液过滤，滤液经减压浓缩至干。残留物以硅胶柱色谱法纯化(12g快速硅胶柱,梯度0～40％四氢呋喃/石油醚，流速50mL/min)，得标题化合物(350.0mg)。
MS m/z(ESI):277.0[M+H]+。
步骤4：2',6-二甲基-5'-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-[4,4’-联吡啶]-3-甲酸甲酯(中间体64-7)的合成
将中间体64-5(200mg)和中间体64-6(263.63mg)溶于乙腈(2mL)中，向其中加入碳酸铯(612.27mg)，反应液于氮气氛围下，向反应液中加入氯(2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯基)[2-(2-氨基-1,1-联苯)]钯(II)(56.87mg)。反应液于氮气氛围下90℃搅拌1h。反应结束后，反应液过滤，滤液经减压浓缩至干。残留物以硅胶柱色谱法纯化(12g快速硅胶柱,梯度0～30％四氢呋喃/石油醚，流速50mL/min)得标题化合物(200mg)。
MS m/z(ESI):423.2[M+H]+。
步骤5：5'-乙炔基-2',6-二甲基-[4,4’-联吡啶]-3-羧酸(中间体64-8)的合成
将中间体64-7(200mg)溶于无水甲醇(2mL)中，向其中加入氟化铯(79.07mg)，反应液于65℃搅拌16h。冷却至室温后，向其中加入氢氧化钠(56.78mg)水(0.5mL)溶液，反应液于25℃搅拌3h。反应结束后，将反应液经减压浓缩至干，向残余物中加入10mL二氯甲烷：甲醇(10：1)搅拌10min，过滤，滤液经减压浓缩除去溶剂，得标题化合物(100mg)。
MS m/z(ESI):253.0[M+H]+。
步骤6：N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-5'-乙炔基-2',6-二甲基-[4,4’-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物64)的合成
将中间体64-8(100.00mg)溶于无水N’N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向其中加入HATU(165.80mg)和N,N-二异丙基乙胺(153.70mg)，反应液于氮气氛围下搅拌30分钟。再向其中加入中间体16-3(110.44mg)，随后于氮气氛围下25℃搅拌1h。反应结束后，反应液过滤，经制备高效液相色谱法纯化(C18-1柱5um粒径，30mm直径，150mm长度；用水(含有0.225％甲酸)和乙腈的极性递减的反应液作为洗脱液；乙腈梯度比例15％-55％,洗脱时间9分钟)，得标题化合物(16mg)。
MS m/z(ESI):488.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.70(s,1H),9.34(s,1H),9.06(s,1H),8.58(s,1H),8.38(d,J＝8.5Hz,2H),8.02(d,J＝8.5Hz,2H),7.40(s,1H),7.37(s,1H),4.15(s,1H),2.63(s,3H),2.57(s,3H)
实施例65、N-(6-(5-氯吡啶-2-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-2'-氰基-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4’-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物65)
在20℃下，将中间体63-2(150mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向反应液中加入中间体62-3(146.91mg)，HATU(211.82mg)和N,N-二异丙基乙胺(144.00mg)。反应液在40℃搅拌反应6小时。反应结束后，反应液以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:48％-68％,11分钟)，得标题化合物(40mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.61(s,1H),9.50(s,1H),8.93(s,1H),8.78(s,1H),8.57(s,1H),8.37(d,J＝8.3Hz,1H),8.20(s,1H),8.15-8.08(m,1H),7.52(s,1H),3.76(s,3H),2.63(s,3H)
MS m/z(ESI):＝515.0[M+H]+。
实施例66、N-(6-(5-氯吡啶-2-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-5'-甲氧基-2',6-二甲基-[4,4’-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物66)
在20℃下，将中间体21-3(100mg)溶于N,N二甲基甲酰胺(1.5mL)，向反应液中加入HATU(147.22mg)，N,N二异丙基乙胺(150.12mg)和中间体62-3(122.52mg)。反应液在25℃搅拌反应2小时。反应结束后，向其中加入乙酸乙酯(50mL)和水(100mL)，使用乙酸乙酯(25mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残留物以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.05％氨水),B:乙腈；B％:28％-48％,11分钟)得标题化合物(25mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.68-13.54(m,1H),9.52(s,1H),8.86(s,1H),8.80(d,J＝2.2Hz,1H),8.39(d,J＝8.7Hz,1H),8.22(s,1H),8.13(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),7.44(s,1H),7.41-7.37(m,1H),3.61(s,3H),2.62(s,3H).
MS m/z(ESI):＝504.1[M+H]+。
实施例67、N-(6-(4-氯苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-5'-甲氧基-2',6-二甲基-[4,4’-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物67)
在20℃下，将中间体21-3(200mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向反应液中加入中间体17-2(235.94mg)，HATU(347.35mg)和N,N-二异丙基乙胺(196.78mg)。反应液在70℃搅拌反应6小时。反应结束后，反应液以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.05％氨水),B:乙腈；B％:23％-43％,11分钟)，得标题化合物(130mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.49(s,1H),9.24(s,1H),8.84(s,1H),8.23-8.17(m,3H),7.61(d,J＝8.6Hz,2H),7.42(s,1H),7.33(s,1H),3.59(s,3H),2.61(s,3H).
MS m/z(ESI):＝503.1[M+H]+。
实施例68、N-[6-[5-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡啶-2-基]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基]-4-(5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)-6-甲基-吡啶-3-甲酰胺(化合物68)
步骤1：N-[6-[5-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡啶-2-基]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体68-2)的合成
在25℃下，将中间体16-1(1.5g)溶于N,N-二甲基乙酰胺(15mL)中，向反应液中加入中间体68-1(1.02g)，四丁基碘化铵(2.51g)，氯化镍(II)乙二醇二甲基醚络合物(199.03mg)，2,2’-联吡啶(70.74mg)和锰粉(995.29mg)。在氮气氛围下，反应液在100℃搅拌反应16小时。反应结束后，向其中加入二氯甲烷(250mL)和甲醇(25mL)，过滤后，滤液经减压浓缩至干。向残留液中加入水(50mL),使用二氯甲烷萃取(50mL*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干，残留物经硅胶柱色谱法纯化(40gSilicaFlash色谱柱,梯度0-45％四氢呋喃/二氯甲烷@30mL/分钟)得标题化合物(106mg)
MS m/z(ESI):397.0[M+H]+。
步骤2：2-[6-(2-氨基噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)吡啶-3-基]-2-甲基-丙腈(中间体68-3)的合成
在25℃下，将中间体68-2(100mg)溶于二氯甲烷(3mL)中，向反应液中加入三氟乙酸(28.76mg)。反应液在20℃搅拌反应2小时。反应结束后，减压浓缩至干。向残余物中加入水(1mL)，用饱和碳酸氢钠溶液将pH调节至7，过滤，滤饼干燥，得标题化合物(65mg)。
MS m/z(ESI):297.3[M+H]+。
步骤3：N-[6-[5-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡啶-2-基]噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基]-4-(5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)-6-甲基-吡啶-3-甲酰胺(化合物68)的合成
在25℃下，将中间体68-3(65mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，向反应液中加入中间体21-3(56.65mg)，HATU(83.40mg)和N,N-二异丙基乙胺(56.69mg)。反应液在20℃搅拌反应16小时。反应结束后，反应液制备高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:[A:水(0.225％甲酸),B:乙腈]；B％:23％-43％,11分钟)，得标题化合物(36.96mg)。
MS m/z(ESI):537.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.57(s,1H),9.55(s,1H),8.92(d,J＝2.2Hz,1H),8.85(s,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(s,1H),8.15(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.44(s,1H),7.34(s,1H),3.60(s,3H),2.62(s,3H),1.80(s,6H)
实施例69、N-(6-(四氢呋喃-3-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-5’-甲氧基-2’,6-二甲基-[4,4’-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物69)
步骤1：N-(6-四氢呋喃-3-基噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体69-2)的合成
将中间体16-1(2g)溶于N,N-二甲基乙酰胺(120mL)中，向反应液中加入中间体69-1(3.59g)，碘化镍(377.43mg)，4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶(324.16mg)和锰粉(1.16g)。在氮气氛围下，反应液在100℃搅拌反应16小时。反应结束后，向其中加入二氯甲烷(250mL)和甲醇(25mL)，过滤后，滤液经减压浓缩至干。向残留液中加入水(50mL),使用二氯甲烷萃取(50mL*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干，残留物经硅胶柱色谱法纯化(80gSilica Flash色谱柱,梯度0-15％四氢呋喃/二氯甲烷@60mL/分钟)得标题化合物(250mg)
MS m/z(ESI):322.9[M+H]+。
步骤2：6-(四氢呋喃-3-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-胺(中间体69-3)的合成
在25℃下，将中间体69-2(250mg)溶于二氯甲烷(4mL)中，向反应液中加入三氟乙酸(7.70g)。反应液在25℃搅拌反应2小时。反应结束后，减压浓缩至干。向残余物中加入水(1mL)，用饱和碳酸氢钠溶液将pH调节至7，过滤，滤饼干燥，得标题化合物(560mg)。
MS m/z(ESI):223.2[M+H]+。
步骤3：N-(6-(四氢呋喃-3-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-5’-甲氧基-2’,6-二甲基-[4,4’-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物69)的合成
在25℃下，将中间体69-3(68.85mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，向反应液中加入中间体21-3(80mg)，HATU(117.78mg)和N,N-二异丙基乙胺(80.06mg)。反应液在25℃搅拌反应16小时。反应结束后，反应液通过制备高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:[A:水(0.225％甲酸),B:乙腈]；B％:13％-33％,11分钟)得标题化合物(40mg)。
化合物69经超临界流体色谱制备拆分(DAICEL CHIRALCEL OJ柱，10μm二氧化硅，30mm直径，250mm长度；使用乙醇(含有0.1％氨水)作为洗脱液)，得到化合物69-P1(12.64mg，RT＝4.958min)和化合物69-P2(8.57mg，RT＝5.209min)。化合物69-P1：
