WO2023048528A1 - 염증복합체 억제제를 유효성분으로 하는 아토피 피부염 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

염증복합체 억제제를 유효성분으로 하는 아토피 피부염 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

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WO2023048528A1
WO2023048528A1 PCT/KR2022/014366 KR2022014366W WO2023048528A1 WO 2023048528 A1 WO2023048528 A1 WO 2023048528A1 KR 2022014366 W KR2022014366 W KR 2022014366W WO 2023048528 A1 WO2023048528 A1 WO 2023048528A1
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atopic dermatitis
formula
preventing
improving
composition
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PCT/KR2022/014366
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성승용
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(주)샤페론
서울대학교 산학협력단
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing, improving or treating atopic dermatitis, containing a novel inflammatory complex inhibitor as an active ingredient.
  • Atopic diseases include asthma, allergic rhinitis, and allergic conjunctivitis in addition to atopic dermatitis.
  • asthma allergic rhinitis
  • allergic conjunctivitis in addition to atopic dermatitis.
  • the incidence of atopic dermatitis is rapidly increasing worldwide due to the increase in environmental pollutants, and the prevalence of atopic dermatitis reaches 20% of the total population.
  • Patients with atopic dermatitis have a reduced quality of life due to restrictions in their daily life, and socially, the economic burden of treatment is increasing. Therefore, there is an urgent need for atopic treatment management measures.
  • Atopic dermatitis is a recurrent chronic skin disease accompanied by severe itching that usually starts in infancy or childhood and is a very common skin disease accompanied by a family history. Symptoms begin in infancy and infancy, especially around the age of 2 months, of which about 50% occur before the age of 2 years, most of which appear before the age of 5 years, whereas first symptoms appear in adults are very rare. . In some patients, symptoms are alleviated or cured spontaneously with growth, and more than half of patients with infancy symptoms improve before the age of 2 years. The shape and distribution of skin lesions are characteristic, accompanied by pruritus (pruritus), dry skin, and characteristic eczema.
  • Atopy usually involves an allergic reaction.
  • atopic dermatitis is not only a skin disease, but also a signal of an allergic march such as allergic asthma and rhinitis.
  • a suitable treatment drug that can cure it completely has not been developed.
  • steroids, PDE4 inhibitors, JAK inhibitors, and antibody treatments are used as treatments for atopic dermatitis.
  • Anti-inflammatory analgesics and steroid-based immunosuppressants are mainly used to alleviate inflammation and immune response.
  • Elidel (pimecrolimus) cream and Protopic (tacrolimus, FK506) ointment which are non-steroidal immunomodulatory agents, were developed as agents that can replace steroid ointments, and when applied for a long time, there are no side effects seen with existing steroid ointments, It is often used for sensitive skin such as the neck and has grown rapidly to 30% of the entire atopic dermatitis market.
  • the risk of cancer induction of calcineurin inhibitors has been raised, and sales are declining as only low concentration use is recognized for patients under the age of 16, and low concentration use is not recognized for children under 2 years of age. .
  • Dupicent is only covered by insurance for the treatment of patients who do not respond to steroids, calcineurin inhibitors, Eucrisa, and systemic treatments.
  • patients' access to Dupicent treatment is very limited.
  • antihistamines and, in severe cases, taking short-term adrenocortical hormones and applying external agents, and skin UV treatment or interferon treatment are being implemented.
  • skin UV treatment or interferon treatment are being implemented.
  • most cases only temporary improvement is induced, and atopic dermatitis recurs when the medication is stopped. Therefore, most patients with atopic dermatitis still urgent need the development of therapeutic and preventive drugs with fewer side effects than conventional treatments and high efficacy.
  • composition containing a deoxycholic acid derivative compound of Formula 1 has a significant effect on treating atopic dermatitis and proposes it as a pharmaceutical component for preventing, treating, and improving atopic dermatitis.
  • An object of the present invention is to provide a composition for preventing, improving or treating atopic dermatitis, comprising a deoxycholic acid derivative compound of Formula 1 as an active ingredient, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preventing, improving or treating atopic dermatitis comprising administering the pharmaceutical composition to a subject.
  • Another object of the present invention is to provide the use of the pharmaceutical composition for use in preventing, improving or treating atopic dermatitis.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing, improving or treating atopic dermatitis, containing a deoxycholic acid derivative compound of Formula 1 below, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof as an active ingredient.
  • the compound of Formula 1 may have an isomeric form as shown in Formula 2 below.
  • the compound of Formula 1 may be in the form of a salt selected from the group consisting of alkali metal salts, inorganic acid salts, organic acid salts, alkaline earth metal salts, and ammonium salts, but is not limited thereto.
  • the compound of Formula 1 may be a sodium salt, and may be a compound of Formula 3 below.
  • the compound of Formula 3 may have an isomeric form as shown in Formula 4 below.
  • the pharmaceutical composition may be formulated in the form of oral preparations, injection preparations or external preparations, but is not limited thereto.
  • pharmaceutically acceptable additives may be further included therein.
  • the oral preparation may be formulated into a dosage form selected from the group consisting of tablets, granules, pills, powders, capsules and solutions, but is not limited thereto.
  • the composition for external application may be formulated into a formulation selected from the group consisting of creams, gels, ointments, emulsions, suspensions, sprays, and transdermal delivery patches, but is not limited thereto.
  • the external preparation may be applied in an amount of 0.01 to 50 mg per day.
  • a cosmetic composition for preventing or improving atopic dermatitis containing a compound having the structure of Formula 1 below, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient is provided.
  • the cosmetic composition is a soap for atopy, cleansing foam, cleansing cream, cleansing water, bath agent, skin lotion, skin softener, skin toner, lotion, cream, essence, astringent, emulsion, gel, lipstick, spray , Shampoo, rinse, treatment, body cleanser, pack, massage agent, face powder, compact, foundation, two-way cake and may be prepared in one or more formulations selected from the group consisting of a makeup base, but is not limited thereto.
  • compositions for preventing, improving or treating atopic dermatitis in animals other than humans containing a compound having the structure of Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient Provided.
  • the deoxycholic acid derivative compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered in an amount of 0.001 mg to 1000 mg/day to an individual in need of prevention, improvement, or treatment of atopic dermatitis. , or an amount of 0.001 mg to 100 mg/day, or an amount of 0.01 mg to 10 mg/day may be administered to a warm-blooded animal weighing 75 kg to prevent, ameliorate, or treat atopic dermatitis.
  • the dosage of the deoxycholic acid derivative compound of Formula 1 or its pharmaceutically acceptable salt or solvate for use in the present invention depends on various factors, such as the effectiveness and duration of action of the active ingredient, the mode of administration, the sex of the warm-blooded animal, It may vary depending on individual conditions such as age, weight, and the severity of other diseases.
  • a specific administration route and dosage may be selected by a doctor/veterinarian in charge according to conditions such as the characteristics of the subject to be administered, that is, age, weight, disease state, and physical condition.
  • the administration route of the composition may be administered through any general route as long as it can reach the target tissue.
  • the composition of the present invention may be administered orally, intraperitoneally, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intradermally, intranasally, pulmonaryly, or intrarectally, but is not limited thereto.
  • the composition may be administered by any device capable of transporting an active substance to a target cell.
  • pharmaceutical preparations for oral administration may be presented in dosage unit form such as, for example, dragees, tablets, pills, powders, granules or capsules, and in ampoules. They are prepared by methods known per se, for example by conventional mixing, granulation, confectioning, dissolving or lyophilization methods.
  • pharmaceutical preparations for oral administration are prepared by mixing the active ingredient with a solid carrier, granulating the mixture, and formulating the mixture or granules into tablets or dragees, after adding suitable excipients, if desired. It can be.
  • Suitable carriers include in particular fillers such as sugars, for example lactose, saccharose, mannitol or sorbitol, cellulosic agents and/or calcium phosphates, for example tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate, and binders, such as for example corn, Starch paste using wheat, rice or potato starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose and/or polyvinylpyrrolidone and, if necessary, disintegrants such as the aforementioned starches, carboxymethyl starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone money, agar or alginic acid or a salt thereof such as sodium alginate.
