WO2023055181A1 - PIKfyve 키나아제 억제제 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
Definitions
- the present invention relates to thieno[3,2 -d ]pyrimidine derivative compounds useful as PIKfyve kinase inhibitors, pharmaceutically acceptable salts thereof, methods of preparation and intermediates thereof.
- Phosphorylated derivatives of phosphatidylinositol modulate cytoskeletal function, membrane trafficking and receptor signaling by recruiting protein complexes to cell and endosome-membranes.
- the PIKfyve signaling pathway has been reported to regulate multiple biological processes, mostly through a well-documented role in endosomal trafficking.
- PIKfyve is the term for FYVE finger-containing phosphoinositide kinase, an enzyme encoded by the PIKFYVE gene in humans, which is phosphatidylinositol-3-phosphate 5-kinase type III or PIPKIII Also known as PIKfyve phosphorylates phosphatidylinositol 3-phosphate (referred to as 'PtdIns(3)P' or 'PI(3)P') to form phosphatidylinositol 3,5-bisphosphate ('PtdIns(3,5)P 2 ' or 'PI(3)P').
- PI(3,5)P 2 ' the PtdIns(3,5)P 2 thus produced is essential for maintaining late endocytosis membrane integrity.
- a decrease in PIKfyve enzyme activity can lead to endosomal expansion and cytoplasmic vacuolation due to a decrease in PI(3,5)P 2 synthesis.
- PIKfyve is involved in the production of phosphatidylinositol 5-phosphate (PI5P) and regulates cellular endosomal processes (fission and fusion) that maintain proper performance of transport pathways and endomembrane homeostasis.
- the present invention provides thieno[3,2 -d ]pyrimidine derivative compounds useful as PIKfyve kinase inhibitors, pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation methods and intermediates thereof.
- One aspect provides a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- X 1 , X 2 , X 3 , X 5 , X 6 or X 8 are each independently CH or a nitrogen atom
- X 4 or X 7 are each independently CH 2 , an oxygen atom or NH;
- R 1 , R 2 , and R 3 are each, independently of each other, a halogen, an amino group, -NH(C 1 -C 3 alkyl), -N(C 1 -C 3 alkyl) 2 , C 1 -C 6 any one selected from alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, and C 1 -C 6 alkoxy;
- n is an integer from 0 to 4.
- n is an integer from 0 to 2;
- k is an integer from 0 to 4.
- Y 3 , Y 4 , and Y 5 are each independently CH 2 , an oxygen atom, NH or a sulfur atom;
- R 4 and R 6 are each independently selected from hydrogen, halogen, amino group, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, and C 1 -C 6 alkoxy,
- p is an integer from 0 to 4.
- q is an integer from 0 to 4.
- r is an integer from 0 to 2;
- Is , , , , , , and can be any one of
- Is , , , , , , , , , and can be any one of
- R 1 may be a halogen or an amino group.
- R 6 can be any one of methyl, ethyl, and propyl.
- halogen includes fluorine, chlorine, bromine, or iodine, unless otherwise specified.
- alkyl refers to a saturated monovalent hydrocarbon radical.
- alkenyl refers to a monovalent hydrocarbon radical containing at least one carbon-carbon double bond, wherein each double bond may have an E- or Z -configuration configuration. there is.
- alkoxy refers to straight-chain or branched hydrocarbon moieties linked by oxygen.
- alkylene refers to a divalent straight or branched chain hydrocarbon group having (-CH 2 -) n .
- alkyl, alkenyl, alkoxy and alkylene groups can be straight, i.e. straight chain or branched with branched chains.
- -(C 1 -C 4 alkylene)-OH is also referred to as a hydroxy (C 1 -C 4 )alkyl group, such as a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a hydroxypropyl group, or a hydroxybutyl group.
- a hydroxy (C 1 -C 4 )alkyl group such as a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a hydroxypropyl group, or a hydroxybutyl group.
- the -(C 1 -C 4 alkylene)-(C 1 -C 4 alkoxy) group is also referred to as a (C 1 -C 4 )alkoxy(C 1 -C 4 )alkyl group, such as a methoxymethyl group, It may be a oxyethyl group, a methoxypropyl group, an ethoxypropyl group, or a propoxymethyl group.
- -(C 1 -C 4 alkylene)-CHO is also referred to as a formyl (C 1 -C 4 )alkyl group, and is a formylmethyl group, formylethyl group, formylpropyl group, or formylisopropyl group.
- a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be prepared using known organic synthetic techniques and can be synthesized according to any of a number of possible synthetic routes. Those skilled in the art know how to select and execute appropriate synthetic protocols, and recognize that a broad repertoire of synthetic organic reactions can potentially be used to synthesize the compounds provided herein.
- Reactions to prepare the compounds provided herein can be carried out in suitable solvents that can be readily selected by those skilled in the art of organic synthesis.
- a suitable solvent may be substantially non-reactive with the starting materials (reactants), intermediates, or products at the temperature at which the reaction is carried out, such as a temperature that may range from the freezing temperature of the solvent to the boiling temperature of the solvent.
- a given reaction can be carried out in one solvent or a mixture of more than one solvent.
- a suitable solvent for the specific reaction step can be selected by a person skilled in the art.
- This application also relates to an effective amount of a compound of formula (1) disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And it provides a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier.
- a pharmaceutical composition or dosage form may contain any one of the compounds and therapeutic agents described herein in the range of 0.005% to 100%, the balance consisting of suitable pharmaceutically acceptable excipients.
- compositions of the present application include those suitable for any acceptable route of administration.
- Example 2 Same as Example 1, except that 4-(t-butylcarbonyl)-aminophenylboronic acid was used instead of 4-pyridine boronic acid in step 3) of Example 1, and nicotinic acid was used instead of isonicotinic acid in step 6). 23 mg (yield: 32%) of the title compound was obtained by the method.
- step 3) of Example 1 1-(t-butylcarbonyl)-7-azaindole-4-boronic acid pinacol ester was used instead of 4-pyridine boronic acid, and nicotinic acid was used instead of isonicotinic acid in step 6) 71 mg of the title compound (yield: 81%) was obtained in the same manner as in Example 1 except for the above.
- Example 2 Same as Example 1, except that 3-pyridine boronic acid was used instead of 4-pyridine boronic acid in step 3) of Example 1, and 2-methyloxazole-5-carboxylic acid was used instead of isonicotinic acid in step 6).