MS m/z(ESI):463.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.38(s,1H),8.84(s,1H),8.61(s,1H),8.21(s,1H),7.43(s,1H),7.38(s,1H),4.16-4.08(m,1H),4.01-3.93(m,1H),3.85(q,J＝7.4Hz,1H),3.80-3.72(m,2H),3.58(s,3H),2.62(s,3H),2.52(s,3H),2.40-2.30(m,1H),2.24-2.13(m,1H)
化合物69-P2：
MS m/z(ESI):463.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.37(s,1H),8.84(s,1H),8.59(s,1H),8.18(s,1H),7.41(s,1H),7.32(s,1H),4.16-4.07(m,1H),4.01-3.93(m,1H),3.85(q,J＝7.6Hz,1H),3.80-3.71(m,2H),3.57(s,3H),2.61(s,3H),2.52-2.51(m,3H),2.40-2.30(m,1H),2.24-2.13(m,1H)
实施例70、N-(6-(4-氰基-2-氟苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-5'-甲氧基-2',6-二甲基-[4,4’-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物70)
步骤1：(6-(4-氰基-2-氟苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体70-2)的合成
将中间体16-1(300mg)和中间体70-1(246.19mg)溶于二氧六环(5mL)和水(1mL)中，向其中加入碳酸铯(590.27mg)。在氮气氛围下，向反应液中加入(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(66.28mg)。反应液于氮气氛围下90℃搅拌2h。反应结束后，反应液过滤，滤液经减压浓缩至干。残留物以硅胶柱色谱法纯化(12g快速硅胶柱,梯度0～40％石油醚/乙酸乙酯，流速50mL/min)，得标题化合物(170mg)。
MS m/z(ESI):372.0[M+H]+。
步骤2：4-(2-氨基噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-3-氟苯甲腈(中间体70-3)的合成
将中间体70-2(150mg)溶于无水二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(1mL)，反应液于25℃搅拌2h。反应结束后，将反应液减压浓缩除去二氯甲烷，残余物用乙酸乙酯溶解，并加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相经减压浓缩至干，得标题化合物(100mg)。
MS m/z(ESI):271.9[M+H]+。
步骤3：N-(6-(4-氰基-2-氟苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-5'-甲氧基-2',6-二甲基-[4,4’-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物70)的合成
将中间体21-3(76.17mg)溶于无水N’N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向其中加入HATU(123.35mg)和N,N-二异丙基乙胺(114.34mg)，反应液于氮气氛围下搅拌30min。再向其中加入中间体70-3(80mg),反应液于氮气氛围下25℃搅拌2h。反应结束后，反应液过滤，经制备高效液相色谱法纯化(Boston Green ODS C18柱5um二氧化硅，30mm直径，150mm长度；用水(含有0.225％甲酸)和乙腈的极性递减的反应液作为洗脱液；乙腈梯度比例19％-49％,洗脱时间12分钟)，得标题化合物(12mg)。
MS m/z(ESI):512.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.62(s,1H),9.10(d,J＝2.1Hz,1H),8.87(s,1H),8.23(s,1H),8.21-8.17(m,1H),8.14-8.08(m,1H),7.90(dd,J＝1.4,8.1Hz,1H),7.45(s,1H),7.40(s,1H),3.61(s,3H),2.63(s,3H).
实施例71、4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(6-(5-氯吡啶-2-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物71)
在20℃下，将中间体23-3(100mg)溶于N,N二甲基甲酰胺(2mL)，向反应液中加入HATU(136.92mg)，N,N二异丙基乙胺(46.54mg)和中间体62-3(94.96mg)。反应液在25℃搅拌反应2小时，反应结束后，向其中加入乙酸乙酯(50mL)和水(100mL)，使用乙酸乙酯(25mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残留物以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.05％氨水),B:乙腈；B％:53％-73％,11分钟)得标题化合物(35mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.47(s,1H),9.49(s,1H),8.81-8.76(m,2H),8.38(d,J＝8.6Hz,1H),8.11(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),7.52-7.45(m,2H),7.43(s,1H),7.02(d,J＝8.9Hz,1H),3.52(s,3H),2.61(s,3H).
MS m/z(ESI):＝523.0[M+H]+。
实施例72、N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-2’-环丙基-5’-甲氧基-6-甲基-[4,4’-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物72)
步骤1：2’-环丙基-5’-甲氧基-6-甲基-[4,4’-联吡啶]-3-甲酸甲酯(中间体72-2)的合成
在氮气氛围下，将中间体20-3(500mg)溶于乙二醇二甲醚(10mL)中，向反应液中加入中间体72-1(1.47g)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(124.99mg)和碳酸钾(472.16mg)。随后，反应液在氮气氛围下，90℃搅拌2小时。反应结束后，向反应液加入水(20mL)，使用乙酸乙酯萃取(30mL*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干，残留物经硅胶柱色谱法纯化(40gSilica Flash色谱柱,梯度0-30％四氢呋喃/石油醚@30mL/分钟)得标题化合物(270mg)。
MS m/z(ESI):299.5[M+H]+。
步骤2：2’-环丙基-5’-甲氧基-6-甲基-[4,4’-联吡啶]-3-羧酸(中间体72-3)的合成
将中间体72-2(250mg)加入到四氢呋喃(8mL)和水(4mL)中,向反应液中加入氢氧化钠(335.17mg)，反应液在25℃搅拌16小时。反应结束后，将反应液调节pH到3，经减压浓缩至干，二氯甲烷/甲醇(10/1，20mL)洗涤残留物并过滤，滤液经减压浓缩得标题化合物(700mg)。
MS m/z(ESI):285.1[M+H]+。
步骤3：N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-2’-环丙基-5’-甲氧基-6-甲基-[4,4’-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物72)的合成
氮气氛围下，将中间体72-3(112.25mg)加入到N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中,向反应液中加入中间体16-3(100mg)，HATU(150.12mg)和N,N-二异丙基乙胺(102.05mg)。随后，反应液在氮气氛围下25℃搅拌2小时。反应结束后，反应液通过制备高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:[A:水(0.225％甲酸),B:乙腈]；B％:30％-50％,11分钟)得标题化合物(43.04mg)。
MS m/z(ESI):520.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52(s,1H),9.35(s,1H),8.85(s,1H),8.38(d,J＝8.1Hz,2H),8.16(s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,2H),7.46(s,1H),7.35(s,1H),3.58(s,3H),2.62(s,3H),2.16(s,1H),0.98-0.87(m,4H)
实施例73、N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-2'-(三氟甲基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物73)
步骤1：5-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶(中间体73-2)的合成
将中间体73-1(10g),甲醇钠(5.95g)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中。在氮气氛围下，反应液在80℃搅拌反应16h。反应结束后，冷却至室温，反应液用水(200mL)稀释，乙酸乙酯萃取(145ml*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残余物以硅胶柱色谱法纯化(80g快速硅胶柱,梯度0～10％乙酸乙酯/石油醚，流速60mL/min)得标题化合物(2.8g)。
MS m/z(ESI):＝178.1[M+H]+。
步骤2：5-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(中间体73-3)的合成
将中间体73-2(1g)，双联频哪醇硼酸酯(1.72g)，二(1,5-环辛二烯)二-μ-甲氧基二铱(I)([Ir(OMe)(cod)]2)(187.12mg,282.29umol)，三[3,5-双(三氟甲基)苯基]膦(378.42mg)溶于正辛烷(20mL)中。在氮气氛围下，反应液在80℃搅拌反应16h。反应结束后，冷却至室温。反应液用水(50mL)稀释，乙酸乙酯萃取(45ml*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残余物以硅胶柱色谱法纯化(40g快速硅胶柱,梯度0～15％乙酸乙酯/石油醚，流速60mL/min)得标题化合物(400mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.61-8.51(s,1H),7.83-7.78(s,1H),4.01-3.95(d,3H),1.33-1.29(s,12H)
步骤3：5'-甲氧基-6-甲基-2'-(三氟甲基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酸甲酯(中间体73-4)的合成
将中间体73-3(390mg)，中间体42-1(444.05mg),1,1-二(叔丁基膦)二茂铁氯化钯(83.86mg)，氟化铯(390.93mg)和氯化亚铜(254.78mg)溶于二甲亚砜(10mL)和水(1mL)中。在氮气氛围下，反应液在90℃搅拌反应2小时。反应结束后，冷却至室温，向其中加入水(20mL)稀释，使用乙酸乙酯(15mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残余物以硅胶柱色谱法纯化(20g快速硅胶柱,梯度0～20％乙酸乙酯/石油醚，流速50mL/min)得标题化合物(150mg)。
MS m/z(ESI):＝327.0[M+H]+。
步骤4：5'-甲氧基-6-甲基-2'-(三氟甲基)-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(中间体73-5)的合成
将中间体73-4(150mg)和氢氧化钠(55.17mg)溶于甲醇(1mL)和水(0.2mL)中，反应液在25℃搅拌反应2小时。反应结束后，反应液经稀盐酸调节pH到7，减压浓缩至干。残余物用甲醇(1mL)溶解，过滤后，滤液经减压浓缩至干得标题化合物(120mg)。
MS m/z(ESI):＝313.3[M+H]+
步骤5：N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-2'-(三氟甲基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物73)的合成
将中间体73-5(100mg)，中间体16-3(81.12mg)，HATU(121.77mg)，DIEA(124.18mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。反应在25℃搅拌反应2小时。反应结束后，向其中加入水(50mL)，使用乙酸乙酯(15mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残余物以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:45％-65％,11分钟)得标题化合物(43mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.70-13.53(m,1H),9.37(s,1H),8.92(s,1H),8.58-8.54(s,1H),8.44-8.33(d,2H),8.05-7.98(m,3H),7.58-7.52(s,1H),3.75(s,3H),2.64(s,3H).