  • fillers such as sugars, for example lactose, saccharose, mannitol or sorbitol, cellulosic agents and/or calcium phosphates, for example tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate
  • binders such as for example corn, Starch paste using wheat, rice or potato starch
  • Additives are in particular flow-regulating agents and lubricants, for example silicic acid, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and/or polyethylene glycol.
  • Concentrated sugar solutions which provide dragee cores with suitable coatings which can be resistant to gastric juices, and which optionally contain gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycols and/or titanium dioxide in suitable organic solvents or solvent mixtures;
  • a lacquer solution may be used, or, to form a coating resistant to gastric fluid, a solution of a suitable cellulosic agent such as acetylcellulose phthalate or hydroxypropylmethylcellulose phthalate may be used.
  • Other orally administrable pharmaceutical preparations include capsules, dry-filled capsules made of gelatin, and soft, sealed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerol or sorbitol.
  • Dry-filled capsules contain the active ingredients in the form of particles, for example in admixture with fillers such as lactose, binders such as starches, and/or lubricants such as talc or magnesium stearate and, if appropriate, stabilizers. You may.
  • the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable liquid, such as fatty oil, paraffin oil or liquid polyethylene glycol, to which stabilizers may be added.
  • Formulations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, freeze-dried formulations, and suppositories.
  • Parenteral preparations can be injectable solutions effective in several ways, such as intravenous, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, intradermal, subcutaneous, preferably intravenous.
  • Such liquids are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions which may be prepared prior to use from lyophilized preparations containing the active ingredient alone or together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical preparations may be sterile and/or may contain additives such as preservatives, stabilizers, wetting and/or emulsifying agents, solubilizing agents, salts to adjust osmotic pressure and/or buffers.
  • propylene glycol polyethylene glycol
  • vegetable oils such as olive oil
  • injectable esters such as ethyl oleate
  • a base for the suppository witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin paper, glycerogelatin, and the like may be used.
  • the deoxycholic acid derivative compound of Formula 1 according to the present invention is administered in combination/combination with other drugs for the prevention, improvement, or treatment of atopic dermatitis. It can be. Therefore, the present invention also includes a method for treating atopic patients, including combination therapy with the deoxycholic acid derivative compound of Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and different agents for preventing/treating atopic dermatitis.
  • an external preparation for preventing, improving or treating atopic dermatitis containing the deoxycholic acid derivative compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof as an active ingredient is provided.
  • the composition for external application may be selected from the group consisting of creams, gels, ointments, emulsions, suspensions, sprays, and transdermal delivery patches, but is not limited thereto.
  • the external preparation may be applied in an amount of 0.01 to 50 mg per day, specifically 0.1 to 20 mg per day, 1 to several times a day, specifically 1 It can be applied 1 to 3 times a day. It can be applied until the symptoms of atopic dermatitis get better.
  • a cosmetic composition for preventing or improving atopic dermatitis containing a deoxycholic acid derivative compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof as an active ingredient is provided.
  • the cosmetic composition is a soap for atopy, cleansing foam, cleansing cream, cleansing water, bath agent, skin lotion, skin softener, skin toner, lotion, cream, essence, astringent, emulsion, gel, lipstick, Sprays, shampoos, rinses, treatments, body cleansers, packs, massages, face powders, compacts, foundations, two-way cakes, and makeup bases may be prepared in any one or more formulations selected from, but are not limited thereto.
  • the cosmetic composition may be commercialized as a formulation selected from the group consisting of soap for atopy, cleansing foam, cleansing cream, cleansing water and bathing agent.
  • the formulation of the present invention is a paste, cream or gel, animal oil, vegetable oil, wax, paraffin, starch, tragacanth, cellulose derivative, polyethylene glycol, silicone, bentonite, silica, talc or zinc oxide are used as carrier components. It can be.
  • lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate or polyamide powder may be used as a carrier component, and in particular, in the case of a spray, additional chlorofluorohydrocarbon, propane / May contain a propellant such as butane or dimethyl ether.
  • a solvent, solubilizing agent or emulsifying agent is used as a carrier component, such as water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1 ,3-butyl glycol oil, fatty acid esters of glycerol, polyethylene glycol or sorbitan.
  • the formulation of the present invention is a suspension
  • a liquid diluent such as water, ethanol or propylene glycol
  • a suspending agent such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol ester and polyoxyethylene sorbitan ester, microcrystals Star cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar or tragacanth and the like may be used.
  • the formulation of the present invention is surfactant-containing cleansing
  • carrier components aliphatic alcohol sulfate, aliphatic alcohol ether sulfate, sulfosuccinic acid monoester, isethionate, imidazolinium derivative, methyl taurate, sarcosinate, fatty acid amide Ether sulfates, alkylamidobetaines, fatty alcohols, fatty acid glycerides, fatty acid diethanolamides, vegetable oils, lanolin derivatives, or ethoxylated glycerol fatty acid esters may be used.
  • solvate is a form formed by adding a solvent to a compound, and includes monohydrate, dihydrate, and the like.
  • atopic dermatitis is used in the meaning of including all diseases classified as atopic dermatitis in the art regardless of the direct or indirect cause of its occurrence. Atopic dermatitis usually refers to the time of onset or the subject of the invention.
  • atopic dermatitis is defined to include all types of atopic dermatitis.
  • atopic dermatitis means a state in which the infected part of the skin is changed by atopic dermatitis, and this state includes both a state considered as a skin disease and a state not considered as a skin disease.
  • treatment includes complete cure of atopic dermatitis symptoms as well as partial cure, improvement, and relief of atopic dermatitis symptoms as a result of applying the pharmaceutical composition of the present invention to the atopic dermatitis site.
  • prevention means preventing the symptoms of atopic dermatitis from occurring in advance by applying the pharmaceutical composition of the present invention to the skin, particularly atopic dermatitis, to suppress or block the symptoms of atopic dermatitis on the skin.
  • “improvement” is meant to include alleviation, prevention or treatment of symptoms.
  • active ingredient means a component that exhibits activity alone or exhibits activity together with a carrier (carrier) that itself has no activity.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is administered in a pharmaceutically effective amount.
  • pharmaceutically effective amount means an amount sufficient to treat a disease with a reasonable benefit / risk ratio applicable to medical treatment or improvement, and the effective dose level is subject type and severity, age, sex, drug activity, drug sensitivity, administration time, route of administration and excretion rate, duration of treatment, factors including drugs used concurrently, and other factors well known in the medical field.
  • the term "individual” refers to all animals, including humans, who have already developed or can develop atopic disease, and the deoxycholic acid derivative compound of Formula 1 according to the present invention, a pharmaceutically acceptable salt or solvent thereof
  • the disease can be effectively prevented, improved or treated.
  • the present invention provides a method for preventing, improving or treating atopic dermatitis comprising administering the pharmaceutical composition to a subject.
  • the present invention provides the use of the pharmaceutical composition for use in preventing, improving or treating atopic dermatitis.
  • composition containing the deoxycholic acid derivative compound of Formula 1 according to the present invention and a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof exhibits excellent effects in treating and improving atopic dermatitis.
  • FIG. 1 is a schematic diagram of an experimental schedule for evaluating the effectiveness of a compound (HY303) according to an embodiment of the present invention in a mouse model of atopic dermatitis induced by MC903.
  • Figure 2 is a diagram showing an image of a mouse ear lesion site when a compound (HY303) according to an embodiment of the present invention is topically or orally administered in an atopic dermatitis mouse model induced by MC903.
  • Figure 3 is a diagram showing the results of measuring the thickness of the ear when the compound (HY303) according to an embodiment of the present invention was administered topically or orally to each atopic dermatitis-induced mouse model.
  • FIG. 4 is a diagram showing clinical score results when a compound (HY303) according to an embodiment of the present invention is administered topically or orally to an atopic dermatitis-induced animal model.