- the method gave 35 mg (yield: 45%) of the title compound.
- Example 16 4-methyl- N- (3-(4-morpholino-6-(pyridin-3-yl)thieno[3,2 -d ]pyrimidin-2-yl)phenyl)oxazole- 5-carboxamide
- Example 2 Same as Example 1 except for using 3-pyridine boronic acid instead of 4-pyridine boronic acid in step 3) of Example 1 and 4-methyloxazole-5-carboxylic acid instead of isonicotinic acid in step 6). The method gave 73 mg (yield: 56%) of the title compound.
- Example 2 Same as Example 1 except for using 3-pyridine boronic acid instead of 4-pyridine boronic acid in step 3) of Example 1 and 2-methylthiazole-5-carboxylic acid instead of isonicotinic acid in step 6).
- the method gave 96 mg (yield: 60%) of the title compound.
- Example 22 4-methyl- N- (3-(4-morpholino-6-(pyridin-3-yl)thieno[3,2 -d ]pyrimidin-2-yl)phenyl)thiazole- 5-carboxamide
- Example 2 Same as Example 1 except for using 3-pyridine boronic acid instead of 4-pyridine boronic acid in step 3) of Example 1 and 4-methylthiazole-5-carboxylic acid instead of isonicotinic acid in step 6). The method gave 64 mg (yield: 48%) of the title compound.
- Example 27 1-(2-methoxyethyl) -N- (3-(4-morpholino-6-(pyridin-3-yl)thieno[3,2 -d ]pyrimidin-2-yl )phenyl)piperidine-4-carboxamide
- Example 28 1-formyl- N- (3-(4-morpholino-6-(pyridin-3-yl)thieno[3,2 -d ]pyrimidin-2-yl)phenyl)piperidine -4-carboxamide
- Example 1 except for using 3-pyridine boronic acid instead of 4-pyridine boronic acid in step 3) of Example 1 and 1-formylpiperidine-4-carboxylic acid instead of isonicotinic acid in step 6). 4 mg (yield: 3%) of the title compound was obtained in the same manner.
- Example 1 except that 3-pyridine boronic acid was used instead of 4-pyridine boronic acid in step 3) of Example 1 and 1-acetylpiperidine-4-carboxylic acid was used instead of isonicotinic acid in step 6). 70 mg (yield: 65%) of the title compound was obtained in the same manner.
- the PIKfyve enzyme inhibitory activity of the compounds prepared in Examples 1 to 33 was measured using Carna Bioscience's QS S Assis PIKFYVE (PIP5K3)_ADP-Glo TM Kit (Cat. # 11-118). 5 ⁇ L of human-derived PIKfyve kinase, PI(3)P, and ATP solutions were added to a 384-well plate (final concentrations of each solution were 375 ng/mL, 10 ⁇ M, and 2 ⁇ M, respectively), and the compound to be evaluated was diluted in a stepwise manner to a set concentration and added to each well in an amount of 5 ⁇ L, followed by reaction at room temperature for 60 minutes.
- IC 50 values of 50 nM or less are indicated as A, those of greater than 50 nM and less than 100 nM as B, and those of greater than 100 nM as C.
- the present invention provides thieno[3,2 -d ]pyrimidine derivative compounds useful as PIKfyve kinase inhibitors, pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation methods and intermediates thereof.
Abstract
본 발명은 PIKfyve 키나아제 억제제로서 유용한 티에노[3,2-d]피리미딘 유도체 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 제조 방법 및 중간체에 관한 것이다.
Description
본 발명은 PIKfyve 키나아제 억제제로서 유용한 티에노[3,2-d]피리미딘 유도체 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 제조 방법 및 중간체에 관한 것이다.
포스파티딜이노시톨(PI)의 인산화 유도체는 세포 및 엔도솜-막에 단백질 복합체를 동원시킴으로써 세포골격 기능, 막 수송(membrane trafficking) 및 수용체 신호전달을 조절한다. PIKfyve 신호전달 경로는 대부분 엔도솜 트래피킹(trafficking)에서 잘 기록된 역할을 통해 다수의 생물학적 과정을 조절하는 것으로 보고되었다. PIKfyve는 인간에서 PIKFYVE 유전자에 의해 암호화되는 효소인 FYVE 핑거 함유 포스포이노시티드 키나아제 (FYVE finger-containing phosphoinositide kinase)를 지칭하는 용어로서, 이 효소는 포스파티딜이노시톨-3-포스페이트 5-키나제 타입 III 또는 PIPKIII으로도 알려져 있다. PIKfyve는 포스파티딜이노시톨 3-포스페이트 ('PtdIns(3)P' 또는 'PI(3)P'라고 지칭함)를 인산화하여 포스파티딜이노시톨 3,5-비스포스페이트 ('PtdIns(3,5)P2' 또는 'PI(3,5)P2'라고 지칭함)를 생성하고, 이렇게 생성된 PtdIns(3,5)P2는 후기 세포내 이입 막 온전성을 유지시키는 데 필수적이다. PIKfyve 효소 활성도의 저하는 PI(3,5)P2 합성 저하로 인해 엔도솜 확장 및 세포질 액포화(vacuolation)를 일으킬 수 있다. 또한, PIKfyve는 포스파티딜이노시톨 5-포스페이트(PI5P)의 생성에 관여하고, 수송 경로의 적절한 성능 및 세포내막 항상성을 유지하는 세포 엔도솜 작용(분열 및 융합)을 조절한다.
본 발명은 PIKfyve 키나아제 억제제로서 유용한 티에노[3,2-d]피리미딘 유도체 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 제조 방법 및 중간체를 제공한다.
치료용 화합물
일 양상은 하기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
화학식 (1)
X4 또는 X7은 각각 독립적으로 CH2, 산소 원자 또는 NH이고,
개개의 경우에 R1, R2, 및 R3 각각은 서로 독립적으로 할로겐, 아미노기, -NH(C1-C3알킬), -N(C1-C3알킬)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 및 C1-C6알콕시 중에서 선택되는 어느 하나이고,
n은 0 내지 4의 정수이고,
m은 0 내지 2의 정수이고,
k는 0 내지 4의 정수이고,
Y3, Y4, 및 Y5는 각각 독립적으로 CH2, 산소 원자, NH 또는 황 원자이고,
개개의 경우에 R4 및 R6 각각은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노기, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 및 C1-C6알콕시 중에서 선택되는 어느 하나이고,
R5는 수소, -T-OH, -T-CHO, -T-(C1-C4알킬), 및 -T-(C1-C4알콕시) 중에서 선택되는 어느 하나이고, 이 때 -T-는 부재하거나, -C(=O), C1-C4알킬렌, 또는 C2-C4알켄일렌이고,
p 는 0 내지 4의 정수이고,
q는 0 내지 4의 정수이고,
r는 0 내지 2의 정수이다.
