WO2022138735A1 - 悪性腫瘍疾患の改善用医薬組成物 - Google Patents

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升三 西田
正寛 椿
朋也 武田
元三 田邉
克輝 高島
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Definitions

  • the present invention relates to a compound that inhibits an NF- ⁇ B-induced kinase (also known as NIK-MAP3K14) useful for the treatment and / or prevention of malignant tumors such as malignant lymphoma and multiple myeloma.
  • the present invention also relates to a composition, a pharmaceutical composition, and a processed food for the prevention / treatment of malignant tumors such as malignant lymphoma and multiple myeloma using the compound.
  • NF- ⁇ B Nuclear factor kappa B
  • This NF- ⁇ B has five members: NF- ⁇ Bp65 (p65), RelB, c-Rel, NF- ⁇ B1 (which is present in both precursor p105 and truncated p50) and NF- ⁇ B2 (which is It is composed of both precursor p100 and truncated p52).
  • NF- ⁇ B1 cut type p50; NF- ⁇ Bp50
  • NF- ⁇ B2 cut type p52; NF- ⁇ Bp52
  • RelB form a heterodimer
  • NF- ⁇ B heterodimers activation of these NF- ⁇ B heterodimers is carried out by a signal transduction pathway strictly controlled by continuous events including phosphorylation reaction and proteolysis.
  • This signal transduction route is classified into two routes, a classical route (Canonical route) and a non-classical route (Non-canonical route).
  • NIK is a serine / threonine kinase and plays a role in both pathways. NIK is essential in non-classical signaling pathways and phosphorylates IKK ⁇ to partially degrade NF- ⁇ Bp100 and release NF- ⁇ Bp52.
  • NF- ⁇ Bp52 forms a heterodimer with RelB, translocates into the nucleus, and expresses the gene.
  • the classical pathway activates the IKK ⁇ , IKK ⁇ and IKK ⁇ complexes to form heterodimers of p65 and NF- ⁇ Bp50. Gene expression is regulated by the translocation of this heterodimer into the nucleus.
  • NIK is activated by ligands such as B cell activating factor (BAFF), CD40 ligand and tumor necrosis factor ⁇ (TNF ⁇ ). It is known that NIK is important for the activation of signal transduction pathways by these ligands. Due to its important role, NIK expression is tightly regulated.
  • BAFF B cell activating factor
  • TNF ⁇ tumor necrosis factor ⁇
  • Non-Patent Document 1 Under normal non-stimulation conditions, the amount of NIK protein in the cell is small because NIK is degraded by the interaction between the ubiquitin ligase TNF receptor-related factor (TRAF) and NIK. It is believed that when the non-classical pathway is stimulated by the ligand, activated receptors dissociate the TRAF-NIK complex, thereby increasing NIK concentration. (Non-Patent Document 1).
  • BAFF is produced and secreted from T cells, monocytes / macrophages, dendritic cells, etc., and is known to control B cell differentiation, activation, survival, etc. via three types of receptors on B cells.
  • Non-Patent Document 2 Non-Patent Document 2.
  • BAFF receptors include BAFF-R (BAFF-Receptor), TACI (Transmenbrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor), and BCMA (B cellment).
  • BAFF-R and BCMA are mainly expressed on B cells, and TACI is expressed on B cells and activated T cells.
  • the interaction of BAFF with BAFF-R activates the NIK-mediated non-classical NF- ⁇ B signaling pathway.
  • Non-Patent Documents 3 and 4 It has been shown that the NF- ⁇ B pathway is constitutively activated in multiple myeloma (Non-Patent Documents 3 and 4). In addition, it has been shown that in patients with multiple myeloma, amplification of the NIK gene, deletion of the TRAF gene, and point mutation of the TRAF gene are observed, which increases the expression level of NIK protein and constitutively activates NIK. It is a factor that activates the NF- ⁇ B pathway. In addition, it has been shown that inhibition of NIK with shRNA (NIK shRNA) suppresses NF- ⁇ B activation and induces cell death in multiple myeloma cell lines (Non-Patent Document 3).
  • NIK shRNA inhibition of NIK with shRNA
  • Non-Patent Documents 5 and 6 It has also been shown that in patients with multiple myeloma, the concentration of BAFF in the serum is elevated, and BAFF is secreted not only from monocytes and macrophages but also from multiple myeloma cells, and BAFF. It has been reported that autocline enhances the proliferation of multiple myeloma cells.
  • Non-Patent Document 7 It has been shown that point mutations in the TRAF gene and an increase in the expression level of NIK protein are also observed in patients with Hodgkin lymphoma, and it has been reported that NIK shRNA induces cell death in these cases as well (Non-Patent Document 7). ..
  • Non-Patent Document 8 the cell mass of NIK protein also increases in adult T-cell leukemia cells, and that NIK shRNA treatment suppresses tumor growth of adult T-cell leukemia in vivo.
  • API2-MALT1 fusion protein produced at the chromosomal translocation (t (11; 18) (q21; q21)) in Mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma cleaves the protein at the position of 325th arginine in NIK. By doing so, it has been shown to induce constitutive activation of NIK. This constitutive activation of NIK activates the non-classical NF- ⁇ B pathway, which is involved in cell adhesion and apoptosis resistance (Non-Patent Document 9).
  • NIK In diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) cells, NIK is highly expressed in the cytoplasm by BAFF stimulation. The activation of NIK by this high expression is an important signal transduction mechanism involved in the growth of lymphoma, and NIK shRNA suppresses NIK-induced NF- ⁇ B activation in vitro and suppresses the growth of DLBCL cell lines. Is shown (Non-Patent Document 10).
  • Non-Patent Document 11 BAFF expression was observed in B lymphoma cells collected from patients with chronic B lymphoma, and it has been shown that this BAFF reduces drug-induced apoptosis. It has also been reported that BAFF overexpressing mice induce the development of B lymphoma (Non-Patent Document 5).
  • BAFF expression has also been observed in the serum and lymphoma cells of patients with MALT lymphoma, DLBCL, mantle cell lymphoma, Hodgkin lymphoma and Berkit lymphoma, thereby inducing lymphoma cell proliferation and resistance to apoptosis, BAFF. It has also been shown that patients with high-expression lymphoma have a poorer prognosis than patients with low-expression lymphoma (Non-Patent Document 12, Non-Patent Document 13 and Non-Patent Document 14).
  • NIK expression is higher than that of T cells collected from healthy subjects, activating the downstream non-classical NF- ⁇ B pathway, and NF- ⁇ B expression in the nucleus. Higher patients have been shown to have a poorer prognosis than lower patients. It has also been shown that NIK siRNA treatment can induce cell death in peripheral T lymphoma cells (Non-Patent Document 15).
  • Non-Patent Documents 16 and 17 It has been reported that BAFF expression in serum is high in patients with acute lymphocytic leukemia, and that there is a correlation between the expression of BAFF and the increase in acute lymphocytic leukemia cells. It has also been shown that tumor cell proliferation is enhanced by non-classical pathway activation mediated by NIK activation by BAFF in acute lymphocytic leukemia cells.
  • NIK siRNA treatment non-patent
  • Non-Patent Document 22 It has been reported that high NIK expression induces constitutive activation of NF- ⁇ B in Basal-like breast cancer cell lines (Non-Patent Document 22). In addition, BAFF expression is observed in tumor tissues in breast cancer patients, and it has been shown that BAFF enhances the motility of breast cancer cells (Non-Patent Documents 23 and 24).
  • Non-Patent Document 25 NIK expression is significantly higher in malignant melanoma than in benign tissue by examination by tissue microarray analysis, and NIK shRNA suppresses tumor growth, induces apoptosis, and arrests cell cycle in vivo. It is recognized (Non-Patent Document 25).
  • NF- ⁇ B is activated in non-small cell lung cancer tissues and cell lines, and it has been confirmed that NIK siRNA treatment suppresses apoptosis induction and scaffold-independent cell proliferation (non-small cell lung cancer tissue and cell line).
  • Patent Document 26 ).
  • Non-Patent Document 27 It has been shown that NIK is highly expressed in liver cancer patients and liver cancer cell lines, and NIK siRNA treatment and miR-520e that reduces NIK expression suppress cell proliferation in vitro and tumor proliferation in vivo. It has been shown to do so (Non-Patent Document 27). In addition, it has been reported that the BAFF concentration in serum is higher in patients with liver cancer than in healthy subjects, and that the progression of the stage and the prognosis of the patient are correlated with the BAFF concentration (Non-Patent Document 28).
  • Non-Patent Documents 29 and 30 gastric cancer cells introduced with a mutant that suppresses the activation of NIK suppress the activation of NF- ⁇ B by Helicobacter pylori. It has been shown that the BAFF concentration in feces is increased in patients as compared with healthy subjects (Non-Patent Document 31).
  • Non-classical NF- ⁇ B pathway Activation of the non-classical NF- ⁇ B pathway is associated with the development of colitis and colon cancer, and in mice lacking NLRP12, which negatively regulates NIK, non-classical NF- ⁇ B is mediated by NIK activation. It has been shown that the pathway is activated and induces colitis and colon cancer. It has also been reported that the expression of OLFM1 that negatively regulates NIK in colorectal cancer patients is higher in non-cancerous areas than in cancerous areas, and that NIK siRNA treatment in colorectal cancer cells suppresses cell proliferation and motility. (Non-Patent Document 32 and Non-Patent Document 33). Furthermore, it has been shown that in colorectal cancer patients, the higher the serum BAFF concentration, the shorter the progression-free survival and overall survival (Non-Patent Document 34).
  • Non-Patent Document 36 Overexpression of NIK and RelB has been observed in patients with renal cancer and has been shown to reduce 10-year survival compared to patients with low expression, and the state of NIK expression is a prognostic factor. has been reported (Non-Patent Document 36). In addition, it has been reported that BAFF expression is higher in renal cancer patients than in healthy subjects, and that the progression of the stage and the prognosis of patients are correlated with BAFF expression (Non-Patent Document 37).
  • Non-Patent Documents 38
  • NIK mRNA expression is higher in ovarian cancer patient tissues, and the NIK / NF- ⁇ B p52 (non-classical) pathway is activated in ovarian cancer cells, and NIK shRNA treatment depends on the scaffold. It has been shown to suppress sex and non-scaffold-dependent cell proliferation, and further suppress tumor proliferation in vivo with NIK shRNA (Non-Patent Document 39).
  • Non-Patent Document 40 In patients with endometrial cancer, it has been shown that the degree of differentiation of cancer tissue decreases and the activation of NIK increases as the stage progresses, and it has been reported that activation of NIK suppresses apoptosis of cancer cells.
  • multiple myeloma malignant lymphoma (MALT lymphoma, DLBCL, mantle cell lymphoma, Berkit lymphoma, Hodgkin lymphoma, adult T cell leukemia, peripheral T lymphoma, etc.), pancreatic cancer, breast cancer, malignant melanoma, lung cancer,
  • malignant tumors such as liver cancer, gastric cancer, colon cancer, head and neck tumor, lymphoma, renal cancer, ovarian cancer and uterine body cancer
  • BAFF overexpression and NIK overexpression occur, and NF- ⁇ B is activated by activation of NIK.
  • BAFF NIK activation by BAFF
  • NIK activation associated with NIK overexpression BAFF overexpression
  • non-classical NF- ⁇ B signaling pathway BAFF overexpression, NIK and non-classical NF.
  • CRAB hypercalcemia, renal disorder, anemia, bone lesion
  • Osteoclasts such as monoclonal immunoglobulin (M protein) expressed by multiple myeloma cells, immunoglobulin free light chain, interleukin 6 (IL-6) and Macrophage antibody protein 1 ⁇ (MIP-1 ⁇ ) are used for the onset of CRAB. It has been reported that cell activators are involved (Non-Patent Document 41, Non-Patent Document 42 and Non-Patent Document 43).
  • M protein and immunoglobulin free light chain caused by multiple myeloma are known to cause renal damage by depositing in the kidney, and also deposit in systemic organs, causing amyloidosis in various organs and causing neuropathy. , Causes various symptoms such as arrhythmia. In addition, it causes hyperviscosity syndrome in blood.
  • Non-Patent Document 46 It has been reported that myeloma develops and the expression of M protein is enhanced in NF- ⁇ B2 mutant mice (Non-Patent Document 46). Furthermore, it has been reported that activation of the NF- ⁇ B pathway enhances the expression of osteoclast activators such as IL-6 and MIP-1 ⁇ (Non-Patent Document 47).
  • Non-Patent Document 49 IL-6 increases in patient serum as the stage of multiple myeloma progresses and correlates with tumor progression. Furthermore, it has been reported that IL-6 secreted by multiple myeloma promotes the proliferation and survival of multiple myeloma cells by autoclination (Non-Patent Document 49).
  • Non-Patent Document 50 MIP-1 ⁇ anti-sense suppresses tumor growth in vivo by inhibiting autoclination
  • drugs that can inhibit NIK activation associated with NIK activation and NIK overexpression and suppress the non-classical NF- ⁇ B signaling pathway are M protein and immunoglobulin free light due to multiple myeloma. Renal disorders due to increased chain expression, amyloidosis, bone lesions (bone destruction) due to hyperviscosity syndrome and increased expression of osteolytic cell activator, hypercalcemia associated with bone lesions, pathological fractures, spinal compression fractures, spinal compression It has a therapeutic effect on spinal compression symptoms associated with bone fractures and neurological symptoms associated with spinal compression symptoms. That is, it has a therapeutic effect on CRAB.
  • drugs that can inhibit NIK activation and NIK activation associated with NIK overexpression and suppress the non-classical NF- ⁇ B signaling pathway are frequently used by IL-6 and MIP-1 ⁇ autoclins. It has a therapeutic effect on the growth and survival of sex myeloma.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2016-5318578 discloses a 3- (1H-pyrazole-4-yl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine derivative as an NIK inhibitor. ..
  • the compound is an inhibitor of NF- ⁇ B-induced kinase, also known as NIK-MAP3K14, and that the compound is a compound for use in the prevention or treatment of cancer. It is recognized as a right.
  • Patent Document 1 EC50 for three types of cancer cells (all of which are multiple myeloma cell lines) of JJN-3, L-363, and LP-1 is cited as an example of the compound. .. From the above, it is recognized as common general knowledge that NIK inhibitors have a wide range of therapeutic effects on malignant tumors.
  • Patent Document 2 Japanese Unexamined Patent Publication No. 7-082263 discloses that a xanthone compound having the structure of the formula (14) has anticancer activity.
  • R 1 to R 7 H, —OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, epoxypropoxy), and a benzophenone compound.
  • Patent Document 3 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2017-0311466 describes that mangoerin inhibits NIK and is effective for multiple myeloma and malignant melanoma. As described above, compounds having a xanthone skeleton have been found to have anticancer activity.
  • Pham LV Fu L, Tamayo AT, Bueso-Ramos C, Drakos E, Vega F, Mediairos LJ, Ford RJ. : Blood. 2011, 117, 200-210. Kern C, Cornuel JF, Billiard C, Tang R, Rulerard D, Stenou V, Defense T, Ajchenbaum-Cymbalista F, Simonin PY, Fel. : Blood. 2004, 103, 679-688. He B, Chadbourn A, Joe E, Schatner EJ, Knowles DM, Cerutti A. : J Immunol. 2004, 172, 3268-3279.
  • an object of the present invention is to provide a therapeutic agent and an improving composition agent that inhibit NIK even by oral administration and improve malignant tumors such as malignant lymphoma, lymphocytic leukemia and multiple myeloma. ..
  • mangoerin of Patent Document 3 is effective by oral administration, but the required intake is large, and even if it is oral, it cannot be easily ingested. Therefore, a therapeutic agent and an improved composition having higher effect or activity have been sought.
  • the present inventors have searched for a compound that inhibits NIK in order to solve the above-mentioned problems.
  • a compound having a structure that has not been found so far among substances having a xanthone skeleton has an NIK inhibitory action.
  • this substance induces a decrease in the expression of CD138, which is a malignancy marker for multiple myeloma, and an increase in the expression of CD20, which is a B cell marker, and has an effect of inducing conversion from plasma cell-like to B cell-like. It was confirmed that multiple myeloma can be treated in combination with an anti-CD20 monoclonal antibody.
  • this substance inhibits monoclonal immunoglobulin production, immunoglobulin free light chain production, and bone destruction-inducing factor production in multiple myeloma, thereby alleviating the symptoms of CRAB associated with multiple myeloma patients. It was confirmed. Furthermore, this substance suppresses cell proliferation and survival of multiple myeloma by inhibiting cell proliferation and survival-related IL-6 and MIP-1 ⁇ secretion in the autocline of multiple myeloma. Confirmation has led to the completion of the present invention.
  • novel compound according to the present invention is the compound of the following formulas (1) to (12).
  • composition for improving malignant tumor disease is characterized by containing at least one compound among the compounds of the above formulas (1) to (12) as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can improve not only malignant lymphoma, lymphocytic leukemia, and multiple myeloma, but also malignant tumors that have acquired drug resistance such as bortezomib-resistant multiple myeloma and rituximab-resistant malignant lymphoma.
  • malignant tumors such as malignant lymphoma, lymphocytic leukemia, multiple myeloma, bortezomib-resistant multiple myeloma and rituximab-resistant malignant lymphoma.
  • it does not affect normal cells at a concentration that induces cell death in malignant tumor cells.
  • the compound according to the present invention can reduce CD138 known as a marker for myeloma and increase CD20 known as a marker for lymphoma. That is, the plasmacytoma can be returned to a B cell-like state. This is called "B cell-like conversion”.
  • Anti-human CD20 monoclonal antibody drugs such as rituximab, obinutuzumab, offatuzumab, and ibritumomab tiuxetan are known as silver bullets for lymphoma of cells having CD20.
  • myeloma (plasma cell tumor) can be improved by administering a mixture of the compound of the present invention and an anti-human CD20 monoclonal antibody drug such as rituximab, obinutuzumab, offatuzumab, ibritumomab tiuxetan, which are known as specific agents for lymphoma. can.
  • an anti-human CD20 monoclonal antibody drug such as rituximab, obinutuzumab, offatuzumab, ibritumomab tiuxetan, which are known as specific agents for lymphoma. can.
  • the above-mentioned malignant tumor promotes the development, proliferation and survival of malignant tumor cells by overexpression of NIK protein. Therefore, it is considered that the improving composition for malignant lymphoma, lymphocytic leukemia, multiple myeloma, etc. according to the present invention has an improving effect not only on the malignant tumor shown in the examples but also on other malignant tumors. ..
  • the compound of the present invention can inhibit the production of monoclonal immunoglobulin, immunoglobulin free light chain production and bone destruction-inducing factor associated with multiple myeloma. Therefore, so-called CRAB such as hypercalcemia, renal disorder, anemia, and bone lesion, which are concomitant symptoms associated with these productions, can be improved.
  • CRAB such as hypercalcemia, renal disorder, anemia, and bone lesion
  • the compound of the present invention contains M protein, immunoglobulin free light chain, renal disorders due to increased expression of IL-6, MIP-1 ⁇ , etc., amyloidosis, hyperviscosity syndrome, and bone lesions due to increased expression of bone fracture cell activator. (Bone destruction), hypercalcemia associated with bone lesions, pathological fractures, spinal compression fractures, spinal compression symptoms associated with spinal compression fractures, and neurological symptoms associated with spinal compression symptoms can be suppressed. That is, the expression of CRAB can be suppressed.
  • the compounds of the invention can suppress IL-6 and MIP-1 ⁇ production in multiple myeloma. Therefore, it is possible to suppress the proliferation and survival of autocline cells caused by IL-6 and MIP-1 ⁇ in multiple myeloma.
  • novel compound according to the present invention and a pharmaceutical composition containing the novel compound as an active ingredient for improving malignant tumor diseases such as malignant lymphoma, lymphocytic leukemia, multiple myeloma, voltezomib-resistant multiple myeloma and rituximab-resistant malignant lymphoma. Etc. will be explained. It should be noted that the following description is an example of one embodiment and one embodiment of the present invention, and the present invention is not limited to the following description. The following embodiments may be modified without departing from the spirit of the present invention.
  • improvement may include not only treatment of a target disease or symptom but also reduction and suppression of symptom.
  • inhibittion of cell proliferation may include not only slowing the proliferation rate of the target cell, but also meaning that the cell does not proliferate, the cell dies, or the function of the cell is lost.
  • novel compound according to the present invention is represented by the formulas (1) to (12) having a xanthone skeleton.
  • the "compound according to the present invention” may refer to at least one of the following 12 compounds.
  • Equation (1) is 2', 3', 4', 6'-tetra-O-valeryl mangiferin (hereinafter referred to as "yk-7").
  • Equation (2) is 1,3,2', 3', 4', 6,6', 7-octa-O-valeryl mangiferin (hereinafter referred to as "yk-8-1").
  • Equation (3) is 1,2', 3', 4', 6-penta-O-valeryl mangiferin (hereinafter referred to as "yk-8-3").
  • Equation (4) is 1,3,2', 3', 4', 6,6', 7-octa-O-propionylmangiferin (hereinafter referred to as "M7").
  • Equation (5) is 2', 3', 4', 6'-tetra-O-propionylmangiferin (hereinafter referred to as "M9").
  • Equation (6) is 1,3,2', 3', 4', 6,6', 7-octa-O-butyryl mangiferin (hereinafter referred to as "M11").
  • Equation (7) is 1,2', 3', 4', 6-penta-O-butyryl mangiferin (hereinafter referred to as "M12").
  • Equation (8) is 2', 3', 4', 6'-tetra-O-butyryl mangiferin (hereinafter referred to as "M14").
  • Equation (9) is 2', 3', 4', 6'-tetra-O-pivaloylmangiferin (hereinafter referred to as "M15").
  • Equation (10) is 2', 3'-di-O-butyl-4', 6'-di-O-butyryl mangiferin (hereinafter referred to as "M16").
  • Equation (11) is 3,6,7-trihydroxy-1- (2-hydroxyethoxy) -9H-xanthene-9-one (hereinafter referred to as "M18").
  • Equation (12) is 1-allyloxy-3,6,7-trihydroxy-9H-xanthene-9-one (hereinafter referred to as "M19").
  • compositions for inhibiting the growth of malignant tumor cells such as malignant lymphoma, lymphocytic leukemia, multiple myeloma, bortezomib-resistant multiple myeloma and rituximab-resistant malignant lymphoma. Its mechanism of action is to inhibit NIK in the intracellular transduction pathway. Therefore, the composition for inhibiting the growth of malignant tumor cells according to the present invention is not limited to the above, but pancreatic cancer, breast cancer, malignant melanoma, lung cancer, liver cancer, gastric cancer, colon cancer, head and neck tumor, glioma, renal cancer, etc. It can also inhibit the growth of cancer cells such as ovarian cancer and uterine body cancer.
  • composition for inhibiting the growth of malignant tumor cells according to the present invention contains at least one of the compounds according to the present invention as an active ingredient.
  • the compound according to the present invention is a relatively low molecular weight compound like mangoerin, is well soluble in water, can be ingested orally, and does not exert an effect of inhibiting cell proliferation on normal cells. Therefore, when applied to the human body, it is expected to work as an improved composition with few side effects. Therefore, the compound according to the present invention can be used as a pharmaceutical composition for improving malignant tumor diseases.
  • the pharmaceutical composition for improving a malignant tumor disease according to the present invention contains at least one of the above 12 compounds according to the present invention as an active ingredient. It may also contain other components that are acceptable as a drug.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can exert its effect by oral administration. Therefore, it can be provided as an internal preparation.
  • a powdery composition for improving malignant tumor disease can be provided as a formulation into capsules, granules, powders, tablets and the like.
  • additives such as binders, lubricants, disintegrants, colorants, flavoring agents, preservatives, antioxidants and stabilizers, and add capsules, granules, powders and tablets. It can be manufactured by a conventional method.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be administered by intravenous, subcutaneous or intramuscular injection.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may be formulated into an external preparation such as a liquid, an ointment, a cream, a gelling agent, a patch, or an aerosol, and administered parenterally.
  • an external preparation such as a liquid, an ointment, a cream, a gelling agent, a patch, or an aerosol, and administered parenterally.
  • water, a lower alcohol, a solubilizing agent, a surfactant, an emulsion stabilizer, a gelling agent, a pressure-sensitive adhesive, and other necessary base components can be blended.
  • additives such as vasodilators, corticosteroids, keratolytic agents, moisturizers, fungicides, antioxidants, refreshing agents, fragrances, and pigments may be appropriately added.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be used not only for multiple myeloma but also for lymphocytic leukemia and malignant lymphoma (MALT lymphoma, DLBCL, Berkit lymphoma). , Hodgkin's lymphoma, adult T-cell leukemia, peripheral T-lymphoma, etc.) It can improve malignant tumor diseases such as renal cancer, ovarian cancer and uterine body cancer.
  • lymphocytic leukemia and malignant lymphoma MALT lymphoma, DLBCL, Berkit lymphoma
  • Hodgkin's lymphoma adult T-cell leukemia, peripheral T-lymphoma, etc.
  • malignant tumor diseases such as renal cancer, ovarian cancer and uterine body cancer.
  • the compound according to the present invention produces monoclonal immunoglobulins such as IgG, immunoglobulin free light chains, and osteoclast activators such as IL-6 and MIP-1 ⁇ from cancerous plasma cells. Since it suppresses, the pharmaceutical composition according to the present invention is also a pharmaceutical composition for improving symptoms such as CRAB (hypercalcemia, renal disorder, anemia, bone lesion) known as a concomitant symptom of multiple myeloma. become.
  • CRAB hypercalcemia, renal disorder, anemia, bone lesion
  • the compound according to the present invention also suppresses the production of monoclonal immunoglobulins such as IgG and immunoglobulin free light chains by suppressing cancerous plasma cells.
  • Amyloidosis and hyperviscosity syndrome caused by these overproductions are not included in CRAB. However, it can be said to be a concomitant symptom of multiple myeloma. Therefore, in the present specification, amyloidosis and hyperviscosity syndrome are added to CRAB and are referred to as "CRAB and the like".
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is also a pharmaceutical composition for improvement such as CRAB.
  • the compound according to the present invention can reduce CD138 known as a marker of multiple myeloma and increase CD20 known as a marker of lymphoma. That is, the plasmacytoma can be returned to a B cell-like state. This is called "B cell-like conversion”.
  • Anti-human CD20 monoclonal antibody drugs such as rituximab, obinutuzumab, offatuzumab, and ibritumomab tiuxetan are known as specific drugs for cancer of cells having CD20 (malignant lymphoma).
  • multiple myeloma (plasma cell tumor) is improved by administering a mixture of the compound of the present invention and an anti-human CD20 monoclonal antibody drug such as rituximab, obinutuzumab, offatuzumab, and ibritumomab tiuxetan, which are known as silver bullets for lymphoma. It can be a pharmaceutical composition.
  • the compound of the present invention as an active ingredient, it is possible to provide a conversion inducer that converts multiple myeloma cells into B cell-like substances.
  • the compound according to the present invention suppresses the production of IL-6 and MIP-1 ⁇ involved in promoting the growth of multiple myeloma by autoclination, it can be a pharmaceutical composition that suppresses the growth of multiple myeloma. Further, since the compound according to the present invention suppresses IL-6 and MIP-1 ⁇ , it can also be used as an IL-6 inhibitor or a MIP-1 ⁇ inhibitor.
  • the compound according to the present invention can also be provided as a processed food or an agent. That is, even if the compound according to the present invention is ingested as a processed food or an agent, it has the same effect as the improving pharmaceutical composition according to the present invention.
  • the agent includes supplements and additives.
  • Processed foods or agents include, for example, candy, gum, jelly, biscuits, cookies, rice cakes, bread, noodles, fish / meat paste products, tea, soft drinks, coffee drinks, dairy drinks, dairy drinks, lactic acid bacteria drinks, yogurt. Not only general processed foods including favorite foods such as ice cream and pudding and health foods, but also health functional foods such as specified health foods and nutritional functional foods stipulated in the health functional food system of the Ministry of Health, Labor and Welfare. Dietary supplements, feeds, food additives, etc. are also included in processed foods or agents.
  • the processed food according to the present invention can be prepared by adding a composition for improving a malignant tumor disease to the raw materials of these processed foods or agents. It may be said that the addition of the compound according to the present invention to a processed food or agent is added as an active ingredient.
  • the processed food or agent according to the present invention includes multiple myeloma, lymphocytic leukemia, malignant lymphoma (MALT lymphoma, DLBCL, mantle cell lymphoma, Berkit lymphoma, Hodgkin lymphoma, adult T cell leukemia, peripheral T lymphoma, etc.).
  • MALT lymphoma malignant lymphoma
  • DLBCL mantle cell lymphoma
  • Berkit lymphoma Hodgkin lymphoma
  • adult T cell leukemia peripheral T lymphoma, etc.
  • Voltezomib-resistant multiple myeloma, rituximab-resistant malignant lymphoma, pancreatic cancer, breast cancer, malignant melanoma, lung cancer, liver cancer, gastric cancer, colon cancer, head and neck tumor, glioma, renal cancer, ovarian cancer and uterine body cancer It may be said that it is a processed food or agent with a label indicating that it is for improvement.
  • the processed food or agent according to the present invention includes CRAB (renal disorder, amyloidosis, hyperviscosity syndrome, bone lesion (bone destruction), hypercalcemia associated with bone lesion, pathological fracture) associated with multiple myeloma.
  • CRAB renal disorder, amyloidosis, hyperviscosity syndrome, bone lesion (bone destruction), hypercalcemia associated with bone lesion, pathological fracture
  • Spinal compression fracture Spinal compression symptom associated with spinal compression fracture
  • Neurological symptom associated with spinal compression symptom Neurological symptom associated with spinal compression symptom
  • the compounds according to the present invention include multiple myeloma, lymphocytic leukemia, malignant lymphoma (MALT lymphoma, DLBCL, mantle cell lymphoma, Berkit lymphoma, Hodgkin lymphoma, adult T cell leukemia, peripheral T lymphoma, etc.), voltezomib.
  • malignant tumors such as resistant multiple myeloma, rituximab-resistant malignant lymphoma, pancreatic cancer, breast cancer, malignant melanoma, lung cancer, liver cancer, gastric cancer, colon cancer, head and neck tumor, glioma, renal cancer, ovarian cancer and uterine body cancer Therefore, it may be used as a composition for inhibiting cell proliferation.
  • the washed ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to obtain a pale yellow liquid (1.09 g).
  • the obtained pale yellow liquid, N, N-dimethyltrimethylenediamine (0.63 mL, 5.05 mmol) and dimethyl sulfoxide (10 mL) were stirred at 50 ° C. for 3 hours.
  • the reaction mixture was poured into ice water (50 mL) and extracted with a mixed solution of diethyl ether and hexane (3/1).
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated.
  • the residue was purified by column chromatography (CHCl 3 / MeOH) to give the title compound (589 mg, 0.87 mmol, 86%) as a pale yellow solid.
  • mangoerin 8a (M8) was synthesized.
  • Mangoerin 8a was synthesized as follows. 1,3,2', 3', 4', 6,6', 7-octa-O-propionylmangiferin (M7) (5.06 g, 5.68 mmol), ammonium acetate (6.7 g, 87.0 mmol) ), Methanol (160 mL) and water (20 mL) were stirred at room temperature for 6 hours. Methanol was distilled off from the reaction solution by concentration under reduced pressure, and the residue was diluted with ethyl acetate (100 mL).
  • Mangoerin 8a is represented by the formula (a).
  • Nolaciliol was synthesized according to the method of Non-Patent Document 48.
  • Nolaciliol is a known substance represented by CAS No. 3542-72-1 and is also commercially available, so it may be purchased.