MS m/z(ESI):＝548.1[M+H]+
实施例74、N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-5'-(二氟甲氧基)-2',6-二甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物74)
步骤1：2-氯-5-(二氟甲氧基)-4-碘吡啶(中间体74-2)的合成
将中间体74-1(9.6g)，二氟氯乙酸钠(11.46g)，碳酸钾(7.79g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中。在氮气氛围下，反应液在90℃搅拌反应3小时。反应结束后，向其中加入水(200mL)，使用乙酸乙酯(100mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残余物以硅胶柱色谱法纯化(20g快速硅胶柱,梯度0～5％乙酸乙酯/石油醚，流速80mL/min)得标题化合物(8g)。
MS m/z(ESI):＝305.9[M+H]+
步骤2：2'-氯-5'-(二氟甲氧基)-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酸甲酯(中间体74-3)的合成
将中间体74-2(200mg)，中间体42-1(165.74mg)，醋酸钾(192.78mg)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(95.82mg)，双联频哪醇硼酸酯(249.41mg)溶于二氧六环(4mL)中。反应液在 90℃搅拌反应16小时。反应结束后，反应液以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:35％-55％,12分钟)得标题化合物(30mg)。
MS m/z(ESI):＝329.3[M+H]+。
步骤3：5'-(二氟甲氧基)-2',6-二甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酸甲酯(中间体74-4)的合成
将中间体74-3(30mg)，三甲基环硼氧烷(22.91mg)，碳酸钾(25.23mg)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(6.68mg)溶于乙二醇二甲醚(0.5mL)中。反应液在110℃搅拌反应1小时。反应结束后，反应液经减压浓缩至干得标题化合物(30mg)。
MS m/z(ESI):＝309.3[M+H]+。
步骤4：5'-(二氟甲氧基)-2',6-二甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(中间体74-5)的合成
将中间体74-4(30mg)溶于四氢呋喃(1mL)中，加入氢氧化锂(244.97mg)水(1mL)溶液。反应液在20℃搅拌反应1小时。反应结束后，反应液经稀盐酸调节pH到7，使用乙酸乙酯(10mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干，得标题化合物(28mg)。
MS m/z(ESI):＝294.9[M+H]+
步骤5：N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-5'-(二氟甲氧基)-2',6-二甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物74)的合成
将中间体74-5(20mg)，中间体16-3(17.22mg)，HATU(31.01mg)，DIEA(17.57mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，在氮气氛围下，反应液在25℃搅拌反应1h。反应结束后，反应液以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:38％-58％,12分钟)得标题化合物(12mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.99(s,1H),8.42-8.32(m,3H),8.02(d,J＝8.5Hz,2H),7.47(d,J＝1.8Hz,2H),6.96(t,J＝72Hz,1H),2.64(s,3H),2.56(s,3H)
MS m/z(ESI):＝530.0[M+H]+。
实施例75、5'-甲氧基-N-[6-(5-甲氧基吡啶-2-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基]-2',6-二甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物75)
步骤1：锂三异丙氧基(5-甲氧基吡啶-2-基)硼酯(中间体75-3)的合成
在20℃下，将中间体75-2(300mg)和中间体75-1(330.09mg)溶于甲苯(4mL)/四氢呋喃(1mL)溶液中，反应液在-78℃，氮气氛围下，缓慢滴加正丁基锂(702.05uL)。滴加结束后，反应液在-78℃搅拌反应0.5小时，然后升至室温搅拌反应16小时。反应结束后，加水淬灭，减压浓缩至干得标题化合物(670mg)。
步骤2：N-[6-(5-甲氧基吡啶-2-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体75-4)的合成
在20℃下，将中间体75-3(570mg)溶于二氧六环(2.5mL)/水(0.5mL)溶液中，向混合物中加入中间体16-1(622.76mg)，磷酸钾(1.20g)和氯(2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯基)[2-(2-氨基-1,1-联苯)]钯(II)(147.95mg)。在氮气氛围下，反应液在100℃搅拌反应3小时。 反应结束后，过滤，滤液减压浓缩至干。残余物以柱色谱法纯化(二氯甲烷/四氢呋喃＝15/1)得标题化合物(40mg)。
MS m/z(ESI):＝360.1[M+H]+。
步骤3：6-(5-甲氧基吡啶-2-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-胺(中间体75-5)的合成
在20℃下，将中间体75-4(100mg)溶于二氯甲烷(2mL)中，向混合物中加入三氟乙酸(206.68uL)。反应液在20℃搅拌反应2小时。反应结束后，减压浓缩至干。用饱和碳酸氢钠溶液中和残余的三氟乙酸，过滤得标题化合物(60mg)。
MS m/z(ESI):＝260.0[M+H]+。
步骤4：5'-甲氧基-N-[6-(5-甲氧基吡啶-2-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基]-2',6-二甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物75)的合成
在20℃下，将中间体75-5(60mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，向混合物中加入中间体21-3(89.65mg)，HATU(96.79mg)和DIEA(59.81mg)。反应液在20℃搅拌反应4小时。反应结束后，反应液以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:18％-38％,11分钟)得标题化合物(15.5mg)。
MS m/z(ESI):＝500.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.49(s,1H),9.46(s,1H),8.85(s,1H),8.45(d,J＝2.9Hz,1H),8.34(d,J＝9.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.59(dd,J＝2.8,8.9Hz,1H),7.43(s,1H),7.34(s,1H),3.92(s,3H),3.60(s,3H),2.62(s,3H)
实施例76、N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-3'-氟-5'-甲氧基-2',6-二甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物76)
步骤1：6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-3-甲酸甲酯(中间体76-1)的合成
将中间体42-1(2g)，醋酸钾(2.56g)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(636.10mg),双联频哪醇硼酸酯(3.31g)溶于二氧六环(20mL)中。反应液在100℃搅拌反应12小时。反应结束后，过滤后，有机相经减压浓缩至干，得标题化合物(2g)。
步骤2：2'-氯-3'-氟-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酸甲酯(中间体76-3)的合成
将中间体76-1(1.74g)，中间体76-2(1.5g)，碳酸钾(2.16g)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(763.63mg)溶于二氧六环(20mL)和水(5mL)的混合溶液中。反应液在90℃搅拌反应12小时。反应结束后，向其中加入水(20mL)，使用乙酸乙酯(10mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残余物以硅胶柱色谱法纯化(20g快速硅胶柱,梯度0～30％四氢呋喃/石油醚，流速60mL/min)得标题化合物(230mg)。
MS m/z(ESI):＝311.1[M+H]+
步骤3：3'-氟-5'-甲氧基-2',6-二甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酸甲酯(中间体76-4)的合成
将中间体76-3(230mg)，三甲基环硼氧烷(185.85mg)，碳酸钾(204.61mg)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(54.16mg)溶于乙二醇二甲醚(0.5mL)中。反应液在110℃搅拌反应2小时。反应结束后，向其中加入水(20mL)，使用乙酸乙酯(10mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残余物以硅胶柱色谱法纯化(20g快速硅胶柱,梯度0～30％四氢呋喃/石油醚，流速60mL/min)，得标题化合物(200mg)。
MS m/z(ESI):＝291.0[M+H]+。
步骤4：3'-氟-5'-甲氧基-2',6-二甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(中间体76-5)的合成
将中间体76-4(200mg)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入氢氧化钠(275.57mg)水(5mL)溶液。反应液在25℃搅拌反应2小时。反应结束后，反应液经稀盐酸调节pH到5，使用乙酸乙酯(10mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干，得标题化合物(170mg)。
MS m/z(ESI):＝277.2[M+H]+
步骤5：N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-3'-氟-5'-甲氧基-2',6-二甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物76)的合成
将中间体76-5(170mg)，中间体16-3(233.79mg)，HATU(350.97mg)，DIEA(159.06mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，在氮气氛围下，反应液在25℃搅拌反应1h。反应结束后，反应液以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:27％-57％,8分钟)得标题化合物(3.6mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.67(s,1H),9.35(s,1H),9.02(s,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,2H),8.19(s,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(s,1H),3.69(s,3H),2.62(s,3H),2.45(m,3H).