  • Figure 5 is a diagram and graph showing the results of measuring the thickness of the epidermis and dermis of the mouse ear when the compound (HY303) according to an embodiment of the present invention was administered topically or orally in an atopic dermatitis mouse model induced by MC903.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing, improving or treating atopic dermatitis, including a composition containing a deoxycholic acid derivative compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • HY303 in 1% hyaluronic acid (HA) gel was prepared according to the composition shown in Table 1 and used for topical treatment.
  • HY303 represents the sodium salt of a deoxycholic acid derivative compound according to Formula 1, and the compound of Formula 3 (2-([3 ⁇ ,12 ⁇ -dihydroxy-24-oxo-5 ⁇ -cholan-24-yl] It is the sodium salt of amino)benzensulfonic acid (2-([3 ⁇ ,12 ⁇ -Dihydroxy-24-oxo-5 ⁇ -cholan-24-yl]amino)benzensulfonic acid sodium salt).
  • HY303 in 0.5% CMC was prepared by dissolving 500mg carboxymethylcellulose (CMC) in 100mL of distilled water to prepare 0.5% CMC, and then adding 100mg HY303 to 80mL of 0.5% CMC to prepare 1.25mg/ml HY303.
  • CMC carboxymethylcellulose
  • 200 ⁇ l of 1.25 mg/ml HY303 (calculated as 25 g of mouse weight) was used for oral treatment in mice of the 10 mg/kg HY303 group.
  • MC903 (Sigma, C4369-10MG) for inducing atopic dermatitis on the skin of mice was dissolved in 100% ethanol (Merck, CAS-No. 64-17-5) to prepare 1 nM MC903 1mL, 10 ⁇ L was applied to both ears.
  • Atopic dermatitis was induced by applying the same amount of MC903 to cover both ears of Balb/C mice.
  • HY303 was topically and orally administered to an atopic dermatitis-induced mouse model.
  • Each processing schedule and method are as shown in FIG. After installing the cage the day before the experiment, mice were placed in the cage and experimental groups were set as follows.
  • mice were labeled with a marker pen either at the ear-punch or at the tail.
  • 10 ⁇ L of MC903 was applied to both sides (inner and outer) of the ears of Balb/C mice using a pipette according to the schedule shown in FIG. 1 .
  • the same amount of MC903 was applied to the entire ear in all mice.
  • the MC903 solution was not applied twice to one area, and the mouse ears were observed until the MC903 was completely dry.
  • the experiment period may take more than 10 days depending on the degree of recovery of the thickness of the ear. Ear thickness and weight were measured on the 1st, 3rd, 5th, 7th, and 11th days, and images of the lesion area were collected.
  • the MC903 group was 265.00 ⁇ 6.52 ⁇ m, 43.33 ⁇ m thicker than the control group, 221.67 ⁇ 1.67 ⁇ m, and the 0.5% HY303 group was 227.00 ⁇ 4.90 ⁇ m, compared to the MC903 group. It was confirmed that it decreased by 38.00 ⁇ m.
  • the MC903 group Upon oral administration, the MC903 group was 290.00 ⁇ 13.04 ⁇ m, 68.33 ⁇ m thicker than the control group 221.67 ⁇ 1.67 ⁇ m, and the 10 mpk HY303 group was 258.00 ⁇ 7.18 ⁇ m, a decrease of 32.00 ⁇ m compared to the MC903 group (FIG. 3).
  • the clinical score was also confirmed to decrease by 0.13 compared to the MC903 group from 1.00 ⁇ 0.05 in the MC903 group to 0.87 ⁇ 0.03 in the 0.5% HY303 group.
  • the MC903 group decreased by 0.12 compared to the MC903 group from 1.22 ⁇ 0.04 to 10 mpk HY303 group 1.10 ⁇ 0.04 (FIG. 4).
  • the epithelial thickness of the MC903 group was 23.40 ⁇ 1.00 ⁇ m, 7.60 ⁇ m thicker than the control group’s 15.80 ⁇ 0.66 ⁇ m, and the 0.5% HY303 group was 20.10 ⁇ 1.08 ⁇ m, a decrease of 3.30 ⁇ m compared to the MC903 group.
  • the MC903 group was 189.00 ⁇ 8.22 ⁇ m, 65.17 ⁇ m thicker than the control group 123.84 ⁇ 4.58 ⁇ m, and the 0.5% HY303 group was 145.88 ⁇ 7.74 ⁇ m, a decrease of 43.13 ⁇ m compared to the MC903 group (FIG. 5).
  • Deoxycholic acid derivative compound of Formula 1 10 mg of a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof
  • the powder After powdering and mixing the above ingredients, the powder is prepared by filling in an airtight bag.
  • Deoxycholic acid derivative compound of Formula 1 a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof 10 mg
  • Tablets are prepared by mixing the above ingredients according to a conventional tablet manufacturing method and then tableting them.
  • Deoxycholic acid derivative compound of Formula 1 a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof 10 mg
  • the capsule preparation is prepared by filling a gelatin capsule.
  • Deoxycholic acid derivative compound of Formula 1 a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof 10 mg
  • Deoxycholic acid derivative compound of Formula 1 a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof 10 mg
  • Deoxycholic acid derivative compound of Formula 1 a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof 10 mg
  • Deoxycholic acid derivative compound of Formula 1 a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof 10 mg
  • Deoxycholic acid derivative compound of Formula 1 a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof 0.001
  • Deoxycholic acid derivative compound of Formula 1 a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof 0.001
  • Deoxycholic acid derivative compound of Formula 1 a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof 0.001
  • Deoxycholic acid derivative compound of Formula 1 a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof 0.001
  • Deoxycholic acid derivative compound of Formula 1 a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof 0.001
  • Deoxycholic acid derivative compound of Formula 1 a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof 0.001
  • Deoxycholic acid derivative compound of Formula 1 a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof 0.001
  • Deoxycholic acid derivative compound of Formula 1 a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof 0.001
  • Deoxycholic acid derivative compound of Formula 1 a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof 0.001
  • Deoxycholic acid derivative compound of Formula 1 a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof 0.001
  • a powder pact is prepared using the above ingredients according to a conventional method in the cosmetics manufacturing field for preparing a powder pact.
  • Deoxycholic acid derivative compound of Formula 1 a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof 0.001
  • the compound of the present invention can provide a pharmaceutical composition for preventing, improving or treating atopic dermatitis, and thus can be usefully used in the field of medicine.

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Abstract

본 발명은 신규 염증복합체 억제제를 유효성분으로 함유하는, 아토피 피부염 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

염증복합체 억제제를 유효성분으로 하는 아토피 피부염 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물
본 발명은 신규 염증복합체 억제제를 유효성분으로 함유하는, 아토피 피부염 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
음식물과 호흡기로 노출되는 물질에 대하여 피부염이나 천식, 고초열이 나타나는 경향을 1925년 코카(Coca)가 처음으로 아토피(atopy)라 기술하였다. 아토피성 질환에는 아토피 피부염 이외에 천식, 알러지성 비염, 알러지성 결막염 등이 있다. 아토피성 피부염의 발병율은 환경의 오염물질 증가 등으로 인해 전세계적으로 급속히 증가되는 추세이며 유병률이 전 인구의 20%에 이른다. 아토피성 피부염 환자들은 일상생활의 제약 때문에 삶의 질이 저하되고 사회적으로는 치료에 대한 경제적 부담이 늘어나고 있다. 따라서 아토피 치료관리 대책이 시급한 상황이다. 아토피성 피부염(Atopic Dermatitis)은 주로 유아기 혹은 소아기에 시작되는 심한 가려움증을 동반하는 재발성 만성피부질환으로 가족력을 동반하는 매우 흔한 피부 질환이다. 영, 유아기, 특히 생후 2개월 전후에 증상이 시작되는데, 이 중 약 50%가 생후 2세 이전에 발생하고, 대부분이 5세 이전에 증상이 나타나는 반면, 성인에서 처음 증상이 나타나는 예는 매우 드물다. 일부 환자에 있어서 성장과 더불어 증상이 완화되거나 자연치유되며, 유아기 발생 환자의 절반 이상이 2세 전에 호전된다. 피부 병변의 모양 및 분포가 특징적인 소견을 보이며 소양증(가려움증), 피부건조증 및 특징적인 습진을 동반한다. 유아기에는 얼굴과 팔다리의 펼쳐진 쪽 부분에 습진으로 시작되지만, 성장하면서 특징적으로 팔이 굽혀지는 부분과 무릎 뒤의 굽혀지는 부위에 습진의 형태로 나타나게 된다. 성인의 경우 접히는 부위 피부가 두꺼워지는 태선화(lichenification)가 나타나고, 유소아기에 비해 사지 이외의 얼굴이나 가슴, 목덜미 등에 습진이 생기는 경우가 많다.