일 구체 예에서, 
는 
, 
, 
, 
, 
, 
,
, 및 
중 어느 하나일 수 있다.
일 구체 예에서, 
는 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 및 
중 어느 하나일 수 있다.
일 구체 예에서, R1은 할로겐 또는 아미노기 일 수 있다.
일 구체 예에서, R5는 히드록시, -(C1-C4알킬렌)-OH, -(C1-C4알킬렌)-(C1-C4알콕시), -C(=O)H, -C(=O)(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알콕시), 및 -(C1-C4알킬렌)-CHO 중 어느 하나일 수 있다.
일 구체 예에서, R6은 메틸, 에틸, 및 프로필 중 어느 하나일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로겐"은 다른 언급이 없으면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 포화된 1가의 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본 발명에 사용된 용어 "알켄일"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 1가의 탄화수소 라디칼을 지칭하는데, 이때, 각각의 이중결합은 E- 또는 Z-형의 입체 배치 형태를 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알콕시"는 직쇄형, 또는 분지형 탄화수소 잔기가 산소로 연결된 것을 나타낸다. 본 명세서에서 용어, "알킬렌"은 (-CH2-)n를 갖는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 지칭한다.
이러한 알킬, 알켄일, 알콕시 및 알킬렌 기들은 직선형, 즉, 직쇄형이거나 측쇄가 있는 분지형일 수 있다.
본 명세서에서 -(C1-C4알킬렌)-OH는 히드록시(C1-C4)알킬기로도 지칭되고, 예컨대 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 히드록시프로필기, 또는 히드록시부틸기 일 수 있다.
본 명세서에서 -(C1-C4알킬렌)-(C1-C4알콕시)기는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬기로도 지칭되고, 예컨대 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 메톡시프로필기, 에톡시프로필기, 또는 프로폭시메틸기 일 수 있다.
본 명세서에서 -C(=O)H는 포르밀기(-CHO)로도 지칭된다.
본 명세서에서 -C(=O)(C1-C4알킬)는 (C1-C4)아실기로도 지칭되고, 예컨대 아세틸기(-COCH3), 프로피오닐기(-COCH2CH3), 또는 부티릴기(-COCH2CH2CH3) 일 수 있다.
본 명세서에서 -C(=O)-(C1-C4알콕시)는 (C1-C4알콕시)카르보닐기로도 지칭되고, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, 또는 tert-부톡시카르보닐기일 수 있다.
본 명세서에서 -(C1-C4알킬렌)-CHO는 포르밀(C1-C4)알킬기로도 지칭되고, 포르밀메틸기, 포르밀에틸기, 포르밀프로필기, 또는 포르밀이소프로필기일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 바람직한 예는 다음과 같으나, 이에 한정되지 않는다:
N-(3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)이소니코틴아마이드
N-(3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)이소니코틴아마이드
N-(3-(4-모르폴리노-6-(옥사졸-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)이소니코틴아마이드
N-(3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)니코틴아마이드
N-(3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)니코틴아마이드
N-(3-(6-(4-아미노페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)니코틴아마이드 염산염
N-(3-(4-모르폴리노-6-(옥사졸-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)니코틴아마이드
N-(3-(4-모르폴리노-6-(1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐) 이소니코틴아마이드
N-(3-(4-모르폴리노-6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)니코틴아마이드
N-(3-(4-모르폴리노-6-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)니코틴아마이드
N-(3-(4-모르폴리노-6-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)니코틴아마이드
N-(3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)옥사졸-4-카복사마이드
N-(3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)옥사졸-5-카복사마이드
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4-메틸-N-(3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)옥사졸-5-카복사마이드
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2,4-다이메틸-N-(3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)티아졸-5-카복사마이드
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1-(2-하이드록시에틸)-N-(3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)피페리딘-4-카복사마이드
1-(2-메톡시에틸)-N-(3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)피페리딘-4-카복사마이드
1-포밀-N-(3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)피페리딘-4-카복사마이드
1-아세틸-N-(3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)피페리딘-4-카복사마이드
메틸 4-((3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트
에틸 4-((3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트
(1s,4s)-4-하이드록시-N-(3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)사이클로헥산-1-카복사마이드
N-(3-(4-모르폴리노-6-(옥사졸-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)옥사졸-4-카복사마이드
제조 방법
화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 공지된 유기 합성 기술을 이용해서 제조될 수 있고, 수많은 가능한 합성 경로 중 어느 것인가에 따라서 합성될 수 있다. 당업자는 적절한 합성 프로토콜을 선택하고 실행하는 방법을 알고 있으며, 합성 유기 반응의 광범위한 레퍼토리가 본 명세서에서 제공된 화합물을 합성하는데 잠재적으로 이용될 수 있음을 인식한다.
본 명세서에서 제공되는 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 분야의 숙련자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는, 반응이 수행되는 온도, 예컨대, 용매의 동결 온도에서부터 용매의 비등 온도까지의 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질(반응물), 중간체, 또는 생성물과 실질적으로 비-반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 하나 초과의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 라서 특정 반응 단계를 위한 적합한 용매가 당업자에 의해 선택될 수 있다.
약제학적 조성물
본 출원은 또한 유효량의 본 명세서에 개시된 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적 조성물 또는 투여 형태는 본 명세서에 기재된 화합물 및 치료제 중 어느 하나를 0.005% 내지 100%의 범위로 함유할 수 있고, 잔부는 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 구성될 수 있다.