MS m/z(ESI):＝512.1[M+H]+。
实施例77、4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[6-(5-环丙基吡啶-2-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基]-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物77)
在20℃下，将中间体22-2(150mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，向混合物中加入中间体23-3(154.67mg)，HATU(211.77mg)和DIEA(143.96mg)。反应液在20℃搅拌反应6小时。反应结束后，反应液以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Green ODS 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:55％-85％,14分钟)得标题化合物(91mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.42(s,1H),9.49(s,1H),8.80(s,1H),8.54(s,1H),8.22(d,J＝7.7Hz,1H),7.60(d,J＝7.5Hz,1H),7.54-7.39(m,3H),7.01(d,J＝8.6Hz,1H),3.52(s,3H),2.61(s,3H),2.05-1.98(m,1H),1.09-1.01(m,2H),0.91-0.86(s,2H)
MS m/z(ESI):＝529.1[M+H]+。
实施例78、4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(6-(5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物78)
步骤1：(6-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体78-2)的合成
在20℃下，将中间体16-1(1.53g)溶于N,N-二甲基乙酰胺(20mL)中，向混合物中加入中间体78-1(1g)，碘化镍(144.63mg)，四丁基碘化铵(2.56g)，6,6-二甲基-2,2’-联吡啶(85.27mg)和锰粉(1.02g)。在氮气氛围下，反应液在90℃搅拌反应8小时。反应结束后，向其中加入二氯甲烷(200mL)和甲醇(20mL)，过滤后，有机相经减压浓缩至干。向残留液中加入水(200mL)，过滤。滤饼以柱层析色谱法纯化(二氯甲烷/四氢呋喃＝15/1)得标题化合物(60mg)。
MS m/z(ESI):＝388.3[M+H]+。
步骤2：2-(6-(2-氨基噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(中间体78-3)的合成
在20℃下，将中间体78-2(60mg)溶于二氯甲烷(2mL)中，向混合物中加入三氟乙酸(115.03uL)。反应液在20℃搅拌反应2小时。反应结束后，减压浓缩至干。用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7，过滤，滤饼干燥，得标题化合物(60mg)。
MS m/z(ESI):＝288.3[M+H]+。
步骤3：4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(6-(5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物78)的合成
在20℃下，将中间体78-3(40mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，向混合物中加入中间体23-3(42.52mg)，HATU(52.93mg)和DIEA(35.98mg)。反应液在20℃搅拌反应4小时。反应结束后，反应液经高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:35％-55％,11分钟)得标题化合物(15mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.42(s,1H),9.53(s,1H),8.84(s,1H),8.80(s,1H),8.32(d,J＝8.3Hz,1H),8.05(dd,J＝1.9,8.3Hz,1H),7.51-7.45(m,2H),7.42(s,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),5.36(s,1H),3.53(s,3H),2.61(s,3H),1.52(s,6H)
MS m/z(ESI):＝547.2[M+H]+。
实施例79、4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(6-(4-环丙基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物79)
步骤1：(6-(4-环丙基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体79-2)的合成
将中间体16-1(1.50g)，中间体79-1(1.10g)，碳酸钾(1.88g)，1,1-二(叔丁基膦)二茂铁氯化钯(295.19mg,452.91μmol)溶于二氧六环(15mL)和水(3mL)中。在氮气氛围下，反应液在90℃搅拌反应2h。反应结束后，冷却至室温，反应液用水(50mL)稀释，乙酸乙酯萃取(45ml*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残余物以硅胶柱层析色谱法纯化(40g快速硅胶柱,梯度0～30％四氢呋喃/石油醚，流速40mL/min)得标题化合物(750mg)。
MS m/z(ESI):＝369.4[M+H]+。
步骤2：6-(4-环丙基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-胺(中间体79-3)的合成
将中间体79-2(700mg)，三氟乙酸(7.68g)溶于二氯甲烷(10mL)中，反应液在25℃搅拌反应16h。反应结束后，反应液经减压浓缩至干后，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7，过滤，滤饼干燥，得标题化合物(600mg)。
MS m/z(ESI):＝269.3[M+H]+。
步骤3：4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(6-(4-环丙基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物79)的合成
将中间体79-3(150mg)，中间体23-3(155.24mg)，HATU(212.55mg)和DIEA(72.25mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，反应液在25℃下搅拌反应2小时。反应结束后，向其中加入水(10mL)稀释，使用乙酸乙酯(10mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残余物以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:60％-80％,11分钟)得标题化合物(67.1mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.33-13.27(m,1H),9.19(s,1H),8.78(s,1H),8.08-8.02(m,2H),7.51-7.39(m,3H),7.28-7.19(m,2H),7.05-6.96(m,1H),3.51(s,3H),2.60(s,3H),2.05-1.92(m,1H),1.08-0.96(m,2H),0.84-0.68(m,2H).
MS m/z(ESI):＝528.2[M+H]+。
实施例80、4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(6-(4-(二氟甲氧基)苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物80)
步骤1：(6-(4-(二氟甲氧基)苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体80-2)的合成
将中间体16-1(1.13g),中间体80-1(957.59mg)，碳酸钾(1.41g)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(248.55mg)溶于二氧六环(10mL)和水(2mL)中。在氮气氛围下，反应液在90℃搅拌反应2h。反应结束后，冷却至室温，反应液用水(50mL)稀释，乙酸乙酯萃取(45ml*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干，得标题化合物(1.16g)。
MS m/z(ESI):＝395.0[M+H]+。
步骤2：(6-(4-(二氟甲氧基)苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-胺(中间体80-3)的合成
将中间体80-2(510mg)溶于盐酸/乙酸乙酯(4M)(8mL)中，反应液在25℃搅拌反应16h。反应结束后，反应液经减压浓缩至干，得标题化合物(380mg)。
MS m/z(ESI):＝295.1[M+H]+。
步骤3：4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(6-(4-(二氟甲氧基)苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物80)的合成
将中间体80-3(150mg)，中间体23-3(141.55mg)，HATU(193.81mg)和DIEA(65.88mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，反应液在25℃下搅拌反应2小时。反应结束后，向其中加入水(10mL)稀释，使用乙酸乙酯(10mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残余物以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:53％-73％,11分钟)得标题化合物(124.8mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.35(s,1H),9.25(s,1H),8.80(s,1H),8.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.58-7.18(m,6H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),3.52(s,3H),2.61(s,3H).
MS m/z(ESI):＝554.1[M+H]+。
实施例81、5'-甲氧基-2',6-二甲基-N-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物81)
步骤1：(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体81-2)的合成
将中间体16-1(1g)，中间体81-1(932.67mg)，1,1'-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯化钯(196.79mg)，碳酸钾(1.25g)，溶于二氧六环(10mL)/水(10mL)中，在氮气氛围下，反应液于90℃搅拌2h。反应结束后，冷却至室温，反应液用水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(10ml*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残余物以硅胶柱层析色谱法纯化(4g快速硅胶柱,梯度0～30％乙酸乙酯/石油醚，流速30mL/min)得标题化合物(730mg)。
MS m/z(ESI):412.9[M+H]+。
步骤2：6-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-胺(中间体81-3)的合成
将中间体81-2(270mg)溶于二氯甲烷(2mL)中，向溶液中加入三氟乙酸(2mL)，反应液在90℃搅拌反应2小时。反应结束后，反应液经碳酸氢钠溶液调节pH到9，用乙酸乙酯萃取(33mL*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。得标题化合物(350mg)。
MS m/z(ESI):312.9[M+H]+
步骤3：5'-甲氧基-2',6-二甲基-N-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物81)的合成
将中间体21-3(164.87mg)，HATU(220.83mg)，DIEA(136.47mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。反应液在50℃搅拌反应30分钟。将中间体81-3(150mg)加入反应液中。反应液在50℃搅拌反应2小时。反应液直接以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:25％-45％,11分钟)得标题化合物(74.7mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.43(s,1H),9.22(s,1H),8.88(s,1H),8.29(d,J＝8.8Hz,2H),8.20(s,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.39(s,1H),7.30(s,1H),3.60(s,3H),2.61(s,3H)
MS m/z(ESI):＝553.1[M+H]+
实施例82、N-(6-(4-环丙基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-5'-甲氧基-2',6-二甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物82)
将中间体21-3(144.37mg)，中间体79-3(150mg)，HATU(212.55mg)，DIEA(72.25mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中。在25℃搅拌反应2小时。反应结束后，向其中加入水(10mL)，使用乙酸乙酯(15mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残余物以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:23％-43％,11分钟)得标题化合物(94.4mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.55-13.31(m,1H),9.17(s,1H),8.86(s,1H),8.19(s,1H),8.05(d,J＝8.3Hz,2H),7.41(s,1H),7.32(s,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,2H),3.59(s,3H),2.61(s,3H),2.06-1.94(m,1H),1.08-0.96(m,2H),0.82-0.71(m,2H).
MS m/z(ESI):＝509.2[M+H]+
实施例83、2'-环丙基-N-(6-(4-环丙基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物83)
步骤1：2'-环丙基-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酸甲酯(中间体83-2)的合成
将中间体20-3(1g)，中间体83-1(2.93g)，碳酸钾(944.29mg)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(249.97mg)溶于乙二醇二甲醚(16mL)中。在氮气氛围下，反应液在90℃搅拌反应2h。反应结束后，冷却至室温，反应液用水(50mL)稀释，乙酸乙酯萃取(45ml*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残余物以硅胶柱层析色谱法纯化(40g快速硅胶柱,梯度0～30％四氢呋喃/石油醚，流速30mL/min)得标题化合物(400mg)。
MS m/z(ESI):＝298.9[M+H]+。
步骤2：2'-环丙基-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(中间体83-3)的合成
将中间体83-2(400mg)，氢氧化钠(268.13mg)溶于四氢呋喃(5mL)和水(3mL)中，反应液在40℃搅拌反应16h。反应结束后，反应液用稀盐酸调节至pH＝7后经减压浓缩至干，残余物加入二氯甲烷/石油醚＝10/1溶液(5mL)溶解，过滤，滤液经减压浓缩至干，得标题化合物(330mg)。
MS m/z(ESI):＝285.1[M+H]+
步骤3：2'-环丙基-N-(6-(4-环丙基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(化合物83)的合成
将中间体83-3(158.93mg)，中间体79-3(150mg)，HATU(212.55mg)和DIEA(72.25mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，反应液在25℃下搅拌反应2小时。反应结束后，向其中加入水(10mL)稀释，使用乙酸乙酯(10mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过 滤后，有机相经减压浓缩至干。残余物以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:43％-63％,11分钟)得标题化合物(66.9mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.51-13.33(m,1H),9.20(s,1H),8.84(s,1H),8.16(s,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,2H),7.46(s,1H),7.35(s,1H),7.27-7.22(m,2H),3.58(s,3H),2.62(s,3H),2.21-2.11(m,1H),2.06-1.95(m,1H),1.07-1.00(m,2H),0.98-0.88(m,4H),0.80-0.72(m,2H).