아토피는 일반적으로 알러지 반응을 수반한다. 특히 아토피성 피부염은 단지 피부질환일 뿐만 아니라, 알러지성 천식 및 비염과 같은 알러지성 행진(allergic march)의 신호가 된다. 그러나 아토피성 피부염의 정확한 원인과 기작이 아직 규명되지 않고 있어 완치시킬 수 있는 적합한 치료약이 개발되지 않고 있는 실정이다. 현재로서는 아토피성 피부염의 치료제로써 스테로이드와 PDE4 억제제, JAK 억제제, 항체 치료제가 사용되고 있다. 주로 염증과 면역반응을 완화시키기 위한 소염진통제와 스테로이드계 면역억제제가 사용되는데 빠른 호전을 보이는 장점이 있으나 줄이거나 끊게 되면 증상이 급격히 악화되기도 하며 장기간 복용 시 2차적으로 부신피질 부전증, 당뇨, 소화성 궤양, 다모증, 탈모증, 착색 등의 전신 부작용이 나타나기도 하고 특히, 소아들에게 백내장을 일으키기도 한다. 스테로이드 연고제의 경우 피부가 얇아지는 박화나 위축, 혈관이 늘어나는 홍조, 모낭염 등의 중대한 부작용을 유발한다. 비스테로이드계 면역조절제인 엘리델(Elidel, pimecrolimus)크림과 프로토픽(Protopic, tacrolimus, FK506) 연고가 스테로이드 연고를 대신할 수 있는 약제로써 개발되어 장기간 도포 시 기존의 스테로이드 연고에서 나타나던 부작용이 없어 얼굴이나 목 등의 예민한 피부에 자주 사용되며 전체 아토피 피부염 시장의 30%까지 급성장하였다. 그러나 최근 칼시뉴린(calcineurin) 억제제의 암 유발 가능성에 대한 위험이 제기되며 16 세 미만인 환자에게는 저농도로 사용하는 것에만 인정되고 2세 이하인 소아에서는 저농도의 사용도 인정되지 않고 있어 매출이 감소하는 추세이다. 2016년 경증에서 중등도 사이의 환자에게 FDA 승인을 받은 유크리사의 PDE4 억제제의 경우 임상에서 placebo가 18~25%의 임상학적 개선을 보인 것과 비교해 32%의 개선도 효과를 보여 효과에 대한 지속적인 논란이 있다. 또한, 환자의 burning sensation 문제로 많은 환자들에 의해서 처방이 기피된다고 보고되었다. 아토피 피부염 치료제에 대해서 가장 활발하게 연구가 진행중인 JAK 억제제의 경우 현재 abrocitinib, baricitinib, upadacitinib, ruxolitinib의 4종이 FDA 허가를 진행 중이지만, 공통적으로 임상 시험 과정에서 중증 감염, 사망, 암, 주요 부정적 심혈관 사건, 혈전 등 안전성 이슈가 확인되었으며, 그 결과 2021년 현재 FDA 리뷰 보류중에 있다. 그리고 JAK 억제제의 이러한 안전성 이슈로 인해, FDA는 JAK 억제제 클래스 전체에 대한 안전성 우려를 가지고 있고, 그에 따라 제한된 환자에게만 사용을 권하고 있다. 구체적으로 2021년 09월 Pfizer, Lilly, Abbvie의 JAK 억제제에 대해 심각한 부작용과 사망에 대한 정보를 label에 포함시킬 것을 결정한 바 있다. 이로 인해 많은 전문가들은 생명을 위협하는 질환이 아닌 아토피 피부염에서의 JAK 억제제 사용을 제한할 것을 권고하고 있는 상황이다. 한편 단일클론항체 치료제의 경우, 가장 최근인 2017년에 중등도에서 중증까지의 아토피 피부염 환자에게서 듀피센트가 최초로 FDA승인을 받았다. 듀피센트는 아토피나 천식 등 중증 알레르기성 질환의 증세를 조절한다. 하지만 듀피센트 사용자의 10%이상에서 약물에 대한 항체의 혈중 농도 증가로 인한 점진적인 약효의 감소, 주사부위의 발적이 보고되었다. 또한 1~10%의 듀피센트 사용자는 불면, 구내 바이러스감염, 위염, 치통, 호산구 증가, 헤르메스 감염, 결막염, 인두통증, 관절통의 부작용이 확인되었으며, 1% 미만에서는 과민반응, 안구건조증, 호산구성 과립정, 호산성 폐렴, 결절성 홍반의 부작용이 확인되었다. 상기와 같은 안전성과 유효성 이슈로 인해 소아, 청소년에 대한 사용이 권장되지 않고 있다. 또한, 듀피센트은 높은 약가와 함께 스테로이드, 칼시뉴린 억제제, 유크리사, 전신 치료제 불응 환자에 대한 치료에서만 보험이 적용되고 있다. 이로 인해 듀피센트 치료에 대한 환자의 접근성은 매우 제한적인 상황이다. 이외의 아토피 치료에서 항히스타민제와 심한 경우에 단기간의 부신피질 호르몬제 복용과 외용제를 도포하기도 하며, 피부 자외선 치료나 인터페론 치료 등이 시행되고 있다. 하지만 대부분의 경우 일시적인 호전만을 유도하며, 투약을 멈추면 다시 아토피 피부염이 재발하게 된다. 따라서 아토피 피부염 환자 대부분은 여전히 기존 치료제보다 부작용이 적고, 높은 유효성을 보이는 치료용 및 예방용 약제의 개발을 절실히 필요로 하고 있다.
본 발명의 발명자들은 다음 화학식 1의 데옥시콜산 유도체 화합물을 포함하는 조성물이 아토피성 피부염 치료에 상당한 효과가 있음을 발견하고 아토피성 피부염의 예방 및 치료, 개선용 약제 성분으로서 제안하고자 한다.
[화학식 1]
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현재까지 상기 화학식 1의 데옥시콜산 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 아토피성 피부염의 개선 및 치료에 시도한 예는 전혀 알려져 있지 않으며, 아토피성 피부염의 치료효과에 대해 어떠한 보고된 바도 없다.
본 발명의 목적은 유효성분으로서 화학식 1의 데옥시콜산 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는, 아토피 피부염 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 아토피 피부염 예방, 개선 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 아토피 피부염 예방, 개선 또는 치료용도로 사용하기 위한 상기 약학적 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 다음 화학식 1의 데옥시콜산 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
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본 발명의 일 양태에서, 상기 화학식 1의 화합물은 다음 화학식 2와 같은 이성질체 형태일 수 있다.
[화학식 2]
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본 발명의 일 양태에서, 상기 화학식 1의 화합물은, 알칼리금속염, 무기산염, 유기산염, 알칼리토금속염, 및 암모늄염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 염 형태일 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 화학식 1의 화합물은 소듐 염일 수 있으며, 다음 화학식 3의 화합물일 수 있다.
[화학식 3]
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본 발명의 일 양태에서, 상기 화학식 3의 화합물은 다음 화학식 4와 같은 이성질체 형태일 수 있다.