  • Noraciliol was synthesized as follows. That is, according to the method described in the document (Non-Patent Document 48), 2,4,5-trimethoxybenzoic acid (Compound II) is treated with thionyl chloride to obtain 2,4,5-trimethoxybenzoic acid chloride (Compound III). rice field. Next, 2-hirodoxy-2', 4,4', 5,6'-by the Friedel-Craft reaction between the obtained compound (Compound III) and 1,3,5-trimethoxybenzene (Compound IV). Pentamethoxybenzophenone (Compound V) was obtained.
  • this compound (V) is treated with tetrabutylammonium hydroxide to obtain 1,3,6,7-tetramethoxyxanthone (compound VI), and then demethylation is performed to obtain nolacyol (compound I). It was obtained in a yield of 39%.
  • the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was filtered off with fold filter paper, and the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product.
  • Example 1 Examination of cell death-inducing effect of each compound on KMS-28BM cells> KMS-28BM cells (myeloma cell line) were cultured under the conditions of 5% CO 2 , 37 ° C.
  • the culture medium used was RPMI-1640 medium supplemented with 100 ⁇ g / mL penicillin, 100 U / mL streptomycin and fetal bovine serum. After seeding KMS-28BM cells in 96-well plate, compounds of each concentration were added, and the cell viability was measured by the trypan blue die method. The results are shown in FIG.
  • the horizontal axis shows the concentration of each compound, and the vertical axis shows the cell viability (%).
  • the control was prepared by adding only 0.5% DMSO in PBS used for dissolving the reagent.
  • each bar is indicated by an arrow with the sign "n, a, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12" from the left. Is done.
  • the reference numeral "1” is indicated by an arrow between the reference numerals "a” and "2”. It is assumed that "3" is written between the reference numerals "2" and the reference numeral "4", and other odd numbers are similarly described by the arrows between the preceding and following even codes.
  • the code [n] is a nolacyol (type (n)) administration group
  • the code “a” is a mangiferin 8a (type (a)) administration group
  • the code “1” is a yk-7 (type (1)) administration group.
  • “2" is the yk-8-1 (formula (2)) administration group
  • the code “3” is the yk-8-3 (formula (3)) administration group
  • the code "4" is the M7 (formula) administration.
  • Table 1 shows the results of calculating the IC50 (half-inhibition concentration: the same applies hereinafter) value.
  • the IC50 value of the yk-8-1 (formula (2)) administration group was high, the yk-7 (formula (1)) administration group, the yk-8-3 ((3) equation) administration group, and M7 (((1) equation) administration group. 4) formula) administration group, M9 ((5) formula) administration group, M11 ((6) formula) administration group, M12 ((7) formula) administration group, M14 ((8) formula) administration group, M15 (((8) formula) 9) formula) administration group, M16 ((10) formula) administration group, M18 ((11) formula) administration group, M19 ((12) formula) administration group includes nolacyol ((n) formula) administration group and mangiferin 8a. It was found that the cell death of the myeloma cell line KMS-28BM cells was induced at a concentration lower than or equivalent to that of the group (a) administered.
  • L363 cells (myeloma cell line) were cultured under the conditions of 5% CO 2 , 37 ° C.
  • the culture medium used was RPMI-1640 medium supplemented with 100 ⁇ g / mL penicillin, 100 U / mL streptomycin and fetal bovine serum. After seeding L363 cells in 96-well plate, compounds of each concentration were added, and the cell viability was measured by the trypan blue die method. The results are shown in FIG.
  • the horizontal axis shows the concentration of each compound, and the vertical axis shows the cell viability (%).
  • the control was prepared by adding only 0.5% DMSO in PBS used for dissolving the reagent.
  • each bar is indicated by an arrow with the sign "n, a, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12" from the left. Is done.
  • the description of "1,3,5,7,9,11” is omitted in the graph, but the reference numeral "1” is indicated by an arrow between the reference numerals "a” and "2". It is assumed that the reference numeral "3" is written between the reference numerals "2" and the reference numeral "4", and other odd numbers are similarly described by the arrows between the preceding and following even codes.
  • the code [n] is a nolacyol (type (n)) administration group
  • the code “a” is a mangiferin 8a (type (a)) administration group
  • the code “1” is a yk-7 (type (1)) administration group.
  • “2" is the yk-8-1 (formula (2)) administration group
  • the code “3” is the yk-8-3 (formula (3)) administration group
  • the code "4" is the M7 (formula) administration.
  • the IC50 value of the yk-8-1 (formula (2)) administration group was high, the yk-7 (formula (1)) administration group, the yk-8-3 ((3) equation) administration group, and M7 (((1) equation) administration group. 4) formula) administration group, M9 ((5) formula) administration group, M11 ((6) formula) administration group, M12 ((7) formula) administration group, M14 ((8) formula) administration group, M15 (((8) formula) 9) formula) administration group, M16 ((10) formula) administration group, M18 ((11) formula) administration group, M19 ((12) formula) administration group includes nolacyol ((n) formula) administration group and mangiferin 8a. It was found that the cell death of the myeloma cell line L363 cells was induced at a concentration lower than or equivalent to that of the administration group ((a)).
  • RPMI8226 cells (myeloma cell line) were cultured under the conditions of 5% CO 2 , 37 ° C.
  • the culture medium used was RPMI-1640 medium supplemented with 100 ⁇ g / mL penicillin, 100 U / mL streptomycin and fetal bovine serum. After seeding RPMI8226 cells in 96-well plate, compounds of each concentration were added, and the cell viability was measured by the trypan blue die method. The results are shown in FIG.
  • the horizontal axis shows the concentration of each compound, and the vertical axis shows the cell viability (%).
  • the control was prepared by adding only 0.5% DMSO in PBS used for dissolving the reagent.
  • each bar is indicated by an arrow with the sign "n, a, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12" from the left. Is done.
  • the reference numeral "1” is indicated by an arrow between the reference numerals "a” and "2”. It is assumed that "3" is written between the reference numerals "2" and the reference numeral "4", and other odd numbers are similarly described by the arrows between the preceding and following even codes.
  • the code [n] is a nolacyol (type (n)) administration group
  • the code “a” is a mangiferin 8a (type (a)) administration group
  • the code “1” is a yk-7 (type (1)) administration group.
  • “2" is the yk-8-1 (formula (2)) administration group
  • the code “3” is the yk-8-3 (formula (3)) administration group
  • the code "4" is the M7 (formula) administration.
  • Table 3 shows the results of calculating the IC50 value.
  • the IC50 value of the yk-8-1 (formula (2)) administration group was high, the yk-7 (formula (1)) administration group, the yk-8-3 ((3) equation) administration group, and M7 (((1) equation) administration group. 4) formula) administration group, M9 ((5) formula) administration group, M11 ((6) formula) administration group, M12 ((7) formula) administration group, M14 ((8) formula) administration group, M15 (((8) formula) 9) formula) administration group, M16 ((10) formula) administration group, M18 ((11) formula) administration group, M19 ((12) formula) administration group includes nolacyol ((n) formula) administration group and mangiferin 8a. It was found that the cell death of the myeloma cell line RPMI8226 cells was induced at a concentration lower than or equivalent to that of the administration group ((a)).
  • RPMI8226 / B cells (bortezomib-resistant myeloma cell line) were cultured under the conditions of 5% CO 2 , 37 ° C.
  • the culture medium used was RPMI-1640 medium supplemented with 100 ⁇ g / mL penicillin, 100 U / mL streptomycin and fetal bovine serum. After seeding RPMI8226 / B cells in 96-well plate, compounds of each concentration were added, and the cell viability was measured by the trypan blue die method. The results are shown in FIG.
  • the horizontal axis shows the concentration of each compound, and the vertical axis shows the cell viability (%).
  • the control was prepared by adding only 0.5% DMSO in PBS used for dissolving the reagent.
  • each bar is indicated by an arrow with the sign "n, a, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12" from the left. Is done.
  • the reference numeral "1” is indicated by an arrow between the reference numerals "a” and "2”. It is assumed that "3" is written between the reference numerals "2" and the reference numeral "4", and other odd numbers are similarly described by the arrows between the preceding and following even codes.
  • the code [n] is a nolacyol (type (n)) administration group
  • the code “a” is a mangiferin 8a (type (a)) administration group
  • the code “1” is a yk-7 (type (1)) administration group.
  • “2" is the yk-8-1 (formula (2)) administration group
  • the code “3” is the yk-8-3 (formula (3)) administration group
  • the code "4" is the M7 (formula) administration.
  • Table 4 shows the results of calculating the IC50 value.
  • the IC50 value of the yk-8-1 (formula (2)) administration group was high, the yk-7 (formula (1)) administration group, the yk-8-3 ((3) equation) administration group, and M7 (((1) equation) administration group. 4) formula) administration group, M9 ((5) formula) administration group, M11 ((6) formula) administration group, M12 ((7) formula) administration group, M14 ((8) formula) administration group, M15 (((8) formula) 9) formula) administration group, M16 ((10) formula) administration group, M18 ((11) formula) administration group, M19 ((12) formula) administration group includes nolacyol ((n) formula) administration group and mangiferin 8a. It was found to induce cell death of the Voltezomib-resistant myeloma cell line RPMI8226 / B cells at a concentration lower than or equivalent to that of the (a) -administered group.
  • Rec-1 (mantle cell lymphoma cell line) was cultured under the conditions of 5% CO 2 , 37 ° C.
  • the culture medium used was RPMI-1640 medium supplemented with 100 ⁇ g / mL penicillin, 100 U / mL streptomycin and fetal bovine serum. After seeding Rec-1 cells in 96-well plate, compounds of each concentration were added, and the cell viability was measured by the trypan blue die method. The results are shown in FIG.
  • the horizontal axis shows the concentration of each compound, and the vertical axis shows the cell viability (%).
  • the control was prepared by adding only 0.5% DMSO in PBS used for dissolving the reagent.
  • each bar is indicated by an arrow with the sign "n, a, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12" from the left. Is done.
  • the reference numeral "1” is indicated by an arrow between the reference numerals "a” and "2”. It is assumed that "3" is written between the reference numerals "2" and the reference numeral "4", and other odd numbers are similarly described by the arrows between the preceding and following even codes.
  • the code [n] is a nolacyol (type (n)) administration group
  • the code “a” is a mangiferin 8a (type (a)) administration group
  • the code “1” is a yk-7 (type (1)) administration group.
  • “2" is the yk-8-1 (formula (2)) administration group
  • the code “3” is the yk-8-3 (formula (3)) administration group
  • the code "4" is the M7 (formula) administration.
  • the IC50 value of the yk-8-1 (formula (2)) administration group was high, the yk-7 (formula (1)) administration group, the yk-8-3 ((3) equation) administration group, and M7 (((1) equation) administration group. 4) formula) administration group, M9 ((5) formula) administration group, M11 ((6) formula) administration group, M12 ((7) formula) administration group, M14 ((8) formula) administration group, M15 (((8) formula) 9) formula) administration group, M16 ((10) formula) administration group, M18 ((11) formula) administration group, M19 ((12) formula) administration group includes nolacyol ((n) formula) administration group and mangiferin 8a. It was found that the mantle cell lymphoma cell line Rec-1 cells were induced to die at a concentration lower than or equivalent to that of the (a) -administered group.
  • ⁇ Example 6 Examination of cell death-inducing effect of each compound on Raji cells> Raji cells (Burkitt lymphoma) were cultured under the conditions of 5% CO 2 , 37 ° C.
  • the culture medium used was RPMI-1640 medium supplemented with 100 ⁇ g / mL penicillin, 100 U / mL streptomycin and fetal bovine serum. After seeding Raji cells in 96-well plate, compounds of each concentration were added, and the cell viability was measured by the trypan blue die method. The results are shown in FIG.
  • the horizontal axis shows the concentration of each compound, and the vertical axis shows the cell viability (%).
  • the control was prepared by adding only 0.5% DMSO in PBS used for dissolving the reagent.
  • each bar is indicated by an arrow with the sign "n, a, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12" from the left. Is done.
  • the reference numeral "1” is indicated by an arrow between the reference numerals "a” and "2”. It is assumed that "3" is written between the reference numerals "2" and the reference numeral "4", and other odd numbers are similarly described by the arrows between the preceding and following even codes.
  • the code [n] is a nolacyol (type (n)) administration group
  • the code “a” is a mangiferin 8a (type (a)) administration group
  • the code “1” is a yk-7 (type (1)) administration group.
  • “2" is the yk-8-1 (formula (2)) administration group
  • the code “3” is the yk-8-3 (formula (3)) administration group
  • the code "4" is the M7 (formula) administration.
  • the IC50 value of the yk-8-1 (formula (2)) administration group was high, the yk-7 (formula (1)) administration group, the yk-8-3 ((3) equation) administration group, and M7 (((1) equation) administration group. 4) formula) administration group, M9 ((5) formula) administration group, M11 ((6) formula) administration group, M12 ((7) formula) administration group, M14 ((8) formula) administration group, M15 (((8) formula) 9) formula) administration group, M16 ((10) formula) administration group, M18 ((11) formula) administration group, M19 ((12) formula) administration group includes nolacyol ((n) formula) administration group and mangiferin 8a. It was found that the cell death of Razi cells, which are Berkit lymphomas, was induced at a concentration lower than or equivalent to that of the group (a) administered.
  • FIG. 7 shows the state of rituximab resistance of RR1 cells.
  • the horizontal axis represents the rituximab concentration ( ⁇ g / mL) and the vertical axis represents the cell viability (%).
  • the concentration of rituximab increased in both Raji cells and RR1 cells, the cell viability decreased.
  • RR1 cells had a higher cell viability and had resistance to rituximab.
  • the IC50 of Razi cells to rituximab was 0.121 ⁇ g / mL, whereas the IC50 of RR1 cells to rituximab was 98 ⁇ g / mL, which was about 809 times more resistant to Raji cells. ..
  • RR1 cells (Rituximab-resistant cell line of Burkitt lymphoma) were cultured under the conditions of 5% CO 2 , 37 ° C.
  • the culture medium used was RPMI-1640 medium supplemented with 100 ⁇ g / mL penicillin, 100 U / mL streptomycin and fetal bovine serum. After seeding RR1 cells in 96-well plate, compounds of each concentration were added, and the cell viability was measured by the trypan blue die method. The results are shown in FIG.
  • the horizontal axis shows the concentration of each compound, and the vertical axis shows the cell viability (%).
  • the control was prepared by adding only 0.5% DMSO in PBS used for dissolving the reagent.
  • each bar is indicated by an arrow with the sign "n, a, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12" from the left. Is done.
  • the reference numeral "1” is indicated by an arrow between the reference numerals "a” and "2”. It is assumed that "3" is written between the reference numerals "2" and the reference numeral "4", and other odd numbers are similarly described by the arrows between the preceding and following even codes.
  • the code [n] is a nolacyol (type (n)) administration group
  • the code “a” is a mangiferin 8a (type (a)) administration group
  • the code “1” is a yk-7 (type (1)) administration group.
  • “2" is the yk-8-1 (formula (2)) administration group
  • the code “3” is the yk-8-3 (formula (3)) administration group
  • the code "4" is the M7 (formula) administration.
  • Table 7 shows the results of calculating the IC50 value.
  • these substances having a xanthone skeleton were able to induce cell death in RR1 cells, which are rituximab-resistant Burkitt lymphoma cells.
  • SU-DHL-4 cells (diffuse large B-cell lymphoma) were cultured under the conditions of 5% CO 2 , 37 ° C.
  • the culture medium used was RPMI-1640 medium supplemented with 100 ⁇ g / mL penicillin, 100 U / mL streptomycin and fetal bovine serum. After seeding SU-DHL-4 cells in 96-well plate, compounds of each concentration were added, and the cell viability was measured by the trypan blue die method. The results are shown in FIG.
  • the horizontal axis shows the concentration of each compound, and the vertical axis shows the cell viability (%).
  • the control was prepared by adding only 0.5% DMSO in PBS used for dissolving the reagent.
  • each bar is indicated by an arrow with the sign "n, a, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12" from the left. Is done.
  • the reference numeral "1” is indicated by an arrow between the reference numerals "a” and "2”. It is assumed that "3" is written between the reference numerals "2" and the reference numeral "4", and other odd numbers are similarly described by the arrows between the preceding and following even codes.
  • the code [n] is a nolacyol (type (n)) administration group
  • the code “a” is a mangiferin 8a (type (a)) administration group
  • the code “1” is a yk-7 (type (1)) administration group.
  • “2" is the yk-8-1 (formula (2)) administration group
  • the code “3” is the yk-8-3 (formula (3)) administration group
  • the code "4" is the M7 (formula) administration.
  • the IC50 value of the yk-8-1 (formula (2)) administration group was high, the yk-7 (formula (1)) administration group, the yk-8-3 ((3) equation) administration group, and M7 (((1) equation) administration group. 4) formula) administration group, M9 ((5) formula) administration group, M11 ((6) formula) administration group, M12 ((7) formula) administration group, M14 ((8) formula) administration group, M15 (((8) formula) 9) formula) administration group, M16 ((10) formula) administration group, M18 ((11) formula) administration group, M19 ((12) formula) administration group includes nolacyol ((n) formula) administration group and mangiferin 8a. It was found that SU-DHL-4 cells, which are diffuse large B-cell lymphomas, were induced to die at a concentration lower than or equivalent to that in the group (a).
  • CCRF-SB acute lymphocytic leukemia
  • CCRF-SB cells acute lymphocytic leukemia cell line
  • the culture medium used was RPMI-1640 medium supplemented with 100 ⁇ g / mL penicillin, 100 U / mL streptomycin and fetal bovine serum.
  • compounds of each concentration were added, and the cell viability was measured by the trypan blue die method. The results are shown in FIG.
  • the horizontal axis shows the concentration of each compound, and the vertical axis shows the cell viability (%).
  • the control was prepared by adding only 0.5% DMSO in PBS used for dissolving the reagent.
  • each bar is indicated by an arrow with the sign "n, a, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12" from the left. Is done.
  • the reference numeral "1” is indicated by an arrow between the reference numerals "a” and "2”. It is assumed that "3" is written between the reference numerals "2" and the reference numeral "4", and other odd numbers are similarly described by the arrows between the preceding and following even codes.
  • the code [n] is a nolacyol (type (n)) administration group
  • the code “a” is a mangiferin 8a (type (a)) administration group
  • the code “1” is a yk-7 (type (1)) administration group.
  • “2" is the yk-8-1 (formula (2)) administration group
  • the code “3” is the yk-8-3 (formula (3)) administration group
  • the code "4" is the M7 (formula) administration.
  • Table 9 shows the results of calculating the IC50 value.
  • the IC50 value of the yk-8-1 (formula (2)) administration group was high, the yk-7 (formula (1)) administration group, the yk-8-3 ((3) equation) administration group, and M7 (((1) equation) administration group. 4) formula) administration group, M9 ((5) formula) administration group, M11 ((6) formula) administration group, M12 ((7) formula) administration group, M14 ((8) formula) administration group, M15 (((8) formula) 9) formula) administration group, M16 ((10) formula) administration group, M18 ((11) formula) administration group, M19 ((12) formula) administration group includes nolacyol ((n) formula) administration group and mangiferin 8a. It was found that the cell death of CCRF-SB cells, which are acute lymphocytic leukemia, was induced at a concentration lower than or equivalent to that of the group (a) administered.
  • MEC-1 cells chronic lymphocytic leukemia cell line
  • the culture medium used was RPMI-1640 medium supplemented with 100 ⁇ g / mL penicillin, 100 U / mL streptomycin and fetal bovine serum. After seeding MEC-1 cells in 96-well plate, compounds of each concentration were added, and the cell viability was measured by the trypan blue die method. The results are shown in FIG.
  • the horizontal axis shows the concentration of each compound, and the vertical axis shows the cell viability (%).
  • the control was prepared by adding only 0.5% DMSO in PBS used for dissolving the reagent.
  • the symbols and arrows of "5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12" are shown from the left.
  • the code "5" is the M9 (formula (5)) administration group
  • the code "6” is the M11 (formula (6)) administration group
  • the code "7” is the M12 (formula (7)) administration group.
  • Table 10 shows the results of calculating the IC50 value.
  • the M16 (type (10)) administration group, the M18 ((11) type) administration group, and the M19 ((12) type) administration group showed cell death of MEC-1 cells, which are chronic lymphocytic leukemia cell lines, at low concentrations. It was found to induce.
  • HUT-78 peripheral T lymphoma
  • HUT-78 cells peripheral T lymphoma cell line
  • the culture medium used was RPMI-1640 medium supplemented with 100 ⁇ g / mL penicillin, 100 U / mL streptomycin and fetal bovine serum.
  • compounds of each concentration were added, and the cell viability was measured by the trypan blue die method. The results are shown in FIG.
  • the horizontal axis shows the concentration of each compound, and the vertical axis shows the cell viability (%).
  • the control was prepared by adding only 0.5% DMSO in PBS used for dissolving the reagent.
  • the symbols and arrows of "5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12" are shown from the left.
  • the code "5" is the M9 (formula (5)) administration group
  • the code "6” is the M11 (formula (6)) administration group
  • the code "7” is the M12 (formula (7)) administration group.
  • Table 11 shows the results of calculating the IC50 value.
  • the M16 (type (10)) administration group, the M18 ((11) type) administration group, and the M19 ((12)) administration group induce cell death of HUT-78 cells, which are peripheral T lymphoma cell lines, at low concentrations. Was allowed to do.
  • ATN-1 cells adult T-cell leukemia strain
  • the culture medium used was RPMI-1640 medium supplemented with 100 ⁇ g / mL penicillin, 100 U / mL streptomycin and fetal bovine serum. After seeding ATN-1 cells in 96-well plate, compounds of each concentration were added, and the cell viability was measured by the trypan blue die method. The results are shown in FIG.
  • the horizontal axis shows the concentration of each compound, and the vertical axis shows the cell viability (%).
  • the control was prepared by adding only 0.5% DMSO in PBS used for dissolving the reagent.
  • the symbols and arrows of "5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12" are shown from the left.
  • the code "5" is the M9 (formula (5)) administration group
  • the code "6” is the M11 (formula (6)) administration group
  • the code "7” is the M12 (formula (7)) administration group.
  • Table 12 shows the results of calculating the IC50 value.
  • the M16 (type (10)) administration group, the M18 ((11) type) administration group, and the M19 ((12) type) administration group showed cell death of ATN-1 cells, which are adult T-cell leukemia cell lines, at low concentrations. It was found to induce.
  • RPMI1788 cells human normal B cell line
  • the culture medium used was RPMI-1640 medium supplemented with 100 ⁇ g / mL penicillin, 100 U / mL streptomycin and fetal bovine serum. After seeding RPMI1788 cells in 96-well plate, compounds of each concentration were added, and the cell viability was measured by the trypan blue die method. The results are shown in FIG.
  • the horizontal axis shows the concentration of each compound, and the vertical axis shows the cell viability (%).
  • the control was prepared by adding only 0.5% DMSO in PBS used for dissolving the reagent.
  • each bar is indicated by an arrow with the sign "n, a, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12" from the left. Is done.
  • the reference numeral "1” is indicated by an arrow between the reference numerals "a” and "2”. It is assumed that "3" is written between the reference numerals "2" and the reference numeral "4", and other odd numbers are similarly described by the arrows between the preceding and following even codes.
  • the code [n] is a nolacyol (type (n)) administration group
  • the code “a” is a mangiferin 8a (type (a)) administration group
  • the code “1” is a yk-7 (type (1)) administration group.
  • “2" is the yk-8-1 (formula (2)) administration group
  • the code “3” is the yk-8-3 (formula (3)) administration group
  • the code "4" is the M7 (formula) administration.
  • Table 13 shows the results of calculating the IC50 value.
  • the IC50 values of the yk-7 (formula (1)) administration group and the yk-8-3 ((3) equation) administration group were low, but the nolacyol ((n) equation) administration group shown as a comparative example.
  • the nolacyol ((n) equation) administration group shown as a comparative example.
  • the compound according to the present invention can be a therapeutic agent with few side effects for lymphoma and myeloma.
  • Example 14 Effect of administration of each compound on the signal system Examination of inhibition of NIK activation> As a result of examining the NIK inhibitory effect by administration of each compound using KMS-28BM cells and the activation kinetics of IKK, NF- ⁇ B p52, and NF- ⁇ B p65, which are downstream signals of NIK, by immunobloating, NIK activation Inhibition, inhibition of IKK activity, and inhibition of nuclear translocation of NF- ⁇ B p52 and NF- ⁇ B p65 were observed (FIGS. 15 and 16).
  • KMS-28BM cells were seeded in 150 cm 2 flasks and cultured under the conditions of 37 ° C. and 5% CO 2 for 72 hours (Control), and KMS-28BM cells were seeded in 150 cm 2 flasks, and after culturing 24 hours before, 1 ⁇ M mangiferin 8a, 1 ⁇ M noratoriol, 0.5 ⁇ M M7 (formula (4)), 1 ⁇ M M8 (mangiferin 8a: duplicated publication), 0.2 ⁇ M M9 (formula (5)), 5 ⁇ M yk-7 (formula (1)), Add the cells to the final concentrations of 0.5 ⁇ M yk-8-3 (formula (3)) and 100 ⁇ M yk-8-1 (formula (2)) for 72 hours under the conditions of 37 ° C.
  • the cytoplasmic fraction and the cytosol fraction were extracted using ProteoExtract (registered trademark) Subcellular Proteome Execution Kit manufactured by Merck Co., Ltd.
  • each sample is transferred to the PVDF membrane and transferred to anti-phospho-NIK antibody, anti-NIK antibody, anti-phospho-IKK antibody, anti-IKK antibody, anti- ⁇ -actin antibody, anti-NF- ⁇ Bp52 antibody and anti-NF- ⁇ Bp65.
  • the assay was performed using an antibody and an anti-Lamin antibody.
  • FIGS. 15 and 16 The results of immunobloating are shown in FIGS. 15 and 16.
  • Control 1 ⁇ M mangoerin 8a, 1 ⁇ M nolacyol, 0.5 ⁇ M M7 (formula (4)), 1 ⁇ M M8 (mangoerin 8a: duplicated publication), 0.2 ⁇ M M9 (formula (5)) in the horizontal direction of the photograph.
  • the cases where 5, 5 ⁇ M yk-7 (formula (1)), 0.5 ⁇ M yk-8-3 (formula (3)) and 100 ⁇ M yk-8-1 (formula (2)) were added are shown side by side.
  • FIG. 15 Control, 1 ⁇ M mangoerin 8a, 1 ⁇ M nolacyol, 0.5 ⁇ M M7 (formula (4)), 1 ⁇ M M8 (mangoerin 8a: duplicated publication), 0.2 ⁇ M M9 (formula (5)) in the horizontal direction of the photograph.
  • the antibody species was shown in the vertical direction. Specifically, in the case of an anti-phospho-NIK antibody (described as "Phospho-NIK”), in the case of an anti-NIK antibody (described as "NIK”), an anti-phospho-IKK antibody (described as “Phospho-IKK”), Anti-IKK antibody (described as “IKK”), anti- ⁇ -actin antibody (described as " ⁇ -actin”), anti-NF- ⁇ Bp52 antibody (described as "NF- ⁇ Bp52nuclear”), anti-NF- ⁇ Bp65 antibody (described as "NF- ⁇ Bp52nuclear”). NF- ⁇ Bp65 nuclear) and anti-Lamin antibody (described as “Lamin”).
  • NF- ⁇ Bp52 nuclear anti-NF- ⁇ Bp52 antibody
  • anti-NF- ⁇ Bp65 antibody described as “NF- ⁇ Bp65 nuclear”
  • anti-Lamin antibody described as “Lamin”
  • Lamin is present regardless of all compounds, but NF- ⁇ Bp52 in the nucleus is mangoerin 8a, nolacyol, M7 (formula (4)), M8 (mangoferin 8a: duplicate publication), M9 (formula (5)).
  • Lamin is a fibrous protein that maintains structure and regulates transcription in the cell nucleus. Therefore, it is shown that NF- ⁇ Bp65 and NF- ⁇ Bp52 in the nucleus do not exist or are very small even if each compound is added in the state where the nuclear substance is detected in all the samples. ing.
  • Example 15 CD138 expression inhibitory effect by administration of each compound to KMS-28BM cells> As a result of examining the CD138 expression inhibitory effect by administration of each compound using KMS-28BM cells by Flow cytometry, the CD138 expression inhibitory effect was confirmed.
  • KMS-28BM cells were seeded in 75 cm 2 flasks and cultured under the conditions of 37 ° C. and 5% CO 2 for 10 days (Control), and KMS-28BM cells were seeded in 75 cm 2 flasks, and after 4 hours of pre-culture, 0.05 ⁇ M M7, 0.05 ⁇ M M9, 0.1 ⁇ M yk-7, 0.1 ⁇ M yk-8-3, 50 ⁇ M yk-8-1, 0.5 ⁇ M M11, 0.05 ⁇ M M12, 0.005 ⁇ M M14, 0.
  • the cells were added at final concentrations of 005 ⁇ M M15, 0.005 ⁇ M M16, 0.5 ⁇ M M18 and 0.5 ⁇ M M19, and cultured at 37 ° C. under 5% CO 2 conditions for 10 days. This addition amount is a concentration lower than that of IC50 of the above compound with respect to KMS-28BM. After culturing for 10 days, cells were stained with anti-CD138 antibody, which is a malignancy marker for multiple myeloma, and expression of CD138 was measured using BD LSRFortessa.
  • the results are shown in FIGS. 17, 18, 19 and 20.
  • the horizontal axis represents the expression level of CD138, and the vertical axis represents the number of cells.
  • the solid line in the panel is the Negative control without treatment of the compound and the isotype control antibody, the dotted line is the Positive control without the compound and the treatment with the anti-CD138 antibody, and the broken line is the treatment with the compound and the anti-CD138 antibody. Is shown. Compared with the Negative control group treated with the isotype control antibody without treating the compound, the expression of CD138 was significantly increased in the Positive control.
  • M7 administration group (FIG. 17 (a)), M9 administration group (FIG. 17 (b)), yk-7 administration group (FIG. 17 (c)), yk-8-3 administration group (FIG. 18 (a)), yk-8-1 administration group (FIG. 18 (b)), M11 administration group (FIG. 19 (a)), M12 administration group (FIG. 19 (b)), M14 administration group (FIG. 19 (c)), M15 administration.
  • FIG. 19 (d) M16-administered group
  • FIG. 20 (b) M18-administered group
  • M19-administered group (FIG.
  • the positive control was significantly compared with the positive control.
  • the expression level of CD138 decreased and was almost the same as that of the Negative control. That is, M7, M9, yk-7, yk-8-3, yk-8-1, M11, M12, M14, M15, M16, M18, and M19 suppress the expression of CD138, which is a malignancy marker for multiple myeloma. I found out that I would do it.
  • Example 16 Effect of increasing CD20 expression by administration of each compound in KMS-28BM cells> As a result of examining the effect of increasing the expression of CD20 by administration of each compound using KMS-28BM cells by Flow cytometry, the effect of increasing the expression of CD20 was confirmed.
  • KMS-28BM cells were seeded in 75 cm 2 flasks and cultured under the conditions of 37 ° C. and 5% CO 2 for 10 days (Control), and KMS-28BM cells were seeded in 75 cm 2 flasks, and after 4 hours of pre-culture, 0.05 ⁇ M M7, 0.05 ⁇ M M9, 0.1 ⁇ M yk-7, 0.1 ⁇ M yk-8-3, 50 ⁇ M yk-8-1, 0.5 ⁇ M M11, 0.05 ⁇ M M12, 0.005 ⁇ M M14, 0.