MS m/z(ESI):＝535.2[M+H]+。
实施例84、N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-4-(5-环丙基-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物84)
步骤1：4-(5-环丙基-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(中间体84-2)的合成
在20℃下，将中间体23-2(2g)溶于甲苯(20mL)/水(2mL)溶液中，向混合物中加入中间体84-1(965.77mg)，2-双环己基膦-2,6-二甲氧基联苯(SPhos)(230.79mg)，醋酸钯(63.11mg)和磷酸钾(3.58g)。在氮气氛围下，反应液在95℃搅拌反应1小时。反应结束后，减压浓缩除去甲苯，向其中加入水(50mL)，使用乙酸乙酯(40mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残余物以柱层析色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得标题化合物(2.5g)。
MS m/z(ESI):＝298.3[M+H]+。
步骤2：4-(5-环丙基-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-羧酸(中间体84-3)的合成
在20℃下，将中间体84-2(2.5g)溶于四氢呋喃(20mL)/水(20mL)溶液中，向混合物中加入氢氧化锂(503.37mg)。反应液在20℃搅拌反应6小时。反应结束后，反应液经4M稀盐酸水溶液调至pH＝4，过滤，滤饼干燥，得标题化合物(1.7g)。
MS m/z(ESI):＝284.3[M+H]+。
步骤3：N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-4-(5-环丙基-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物84)的合成
在20℃下，将中间体84-3(246.09mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，向混合物中加入中间体16-3(200mg)，HATU(330.27mg)和DIEA(204.11mg)。反应液在40℃搅拌反应4小时。反应结束后，反应液以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5um；流动相:A:水(0.05％氨水),B:乙腈；B％:30％-90％,9分钟)得标题化合物(260mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.39(s,1H),9.33(s,1H),8.73(s,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,2H),8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(s,1H),7.15-7.08(m,2H),6.86(d,J＝8.6Hz,1H),3.47(s,3H),2.60(s,3H),1.99-1.94(m,1H),0.98-0.89(m,2H),0.74-0.65(m,2H)
MS m/z(ESI):＝519.2[M+H]+。
实施例85、4-(5-环丙基-2-甲氧基苯基)-N-(6-(4-(二氟甲氧基)苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物85)
在20℃下，将中间体84-3(158.86mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向混合物中加入中间体80-3(150mg)，HATU(213.19mg)和DIEA(131.76mg)。反应液在40℃搅拌反应4 小时。反应结束后，反应液以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5um；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:44％-84％,9分钟)得标题化合物(65mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.30(s,1H),9.23(s,1H),8.73(s,1H),8.23(d,J＝8.7Hz,2H),7.55-7.18(m,4H),7.14-7.07(m,2H),6.86(d,J＝8.3Hz,1H),3.47(s,3H),2.60(s,3H),2.01-1.96(m,1H),0.98-0.93(m,2H),0.87-0.81(m,2H)
MS m/z(ESI):＝560.2[M+H]+。
实施例86、N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物86)
步骤1：4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(中间体86-2)的合成
将中间体86-1(980mg)，中间体20-1(826.97mg),1,1-二(叔丁基膦)二茂铁氯化钯(290.38mg),碳酸钾(1.23g)溶于二氧六环(10mL)/水(2mL)中，在氮气氛围下，反应液于90℃搅拌22h。反应结束后，冷却至室温，反应液用水(100mL)稀释，乙酸乙酯萃取(33ml*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残余物以硅胶柱层析色谱法纯化(12g快速硅胶柱,梯度0～26％乙酸乙酯/石油醚，流速36mL/min)得标题化合物(1.28g)。
MS m/z(ESI):＝326.1[M+H]+
步骤2：4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-羧酸(中间体86-3)的合成
将中间体86-2(1.08g)溶于四氢呋喃(10mL)/水(10mL)中，加入氢氧化锂(174.94mg)，反应液在20℃搅拌反应16小时。反应结束后，反应液用水(150mL)稀释，乙酸乙酯萃取(50mL*3次)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL*3次)，无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干，得标题化合物(1g)。
MS m/z(ESI):312.1[M+H]+
步骤3：N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物86)的合成
将中间体86-3(400mg)，HATU(488.64mg)和DIEA(830.44mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，反应液在50℃搅拌反应30分钟，将中间体16-3(325.50mg)加入反应液中。反应液在50℃搅拌反应4小时。反应结束后，反应液直接以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:30％-50％,11分钟)得标题化合物(49.7mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.50(s,1H),9.36(s,1H),8.84(s,1H),8.38(d,J＝8.6Hz,2H),8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.82-7.76(m,2H),7.46(s,1H),7.20(d,J＝8.6Hz,1H),3.61(s,3H),2.62(s,3H)
MS m/z(ESI):＝547.1[M+H]
实施例87、N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-4-(2,5-二氯苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物87)
步骤1：4-(2,5-二氯苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(中间体87-2)的合成
将中间体87-1(500mg)，中间体20-1(486.34mg)，碳酸钾(724.27mg)，1,1-二(叔丁基膦)二茂铁氯化钯(170.78mg)溶于二氧六环(2mL)和水(0.4mL)中。在氮气氛围下，反应液在90℃搅拌反应2h。反应结束后，冷却至室温，反应液用水(10mL)稀释，乙酸乙酯萃取(15ml*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残余物以硅胶柱层析色谱法纯化(40g快速硅胶柱,梯度0～30％乙酸乙酯/石油醚，流速40mL/min)得标题化合物(800mg)。
MS m/z(ESI):＝296.2[M+H]+。
步骤2：4-(2,5-二氯苯基)-6-甲基吡啶-3-羧酸(中间体87-3)的合成
将中间体87-2(800mg),氢氧化锂(249.39mg)溶于四氢呋喃(6mL)和水(3mL)中，反应液在25℃搅拌反应4h。反应结束后，反应液用稀盐酸调节至pH＝7后经减压浓缩至干，残余物加入二氯甲烷/石油醚＝10/1溶液(5mL)溶解过滤，滤液经减压浓缩至干，得标题化合物(620mg)。
MS m/z(ESI):＝282.2[M+H]+。
步骤3：N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-4-(2,5-二氯苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物87)的合成
将中间体87-3(150mg)，中间体16-3(134.67mg)，HATU(202.16mg)和DIEA(206.15mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应液在25℃下搅拌反应2小时。反应结束后，向其中加入水(15mL)稀释，使用乙酸乙酯(10mL*3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残余物以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:28％-48％,11分钟)得标题化合物(158.1mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.32(s,1H),9.06(s,1H),8.37(d,J＝8.5Hz,2H),8.01(d,J＝8.5Hz,2H),7.58-7.53(m,3H),7.43-7.34(m,1H),2.63(s,3H).
MS m/z(ESI):＝517.1[M+H]+。
实施例88、4-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)-N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物88)
步骤1：4-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(中间体88-2)的合成
在20℃下，将中间体88-1(400mg)溶于二氧六环(8mL)/水(1.6mL)溶液中，向混合物中加入中间体20-1(330.89mg)，1,1-二(叔丁基膦)二茂铁氯化钯(116.19mg)和碳酸钾(492.77mg)。在氮气氛围下，反应液在90℃搅拌反应1小时。反应结束后，减压浓缩至干。残余物以柱层析色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得标题化合物(540mg)。
MS m/z(ESI):＝330.2[M+H]+。
步骤2：4-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)-6-甲基吡啶-3-羧酸(中间体88-3)的合成
在20℃下，将中间体2(540mg)溶于四氢呋喃(5mL)/水(5mL)溶液中，向混合物中加入氢氧化锂(98.06mg)。反应液在20℃搅拌反应6小时。反应结束后，反应液经4M稀盐酸水溶液调至pH＝4，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相减压浓缩至干得标题化合物(500mg)。
MS m/z(ESI):＝316.2[M+H]+。
步骤3：4-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)-N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物88)的合成
在20℃下，将中间体88-3(205.65mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，向混合物中加入中间体16-3(150mg)，HATU(225.18mg)和DIEA(153.08mg)。反应液在40℃搅拌反应4小时。反应结束后，反应液以高效液相色谱法纯化(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:A:水(0.05％氨水),B:乙腈；B％:30％-50％,11分钟)得标题化合物(106.6mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.81-13.64(m,1H),9.35(s,1H),9.07(s,1H),8.37(d,J＝8.5Hz,2H),8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.87-7.83(m,2H),7.81-7.77(m,1H),7.45(s,1H),2.64(s,3H)
MS m/z(ESI):＝551.1[M+H]+。
实施例89、4-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物89)
步骤1：(5-甲氧基羰基-2-甲基吡啶-4-基)硼酸(中间体89-2)的合成
在氮气氛围下，将中间体89-1(10g)，1,1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(Ⅱ)(3.1g)，双联频哪醇硼酸酯(13.2g)和乙酸钾(8.5g)加入到二氧六环(100mL)中，反应液于100℃下搅拌18小时。LCMS检测反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(22g)。
步骤2：4-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(中间体89-4)的合成
在氮气氛围下，将中间体89-3(990mg)，中间体89-2(1g)，1,1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(Ⅱ)(187mg)和磷酸钾(1.08g)加入到二氧六环(15mL)和H2O(5mL)中，反应液于100℃下搅拌18小时。将反应液冷却至室温，加水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(40mL*3)萃取，合并有机层并用饱和食盐水(15mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，残余物经柱层析色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到标题化合物(230mg)。
步骤3：4-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸(中间体89-5)的合成
将中间体89-4(200mg)和氢氧化锂(29mg)加入到THF(3mL)和H2O(1mL)中，所得反应液于50C下搅拌4h。将反应液冷却至室温，加入1M盐酸调节pH＝6，用乙酸乙酯(40mL*3)萃取，合并有机层并用饱和食盐水(15mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，残余物经柱层析色谱法纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得标题化合物(120mg)。
步骤4：4-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物89)的合成
将中间体16-3(121mg)，89-5(100mg)，HATU(132mg)和DIEA(82mg)加入到DMF(3mL)中。在氮气氛围下，反应液在25℃搅拌18小时。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩至干。残余物通过高效液相色谱法纯化(色谱柱:Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流动相:A:水(0.05％甲酸),B:乙腈；B％:40％-80％,10分钟)，得标题化合物(67mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.61(s,1H),9.34(s,1H),8.96(s,1H),8.41-8.34(m,2H),8.05-7.98(m,2H),7.63-7.55(m,2H),7.43(s,1H),7.34-6.71(m,2H),2.62(s,3H).
MS m/z(ESI):＝549.1[M+H]+.