[화학식 4]
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본 발명의 일 양태에서, 상기 약학적 조성물은 경구용 제제, 주사용 제제 또는 외용제의 형태로 제형화될 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 아울러 여기에는 약학적으로 허용 가능한 첨가제가 추가로 포함될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 경구용 제제는 정제, 과립제, 환제, 산제, 캅셀제 및 액제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 제형으로 제형화될 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 외용제 조성물은 크림, 젤, 연고, 유화액, 현탁액, 분무제 및 경피 전달성 패치제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제형으로 제형화될 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 외용제는 1일당 0.01 내지 50 mg의 양으로 도포될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 다음 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염 예방 또는 개선용 화장료 조성물이 제공된다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2022014366-appb-img-000006
본 발명의 일 양태에서, 상기 화장료 조성물은 아토피용 비누, 클렌징 폼, 클렌징 크림, 클렌징 워터, 목욕제, 스킨로션, 스킨소프너, 스킨토너, 로숀, 크림, 에센스, 아스트린젠트, 유액, 젤, 립스틱, 분무제, 샴푸, 린스, 트리트먼트, 바디클렌져, 팩, 마사지제, 페이스파우더, 콤팩트, 파운데이션, 투웨이케이크 및 메이크업베이스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 어느 하나 이상의 제형으로 제조될 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 다음 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 함유하는 인간을 제외한 동물의 아토피 피부염 예방, 개선 또는 치료용 조성물이 제공된다.
[화학식 1]
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본 발명의 일 양태에서, 상기 화학식 1의 데옥시콜산 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 아토피 피부염 예방, 개선 또는 치료를 필요로 하는 개체에 0.001 mg 내지 1000 mg/day의 양, 또는 0.001 mg 내지 100 mg/day의 양, 또는 0.01 mg 내지 10 mg/day의 양이 75 kg 체중의 온혈 동물에 투여됨으로써 아토피 피부염을 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 화학식 1의 데옥시콜산 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 투여량은 다양한 요인, 예컨대 활성 성분의 유효성 및 작용 지속시간, 투여방식, 온혈 동물의 성별, 연령, 체중 및 기타 질환의 중경도 등의 개별 조건에 따라 달라질 수 있다. 특정 투여경로 및 투여량은 투여받을 개체의 특징, 즉 연령, 체중, 질환상태, 몸의 컨디션 등의 조건에 따라 담당 의사/수의사에 의해 선택될 수 있다.
상기 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 목적하는 바에 따라 경구 투여, 복강 내 투여, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 피 내 투여, 비 내 투여, 폐 내 투여, 직장 내 투여될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 또한 상기 조성물은 활성물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에서, 경구 투여를 위한 약학적 제제는 예를 들어 당의정, 정제, 환제, 산제, 과립제 또는 캅셀제와 같은 투여량 단위 형태 및 앰플로 존재할 수 있다. 이들은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 통상적인 혼합, 입상화, 당제 조제, 용해 또는 동결건조 방법에 의해 제조된다. 예를 들어, 경구 투여를 위한 제약학적 제제는 활성 성분을 고체 담체와 혼합하고, 혼합물을 입상화하고, 필요하다면 적절한 첨가제를 첨가한 후에, 혼합물 또는 과립을 정제 또는 당의정의 형태로 제형화 함으로써 제조될 수 있다.
적절한 담체로는 특히 충진제, 예컨대 당, 예를 들어 락토스, 사카로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로즈 제제 및/또는 인산칼슘, 예를 들어 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘, 및 결합제, 예컨대 예를 들어 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분을 사용한 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 및 필요한 경우 붕해제, 예컨대 상기 언급된 전분, 카르복시메틸 전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨이다.
첨가제로는 특히 유동-조절제 및 윤활제, 예를 들어 규산, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염, 예컨대 스테아르산 마그네슘 또는 칼슘, 및/또는 폴리에틸렌글리콜이다. 위액에 저항성일 수 있는 적절한 코팅을 당의정 코어에 제공하고, 특히 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중에 임의로 아라비아고무, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄을 함유하는 농축된 당 용액, 또는 락커 용액이 사용되거나, 또는 위액에 저항성인 코팅을 형성하기 위하여, 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트와 같은 적절한 셀룰로스 제제의 용액이 사용될 수 있다.
다른 경구 투여 가능한 약학적 제제로는 캅셀제가 있으며, 젤라틴으로 만들어진 건식-충진 캅셀, 및 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연질의 밀봉된 캅셀제이다. 건식-충진 캅셀은 입자의 형태, 예를 들어 충진제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 활택제, 예컨대 탈크 또는 스테아르산마그네슘, 및 적절하다면 안정화제와의 혼합물의 형태로 활성 성분을 함유할 수도 있다. 연질 캅셀에서, 활성 성분을 적절한 액체, 예컨대 지방 오일, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해 또는 현탁시키고, 여기에 안정화제를 첨가할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비경구 제제는 여러 방식, 예컨대 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 비내, 피내, 피하, 바람직하게는 정맥 내 방식으로 효과적인 주사액일 수 있다. 이러한 액체는 바람직하게는, 활성 성분을 단독으로 또는 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 함유하는 동결 건조된 제제로부터 사용 전에 제조될 수 있는 등장성 수용액 또는 현탁액이다.
약학적 제제는 살균될 수 있고/있거나 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 용해제, 삼투압을 조절하기 위한 염 및/또는 완충액과 같은 첨가제를 함유할 수 있다.
구체적으로 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 1의 데옥시콜산 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 아토피 피부염의 예방, 개선 또는 치료를 위하여 다른 약물과 조합/배합하여 투여될 수 있다. 따라서 본 발명은 화학식 1의 데옥시콜산 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 상이한 아토피 피부염 예방/치료제와의 배합치료를 포함하는 아토피 환자의 치료방법을 또한 포함한다.
본 발명에 따른 또 다른 일 양태에서, 화학식 1의 데옥시콜산 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염 예방, 개선 또는 치료용 외용제가 제공된다.
본 발명에 따른 일 양태에서, 외용제 조성물은 크림, 젤, 연고, 유화액, 현탁액, 분무제 및 경피 전달성 패치제로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있으나, 이로 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 일 양태에서, 상기 외용제는 1일당 0.01 내지 50 mg의 양으로 도포될 수 있으며, 구체적으로 1일당 0.1 내지 20 mg의 양으로 도포될 수 있고, 1일 1 내지 수회, 구체적으로 1일 1 내지 3회 도포될 수 있다. 아토피 피부염 증상이 나아질 때까지 도포할 수 있다.
본 발명에 따른 또 다른 일 양태에서, 화학식 1의 데옥시콜산 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염 예방 또는 개선용 화장료 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 일 양태에서, 상기 화장료 조성물은 아토피용 비누, 클렌징 폼, 클렌징 크림, 클렌징 워터, 목욕제, 스킨로션, 스킨소프너, 스킨토너, 로숀, 크림, 에센스, 아스트린젠트, 유액, 젤, 립스틱, 분무제, 샴푸, 린스, 트리트먼트, 바디클렌져, 팩, 마사지제, 페이스파우더, 콤팩트, 파운데이션, 투웨이케이크 및 메이크업베이스로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 제형으로 제조될 수 있으나, 이로 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 일 양태에서, 상기 화장료 조성물은 아토피용 비누, 클렌징 폼, 클렌징 크림, 클렌징 워터 및 목욕제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제형으로 제품화 될 수 있다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라가칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클렌징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
명세서에서 “용매화물”이란 화합물에 용매를 부가하여 형성되는 형태로서, 일수화물, 이수화물 등을 포함한다.
본 발명에서 “유효성분으로 함유하는”은 아토피 피부염의 개선, 예방, 또는 치료의 효과를 가져오는 용량 범위로 함유하는 것을 의미하고, 중증도 및 제형에 따라 용량범위는 변할 수 있으며, 적용횟수도 적용 대상의 연령, 체중 및 체질에 따라 변할 수 있다. 본 발명에 있어서, "아토피 피부염”은 그 발생의 직·간접적인 원인을 불문하고 당업계에서 아토피 피부염으로 분류되는 모든 질환을 포함하는 의미로 사용된다. 통상 아토피 피부염은 그 발병 시기 또는 그 발명 대상에 따라 유아형 아토피 피부염과 소아형 아토피 피부염과 성인형 아토피 피부염 및 임산부 아토피 피부염으로 분류되는데, 본 발명에서 아토피 피부염은 이러한 모든 유형의 아토피 피부염을 포함하는 것으로 정의된다.
본 발명에서 “아토피 피부염”이 있는 경우는, 아토피 피부염에 의해 피부의 감염 부위가 변화된 상태를 의미하며, 이러한 상태는 피부 질환으로 간주되는 상태와 피부질환으로 간주되지 않은 상태를 모두 포함한다.