  • the cells were added at final concentrations of 005 ⁇ M M15, 0.005 ⁇ M M16, 0.5 ⁇ M M18 and 0.5 ⁇ M M19, and cultured at 37 ° C. under 5% CO 2 conditions for 10 days. This addition amount is a concentration lower than that of IC50 of the above compound with respect to KMS-28BM. After culturing for 10 days, cells were stained with anti-CD20 antibody, which is a B cell marker, and expression of CD20 was measured using BD LSRFortessa. CCRF-SB cells were used as a CD20 positive control.
  • the results are shown in FIGS. 21, 22, 23, and 24.
  • the horizontal axis represents the expression level of CD20, and the vertical axis represents the number of cells.
  • the solid line in the panel is the Negative control without treating the compound and the isotype control antibody is treated
  • the dotted line is the Positive control without treating the compound and treated with the anti-CD20 antibody
  • the broken line is the one treated with the compound and the anti-CD20 antibody. Is shown.
  • the alternate long and short dash line shows CCRF-SB cells (leukemia, acute B lymphocytic leukemia cells) treated with anti-CD20 antibody.
  • CCRF-SB cells used as the CD20 positive control the expression of CD20 was significantly increased as compared with the Negative control and Positive control of KMS-28BM cells. This indicates that CCRF-SB cells express CD20.
  • the M7 administration group (FIG. 21 (a)), the M9 administration group (FIG. 21 (b)), the yk-7 administration group (FIG. 21 (c)), and the yk-8-3 administration group (FIG. 22 (a)).
  • Yk-8-1 administration group (FIG. 22 (b)), M11 administration group (FIG. 23 (a)), M12 administration group (FIG. 23 (b)), M14 administration group (FIG. 23 (c)), The M15-administered group (FIG. 23 (d)), the M16-administered group (FIG. 24 (a)), the M18-administered group (FIG.
  • Example 17 CD138 expression inhibitory effect by administration of each compound in L363 cells> As a result of examining the CD138 expression inhibitory effect by administration of each compound using L363 cells by Flow cytometry, the CD138 expression inhibitory effect was confirmed.
  • L363 cells were seeded in 75 cm 2 flasks and cultured under the conditions of 37 ° C. and 5% CO 2 for 10 days (Control). L363 cells were seeded in 75 cm 2 flasks, and after 4 hours of preculture, 0.1 ⁇ M M7. , 0.05 ⁇ M M9, 0.1 ⁇ M yk-7, 0.1 ⁇ M yk-8-3, 50 ⁇ M yk-8-1, 0.1 ⁇ M M11, 0.01 ⁇ M M12, 0.005 ⁇ M M14, 0.005 ⁇ M M15, 0 The cells were added at a final concentration of .005 ⁇ M M16, 1 ⁇ M M18 and 1 ⁇ M M19, and cultured at 37 ° C.
  • the results are shown in FIGS. 25, 26, 27, and 28.
  • the horizontal axis represents the expression level of CD138, and the vertical axis represents the number of cells.
  • the solid line in the panel is the Negative control without treatment of the compound and the isotype control antibody, the dotted line is the Positive control without the compound and the treatment with the anti-CD138 antibody, and the broken line is the treatment with the compound and the anti-CD138 antibody. Is shown.
  • M7 administration group (FIG. 25 (a)), M9 administration group (FIG. 25 (b)), yk-7 administration group (FIG. 25 (c)), yk-8-3 administration group (FIG. 26 (a)), yk-8-1 administration group (FIG. 26 (b)), M11 administration group (FIG. 27 (a)), M12 administration group (FIG. 27 (b)), M14 administration group (FIG. 27 (c)), M15 administration.
  • the group (FIG. 27 (d)), M16-administered group (FIG. 28 (a)), M18-administered group (FIG.
  • Example 18 Effect of increasing CD20 expression by administration of each compound in L363 cells> As a result of examining the effect of increasing the expression of CD20 by administration of each compound using L363 cells by Flow cytometry, the effect of increasing the expression of CD20 was confirmed.
  • L363 cells were seeded in 75 cm 2 flasks and cultured under the conditions of 37 ° C. and 5% CO 2 for 10 days (Control). L363 cells were seeded in 75 cm 2 flasks, and after 4 hours of preculture, 0.1 ⁇ M M7. , 0.05 ⁇ M M9, 0.1 ⁇ M yk-7, 0.1 ⁇ M yk-8-3, 50 ⁇ M yk-8-1, 0.1 ⁇ M M11, 0.01 ⁇ M M12, 0.005 ⁇ M M14, 0.005 ⁇ M M15, 0 The cells were added at a final concentration of .005 ⁇ M M16, 1 ⁇ M M18 and 1 ⁇ M M19, and cultured at 37 ° C.
  • the results are shown in FIGS. 29, 30, 31, and 32.
  • the horizontal axis represents the expression level of CD20, and the vertical axis represents the number of cells.
  • the solid line in the panel is the Negative control without treating the compound and the isotype control antibody is treated
  • the dotted line is the Positive control without treating the compound and treated with the anti-CD20 antibody
  • the broken line is the one treated with the compound and the anti-CD20 antibody. Is shown.
  • the alternate long and short dash line shows CCRF-SB cells treated with anti-CD20 antibody.
  • the CD20 expression was hardly increased in the Positive control, which was similar to that of the Negative control. That is, it can be seen that the L363 cells do not express CD20.
  • CD20 expression was significantly increased as compared with the Negative control and Positive control of L363 cells.
  • CCRF-SB cells express CD20.
  • Yk-8-1 administration group (FIG. 30 (b)) M11 administration group (FIG. 31 (a)), M12 administration group (FIG. 31 (b)), M14 administration group (FIG. 31 (c)), The M15-administered group (FIG. 31 (d)), the M16-administered group (FIG. 32 (a)), the M18-administered group (FIG.
  • Example 19 Cell death-inducing effect of rituximab combined use via CD20 expression induction by administration of each compound in KMS-28BM cells> After inducing an increase in CD20 expression by administration of each compound using KMS-28BM cells, the cell death-inducing effect of rituximab, which is an anti-CD20 monoclonal antibody, was examined. As a result, a cell-killing effect was observed by the combined use of each compound and rituximab.
  • KMS-28BM cells were seeded in 75 cm 2 flasks and cultured under the conditions of 37 ° C. and 5% CO 2 for 10 days (Control), and KMS-28BM cells were seeded in 75 cm 2 flasks, and after culturing 24 hours before, Add to a final concentration of 0.1 ⁇ M M9, 0.01 ⁇ M M14, 0.01 ⁇ M M15, 0.01 ⁇ M M16, 0.5 ⁇ M M18 and 0.5 ⁇ M M19 under the conditions of 37 ° C. and 5% CO 2 . The cells were cultured for 10 days. This addition amount is a concentration lower than that of IC50 of the above compound with respect to KMS-28BM.
  • the horizontal axis shows the concentration of each compound, and the vertical axis shows the cell viability (%).
  • the control was prepared by adding only 0.5% DMSO in PBS used for dissolving the reagent.
  • "*" was shown for those with a significant difference (P ⁇ 0.01) with respect to the control of the target group.
  • Example 20 Cell death-inducing effect of rituximab combined use via CD20 expression induction by administration of each compound in L363 cells> After inducing an increase in CD20 expression by administration of each compound using L363 cells, the cell death-inducing effect of rituximab, which is an anti-CD20 monoclonal antibody, was examined. As a result, a cell-killing effect was observed by the combined use of each compound and rituximab.
  • L363 cells were seeded in 75 cm 2 flasks and cultured under the conditions of 37 ° C. and 5% CO 2 for 10 days (Control). L363 cells were seeded in 75 cm 2 flasks, and after culturing 24 hours before, 0.1 ⁇ M M9. , 0.01 ⁇ M M14, 0.01 ⁇ M M15, 0.01 ⁇ M M16, 0.5 ⁇ M M18 and 0.5 ⁇ M M19 were added to the final concentration and cultured at 37 ° C. and 5% CO 2 for 10 days. .. This addition amount is a concentration lower than that of IC50 of the above compound with respect to L363.
  • the horizontal axis shows the concentration of each compound, and the vertical axis shows the cell viability (%).
  • the control was prepared by adding only 0.5% DMSO in PBS used for dissolving the reagent.
  • "*" was shown for those with a significant difference (P ⁇ 0.01) with respect to the control of the target group.
  • CD138 decreased, CD20 increased, and the morphology of both myeloma cells KMS-28BM and L363 returned to B cell-like (in this case, lymphoma).
  • cell death induction was obtained by the combined use of rituximab through an increase in CD20.
  • anti-human CD20 monoclonal antibody drugs such as rituximab, obinutuzumab, offatsuzumab, and ibritumomab tiuxetan are known as silver bullets for lymphoma expressing CD20.
  • an anti-human CD20 monoclonal antibody drug such as rituximab, obinutuzumab, offatuzumab, ibritumomab tiuxetan and the like and a compound according to the present invention can be mixed and administered to obtain a therapeutic agent for multiple myeloma.
  • Example 21 IgG secretion inhibitory effect by administration of each compound in KMS-28BM cells> As a result of examining the IgG secretion inhibitory effect by administration of each compound using KMS-28BM cells by an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), an IgG secretion inhibitory effect was observed.
  • ELISA enzyme-linked immunosorbent assay
  • KMS-28BM cells were seeded in 75 cm 2 flasks and cultured under the conditions of 37 ° C. and 5% CO 2 for 10 days (Control), and KMS-28BM cells were seeded in 75 cm 2 flasks, and after 4 hours of pre-culture, M7 is 0.05 ⁇ M, M9 is 0.01 ⁇ M, yk-7 is 0.5 ⁇ M, yk-8-3 is 0.05 ⁇ M, yk-8-1 is 50 ⁇ M, M11 is 0.5 ⁇ M, and M12 is 0.05 ⁇ M.
  • M14 was added at a final concentration of 0.005 ⁇ M, M15 at 0.005 ⁇ M, M16 at 0.005 ⁇ M, M18 at 0.5 ⁇ M, and M19 at a final concentration of 0.5 ⁇ M under the conditions of 37 ° C. and 5% CO 2 . Incubated for 10 days. After culturing for 10 days, the culture supernatant was collected and the amount of IgG secreted was measured by ELISA. This measurement was performed using a human anti-IgG antibody ELISA kit (Funakoshi).
  • the horizontal axis represents the sample group, and the vertical axis represents the amount of IgG secreted (ng / mL).
  • IgG is 1326 ng / mL
  • the M7 administration group, the M9 administration group, the yk-7 administration group, the yk-8-3 administration group, the yk-8-1 administration group, the M11 administration group, the M12 administration group, the M14 administration group, and the M15 administration group It was found that IgG secretion was remarkably suppressed in the M16-administered group, the M18-administered group, and the M19-administered group. That is, the control group caused renal disorders, amyloidosis, and hyperviscosity syndrome due to IgG production, and the M7 administration group, the M9 administration group, the yk-7 administration group, the yk-8-3 administration group, and the yk-8-1 administration group.
  • M11-administered group, M12-administered group, M14-administered group, M15-administered group, M16-administered group, M18-administered group, and M19-administered group can be said to have suppressed renal disorders, amyloidosis, and hyperviscosity syndrome.
  • Example 22 Effect of suppressing the secretion of ⁇ chain of immunoglobulin free light chain by administration of each compound to KMS-28BM cells>
  • ELISA enzyme-linked immunosorbent assay
  • KMS-28BM cells were seeded in 75 cm 2 flasks and cultured under the conditions of 37 ° C. and 5% CO 2 for 10 days (Control), and KMS-28BM cells were seeded in 75 cm 2 flasks, and after 4 hours of pre-culture, M7 is 0.05 ⁇ M, M9 is 0.01 ⁇ M, yk-7 is 0.5 ⁇ M, yk-8-3 is 0.05 ⁇ M, yk-8-1 is 50 ⁇ M, M11 is 0.5 ⁇ M, and M12 is 0.05 ⁇ M.
  • M14 was added at a final concentration of 0.005 ⁇ M, M15 at 0.005 ⁇ M, M16 at 0.005 ⁇ M, M18 at 0.5 ⁇ M, and M19 at a final concentration of 0.5 ⁇ M under the conditions of 37 ° C. and 5% CO 2 . Incubated for 10 days. After culturing for 10 days, the culture supernatant was collected, and the amount of ⁇ chain secreted from the immunoglobulin free light chain was measured by ELISA. This measurement was performed using a human anti- ⁇ chain antibody ELISA kit (Funakoshi).
  • the results are shown in FIG.
  • the horizontal axis represents the sample group, and the vertical axis represents the amount of ⁇ chain secretion ( ⁇ g / L).
  • IgG is 48 ⁇ g / L
  • M14 administration group, M15 administration group, M16 administration group, M18 administration group, M19 administration group 2.1 ⁇ g / L, 3 ⁇ g / L, 2.3 ⁇ g / L, 1.3 ⁇ g / L, 35 ⁇ g / L, 1 respectively.
  • the group, M11-administered group, M12-administered group, M14-administered group, M15-administered group, M16-administered group, M18-administered group, and M19-administered group suppressed renal disorders, amyloidosis, and hyperviscosity syndrome.
  • Example 23 Effect of suppressing IL-6 secretion by administration of each compound to KMS-28BM cells> As a result of examining the secretory inhibitory effect of IL-6 by administration of each compound using KMS-28BM cells with Luminex, the secretory inhibitory effect of IL-6 was confirmed.
  • KMS-28BM cells were seeded in 75 cm 2 flasks and cultured under the conditions of 37 ° C. and 5% CO 2 for 10 days (Control), and KMS-28BM cells were seeded in 75 cm 2 flasks, and after 4 hours of pre-culture, M7 is 0.05 ⁇ M, M9 is 0.01 ⁇ M, yk-7 is 0.5 ⁇ M, yk-8-3 is 0.05 ⁇ M, yk-8-1 is 50 ⁇ M, M11 is 0.5 ⁇ M, and M12 is 0.05 ⁇ M.
  • M14 was added at a final concentration of 0.005 ⁇ M, M15 at 0.005 ⁇ M, M16 at 0.005 ⁇ M, M18 at 0.5 ⁇ M, and M19 at a final concentration of 0.5 ⁇ M under the conditions of 37 ° C. and 5% CO 2 . Incubated for 10 days. After culturing for 10 days, the culture supernatant was collected, and the amount of IL-6 secreted as a bone destruction-related factor and a growth-promoting factor was measured by Luminex. This measurement was performed using a Human Magnetic Luminex Assay (R & D).
  • the results are shown in FIG. 37.
  • the horizontal axis represents the sample group, and the vertical axis represents the amount of IL-6 secreted (pg / mL). In Control, the amount of IL-6 secreted was 143 pg / mL.
  • the IL-6 secretion amount was 12 pg / mL, 11 pg / mL, 16 pg / mL, 14 pg / mL, 84 pg / mL, 12 pg / mL, 14 pg / mL, 12 pg / mL, respectively. It was 14 pg / mL, 12 pg / mL, 11 pg / mL, and 22 pg / mL.
  • the control group had bone lesions (bone destruction) due to IL-6 production, hypercalcemia associated with bone lesions, pathological fractures, spinal compression fractures, spinal compression symptoms associated with spinal compression fractures, and neurological symptoms associated with spinal compression symptoms.
  • the administration group, M18 administration group, and M19 administration group are associated with bone lesions (bone destruction), hypercalcemia associated with bone lesions, pathological fractures, spinal compression fractures, spinal compression symptoms associated with spinal compression fractures, and spinal compression symptoms. It can be said that the neurological symptoms were suppressed.
  • the target group promoted cell proliferation of multiple myeloma by autocrine associated with IL-6 production
  • the 8-1 administration group, the M11 administration group, the M12 administration group, the M14 administration group, the M15 administration group, the M16 administration group, the M18 administration group, and the M19 administration group suppressed the cell proliferation of multiple myeloma.
  • Example 24 IgG secretion inhibitory effect by administration of each compound in L363 cells> As a result of examining the IgG secretion inhibitory effect by administration of each compound using L363 cells by the enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), the IgG secretion inhibitory effect was confirmed.
  • ELISA enzyme-linked immunosorbent assay
  • L363 cells were seeded in 75 cm 2 flasks and cultured at 37 ° C. for 10 days under the condition of 5% CO 2 (Control), L363 cells were seeded in 75 cm 2 flasks, and after 4 hours pre-culture, M7 was 0. 1 ⁇ M, M9 is 0.05 ⁇ M, yk-7 is 0.1 ⁇ M, yk-8-3 is 0.1 ⁇ M, yk-8-1 is 50 ⁇ M, M11 is 0.1 ⁇ M, M12 is 0.01 ⁇ M, and M14 is 0.
  • M15 was added to 0.005 ⁇ M
  • M16 was added to 0.005 ⁇ M
  • M18 was added to 1 ⁇ M
  • M19 was added to a final concentration of 1 ⁇ M
  • the cells were cultured at 37 ° C. and 5% CO 2 for 10 days. After culturing for 10 days, the culture supernatant was collected and the amount of IgG secreted was measured by ELISA. This measurement was performed using a human anti-IgG antibody ELISA kit (Funakoshi).
  • the results are shown in Fig. 38.
  • the horizontal axis represents the sample group, and the vertical axis represents the amount of IgG secreted (ng / mL).
  • IgG is 2098 ng / mL
  • the M7 administration group, the M9 administration group, the yk-7 administration group, the yk-8-3 administration group, the yk-8-1 administration group, the M11 administration group, the M12 administration group, the M14 administration group, and the M15 administration group It was found that IgG secretion was remarkably suppressed in the M16-administered group, the M18-administered group, and the M19-administered group. That is, the control group caused renal disorders, amyloidosis, and hyperviscosity syndrome due to IgG production, and the M7 administration group, the M9 administration group, the yk-7 administration group, the yk-8-3 administration group, and the yk-8-1 administration group.
  • M11-administered group, M12-administered group, M14-administered group, M15-administered group, M16-administered group, M18-administered group, and M19-administered group can be said to have suppressed renal disorders, amyloidosis, and hyperviscosity syndrome.
  • ⁇ Example 25 Effect of suppressing the secretion of ⁇ chain of immunoglobulin free light chain by administration of each compound to L363 cells>
  • ELISA enzyme-linked immunosorbent assay
  • L363 cells were seeded in 75 cm 2 flasks and cultured under the conditions of 37 ° C. and 5% CO 2 for 10 days (Control). L363 cells were seeded in 75 cm 2 flasks, and after 4 hours pre-culture, M7 was 0. 1 ⁇ M, M9 is 0.05 ⁇ M, yk-7 is 0.1 ⁇ M, yk-8-3 is 0.1 ⁇ M, yk-8-1 is 50 ⁇ M, M11 is 0.1 ⁇ M, M12 is 0.01 ⁇ M, and M14 is 0.
  • M15 was added to 0.005 ⁇ M
  • M16 was added to 0.005 ⁇ M
  • M18 was added to 1 ⁇ M
  • M19 was added to a final concentration of 1 ⁇ M
  • the cells were cultured at 37 ° C. and 5% CO 2 for 10 days. After culturing for 10 days, the culture supernatant was collected, and the amount of ⁇ chain secreted from the immunoglobulin free light chain was measured by ELISA. This measurement was performed using a human anti- ⁇ chain antibody ELISA kit (Funakoshi).
  • the results are shown in Fig. 39.
  • the horizontal axis represents the sample group, and the vertical axis represents the amount of ⁇ chain secretion ( ⁇ g / L).
  • IgG is 145 ⁇ g / L
  • the group, the M14-administered group, the M15-administered group, the M16-administered group, the M18-administered group, and the M19-administered group suppressed renal disorders, amyloidosis, and hyperviscosity syndrome.
  • Example 26 Suppressive effect of MIP-1 ⁇ secretion by administration of each compound to L363 cells> As a result of examining the secretory inhibitory effect of MIP-1 ⁇ by administration of each compound using L363 cells with Luminex, the secretory inhibitory effect of MIP-1 ⁇ was confirmed.
  • L363 cells were seeded in 75 cm 2 flasks and cultured at 37 ° C. for 10 days under the condition of 5% CO 2 (Control), L363 cells were seeded in 75 cm 2 flasks, and after 4 hours pre-culture, M7 was 0. 1 ⁇ M, M9 is 0.05 ⁇ M, yk-7 is 0.1 ⁇ M, yk-8-3 is 0.1 ⁇ M, yk-8-1 is 50 ⁇ M, M11 is 0.1 ⁇ M, M12 is 0.01 ⁇ M, and M14 is 0.
  • M15 was added to 0.005 ⁇ M
  • M16 was added to 0.005 ⁇ M
  • M18 was added to 1 ⁇ M
  • M19 was added to a final concentration of 1 ⁇ M
  • the cells were cultured at 37 ° C. and 5% CO 2 for 10 days. After culturing for 10 days, the culture supernatant was collected, and the amount of MIP-1 ⁇ , which is a bone destruction-related factor and a growth promoting factor, was measured by Luminex. This measurement was performed using a Human Magnetic Luminex Assay (R & D).
  • Fig. 40 The results are shown in Fig. 40.
  • the horizontal axis represents the sample group, and the vertical axis represents the amount of MIP-1 ⁇ secreted (pg / mL). In Control, the amount of MIP-1 ⁇ secreted was 266 pg / mL.
  • the amount of MIP-1 ⁇ secreted was 9 pg / mL, 3 pg / mL, 17 pg / mL, 2 pg / mL, 179 pg / mL, 6 pg / mL, 2 pg / mL, 2 pg / mL, respectively. It was 30 pg / mL, 2 pg / mL, 3 pg / mL, and 42 pg / mL.
  • the M7 administration group, the M9 administration group, the yk-7 administration group, the yk-8-3 administration group, the yk-8-1 administration group, the M11 administration group, the M12 administration group, the M14 administration group, and the M15 administration group It was found that MIP-1 ⁇ secretion was remarkably suppressed in the M16-administered group, the M18-administered group, and the M19-administered group.
  • bone lesions (bone destruction) due to MIP-1 ⁇ production hypercalcemia associated with bone lesions, pathological fractures, spinal compression fractures, spinal compression symptoms associated with spinal compression fractures, and neurological symptoms associated with spinal compression symptoms
  • M7 administration group, M9 administration group, yk-7 administration group, yk-8-3 administration group, yk-8-1 administration group M11 administration group, M12 administration group, M14 administration group, M15 administration group, M16
  • the administration group, M18 administration group, and M19 administration group are associated with bone lesions (bone destruction), hypercalcemia associated with bone lesions, pathological fractures, spinal compression fractures, spinal compression symptoms associated with spinal compression fractures, and spinal compression symptoms. It can be said that the neurological symptoms were suppressed.
  • the target group promoted cell proliferation of multiple myeloma by autocrine associated with MIP-1 ⁇ production
  • the 8-1 administration group, the M11 administration group, the M12 administration group, the M14 administration group, the M15 administration group, the M16 administration group, the M18 administration group, and the M19 administration group suppressed the cell proliferation of multiple myeloma.
  • Example 27 Tumor growth inhibitory effect by M9 administration in vivo on L363 cells> As a result of transplanting L363 cells into NOD / ShiJic-sidJcl mice and examining the tumor growth inhibitory effect when M9 was orally administered, a remarkable tumor growth inhibitory effect was observed.
  • L363 cells were transplanted into NOD / ShiJic-sidJcl mice, and the time when the average tumor volume exceeded 100 mm 3 was taken as the 0th day, and M9 was orally administered to the mice at 100 mg / kg every day to obtain the tumor volume on the 24th day. It was measured.
  • the group to which only L363 cells were transplanted is called a target group, and the group to which M9 was administered is called an M9 administration group.
  • Each group consisted of 5 animals.
  • Fig. 41 The results are shown in Fig. 41.
  • the horizontal axis shows the drug treatment and the vertical axis shows the tumor volume (percentage to the target group).
  • the white bar indicates the target group (indicated as "Control”).
  • the black bar indicates the M9 administration group (indicated as "100 mg / kg M9").
  • “*" was shown for those with a significant difference (P ⁇ 0.01) with respect to the target group.
  • the M9 administration group showed marked suppression of tumor growth. That is, the M9-administered group significantly suppressed tumor growth than the target group.
  • FIG. 42 shows a photograph of the tumor on the 26th day after the start of medication.
  • FIG. 42 (a) shows a photograph of the tumor of one mouse in the subject group
  • FIG. 42 (b) shows a photograph of the tumor of one mouse in the M9-administered group.
  • the target group of FIG. 42 (a) tumor growth is remarkably observed.
  • the M9-administered group shown in FIG. 42 (b) a remarkable decrease in volume was observed as compared with the target group. As described above, it was found that the M9-administered group markedly suppressed tumor growth.
  • Example 28 Tumor growth inhibitory effect by administration of M9 and M14 in vivo on Raji cells> As a result of transplanting Raji cells into NOD / ShiJic-sidJcl mice and examining the tumor growth inhibitory effect when M9 and M14 were orally administered, a remarkable tumor growth inhibitory effect was observed.
  • Raji cells were transplanted into NOD / ShiJic-sidJcl mice, and the time when the average tumor volume exceeded 100 mm 3 was taken as the 0th day, and M9 was orally administered to the mice at 50 mg / kg and M14 at 50 mg / kg every day. The tumor volume on the day was measured.
  • the group to which Raji cells are simply transplanted is called a target group
  • the group to which M9 is administered is called an M9-administered group
  • the group to which M14 is administered is called an M14-administered group.
  • Each group consisted of 5 animals.
  • the horizontal axis shows the drug treatment and the vertical axis shows the tumor volume (percentage to the target group).
  • the white bar indicates the target group (indicated as "Control”).
  • the black bar indicates the M9 administration group (indicated as "50 mg / kg M9"), and the vertical line indicates the M14 administration group (indicated as "50 mg / kg M14").
  • “*” was shown for those with a significant difference (P ⁇ 0.01) with respect to the target group.
  • the M9 administration group black bar
  • the M14 administration group vertical line bar
  • FIG. 44 shows a photograph of the tumor on the 21st day after the start of medication.
  • FIG. 44 (a) shows a photograph of a target group
  • FIG. 44 (b) shows a photograph of a tumor of one mouse in the M9-administered group
  • FIG. 44 (c) shows a photograph of one mouse in the M14-administered group.
  • the target group of FIG. 44 (a) tumor growth is remarkably observed.
  • the M9-administered group of FIG. 44 (b) and the M14-administered group of FIG. 44 (c) a remarkable decrease in volume was observed as compared with the target group. As described above, it was found that the M9-administered group and the M14-administered group remarkably suppressed tumor growth.
  • the composition for improving malignant tumor disease includes not only multiple myeloma but also lymphoma, lymphoma, malignant lymphoma (MALT lymphoma, DLBCL, Berkit lymphoma, Hodgkin lymphoma, adult T cell leukemia, peripheral T lymphoma, etc.). ), Voltezomib-resistant multiple myeloma, rituximab-resistant malignant lymphoma, pancreatic cancer, breast cancer, malignant melanoma, lung cancer, liver cancer, gastric cancer, colon cancer, head and neck tumor, glioma, renal cancer, ovarian cancer and uterine body cancer.