实施例90、4-(5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)-N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物90)
步骤1：4-(5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(中间体90-2)的合成
将中间体90-1(745mg)，中间体89-2(1g)，磷酸钾(761mg)和1,1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(Ⅱ)(131mg)加到二氧六环(15mL)和H2O(4mL)中。在氮气氛围下，反应液在100℃下搅拌18小时。将反应液冷却至室温，加水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(40mL*3)萃取，合并有机层并用饱和食盐水(15mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，残余物经柱层析色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到标题化合物(320mg)。
步骤2：4-(5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸(中间体90-3)的合成
将中间体90-2(300mg)，氢氧化锂(83mg)加到THF(3mL)和H2O(1mL)的混合溶剂中，反应液于50℃下搅拌4h。将反应液冷却至室温，加入1M盐酸调节反应液pH至6，用乙酸乙酯(40mL*3)萃取，合并有机层并用饱和食盐水(15mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，残余物经柱层析色谱法纯化(DCM/MeOH＝10/1)得到标题化合物(220mg)。
步骤3：4-(5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)-N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物90)的合成
将中间体16-3(229mg)，中间体90-3(200mg)，HATU(250mg)和DIEA(155mg)加到DMF(4mL)中。在氮气氛围下，反应液在25℃下搅拌18小时。反应结束后，将反应液过滤，滤液减压浓缩至干。残余物通过高效液相色谱法纯化(色谱柱:Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流动相:A:水(0.05％甲酸),B:乙腈；B％:40％-80％,10分钟)，得标题化合物(110mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.71(s,1H),9.35(s,1H),8.99(s,1H),8.42-8.34(m,2H), 8.06-7.99(m,2H),7.76-7.71(m,1H),7.70-7.62(m,1H),7.52-7.42(m,2H),2.63(s,3H).
MS m/z(ESI):＝567.0[M+H]+.
实施例91:4-(5-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物91)
步骤1：2-溴-4-氯-1-(甲氧基-d3)苯(中间体91-2)的合成
将中间体91-1(2.0g),碳酸钾(4.0g)和氘代碘甲烷(2.1g)溶于NMP(15mL)中，所得反应液在100℃下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)，有机相用饱和食盐水洗涤(30mL*2次)，分离有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)，得标题化合物(2.1g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J＝2.5Hz,1H),7.43(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.13(d,J＝8.9Hz,1H).
步骤2：2-(5-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(中间体91-3)的合成
在氮气氛围下，将中间体91-2(500mg)，Pd(dtbpf)Cl2(325mg),乙酸钾(655mg)和双联频哪醇硼酸酯(678mg)溶于二氧六环(10mL)中，升温至70℃下搅拌16h。将反应液冷却至室温，加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干，得标题化合物(600mg)。
MS m/z(ESI):＝272.1[M+H]+.
步骤3：4-(5-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(中间体91-4)的合成
在氮气氛围下，将中间体91-3(600mg)，Pd(dtbpf)Cl2(161mg),碳酸钾(916mg)和4-溴-6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯(508mg)溶于二氧六环(10mL)和水(2.5mL)中，升温至90℃下搅拌2h。将反应液冷却至室温，加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相，用？干燥,过滤,滤液减压浓缩至干，得标题化合物(480mg)。
MS m/z(ESI):＝295.1[M+H]+.
步骤4：4-(5-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸(化合物91-5)的合成
将中间体91-4(301mg)和氢氧化锂(490mg)溶于四氢呋喃(5mL)和水(5mL)中，升温至40℃下搅拌16h。将反应液冷却至室温，用1M盐酸调节pH＝6，用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干，残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得标题化合物(128mg).
MS m/z(ESI):＝281.1[M+H]+
步骤5：4-(5-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物91)的合成
将中间体91-5(116mg),中间体16-3(105mg),三乙胺(125mg)和HATU(164mg)溶于DMF(2mL)中，升温至40℃下搅拌2h。将反应液冷却至室温，加水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干，残余物通过高效液相色谱法纯化(YMC-Actus Triart C18柱5um二氧化硅，30mm直径，150mm长度； 用水(含有0.225％甲酸)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液；乙腈梯度比例40％-70％，洗脱时间15分钟)，得标题化合物(64.1mg)。
MS m/z(ESI):＝516.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.44(s,1H),9.35(s,1H),8.80(s,1H),8.43-8.34(m,2H),8.07-7.96(m,2H),7.52-7.44(m,2H),7.42(s,1H),7.01(d,J＝8.7Hz,1H),2.60(s,3H).
实施例92、N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-2-(5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺(化合物92)
步骤1：4-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(中间体92-2)的合成
在20℃下，将中间体92-1(5.00g)溶于四氢呋喃(100mL)中，向反应液中加入联硼酸频哪醇酯(7.21g)，醋酸钾(6.42g)和1,1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(Ⅱ)(1.60g)。在氮气氛围下，反应液在70℃搅拌10小时。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩至干。残余物经硅胶柱层析色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得标题化合物(5.30g)。
MS m/z(ESI):＝277.1[M+H]+。
步骤2：2-(5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(中间体92-4)的合成
在20℃下，将中间体92-3(1.00g)溶于二氧六环(25mL)/水(5mL)溶液中，向反应液中加入中间体92-2(1.78g)，碳酸钾(2.05g)和1,1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(Ⅱ)(361mg)。在氮气氛围下，反应液在90℃搅拌12小时。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩至干。残留物以硅胶柱层析色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得标题化合物(1.30g)。
MS m/z(ESI):＝272.2[M+H]+。
步骤3：2-(5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)-4-甲基苯甲酸(中间体92-5)的合成
在20℃下，将中间体92-4(700mg)溶于四氢呋喃(6mL)/甲醇(2mL)/水(2mL)溶液中，向反应液中加入氢氧化锂(247mg)。反应液在50℃搅拌48小时。反应结束后，反应液经减压浓缩，残余物用稀盐酸调节pH＝3，过滤，滤饼干燥，得标题化合物(400mg)。
MS m/z(ESI):＝258.1[M+H]+。
步骤4：N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-2-(5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺(化合物92)的合成
在20℃下，将中间体92-5(380mg)溶于DMF(5mL)中，向反应液中加入中间体16-3(374mg)，HATU(557mg)和DIEA(572mg)。反应液在50℃搅拌48小时。反应结束后，过滤，用DMF(2mL)洗涤滤饼两次，滤饼干燥，得标题化合物(160mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.31(s,1H),9.34(s,1H),8.40-8.34(m,2H),8.12(s,1H),8.03-7.95(m,2H),7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.43–7.37(m,1H),7.30(s,1H),7.26(s,1H),3.56(s,3H),2.48(s,3H),2.44(s,3H).
MS m/z(ESI):＝493.1[M+H]+。
实施例93、5'-氯-N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-2'-甲氧基-5-甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺(化合物93)
步骤1：5'-氯-2'-甲氧基-5-甲基-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯(中间体93-3)的合成
在20℃下，将中间体93-1(5.00g)溶于二氧六环(100mL)/水(20mL)溶液中，向反应液中加入中间体93-2(4.88g)，碳酸钾(9.04g)和1,1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(Ⅱ)(1.60g)。在氮气氛围下，反应液在90℃搅拌12小时。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩至干。残留物以柱层析色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得标题化合物(6.10g)。
MS m/z(ESI):＝291.1[M+H]+。
步骤2：5'-氯-2'-甲氧基-5-甲基-[1,1'-联苯]-2-羧酸(中间体93-4)的合成
在20℃下，将中间体93-3(1.00g)溶于四氢呋喃(10mL)/甲醇(5mL)/水(5mL)溶液中，向反应液中加入氢氧化锂(1.65g)。反应液在50℃搅拌40小时。反应结束后，反应液经减压浓缩，残余物用稀盐酸调节pH＝3，过滤，滤饼干燥，得标题化合物(800mg)。
MS m/z(ESI):＝277.1[M+H]+。
步骤3：5'-氯-N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-2'-甲氧基-5-甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺(化合物93)的合成
在20℃下，将中间体93-4(200mg)溶于DMF(5mL)中，向反应液中加入中间体16-3(238mg)，HATU(273mg)和DIEA(280mg)。反应液在50℃搅拌36小时。反应结束后，过滤，滤液经减压浓缩至干。残余物通过制备高效液相色谱法纯化(YMC-Actus Triart C18柱5um二氧化硅，30mm直径，150mm长度；用水(含有7mmol NH4HCO3)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液；乙腈梯度比例50％-90％，洗脱时间10分钟)，得标题化合物(65mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H),9.33(s,1H),8.37(d,J＝8.3Hz,2H),8.01(d,J＝8.2Hz,2H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.44–7.34(m,3H),7.27(s,1H),6.95(d,J＝9.5Hz,1H),3.49(s,3H),2.43(s,3H).
MS m/z(ESI):＝512.1[M+H]+。
实施例94、4-[5-氯-2-(环丙氧基)苯基]-N-[6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基]-6-甲基-吡啶-3-甲酰胺(化合物94)
步骤1：2-溴-4-氯-1-环丙氧基苯(中间体94-2)的合成
在氮气氛围下，将中间体94-1(0.7g)，溴环丙烷(2.0g)和碳酸铯(2.7g)溶于二甲基亚砜(20mL)中，加毕升温至150℃搅拌5h。将反应液倒入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中，萃取，水相用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物通过硅胶柱层析色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得标题化合物(0.6g)。
MS m/z(ESI):＝247.1[M+H]+。
步骤2：4-(5-氯-2-环丙氧基苯基)-6-甲基-吡啶-3-羧酸(中间体94-4)的合成
在氮气氛围下，将中间体94-2(300mg),中间体89-2(671mg)，碳酸钾(502mg)和Pd(dppf)Cl2(88mg)溶于二氧六环(8mL)和水(2mL)中，加毕，升温至70℃搅拌16h。将反应液倒入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中，萃取，水相用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物通过硅胶柱层析色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得标题化合物(80mg)。
MS m/z(ESI):＝304.1[M+H]+。
步骤3：4-(5-氯-2-环丙氧基苯基)-N-(6-(4-氰基苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物94)的合成
将中间体94-4(72mg)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入HATU(89mg)和三乙胺(72mg)，加完室温搅拌2h，随后加入中间体16-3(60mg)，加完室温搅拌2h。通过高效制备液相色谱法纯化(YMC-Actus Triart C18柱5um二氧化硅，30mm直径，150mm长度；用水(含有0.05％NH4HCO3)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液；乙腈梯度比例55％-80％,洗脱时间13分钟)，得标题化合物(10mg)。
MS m/z(ESI):＝539.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),9.31(s,1H),8.83(s,1H),8.37(d,J＝8.1Hz,2H),8.00(d,J＝8.1Hz,2H),7.58-7.40(m,2H),7.34(s,1H),7.26(d,J＝8.7Hz,1H),3.65-3.52(m,1H),2.59(s,2H),0.63-0.23(m,4H).