본 발명에서 “치료”는 본 발명의 약학 조성물을 아토피 피부염 부위에 적용한 결과로서 아토피 피부염 증세의 완치는 물론 아토피 피부염 증세의 부분적 완치, 호전 및 경감을 포함한다.
본 발명에서 “예방”은 본 발명의 약학 조성물을 피부, 특히 아토피 피부염에 적용하여 피부에의 아토피 피부염 증세를 억제 또는 차단함으로써, 아토피 피부염 증세가 사전에 발생되지 않도록 하는 것을 의미한다.
또한 본 발명에 있어서, “개선”이란 증상의 경감, 예방 또는 치료를 포함하는 의미이다.
또한 본 발명에 있어서, “유효성분”이란 단독으로 활성을 나타내거나 또는 그 자체는 활성이 없는 담체(carrier)와 함께 활성을 나타내는 성분을 의미한다.
상기 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 용어 "약학적으로 유효한 양”은 의학적 치료 또는 개선에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명에서 용어, "개체”란 아토피 질환이 이미 발병되었거나, 발병될 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미하고 본 발명에 따른 화학식 1의 데옥시콜산 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 개체에게 투여함으로써, 상기 질환을 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
본 명세서에서 기재되는 화합물은 특별히 정의를 하지 않는 한, 통상적으로 인식되는 화합물을 의미한다.
또한, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 아토피 피부염 예방, 개선 또는 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 아토피 피부염 예방, 개선 또는 치료용도로 사용하기 위한 상기 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 데옥시콜산 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물은 아토피성 피부염의 치료 및 개선에 우수한 효과를 나타낸다.
도 1은 MC903로 유발한 아토피 피부염 마우스모델에서 본 발명 일 실시예에 따른 화합물(HY303)의 유효성을 평가하기 위한 실험 일정을 도식화한 것이다.
도 2는 MC903으로 유발한 아토피 피부염 마우스 모델에서 본 발명 일 실시예에 따른 화합물(HY303)을 국소 또는 경구 투여하였을 때 마우스 귀 병변 부위의 영상을 나타낸 도이다.
도 3은 각각 아토피 피부염 유발 마우스 모델에 국소 또는 경구를 통해 본 발명 일 실시예에 따른 화합물(HY303)을 투여하였을 때 귀의 두께를 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 각각 아토피 피부염 유발 동물모델에 국소 또는 경구를 통해 본 발명 일 실시예에 따른 화합물(HY303)을 투여하였을 때 clinical score 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 MC903으로 유발한 아토피 피부염 마우스 모델에서 국소 또는 경구를 통해 본 발명 일 실시예에 따른 화합물(HY303)을 투여하였을 때 마우스 귀의 상피 및 진피의 두께를 측정한 결과를 나타낸 도와 그래프이다.
본 발명은 화학식 1의 데옥시콜산 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 포함하는 아토피 피부염 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
이하 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 다만 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것이지 본 발명의 권리범위를 이로 한정하는 것을 의도하지 않는다.
<실시예>
1. 동물모델
7주령의 수컷 Balb/C 마우스 (Samtako, Korea)를 구매하여 국소 치료용 Group1 (Vehicle(EtOH) + Vehicle(HA)) 3마리, Group2 (MC903 + Vehicle(HA)) 5마리, Group3 (MC903 + 0.5% HY303) 5마리 및 경구 치료용 Group4 (Vehicle(EtOH) + Vehicle(CMC)) 3마리, Group5 (MC903 + Vehicle (CMC)) 5마리, Group6 (MC903 + 10mg/kg HY303) 5마리 각각 설정하여 사용하였다.
2. 시약
- 1% 히알루론산(Hyaluronic acid(HA))겔에 0.5% HY303을 다음 표 1의 조성으로 제조하여 국소 치료에 사용하였다.
구분 To make 1 ml Gel To make 10 ml Gel
사용량(Material) Working size
HY303 5 mg 50 mg
폴리소르베이트 80
(Polysorbate) 80		 0.5 mg 5 mg
히알루론산
(Hyaluronic acid)		 10 mg 100 mg
클로로부탄올
(Chlorobutanol)		 3 mg 30 mg
정제수
(3’ Distilled water)		 top up to 1 ml top to 10 ml
여기에서, HY303은 화학식 1에 따른 데옥시콜산 유도체 화합물의 소듐염을 나타내며, 하기 화학식 3의 화합물(2-([3α,12α-디히드록시-24-옥소-5β-콜란-24-일]아미노)벤젠설포닉 산의 소듐 염(2-([3α,12α-Dihydroxy-24-oxo-5β-cholan-24-yl]amino)benzensulfonic acid sodium salt)이다.
[화학식 3]
Figure PCTKR2022014366-appb-img-000008
.
- 0.5% CMC중의 10mg/kg HY303은 500mg carboxymethylcellulose (CMC)를 증류수 (distilled water) 100mL에 녹여 0.5% CMC를 제조 후, 0.5% CMC 80mL에 100mg HY303를 넣어서 1.25mg/ml HY303을 제조하였다. 도1에 일정에 따라 10mg/kg HY303군의 마우스에 1.25mg/ml HY303을 200μl(마우스 체중 25g으로 산정)를 경구 치료에 사용하였다.
- 마우스의 피부에 아토피 피부염을 유발하기 위한 MC903 (Sigma, C4369-10MG)은 100% 에탄올 (Merck, CAS-No. 64-17-5)에 녹여 1 nM 농도의 MC903 1mL을 제조하여 각 마우스의 귀 양쪽에 10 μL씩 적용하였다.
3. 실험방법 및 실험결과
- 실험방법
Balb/C 마우스의 양쪽 귀 부분을 모두 덮도록 동일 양의 MC903을 발라 아토피 피부염을 유발하였다. 아토피 피부염이 유발된 마우스 모델에 HY303을 국소 및 경구 투여하였다. 각 처리 일정 및 방법은 도 1에 나타낸 바와 같다. 실험 전날 케이지를 설치한 후, 케이지에 마우스를 놓고 하기와 같이 실험군을 설정하였다.
Figure PCTKR2022014366-appb-img-000009
1일차에는 귀-펀치 또는 꼬리 부분에 마커 펜으로 마우스에 라벨링하였다. MC903 10 μL를 Balb/C 마우스 귀의 양쪽 사이드 (내부 및 외부)에 피펫을 사용하여, 도 1에 나타낸 일정에 따라 도포하였다. 이때 MC903의 양은 모든 마우스에 동일하게 귀 전체에 적용하였다. 또한, 한 영역에 MC903 용액을 두 번 적용하지 않았으며, MC903이 완전히 마를 때까지 마우스 귀를 관찰하였다.
MC903 도포 30분 후, 10 μL의 0.5% HY303을 각 지정된 그룹의 양쪽 귀(내부 및 외부)에 국소치료 및 200 μL의 10 mg/kg HY303을 경구치료하였다.
A. 1일차부터 9일차까지 MC903을 q.d (오후 2시)로 처리하고, HY303의 경구 투여 및 국소치료는 b.i.d.로 오전 10시와 오후 5시에 수행하였다.
B. 실험기간은 귀의 두께가 회복되는 정도에 따라 10일 이상 소요될 수 있다. 1일차, 3일차, 5일차, 7일차 및 11일차에 귀 두께와 체중을 측정하였고 병변부위 영상을 수집하였다.
C. 각 그룹의 마우스로부터 피부 조직을 채취한 후, 채취한 조직 샘플을 절단하여 10% 포르말린 용액으로 24시간 동안 고정시킨 다음 증류수로 세척하고, 고정된 피부 조직을 파라핀 블록으로 만든 후 7 ㎛ 두께의 절편으로 절단하였다. 헤마톡실린(Hematoxylin, Muto Pure Chemical Co. Ltd., 일본)과 에오신(Eosin, FUJIFILM Wako Pure Chemical Co., 일본)을 이용하여 H&E 염색(staining) 후 광학 현미경을 이용하여 관찰 및 영상을 수집하였고, 영상분석 소프트웨어를 이용하여 상피 및 진피 두께를 측정한 후, 분석 소프트웨어를 이용하여 분석하였다.