투여 경로 및 투여 형태
본 출원의 약제학적 조성물은 임의의 허용 가능한 투여 경로에 적합한 것을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술 용어는 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 "약"의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "약"은 소정의 값 또는 범위의 5% 이내, 바람직하게는 1% 내지 2% 이내를 의미한다. 본 명세서에서 용어 "내지"를 이용하여 표시된 수치 범위는 용어 "내지" 전과 후에 기재되는 수치를 각각 하한 및 상한으로서 포함하는 범위를 포함한다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1:
N-
(3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-4-일)티에노[3,2
-d
]피리미딘-2-일)페닐)이소니코틴아마이드의 제조
단계 1) 4-(2-클로로[3,2
-d
]피리미딘-4-일)모르폴린의 제조
2,4-다이클로로티에노[3,2-d]피리미딘 100 g (490 mmoml)과 모르폴린 92.5 mL (1070 mmoml)을 메탄올 2 L에 묽히고 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 생성된 고체를 여과하였다. 얻어진 고체를 물로 세척하며 감압 여과 및 감압 하에 건조시켜 표제화합물 122.8 g (수율 : 98%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 8.32(d, 1H), 7.42(d, 1H), 3.94~3.91 (m, 4H), 3.78~3.75 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z 204.93 [M+H]+.
단계 2) 4-(2-클로로-6-요오드티에노[3,2
-d
]피리미딘-4-일)모르폴린의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 60 g (234.6 mmol)을 테트라하이드로퓨란 600 mL로 녹인 후 -78 ℃에서 노말-부틸리튬 (2.5M in 헥산) 150 mL (370.7 mmol)을 30분 동안 적가하고 -40 ℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 다음 아이오딘 94.2 g (370.7 mmol)을 테트라하이드로퓨란 600 mL로 녹인 후 반응 혼합물에 -78 ℃에서 적가하고 1시간 동안 교반시켰다. 결과의 반응혼합물을 상온으로 가온 후 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 고체를 다이에틸 이써로 세척하여 표제화합물 72 g (수율: 80%)를 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 7.4 (s, 1H), 3.84~3.83 (m, 4H), 3.76~3.74 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z 381.92 [M+H]+.
단계 3) 4-(2-클로로-6-(피리딘-4-일)티에노[3,2
-d
]피리미딘-4-일)모르폴린의 제조
단계 2)에서 제조된 화합물 120 g (314.4 mmol)과 4-피리딘 보론산 46.4 g (377.2 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), 다이클로로메탄 복합체 12.8 mg (15.72 mmol), 탄산나트륨 133.2 g (1257.6 mmol)을 디에틸렌글리콜디메틸에테르 : 물 (4 : 1(부피비)) 혼합용매 3 L로 묽히고 90 ℃에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 상온으로 식히고 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 물로 세척하고 감압여과하였다. 결과로 얻어진 고체를 셀라이트 충진된 필터에 (다이클로로메탄 : 메탄올 = 9 : 1 (부피비))로 여과하고 감압 증류하였다. 그 후 에틸 아세테이트로 세척하여 감압 여과 및 감압 하에 건조시켜 표제화합물 95g (수율 : 91%)를 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 9.11~9.10 (m, 1H), 8.67~8.66 (m, 1H), 8.29~8.26 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.58~7.54 (m, 1H), 3.95~3.93 (m, 4H), 3.80~3.78 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z 333.05 [M+H]+.
단계 4) 4-(2-(3-나이트로페닐)-6-(피리딘-4-일)티에노[3,2
-d
]피리미딘-4-일)모르폴린의 제조
상기 단계 3)에서 제조된 화합물 95 g (285 mmol)과 3-나이트로페닐 보론산 71.4 g (427.5 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 23.1 g (20 mmol), 탄산칼륨 118.2 g (855 mmol)을 다이옥산 : 물 (3 : 1(부피비)) 혼합용매 1.33 L로 묽히고 100 ℃에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 상온으로 식히고 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 고체를 에탄올, 에틸아세테이트 순서대로 세척하며 감압 여과 및 감압 하에 건조시켜 표제화합물 101 g (수율 : 84%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 9.17~9.16 (m, 2H), 8.87~8.85 (m, 1H), 8.69~8.67 (m, 1H), 8.39~8.34 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.86~7.60 (m, 1H), 7.60~7.56 (m, 1H), 4.09~4,07 (m, 4H), 3.87~3.86 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z 420.11 [M+H]+.
단계 5) 3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-4-일)티에노[3,2
-d
]피리미딘-2-일)아닐린의 제조
상기 단계 4)에서 제조한 화합물 100 g (238 mmol)을 에탄올 : 증류수 (3 : 1 (부피비)) 혼합용매 2.4 mL로 묽히고, 아연 4.46 g (71.4 mmol)과 염화암모늄 7.62 g (142.8 mmol)을 가한 후 100 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 결과의 반응 혼합물을 셀라이트 충진된 필터로 여과시켜 아연을 제거하고, 여과액은 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 에틸아세테이트로 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하여 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 하에 건조시켜 표제화합물 65 g (수율 : 70%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 9.13~9.12 (m, 1H), 8.66~6.64 (m, 1H), 8.32~8.23 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.69~7.68 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.59~7.54 (m, 2H), 7.17~7.11 (m, 1H), 6.71~6.68 (m, 1H), 5.20-5.15 (m, 2H), 4.04~4,01 (m, 4H), 3.84~3.81 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z 390.13 [M+H]+.
단계 6)
N-
(3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-4-일)티에노[3,2
-d
]피리미딘-2-일)페닐)이소니코틴아마이드의 제조
상기 단계 5)에서 제조한 화합물 41 mg (0.105 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 1 mL에 묽힌 후 이소니코틴산 26 mg (0.21 mmol), (1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 160 mg (1.42 mmol), 다이이소프로필에틸아민 92 μL (0.53 mmol)을 넣고 상온에서 3시간 교반한 후 반응이 종결되면 물 10 mL을 넣고 생성된 고체를 여과하였다. 얻어진 고체를 에틸아세테이트로 세척하며 감압 여과 및 감압 하에 건조시켜 표제화합물 34 mg (수율 : 65%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.64 (bs, 1H), 8.79~8.77 (m, 3H), 8.69~8.67 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.19~8.17 (m, 1H), 7.96~7.93 (m, 1H), 7.90~7.85 (m, 4H), 7.51~7.45 (t, 1H), 4.05~4.02 (m, 4H), 3.83~3.80 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z 495.15 [M+H]+.