  • CRAB renal disorder, amyloidosis, hyperviscosity syndrome, bone lesion (bone destruction), hypercalcemia associated with bone lesion, pathological fracture, spinal compression fracture, spinal compression fracture associated with multiple myeloma

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Abstract

悪性腫瘍疾患を改善若しくは治療するための化合物が提案されているが、経口摂取できないものが多く、患者の負担となっていた。また、マンギフェリンは経口摂取によって悪性腫瘍疾患を改善する効果を有するが効果が小さく現実的な摂取するには容易ではなかった。さらに、ＮＩＫなどのキナーゼを阻害する既存の薬剤の新しいまたは改良された形態が、悪性腫瘍疾患を処置するためのより有効な医薬品等を開発するために常に必要とされている。　（１）式、（２）式、（３）式、（４）式、（５）式、（６）式、（７）式、（８）式、（９）式、（１０）式、（１１）式、および（１２）式で表される化合物は、経口摂取で悪性腫瘍疾患を改善する効果を有し、マンギフェリンよりも少ない量で効果を表すことができる。

Description

悪性腫瘍疾患の改善用医薬組成物
　本発明は、悪性リンパ腫および多発性骨髄腫等の悪性腫瘍治療および／または予防に有用なＮＦ－κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ－ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られている）を阻害する化合物に関する。また、本発明は、当該化合物を用いた悪性リンパ腫および多発性骨髄腫等の悪性腫瘍等の予防・治療の組成物、医薬組成物、加工食品に関する。
　ＮＦ－κＢ（Ｎｕｃｌｅａｒ　ｆａｃｔｏｒ　ｋａｐｐａ　Ｂ）は、免疫応答、細胞増殖、アポトーシスおよび発癌に関与する各種遺伝子発現を調節する転写因子である。このＮＦ－κＢは５つのメンバー：ＮＦ－κＢｐ６５（ｐ６５）、ＲｅｌＢ、ｃ－Ｒｅｌ、ＮＦ－κＢ１（これは、前駆体ｐ１０５と切断型ｐ５０の両方で存在する）およびＮＦ－κＢ２（これは、前駆体ｐ１００と切断型ｐ５２の両方で存在する）から構成されている。主に、ＮＦ－κＢ１（切断型ｐ５０；ＮＦ－κＢｐ５０）とｐ６５がヘテロダイマー、ＮＦ－κＢ２（切断型ｐ５２；ＮＦ－κＢｐ５２）とＲｅｌＢがヘテロダイマーを形成する。
　また、これらＮＦ－κＢヘテロダイマーの活性化はリン酸化反応およびタンパク質分解を含む連続事象によって厳密に制御されるシグナル伝達経路によって行われる。このシグナル伝達の経路は、古典的経路（Ｃａｎｏｎｉｃａｌ経路）および非古典的経路（Ｎｏｎ－ｃａｎｏｎｉｃａｌ経路）の２つの経路に分類される。
　ＮＩＫはセリン／スレオニンキナーゼであり、両方の経路で役割を担う。ＮＩＫは、非古典的なシグナル伝達経路では必須なものであり、ＩＫＫαをリン酸化することでＮＦ－κＢｐ１００を部分分解し、ＮＦ－κＢｐ５２を遊離させる。
　ＮＦ－κＢｐ５２はＲｅｌＢとヘテロダイマーを形成することで、核内へと移行し、遺伝子を発現させる。さらに、古典的経路ではＩＫＫα、ＩＫＫβおよびＩＫＫγ複合体を活性化させることでｐ６５とＮＦ－κＢｐ５０のヘテロダイマーを形成させる。このヘテロダイマーが核内へと移行することで、遺伝子発現が調節される。
　ＮＩＫはＢ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）、ＣＤ４０リガンドおよび腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）などのリガンド等によって活性化される。これらのリガンドによるシグナル伝達経路の活性化にＮＩＫが重要であることが知られている。その重要な役割のために、ＮＩＫの発現は厳密に調節されている。
　通常の非刺激条件下では、ユビキチンリガーゼであるＴＮＦ受容体関連因子（ＴＲＡＦ）とＮＩＫが相互作用することにより、ＮＩＫが分解されるため、細胞内におけるＮＩＫタンパク量は少ない。非古典的経路がリガンドによって刺激されると、活性化された受容体により、ＴＲＡＦ－ＮＩＫ複合体を解離させ、それによりＮＩＫ濃度が増加すると考えられている。（非特許文献１）。
　ＢＡＦＦはＴ細胞、単球／マクロファージ、樹状細胞等から産生・分泌され、Ｂ細胞上の３種類の受容体を介してＢ細胞の分化、活性化、生存等を制御することが知られている（非特許文献２）。
　ＢＡＦＦの受容体としては、ＢＡＦＦ－Ｒ（ＢＡＦＦ－Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ＴＡＣＩ（Ｔｒａｎｓｍｅｎｂｒａｎｅ　ａｃｔｉｖａｔｏｒ　ａｎｄ　ｃａｌｃｉｕｍ　ｍｏｄｕｌａｔｏｒ　ａｎｄ　ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ　ｌｉｇａｎｄ　ｉｎｔｅｒａｃｔｏｒ）およびＢＣＭＡ（Ｂ　ｃｅｌｌ　ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ　ａｎｔｉｇｅｎ）が知られている。
　ＢＡＦＦ－ＲおよびＢＣＭＡは主にＢ細胞に発現しており、ＴＡＣＩはＢ細胞と活性化Ｔ細胞に発現している。ＢＡＦＦとＢＡＦＦ－Ｒとの相互作用はＮＩＫを介した非古典的ＮＦ－κＢシグナル伝達経路を活性化する。
　多発性骨髄腫ではＮＦ－κＢ経路が恒常的に活性化していることが示されている（非特許文献３および非特許文献４）。また、多発性骨髄腫患者ではＮＩＫ遺伝子の増幅、ＴＲＡＦ遺伝子の欠失、ＴＲＡＦ遺伝子の点変異が認められることが示されており、これらによりＮＩＫタンパク発現量が増加し、ＮＩＫを恒常的に活性化させることが、ＮＦ－κＢ経路を活性化する要因となっている。また、ＮＩＫをｓｈＲＮＡ（ＮＩＫ　ｓｈＲＮＡ）で阻害することでＮＦ－κＢ活性化を抑制し、多発性骨髄腫細胞株に細胞死を誘導することを示している（非特許文献３）。
　また多発性骨髄腫患者では血清中のＢＡＦＦ濃度が上昇していることが示されており、ＢＡＦＦは単球やマクロファージからだけではなく、多発性骨髄腫細胞からも分泌されること、およびＢＡＦＦのオートクラインにより多発性骨髄腫細胞の増殖が亢進されることが報告されている（非特許文献５および非特許文献６）。
　ホジキンリンパ腫患者でも同様にＴＲＡＦ遺伝子の点変異及びＮＩＫタンパク発現量の増加が認められることが示されており、これらにおいてもＮＩＫ　ｓｈＲＮＡにより細胞死誘導することが報告されている（非特許文献７）。
　さらに、成人Ｔ細胞白血病細胞でもＮＩＫタンパク質の細胞質量が増加し、ＮＩＫ　ｓｈＲＮＡ処理でｉｎ　ｖｉｖｏにおける成人Ｔ細胞白血病の腫瘍増殖を抑制することが示されている（非特許文献８）。
　また、Ｍｕｃｏｓａ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｌｙｍｐｈｏｉｄ　ｔｉｓｓｕｅ（ＭＡＬＴ）リンパ腫において染色体転座（ｔ（１１；１８）（ｑ２１；ｑ２１））で産生されるＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１融合タンパク質がＮＩＫの３２５番目のアルギニンの位置で、タンパク質切断を行うことで、ＮＩＫの恒常的活性化を誘導することが示さている。このＮＩＫの恒常的活性化により非古典的ＮＦ－κＢ経路が活性化されることで、細胞接着及びアポトーシス抵抗性に関与する（非特許文献９）。
　びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞では、ＢＡＦＦ刺激によりＮＩＫが細胞質に高発現する。この高発現によるＮＩＫの活性化は、リンパ腫の増殖に関与する重要なシグナル伝達機構であり、ＮＩＫ　ｓｈＲＮＡによりｉｎ　ｖｉｔｒｏでＮＩＫ誘導ＮＦ－κＢ活性化を抑制してＤＬＢＣＬ細胞株の増殖を抑制することが示されている（非特許文献１０）。
　また、慢性Ｂリンパ腫患者から採取したＢリンパ腫細胞においてＢＡＦＦ発現が認められており、このＢＡＦＦにより薬剤誘導性アポトーシスが減少することが示されている（非特許文献１１）。ＢＡＦＦ過剰発現マウスではＢリンパ腫の発生を誘導することも報告されている（非特許文献５）。
　さらに、ＭＡＬＴリンパ腫、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫およびバーキットリンパ腫患者の血清中およびリンパ腫細胞においてもＢＡＦＦ発現が認められており、これによりリンパ腫の細胞増殖およびアポトーシス抵抗性を誘導すること、ＢＡＦＦ高発現リンパ腫患者において低発現患者と比較し、予後が不良であることも示されている（非特許文献１２、非特許文献１３および非特許文献１４）。
　末梢Ｔリンパ腫患者から採取したＴリンパ腫において、ＮＩＫ発現が健常人から採取したＴ細胞と比較し高く、下流の非古典的ＮＦ－κＢ経路を活性化すること、核内でのＮＦ－κＢ発現が高い患者は低い患者と比較し、予後不良であることが示されている。また、末梢Ｔリンパ腫細胞でＮＩＫ　ｓｉＲＮＡ処理により、細胞死を誘導できることも示されている（非特許文献１５）。
　急性リンパ性白血病患者で血清中のＢＡＦＦ発現が高いこと、ＢＡＦＦの発現と急性リンパ性白血病細胞の増加に相関が認められることが報告されている（非特許文献１６および非特許文献１７）。また、急性リンパ性白血病細胞においてＢＡＦＦによるＮＩＫ活性化を介した非古典的経路活性化により腫瘍細胞増殖が亢進することが示されている（非特許文献１８および非特許文献１９）。
　腫瘍細胞の増殖におけるＮＩＫの役割は造血器腫瘍に限らず、ある種の膵臓癌細胞株でＮＩＫが高発現し、その細胞増殖はＮＩＫ　ｓｉＲＮＡ処理で抑制されることが示されている（非特許文献２０）。　
　また、膵癌患者の血清中では健常人と比較し、ＢＡＦＦ濃度が高いこと、腫瘍増殖および病期の進行とＢＡＦＦ濃度が相関していることも示されている。さらに、膵癌組織ではＢＡＦＦ－Ｒが発現していること、ＮＦ－κＢｐ５２およびＲｅｌＢが高発現していること、および膵癌組織の周囲に存在するＢリンパ球がＢＡＦＦを産生していることも報告されている（非特許文献２１）。
　Ｂａｓａｌ－ｌｉｋｅの乳癌細胞株において、ＮＩＫ高発現がＮＦ－κＢの恒常的活性化を誘導することが報告されている（非特許文献２２）。また、乳癌患者では腫瘍組織においてＢＡＦＦ発現が認められており、ＢＡＦＦが乳癌細胞の運動を亢進することも示されている（非特許文献２３および非特許文献２４）。
　また、悪性黒色腫では組織マイクロアレイ解析による検討により、良性組織と比較して有意にＮＩＫ発現が高いことが示されており、ＮＩＫ　ｓｈＲＮＡによりｉｎ　ｖｉｖｏにおいて腫瘍増殖の抑制、アポトーシス誘導、細胞周期停止が認められている（非特許文献２５）。
　さらに、非小細胞肺癌組織および細胞株でＮＦ－κＢが活性化していることが示されており、ＮＩＫ　ｓｉＲＮＡ処理でアポトーシス誘導および足場非依存性細胞増殖を抑制することも認められている（非特許文献２６）。
　肝癌患者および肝癌細胞株においてもＮＩＫが高発現していることが示されており、ＮＩＫ　ｓｉＲＮＡ処理およびＮＩＫ発現を低下させるｍｉＲ－５２０ｅによりｉｎ　ｖｉｔｒｏでの細胞増殖およびｉｎ　ｖｉｖｏでの腫瘍増殖を抑制することが示されている（非特許文献２７）。また、肝癌患者では健常人と比較し、血清中のＢＡＦＦ濃度が高いこと、病期の進行および患者の予後とＢＡＦＦ濃度が相関することが報告されている（非特許文献２８）。
　ヘリコバクター・ピロリ菌は胃癌発症に深く関与することが知られており、この菌に感染した患者では胃感染部位でＮＩＫが恒常的に活性化し、非古典的ＮＦ－κＢ経路を活性化することが示されている。また、ＮＩＫの活性化を抑制する変異体を導入した胃癌細胞ではヘリコバクター・ピロリ菌によるＮＦ－κＢ活性化を抑制することも報告されている（非特許文献２９および非特許文献３０）さらに、胃癌患者では健常人と比較し、糞便中のＢＡＦＦ濃度が上昇していることが示されている（非特許文献３１）。
　非古典的ＮＦ－κＢ経路の活性化は結腸炎および結腸癌の発症と関連しており、ＮＩＫを負に調節するＮＬＲＰ１２を欠損させたマウスでは、ＮＩＫ活性化を介して非古典的ＮＦ－κＢ経路が活性化し、結腸炎および結腸癌を誘発することが示されている。また、大腸癌患者においてＮＩＫを負に調節するＯＬＦＭ１の発現が癌部と比較し、非癌部で高いこと、大腸癌細胞でのＮＩＫ　ｓｉＲＮＡ処理により細胞増殖および運動を抑制することが報告されている（非特許文献３２および非特許文献３３）。さらに、大腸癌患者では血清中のＢＡＦＦ濃度が高いほど無増悪生存期間および全生存期間が短くなることが示されている（非特許文献３４）。
　頭頸部腫瘍細胞ではＮＩＫおよびＲｅｌＢが高発現しており、ＮＩＫおよびＲｅｌＢのｓｉＲＮＡ処理により、腫瘍細胞の運動、浸潤を抑制することが示されている（非特許文献３５）。
　腎癌患者において、ＮＩＫおよびＲｅｌＢの過剰発現が認められており、発現が低い患者と比較し、１０年生存率を低下させることが示されており、ＮＩＫの発現の状態が予後因子となることが報告されている（非特許文献３６）。また、腎癌患者では健常人と比較し、ＢＡＦＦ発現が高いこと、病期の進行および患者の予後とＢＡＦＦ発現が相関することが報告されている（非特許文献３７）。
　グリオーマ細胞ではＮＩＫの過剰発現が腫瘍形成を促進すること、また、ＮＩＫ活性化による非古典的ＮＦ－κＢ経路活性化がグリオーマ細胞の運動、浸潤を亢進することが示されている（非特許文献３８）。
　卵巣癌患者組織では、正常の卵巣組織と比較し、ＮＩＫ　ｍＲＮＡ発現が高いこと、また卵巣癌細胞においてＮＩＫ／ＮＦ－κＢ　ｐ５２（非古典的）経路が活性化しており、ＮＩＫ　ｓｈＲＮＡ処理により足場依存性および非足場依存性の細胞増殖を抑制すること、さらに、ｉｎ　ｖｉｖｏにおける腫瘍増殖をＮＩＫ　ｓｈＲＮＡで抑制することが示されている（非特許文献３９）
　子宮体癌患者においては、癌組織の分化度が低くなることおよび病期が進行するにつれＮＩＫの活性化が高いことが示されており、ＮＩＫの活性化は癌細胞のアポトーシスを抑制すると報告されている（非特許文献４０）。
　以上のように、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、末梢Ｔリンパ腫等）、膵癌、乳癌、悪性黒色腫、肺癌、肝癌、胃癌、大腸癌、頭頸部腫瘍、グリオーマ、腎癌、卵巣癌および子宮体癌等の悪性腫瘍では、ＢＡＦＦの過剰発現およびＮＩＫの過剰発現が生じ、ＮＩＫの活性化によりＮＦ－κＢを活性化させることが、原因の疾患であるのは、すでに科学的常識であると言える。
　したがって、ＢＡＦＦによるＮＩＫ活性化およびＮＩＫ過剰発現に伴うＮＩＫの活性化を阻害し、非古典的ＮＦ－κＢシグナル伝達経路を抑制することができる医薬品等は、ＢＡＦＦ過剰発現、ＮＩＫおよび非古典的ＮＦ－κＢシグナル伝達の過剰な活性化が認められる悪性腫瘍（少なくとも上記に列挙した疾患を含む。）に対して治療効果を有する。
　また、多発性骨髄腫では特徴的なＣＲＡＢ（高カルシウム血症、腎障害、貧血、骨病変）と呼ばれる随伴症状を伴うことが知られている。
　ＣＲＡＢ発症には多発性骨髄腫細胞が発現する単クローン性免疫グロブリン（Ｍタンパク）、免疫グロブリン遊離軽鎖、インターロイキン６（ＩＬ－６）およびＭａｃｒｏｐｈａｇｅ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｐｒｏｔｅｉｎ　１α（ＭＩＰ－１α）等の破骨細胞活性化因子が関与することが報告されている（非特許文献４１、非特許文献４２および非特許文献４３）。
　多発性骨髄腫によるＭタンパクおよび免疫グロブリン遊離軽鎖は腎臓に沈着することで腎障害を引き起こすことが知られており、また、全身臓器にも沈着するため種々の臓器でアミロイドーシスを引き起こし、神経障害、不整脈等の多彩な症状を発症させる。さらに、血液においては過粘稠度症候群を引き起こす。
　多発性骨髄腫でのＩＬ－６分泌は破骨細胞への分化の亢進および破骨細胞を活性化させることが示されており、これにより骨病変が進行することが報告されている（非特許文献４２）。また、多発性骨髄腫より分泌されるＭＩＰ－１αも破骨細胞への分化や活性化を亢進し、骨病変を亢進させることが示されている（非特許文献４３および非特許文献４４）。これら因子による骨病変の進行により高カルシウム血症を発症することも報告されている（非特許文献４５）。すなわち、破骨細胞活性化因子により、骨病変、骨病変に伴う高カルシウム血症、病的骨折、脊髄圧迫骨折、脊髄圧迫骨折に伴う脊髄圧迫症状、脊髄圧迫症状に伴う神経症状を発症する。
　ＮＦ－κＢ２変異マウスにおいて、骨髄腫を発症し、Ｍタンパクの発現が亢進することが報告されている（非特許文献４６）。さらに、ＮＦ－κＢ経路の活性化は破骨細胞活性化因子であるＩＬ－６およびＭＩＰ－１α等の発現を亢進することも報告されている（非特許文献４７）。
　また、ＩＬ－６は多発性骨髄腫の病期の進行に伴って患者血清中で増加し、腫瘍の進行と相関することが示されている。さらに多発性骨髄腫が分泌するＩＬ－６は、オートクラインにより、多発性骨髄腫細胞の増殖および生存を促進することが報告されている（非特許文献４９）。
　多発性骨髄腫患者では、病期の進行に伴い血清中のＭＩＰ－1α濃度が増加することも報告されており、予後とも相関することが示されている。また、ＭＩＰ－1α　ａｎｔｉ－ｓｅｎｓｅにより、オートクラインを阻害することでｉｎ　ｖｉｖｏでの腫瘍増殖を抑制することが示されている（非特許文献５０）
　以上のように、多発性骨髄腫では、ＮＦ－κＢ経路の活性化によりＭタンパク発現および破骨細胞活性化因子による骨病変が発症するのは、すでに科学的常識であると言える。さらに、ＮＦ－κＢ経路活性化により誘導されるＩＬ－６およびＭＩＰ－1αの発現亢進はオートクラインにより多発性骨髄腫の増殖、生存を促進することは、すでに科学的常識であると言える。
　したがって、ＮＩＫ活性化およびＮＩＫ過剰発現に伴うＮＩＫの活性化を阻害し、非古典的ＮＦ－κＢシグナル伝達経路を抑制することができる医薬品等は、多発性骨髄腫によるＭタンパクや免疫グロブリン遊離軽鎖発現亢進による腎障害、アミロイドーシス、過粘稠度症候群や破骨細胞活性化因子発現亢進による骨病変（骨破壊）、骨病変に伴う高カルシウム血症、病的骨折、脊髄圧迫骨折、脊髄圧迫骨折に伴う脊髄圧迫症状、脊髄圧迫症状に伴う神経症状に対して治療効果を有する。すなわちＣＲＡＢに対して治療効果を有する。また、ＮＩＫ活性化およびＮＩＫ過剰発現に伴うＮＩＫの活性化を阻害し、非古典的ＮＦ－κＢシグナル伝達経路を抑制することができる医薬品等は、ＩＬ－６およびＭＩＰ－１αのオートクラインによる多発性骨髄腫の増殖・生存に対して治療効果を有する。
　特許文献１（特表２０１６－５３１８５８号公報）には、ＮＩＫ阻害剤としての、３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン誘導体が開示されている。ここでは、当該化合物がＮＩＫ－ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られているＮＦ－κＢ誘導キナーゼの阻害剤であることが示され、当該化合物が癌の予防または治療に使用するための化合物であることが、特許権として認められている。
　なお、特許文献１では、当該化合物はＪＪＮ－３、Ｌ－３６３、ＬＰ－１という３種のがん細胞（いずれも多発性骨髄腫細胞株）に対するＥＣ５０を実施例として挙げているだけである。以上のことからも、ＮＩＫ阻害剤が広く悪性腫瘍への治療効果を有することは、技術常識として認識されている。
　また、特許文献２（特開平７－０８２２６３号公報）には、（１４）式の構造を有するキサントン化合物が抗がん活性を有する点の開示がある。
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　なお、（Ｒ１～Ｒ７：Ｈ、－ＯＨ、Ｃ１－６　アルキル、Ｃ１－６　アルコキシ、エポキシプロポキシ）、およびベンゾフェノン化合物を表す。
　また、特許文献３（特開２０１７－０３１１４６号公報）には、マンギフェリンがＮＩＫを阻害し、多発性骨髄腫および悪性黒色腫に有効であることが記載されている。以上のように、キサントン骨格を有する化合物は抗がん活性を有するものが見出されていた。
特表２０１６－５３１８５８号公報 特開平７－０８２２６３号公報 特開２０１７－０３１１４６号公報
Ｔｈｕ　ＹＭ，　Ｒｉｃｈｍｏｎｄ　Ａ．：　Ｃｙｔｏｋｉｎｅ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ　Ｒｅｖ．　２０１０，　２１，　２１３－２２６． Ｍｏｏｒｅ　ＰＡ，　Ｂｅｌｖｅｄｅｒｅ　Ｏ，　Ｏｒｒ　Ａ，　Ｐｉｅｒｉ　Ｋ，　ＬａＦｌｅｕｒ　ＤＷ，　Ｆｅｎｇ　Ｐ，　Ｓｏｐｐｅｔ　Ｄ，　Ｃｈａｒｔｅｒｓ　Ｍ，　Ｇｅｎｔｚ　Ｒ，　Ｐａｒｍｅｌｅｅ　Ｄ，　Ｌｉ　Ｙ，　Ｇａｌｐｅｒｉｎａ　Ｏ，　Ｇｉｒｉ　Ｊ，　Ｒｏｓｃｈｋｅ　Ｖ，　Ｎａｒｄｅｌｌｉ　Ｂ，　Ｃａｒｒｅｌｌ　Ｊ，　Ｓｏｓｎｏｖｔｓｅｖａ　Ｓ，　Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄ　Ｗ，　Ｒｕｂｅｎ　ＳＭ，　Ｏｌｓｅｎ　ＨＳ，　Ｆｉｋｅｓ　Ｊ，　Ｈｉｌｂｅｒｔ　ＤＭ．：　Ｓｃｉｅｎｃｅ．　１９９９，　２８５，　２６０－２６３． Ａｎｎｕｎｚｉａｔａ　ＣＭ，　Ｄａｖｉｓ　ＲＥ，　Ｄｅｍｃｈｅｎｋｏ　Ｙ，　Ｂｅｌｌａｍｙ　Ｗ，　Ｇａｂｒｅａ　Ａ，　Ｚｈａｎ　Ｆ，　Ｌｅｎｚ　Ｇ，　Ｈａｎａｍｕｒａ　Ｉ，　Ｗｒｉｇｈｔ　Ｇ，　Ｘｉａｏ　Ｗ，　Ｄａｖｅ　Ｓ，　Ｈｕｒｔ　ＥＭ，　Ｔａｎ　Ｂ，　Ｚｈａｏ　Ｈ，　Ｓｔｅｐｈｅｎｓ　Ｏ，　Ｓａｎｔｒａ　Ｍ，　Ｗｉｌｌｉａｍｓ　ＤＲ，　Ｄａｎｇ　Ｌ，　Ｂａｒｌｏｇｉｅ　Ｂ，　Ｓｈａｕｇｈｎｅｓｓｙ　ＪＤ　Ｊｒ，　Ｋｕｅｈｌ　ＷＭ，　Ｓｔａｕｄｔ　ＬＭ．：　Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｅｌｌ．　２００７，　１２，　１１５－１３０． Ｄｅｍｃｈｅｎｋｏ　ＹＮ，　Ｇｌｅｂｏｖ　ＯＫ，　Ｚｉｎｇｏｎｅ　Ａ，　Ｋｅａｔｓ　ＪＪ，　Ｂｅｒｇｓａｇｅｌ　ＰＬ，　Ｋｕｅｈｌ　ＷＭ．：　Ｂｌｏｏｄ．　２０１０，　１１５，　３５４１－３５５２． Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ　ＡＰ，　Ｍａｃｋａｙ　Ｆ，　Ｍａｃｋａｙ　ＣＲ．：　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｔｈｅｒ．　２００６，　１１２，　７７４－７８６． Ｎｏｖａｋ　ＡＪ，　Ｄａｒｃｅ　ＪＲ，　Ａｒｅｎｄｔ　ＢＫ，　Ｈａｒｄｅｒ　Ｂ，　Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ　Ｋ，　Ｋｉｎｄｓｖｏｇｅｌ　Ｗ，　Ｇｒｏｓｓ　ＪＡ，　Ｇｒｅｉｐｐ　ＰＲ，　Ｊｅｌｉｎｅｋ　ＤＦ．：　Ｂｌｏｏｄ．　２００４，　１０３，　６８９－６９４． Ｒａｎｕｎｃｏｌｏ　ＳＭ，　Ｐｉｔｔａｌｕｇａ　Ｓ，　Ｅｖｂｕｏｍｗａｎ　ＭＯ，　Ｊａｆｆｅ　ＥＳ，　Ｌｅｗｉｓ　ＢＡ．：　Ｂｌｏｏｄ．　２０１２，　１２０，　３７５６－３７６３． Ｓａｉｔｏｈ　Ｙ，　Ｙａｍａｍｏｔｏ　Ｎ，　Ｄｅｗａｎ　ＭＺ，　Ｓｕｇｉｍｏｔｏ　Ｈ，　Ｍａｒｔｉｎｅｚ　Ｂｒｕｙｎ　ＶＪ，　Ｉｗａｓａｋｉ　Ｙ，　Ｍａｔｓｕｂａｒａ　Ｋ，　Ｑｉ　Ｘ，　Ｓａｉｔｏｈ　Ｔ，　Ｉｍｏｔｏ　Ｉ，　Ｉｎａｚａｗａ　Ｊ，　Ｕｔｓｕｎｏｍｉｙａ　Ａ，　Ｗａｔａｎａｂｅ　Ｔ，　Ｍａｓｕｄａ　Ｔ，　Ｙａｍａｍｏｔｏ　Ｎ，　Ｙａｍａｏｋａ　Ｓ．：　Ｂｌｏｏｄ．　２００８，　１１１，　５１１８－５１２９． Ｒｏｓｅｂｅｃｋ　Ｓ，　Ｍａｄｄｅｎ　Ｌ，　Ｊｉｎ　Ｘ，　Ｇｕ　Ｓ，　Ａｐｅｌ　ＩＪ，　Ａｐｐｅｒｔ　Ａ，　Ｈａｍｏｕｄｉ　ＲＡ，　Ｎｏｅｌｓ　Ｈ，　Ｓａｇａｅｒｔ　Ｘ，　Ｖａｎ　Ｌｏｏ　Ｐ，　Ｂａｅｎｓ　Ｍ，　Ｄｕ　ＭＱ，　Ｌｕｃａｓ　ＰＣ，　ＭｃＡｌｌｉｓｔｅｒ－Ｌｕｃａｓ　ＬＭ．：　Ｓｃｉｅｎｃｅ．　２０１１，　３３１，　４６８－４７２． Ｐｈａｍ　ＬＶ，　Ｆｕ　Ｌ，　Ｔａｍａｙｏ　ＡＴ，　Ｂｕｅｓｏ－Ｒａｍｏｓ　Ｃ，　Ｄｒａｋｏｓ　Ｅ，　Ｖｅｇａ　Ｆ，　Ｍｅｄｅｉｒｏｓ　ＬＪ，　Ｆｏｒｄ　ＲＪ．：　Ｂｌｏｏｄ．　２０１１，　１１７，　２００－２１０． Ｋｅｒｎ　Ｃ，　Ｃｏｒｎｕｅｌ　ＪＦ，　Ｂｉｌｌａｒｄ　Ｃ，　Ｔａｎｇ　Ｒ，　Ｒｏｕｉｌｌａｒｄ　Ｄ，　Ｓｔｅｎｏｕ　Ｖ，　Ｄｅｆｒａｎｃｅ　Ｔ，　Ａｊｃｈｅｎｂａｕｍ－Ｃｙｍｂａｌｉｓｔａ　Ｆ，　Ｓｉｍｏｎｉｎ　ＰＹ，　Ｆｅｌｄｂｌｕｍ　Ｓ，　Ｋｏｌｂ　ＪＰ．：　Ｂｌｏｏｄ．　２００４，　１０３，　６７９－６８８． Ｈｅ　Ｂ，　Ｃｈａｄｂｕｒｎ　Ａ，　Ｊｏｕ　Ｅ，　Ｓｃｈａｔｔｎｅｒ　ＥＪ，　Ｋｎｏｗｌｅｓ　ＤＭ，　Ｃｅｒｕｔｔｉ　Ａ．：　Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ．　２００４，　１７２，　３２６８－３２７９． Ｎｏｖａｋ　ＡＪ，　Ｇｒｏｔｅ　ＤＭ，　Ｓｔｅｎｓｏｎ　Ｍ，　Ｚｉｅｓｍｅｒ　ＳＣ，　Ｗｉｔｚｉｇ　ＴＥ，　Ｈａｂｅｒｍａｎｎ　ＴＭ，　Ｈａｒｄｅｒ　Ｂ，　Ｒｉｓｔｏｗ　ＫＭ，　Ｂｒａｍ　ＲＪ，　Ｊｅｌｉｎｅｋ　ＤＦ，　Ｇｒｏｓｓ　ＪＡ，　Ａｎｓｅｌｌ　ＳＭ．：　Ｂｌｏｏｄ．　２００４，　１０４，　２２４７－２２５３． Ｏｋｉ　Ｙ，　Ｇｅｏｒｇａｋｉｓ　ＧＶ，　Ｍｉｇｏｎｅ　ＴＳ，　Ｋｗａｋ　ＬＷ，　Ｙｏｕｎｅｓ　Ａ．：　Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．　２００７，　９２，　２６９－２７０． Ｏｄｑｖｉｓｔ　Ｌ，　Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｂｅａｔｏ　Ｍ，　Ｍｏｎｔｅｓ－Ｍｏｒｅｎｏ　Ｓ，　Ｍａｒｔｉｎ－Ｓａｎｃｈｅｚ　Ｅ，　Ｐａｊａｒｅｓ　Ｒ，　Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｖｅｒｄｅ　Ｌ，　Ｏｒｔｉｚ－Ｒｏｍｅｒｏ　ＰＬ，　Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ　Ｊ，　Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ－Ｐｉｎｉｌｌａ　ＳＭ，　Ｉｎｉｅｓｔａ－Ｍａｒｔｉｎｅｚ　Ｆ，　Ｓｏｌｅｒａ－Ａｒｒｏｙｏ　ＪＣ，　Ｒａｍｏｓ－Ａｓｅｎｓｉｏ　Ｒ，　Ｆｌｏｒｅｓ　Ｔ，　Ｐａｌａｎｃａ　ＪＭ，　Ｂｒａｇａｄｏ　ＦＧ，　Ｆｒａｎｊｏ　ＰＤ，　Ｐｉｒｉｓ　ＭＡ．：　Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．　２０１３，　１９，　２３１９－２３３０． Ｓｕｎ　Ｂ，Ｌｉ　Ｌ，Ｘｕ　Ｍ，Ｗａｎｇ　Ｘ，Ｗａｎｇ　Ｆ，Ｎｉ　Ｈ．：Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．２０１６，３８：１６７－１７２． Ｊａｂｌｏｎｓｋａ　Ｅ，Ｄａｋｏｗｉｃｚ　Ｌ，Ｒａｔａｊｃｚａｋ－Ｗｒｏｎａ　Ｗ，　Ｇａｒｌｅｙ　Ｍ，Ｓａｗｉｃｋａ－Ｐｏｗｉｅｒｚａ　Ｊ，Ｋｒａｗｃｚｕｋ－Ｒｙｂａｋ　Ｍ．：Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．２０１４，６０，１７５７－１７６４． Ｍａｉａ　Ｓ，Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ　Ｍ，Ｄｉｎｇ　Ｊ，Ｈｓｕ　ＹＭ，Ｓａｌｌａｎ　ＳＥ，Ｒａｏ　ＳＰ，Ｎａｄｌｅｒ　ＬＭ，Ｃａｒｄｏｓｏ　ＡＡ．：ＰＬｏＳ　Ｏｎｅ　２０１１，６，ｅ２０７８７． Ｒｉｈａｃｅｋ　Ｍ，Ｂｉｅｎｅｒｔｏｖａ－Ｖａｓｋｕ　Ｊ，Ｖａｌｉｋ　Ｄ，Ｓｔｅｒｂａ　Ｊ，Ｐｉｌａｔｏｖａ　Ｋ，Ｚｄｒａｚｉｌｏｖａ－Ｄｕｂｓｋａ　Ｌ．：Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｉｎｔ．２０１５，２０１５，７９２１８７． Ｎｉｓｈｉｎａ　Ｔ，　Ｙａｍａｇｕｃｈｉ　Ｎ，　Ｇｏｈｄａ　Ｊ，　Ｓｅｍｂａ　Ｋ，　Ｉｎｏｕｅ　Ｊ．：　Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ｒｅｓ　Ｃｏｍｍｕｎ．　２００９，　３８８，　９６－１０１． Ｋｏｉｚｕｍｉ　Ｍ，　Ｈｉａｓａ　Ｙ，　Ｋｕｍａｇｉ　Ｔ，　Ｙａｍａｎｉｓｈｉ　Ｈ，　Ａｚｅｍｏｔｏ　Ｎ，　Ｋｏｂａｔａ　Ｔ，　Ｍａｔｓｕｕｒａ　Ｂ，　Ａｂｅ　Ｍ，　Ｏｎｊｉ　Ｍ．：　ＰＬｏＳ　Ｏｎｅ．　２０１３，　８，　ｅ７１３６７． Ｙａｍａｍｏｔｏ　Ｍ，　Ｉｔｏ　Ｔ，　Ｓｈｉｍｉｚｕ　Ｔ，　Ｉｓｈｉｄａ　Ｔ，　Ｓｅｍｂａ　Ｋ，　Ｗａｔａｎａｂｅ　Ｓ，　Ｙａｍａｇｕｃｈｉ　Ｎ，　Ｉｎｏｕｅ　Ｊ．：　Ｃａｎｃｅｒ　Ｓｃｉ．　２０１０，　１０１，　２３９１－２３９７． Ｚｈｕ　Ｊ，Ｓｕｎ　Ｌ，Ｌｉｎ　Ｓ，Ｚｈａｏ　Ｒ，Ｚｈｏｕ　Ｌ，Ｆａｎｇ　Ｄ，Ｃｈｅｎ　Ｌ，Ｌｉｕ　Ｊ，Ｓｈｉ　Ｗ，Ｚｈａｎｇ　Ｌ，Ｙｕａｎ　Ｓ．：Ｊ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．２０１２，３１，３１． Ｐｅｌｅｋａｎｏｕ　Ｖ，Ｎｏｔａｓ　Ｇ，Ａｔｈａｎａｓｏｕｌｉ　Ｐ，Ａｌｅｘａｋｉｓ　Ｋ，Ｋｉａｇｉａｄａｋｉ　Ｆ，Ｐｅｒｏｕｌｉｓ　Ｎ，Ｋａｌｙｖｉａｎａｋｉ　Ｋ，Ｋａｍｐｏｕｒｉ　Ｅ，Ｐｏｌｉｏｕｄａｋｉ　Ｈ，Ｔｈｅｏｄｏｒｏｐｏｕｌｏｓ　Ｐ，Ｔｓａｐｉｓ　Ａ，Ｃａｓｔａｎａｓ　Ｅ，Ｋａｍｐａ　Ｍ．：Ｆｒｏｎｔ．Ｏｎｃｏｌ．２０１８，８，３０１． Ｔｈｕ　ＹＭ，　Ｓｕ　Ｙ，　Ｙａｎｇ　Ｊ，　Ｓｐｌｉｔｔｇｅｒｂｅｒ　Ｒ，　Ｎａ　Ｓ，　Ｂｏｙｄ　Ａ，　Ｍｏｓｓｅ　Ｃ，　Ｓｉｍｏｎｓ　Ｃ，　Ｒｉｃｈｍｏｎｄ　Ａ．：　Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．　２０１２，　３１，　２５８０－２５９２． Ｓａｉｔｏｈ　Ｙ，　Ｍａｒｔｉｎｅｚ　Ｂｒｕｙｎ　ＶＪ，　Ｕｏｔａ　Ｓ，　Ｈａｓｅｇａｗａ　Ａ，　Ｙａｍａｍｏｔｏ　Ｎ，　Ｉｍｏｔｏ　Ｉ，　Ｉｎａｚａｗａ　Ｊ，　Ｙａｍａｏｋａ　Ｓ．：　Ｌｕｎｇ　Ｃａｎｃｅｒ．　２０１０，　７０，　２６３－２７０． Ｚｈａｎｇ　Ｓ，　Ｓｈａｎ　Ｃ，　Ｋｏｎｇ　Ｇ，　Ｄｕ　Ｙ，　Ｙｅ　Ｌ，　Ｚｈａｎｇ　Ｘ．：　Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．　２０１２，　３１，　３６０７－３６２０． Ｋｈｌａｉｐｈｕｅｎｇｓｉｎ　Ａ，Ｃｈｕａｙｐｅｎ　Ｎ，Ｐｉｎｊａｒｏｅｎ　Ｎ，Ｓｉｒｉｃｈｉｎｄａｋｕｌ　Ｂ，Ｈｉｒａｎｋａｒｎ　Ｎ，Ｔａｎｇｋｉｊｖａｎｉｃｈ　Ｐ．：Ｐｌａｓｍａ　Ｂ－ｃｅｌｌ　ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ　ｌｅｖｅｌｓ　ａｎｄ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ　ｉｎ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ－ｒｅｌａｔｅｄ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ：　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．　Ａｓｉａｎ　Ｐａｃ　Ｊ　Ａｌｌｅｒｇｙ　Ｉｍｍｕｎｏｌ．　２０２０．Ｉｎ　ｐｒｅｓｓ． Ｆｅｉｇｅ　ＭＨ，　Ｖｉｅｔｈ　Ｍ，　Ｓｏｋｏｌｏｖａ　Ｏ，　Ｔａｇｅｒ　Ｃ，　Ｎａｕｍａｎｎ　Ｍ．：　Ｂｉｏｃｈｉｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ａｃｔａ　Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｒｅｓ．　２０１８，　１８６５，　５４５－５５０． Ｍａｅｄａ　Ｓ，　Ｙｏｓｈｉｄａ　Ｈ，　Ｏｇｕｒａ　Ｋ，　Ｍｉｔｓｕｎｏ　Ｙ，　Ｈｉｒａｔａ　Ｙ，　Ｙａｍａｊｉ　Ｙ，　Ａｋａｎｕｍａ　Ｍ，　Ｓｈｉｒａｔｏｒｉ　Ｙ，　Ｏｍａｔａ　Ｍ．：　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．　２０００，　１１９，　９７－１０８． Ｘｉｅ　Ｃ，Ｑｕａｎ　Ｒ，Ｗａｎｇ　Ｌ，Ｃｈｅｎ　Ｃ，Ｙａｎ　Ｗ，Ｆｕ　Ｙ．：Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１９，１９８，１３１－１４０． Ａｌｌｅｎ　ＩＣ，　Ｗｉｌｓｏｎ　ＪＥ，　Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ　Ｍ，　Ｌｉｃｈ　ＪＤ，　Ｒｏｂｅｒｔｓ　ＲＡ，　Ａｒｔｈｕｒ　ＪＣ，　Ｗｏｏｄｆｏｒｄ　ＲＭ，　Ｄａｖｉｓ　ＢＫ，　Ｕｒｏｎｉｓ　ＪＭ，　Ｈｅｒｆａｒｔｈ　ＨＨ，　Ｊｏｂｉｎ　Ｃ，　Ｒｏｇｅｒｓ　ＡＢ，　Ｔｉｎｇ　ＪＰ．：　Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．　２０１２，　３６，　７４２－７５４． Ｓｈｉ　Ｗ，　Ｙｅ　Ｚ，　Ｚｈｕａｎｇ　Ｌ，　Ｌｉ　Ｙ，　Ｓｈｕａｉ　Ｗ，　Ｚｕｏ　Ｚ，　Ｍａｏ　Ｘ，　Ｌｉｕ　Ｒ，　Ｗｕ　Ｊ，　Ｃｈｅｎ　Ｓ，　Ｈｕａｎｇ　Ｗ．：　Ｊ　Ｐａｔｈｏｌ．　２０１６，　２４０，　３５２－３６５． Ｃｈｅｒｅｃｈｅｓ　Ｇ，Ｂａｒｂｏｓ　Ｏ，Ｂｕｉｇａ　Ｒ，Ｂａｌａｃｅｓｃｕ　Ｏ，Ｉａｎｃｕ　Ｄ，Ｔｏｄｏｒ　Ｎ，Ｂａｌａｃｅｓｃｕ　Ｌ，Ｍｉｒｏｎ　Ｎ，Ｂｅｊｉｎａｒｉｕ　Ｎ，Ｃｉｕｌｅａｎｕ　ＴＥ．：Ｊ．ＢＵＯＮ　２０１７，２２，６５８－６６６． Ｄａｓ　Ｒ，　Ｃｏｕｐａｒ　Ｊ，　Ｃｌａｖｉｊｏ　ＰＥ，　Ｓａｌｅｈ　Ａ，　Ｃｈｅｎｇ　ＴＦ，　Ｙａｎｇ　Ｘ，　Ｃｈｅｎ　Ｊ，　Ｖａｎ　Ｗａｅｓ　Ｃ，　Ｃｈｅｎ　Ｚ．：　Ｍｏｌ　Ｃａｒｃｉｎｏｇ．　２０１９，５８，４１１－４２５． Ｌｕａ　Ｊ，　Ｑａｙｙｕｍ　Ｔ，　Ｅｄｗａｒｄｓ　Ｊ，　Ｒｏｓｅｗｅｉｒ　ＡＫ．：　Ｕｒｏｌ　Ｉｎｔ．　２０１８，　１０１，　１９０－１９６． Ｊｉａｎｇ　Ｍ，Ｌｉｎ　Ｊ，Ｘｉｎｇ　Ｈ，Ａｎ　Ｊ，Ｙａｎｇ　Ｊ，Ｗａｎｇ　Ｂ，Ｙｕ　Ｍ，Ｚｈｕ　Ｙ．：Ｐｅｅｒ　Ｊ　２０２０，８，ｅ９４５３． Ｃｈｅｒｒｙ　ＥＭ，　Ｌｅｅ　ＤＷ，　Ｊｕｎｇ　ＪＵ，　Ｓｉｔｃｈｅｒａｎ　Ｒ．：　Ｍｏｌ　Ｃａｎｃｅｒ．　２０１５　Ｊａｎ　２７；１４：９． Ｕｎｏ　Ｍ，　Ｓａｉｔｏｈ　Ｙ，　Ｍｏｃｈｉｄａ　Ｋ，　Ｔｓｕｒｕｙａｍａ　Ｅ，　Ｋｉｙｏｎｏ　Ｔ，　Ｉｍｏｔｏ　Ｉ，　Ｉｎａｚａｗａ　Ｊ，　Ｙｕａｓａ　Ｙ，　Ｋｕｂｏｔａ　Ｔ，　Ｙａｍａｏｋａ　Ｓ．：　ＰＬｏＳ　Ｏｎｅ．　２０１４，　９，　ｅ８８３４７． Ｚｈｏｕ　Ｘ，　Ｌｉ　Ｈ，　Ｃｈａｉ　Ｙ，　Ｌｉｕ　Ｚ．：　Ｉｎｔ　Ｊ　Ｇｙｎｅｃｏｌ　Ｃａｎｃｅｒ．　２０１５，　２５，　７７０－７７８． Ｒａｊｋｕｍａｒ　ＳＶ，Ｄｉｍｏｐｏｕｌｏｓ　ＭＡ，Ｐａｌｕｍｂｏ　Ａ，Ｂｌａｄｅ　Ｊ，Ｍｅｒｌｉｎｉ　Ｇ，Ｍａｔｅｏｓ　ＭＶ，Ｋｕｍａｒ　Ｓ，Ｈｉｌｌｅｎｇａｓｓ　Ｊ，Ｋａｓｔｒｉｔｉｓ　Ｅ，Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ　Ｐ，Ｌａｎｄｇｒｅｎ　Ｏ，Ｐａｉｖａ　Ｂ，Ｄｉｓｐｅｎｚｉｅｒｉ　Ａ，Ｗｅｉｓｓ　Ｂ，ＬｅＬｅｕ　Ｘ，Ｚｗｅｅｇｍａｎ　Ｓ，Ｌｏｎｉａｌ　Ｓ，Ｒｏｓｉｎｏｌ　Ｌ，Ｚａｍａｇｎｉ　Ｅ，Ｊａｇａｎｎａｔｈ　Ｓ，Ｓｅｚｅｒ　Ｏ，Ｋｒｉｓｔｉｎｓｓｏｎ　ＳＹ，Ｃａｅｒｓ　Ｊ，Ｕｓｍａｎｉ　ＳＺ，Ｌａｈｕｅｒｔａ　ＪＪ，Ｊｏｈｎｓｅｎ　ＨＥ，Ｂｅｋｓａｃ　Ｍ，Ｃａｖｏ　Ｍ，Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ　Ｈ，Ｔｅｒｐｏｓ　Ｅ，Ｋｙｌｅ　ＲＡ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ　ＫＣ，Ｄｕｒｉｅ　ＢＧ，Ｍｉｇｕｅｌ　ＪＦ．：　Ｌａｎｃｅｔ　Ｏｎｃｏｌ．２０１４，１５，ｅ５３８－４８． ＨａｒｍｅｒＤ，　ＦａｌａｎｋＣ，Ｒｅａｇａｎ　ＭＲ．：Ｆｒｏｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１９，９，７８８． Ｒｏｕｓｓｏｕ　Ｍ，Ｔａｓｉｄｏｕ　Ａ，Ｄｉｍｏｐｏｕｌｏｓ　ＭＡ，Ｋａｓｔｒｉｔｉｓ　Ｅ，Ｍｉｇｋｏｕ　Ｍ，Ｃｈｒｉｓｔｏｕｌａｓ　Ｄ，Ｇａｖｒｉａｔｏｐｏｕｌｏｕ　Ｍ，Ｚａｇｏｕｒｉ　Ｆ，Ｍａｔｓｏｕｋａ　Ｃ，Ａｎａｇｎｏｓｔｏｕ　Ｄ，Ｔｅｒｐｏｓ　Ｅ．：　Ｌｅｕｋｅｍｉａ　２００９，２３，２１７７－２１８１． Ｔｓｕｂａｋｉ　Ｍ，Ｋａｔｏ　Ｃ，Ｉｓｏｎｏ　Ａ，Ｋａｎｅｋｏ　Ｊ，Ｉｓｏｚａｋｉ　Ｍ，Ｓａｔｏｕ　Ｔ，Ｉｔｏｈ　Ｔ，Ｋｉｄｅｒａ　Ｙ，Ｔａｎｉｍｏｒｉ　Ｙ，Ｙａｎａｅ　Ｍ，Ｎｉｓｈｉｄａ　Ｓ．：　Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０１０，１１１，１６６１－１６７２． Ｌｅｅ　ＯＬ，Ｈｏｒｖａｔｈ　　Ｎ，　Ｌｅｅ　Ｃ，ｊｏｓｈｕａ　Ｄ，　Ｈｏ　Ｊ，Ｓｚｅｒ　Ｊ，Ｑｕａｃｈ　Ｈ，Ｓｐｅｎｃｅｒ　Ａ，Ｈａｒｒｉｓｏｎ　Ｓ，Ｍｏｌｌｅｅ　Ｐ，Ｒｏｂｅｒｔｓ　ＡＷ，Ｔａｌａｕｌｉｋａｒ　Ｄ，Ｂｒｏｗｎ　Ｒ，Ａｕｇｕｓｔｓｏｎ　Ｂ，Ｌｉｎｇ　Ｓ，Ｊａｋｓｉｃ　Ｗ，Ｇｉｂｓｏｎ　Ｊ，Ｋａｌｆｆ　Ａ，Ｊｏｈｎｓｔｏｎ　Ａ，Ｋａｌｒｏ　Ａ，Ｗａｒｄ　Ｃ，Ｐｒｉｎｃｅ　ＨＭ，Ｚａｎｎｅｔｔｉｎｏ　Ａ．：Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．Ｊ．２０１７，４７，９３８－９５１． ＭｃＣａｒｔｈｙ　ＢＡ，Ｙａｎｇ　Ｌ，Ｄｉｎｇ　Ｊ，Ｒｅｎ　Ｍ，Ｋｉｎｇ　Ｗ，ＥｌＳａｌａｎｔｙ　Ｍ，Ｚａｋｈａｒｙ　Ｉ，Ｓｈａｒａｗｙ　Ｍ，Ｃｕｉ　Ｈ，Ｄｉｎｇ　ＨＦ．：ＢＭＣ　Ｃａｎｃｅｒ．２０１２，１２，２０３． Ｖｒａｂｅｌ　Ｄ，Ｐｏｕｒ　Ｌ，Ｓｅｖｃｉｋｏｖ　Ｓ．：Ｂｌｏｏｄ　Ｒｅｖ．２０１９，３４，５６－６６． Ｈｕ　Ｌ，　Ｗｕ　Ｗ，　Ｃｈａｉ　Ｘ，　Ｌｕｏ　Ｊ，　Ｗｕ　Ｑ．：　Ｂｉｏｏｒｇ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　Ｌｅｔｔ．　２０１１，　２１，　４０１３－４０１５． Ｆｒａｓｓａｎｉｔｏ ＭＡ, Ｃｕｓｍａｉ Ａ, Ｉｏｄｉｃｅ Ｇ, Ｄａｍｍａｃｃｏ Ｆ. Ａｕｔｏｃｒｉｎｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－6 ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｈｉｇｈｌｙ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ： ｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ. Ｂｌｏｏｄ. ２００１．９７.　４８３－４８９. Ｔｅｒｐｏｓ Ｅ, Ｐｏｌｉｔｏｕ Ｍ, Ｖｉｎｉｏｕ Ｎ, Ｒａｈｅｍｔｕｌｌａ Ａ. Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎ－１ ａｌｐｈａ （ＭＩＰ－１ａｌｐｈａ） ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ. Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ. ２００５．４６．１６９９－１７０７.
　特許文献１に示すようにＮＩＫを抑制する薬剤は、化学物質が使用されているが、特許文献３のマンギフェリンを除いて投薬経路が静脈内投与である場合が多く、患者の負担が重いものとなっている。そこで、本発明は、経口投与であっても、ＮＩＫを阻害し、悪性リンパ腫、リンパ性白血病および多発性骨髄腫等の悪性腫瘍を改善する治療薬および改善組成剤を提供することを目的とする。
　また、特許文献３のマンギフェリンは経口投与によって効果を奏するが、必要な摂取量が多く、経口であっても、容易に摂取できなかった。そこで、より効果あるいは活性の高い治療薬および改善組成物が、求められた。
　さらに、ＮＩＫなどのキナーゼを阻害する既存の薬剤の新しいまたは改良された物質が、悪性腫瘍を治療・予防するためのより有効な医薬品等を開発するために、常に必要とされている。
　本発明者らは、上記の課題を解決すべくＮＩＫを阻害する化合物を探索したところ、キサントン骨格を有する物質の中に、これまで見出されていない構造を持つ化合物で、ＮＩＫ阻害作用を有するものを見出し、実際に悪性リンパ腫、リンパ性白血病、多発性骨髄腫、ボルテゾミブ耐性多発性骨髄腫およびリツキシマブ耐性悪性リンパ腫に細胞死を誘導することを確認した。また、この物質は、ｉｎ　ｖｉｖｏでの悪性リンパ腫および多発性骨髄腫の腫瘍増殖を顕著に抑制することを認めた。
　さらに、この物質は、多発性骨髄腫の悪性度マーカーであるＣＤ１３８の発現低下、Ｂ細胞マーカーであるＣＤ２０の発現増加を誘導し、形質細胞様からB細胞様へ転換誘導する作用を認めるとともに、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体との併用で多発性骨髄腫を治療できることを確認した。
　また、この物質にて多発性骨髄腫における単クローン性免疫グロブリン産生、免疫グロブリン遊離軽鎖産生、骨破壊誘導因子産生を阻害することにより、多発性骨髄腫患者で併発するＣＲＡＢの症状を軽減することを確認した。さらに、この物質にて、多発性骨髄腫のオートクラインでの細胞増殖、生存に関わるＩＬ－６およびＭＩＰ－1α分泌を阻害することにより、多発性骨髄腫の細胞増殖、生存を抑制することを確認し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明に係る新規化合物は、以下の（１）式～（１２）式の化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　また、本発明に係る悪性腫瘍疾患の改善組成物は、上記の（１）式～（１２）式の化合物のうち少なくとも１種の化合物を有効成分として含むことを特徴とする。
　本発明に係る医薬組成物は、悪性リンパ腫、リンパ性白血病、多発性骨髄腫だけでなく、ボルテゾミブ耐性多発性骨髄腫およびリツキシマブ耐性悪性リンパ腫といった薬剤耐性を獲得した悪性腫瘍等をも改善させることができる。例えば悪性リンパ腫、リンパ性白血病、多発性骨髄腫、ボルテゾミブ耐性多発性骨髄腫およびリツキシマブ耐性悪性リンパ腫等の悪性腫瘍細胞に対して効果的に細胞死を誘導することができる。また、悪性腫瘍細胞に細胞死を誘導する濃度において正常細胞に影響を及ぼさない。
　また、本発明に係る化合物は、骨髄腫のマーカーとして知られるＣＤ１３８を減少させ、リンパ腫のマーカーとして知られるＣＤ２０を増加させることができる。つまり、形質細胞腫をＢ細胞の様な状態に戻すことができる。これを「Ｂ細胞様への転換」と呼ぶ。ＣＤ２０を有する細胞のリンパ腫に対しては、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツズマブ、イブリツモマブ　チウキセタン等の抗ヒトＣＤ２０モノクローナル抗体医薬品が特効薬として知られている。
　つまり、本発明の化合物とリンパ腫の特効薬として知られるリツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツズマブ、イブリツモマブ　チウキセタン等の抗ヒトＣＤ２０モノクローナル抗体医薬品を混合して投与することで、骨髄腫（形質細胞腫）を改善させることができる。
　また、上述した悪性腫瘍は、ＮＩＫタンパクの過剰発現によって悪性腫瘍細胞の発生、増殖および生存を亢進することが考えられている。したがって、本発明に係る悪性リンパ腫、リンパ性白血病および多発性骨髄腫等の改善組成物は、実施例で示される悪性腫瘍だけでなく、他の悪性腫瘍に対しても改善効果を有すると考えられる。
　さらに、本発明の化合物は、多発性骨髄腫に伴う単クローン性免疫グロブリン産生、免疫グロブリン遊離軽鎖産生および骨破壊誘導因子の産生を阻害することができる。したがって、これら産生に伴う随伴症状である高カルシウム血症、腎障害、貧血、骨病変といったいわゆるＣＲＡＢを改善することができる。
　また本発明の化合物は、Ｍタンパク、免疫グロブリン遊離軽鎖、ＩＬ－６やＭＩＰ－１α等の発現亢進による腎障害、アミロイドーシス、過粘稠度症候群や破骨細胞活性化因子発現亢進による骨病変（骨破壊）、骨病変に伴う高カルシウム血症、病的骨折、脊髄圧迫骨折、脊髄圧迫骨折に伴う脊髄圧迫症状、脊髄圧迫症状に伴う神経症状を抑制することができる。すなわち、ＣＲＡＢの発現を抑制することができる。さらに、本発明の化合物は多発性骨髄腫でのＩＬ－６およびＭＩＰ－1α産生を抑制することができる。したがって、多発性骨髄腫でのＩＬ－６およびＭＩＰ－1αによるオートクライン細胞増殖、生存を抑制することができる。
ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞を用いて、各化合物による細胞死誘導効果についてトリパンブルーダイ法で検討した結果を示すグラフである。 Ｌ３６３細胞を用いて、各化合物による細胞死誘導効果についてトリパンブルーダイ法で検討した結果を示すグラフである。 ＲＰＭＩ８２２６細胞を用いて、各化合物による細胞死誘導効果についてトリパンブルーダイ法で検討した結果を示すグラフである。 ボルテゾミブ耐性としたＲＰＭＩ８２２６細胞を用いて、各化合物による細胞死誘導効果についてトリパンブルーダイ法で検討した結果を示すグラフである。 Ｒｅｃ－１細胞を用いて、各化合物による細胞死誘導効果についてトリパンブルーダイ法で検討した結果を示すグラフである。 Ｒａｊｉ細胞を用いて、各化合物による細胞死誘導効果についてトリパンブルーダイ法で検討した結果を示すグラフである。 Ｒａｊｉ細胞およびＲＲ１細胞を用いて、リツキシマブによる細胞死誘導効果につてトリパンブルーダイ法で検討した結果を示すグラフである。 ＲＲ１細胞を用いて、各化合物による細胞死誘導効果についてトリパンブルーダイ法で検討した結果を示すグラフである。 ＳＵ－ＤＨＬ－４細胞を用いて、各化合物による細胞死誘導効果についてトリパンブルーダイ法で検討した結果を示すグラフである。 ＣＣＲＦ－ＳＢ細胞を用いて、各化合物による細胞死誘導効果についてトリパンブルーダイ法で検討した結果を示すグラフである。 ＭＥＣ－１細胞を用いて、Ｍ９、Ｍ１１、Ｍ１２、Ｍ１４、Ｍ１５、Ｍ１６、Ｍ１８、Ｍ１９による細胞死誘導効果についてトリパンブルーダイ法で検討した結果を示すグラフである。 ＨＵＴ－７８細胞を用いて、Ｍ９、Ｍ１１、Ｍ１２、Ｍ１４、Ｍ１５、Ｍ１６、Ｍ１８、Ｍ１９による細胞死誘導効果についてトリパンブルーダイ法で検討した結果を示すグラフである。 ＡＴＮ－１細胞を用いて、Ｍ９、Ｍ１１、Ｍ１２、Ｍ１４、Ｍ１５、Ｍ１６、Ｍ１８、Ｍ１９による細胞死誘導効果についてトリパンブルーダイ法で検討した結果を示すグラフである。 ＲＰＭＩ１７８８細胞を用いて、各化合物による細胞死誘導効果についてトリパンブルーダイ法で検討した結果を示すグラフである。 ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞に、ｍａｎｇｉｆｅｒｉｎ　８ａ、ｎｏｒａｔｈｙｒｉｏｌ、Ｍ７、Ｍ８、Ｍ９、ｙｋ－７、ｙｋ－８－１、ｙｋ－８－３の各化合物を添加した場合のｐｈｏｓｐｈｏ－ＮＩＫ、ＮＩＫ、ｐｈｏｓｐｈｏ－ＩＫＫ、ＩＫＫ、β－ａｃｔｉｎ、ＮＦ－κＢ　ｐ５２　ｎｕｃｌｅａｒ、ＮＦ－κＢ　ｐ６５　ｎｕｃｌｅａｒおよびＬａｍｉｎの発現をＷｅｓｔｅｒｎ　Ｂｌｏｔｔｉｎｇで検討した結果を示す写真である。 ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞にＭ１１、Ｍ１２、Ｍ１４、Ｍ１５、Ｍ１６、Ｍ１８、Ｍ１９の各化合物を添加した場合のｐｈｏｓｐｈｏ－ＮＩＫ、ＮＩＫ、ｐｈｏｓｐｈｏ－ＩＫＫ、ＩＫＫ、β－ａｃｔｉｎ、ＮＦ－κＢ　ｐ５２　ｎｕｃｌｅａｒ、ＮＦ－κＢ　ｐ６５　ｎｕｃｌｅａｒおよびＬａｍｉｎの発現をＷｅｓｔｅｒｎ　Ｂｌｏｔｔｉｎｇで検討した結果を示す写真である。 ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞のＣＤ１３８の発現状態をＭ７、Ｍ９、ｙｋ－７の各化合物毎に調べた結果を示すグラフである。 ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞のＣＤ１３８の発現状態をｙｋ－８－３、ｙｋ－８－１の各化合物毎に調べた結果を示すグラフである。 ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞のＣＤ１３８の発現状態をＭ１１、Ｍ１２、Ｍ１４、Ｍ１５の各化合物毎に調べた結果を示すグラフである。 ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞のＣＤ１３８の発現状態をＭ１６、Ｍ１８、Ｍ１９の各化合物毎に調べた結果を示すグラフである。 ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞のＣＤ２０の発現状態をＭ７、Ｍ９、ｙｋ－７の各化合物毎に調べた結果を示すグラフである。 ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞のＣＤ２０の発現状態をｙｋ－８－３、ｙｋ－８－１の各化合物毎に調べた結果を示すグラフである。 ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞のＣＤ２０の発現状態をＭ１１、Ｍ１２、Ｍ１４、Ｍ１５の各化合物毎に調べた結果を示すグラフである。 ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞のＣＤ２０の発現状態をＭ１６、Ｍ１８、Ｍ１９の各化合物毎に調べた結果を示すグラフである。 Ｌ３６３細胞のＣＤ１３８の発現状態をＭ７、Ｍ９、ｙｋ－７の各化合物毎に調べた結果を示すグラフである。 Ｌ３６３細胞のＣＤ１３８の発現状態をｙｋ－８－３、ｙｋ－８－１の各化合物毎に調べた結果を示すグラフである。 Ｌ３６３細胞のＣＤ１３８の発現状態をＭ１１、Ｍ１２、Ｍ１４、Ｍ１５の各化合物毎に調べた結果を示すグラフである。 Ｌ３６３細胞のＣＤ１３８の発現状態をＭ１６、Ｍ１８、Ｍ１９の各化合物毎に調べた結果を示すグラフである。 Ｌ３６３細胞のＣＤ２０の発現状態をＭ７、Ｍ９、ｙｋ－７の各化合物毎に調べた結果を示すグラフである。 Ｌ３６３細胞のＣＤ２０の発現状態をｙｋ－８－３、ｙｋ－８－１の各化合物毎に調べた結果を示すグラフである。 Ｌ３６３細胞のＣＤ２０の発現状態をＭ１１、Ｍ１２、Ｍ１４、Ｍ１５の各化合物毎に調べた結果を示すグラフである。 Ｌ３６３細胞のＣＤ２０の発現状態をＭ１６、Ｍ１８、Ｍ１９の各化合物毎に調べた結果を示すグラフである。 ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞を用いて、Ｍ９、Ｍ１４、Ｍ１５、Ｍ１６、Ｍ１８、Ｍ１９とリツキシマブを併用したときの細胞死誘導効果についてトリパンブルーダイ法で検討した結果を示すグラフである。 Ｌ３６３細胞を用いて、Ｍ９、Ｍ１４、Ｍ１５、Ｍ１６、Ｍ１８、Ｍ１９とリツキシマブを併用したときの細胞死誘導効果についてトリパンブルーダイ法で検討した結果を示すグラフである。 ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞を用いて、各化合物のＩｇＧの産生抑制効果を調べたグラフである。 ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞を用いて、各化合物のλ軽鎖の産生抑制効果を調べたグラフである。 ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞を用いて、各化合物のＩＬ－６の産生抑制効果を調べたグラフである。 Ｌ３６３細胞を用いて、各化合物のＩｇＧの産生抑制効果を調べたグラフである。 Ｌ３６３細胞を用いて、各化合物のλ軽鎖の産生抑制効果を調べたグラフである。 Ｌ３６３細胞を用いて、各化合物のＭＩＰ－１αの産生抑制効果を調べたグラフである。 Ｌ３６３細胞をマウスに移植し化合物Ｍ９の腫瘍増殖抑制効果を調べたグラフである。 Ｌ３６３細胞をマウスに移植し化合物Ｍ９の腫瘍増殖抑制効果を調べたマウスの写真である。 Ｒａｊｉ細胞をマウスに移植し化合物Ｍ９およびＭ１４の腫瘍増殖抑制効果を調べたグラフである。 Ｒａｊｉ細胞をマウスに移植し化合物Ｍ９およびＭ１４の腫瘍増殖抑制効果を調べたマウスの写真である。
　以下に本発明に係る新規化合物とそれを有効成分として含有する悪性リンパ腫、リンパ性白血病、多発性骨髄腫、ボルテゾミブ耐性多発性骨髄腫およびリツキシマブ耐性悪性リンパ腫等の悪性腫瘍疾患を改善する医薬組成物等について説明を行う。なお、以下の説明は本発明の一実施の形態および一実施例についての例示であって、本発明は以下の説明に限定されるものではない。本発明の趣旨を逸脱しない限りにおいて、以下の実施の形態は変更することができる。
　なお、本明細書において、「改善」とは、対象となる疾病や症状を治療するだけでなく、症状の低減および抑制を含んでもよい。また、「細胞増殖の阻害」とは、対象となる細胞の増殖速度を鈍化させるだけでなく、細胞が増殖しなくなる、細胞が死滅する、細胞の機能が喪失するといった意味を含んでよい。
　本発明に係る新規化合物は、キサントン骨格を有する（１）式～（１２）式で表される。以下「本発明に係る化合物」は以下の１２個の化合物のうちの少なくとも１種を指していてもよい。
　（１）式は、２’，３’，４’，６’－テトラ－Ｏ－バレリルマンギフェリン（以後「ｙｋ－７」と呼ぶ。）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　（２）式は、１，３，２’，３’，４’，６，６’，７－オクタ－Ｏ－バレリルマンギフェリン（以後「ｙｋ－８－１」と呼ぶ。）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　（３）式は、１，２’，３’，４’，６－ペンタ－Ｏ－バレリルマンギフェリン（以後「ｙｋ－８－３」と呼ぶ。）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　（４）式は、１，３，２’，３’，４’，６，６’，７－オクタ－Ｏ－プロピオニルマンギフェリン（以後「Ｍ７」と呼ぶ。）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　（５）式は、２’，３’，４’，６’－テトラ－Ｏ－プロピオニルマンギフェリン（以後「Ｍ９」と呼ぶ。）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　（６）式は、１，３，２’，３’，４’，６，６’，７－オクタ－Ｏ－ブチリルマンギフェリン（以後「Ｍ１１」と呼ぶ。）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　（７）式は、１，２’，３’，４’，６－ペンタ－Ｏ－ブチリルマンギフェリン（以後「Ｍ１２」と呼ぶ。）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　（８）式は、２’，３’，４’，６’－テトラ－Ｏ－ブチリルマンギフェリン（以後「Ｍ１４」と呼ぶ。）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　（９）式は、２’，３’，４’，６’－テトラ－Ｏ－ピバロイルマンギフェリン（以後「Ｍ１５」と呼ぶ。）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　（１０）式は、２’，３’－ジ－Ｏ－ブチル－４’，６’－ジ－Ｏ－ブチリルマンギフェリン（以後「Ｍ１６」と呼ぶ。）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　（１１）式は、３，６，７－トリヒドロキシ－１－（２－ヒドロキシエトキシ）－９Ｈ－キサンテン－９－オン（以後「Ｍ１８」と呼ぶ。）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　（１２）式は、１－アリルオキシ－３，６，７－トリヒドロキシ－９Ｈ－キサンテン－９－オン（以後「Ｍ１９」と呼ぶ。）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　なお、置換位置番号については、（１３）式に示すように番号付けを行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　これら本発明に係る化合物は、悪性リンパ腫、リンパ性白血病、多発性骨髄腫、ボルテゾミブ耐性多発性骨髄腫およびリツキシマブ耐性悪性リンパ腫等の悪性腫瘍細胞の増殖阻害用組成物とすることができる。その作用機序は、細胞内伝達経路においてＮＩＫを阻害する点にある。したがって、本発明に係る悪性腫瘍細胞の増殖阻害用組成物は、上記のものだけでなく、膵癌、乳癌、悪性黒色腫、肺癌、肝癌、胃癌、大腸癌、頭頸部腫瘍、グリオーマ、腎癌、卵巣癌および子宮体癌等といった癌細胞の増殖も阻害することができる。
　つまり、本発明に係る悪性腫瘍細胞の増殖阻害用組成物は、本発明に係る化合物の少なくとも１種を有効成分として含むということができる。
　本発明に係る化合物は、マンギフェリン同様に比較的低分子量化合物で、水に良く溶け、経口摂取が可能であり、正常細胞に対しては、細胞増殖の阻害といった効果を及ぼさない。したがって、人体に適用すれば副作用の少ない改善組成物として働くことが期待される。したがって、本発明に係る化合物は、悪性腫瘍疾患を改善する医薬組成物として利用することができる。
　本発明に係る悪性腫瘍疾患の改善用医薬組成物は、本発明に係る上記１２個の化合物の少なくとも何れか１種を有効成分として含む。また薬剤として許容されるその他の成分を含んでいて良い。
　本発明に係る医薬組成物は、経口投与することで効果を発揮することができる。したがって、内用剤として提供することができる。例えば、粉末状の悪性腫瘍疾患改善用組成物を、カプセル剤、顆粒剤、散剤、錠剤等に製剤化して提供されうる。経口剤とする際には、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤といった添加剤を加え、カプセル剤、顆粒剤、散剤、錠剤を常法によって製造することができる。
　また、本発明に係る医薬組成物は、静脈内、皮下、若しくは筋肉内注射による投与を行うことができる。さらに、本発明に係る医薬組成物は、液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル化剤、貼付剤、エアゾール剤といった外用剤に製剤化し、非経口投与してもよい。外用剤とする際には、水、低級アルコール、溶解補助剤、界面活性剤、乳化安定剤、ゲル化剤、粘着剤、その他必要とされる基剤成分を配合することができる。また、血管膨張剤、副腎皮質ホルモン、角質溶解剤、保湿剤、殺菌剤、抗酸化剤、清涼化剤、香料、色素といった添加剤を適宜配合してもよい。
　さらに、本発明の化合物は、ＮＩＫシグナルを抑制することができるので、本発明に係る医薬組成物は、多発性骨髄腫だけでなく、リンパ性白血病、悪性リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫、ＤＬＢＣＬ、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、末梢Ｔリンパ腫等）、ボルテゾミブ耐性多発性骨髄腫、リツキシマブ耐性悪性リンパ腫、膵癌、乳癌、悪性黒色腫、肺癌、肝癌、胃癌、大腸癌、頭頸部腫瘍、グリオーマ、腎癌、卵巣癌および子宮体癌等の悪性腫瘍疾患を改善することができる。
　また、本発明に係る化合物は、がん化した形質細胞からのＩｇＧ等の単クローン性免疫グロブリンや免疫グロブリン遊離軽鎖、ＩＬ－６やＭＩＰ－１α等の破骨細胞活性化因子の産生を抑制することから、本発明に係る医薬組成物は、多発性骨髄腫の随伴症状として知られているＣＲＡＢ（高カルシウム血症、腎障害、貧血、骨病変）といった症状の改善用医薬組成物ともなる。
　さらに、本発明に係る化合物は、がん化した形質細胞を抑制することでＩｇＧ等の単クローン性免疫グロブリンや免疫グロブリン遊離軽鎖の産生も抑制する。これらの過多な産生によって引き起こされるアミロイドーシスや過粘稠度症候群は、ＣＲＡＢに含まれていない。しかし、多発性骨髄腫の随伴症状と言ってよい。そこで本明細書では、ＣＲＡＢに、アミロイドーシスと過粘稠度症候群を加えて、「ＣＲＡＢ等」と呼ぶ。本発明に係る医薬組成物は、ＣＲＡＢ等の改善用医薬組成物でもある。
　また、本発明に係る化合物は、多発性骨髄腫のマーカーとして知られるＣＤ１３８を減少させ、リンパ腫のマーカーとして知られるＣＤ２０を増加させることができる。つまり、形質細胞腫をＢ細胞の様な状態に戻すことができる。これを「Ｂ細胞様への転換」と呼ぶ。ＣＤ２０を有する細胞のがん（悪性リンパ腫）に対しては、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツズマブ、イブリツモマブ　チウキセタン等の抗ヒトＣＤ２０モノクローナル抗体医薬品が特効薬として知られている。
　つまり、本発明の化合物とリンパ腫の特効薬として知られるリツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツズマブ、イブリツモマブ　チウキセタン等の抗ヒトＣＤ２０モノクローナル抗体医薬品を混合して投与することで、多発性骨髄腫（形質細胞腫）を改善する医薬組成物となり得る。
　また、本発明の化合物を有効成分とすることで、多発性骨髄腫細胞をＢ細胞様へ転換する転換誘導剤を提供することができる。
　本発明に係る化合物は、多発性骨髄腫のオートクラインによる増殖促進に関わるＩＬ－６およびＭＩＰ－１αの産生を抑制することから、多発性骨髄腫の増殖を抑制する医薬組成物となり得る。また、本発明に係る化合物は、ＩＬ－６およびＭＩＰ－１αを抑制するため、ＩＬ－６の抑制剤若しくはＭＩＰ－１αの抑制剤としても利用することができる。
　また、本発明に係る化合物は加工食品若しくは剤として提供することも可能である。つまり、本発明に係る化合物は加工食品若しくは剤として摂取しても、本発明に係る改善用医薬組成物と同等の効果を奏する。なお、剤には、サプリメントおよび添加剤を含む。
　加工食品若しくは剤としては、例えば、飴、ガム、ゼリー、ビスケット、クッキー、煎餅、パン、麺、魚肉・畜肉練製品、茶、清涼飲料、コーヒー飲料、乳飲料、乳清飲料、乳酸菌飲料、ヨーグルト、アイスクリーム、プリン等といった嗜好食品や健康食品を含む一般加工食品だけでなく、厚生労働省の保健機能食品制度に規定された特定保健用食品や栄養機能食品などの保健機能食品を含み、さらに、栄養補助食品（サプリメント）、飼料、食品添加物等も加工食品若しくは剤に含まれる。
　これらの加工食品若しくは剤の原料中に、悪性腫瘍疾患の改善用組成物を添加することで、本発明に係る加工食品を調製することができる。本発明に係る化合物の加工食品若しくは剤へ添加は、有効成分として添加すると言ってもよい。
　また、本発明に係る加工食品若しくは剤は、多発性骨髄腫、リンパ性白血病、悪性リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、末梢Ｔリンパ腫等）、ボルテゾミブ耐性多発性骨髄腫、リツキシマブ耐性悪性リンパ腫、膵癌、乳癌、悪性黒色腫、肺癌、肝癌、胃癌、大腸癌、頭頸部腫瘍、グリオーマ、腎癌、卵巣癌および子宮体癌等の悪性腫瘍の改善用である旨の表示のある加工食品若しくは剤といってよい。
　また、本発明に係る加工食品若しくは剤は、多発性骨髄腫に伴うＣＲＡＢ（腎障害、アミロイドーシス、過粘稠度症候群、骨病変（骨破壊）、骨病変に伴う高カルシウム血症、病的骨折、脊髄圧迫骨折、脊髄圧迫骨折に伴う脊髄圧迫症状、脊髄圧迫症状に伴う神経症状）の改善用である旨の表示のある加工食品若しくは剤といってよい。
　また、本発明に係る化合物は、、多発性骨髄腫、リンパ性白血病、悪性リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、末梢Ｔリンパ腫等）、ボルテゾミブ耐性多発性骨髄腫、リツキシマブ耐性悪性リンパ腫、膵癌、乳癌、悪性黒色腫、肺癌、肝癌、胃癌、大腸癌、頭頸部腫瘍、グリオーマ、腎癌、卵巣癌および子宮体癌等の悪性腫瘍の細胞増殖を阻害するので、細胞増殖阻害用組成物として利用してもよい。
　以下に（１）式～（１２）式で示す化合物の合成について示す。なお、合成の説明は、（４）式（Ｍ７）、（６）式（Ｍ１１）、（２）式（ｙｋ－８－１）、（７）式（Ｍ１２）、（３）式（ｙｋ－８－３）、（５）式（Ｍ９）、（８）式（Ｍ１４）、（１）式（ｙｋ－７）、（９）式（Ｍ１５）、（１０）式（Ｍ１６）、（１１）式（Ｍ１８）、（１２）式（Ｍ１９）の順で行う。
＜（４）式（Ｍ７）の合成＞