- 실험결과
MC903을 도포 한 그룹에서 피부가 빨갛게 되어 정상 군과 다른 형태를 갖춘 아토피 모델을 확립하였다. 그에 반해 0.5% HY303 국소 투여 군과 10 mpk HY303 경구 투여 군에서는 아토피 증상이 감소됨을 눈으로 확인할 수 있다 (도 2). 마우스의 귀 두께를 1일부터 11일까지 측정한 결과, MC903 군 대비 HY303을 국소 및 경구 투여한 HY303 투여 군의 귀 두께가 감소함을 확인하였다. 투여 마지막 날 11일째에 귀 두께를 측정한 결과, 국소 투여 시, MC903 군은 265.00±6.52 μm로 control 군 221.67±1.67 μm 대비 43.33 μm 두꺼워졌으며, 0.5% HY303 군은 227.00±4.90 μm로 MC903 군 대비 38.00 μm 감소함을 확인하였다. 경구 투여 시, MC903 군은 290.00±13.04 μm로 control 군 221.67±1.67μm 대비 68.33 μm 두꺼워졌으며, 10 mpk HY303 군은 258.00±7.18 μm로 MC903 군 대비 32.00 μm 감소함을 확인하였다 (도 3).
임상 점수(Clinical score) 역시 MC903 군 1.00±0.05에서 0.5% HY303 군 0.87±0.03로 MC903 군 대비 0.13 감소하는 것으로 확인하였다. 경구 투여 시, MC903 군 1.22±0.04에서 10 mpk HY303 군 1.10±0.04로 MC903 군 대비 0.12 감소하는 것으로 확인하였다 (도 4).
아토피 병변을 지닌 경우 피부 상피, 진피가 두꺼워지는 것으로 알려져 있다. HY303 국소 투여 시 피부 내 두께 변화를 확인하기 위해 H&E 염색을 진행하였다. MC903을 도포 한 군에서 상피, 진피가 두껍게 형성됨을 확인하였고, 그에 반해 0.5% HY303 군에서는 피부의 두께가 감소됨을 눈으로 확인할 수 있다. 이를 정확한 수치로 확인하기 위해 상피, 진피의 두께를 각각 측정하여 그래프화하였다. MC903 군의 상피 두께는 23.40±1.00 μm로 control 군 15.80±0.66 μm 대비 7.60 μm 두꺼워졌으며, 0.5% HY303 군은 20.10±1.08 μm로 MC903 군 대비 3.30 μm 감소함을 확인하였다. 또한 진피 두께 측정 결과, MC903 군 189.00±8.22 μm로 control 군 123.84±4.58 μm대비 65.17 μm 두꺼워졌으며, 0.5% HY303 군은 145.88±7.74 μm로 MC903 군 대비 43.13 μm 감소하는 것으로 확인하였다 (도 5).
따라서, MC903로 유도된 아토피 마우스 모델에서 HY303 국소 및 경구 투여를 통해 피부 내 외에서 약물의 효능을 확인하였다.
이하, 본 발명에 따른 각 제제의 제조예를 예시한다. 하기 제조예는 본 발명의 실시에 대한 이해를 돕기 위한 것이지 본 발명에 따른 제형의 제조방법이 하기 제조예로 한정되는 것을 의미하지 않는다.
제조예1. 산제의 제조
화학식 1의 데옥시콜산 유도체 화합물 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물 10 mg
수크로즈 100 mg
탈크 10 mg
상기 성분들을 분말화하여 혼합한 후 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제조예 2. 정제의 제조
화학식 1의 데옥시콜산 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물 10 mg
전분 100 mg
수크로즈 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
통상의 정제의 제조방법에 따라 상기 성분들을 혼합한 후 이를 타정하여 정제를 제조한다.
제조예 3. 캅셀제의 제조
화학식 1의 데옥시콜산 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물 10 mg
결정성 셀룰로오즈 3 mg
락토오즈 15 mg
스테아린산 마그네슘 1 mg
통상의 캅셀제의 제조방법에 따라 상기 성분들을 혼합한 후 젤라틴 캡슐에 충진하여 캅셀제를 제조한다.
제조예 4. 과립제의 제조
화학식 1의 데옥시콜산 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물 10 mg
대두 추출물 50 mg
포도당 200 mg
전분 500 mg
상기 성분들을 혼합한 후 30% 에탄올 100 mL를 첨가하여 60℃에서 건조시켜 과립을 형성한 후 포에 충진하여 과립제를 제조한다.
제조예 5. 환제의 제조
화학식 1의 데옥시콜산 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물 10 mg
유당 1,500 mg
글리세린 1,500 mg
전분 980 mg
상기 성분들을 혼합한 후 통상의 환제의 제조방법에 따라 1환 당 4 g이 되도록 제조한다.
제조예 6. 주사제의 제조
화학식 1의 데옥시콜산 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물 10 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2,970 mg
Na2HPO4·12H2O 30 mg
통상의 주사제 제조방법에 따라 1 앰플당 (2 mL)가 되도록 상기 성분을 혼합하여 제조한다.
제조예 7. 액제의 제조
화학식 1의 데옥시콜산 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물 10 mg
이성화당 10,000 mg
만니톨 5,000 mg
정제수 적량
통상의 액제 제조방법에 따라 정제수에 상기 성분을 용해시키고, 적절한 향을 가한 다음 병에 충진하여 멸균시켜 제조한다.
제조예 8. 비누의 제조
물 330 mL와 NaOH 175 g을 혼합하여 완전히 용해시킨 후, 화학식 1 의 데옥시콜산 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물 10 mg을 약 30 분 동안 조금씩 첨가하면서 혼합하였다. 상기 혼합물을 건조될 때까지 그늘지고 바람이 잘 통하는 곳에서 건조시켰다.
제조예 9. 목욕제의 제조
화학식 1의 데옥시콜산 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물 10 mg을 약 60℃ 정도가 되도록 한 후 천일염을 넣어 포화용액을 만들고, 물을 증발시켰다. 상기 용액을 실온에서 냉각시킨 후 급속냉동시켜 동결건조하였다. 상기 동결건조된 고형제를 분말화하여 목욕제를 제조하였다.
제조예 10. 클렌징 로숀 제조 (단위: v/v%)
화학식 1의 데옥시콜산 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물 0.001
에틸렌디아민테트라초산나트륨 0.02
파라옥시안식향산메칠 0.2
글리세린 4
소듐하이루로닉에씨드 2
프로필렌글리콜 3
카보머 5
세테아릴알코올 0.7
글리세릴스테아레이트 0.5
쉐어버터 1
파라옥시안식향산프로필 0.1
마카다미아넛오일 1
세스퀴올레인산 0.5
글리세릴스테아레이트 1
모노올레인산폴리옥시에칠소르비탄 2
폴리데센 5
미네랄오일 20
디메치콘 5
스테아릴디메치콘 2
트리에탄올아민 0.05
향료 적량
색소 적량
정제수 잔량
상기 성분들을 사용하여 클렌징 로숀 제조를 위한 화장품 제조분야에서의 통상적인 방법에 따라 제조하였다.
제조예 11. 스킨 제조 (단위: v/v%)
화학식 1의 데옥시콜산 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물 0.001
파라옥시안식향산메칠 0.2
에틸렌디아민테트라초산나트륨 0.02
1,3-부틸렌글리콜 0.02
알란토인 3
소듐히아루노닉에씨드 5
카보머 0.1
세토스테아릴알코올 0.7
파라옥시안식향산프로필 0.1
소르비탄올리베이트 1.5
소이레시틴 0.2
디메치콘 0.2
세칠옥타노에이트 0.2
쉐어버터 0.2
소듐플리아크릴레이트 3
트리에탄올아민 0.1
이미다졸리디닐우레아 0.3
향료 적량
색소 적량
정제수 잔량
상기 성분들을 사용하여 스킨 제조를 위한 화장품 제조분야에서의 통상적인 방법에 따라 제조한다.