실시예 2: N-(3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)이소니코틴아마이드
상기 실시예 1의 단계 3)에서 4-피리딘 보론산 대신 3-피리딘 보론산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 72 mg (수율: 57%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.65 (bs, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.81~8.79 (m, 3H), 8.66~8.64 (m, 1H), 8.31~8.27 (m, 1H), 8.22~8.18 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.99~7.96 (m, 1H), 7.92~7.90 (m, 2H), 7.57~7.53 (m, 1H), 7.52~7.47 (m, 1H), 4.07~4.04 (m, 4H), 3.85~3.81 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z 495.15 [M+H]+.
실시예 3: N-(3-(4-모르폴리노-6-(옥사졸-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)이소니코틴아마이드
상기 실시예 1의 단계 3)에서 4-피리딘 보론산 대신 5-옥사졸 보론산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 37 mg (수율: 42%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.67 (s, 1H), 8.82~8.78 (m, 3H), 8.62 (s, 1H), 8.22~8.19 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01~7.98 (d, 1H), 7.94~7.90 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.54~7.48 (t, 1H), 4.06~4.03 (m, 4H), 3.85~3.82 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z 485.13 [M+H]+.
실시예 4: N-(3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)니코틴아마이드
상기 실시예 1의 단계 6)에서 이소니코틴산 대신 니코틴산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 83 mg (수율: 65%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (bs, 1H), 9.15~9.14 (m, 1H), 8.79~8.75 (m, 2H), 8.71~8.69 (d, 2H), 8.35~8.31 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20~8.17 (m, 1H), 7.98~7.95 (m, 1H), 7.89~7.87 (d, 2H), 7.60~7.56 (m, 1H), 7.51~7.46 (t, 1H), 4.07~4.04 (m, 4H), 3.84~3.81 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z 495.15 [M+H]+.
실시예 5: N-(3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)니코틴아마이드
상기 실시예 1의 단계 3)에서 4-피리딘 보론산 대신 3-피리딘 보론산을, 단계 6)에서 이소니코틴산 대신 니코틴산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 71 mg (수율: 55%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.67 (s, 1H), 8.82~8.78 (m, 3H), 8.62 (s, 1H), 8.22~8.19 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98~8.01 (d, 1H), 7.94~7.90 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.54~7.48 (t, 1H), 4.06~4.03 (m, 4H), 3.85~3.82 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z 495.15 [M+H]+.
실시예 6: N-(3-(6-(4-아미노페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)니코틴아마이드 염산염
상기 실시예 1의 단계 3)에서 4-피리딘 보론산 대신 4-(t-부틸카보닐)-아미노페닐보론산을, 단계 6)에서 이소니코틴산 대신 니코틴산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 23 mg (수율: 32%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H), 9.19, 9.18 (d, 1H), 8.82~8.80 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.42~8.38 (m, 1H), 8.17, 8.15 (d, 1H), 8.02, 8.00 (d, 1H), 7.67~7.62 (m, 4H), 7.57, 7.55 (d, 1H), 6.74, 6.71 (d, 2H), 4.08 (m, 4H), 3.85 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z 508.92 [M+H]+.
실시예 7: N-(3-(4-모르폴리노-6-(옥사졸-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)니코틴아마이드
상기 실시예 1의 단계 3)에서 4-피리딘 보론산 대신 5-옥사졸 보론산을, 단계 6)에서 이소니코틴산 대신 니코틴산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 82 mg (수율: 77%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.61 (s, 1H), 9.16~9.15 (m, 1H), 8.79~8.77 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.37~8.33 (m, 1H), 8.21~8.18 (d, 1H), 8.01~7.98 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.61~7.59 (m, 1H), 7.57~7.48 (t, 1H), 4.06~4.03 (m, 4H), 3.85~3.82 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z 485.13 [M+H]+.
실시예 8: N-(3-(4-모르폴리노-6-(1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐) 이소니코틴아마이드
상기 실시예 1의 단계 3)에서 4-피리딘 보론산 대신 1-(t-부틸카보닐)-피라졸-4-보론산을, 단계 6)에서 이소니코틴산 대신 니코틴산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 21 mg (수율: 16%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 13.24 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.78~8.77 (m, 2H), 8.36 (d, 1H), 8.20~8.17 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61~7.57 (m, 1H), 7.52~7.47 (m, 2H), 4.07~4.04 (m, 4H), 3.85~3.81 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z 484.55 [M+H]+.
실시예 9: N-(3-(4-모르폴리노-6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)니코틴아마이드
상기 실시예 1의 단계 3)에서 4-피리딘 보론산 대신 1-(t-부틸카보닐)-7-아자인돌-4-보론산 피나콜 에스터를, 단계 6)에서 이소니코틴산 대신 니코틴산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 71 mg (수율: 81%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.62 (s, 1H), 9.18 (m, 1H), 8.81 (m, 2H), 8.39 (m, 2H), 8.23 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.14 (m, 4H), 3.86 (m, 4H)
MS (ESI+) m/z 534.16 [M+H]+.
실시예 10: N-(3-(4-모르폴리노-6-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)니코틴아마이드
상기 실시예 1의 단계 3)에서 4-피리딘 보론산 대신 1-(t-부틸카보닐)-7- 피라졸로[3,4-b]피리딘-4-보론산 피나콜 에스터를, 단계 6)에서 이소니코틴산 대신 니코틴산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 5 mg (수율: 8%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 14.04 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 9.17~9.16 (m, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.80~8.78 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.67~8.66 (m, 1H), 8.38~8.34 (m, 2H), 8.26~8.23 (d, 1H), 8.01~7.98 (m, 1H), 7.76~7.75 (m, 1H), 7.63~7.59 (m, 1H), 7.57~7.48 (t, 1H), 4.14~4.09 (m, 4H), 3.89~3.87 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z 535.16 [M+H]+.
실시예 11: N-(3-(4-모르폴리노-6-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)니코틴아마이드
상기 실시예 1의 단계 3)에서 4-피리딘 보론산 대신 1-(t-부틸카보닐)-6- 피롤로[2,3-c]피리딘-4-보론산 피나콜 에스터를, 단계 6)에서 이소니코틴산 대신 니코틴산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 4 mg (수율: 99%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 12.11 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.17 (m, 1H), 8.85~~8.81 (m, 3H), 8.64 (m, 1H), 8.38~8.36 (m, 1H), 8.24~8.22 (m, 1H), 8.02~7.99 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.60~7.51 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 4.10 (m, 4H), 3.87 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z 534.16 [M+H]+.