　マンギフェリン（４．２１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、無水プロピオン酸（１９．２ｍＬ，１４９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および乾燥ピリジン（６０ｍＬ）を１００℃で２４時間加熱した。反応液を氷水（６００ｍＬ）に注加し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を氷冷した１０％硫酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）を用いて精製し、標題化合物（７．１９ｇ，８３％）を無色固体として得た。
　以下ＮＭＲのスペクトルを示す。
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７７４，　１７５５，　１６６７，　１６２０，　１４５８，　１３５４，　１２７３，　１１５７，　１１１４，　１０８３　ｃｍ－１．　１Ｈ　ＮＭＲ　（８００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６，　２５　℃）　δ：　０．７１－０．７７／０．９３－０．９７　（ｅａｃｈ　３Ｈ，　ｍ，　ＣＯＣＨ２ＣＨ３），　０．９８－１．０２／１．１２－１．１６／１．１９－１．２８　（ｅａｃｈ　６Ｈ，　ｍ，　ＣＯＣＨ２ＣＨ３），　１．９２－２．０１　（２Ｈ，　ｍ，　ＣＯＣＨ２ＣＨ３），　２．１７－２．３２　（６Ｈ，　ｍ，　ＣＯＣＨ２ＣＨ３），　２．６０－２．９４　（８Ｈ，　ｍ，　ＣＯＣＨ２ＣＨ３），　３．８６－３．９２　（１Ｈ，　ｍ，　Ｈ－６’ａ），　４．２１－４．３０　（２Ｈ，　ｍ，　Ｈ－５’　ａｎｄ　Ｈ－６’ｂ），　５．０１－５．０６　（１Ｈ，　ｍ，　Ｈ－４’），　５．１０－５．２０　（１Ｈ，　ｍ，　Ｈ－１’），　５．４５－５．５３　（２Ｈ，　ｍ，　Ｈ－２’　ａｎｄ　Ｈ－３’），　７．５１／７．５３　（１Ｈ，　ｅａｃｈ　ｓ，　Ｈ－４），　７．６８／７．６９　（１Ｈ，　ｅａｃｈ　ｓ，　Ｈ－５），　７．９７／７．９８　（１Ｈ，　ｅａｃｈ　ｓ，　Ｈ－８）．　１３Ｃ　ＮＭＲ　（２００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６　２５　℃）　δ：　８．６４／８．７５／８．７７／８．９１／８．９４／８．９６／９．００／９．１３／９．１６　（ＣＯＣＨ２ＣＨ３），　２６．５８／２６．６３／２６．７／２６．８／２６．８９／２６．９４／２７．０／２７．１／２７．３２／２７．３４　（ＣＯＣＨ２ＣＨ３），　６２．１／６２．２　（Ｃ６’），　６８．１８／６８．２０　（Ｃ４’），　６９．６／７０．０　（Ｃ２’），　７０．８／７１．３　（Ｃ１’），　７３．５／７３．６　（Ｃ３’），　７５．０／７５．１　（Ｃ５’），　１１０．２／１１１．８　（Ｃ４），　１１１．６／１１２．７　（Ｃ９ａ），　１１３．２／１１３．３　（Ｃ５），　１１８．８／１１８．９　（Ｃ２），　１１９．６／１１９．７　（Ｃ８ａ），　１２０．３／１２０．４　（Ｃ８），　１３９．５／１３９．６　（Ｃ７），　１４７．９　（Ｃ６），　１４９．１／１５０．９　（Ｃ１），　１５２．４７／１５２．５１　（Ｃ８ｂ），　１５３．４／１５４．８　（Ｃ４ａ），　１５６．５／１５６．８　（Ｃ３），　１７０．９／１７１．０４／１７１．０６／１７１．０９／１７１．６７／１７１．７２／１７１．９／１７２．４／１７２．６／１７２．７／１７３．１８／１７３．２２／１７３．５１／１７３．５４　（ＣＯＣＨ２ＣＨ３），　１７３．１　（Ｃ９）．　ＨＲＭＳ　（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　［Ｍ＋Ｎａ］＋　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ４３Ｈ５０Ｏ１９Ｎａ　８９３．２８３９；　Ｆｏｕｎｄ　８９３．２８５３．
＜（６）式（Ｍ１１）の合成＞
　Ｍ７の製造方法で、無水プロピオン酸を無水酪酸に置き換えたほかは、Ｍ７の合成方法に従い合成した。収率は８１％であった。
　以下ＮＭＲのスペクトルを示す。
無色固体：　ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７７５，　１７５１，　１６６５，　１６１８，　１４５８，　１１５７，　１０９２　ｃｍ－１．　１Ｈ　ＮＭＲ　（８００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６，　２５　℃）　δ：　０．５２－１．１１　（２４Ｈ，　ｍ，　ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　１．２０－１．９７　（１６Ｈ，　ｍ，　ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　２．１４－２．８８　（１６Ｈ，　ｍ，　ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　３．８８－３．９４　（１Ｈ，　ｍ，　Ｈ－６’ａ），　４．１６－４．２５　（２Ｈ，　ｍ，　Ｈ－５’　ａｎｄ　Ｈ－６’ｂ），　５．０２－５．０６　（１Ｈ，　ｍ，　Ｈ－４’），　５．０６－５．１２　（１Ｈ，　ｍ，　Ｈ－１’），　５．４５－５．５２　（１Ｈ，　ｍ，　Ｈ－３’），　５．５４－５．６５　（１Ｈ，　ｍ，　Ｈ－２’），　７．５０／７．５３　（１Ｈ，　ｅａｃｈ　ｓ，　Ｈ－４），　７．６８／７．６９　（１Ｈ，　ｅａｃｈ　ｓ，　Ｈ－５），　７．９５／７．９６　（１Ｈ，　ｅａｃｈ　ｓ，　Ｈ－８）．　１３Ｃ　ＮＭＲ　（２００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６　２５　℃）　δ：　１３．１／１３．４１／１３．４５／１３．４８／１３．５１／１３．５８／１３．６４／１３．８　（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　１７．５／１７．６２／１７．６６／１７．７２／１７．７６／１７．８３／１７．８８／１７．９０　（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　３４．９／３５．０９／３５．１５／３５．１７／３５．１９／３５．３１／３５．３３／３５．４／３５．６８／３５．７３　（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　６２．０／６２．２　（Ｃ６’），　６８．２／６８．３　（Ｃ４’），　６９．３／６９．８　（Ｃ２’），　７０．９／７１．３　（Ｃ１’），　７３．３６／７３．４３　（Ｃ３’），　７５．１／７５．２　（Ｃ５’），　１１０．２／１１１．６　（Ｃ４），　１１１．６／１１２．６　（Ｃ９ａ），　１１３．３／１１３．４　（Ｃ５），　１１８．７／１１８．８　（Ｃ２），　１１９．６／１１９．７　（Ｃ８ａ），　１２０．３５／１２０．４０　（Ｃ８），　１３９．５　（Ｃ７），　１４７．８２／１４７．８５　（Ｃ６），　１４９．１／１５０．８　（Ｃ１），　１５２．４６／１５２．４９　（Ｃ８ｂ），　１５３．４／１５４．７　（Ｃ４ａ），　１５６．６／１５６．８　（Ｃ３），　１６９．９／１７０．１４／１７０．１７／１７０．１８／１７０．７／１７０．８／１７１．０／１７１．４／１７１．６／１７１．８／１７２．０／１７２．１／１７２．５／１７２．６　（ＣＯＣＨ２ＣＨ３），　１７３．１　（Ｃ９）．　ＨＲＭＳ　（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　［Ｍ＋Ｎａ］＋　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ５１Ｈ６７Ｏ１９Ｎａ　１００５．４０９１；　Ｆｏｕｎｄ　１００５．４０９２．
＜（２）式（ｙｋ－８－１）の合成＞
　Ｍ７の製造方法で、無水プロピオン酸を無水吉草酸に置き換えた他は、Ｍ７の合成方法に従い合成した。収率は８３％であった。
　以下ＮＭＲのスペクトルを示す。
無色固体：　ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７７１，　１７４７，　１６６８，　１６１４，　１４５６，　１１５７，　１０９２　ｃｍ－１．　１Ｈ　ＮＭＲ　（８００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６，　２５　℃）　δ：　０．５２－１．８２　（５６Ｈ，　ｍ，　ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　１．８８－２．３０／２．５６－２．９４　（１６Ｈ，　ｅａｃｈ　ｍ，　ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　３．８９－３．９５　（１Ｈ，　ｍ，　Ｈ－６’ａ），　４．１３－４．２３　（２Ｈ，　ｍ，　Ｈ－５’　ａｎｄ　Ｈ－６’ｂ），　５．０２－５．０６　（１Ｈ，　ｍ，　Ｈ－４’），　５．０６－５．１２　（１Ｈ，　ｍ，　Ｈ－１’），　５．４４－５．５２　（１Ｈ，　ｍ，　Ｈ－３’），　５．５６－５．６５　（１Ｈ，　ｍ，　Ｈ－２’），　７．４９／７．５３　（１Ｈ，　ｅａｃｈ　ｓ，　Ｈ－４），　７．６７／７．６８　（１Ｈ，　ｅａｃｈ　ｓ，　Ｈ－５），　７．９５／７．９６　（１Ｈ，　ｅａｃｈ　ｓ，　Ｈ－８）．　１３Ｃ　ＮＭＲ　（２００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６　２５　℃）　δ：　１３．４／１３．５９／１３．６４／１３．７／１３．７７／１３．８０／１３．９　（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　２１．４／２１．６６／２１．６８／２１．７２／２１．７４／２１．８６／２１．８８／２２．０　（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　２６．１／２６．２５／２６．２９／２６．３６／２６．４５／２６．４７／２６．５１／２６．５２　（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　３２．８／３３．０／３３．０９／３３．１４／３３．２１／３３．２３／３３．７／３３．８　（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　６２．１／６２．３　（Ｃ６’），　６８．２９／６８．３２　（Ｃ４’），　６９．３／６９．８　（Ｃ２’），　７０．８／７１．３　（Ｃ１’），　７３．４／７３．５　（Ｃ３’），　７５．１／７５．２　（Ｃ５’），　１１０．２／１１１．６　（Ｃ４），　１１１．６／１１２．６　（Ｃ９ａ），　１１３．２８／１１３．３１　（Ｃ５），　１１８．７／１１８．８　（Ｃ２），　１１９．６／１１９．７　（Ｃ８ａ），　１２０．３／１２０．４　（Ｃ８），　１３９．５　（Ｃ７），　１４７．８２／１４７．８５　（Ｃ６），　１４９．１／１５０．９　（Ｃ１），　１５２．４３／１５２．４７　（Ｃ８ｂ），　１５３．４／１５４．７　（Ｃ４ａ），　１５６．６／１５６．８　（Ｃ３），　１６９．９／１７０．１／１７０．３／１７０．８６／１７０．９４／１７１．１／１７１．５／１７１．７／１７１．９／１７２．１２／１７２．１４／１７２．６６／１７２．６９　（ＣＯＣＨ２ＣＨ３），　１７３．１　（Ｃ９）．　ＨＲＭＳ　（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　［Ｍ＋Ｎａ］＋　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ５９Ｈ８２Ｏ１９Ｎａ　１１１７．５３４３；　Ｆｏｕｎｄ　１１７．５３４４．
＜（７）式（Ｍ１２）の合成＞
　１，３，２’，３’，４’，６，６’，７－オクタ－Ｏ－ブチリルマンギフェリン（Ｍ１１）（５．０６ｇ, ５．６８ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム (６．７ｇ, ８７．０ｍｍｏｌ)、メタノール (１６０ｍＬ) および水 (２０ｍＬ) の混合溶液を室温で6時間撹拌した。反応液から減圧濃縮によりメタノールを留去した後、残渣を酢酸エチル (１００ｍＬ) で希釈した。その混合物を、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー ［ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ　（２０：１）］ を用いて精製し、標題化合物 (３．８９ｇ ９３％) を淡黄色固体として得た。
　以下ＮＭＲのスペクトルを示す。
淡かっ色固体：　ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３３８５，　１７５１，　１６２４，　１４５８，　１２８８，　１１８８，　１０９９　ｃｍ－１．　１Ｈ　ＮＭＲ　（８００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６，　２５　℃）　δ：　０．４８－１．０９　（１５Ｈ，　ｍ，　ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　１．１８－１．８３　（１０Ｈ，　ｍ，　ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　１．８９－２．８６　（１０Ｈ，　ｍ，　ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　３．８７　（０．５Ｈ，　ｄｄ－ｌｉｋｅ，　Ｊ　＝　ｃａ．　１２．６，　１．６，　Ｈ－６ａ’），　４．０２－４．１１　（２Ｈ，　ｂｒ　ｍ，　，　Ｈ－５，　Ｈ－５’，　Ｈ－６ａ’，　Ｈ－６ｂ’），　４．１６　（０．５Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．６，　４．８，　Ｈ－６ｂ’），　４．９０　（０．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．６，　Ｈ－１’），　５．０１　（０．５Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　９．６，　９．６，　Ｈ－４’），　５．０２　（０．５Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　９．６，　９．６，　Ｈ－４’），　５．１５　（０．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．４，　Ｈ－１’），　５．３５　（０．５Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　９．６，　９．６，　Ｈ－３’），　５．３７　（０．５Ｈ，　ｂｒ　ｄｄ－ｌｉｋｅ，　Ｊ　＝　ｃａ．　９．６，　９．６，　Ｈ－３’），　５．５４　（０．５Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１０．４，　９．６，　Ｈ－２’），　５．８８　（０．５Ｈ，　ｂｒ　ｄｄ－ｌｉｋｅ，　Ｊ　＝　ｃａ．　９．６，　９．６，　Ｈ－２’），　６．７２／６．７４　（ｅａｃｈ　０．５Ｈ，　ｓ，　Ｈ－４），　６．７９７／６．８０３　（ｅａｃｈ　０．５Ｈ，　ｓ，　Ｈ－５），　７．２９／７．３０　（ｅａｃｈ　０．５Ｈ，　ｓ，　Ｈ－８），　９．６７／１０．５／１１．２　（ｅａｃｈ　１Ｈ，　ｂｒ　ｓ，　ＯＨ）．　１３Ｃ　ＮＭＲ　（２００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６，　２５　℃）　δ：　１３．１／１３．４／１３．５０／１３．５４／１３．６／１３．７／１３．９　（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　１７．７／１７．９０／１７．９３／１７．９６／１８．０２　（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　３５．１／３５．２／３５．３／３５．３７／３５．４１／３５．４６／３５．５０／３５．５４／３５．９　（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　６２．０／６２．４　（Ｃ－６’），　６８．２／６８．４　（Ｃ－４’），　６８．５／７０．３　（Ｃ－２’），　７１．１／７１．２　（Ｃ－１’），　７３．７／７４．０　（Ｃ－３’），　７４．９／７５．３　（Ｃ－５’），　９９．７／１００．８　（Ｃ－４），　１０２．５２／１０２．５４　（Ｃ－５），　１０６．６／１０７．８　（Ｃ－９ａ），　１０９．１　（Ｃ－８），　１１３．２／１１３．４　（Ｃ－２），　１１４．０６／１１４．０８　（Ｃ－８ａ），　１４３．９　（Ｃ－７），　１４９．８／１４９．９　（Ｃ－６，　Ｃ－１），　１５１．３　（Ｃ－１），　１５３．３　（Ｃ－８ｂ），　１５７．６／１５７．７　（Ｃ－４ａ），　１６０．９／１６２．３　（Ｃ－３），　１７０．３／１７１．１／１７１．２／１７１．５／１７１．９／１７２．２／１７２．６　（ＣＯＣＨ２ＣＨ３）　１７２．７　（Ｃ－９）．　　ＨＲＭＳ　（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　［Ｍ－Ｈ］－　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３９Ｈ４７Ｏ１６　７７１．２８５９；　Ｆｏｕｎｄ　７７１．２８５８．
＜（３）式（ｙｋ－８－３）の合成＞
　Ｍ１２の合成方法において、１，３，２’，３’，４’，６，６’，７－オクタ－Ｏ－ブチリルマンギフェリン（Ｍ１１）に変えて、１，３，２’，３’，４’，６，６’，７－オクタ－Ｏ－バレリルマンギフェリン（ｙｋ－８－１）を出発材とした他は、Ｍ１２の合成方法に従って合成した。収率は９０％であった。
　以下ＮＭＲのスペクトルを示す。
淡かっ色固体：　ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３３９９，　１７５１，　１６１８，　１４５８，　１２９０，　１１６７，　１０９７　ｃｍ－１．　１Ｈ　ＮＭＲ　（８００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６，　２５　℃）　δ：　０．５６－１．８２　（３５Ｈ，　ｍ，　ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　２．１２－２．３２　（６Ｈ，　ｍ，　ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　２．５８－２．８７　（４Ｈ，　ｍ，　ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　３．８８　（０．５Ｈ，　ｄｄ－ｌｉｋｅ，　Ｊ　＝　ｃａ．　１２．６，　１．６，　Ｈ－６ａ’），　４．０２－４．１０　（２Ｈ，　ｂｒ　ｍ，　Ｈ－５，　Ｈ－５’，　Ｈ－６ａ’，　Ｈ－６ｂ’），　４．１２　（０．５Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．６，　５．０，　Ｈ－６ｂ’），　４．９０　（０．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．９，　Ｈ－１’），　５．００　（０．５Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　９．６，　９．６，　Ｈ－４’），　５．０３　（０．５Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　９．７，　９．７，　Ｈ－４’），　５．１５　（０．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０，　Ｈ－１’），　５．３５　（０．５Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　９．６，　９．６，　Ｈ－３’），　５．３７　（０．５Ｈ，　ｂｒ　ｄｄ－ｌｉｋｅ，　Ｊ　＝　ｃａ．　９．７，　９．７，　Ｈ－３’），　５．５７　（０．５Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１０．０，　９．６，　Ｈ－２’），　５．８７　（０．５Ｈ，　ｂｒ　ｄｄ－ｌｉｋｅ，　Ｊ　＝　ｃａ．　９．９，　９．７，　Ｈ－２’），　６．７１／６．７５　（ｅａｃｈ　０．５Ｈ，　ｓ，　Ｈ－４），　６．７９６／６．８０４　（ｅａｃｈ　０．５Ｈ，　ｓ，　Ｈ－５），　７．２９／７．３０　（ｅａｃｈ　０．５Ｈ，　ｓ，　Ｈ－８），　９．６１／１０．５　（ｅａｃｈ　１Ｈ，　ｂｒ　ｓ，　ＯＨ），　１１．２／１１．４　（ｅａｃｈ　０．５Ｈ，　ｂｒ　ｓ，　ＯＨ）．　１３Ｃ　ＮＭＲ　（２００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６，　２５　℃）　δ：　１３．５／１３．６２／１３．６７／１３．６９／１３．９　（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　２１．３／２１．４／２１．６８／２１．６９／２１．７／２１．９／２２．１　（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　２６．３／２６．４５／２６．４８／２６．５０／２６．５２／２６．５５／２６．５７　（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　３３．０／３３．１／３３．１６／３３．２１／３３．２７／３３．３４／３３．９　（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　６２．１／６２．４　（Ｃ－６’），　６８．３／６８．４　（Ｃ－４’），　６８．４／７０．２　（Ｃ－２’），　７１．０／７１．２　（Ｃ－１’），　７３．７／７４．０　（Ｃ－３’），　７４．９／７５．２　（Ｃ－５’），　９９．６／１００．８　（Ｃ－４），　１０２．４６／１０２．４９　（Ｃ－５），　１０６．６５／１０７．７１　（Ｃ－９ａ），　１０９．１　（Ｃ－８），　１１３．１／１１３．２　（Ｃ－２），　１１４．０　（Ｃ－８ａ），　１４３．８　（Ｃ－７），　１４９．７７／１４９．８０　（Ｃ－６，　Ｃ－１），　１５１．３　（Ｃ－１），　１５３．２２／１５３．２４　（Ｃ－８ｂ），　１５７．６／１５７．７　（Ｃ－４ａ），　１６０．８／１６２．２　（Ｃ－３），　１７０．２／１７１．１／１７１．３／１７１．６／１７１．９７／１７２．００／１７２．２／１７２．６９／１７２．７３　（ＣＯＣＨ２ＣＨ３）　１７２．６　（Ｃ－９）．　ＨＲＭＳ　（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　［Ｍ－Ｈ］－　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ４４Ｈ５７Ｏ１６　８４１．３６４１；　Ｆｏｕｎｄ　８４１．３６４０．
＜（５）式（Ｍ９）の合成＞
　１，２’，３’，４’，６－ペンタ－Ｏ－プロピオニルマンギフェリン（Ｍ８）（３．８８ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルトリメチレンジアミン（３．４７ｍＬ，２７．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（４０ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を氷水（５００ｍＬ）に注加し、ジエチルエーテルおよびヘキサンの混合溶液（３／１）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（２０：１）］を用いて精製し、標題化合物（３．０８ｇ，８６％）を淡黄色固体として得た。
　以下ＮＭＲのスペクトルを示す。
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３３９９　１７５１，　１６１８，　１４７５，　１２９２，　１１９０，　１０８４　ｃｍ－１．　１Ｈ　ＮＭＲ　（８００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６，　６０　℃）　δ：　０．７４／０．９７／１．０２／１．０３　（ｅａｃｈ　３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．６，　ＣＯＣＨ２ＣＨ３），　１．９５／１．９８　（ｅａｃｈ　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ　＝　１６．５，　７．６，　ＣＯＣＨ２ＣＨ３），　２．１８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．６，　ＣＯＣＨ２ＣＨ３），　２．２２－２．３４　（４Ｈ，　ｍ，　ＣＯＣＨ２ＣＨ３），　３．９９　（１Ｈ，　ｄｄｄ－ｌｉｋｅ，　Ｊ　＝　９．８，　４．５，　２．５，　Ｈ－５’），　４．１０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．５，　２．５，　Ｈ－６ａ’），　４．１２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．５，　４．５，　Ｈ－６ｂ’），　５．０６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　９．８，　９．８，　Ｈ－４’），　５．１０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０，　Ｈ－１’），　５．３１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　９．８，　９．５，　Ｈ－３’），　５．８５　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄｄ，　Ｊ　＝　１０．０，　９．５，　Ｈ－２’），　６．３５　（１Ｈ，　ｓ，　Ｈ－４），　６．８５　（１Ｈ，　ｓ，　Ｈ－４），　７．３４　（１Ｈ，　ｓ，　Ｈ－８），　９．０－１１．０　（３Ｈ，　ｂｒ，　ＯＨ），　１３．９　（１Ｈ，　ｓ，　ＯＨ）．　１３Ｃ　ＮＭＲ　（２００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６，　６０　℃）　δ：　８．７１／８．７９／８．８２　（ＣＯＣＨ２ＣＨ３），　２６．７２／２６．７３／　２６．７７／２６．８３　（ＣＯＣＨ２ＣＨ３），　６２．０　（Ｃ－６’），　６８．３　（Ｃ－４’），　６９．１　（Ｃ－２’），　７０．４　（Ｃ－１’），　７４．２　（Ｃ－３’），　７５．０　（Ｃ－５’），　９３．３　（Ｃ－４），　１０１．０　（Ｃ－９ａ），　１０２．６　（Ｃ－５），　１０４．２　（Ｃ－２），　１０８．２　（Ｃ－８），　１１１．７　（Ｃ－８ａ），　１４３．８　（Ｃ－７），　１５０．８　（Ｃ－６），　１５４．２　（Ｃ－８ｂ），　１５６．８　（Ｃ－４ａ），　１６１．９　（Ｃ－１），　１６３．６　（Ｃ－３），　１７１．９／１７２．５／１７２．７／１７３．１　（ＣＯＣＨ２ＣＨ３）　１７９．０　（Ｃ－９）．　ＨＲＭＳ　（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　［Ｍ－Ｈ］－　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３１Ｈ３３Ｏ１５　６４５．１８１４；　Ｆｏｕｎｄ　６４５．１８１７．
＜（８）式（Ｍ１４）の合成＞
　Ｍ９の合成方法において、１，３，２’，３’，４’，６，６’，７－オクタ－Ｏ－プロピオニルマンギフェリン（Ｍ８）に変えて、１，２’，３’，４’，６－ペンタ－Ｏ－ブチリルマンギフェリン（Ｍ１２）を出発材とした他は、Ｍ９の合成方法に従って合成した。収率は８４％であった。
　以下ＮＭＲのスペクトルを示す。
淡黄色固体：ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３３９９　１７５１，　１６１８，　１４７４，　１２９２，　１１８８，　１０８５　ｃｍ－１．　１Ｈ　ＮＭＲ　（８００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６，　６０　℃）　δ：　０．５０　（３Ｈ，　ｂｒ，　ｔ－ｌｉｋｅ　Ｊ　＝　ｃａ．　７．０，　ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　０．８３／０．８７１／０．８７２　（ｅａｃｈ　３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．４，　ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　１．１８－１．３０／１．４４－１．４９　（ｅａｃｈ　２Ｈ，　ｍ，　ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　１．５０－１．５６　（６Ｈ，　ｍ，　ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　１．９３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０，　ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　２．１５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２，　ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　２．２２－２．３１　（４Ｈ，　ｍ，　ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　３．９８　（１Ｈ，　ｄｄｄ－ｌｉｋｅ，　Ｊ　＝　９．８，　４．６，　２．５，　Ｈ－５’），　４．０９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．５，　４．６，　Ｈ－６ａ’），　４．１１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．５，　２．５，　Ｈ－６ｂ’），　５．０６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　９．８，　９．８，　Ｈ－４’），　５．０９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０，　Ｈ－１’），　５．３１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　９．８，　９．５，　Ｈ－３’），　５．８５　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄｄ，　Ｊ　＝　１０．０，　９．５，　Ｈ－２’），　６．３４　（１Ｈ，　ｓ，　Ｈ－４），　６．８５　（１Ｈ，　ｓ，　Ｈ－４），　７．３８　（１Ｈ，　ｓ，　Ｈ－８），　８．９－１１．５　（３Ｈ，　ｂｒ，　ＯＨ），　１３．９　（１Ｈ，　ｓ，　ＯＨ）．　１３Ｃ　ＮＭＲ　（２００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６，　６０　℃）　δ：　１２．６／１３．１３／１３．１６／１３．２２　（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　１７．６２／１７．６４／１７．６６　（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　３５．１６／３５．２３／３５．２６／３５．３１　（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　６１．９　（Ｃ－６’），　６８．３　（Ｃ－４’），　６９．０　（Ｃ－２’），　７０．４　（Ｃ－１’），　７４．１　（Ｃ－３’），　７５．０　（Ｃ－５’），　９３．３　（Ｃ－４），　１０１．１　（Ｃ－９ａ），　１０２．６　（Ｃ－５），　１０４．２　（Ｃ－２），　１０８．２　（Ｃ－８），　１１１．７　（Ｃ－８ａ），　１４３．８　（Ｃ－７），　１５０．８　（Ｃ－６），　１５４．２　（Ｃ－８ｂ），　１５６．８　（Ｃ－４ａ），　１６２．１　（Ｃ－１），　１６３．７　（Ｃ－３），　１７０．９／１７１．６／１７１．７／１７２．３　（ＣＯＣＨ２ＣＨ３）　１７９．０　（Ｃ－９）．　ＨＲＭＳ　（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　［Ｍ－Ｈ］－　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３５Ｈ４１Ｏ１５　７０１．２４４０；　Ｆｏｕｎｄ　７０１．２４４０．