生物学活性及相关性质测试例
以下测试例中的化合物均根据本申请上述实施例的方法制备获得。
测试例1：POLQ酶活性抑制实验
实验原理简介：POLQ具有ATP酶活性的N端活性肽段(M1-N899)与化合物共同孵育后，在ATP的作用下与底物dT50反应生成ADP，参与后续的NADH氧化偶联酶促反应，催化NADH反应生成NAD+。使用Perkin Elmer公司的Envision酶标仪测量NADH在340nm处OD值的减少，从而反映酶活性。
实验仪器：Labcyte公司Echo 650移液***；Perkin Elmer公司Envision酶标仪；Eppendorf公司5810R离心机，Boxun公司BSD-YX3400恒温摇床。
实验材料：
实验方法：用反应缓冲液(20mM Tris HCl(pH 7.80)，80mM KCl，10mM MgCl2，1mM DTT，0.01％w/v牛血清蛋白，0.01％v/v吐温-20，5％v/v甘油)将POLQ酶稀释至100nM。用Echo 650移液***将待测化合物在二甲基亚砜(DMSO)中稀释到不同浓度，转移至384孔板中，加入20μL/孔100nM POLQ，室温孵育15分钟。配置反应混合物溶液，反应混合物溶液中各组分浓度为：100μM ATP，300nM dT50，300μM NADH，6mM PEP，10U/mL乳酸脱氢酶和20U/mL丙酮酸激酶。加入20μL/孔的反应混合物溶液启动酶反应。反应体系中化合物终浓度从10μM起始，3倍梯度稀释，浓度范围为10μM至0.0005μM，体系中DMSO终浓度为0.2％v/v。将384孔板置于室温反应20分钟后，用Envision酶标仪读取340nm处的OD值。
数据分析：
计算抑制率，并使用XLfit软件拟合得到化合物的IC50。
实验设置空白组和DMSO组，空白组反应体系为0.2％v/v DMSO和反应混合物溶液，认为此时抑制率为100％；DMSO组反应体系为0.2％v/v DMSO、POLQ(N)(100nM)和反应混合物溶液，认为此时抑制率为0。
抑制率＝(100-100*(ODmax-OD化合物)/(ODmax-ODmin))％
其中，ODmax指含有反应物混合液和0.2％v/v DMSO的孔的OD值，OD化合物指含有化合物、酶及反应物混合液的孔的OD值。ODmin指含有酶、反应物混合液及0.2％v/v DMSO的孔的OD值。
本申请化合物的生物活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表1。
表1实施例化合物对POLQ酶活性抑制的IC50


在上表中，用于指示抑制活性的符号所表示的含义为：
“++++”表示待测化合物对酶抑制活性IC50范围为：IC50<100nM。
“+++”表示待测化合物对酶抑制活性IC50范围为：100≤IC50<500nM。
“++”表示待测化合物对酶抑制活性IC50范围为：500≤IC50<1000nM。
测试例2：化合物对肿瘤细胞增殖抑制实验
实验原理简介：将化合物与肿瘤细胞共同孵育7天后，使用Promega公司的CTG试剂盒对活细胞中的ATP进行定量，从而反映化合物对肿瘤细胞增殖的影响。
实验仪器：Perkin Elmer公司Envision酶标仪；Eppendorf公司5810R离心机，Countstar公司自动细胞计数仪。
实验材料：
实验方法：将DLD-1亲本细胞或DLD-1BRCA2(-/-)细胞用含有10％FBS的RPMI 1640培养基稀释后加入96孔板中(90μL/孔)，细胞数分别为600个/孔或1200个/孔，置于37℃、5％CO2培养箱中培养过夜。将待测化合物在二甲基亚砜(DMSO)中稀释到不同浓度后，加入96孔板中，使反应体系中化合物终浓度由25μM起始，4倍梯度稀释，化合物的浓度范围为25μM至0.0004μM，DMSO终浓度为0.25％v/v。孵育7天后，加入50μL/孔CTG室温孵育10分钟后用Envision酶标仪读取光信号值(Lum)，并计算抑制率和半数抑制浓度(IC50)。
数据分析：
计算抑制率，并使用XLfit软件拟合得到化合物的IC50。
实验设置空白孔和DMSO孔，空白孔为100μL含有10％FBS的RPMI Medium 1640培养基，认为此时化合物对肿瘤细胞生长的抑制率为100％；DMSO孔为细胞孔中加入0.25％v/v DMSO，认为此时化合物对肿瘤细胞生长的抑制率为0。
抑制率＝100*(Lummax-Lum化合物)/(Lummax-Lummin)％
其中，Lummax指含有细胞和0.25％v/v DMSO孔的光信号值，Lum化合物指含有化合物和细胞的孔的光信号值。Lummin指含有培养基及0.25％v/v DMSO孔的光信号值。
本申请化合物对肿瘤细胞的生长抑制通过以上的试验进行测定，测得的IC50值。
表2实施例化合物对肿瘤细胞生长抑制的IC50


在上表中，用于指示抑制活性的符号所表示的含义为：
“++++”表示待测化合物对细胞抑制活性IC50范围为：IC50<200nM。
“+++”表示待测化合物对细胞抑制活性IC50范围为：200nM≤IC50<500nM。
“++”表示待测化合物对细胞抑制活性IC50范围为：500nM≤IC50<1000nM。
“+”表示待测化合物对细胞抑制活性IC50范围为：1000nM≤IC50<10000nM。
“-”表示待测化合物对细胞抑制活性IC50范围为：IC50≥10000nM。
经测试，本申请化合物对BRCA2突变的肿瘤细胞有很好的抑制效果，并且有很好的选择性。
测试例3：化合物对细胞MMEJ通路抑制实验
实验原理简介：POLQ是细胞MMEJ修复过程中的关键蛋白。将NanoLuciferase MMEJ修复报告***转入HEK293T细胞中，当细胞中MMEJ修复通路正常进行时，NanoLuciferase报告蛋白正确表达，可以检测到细胞冷光信号。使用BMG LABTECH公司的BMG多功能酶标仪测量细胞冷光的减少，从而反映化合物对细胞MMEJ通路的抑制。
实验仪器：ESCD公司Incucyte活细胞成像***，Labcyte公司Echo 655移液***，BMG LABTECH公司BMG多功能酶标仪，Invitrogen公司Neon转染***。
实验材料：
实验方法：用Echo 655移液***将待测化合物在二甲基亚砜(DMSO)中稀释到不同浓度，转移至384孔板中，使反应体系中化合物终浓度由10μM起始，3倍梯度稀释，DMSO终浓度为0.1％。收集HEK293T细胞，用Neon转染***将MMEJ luciferase底物转入细胞后，用含有10％FBS的DMEM培养基将4000个/孔转染后的HEK293T细胞稀释后加入384孔板中(25μL/孔)。化合物与细胞置于37℃、5％CO2培养箱中培养24小时后，加入40μL/孔NanoGlo substarte buffer测量化合物对肿瘤细胞的生长抑制，并计算抑制率、半数抑制浓度(IC50)。
数据分析：
计算化合物抑制率(Compound inhibition)，并使用XLfit软件拟合得到化合物的IC50。
实验设置空白孔和DMSO孔，空白孔加入10μM阳性化合物ART558(doi:10.1038/s41467-021-23463-8)，认为此时化合物抑制率为100％；DMSO孔加入0.1％DMSO，认为此时化合物抑制率为0。
化合物抑制率(％)＝(100*(DMSO孔-待测化合物孔)/(DMSO孔-空白孔))％
经测试，本申请的实施例化合物对细胞中POLQ介导的MMEJ通路抑制活性强，预期化 合物能够对肿瘤中靶点POLQ及相关通路MMEJ产生有效抑制，进而发挥相应的药理作用。
测试例4、化合物在肝细胞中的代谢稳定性测定
本申请化合物在肝细胞中的代谢稳定性采用如下试验方法测定。
一、试验材料及仪器
1.高加索人肝细胞(Biopredic BQHPCH10)，食蟹猴肝细胞(RILD HP-SXH-02M)，比格犬肝细胞(BioIVT M00205)，SD大鼠肝细胞(BioIVT M00005)和CD-1小鼠肝细胞(BioIVT M00505)
2.AOPI染色剂(Nexcelom 200710-01-01)
3.***(NIFDC 100129-201506)
4.DPBS(10×)(Gibco by Life Technologies 2060570)
5.胎牛血清(Fetal bovine serum，FBS)(Corning 35081001)
6.GlutaMAXTM-1(100×)(Gibco by Life Technologies 2186980)
7.HEPES(Sigma RNBJ1276)
8.人重组胰岛素(Gibco by Life Technologies 2090407)
9.Isotonic Percoll(GE Healthcare 10288259)
10.维拉帕米(Sigma MKBV4993V)
11.Williams’Medium E(Sigma RNBJ3314)
12.AB Sciex API4000液质联用仪
二、试验步骤
1.按下表信息制备肝细胞复苏培养基。混合49.5mL Williams’Medium E和0.5mL GlutaMAXTM-1(100×)作为孵育培养基。将肝细胞复苏培养基和孵育培养基于使用前置于37℃水浴中至少预热15分钟。取一管超低温保存的肝细胞，确保肝细胞在复苏之前仍处于低温冰冻状态。将肝细胞迅速置于37℃水浴中并轻摇直至所有冰晶全部分散，喷洒70％乙醇后转移至生物安全柜中。将肝细胞小管的内容物倾入盛有50mL复苏培养基的离心管中，将其于100g离心10分钟。离心后，吸出复苏培养基并加入足量孵育培养基得到细胞密度约1.5×106个细胞/mL的细胞混悬液。用Cellometer Vision对肝细胞进行计数及确定活细胞密度，肝细胞成活率必须大于75％。利用孵育培养基稀释肝细胞混悬液至活细胞密度为0.5×106个活细胞/mL。
2.转移247.5μL活细胞的混悬液或培养基到96孔深孔板，将深孔板置于涡旋上孵箱中预热10分钟。所有样品均采用双平行孵育。每孔加入2.5μL 100μM待测化合物或对照药维拉帕米启动反应，将深孔板放回孵箱涡旋器上。分别于0、15、30、60、90和120分钟取25μL孵育样品，加入125μL含内标的乙腈终止反应。涡旋10分钟，于3220g、4℃条件离心30分钟，离心结束后转移100μL上清液到进样板，加入150μL纯水混匀，用于LC-MS/MS分析。
所有的数据均通过Microsoft Excel软件进行计算。提取离子图谱检测峰面积，通过对化合物消除百分比的自然对数与时间进行线性拟合，测定化合物的体外半衰期(t1/2)。
体外(in vitro)半衰期(t1/2)通过斜率计算：
in vitro t1/2＝0.693/k
体外固有清除率(单位：μL/min/mg蛋白质(protein))用下列公式计算：
in vitro CLint＝k×volume of incubation(μL)/amount of proteins(mg)
CLint为固有清除率；k为消除速率常数；volume of incubation为孵育体积(μL)；amount of proteins为蛋白量(mg)
经测试，本申请的实施例化合物在各个种属肝细胞中代谢稳定，预期在体内经肝脏代谢相对较稳定，受到肝脏首过效应影响相对较小。

Claims (22)

  1. 式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
    其中，
    X1、X2、X3独立地选自CH或N；
    X4选自C或N；
    Z选自C(＝O)或CH2；
    环A选自5-10元杂芳基、C6-C14芳基或者4-12元杂环基，所述5-10元杂芳基、C6-C14芳基或者4-12元杂环基任选被R1a取代；
    每一个R1a独立地选自卤素、羟基、-NRR'、氰基、羧基、＝O、-C(＝O)NRR'、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基酰基、C3-C10环烷基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、4-12元杂环基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基酰基、C3-C10环烷基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、4-12元杂环基或5-10元杂芳基任选被R1b取代；
    R1选自C6-C14芳基、5-10元杂芳基、3-18元杂环基或C4-C10环烯基，所述C6-C14芳基、5-10元杂芳基、3-18元杂环基或C4-C10环烯基任选被R2a取代；