실시예 12: N-(3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)옥사졸-4-카복사마이드
상기 실시예 1의 단계 3)에서 4-피리딘 보론산 대신 3-피리딘 보론산을, 단계 6)에서 이소니코틴산 대신 옥사졸-4-카복시산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 61 mg (수율: 61%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.30 (bs, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.84~8.83 (m, 2H), 8.66~8.63 (m, 2H), 8.31~8.27 (m, 1H), 8.18~8.15 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94~7.91 (m, 1H), 7.57~7.52 (m, 1H), 7.48~7.43 (t, 1H), 4.07~4.04 (m, 4H), 3.85~3.81 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z 485.13 [M+H]+.
실시예 13: N-(3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)옥사졸-5-카복사마이드
상기 실시예 1의 단계 3)에서 4-피리딘 보론산 대신 3-피리딘 보론산을, 단계 6)에서 이소니코틴산 대신 옥사졸-5-카복시산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 44 mg (수율: 35%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.61 (s, 1H), 9.17~9.16 (m, 1H), 8.77~8.76 (m, 1H), 8.68~8.67 (m, 2H), 8.34~8.31 (m, 1H), 8.23~8.20 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96~7.93 (m, 1H), 7.60~7.56 (m, 1H), 7.54~7.48 (t, 1H), 4.09~4.06 (m, 4H), 3.87~3.84 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z 485.13 [M+H]+.
실시예 14: N-(3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)옥사졸-2-카복사마이드
상기 실시예 1의 단계 3)에서 4-피리딘 보론산 대신 3-피리딘 보론산을, 단계 6)에서 이소니코틴산 대신 옥사졸-2-카복시산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 37 mg (수율: 29%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.57 (q, 1H), 7.48 (t, 1H), 4.07 (t, 4H), 3.87 (t, 4H).
MS (ESI+) m/z 485.13 [M+H]+.
실시예 15: 2-메틸-N-(3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)옥사졸-5-카복사마이드
상기 실시예 1의 단계 3)에서 4-피리딘 보론산 대신 3-피리딘 보론산을, 단계 6)에서 이소니코틴산 대신 2-메틸옥사졸-5-카복시산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 35 mg (수율: 45%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.47 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.33~8.29 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93~7.91 (m, 2H), 7.59~7.55 (m, 1H), 7.49 (t, 1H), 4.08~4.05 (m, 4H), 3.86~3.83 (m, 4H), 2.55 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 499.56 [M+H]+.
실시예 16: 4-메틸-N-(3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)옥사졸-5-카복사마이드
상기 실시예 1의 단계 3)에서 4-피리딘 보론산 대신 3-피리딘 보론산을, 단계 6)에서 이소니코틴산 대신 4-메틸옥사졸-5-카복시산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 73 mg (수율: 56%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.44 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.57 (q, 1H), 7.48 (t, 1H) 4.07 (t, 4H), 3.85 (t, 4H), 2.47 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 499.15 [M+H] +.
실시예 17: 2,4-다이메틸-N-(3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)옥사졸-5-카복사마이드
상기 실시예 1의 단계 3)에서 4-피리딘 보론산 대신 3-피리딘 보론산을, 단계 6)에서 이소니코틴산 대신 2,4-다이메틸옥사졸-5-카복시산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 108 mg (수율: 81%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.30 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.59 (q, 1H), 7.47 (t, 1H), 4.09 (t, 4H), 3.85 (t, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 513.16 [M+H]+.
실시예 18: N-(3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)티아졸-4-카복사마이드
상기 실시예 1의 단계 3)에서 4-피리딘 보론산 대신 3-피리딘 보론산을, 단계 6)에서 이소니코틴산 대신 티아졸-4-카복시산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 63 mg (수율: 49%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.46 (bs, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.13 (bs, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.65~8.63 (m, 1H), 8.53~8.52 (m, 1H), 8.31~8.27 (m, 1H), 8.18~8.15 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97~7.94 (m, 1H), 7.56~7.52 (m, 1H), 7.48`7.43 (m, 1H), 4.07~4.04 (m, 4H), 3.84~3.81 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z 501.11 [M+H]+.
실시예 19: N-(3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)티아졸-5-카복사마이드
상기 실시예 1의 단계 3)에서 4-피리딘 보론산 대신 3-피리딘 보론산을, 단계 6)에서 이소니코틴산 대신 티아졸-5-카복시산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 43 mg (수율: 34%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.62 (bs, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.14~9.13 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.73~8.71 (m, 1H), 8.66~8.64 (m, 1H), 8.32~8.28 (m, 1H), 8.20~8.18 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94~7.91 (m, 1H), 7.57~7.52 (m, 1H), 7.49~7.46 (m, 1H), 4.07~4.04 (m, 4H), 3.85~3.82 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z 501.11 [M+H]+.
실시예 20: N-(3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)티아졸-2-카복사마이드
상기 실시예 1의 단계 3)에서 4-피리딘 보론산 대신 3-피리딘 보론산을, 단계 6)에서 이소니코틴산 대신 티아졸-2-카복시산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 80 mg (수율: 63%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.90 (bs, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.93~8.92 (m, 1H), 8.65~8.63 (m, 1H), 8.31~8.27 (m, 1H), 8.21~8.12 (m, 3H), 7.98~7.95 (m, 1H), 7.57~7.52 (m, 1H), 7.50~7.45 (t, 1H), 4.07~4.04 (m, 4H), 3.85~3.82 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z 501.11 [M+H]+.
실시예 21: 2-메틸-N-(3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)티아졸-5-카복사마이드
상기 실시예 1의 단계 3)에서 4-피리딘 보론산 대신 3-피리딘 보론산을, 단계 6)에서 이소니코틴산 대신 2-메틸티아졸-5-카복시산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 96 mg (수율: 60%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.53 (s, 1H), 9.17 (m, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 4.08 (m, 4H), 3.86 (m, 4H), 2.73 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 515.12 [M+H]+.
실시예 22: 4-메틸-N-(3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)티아졸-5-카복사마이드
상기 실시예 1의 단계 3)에서 4-피리딘 보론산 대신 3-피리딘 보론산을, 단계 6)에서 이소니코틴산 대신 4-메틸티아졸-5-카복시산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 64 mg (수율: 48%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.39 (s, 1H), 9.15 (m, 1H), 8.72~8.71 (m, 1H), 8.67~8.65 (m, 1H), 8.33~8.29 (m, 1H), 8.21~8.18 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88~7.85 (m, 1H), 7.59~7.56 (m, 1H), 7.51 (t, 1H), 4.08~4.05 (m, 4H), 3.86~3.84 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z 515.12 [M+H]+.