＜（１）式（ｙｋ－７）の合成＞
　Ｍ９の合成方法において、１，３，２’，３’，４’，６，６’，７－オクタ－Ｏ－プロピオニルマンギフェリン（Ｍ８）に変えて、１，２’，３’，４’，６－ペンタ－Ｏ－バレリルマンギフェリン（ｙｋ－８－３）を出発材とした他は、Ｍ９の合成方法に従って合成した。収率は８２％であった。
　以下ＮＭＲのスペクトルを示す。
淡黄色固体：ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３３９３　１７５１，　１６１８，　１４７４，　１２９２，　１１８４，　１０９１　ｃｍ－１．　１Ｈ　ＮＭＲ　（８００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６，　６０　℃）　δ：　０．５４　（３Ｈ，　ｂｒ　ｓ－ｌｉｋｅ，　ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　０．８２／０．８４／０．８６　（ｅａｃｈ　３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．４，　ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　０．８５－０．９４　（２Ｈ，　ｍ，　ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　１．１０－１．５２　（１４Ｈ，　ｍ，　ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　１．９５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２，　ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　２．１６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３，　ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　２．２１－２．３２　（４Ｈ，　ｍ，　ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　３．９８　（１Ｈ，　ｄｄｄ－ｌｉｋｅ，　Ｊ　＝　９．８，　４．５，　２．５，　Ｈ－５’），　４．０８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．５，　４．５，　Ｈ－６ａ’），　４．１０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．５，　２．５，　Ｈ－６ｂ’），　５．０５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　９．８，　９．８，　Ｈ－４’），　５．０８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０，　Ｈ－１’），　５．３１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　９．８，　９．５，　Ｈ－３’），　５．８５　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄｄ，　Ｊ　＝　１０．０，　９．５，　Ｈ－２’），　６．３４　（１Ｈ，　ｓ，　Ｈ－４），　６．８５　（１Ｈ，　ｓ，　Ｈ－４），　７．３８　（１Ｈ，　ｓ，　Ｈ－８），　９．０－１１．５　（３Ｈ，　ｂｒ，　ＯＨ），　１３．９　（１Ｈ，　ｓ，　ＯＨ）．　１３Ｃ　ＮＭＲ　（２００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６，　６０　℃）　δ：　１３．０／１３．２３／１３．２８／１３．３１　（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　２１．０／２１．３７／２１．４０　（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　２６．２７／２６．３０／２６．３４　（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　３３．００／３３．０２／３３．０３／３３．０８　（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　６２．０　（Ｃ－６’），　６８．４　（Ｃ－４’），　６８．９　（Ｃ－２’），　７０．４　（Ｃ－１’），　７４．１　（Ｃ－３’），　７５．０　（Ｃ－５’），　９３．３　（Ｃ－４），　１０１．０　（Ｃ－９ａ），　１０２．６　（Ｃ－５），　１０４．２　（Ｃ－２），　１０８．１　（Ｃ－８），　１１１．７　（Ｃ－８ａ），　１４３．８　（Ｃ－７），　１５０．８　（Ｃ－６），　１５４．１　（Ｃ－８ｂ），　１５６．８　（Ｃ－４ａ），　１６１．７　（Ｃ－１），　１６３．７　（Ｃ－３），　１７１．０／１７１．７／１７１．９／１７２．４　（ＣＯＣＨ２ＣＨ３）　１７９．０　（Ｃ－９）．　ＨＲＭＳ　（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　［Ｍ－Ｈ］－　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３９Ｈ４９Ｏ１５　７５７．３０６６；　Ｆｏｕｎｄ　７５７．３０６０．
＜（９）式（Ｍ１５）の合成＞
　マンギフェリン（５００ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、無水ピバル酢酸（４．７９ｍＬ，２３．７ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および乾燥ピリジン（１０ｍＬ）を１００℃で２週間加熱した。反応液を氷水（５０ｍＬ）に注加し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を氷冷した１０％硫酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。洗浄した酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、淡黄色油状物質（１．６５ｇ）を得た。得られた油状物質、Ｎ，Ｎ－ジメチルトリメチレンジアミン（１．０３ｍＬ，８．２７ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応液を氷水（５０ｍＬ）に注加し、ジエチルエーテルおよびヘキサンの混合溶液（３／１）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）を用いて精製し、標題化合物（９４８ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，９４％）を淡黄色固体として得た。
　以下ＮＭＲのスペクトルを示す。
淡黄色固体：ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３３８７，　２９７４，　１７４６，　１６５１，　１６１８，　１４８１，　１２９０，　１１７３，　１１４４　ｃｍ－１；　１Ｈ－ＮＭＲ　（８００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６，　６０℃）　δ：　０．８１　／　１．０５　／　１．１１　／　１．１６　（ｅａｃｈ　９Ｈ，　ｓ，　ＣＯＣＨ（ＣＨ３）３），　３．９９－４．０４　（２Ｈ，　ｂｒ－ｍ，　Ｈ－５’　ａｎｄ　Ｈ－６’ａ），　４．１６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１２．０　Ｈｚ，　Ｈ－６’ｂ），　５．１０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．４　Ｈｚ，　Ｈ－１’），　５．１７　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　９．６　Ｈｚ，　Ｈ－４’），　５．３３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　９．６　Ｈｚ，　Ｈ－３’），　５．８５　（１Ｈ，　ｂｒ，　Ｈ－２’），　６．３５　（１Ｈ，ｓ，　Ｈ－４），　６．８４　（１Ｈ，　ｓ、Ｈ－５），　７．３８　（１Ｈ，　ｓ，　Ｈ－８）；　１３Ｃ－ＮＭＲ　（２００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６，　６０℃）δ：　２６．９／２７．２／２７．３２／２７．３６　［ＣＯＣＨ（ＣＨ３）３］，　３８．５／３８．７０／３８．７９／３８．９　（ＣＯＣＨ（ＣＨ３）３），　６２．０　（Ｃ－６’），　６８．２　（Ｃ－４’），　６９．５　（Ｃ－２’），　７１．１　（Ｃ－１’），　７４．７　（Ｃ－３’），　７５．９　（Ｃ－５’），　９４．２　８Ｃ－４），　１０３．３　（Ｃ－５），　１０４．８　（Ｃ－９ａ），　１０８．８　（Ｃ－８），　１１２．３　（Ｃ－２），　１１４．５　（Ｃ－８ａ），　１４４．５　（Ｃ－７），　１５１．４　（Ｃ－６），　１５３．６　（Ｃ－１），　１５４．８　（Ｃ－８ｂ），　１５７．４　（Ｃ－４ａ），　１６２．５　（Ｃ－３），　１７６．２／１７６．３／１７６．９／１７７．５　　［ＣＯＣＨ（ＣＨ３）３］；　ＨＲＭＳ　（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　［Ｍ－Ｈ］－　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３９Ｈ４９Ｏ１５　７５７．３０６６；　Ｆｏｕｎｄ　７５７．３０３７．
＜（１０）式（Ｍ１６）の合成＞
２’，３’－ジ－Ｏ-ブチルマンギフェリン（５４０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、無水酪酸（２．４８ｍＬ，１５．２ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および乾燥ピリジン（２０ｍＬ）を８０℃で１５時間撹拌した。反応液を氷水に注加し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を氷冷した１０％硫酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。洗浄した酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、淡黄色液体（１．０９ｇ）を得た。得られた淡黄色液体、Ｎ，Ｎ－ジメチルトリメチレンジアミン（０．６３ｍＬ，５．０５ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を５０℃で３時間撹拌した。反応液を氷水（５０ｍＬ）に注加し、ジエチルエーテルおよびヘキサンの混合溶液（３／１）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）を用いて精製し、標題化合物（５８９ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ，８６％）を淡黄色固体として得た。
　以下ＮＭＲのスペクトルを示す。
淡黄色固体：ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５４，　２９６０，　２９３４，　２８７４，　１７４８，　１６１６，　１４７６，　１２９３，　１１８８，　１０８４　ｃｍ－１．　１Ｈ－ＮＭＲ　（８００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：　０．５７／０．９５　（ｅａｃｈ　３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．６　Ｈｚ，　ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　０．８７／０．９８　（ｅａｃｈ　３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ，　ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　１．１０／１．１８／１．１９／１．２６　（ｅａｃｈ　１Ｈ，　ｓｅｘｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ，　ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　１．２７－１．３４／　２．１４－１．５３　（ｅａｃｈ　２Ｈ，　ｍ，　ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）　，　１．６８　（４Ｈ，　ｓｅｘｔ，　Ｊ　＝　７．６　Ｈｚ，　ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３×２），　２．３４／２．３７　（ｅａｃｈ　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．６　Ｈｚ，　ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　３．０５／３．４６／３．５８／３．８０　（ｅａｃｈ　１Ｈ，　ｔｄ，　Ｊ　＝　６．１，　９．２　Ｈｚ，　ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　３．５６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　９．２　Ｈｚ，　Ｈ－２’），　３．６２　（１Ｈ，　ｂｒ，　Ｈ－４’），　３．８２　（１Ｈ，　ｔｄ，　Ｊ　＝　９．２，　４．０　Ｈｚ，　Ｈ－５’），　４．２３／４．２６　（ｅａｃｈ　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．８，　４．０　Ｈｚ，　Ｈ－６’），５．０９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．２　Ｈｚ，　Ｈ－１’），　５．１６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　９．２　Ｈｚ，　Ｈ－３’），　６．３９　（１Ｈ，　ｓ，　Ｈ－４），　６．８１　（１Ｈ，　ｓ，　Ｈ－５），　７．５９　（１Ｈ，　ｓ，　Ｈ－８），　７．２８／７．９４／８．３８／１３．４　（ｅａｃｈ　１Ｈ，　ｓ，　ＯＨ）；　１３Ｃ－ＮＭＲ　（２００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：１３．５６／１３．６１　ｃｍ－１；　（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　１３．６７／１３．８９　（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　１８．２／１８．３　（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　１８．８／１９．２　（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　３１．９／３２．４　（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　３５．９／３６．１　（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　６１．９　（Ｃ－６’），　６９．２　（Ｃ－３’），　７３．１／７３．５　（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　７４．３　（Ｃ－１’），　７６．６　（Ｃ－５’），　８１．１　（Ｃ－４’），　８３．４　（Ｃ－２’），　９５．５　（Ｃ－４），　１０２．２　（Ｃ－９ａ），　１０２．８　（Ｃ－５），　１０５．２　（Ｃ－２），　１０８．３　（Ｃ－８），　１１３．０　（Ｃ－８ａ），　１４１．８　（Ｃ－７），　１５２．２　（Ｃ－８ｂ），　１５２．７　（Ｃ－６），　１５７．５　（Ｃ－４ａ），　１６０．５　（Ｃ－１），　１６３．３　（Ｃ－３），　１７２．３／１７３．７　（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），　１７９．９　（Ｃ－９）；　ＨＲＭＳ　（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　［Ｍ＋Ｎａ］＋　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３５Ｈ４６Ｏ１３Ｎａ　６９７．２８３１；　Ｆｏｕｎｄ　６９７．２８３５．
＜（１１）式（Ｍ１８）の合成＞
　１－（２－ヒドロキシエトキシ）－３，６，７－トリス（メトキシメトキシ）－９Ｈ－キサンテン－９－オン（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、１０％塩酸（０．５ｍＬ）およびメタノール（５．０ｍＬ）の混合物を８０℃で５時間加熱した。反応液内の沈殿物をろ過して得た後、メタノールで洗浄し、標題化合物（６０．７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，８７％）を淡黄色固体として得た。
　以下ＮＭＲのスペクトルを示す。
淡黄色固体：ＩＲ（ＫＢｒ）：　３４７０，　３２０５，　３０６６，　２９７８，　２８７８，　１７７７，　１６９７，　１５６２，　１４０４，　１３５４，　１２９８，　１２３８，　１１２２　　ｃｍ－１；　１Ｈ－ＮＭＲ　（８００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６　）　δ：　３．７５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．２　Ｈｚ，　ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ），　４．０５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．２　Ｈｚ，　ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ），　６．３５　（１Ｈ，　ｄ，　２．２　Ｈｚ，　Ｈ－２），　６．３８　（１Ｈ，　ｄ，　２．２　Ｈｚ，　Ｈ－４），　６．７５　（１Ｈ，　ｓ，　Ｈ－５），　７．３４　（１Ｈ，　ｓ，　Ｈ－８），　９．５０／１０．２６／１０．６５　（ｅａｃｈ　１Ｈ，　ｓ，　ｐｈｅｎｏｌｉｃ　ＯＨ）；　１３Ｃ－ＮＭＲ　（２００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ：　５９．８　（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ），　７１．５　（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ），　９５．７　（Ｃ－４），　９７．９　（Ｃ－２），　１０２．５　（Ｃ－５），　１０５．８　（Ｃ－９ａ），　１０９．６　（Ｃ－８），　１１５．２　（Ｃ－８ａ），　１４３．６　（Ｃ－７），　１４９．７　（Ｃ－８ｂ），　１５２．７　（Ｃ－６），　１５９．３　（Ｃ－４ａ），　１６１．４　（Ｃ－１），　１６３．１　（Ｃ－３），　１７３．５　（Ｃ－９）；　ＨＲＭＳ　（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　［Ｍ－Ｈ］－　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ１２Ｏ７　３０４．０５８３；　Ｆｏｕｎｄ　３０４．０５７９．
＜（１２）式（Ｍ１９）の合成＞
　１－ヒドロキシ－３，６，７－トリス（メトキシメトキシ）－９Ｈ－キサンテン－９－オン（７０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、臭化アリル（４６μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１７５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を氷水（１０ｍＬ）に注加し、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥したろ過を濃縮し得られた淡黄色個体（７８ｍｇ）に、濃塩酸（０．０５ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。反応液を氷水（５ｍＬ）に注加し、ジクロロメタン／メタノールの混合溶液（５／１）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥したろ過を濃縮し得られた黄色固体をヘキサン／酢酸エチル（２０／１）から再結晶し、標題化合物（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，５６％）を淡黄色固体として得た。
　以下ＮＭＲのスペクトルを示す。
淡黄色固体：融点 ２０７－２０８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１０，　３２７５，　１６０８，　１５６２，　１４９３，　１４６４，　１２８２，　１１４９，　１０９２　ｃｍ－１；　１Ｈ－ＮＭＲ　（８００　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ：４．６７　（２Ｈ，　ｔｄ，　Ｊ　＝　４．８，　１．８　Ｈｚ，　ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２），　５．３０　（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ　＝　１０．５，　３．２，　１．８　Ｈｚ，　ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２），　５．５７　（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ　＝　１７．２，　３．４，　１．８　Ｈｚ，　ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２），　６．１２　（１Ｈ，ｔｄｄ，　Ｊ　＝　１７．２，　１０．５，　４．８　Ｈｚ，　ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２），　６．３３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ，　Ｈ－２），　６．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ，　Ｈ－４），　６．７６　（１Ｈ，　ｓ），　７．４７　（１Ｈ，　ｓ）；　１３Ｃ－ＮＭＲ　（２００　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ：６９．４　（ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２），　９５．０　（Ｃ－４），　９６．３　（Ｃ－２），　１０１．７　（Ｃ－５），　１０５．４　（Ｃ－９ａ），　１０８．９　（Ｃ－８），　１１５．０　（Ｃ－８ａ），　１１６．５　（ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２），　１３２．８　（ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２），　１４３．２　（Ｃ－７），　１５０．６　（Ｃ－８ｂ），　１５２．８　（Ｃ－６），　１５９．９　（Ｃ－４ａ），　１６１．０　（Ｃ－１），　１６３．５　（Ｃ－３），　１７５．７　（Ｃ－９）　；　ＨＲＭＳ　（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　［Ｍ－Ｈ］－　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１６Ｈ１１Ｏ６　３００．０６３４；　Ｆｏｕｎｄ　３００．０６４１．
＜（ａ）式（マンギフェリン８ａ）の合成＞
　　比較例として、マンギフェリン８ａ（Ｍ８）を合成した。マンギフェリン８ａは、以下のようにして合成した。１，３，２’，３’，４’，６，６’，７－オクタ－Ｏ－プロピオニルマンギフェリン（Ｍ７）（５．０６ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（６．７ｇ，８７．０ｍｍｏｌ）、メタノール（１６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合溶液を室温で６時間撹拌した。反応液から減圧濃縮によりメタノールを留去した後、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。その混合物を、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（２０：１）］を用いて精製し、標題化合物（３．８９ｇ，９５％）を淡黄色固体として得た。マンギフェリン８ａは（ａ）式で表される。
　以下ＮＭＲのスペクトルを示す。
　ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３４０６，　１７５１，　１６２０，　１４６２，　１３５４，　１２８４，　１１９２，　１０８３　ｃｍ－１．　１Ｈ　ＮＭＲ　（８００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６，　２５　℃）　δ：　０．７４／０．９４　（ｅａｃｈ　３Ｈ，　ｔ－ｌｉｋｅ，　Ｊ　＝　７．６，　ＣＯＣＨ２ＣＨ３），　０．９７－１．０２　（６Ｈ，　ｍ，　ＣＯＣＨ２ＣＨ３），　１．２０／１．２３　（ｅａｃｈ　１．５Ｈ，　ｔ－ｌｉｋｅ，　Ｊ　＝　７．６，　ＣＯＣＨ２ＣＨ３），　１．９２－２．０２　（２Ｈ，　ｍ，　ＣＯＣＨ２ＣＨ３），　２．１５－２．３３　（６Ｈ，　ｍ，　ＣＯＣＨ２ＣＨ３），　２．６１－２．８６　（２Ｈ，　ｍ，　ＣＯＣＨ２ＣＨ３），　３．８５　（０．５Ｈ，　ｄｄ－ｌｉｋｅ，　Ｊ　＝　ｃａ．　１２．５，　１．９，　Ｈ－６ａ’），　４．０５　（０．５Ｈ，　ｂｒ　ｄ－ｌｉｋｅ，　Ｊ　＝　ｃａ．　１２．５，　Ｈ－６ａ’），　４．０７　（０．５Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ　＝　９．８，　４．７，　１．９，　Ｈ－５’），　４．０９－４．１４　（０．５Ｈ，　ｍ，　Ｈ－６ｂ’），　４．１１　（０．５Ｈ，　ｂｒ　ｄ－ｌｉｋｅ，　Ｊ　＝　ｃａ．　９．５，　Ｈ－５’），　４．２４　（０．５Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．５，　４．７，　Ｈ－６ｂ’），　４．９６　（０．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．９，　Ｈ－１’），　５．００　（０．５Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　９．５，　９．５，　Ｈ－４’），　５．０２　（０．５Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　９．８，　９．８，　Ｈ－４’），　５．１６　（０．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０，　Ｈ－１’），　５．３５　（０．５Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　９．５，　９．５，　Ｈ－３’），　５．４０　（０．５Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　９．８，　９．５，　Ｈ－３’），　５．４９　（０．５Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１０．０，　９．５，　Ｈ－２’），　５．８４　（０．５Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　９．９，　９．５，　Ｈ－２’），　６．７２／６．７５　（ｅａｃｈ　０．５Ｈ，　ｓ，　Ｈ－４），　６．８０／６．８１　（ｅａｃｈ　０．５Ｈ，　ｓ，　Ｈ－５），　７．２９／７．３０　（ｅａｃｈ　０．５Ｈ，　ｓ，　Ｈ－８），　９．６２／１０．５　（ｅａｃｈ　１Ｈ，　ｂｒ　ｓ，　ＯＨ），　１１．２／１１．４　（ｅａｃｈ　０．５Ｈ，　ｂｒ　ｓ，　ＯＨ）．　１３Ｃ　ＮＭＲ　（２００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６，　２５　℃）　δ：　８．８１／８．８６／８．９６／９．０２／９．０６／９．１１／９．１２／９．２０　（ＣＯＣＨ２ＣＨ３），　２６．６／２６．８９／２６．９１／２６．９４／２７．００／２７．０４／２７．１／２７．４　（ＣＯＣＨ２ＣＨ３），　６２．１／６２．３　（Ｃ－６’），　６８．２／６８．３　（Ｃ－４’），　６８．７／７０．４　（Ｃ－２’），　７１．０／７１．１　（Ｃ－１’），　７３．８／７４．１　（Ｃ－３’），　７４．６／７５．２　（Ｃ－５’），　９９．５／１００．８　（Ｃ－４），　１０２．５　（Ｃ－５），　１０６．６／１０７．８　（Ｃ－９ａ），　１０９．１　（Ｃ－８），　１１３．３　（Ｃ－２），　１１４．０／１１４．１　（Ｃ－８ａ），　１４３．８　（Ｃ－７），　１４９．７７／１４９．８２　（Ｃ－６，　Ｃ－１），　１５１．３　（Ｃ－１），　１５３．３　（Ｃ－８ｂ），　１５７．５／１５７．７　（Ｃ－４ａ），　１６０．７／１６２．２　（Ｃ－３），　１７１．１／１７１．９／１７２．２／１７２．５／１７２．８／１７３．１／１７３．４／１７３．６　（ＣＯＣＨ２ＣＨ３）　１７２．６８／１７２．７１　（Ｃ－９）．　ＨＲＭＳ　（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　［Ｍ－Ｈ］－　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３４Ｈ３７Ｏ１６　７０１．２０７６；　Ｆｏｕｎｄ　７０１．２０７０．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
＜（ｎ）式（ノラチリオール）の合成＞
　他の比較例としてノラチリオールを用意した。
ノラチリオールを非特許文献４８の方法に従って合成した。なお、ノラチリオールはＣＡＳ番号３５４２－７２－１で表される既知物質であり、市販もされているので、購入してもよい。
　ノラチリオールは以下のように合成した。すなわち、文献記載（非特許文献４８）の方法に従って、２，４，５－トリメトキシ安息香酸（化合物ＩＩ）を塩化チオニルで処理して２，４，５－トリメトキシ安息香酸クロリド（化合物ＩＩＩ）を得た。次に、得られた化合物（化合物ＩＩＩ）と１，３，５－トリメトキシベンゼン（化合物ＩＶ）とのフリーデル－クラフト反応により２－ヒロドキシ－２’，４，４’，５，６’－ペンタメトキシベンゾフェノン（化合物Ｖ）を得た。さらに、この化合物（Ｖ）にテトラブチルアンモニウムヒドロキシドを処理して、１，３，６，７－テトラメトキシキサントン（化合物ＶＩ）を得、その後、脱メチル化を行い、ノラチリオール（化合物Ｉ）を収率３９％で得た。
　以下に、本実施例の合成経路を詳細に説明する。
（１）２，４，５－トリメトキシ安息香酸クロリド（化合物ＩＩＩ）の製造方法
　２，４，５－トリメトキシ安息香酸（化合物ＩＩ、８．４９ｇ、０．０４０ｍｏｌ）にアルゴン雰囲気下、室温で塩化チオニル（５ｍＬ）を徐々に加えて溶解させたのち、６時間加熱還流を行った。反応終了後、反応混合物を減圧下留去し、２，４，５－トリメトキシ安息香酸クロリド（化合物ＩＩＩ、８．３０ｇ、９０％）を得た。得られた化合物（ＩＩＩ）は、ただちに次の反応へ用いた。