    每一个R2a独立地选自卤素、氰基、＝O、羟基、-NRR'、-C(＝O)NRR'、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、C1-C10烷基酰基、C1-C10烷基磺酰基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、4-12元杂环基、4-8元杂环基烷基或4-8元杂环基氧基，所述C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、C1-C10烷基酰基、C1-C10烷基磺酰基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、4-12元杂环基、4-8元杂环基烷基或4-8元杂环基氧基任选被R2b取代；
    R2选自C6-C14芳基、5-10元杂芳基、C3-C10环烷基或者4-12元杂环基，其中所述C6-C14芳基、5-10元杂芳基、C3-C10环烷基或者4-12元杂环基任选被R3a取代；
    每一个R3a独立地选自卤素、-NRR'、羟基、氰基、＝O、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、5-10元杂芳基或4-8元杂环基，所述C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、5-10元杂芳基或4-8元杂环基任选被R3b取代；
    R和R'独立地选自氢、C3-C10环烷基、C1-C10烷基羰基、4-8元杂环基或C1-C10烷基，所述C3-C10环烷基、C1-C10烷基羰基、4-8元杂环基或C1-C10烷基任选被R4b取代；
    每一个R1b、R2b、R3b、R4b独立地选自氘、卤素、羧基、羟基、＝O、氰基、-C(＝O)NRR'、磺酰基、-S(＝O)2NRR'、-NRR'、C1-C10烷基或者C1-C10烷氧基。
  2. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，X1、X2和X3中至少有一个是N；或者，X1和X2独立地选自CH或N，以及X3是N；或者，X1和X2独立地是CH，以及X3是N；或者，X1和X3独立地是N，以及X2是CH；或者，X1是CH，以及X2和X3独立地是N；或者，X1是N，以及X2和X3独立地是CH。
  3. 根据权利要求1-2中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，X4是C和/或Z是C(＝O)。
  4. 根据权利要求1-3中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自5-10元杂芳基、C6-C10芳基或者4-10元杂环基，所述5-10元杂芳基、C6-C10芳基或者4-10元杂环基任选被R1a取代；或者，
    环A选自5-10元杂芳基、C6-C10芳基或者6-10元杂环基，所述5-10元杂芳基、C6-C10芳基或者6-10元杂环基任选被R1a取代；或者，
    环A选自5-9元杂芳基、苯基或9元杂环基，所述5-9元杂芳基、苯基或5-9元杂环基任选被R1a取代；或者，
    环A选自具有1、2或3个氮原子的5-9元杂芳基、苯基或9元杂环基，所述5-9元杂芳基、苯基或9元杂环基任选被R1a取代；或者，
    环A选自咪唑基、6-9元杂芳基、苯基或9元杂环基，所述咪唑基、6-9元杂芳基、苯基或9元杂环基任选被R1a取代；或者，
    环A选自吡啶基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、嘧啶基、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基、苯基或所述吡啶基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、嘧啶基、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基、苯基或任选被R1a取代。
  5. 根据权利要求1-4中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1a选自卤素、氰基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被R1b取代；或者，R1a选自卤素、氰基或C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选地被卤素取代；或者，R1a选自氟、氯、氰基、CF3或甲基。
  6. 根据权利要求1-5中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1b为卤素；或者，R1b为氟。
  7. 根据权利要求1-6中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自 其中*表示与R1连接；或者，
    环A选自 其中*表示与R1连接；或者，环A选自 其中*表示与R1连接。
  8. 根据权利要求1-7中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基或C5-C7环烯基，所述C6-C10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基或C5-C7环烯基任选被R2a取代；或者，
    R1选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基，所述C6-C10芳基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基任选被R2a取代；或者，
    R1选自苯基、6元杂芳基或6元杂环基，所述苯基、6元杂芳基或6元杂环基任选被R2a取代；或者，
    R1选自苯基、吡啶基或吗啉基，所述苯基、吡啶基或吗啉基任选被R2a取代。
  9. 根据权利要求1-8中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2a选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基氧基，所述C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基氧基任选被R2b取代；或者，
    R2a选自卤素、氰基、C1-C3烷基、C2-C4炔基、C3-C4环烷基、C1-C3烷氧基或C3-C4环烷基氧基，所述C1-C3烷基、C2-C4炔基、C3-C4环烷基、C1-C3烷氧基或C3-C4环烷基氧基任选被R2b取代；或者，
    R2a选自卤素、氰基、C1-C3烷基、C2-C4炔基、C3-C4环烷基、C1-C3烷氧基或C3-C4环烷基氧基，所述C1-C3烷基或C1-C3烷氧基任选被R2b取代；或者，
    R2a选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C1-C6烷氧基，所述C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C1-C6烷氧基任选被R2b取代；或者，
    R2a选自卤素、氰基、C1-C3烷基、C2-C4炔基、C3-C4环烷基或C1-C3烷氧基，所述C1-C3烷基、C2-C4炔基、C3-C4环烷基或C1-C3烷氧基任选被R2b取代；或者，
    R2a选自卤素、氰基、C1-C3烷基、C2-C4炔基、C3-C4环烷基或C1-C3烷氧基，所述C1-C3烷基或C1-C3烷氧基任选被R2b取代。
  10. 根据权利要求1-9中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2b选自卤素或氘；或者，R2b为卤素；或者，R2b为氟；或者，R2b选自氟或氘。
  11. 根据权利要求1-10中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C6环烷基或者4-10元杂环基，所述C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C6环烷基或者4-10元杂环基任选被R3a取代；或者，
    R2选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基或者4-10元杂环基，所述C6-C10芳基、5-10元杂芳基或者4-10元杂环基任选被R3a取代；或者，
    R2选自苯基、5-6元杂芳基或者5-6元杂环基，所述苯基、5-6元杂芳基或者5-6元杂环基任选被R3a取代；或者，
    R2选自苯基、6元杂芳基或者5-6元杂环基，所述苯基、6元杂芳基或者5-6元杂环基任选被R3a取代；或者，
    R2选自苯基、吡啶基、四氢呋喃基或所述苯基、吡啶基、四氢呋喃基或任选被R3a取代；或者，
    R2选自苯基、吡啶基或四氢呋喃基，所述苯基、吡啶基或四氢呋喃基任选被R3a取代；或者，
    R2选自苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任选被R3a取代。
  12. 根据权利要求1-11中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，每一个R3a独立地选自卤素、-NRR'、羟基、氰基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、5-10元杂芳基或4-8元杂环基，所述C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、5-10元杂芳基或4-8元杂环基任选被R3b取代；或者，
    每一个R3a独立地选自卤素、氰基、＝O、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基任选被R3b取代；或者，
    每一个R3a独立地选自卤素、氰基、＝O、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基，所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选被R3b取代；或者，
    每一个R3a独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选被R3b取代；或者，
    每一个R3a独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
  13. 根据权利要求1-12中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3b选自卤素、氰基或羟基；或者，R3b选自氟、氰基或羟基。
  14. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物或其药学上可接受的盐：



  15. 药物组合物，所述组合物包含权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。
  16. 权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求15所述的药物组合物在制备用于预防或者治疗DNA聚合酶θ介导的疾病的药物中的用途。
  17. 用于预防或者治疗DNA聚合酶θ介导的疾病的方法，其包括向有需要的个体施用权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求15所述的药物组合物。
  18. 用于预防或者治疗DNA聚合酶θ介导的疾病的权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求15所述的药物组合物。
  19. 权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求15所述的药物组合物在预防或者治疗DNA聚合酶θ介导的疾病中的用途。
  20. 如权利要求16或19所述的用途或者如权利要求17所述的方法或者如权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其中所述DNA聚合酶θ介导的疾病为DNA聚合酶θ过度表达的疾病。
  21. 如权利要求16或19所述的用途或者如权利要求17所述的方法或者如权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其中所述DNA聚合酶θ介导的疾病是癌症。
  22. 如权利要求21所述的用途、方法或者化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其中所述癌症是BRCA基因表现减少或缺失、BRCA基因的缺乏或BRCA蛋白功能降低的癌症。
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