실시예 23: 2,4-다이메틸-N-(3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)티아졸-5-카복사마이드
상기 실시예 1의 단계 3)에서 4-피리딘 보론산 대신 3-피리딘 보론산을, 단계 6)에서 이소니코틴산 대신 2,4-다이메틸티아졸-5-카복시산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 118 mg (수율: 74%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.26 (s, 1H), 9.17 (m, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 4.07 (m, 4H), 3.85 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 529.14 [M+H]+.
실시예 24: N-(3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)피페리딘-3-카복사마이드
상기 실시예 1의 단계 3)에서 4-피리딘 보론산 대신 3-피리딘 보론산을, 단계 6)에서 이소니코틴산 대신 1-(t-부틸카보닐)피페리딘-3-카복시산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 140 mg (수율: 52%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.11 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.43 (t, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.06 (m, 4H), 3.85 (m, 4H), 3.11 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 0.82 (m, 1H).
MS (ESI+) m/z 501.12 [M+H]+.
실시예 25: N-(3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)피페리딘-4-카복사마이드
상기 실시예 1의 단계 3)에서 4-피리딘 보론산 대신 3-피리딘 보론산을, 단계 6)에서 이소니코틴산 대신 1-(t-부틸카보닐)피페리딘-4-카복시산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 1.8 g (수율: 94%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.19 (s, 1H), 9.16~9.15 (m, 1H), 8.68~8.66 (m, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.33~8.29 (m, 1H), 8.14~8.10 (m, 2H), 7.84~7.81 (m, 1H), 7.59~7.55 (m, 1H), 7.46~7.40 (t, 1H), 4.08~4.04 (m, 4H), 3.86~3.83 (m, 4H), 2.96~2.89 (m, 2H), 2.73~2.64 (m, 1H), 1.99~1.80 (m, 5H).
MS (ESI+) m/z 501.20 [M+H]+.
실시예 26: 1-(2-하이드록시에틸)-N-(3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)피페리딘-4-카복사마이드
상기 실시예 1의 단계 3)에서 4-피리딘 보론산 대신 3-피리딘 보론산을, 단계 6)에서 이소니코틴산 대신 1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-카복시산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 7 mg (수율: 23%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (m, 1H), 8.67~8.65 (m, 1H), 8.43~8.40 (m, 1H), 8.33~8.28 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.62~7.55 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 4.70 (brs, 1H), 4.06~4.03 (m, 4H), 3.85~3.81 (m, 4H), 3.72 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.90~2.86 (m, 2H), 2.32~2.18 (m, 2H), 1.57~1.54 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z 545.23 [M+H]+.
실시예 27: 1-(2-메톡시에틸)-N-(3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)피페리딘-4-카복사마이드
상기 실시예 1의 단계 3)에서 4-피리딘 보론산 대신 3-피리딘 보론산을, 단계 6)에서 이소니코틴산 대신 1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-카복시산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 25 mg (수율: 22%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.01 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.58~7.54 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 4.07~4.04 (m, 4H), 3.85~3.81 (m, 4H), 3.45~3.39 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.98~2.94 (m, 2H), 2.35~2.31 (m 1H), 2.08~2.02 (m, 2H), 1.99~1.77 (m, 2H), 1.69~1.61 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z 559.70 [M+H]+.
실시예 28: 1-포밀-N-(3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)피페리딘-4-카복사마이드
상기 실시예 1의 단계 3)에서 4-피리딘 보론산 대신 3-피리딘 보론산을, 단계 6)에서 이소니코틴산 대신 1-포밀피페리딘-4-카복시산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 4 mg (수율: 3%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (s, 1H), 9.16 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.34~8.30 (m, 1H), 8.13~8.10 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.86~7.83 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.23 (m,1H), 4.07 (m, 4H), 3.85 (m, 4H), 3.77 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.74~2.64 (m, 2H), 1.91~1.86 (m, 2H), 1.60~1.44 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z 529.19 [M+H]+.
실시예 29: 1-아세틸-N-(3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)피페리딘-4-카복사마이드
상기 실시예 1의 단계 3)에서 4-피리딘 보론산 대신 3-피리딘 보론산을, 단계 6)에서 이소니코틴산 대신 1-아세틸피페리딘-4-카복시산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 70 mg (수율: 65%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.09 (s, 1H), 9.16, 9.15 (d, 1H), 8.68~8.67 (m, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.34~8.30 (m, 1H), 8.13~8.10 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.60~7.56 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 4.08~4.05 (m, 4H), 3.87~3.85 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.18 (d, 1H), 2.93~2.88 (m, 2H), 1.89~1.82 (m, 2H), 1.61~1.53 (m, 2H), 1.26~1.24 (m, 1H), 0.96~0.84 (m, 1H).
MS (ESI+) m/z 559.4 [M+H]+.
실시예 30: 메틸 4-((3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트
상기 실시예 1의 단계 3)에서 4-피리딘 보론산 대신 3-피리딘 보론산을, 단계 6)에서 이소니코틴산 대신 1-(메톡시카보닐)피페리딘-4-카복시산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 54 mg (수율: 48%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.08 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.05 (m, 4H), 3.85 (m, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.12 (t, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.55 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z 543.30 [M+H]+.
실시예 31: 에틸 4-((3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트
상기 실시예 1의 단계 3)에서 4-피리딘 보론산 대신 3-피리딘 보론산을, 단계 6)에서 이소니코틴산 대신 1-(에톡시카보닐)피페리딘-4-카복시산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 14 mg (수율: 12%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.09 (s, 1H), 9.15~9.14 (m, 1H), 8.68~8.65 (m, 1H), 8.62~8.60 (m, 1H), 8.33~8.29 (m, 1H), 8.12~8.09 (m, 2H), 7.85~7.82 (m, 2H), 7.59~7.54 (m, 1H), 7.44~7.39 (t, 1H), 4.09~4.02 (m, 6H), 3.86~3.83 (m, 4H), 2.90~2.85 (m, 2H), 2.73~2.50 (m, 2H), 1.85~1.81 (m, 2H), 1.59~1.47 (m, 2H), 1.22~1.17 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 573.22 [M+H]+.