제조예 12. 세럼 제조 (단위: v/v%)
화학식 1의 데옥시콜산 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물 0.001
호호바 5
블랙쎄서미 2
스윗아몬드 3
이멀싱파잉왁스 1
비타민E 1
글리세린 2
히아루론산 1
마린 엘라스틴 1
정제수 잔량
상기 성분들을 사용하여 세럼 제조를 위한 화장품 제조분야에서의 통상적인 방법에 따라 제조한다.
제조예 13. 로숀 제조 (단위: v/v%)
화학식 1의 데옥시콜산 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물 0.001
파라옥시안식향산메칠 0.2
에틸렌디아민테트라초산나트륨 0.02
1,3-부틸렌글리콜 0.02
알란토인 3
소듐히아루노닉에씨드 5
카보머 0.1
세토스테아릴알코올 0.7
파라옥시안식향산프로필 0.1
소르비탄올리베이트 1.5
소이레시틴 0.2
디메치콘 0.2
세칠옥타노에이트 0.2
쉐어버터 0.2
소듐플리아크릴레이트 3
트리에탄올아민 0.1
이미다졸리디닐우레아 0.3
향료 적량
색소 적량
정제수 잔량
상기 성분들을 사용하여 로숀 제조를 위한 화장품 제조분야에서의 통상적인 방법에 따라 제조한다.
제조예 14. 에센스 제조 (단위: v/v%)
화학식 1의 데옥시콜산 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물 0.001
알란토인 0.05
에틸렌디아민테트라초산나트륨 0.02
트리에탄올아민 0.2
소듐히아루로닉에씨드 7
이미다졸리디닐우레아 0.15
소듐폴리아크릴레이트 0.4
카보머 0.2
에탄올 3
모노스테아린산폴리옥시에틸렌소르비탄 0.2
파라옥시안식향산메칠 0.2
향료 적량
색소 적량
정제수 잔량
상기 성분들을 사용하여 에센스 제조를 위한 화장품 제조분야에서의 통상적 방법에 따라 제조한다.
제조예 15. 크림 제조 (단위: v/v%)
화학식 1의 데옥시콜산 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물 0.001
에틸렌디아민테트라초산나트륨 0.02
알란토인 0.1
글리세린 5
파라옥시안식향산메칠 0.2
소듐히아루로닉에씨드 6
카보머 0.1
세토스테아릴알코올 1.7
폴리데센 2
스쿠알란 2
파라옥시안식향산프로필 0.1
부틸렌글리콜디카프릴레이트 3
세틸옥타노이에이트 5
마이크로크리스탈린납 0.1
트리에칠펜탄디올 0.1
쉐어버터 0.2
소르비탄올리베이트 0.3
사이클로메치콘 0.3
스테아릴디메치콘 0.5
이미다졸리디닐우레아 0.15
향료 적량
색소 적량
정제수 적량
상기 성분들을 사용하여 크림 제조를 위한 화장품 제조분야에서의 통상적인 방법에 따라 제조한다.
제조예 16. 팩 제조 (단위: v/v%)
화학식 1의 데옥시콜산 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물 0.001
에틸렌디아민테트라초산나트륨 0.02
베타인 3
글리세릴폴리메타크릴레이트 2
알란토인 0.1
소듐하이루로닉에씨드 2
글리세린 3
디프로필렌글리콜 5
파라옥시안식향산메칠 0.2
폴리비닐알코올 10
모노올레인산폴리옥시에틸렌소르비탄 0.9
세스퀴올레인산 0.3
호호바에스테르 2
세테아릴알코올 1.5
페트로라튬 0.5
향료 적량
색소 적량
정제수 적량
상기 성분들을 사용하여 팩제조를 위한 화장품 제조분야에서의 통상적인 방법에 따라 제조한다.
제조예 17. 마사지크림 제조 (단위: v/v%)
화학식 1의 데옥시콜산 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물 0.001
정제수 적량
글리세린 4.0
바셀린 3.5
트리에탄올 아민 0.5
유동 파라핀 24.5
스쿠알란 2.5
밀납 2.1
토코페릴아세테이트 0.1
카바폴 1.0
솔비탄세스퀴올레이트 3.1
향 미량
방부제 미량
상기 성분들을 사용하여 마사지크림 제조를 위한 화장품 제조분야에서의 통상적인 방법에 따라 제조한다.
제조예 18. 메이크업 베이스 제조 (단위: v/v%)
화학식 1의 데옥시콜산 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물 0.001
정제수 적량
코팅실리카 1
실리카 10
이산화티탄 5
산화아연 3
색소 1
판상파우더 잔량
상기 성분들을 사용하여 메이크업 베이스 제조를 위한 화장품 제조분야에서의 통상적인 방법에 따라 제조한다.
제조예 19. 파우더 팩트 제조 (단위: v/v%)
화학식 1의 데옥시콜산 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물 0.001
정제수 적량
마이카 15
이산화티탄 7
실리콘오일 3
에스터계 오일 3
색소 적량
향료 적량
탈크 잔량
상기 성분들을 사용하여 파우더 팩트 제조를 위한 화장품 제조분야에서의 통상적인 방법에 따라 파우더 팩트를 제조한다.
제조예 20. 투웨이 케이크 제조 (단위: v/v%)
화학식 1의 데옥시콜산 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물 0.001
정제수 적량
마이카 15
이산화티탄 12
실리콘오일 3
에스터계 오일 5
색소 적량
향료 적량
탈크 잔량
상기 성분들을 사용하여 투웨이 케이크 제조를 위한 화장품 제조분야에서의 통상적인 방법에 따라 제조한다.
본 발명 화합물은 아토피 피부염의 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물의 제공이 가능하여, 의약학 분야에서 유용하게 이용될 수 있다.

Claims (12)

  1. 다음 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022014366-appb-img-000010
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은 다음 화학식 2와 같은 이성질체 형태인 것인, 아토피 피부염 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2022014366-appb-img-000011
    .
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은, 알칼리금속염, 무기산염, 유기산염, 알칼리토금속염, 및 암모늄염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 염인, 아토피 피부염 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 경구용 제제, 주사용 제제 또는 외용제의 형태로 제형화되는 것을 특징으로 하는 아토피 피부염 예방, 개선 또는 치료용 조성물.
  5. 제5항에 있어서,
    상기 경구용 제제는 정제, 과립제, 환제, 산제, 캅셀제 및 액제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 제형인 것을 특징으로 하는 아토피 피부염 예방, 개선 또는 치료용 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 외용제 조성물은 크림, 젤, 연고, 유화액, 현탁액, 분무제 및 경피 전달성 패치제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 아토피 피부염 예방, 개선 또는 치료용 조성물.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 외용제는 1일당 0.1 내지 50 mg의 양으로 도포되는 것을 특징으로 하는 아토피 피부염 예방, 개선 또는 치료용 조성물.
  8. 다음 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염 예방 또는 개선용 화장료 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022014366-appb-img-000012
    .
  9. 제9항에 있어서,
    상기 화장료 조성물은 아토피용 비누, 클렌징 폼, 클렌징 크림, 클렌징 워터, 목욕제, 스킨로션, 스킨소프너, 스킨토너, 로숀, 크림, 에센스, 아스트린젠트, 유액, 젤, 립스틱, 분무제, 샴푸, 린스, 트리트먼트, 바디클렌져, 팩, 마사지제, 페이스파우더, 콤팩트, 파운데이션, 투웨이케이크 및 메이크업베이스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 어느 하나 이상의 제형으로 제조되는 것을 특징으로 하는 아토피 피부염 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
  10. 다음 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 함유하는 인간을 제외한 동물의 아토피 피부염 예방, 개선 또는 치료용 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022014366-appb-img-000013
  11. 다음 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 아토피 피부염의 예방, 개선 또는 치료 방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022014366-appb-img-000014
  12. 아토피 피부염의 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물로 사용하기 위한 유효성분으로서 다음 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물의 용도:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022014366-appb-img-000015
PCT/KR2022/014366 2021-09-24 2022-09-26 염증복합체 억제제를 유효성분으로 하는 아토피 피부염 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물 WO2023048528A1 (ko)

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