실시예 32: (1s,4s)-4-하이드록시-N-(3-(4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)사이클로헥산-1-카복사마이드
상기 실시예 1의 단계 3)에서 4-피리딘 보론산 대신 3-피리딘 보론산을, 단계 6)에서 이소니코틴산 대신 (1s,4s)-4-하이드록시사이클로헥실카복시산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 112 mg (수율: 84%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 9.94 (s, 1H), 9.16 (d, 1H), 8.68~8.66 (m, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.34~8.30 (m, 1H), 8.12~8.10 (m, 2H), 7.86~7.83 (m, 1H), 7.60~7.56 (m, 1H), 7.44~7.39 (m, 1H), 4.36~4.35 (m,1H), 4.08~4.05 (m, 4H), 3.87~3.84 (m, 5H), 2.40 (m, 1H), 1.92~1.84 (m, 2H), 1.75~1.71 (m, 2H), 1.57~1.45 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z 516.2 [M+H]+.
실시예 33: N-(3-(4-모르폴리노-6-(옥사졸-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)옥사졸-4-카복사마이드
상기 실시예 1의 단계 3)에서 4-피리딘 보론산 대신 5-옥사졸 보론산을, 단계 6)에서 이소니코틴산 대신 4-옥사졸카복시산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 80 mg (수율: 77%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (s, 1H), 8.84 (m, 1H), 8.64~8.62 (m, 2H), 8.18~8.15 (d, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7. 88 (s, 1H), 7.50~7.45 (t, 1H), 4.05 (m, 4H), 3.85~3.84 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z 475.11 [M+H]+.
실험예 : PIKfyve 효소 억제 시험
실시예 1 내지 33에서 각각 제조된 화합물에 대하여 Carna Bioscience사의 QS S Assis PIKFYVE (PIP5K3)_ADP-GloTM Kit (Cat. #11-118)를 이용하여 PIKfyve 효소 저해 활성을 측정하였다. 사람 유래 PIKfyve 키나아제, PI(3)P, 그리고 ATP 용액을 5 μL씩 384-웰 플레이트에 첨가하고 (각 용액들의 최종 농도는 각각 375 ng/mL, 10 μM, 그리고 2 μM), 평가하고자 하는 화합물을 설정된 농도로 계단식 희석하여 5 μL씩 각 웰에 첨가한 다음, 상온에서 60분간 반응시킨다. ADP-Glo쪠 (Promega, Cat. #V9102)용액에 MgCl2를 최종 농도가 100 mM이 되도록 혼합한 뒤 20 μL씩 각 웰에 첨가하여 상온에서 40분간 반응시킨다. Kinase detection 용액을 각 웰에 40 μL씩 첨가한 뒤, 상온에서 40분간 반응시킨 후 Synergy쪠 NEO microplate 분석기를 사용하여 luminescence 시그널을 검출한다. 효소를 넣지 않은 웰들을 음성대조군으로 사용하고, 약물을 넣지 않은 웰은 양성대조군으로 사용하여 약물들의 효소 억제능 (%)을 계산하였다. 화합물의 50% 활성 저해값 (IC50)은 GraphPad Prism 소프트웨어를 이용하여 산출하였다.
그 결과는 하기 표 1에 나타내었다. 하기 표 1에서 IC50값이 50 nM 이하인 경우 A로, 50 nM 초과 100 nM 이하인 경우 B로, 100 nM 초과인 경우 C 로 나타내었다.
[표 1] PIKfyve 효소 억제 시험
본 발명은 PIKfyve 키나아제 억제제로서 유용한 티에노[3,2-d]피리미딘 유도체 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 제조 방법 및 중간체를 제공한다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 구체예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 구체예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (7)
- 하기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:화학식 (1)
는
,
, 또는
이고, 여기서 X1, X2, X3, X5, X6 또는 X8은 각각 독립적으로 CH 또는 질소 원자이고,
X4 또는 X7은 각각 독립적으로 CH2, 산소 원자 또는 NH이고,개개의 경우에 R1, R2, 및 R3 각각은 서로 독립적으로 할로겐, 아미노기, -NH(C1-C3알킬), -N(C1-C3알킬)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 및 C1-C6알콕시 중에서 선택되는 어느 하나이고,n은 0 내지 4의 정수이고,m은 0 내지 2의 정수이고,k는 0 내지 4의 정수이고,는
,
, 또는
이고, 여기서 Y1, Y2, Y6 및 Y7은 각각 독립적으로 CH 또는 질소 원자이고,
Y3, Y4, 및 Y5는 각각 독립적으로 CH2, 산소 원자, NH 또는 황 원자이고,개개의 경우에 R4 및 R6 각각은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노기, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 및 C1-C6알콕시 중에서 선택되는 어느 하나이고,R5는 수소, -T-OH, -T-CHO, -T-(C1-C4알킬), 및 -T-(C1-C4알콕시) 중에서 선택되는 어느 하나이고, 이 때 -T-는 부재하거나, -C(=O), C1-C4알킬렌, 또는 C2-C4알켄일렌이고,p 는 0 내지 4의 정수이고,q는 0 내지 4의 정수이고,r는 0 내지 2의 정수이다. - 청구항 1에 있어서,는
,
,
,
,
,
,
, 및
중 어느 하나인 것인 화합물.
- 청구항 1에 있어서,는
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 및
중 어느 하나인 것인 화합물.
- 청구항 1에 있어서, R1은 할로겐 또는 아미노기인 것인 화합물.
- 청구항 1에 있어서, R5는 히드록시, -(C1-C4알킬렌)-OH, -(C1-C4알킬렌)-(C1-C4알콕시), -C(=O)H, -C(=O)(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알콕시), 및 -(C1-C4알킬렌)-CHO 중 어느 하나인 것인 화합물.
- 청구항 1에 있어서, R6은 메틸, 에틸, 및 프로필 중 어느 하나인 것인 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 하기 화합물로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나인 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
.
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| KR101402474B1 (ko) * | 2006-04-26 | 2014-06-19 | 제넨테크, 인크. | 포스포이노시티드 3-키나제 억제제 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
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2022
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- 2022-09-30 WO PCT/KR2022/014781 patent/WO2023055181A1/ko unknown
Patent Citations (5)
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