（２）２－ヒロドキシ－２’，４，４’，５，６’－ペンタメトキシベンゾフェノン（化合物Ｖ）の製造方法
　上述のようにして得られた２，４，５－トリメトキシ安息香酸クロリド（化合物ＩＩＩ、８．０７ｇ、０．０３５ｍｏｌ）、１，３，５－トリメトキシベンゼン（化合物ＩＶ、６．４８ｇ、０．０３８５ｍｏｌ）および無水ジエチルエーテル（５００ｍＬ）の混合懸濁物にアルゴン雰囲気下、室温で塩化アルミニウム（１６ｇ）を徐々に加えた後、反応混合物を室温で４８時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去した後、残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ひだ折りろ紙にて乾燥剤を濾別後、ろ液を減圧下溶媒留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１，ｖ／ｖ）により精製し、２－ヒロドキシ－２’，４，４’，５，６’－ペンタメトキシベンゾフェノン（化合物Ｖ、８．４３ｇ、６９％）を得た。
（３）１，３，６，７－テトラメトキシキサントン（化合物ＶＩ）の製造方法
　上述のようにして得られた２－ヒロドキシ－２’，４，４’，５，６’－ペンタメトキシベンゾフェノン（化合物Ｖ、６．９７ｇ、０．０２０ｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合溶媒を溶かし、４０％テトラブチルアンモニウムヒドロキシド水溶液（５ｍＬ）を加えて６時間加熱還流を行った。得られた反応混合物を５％塩酸に注加した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ひだ折りろ紙にて乾燥剤を濾別後、ろ液を減圧下溶媒留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１，ｖ／ｖ）により精製し、１，３，６，７－テトラメトキシキサントン（化合物ＶＩ、５．８２ｇ、９２％）を得た。
（４）ノラチリオール（化合物Ｉ）の製造方法
　上述のようにして得られた１，３，６，７－テトラメトキシキサントン（化合物ＶＩ、４．７４ｇ、０．０１５ｍｏｌ）とピリジン塩酸塩（５．００ｇ）の混合物を６時間、２００℃にて加熱攪拌した。得られた反応混合物を室温まで放冷後、５％塩酸に注加した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ひだ折りろ紙にて乾燥剤を濾別後、ろ液を減圧下溶媒留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝７：１，ｖ／ｖ）により精製し、（２）式のノラチリオール（化合物Ｉ、２．６５ｇ、６８％）を得た。ノラチリオール構造は（ｎ）式で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　以下に本発明に係る化合物の細胞死誘導効果を検討した結果を示す。
＜実施例１：ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞に対する各化合物の細胞死誘導効果の検討＞
　ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞（骨髄腫細胞株）は５％ＣＯ２、３７℃の条件下で、培養を行った。培養液はＲＰＭＩ－１６４０培地に１００μｇ／ｍＬペニシリン、１００Ｕ／ｍＬストレプトマイシンとウシ胎児血清を添加したものを用いた。ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞を９６－ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅに播種後、各濃度の化合物を添加し、トリパンブルーダイ法により細胞生存率を測定した。結果を図１に示す。
　図１を参照して、横軸は各化合物の濃度を示し、縦軸は細胞生存率（％）を示す。試薬の溶解に用いた０．５％ＤＭＳＯ　ｉｎ　ＰＢＳのみを添加したものをｃｏｎｔｒｏｌとした。また、各濃度に対して、各棒線は、左から「ｎ，ａ，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２」の符号が矢印で示される。なお、「１，３，５，７，９，１１」については、グラフ中での記載を省略したが、符号「１」は符号「ａ」と「２」の間の矢印で示され、符号「３」は符号「２」と符号「４」の間に、また他の奇数番号も同様に前後の偶数符号の間の矢印に記載されているものとする。
　それぞれ符号［ｎ］はノラチリオール（（ｎ）式）投与群、符号「ａ」はマンギフェリン８ａ（（ａ）式）投与群、符号「１」はｙｋ－７（（１）式）投与群、符号「２」はｙｋ－８－１（（２）式）投与群、符号「３」はｙｋ－８－３（（３）式）投与群、符号「４」はＭ７（（４）式）投与群、符号「５」はＭ９（（５）式）投与群、符号「６」はＭ１１（（６）式）投与群、符号「７」はＭ１２（（７）式）投与群、符号「８」はＭ１４（（８）式）投与群、符号「９」はＭ１５（（９）式）投与群、符号「１０」はＭ１６（（１０）式）投与群、符号「１１」はＭ１８（（１１）式）投与群、符号「１２」はＭ１９（（１２）式）投与群である。なお、各化合物のＩＣ５０の値も図の右上に記載した。
　いずれの化合物においても濃度依存的に細胞生存率の低下が確認された。また、表１にＩＣ５０（半数阻害濃度：以下同じ）値を算出した結果を示す。
　ｙｋ－８－１（（２）式）投与群のＩＣ５０値は高かったものの、ｙｋ－７（（１）式）投与群、ｙｋ－８－３（（３）式）投与群、Ｍ７（（４）式）投与群、Ｍ９（（５）式）投与群、Ｍ１１（（６）式）投与群、Ｍ１２（（７）式）投与群、Ｍ１４（（８）式）投与群、Ｍ１５（（９）式）投与群、Ｍ１６（（１０）式）投与群、Ｍ１８（（１１）式）投与群、Ｍ１９（（１２）式）投与群は、ノラチリオール（（ｎ）式）投与群やマンギフェリン８ａ（（ａ）式）投与群より低い濃度、あるいは同等の濃度で骨髄腫細胞株ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞の細胞死を誘導することが認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
＜実施例２：Ｌ３６３細胞に対する各化合物の細胞死誘導効果の検討＞
　Ｌ３６３細胞（骨髄腫細胞株）は５％ＣＯ２、３７℃の条件下で、培養を行った。培養液はＲＰＭＩ－１６４０培地に１００μｇ／ｍＬペニシリン、１００Ｕ／ｍＬストレプトマイシンとウシ胎児血清を添加したものを用いた。Ｌ３６３細胞を９６－ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅに播種後、各濃度の化合物を添加し、トリパンブルーダイ法により細胞生存率を測定した。結果を図２に示す。
　図２を参照して、横軸は各化合物の濃度を示し、縦軸は細胞生存率（％）を示す。試薬の溶解に用いた０．５％ＤＭＳＯ　ｉｎ　ＰＢＳのみを添加したものをｃｏｎｔｒｏｌとした。また、各濃度に対して、各棒線は、左から「ｎ，ａ，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２」の符号が矢印で示される。なお、「１，３，５，７，９，１１」については、グラフ中での記載を省略したが、符号「１」は符号「ａ」と「２」の間の矢印で示され、他符号「３」は符号「２」と符号「４」の間に、また他の奇数番号も同様に前後の偶数符号の間の矢印に記載されているものとする。
　それぞれ符号［ｎ］はノラチリオール（（ｎ）式）投与群、符号「ａ」はマンギフェリン８ａ（（ａ）式）投与群、符号「１」はｙｋ－７（（１）式）投与群、符号「２」はｙｋ－８－１（（２）式）投与群、符号「３」はｙｋ－８－３（（３）式）投与群、符号「４」はＭ７（（４）式）投与群、符号「５」はＭ９（（５）式）投与群、符号「６」はＭ１１（（６）式）投与群、符号「７」はＭ１２（（７）式）投与群、符号「８」はＭ１４（（８）式）投与群、符号「９」はＭ１５（（９）式）投与群、符号「１０」はＭ１６（（１０）式）投与群、符号「１１」はＭ１８（（１１）式）投与群、符号「１２」はＭ１９（（１２）式）投与群である。なお、各化合物のＩＣ５０の値も図の右上に記載した。
　ｙｋ－８－１（（２）式）投与群以外の各化合物において、濃度依存的に細胞生存率の低下が確認された。また、表２にＩＣ５０値を算出した結果を示す。
　ｙｋ－８－１（（２）式）投与群のＩＣ５０値は高かったものの、ｙｋ－７（（１）式）投与群、ｙｋ－８－３（（３）式）投与群、Ｍ７（（４）式）投与群、Ｍ９（（５）式）投与群、Ｍ１１（（６）式）投与群、Ｍ１２（（７）式）投与群、Ｍ１４（（８）式）投与群、Ｍ１５（（９）式）投与群、Ｍ１６（（１０）式）投与群、Ｍ１８（（１１）式）投与群、Ｍ１９（（１２）式）投与群は、ノラチリオール（（ｎ）式）投与群やマンギフェリン８ａ（（ａ）式）投与群より低い濃度、あるいは同等の濃度で骨髄腫細胞株Ｌ３６３細胞の細胞死を誘導することが認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
＜実施例３：ＲＰＭＩ８２２６細胞に対する各化合物の細胞死誘導効果の検討＞
　ＲＰＭＩ８２２６細胞（骨髄腫細胞株）は５％ＣＯ２、３７℃の条件下で、培養を行った。培養液はＲＰＭＩ－１６４０培地に１００μｇ／ｍＬペニシリン、１００Ｕ／ｍＬストレプトマイシンとウシ胎児血清を添加したものを用いた。ＲＰＭＩ８２２６細胞を９６－ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅに播種後、各濃度の化合物を添加し、トリパンブルーダイ法により細胞生存率を測定した。結果を図３に示す。
　図３を参照して、横軸は各化合物の濃度を示し、縦軸は細胞生存率（％）を示す。試薬の溶解に用いた０．５％ＤＭＳＯ　ｉｎ　ＰＢＳのみを添加したものをｃｏｎｔｒｏｌとした。また、各濃度に対して、各棒線は、左から「ｎ，ａ，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２」の符号が矢印で示される。なお、「１，３，５，７，９，１１」については、グラフ中での記載を省略したが、符号「１」は符号「ａ」と「２」の間の矢印で示され、符号「３」は符号「２」と符号「４」の間に、また他の奇数番号も同様に前後の偶数符号の間の矢印に記載されているものとする。
　それぞれ符号［ｎ］はノラチリオール（（ｎ）式）投与群、符号「ａ」はマンギフェリン８ａ（（ａ）式）投与群、符号「１」はｙｋ－７（（１）式）投与群、符号「２」はｙｋ－８－１（（２）式）投与群、符号「３」はｙｋ－８－３（（３）式）投与群、符号「４」はＭ７（（４）式）投与群、符号「５」はＭ９（（５）式）投与群、符号「６」はＭ１１（（６）式）投与群、符号「７」はＭ１２（（７）式）投与群、符号「８」はＭ１４（（８）式）投与群、符号「９」はＭ１５（（９）式）投与群、符号「１０」はＭ１６（（１０）式）投与群、符号「１１」はＭ１８（（１１）式）投与群、符号「１２」はＭ１９（（１２）式）投与群である。なお、各化合物のＩＣ５０の値も図の右上に記載した。
　いずれの化合物においても濃度依存的に細胞生存率の低下が確認された。また、表３にＩＣ５０値を算出した結果を示す。
　ｙｋ－８－１（（２）式）投与群のＩＣ５０値は高かったものの、ｙｋ－７（（１）式）投与群、ｙｋ－８－３（（３）式）投与群、Ｍ７（（４）式）投与群、Ｍ９（（５）式）投与群、Ｍ１１（（６）式）投与群、Ｍ１２（（７）式）投与群、Ｍ１４（（８）式）投与群、Ｍ１５（（９）式）投与群、Ｍ１６（（１０）式）投与群、Ｍ１８（（１１）式）投与群、Ｍ１９（（１２）式）投与群は、ノラチリオール（（ｎ）式）投与群やマンギフェリン８ａ（（ａ）式）投与群より低い濃度、あるいは同等の濃度で骨髄腫細胞株ＲＰＭＩ８２２６細胞の細胞死を誘導することが認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
＜実施例４：ＲＰＭＩ８２２６／Ｂ細胞に対する各化合物の細胞死誘導効果の検討＞
　ＲＰＭＩ８２２６／Ｂ細胞（ボルテゾミブ耐性骨髄腫細胞株）は５％ＣＯ２、３７℃の条件下で、培養を行った。培養液はＲＰＭＩ－１６４０培地に１００μｇ／ｍＬペニシリン、１００Ｕ／ｍＬストレプトマイシンとウシ胎児血清を添加したものを用いた。ＲＰＭＩ８２２６／Ｂ細胞を９６－ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅに播種後、各濃度の化合物を添加し、トリパンブルーダイ法により細胞生存率を測定した。結果を図４に示す。
　図４を参照して、横軸は各化合物の濃度を示し、縦軸は細胞生存率（％）を示す。試薬の溶解に用いた０．５％ＤＭＳＯ　ｉｎ　ＰＢＳのみを添加したものをｃｏｎｔｒｏｌとした。また、各濃度に対して、各棒線は、左から「ｎ，ａ，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２」の符号が矢印で示される。なお、「１，３，５，７，９，１１」については、グラフ中での記載を省略したが、符号「１」は符号「ａ」と「２」の間の矢印で示され、符号「３」は符号「２」と符号「４」の間に、また他の奇数番号も同様に前後の偶数符号の間の矢印に記載されているものとする。
　それぞれ符号［ｎ］はノラチリオール（（ｎ）式）投与群、符号「ａ」はマンギフェリン８ａ（（ａ）式）投与群、符号「１」はｙｋ－７（（１）式）投与群、符号「２」はｙｋ－８－１（（２）式）投与群、符号「３」はｙｋ－８－３（（３）式）投与群、符号「４」はＭ７（（４）式）投与群、符号「５」はＭ９（（５）式）投与群、符号「６」はＭ１１（（６）式）投与群、符号「７」はＭ１２（（７）式）投与群、符号「８」はＭ１４（（８）式）投与群、符号「９」はＭ１５（（９）式）投与群、符号「１０」はＭ１６（（１０）式）投与群、符号「１１」はＭ１８（（１１）式）投与群、符号「１２」はＭ１９（（１２）式）投与群である。なお、各化合物のＩＣ５０の値も図の右上に記載した。
　いずれの化合物においても濃度依存的に細胞生存率の低下が確認された。また、表４にＩＣ５０値を算出した結果を示す。
　ｙｋ－８－１（（２）式）投与群のＩＣ５０値は高かったものの、ｙｋ－７（（１）式）投与群、ｙｋ－８－３（（３）式）投与群、Ｍ７（（４）式）投与群、Ｍ９（（５）式）投与群、Ｍ１１（（６）式）投与群、Ｍ１２（（７）式）投与群、Ｍ１４（（８）式）投与群、Ｍ１５（（９）式）投与群、Ｍ１６（（１０）式）投与群、Ｍ１８（（１１）式）投与群、Ｍ１９（（１２）式）投与群は、ノラチリオール（（ｎ）式）投与群やマンギフェリン８ａ（（ａ）式）投与群より低い濃度、あるいは同等の濃度でボルテゾミブ耐性骨髄腫細胞株ＲＰＭＩ８２２６／Ｂ細胞の細胞死を誘導することが認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
＜実施例５：Ｒｅｃ－１細胞に対する各化合物の細胞死誘導効果の検討＞
　Ｒｅｃ－１（マントル細胞リンパ腫細胞株）は５％ＣＯ２、３７℃の条件下で、培養を行った。培養液はＲＰＭＩ－１６４０培地に１００μｇ／ｍＬペニシリン、１００Ｕ／ｍＬストレプトマイシンとウシ胎児血清を添加したものを用いた。Ｒｅｃ－１細胞を９６－ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅに播種後、各濃度の化合物を添加し、トリパンブルーダイ法により細胞生存率を測定した。結果を図５に示す。
　図５を参照して、横軸は各化合物の濃度を示し、縦軸は細胞生存率（％）を示す。試薬の溶解に用いた０．５％ＤＭＳＯ　ｉｎ　ＰＢＳのみを添加したものをｃｏｎｔｒｏｌとした。また、各濃度に対して、各棒線は、左から「ｎ，ａ，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２」の符号が矢印で示される。なお、「１，３，５，７，９，１１」については、グラフ中での記載を省略したが、符号「１」は符号「ａ」と「２」の間の矢印で示され、符号「３」は符号「２」と符号「４」の間に、また他の奇数番号も同様に前後の偶数符号の間の矢印に記載されているものとする。
　それぞれ符号［ｎ］はノラチリオール（（ｎ）式）投与群、符号「ａ」はマンギフェリン８ａ（（ａ）式）投与群、符号「１」はｙｋ－７（（１）式）投与群、符号「２」はｙｋ－８－１（（２）式）投与群、符号「３」はｙｋ－８－３（（３）式）投与群、符号「４」はＭ７（（４）式）投与群、符号「５」はＭ９（（５）式）投与群、符号「６」はＭ１１（（６）式）投与群、符号「７」はＭ１２（（７）式）投与群、符号「８」はＭ１４（（８）式）投与群、符号「９」はＭ１５（（９）式）投与群、符号「１０」はＭ１６（（１０）式）投与群、符号「１１」はＭ１８（（１１）式）投与群、符号「１２」はＭ１９（（１２）式）投与群である。なお、各化合物のＩＣ５０の値も図の右上に記載した。
　ｙｋ－８－１（（２）式）投与群以外の各化合物において、濃度依存的に細胞生存率の低下が確認された。また、表５にＩＣ５０値を算出した結果を示す。
　ｙｋ－８－１（（２）式）投与群のＩＣ５０値は高かったものの、ｙｋ－７（（１）式）投与群、ｙｋ－８－３（（３）式）投与群、Ｍ７（（４）式）投与群、Ｍ９（（５）式）投与群、Ｍ１１（（６）式）投与群、Ｍ１２（（７）式）投与群、Ｍ１４（（８）式）投与群、Ｍ１５（（９）式）投与群、Ｍ１６（（１０）式）投与群、Ｍ１８（（１１）式）投与群、Ｍ１９（（１２）式）投与群は、ノラチリオール（（ｎ）式）投与群やマンギフェリン８ａ（（ａ）式）投与群より低い濃度、あるいは同等の濃度でマントル細胞リンパ腫細胞株Ｒｅｃ－１細胞の細胞死を誘導することが認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
＜実施例６：Ｒａｊｉ細胞に対する各化合物の細胞死誘導効果の検討＞
　Ｒａｊｉ細胞（バーキットリンパ腫）は５％ＣＯ２、３７℃の条件下で、培養を行った。培養液はＲＰＭＩ－１６４０培地に１００μｇ／ｍＬペニシリン、１００Ｕ／ｍＬストレプトマイシンとウシ胎児血清を添加したものを用いた。Ｒａｊｉ細胞を９６－ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅに播種後、各濃度の化合物を添加し、トリパンブルーダイ法により細胞生存率を測定した。結果を図６に示す。
　図６を参照して、横軸は各化合物の濃度を示し、縦軸は細胞生存率（％）を示す。試薬の溶解に用いた０．５％ＤＭＳＯ　ｉｎ　ＰＢＳのみを添加したものをｃｏｎｔｒｏｌとした。また、各濃度に対して、各棒線は、左から「ｎ，ａ，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２」の符号が矢印で示される。なお、「１，３，５，７，９，１１」については、グラフ中での記載を省略したが、符号「１」は符号「ａ」と「２」の間の矢印で示され、符号「３」は符号「２」と符号「４」の間に、また他の奇数番号も同様に前後の偶数符号の間の矢印に記載されているものとする。
　それぞれ符号［ｎ］はノラチリオール（（ｎ）式）投与群、符号「ａ」はマンギフェリン８ａ（（ａ）式）投与群、符号「１」はｙｋ－７（（１）式）投与群、符号「２」はｙｋ－８－１（（２）式）投与群、符号「３」はｙｋ－８－３（（３）式）投与群、符号「４」はＭ７（（４）式）投与群、符号「５」はＭ９（（５）式）投与群、符号「６」はＭ１１（（６）式）投与群、符号「７」はＭ１２（（７）式）投与群、符号「８」はＭ１４（（８）式）投与群、符号「９」はＭ１５（（９）式）投与群、符号「１０」はＭ１６（（１０）式）投与群、符号「１１」はＭ１８（（１１）式）投与群、符号「１２」はＭ１９（（１２）式）投与群である。なお、各化合物のＩＣ５０の値も図の右上に記載した。
　ｙｋ－８－１（（２）式）投与群以外の各化合物において、濃度依存的に細胞生存率の低下が確認された。また、表６にＩＣ５０値を算出した結果を示す。
　ｙｋ－８－１（（２）式）投与群のＩＣ５０値は高かったものの、ｙｋ－７（（１）式）投与群、ｙｋ－８－３（（３）式）投与群、Ｍ７（（４）式）投与群、Ｍ９（（５）式）投与群、Ｍ１１（（６）式）投与群、Ｍ１２（（７）式）投与群、Ｍ１４（（８）式）投与群、Ｍ１５（（９）式）投与群、Ｍ１６（（１０）式）投与群、Ｍ１８（（１１）式）投与群、Ｍ１９（（１２）式）投与群は、ノラチリオール（（ｎ）式）投与群やマンギフェリン８ａ（（ａ）式）投与群より低い濃度、あるいは同等の濃度でバーキットリンパ腫であるＲａｊｉ細胞の細胞死を誘導することが認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
＜実施例７：ＲＲ１細胞に対する各化合物の細胞死誘導効果の検討＞
　リンパ腫細胞株であるＲａｊｉ細胞をリツキシマブ耐性に改変したものを作製し、ＲＲ１細胞と名付けた。
　図７にＲＲ１細胞のリツキシマブ耐性の様子を示す。図７を参照して、横軸はリツキシマブ濃度（μｇ／ｍＬ）であり、縦軸は細胞生存率（％）を示す。Ｒａｊｉ細胞、ＲＲ１細胞共にリツキシマブの濃度が高くなるにつれ細胞生存率は低下した。しかし、明らかにＲＲ１細胞の方が細胞生存率が高く、リツキシマブに対する耐性を有していることが確認できた。
　なお、Ｒａｊｉ細胞のリツキシマブに対するＩＣ５０は０．１２１μｇ／ｍＬであるのに対して、ＲＲ１細胞のリツキシマブに対するＩＣ５０は、９８μｇ／ｍＬであり、Ｒａｊｉ細胞に対しておよそ８０９倍の耐性を有していた。
　ＲＲ１細胞（バーキットリンパ腫のリツキシマブ耐性細胞株）は５％ＣＯ２、３７℃の条件下で、培養を行った。培養液はＲＰＭＩ－１６４０培地に１００μｇ／ｍＬペニシリン、１００Ｕ／ｍＬストレプトマイシンとウシ胎児血清を添加したものを用いた。ＲＲ１細胞を９６－ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅに播種後、各濃度の化合物を添加し、トリパンブルーダイ法により細胞生存率を測定した。結果を図８に示す。
　図８を参照して、横軸は各化合物の濃度を示し、縦軸は細胞生存率（％）を示す。試薬の溶解に用いた０．５％ＤＭＳＯ　ｉｎ　ＰＢＳのみを添加したものをｃｏｎｔｒｏｌとした。また、各濃度に対して、各棒線は、左から「ｎ，ａ，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２」の符号が矢印で示される。なお、「１，３，５，７，９，１１」については、グラフ中での記載を省略したが、符号「１」は符号「ａ」と「２」の間の矢印で示され、符号「３」は符号「２」と符号「４」の間に、また他の奇数番号も同様に前後の偶数符号の間の矢印に記載されているものとする。
　それぞれ符号［ｎ］はノラチリオール（（ｎ）式）投与群、符号「ａ」はマンギフェリン８ａ（（ａ）式）投与群、符号「１」はｙｋ－７（（１）式）投与群、符号「２」はｙｋ－８－１（（２）式）投与群、符号「３」はｙｋ－８－３（（３）式）投与群、符号「４」はＭ７（（４）式）投与群、符号「５」はＭ９（（５）式）投与群、符号「６」はＭ１１（（６）式）投与群、符号「７」はＭ１２（（７）式）投与群、符号「８」はＭ１４（（８）式）投与群、符号「９」はＭ１５（（９）式）投与群、符号「１０」はＭ１６（（１０）式）投与群、符号「１１」はＭ１８（（１１）式）投与群、符号「１２」はＭ１９（（１２）式）投与群である。なお、各化合物のＩＣ５０の値も図の右上に記載した。
　いずれの化合物においても濃度依存的に細胞生存率の低下が確認された。また、表７にＩＣ５０値を算出した結果を示す。
　ｙｋ－８－１（（２）式）投与群のＩＣ５０値は高かったものの、ｙｋ－７（（１）式）投与群、ｙｋ－８－３（（３）式）投与群、Ｍ７（（４）式）投与群、Ｍ９（（５）式）投与群、Ｍ１１（（６）式）投与群、Ｍ１２（（７）式）投与群、Ｍ１４（（８）式）投与群、Ｍ１５（（９）式）投与群、Ｍ１６（（１０）式）投与群、Ｍ１８（（１１）式）投与群、Ｍ１９（（１２）式）投与群は、ノラチリオール（（ｎ）式）投与群やマンギフェリン８ａ（（ａ）式）投与群より低い濃度、あるいは同等の濃度でバーキットリンパ腫のリツキシマブ耐性細胞株であるＲＲ１細胞の細胞死を誘導することが認められた。
　特に、キサントン骨格を有するこれらの物質は、リツキシマブ耐性バーキットリンパ腫細胞であるＲＲ１細胞に対して細胞死を誘導することができた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
＜実施例８：ＳＵ－ＤＨＬ－４細胞に対する各化合物の細胞死誘導効果の検討＞
　ＳＵ－ＤＨＬ－４細胞（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）は５％ＣＯ２、３７℃の条件下で、培養を行った。培養液はＲＰＭＩ－１６４０培地に１００μｇ／ｍＬペニシリン、１００Ｕ／ｍＬストレプトマイシンとウシ胎児血清を添加したものを用いた。ＳＵ－ＤＨＬ－４細胞を９６－ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅに播種後、各濃度の化合物を添加し、トリパンブルーダイ法により細胞生存率を測定した。結果を図９に示す。
　図９を参照して、横軸は各化合物の濃度を示し、縦軸は細胞生存率（％）を示す。試薬の溶解に用いた０．５％ＤＭＳＯ　ｉｎ　ＰＢＳのみを添加したものをｃｏｎｔｒｏｌとした。また、各濃度に対して、各棒線は、左から「ｎ，ａ，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２」の符号が矢印で示される。なお、「１，３，５，７，９，１１」については、グラフ中での記載を省略したが、符号「１」は符号「ａ」と「２」の間の矢印で示され、符号「３」は符号「２」と符号「４」の間に、また他の奇数番号も同様に前後の偶数符号の間の矢印に記載されているものとする。
　それぞれ符号［ｎ］はノラチリオール（（ｎ）式）投与群、符号「ａ」はマンギフェリン８ａ（（ａ）式）投与群、符号「１」はｙｋ－７（（１）式）投与群、符号「２」はｙｋ－８－１（（２）式）投与群、符号「３」はｙｋ－８－３（（３）式）投与群、符号「４」はＭ７（（４）式）投与群、符号「５」はＭ９（（５）式）投与群、符号「６」はＭ１１（（６）式）投与群、符号「７」はＭ１２（（７）式）投与群、符号「８」はＭ１４（（８）式）投与群、符号「９」はＭ１５（（９）式）投与群、符号「１０」はＭ１６（（１０）式）投与群、符号「１１」はＭ１８（（１１）式）投与群、符号「１２」はＭ１９（（１２）式）投与群である。なお、各化合物のＩＣ５０の値も図の右上に記載した。
　ｙｋ－８－１（（２）式）投与群以外の各化合物において、濃度依存的に細胞生存率の低下が確認された。また、表８にＩＣ５０値を算出した結果を示す。
　ｙｋ－８－１（（２）式）投与群のＩＣ５０値は高かったものの、ｙｋ－７（（１）式）投与群、ｙｋ－８－３（（３）式）投与群、Ｍ７（（４）式）投与群、Ｍ９（（５）式）投与群、Ｍ１１（（６）式）投与群、Ｍ１２（（７）式）投与群、Ｍ１４（（８）式）投与群、Ｍ１５（（９）式）投与群、Ｍ１６（（１０）式）投与群、Ｍ１８（（１１）式）投与群、Ｍ１９（（１２）式）投与群は、ノラチリオール（（ｎ）式）投与群やマンギフェリン８ａ（（ａ）式）投与群より低い濃度、あるいは同等の濃度でびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫であるＳＵ－ＤＨＬ－４細胞の細胞死を誘導することが認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
＜実施例９：ＣＣＲＦ－ＳＢ（急性リンパ性白血病）細胞に対する各化合物の細胞死誘導効果の検討＞
　ＣＣＲＦ－ＳＢ細胞（急性リンパ性白血病細胞株）は５％ＣＯ２、３７℃の条件下で、培養を行った。培養液はＲＰＭＩ－１６４０培地に１００μｇ／ｍＬペニシリン、１００Ｕ／ｍＬストレプトマイシンとウシ胎児血清を添加したものを用いた。ＣＣＲＦ－ＳＢ細胞を９６－ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅに播種後、各濃度の化合物を添加し、トリパンブルーダイ法により細胞生存率を測定した。結果を図１０に示す。
　図１０を参照して、横軸は各化合物の濃度を示し、縦軸は細胞生存率（％）を示す。試薬の溶解に用いた０．５％ＤＭＳＯ　ｉｎ　ＰＢＳのみを添加したものをｃｏｎｔｒｏｌとした。また、各濃度に対して、各棒線は、左から「ｎ，ａ，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２」の符号が矢印で示される。なお、「１，３，５，７，９，１１」については、グラフ中での記載を省略したが、符号「１」は符号「ａ」と「２」の間の矢印で示され、符号「３」は符号「２」と符号「４」の間に、また他の奇数番号も同様に前後の偶数符号の間の矢印に記載されているものとする。
　それぞれ符号［ｎ］はノラチリオール（（ｎ）式）投与群、符号「ａ」はマンギフェリン８ａ（（ａ）式）投与群、符号「１」はｙｋ－７（（１）式）投与群、符号「２」はｙｋ－８－１（（２）式）投与群、符号「３」はｙｋ－８－３（（３）式）投与群、符号「４」はＭ７（（４）式）投与群、符号「５」はＭ９（（５）式）投与群、符号「６」はＭ１１（（６）式）投与群、符号「７」はＭ１２（（７）式）投与群、符号「８」はＭ１４（（８）式）投与群、符号「９」はＭ１５（（９）式）投与群、符号「１０」はＭ１６（（１０）式）投与群、符号「１１」はＭ１８（（１１）式）投与群、符号「１２」はＭ１９（（１２）式）投与群である。なお、各化合物のＩＣ５０の値も図の右上に記載した。
　いずれの化合物においても濃度依存的に細胞生存率の低下が確認された。また、表９にＩＣ５０値を算出した結果を示す。
　ｙｋ－８－１（（２）式）投与群のＩＣ５０値は高かったものの、ｙｋ－７（（１）式）投与群、ｙｋ－８－３（（３）式）投与群、Ｍ７（（４）式）投与群、Ｍ９（（５）式）投与群、Ｍ１１（（６）式）投与群、Ｍ１２（（７）式）投与群、Ｍ１４（（８）式）投与群、Ｍ１５（（９）式）投与群、Ｍ１６（（１０）式）投与群、Ｍ１８（（１１）式）投与群、Ｍ１９（（１２）式）投与群は、ノラチリオール（（ｎ）式）投与群やマンギフェリン８ａ（（ａ）式）投与群より低い濃度、あるいは同等の濃度で急性リンパ性白血病であるＣＣＲＦ－ＳＢ細胞の細胞死を誘導することが認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
＜実施例１０：ＭＥＣ－１（慢性リンパ性白血病）細胞に対する各化合物の細胞死誘導効果の検討＞
　ＭＥＣ－１細胞（慢性リンパ性白血病細胞株）は５％ＣＯ２、３７℃の条件下で、培養を行った。培養液はＲＰＭＩ－１６４０培地に１００μｇ／ｍＬペニシリン、１００Ｕ／ｍＬストレプトマイシンとウシ胎児血清を添加したものを用いた。ＭＥＣ－１細胞を９６－ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅに播種後、各濃度の化合物を添加し、トリパンブルーダイ法により細胞生存率を測定した。結果を図１１に示す。
　図１１を参照して、横軸は各化合物の濃度を示し、縦軸は細胞生存率（％）を示す。試薬の溶解に用いた０．５％ＤＭＳＯ　ｉｎ　ＰＢＳのみを添加したものをｃｏｎｔｒｏｌとした。また、各濃度に対して、左から「５，６，７，８，９，１０，１１，１２」の符号と矢印を示した。それぞれ符号「５」はＭ９（（５）式）投与群、符号「６」はＭ１１（（６）式）投与群、符号「７」はＭ１２（（７）式）投与群、符号「８」はＭ１４（（８）式）投与群、符号「９」はＭ１５（（９）式）投与群、符号「１０」はＭ１６（（１０）式）投与群、符号「１１」はＭ１８（（１１）式）投与群、符号「１２」はＭ１９（（１２）式）投与群である。なお、各化合物のＩＣ５０の値も図の右上に記載した。
　いずれの化合物においても濃度依存的に細胞生存率の低下が確認された。また、表１０にＩＣ５０値を算出した結果を示す。
　Ｍ９（（５）式）投与群、Ｍ１１（（６）式）投与群、Ｍ１２（（７）式）投与群、Ｍ１４（（８）式）投与群、Ｍ１５（（９）式）投与群、Ｍ１６（（１０）式）投与群、Ｍ１８（（１１）式）投与群、Ｍ１９（（１２）式）投与群は、低濃度で慢性リンパ性白血病細胞株であるＭＥＣ－１細胞の細胞死を誘導することが認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
＜実施例１１：ＨＵＴ－７８（末梢Ｔリンパ腫）細胞に対する各化合物の細胞死誘導効果の検討＞
　ＨＵＴ－７８細胞（末梢Ｔリンパ腫細胞株）は５％ＣＯ２、３７℃の条件下で、培養を行った。培養液はＲＰＭＩ－１６４０培地に１００μｇ／ｍＬペニシリン、１００Ｕ／ｍＬストレプトマイシンとウシ胎児血清を添加したものを用いた。ＨＵＴ－７８細胞を９６－ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅに播種後、各濃度の化合物を添加し、トリパンブルーダイ法により細胞生存率を測定した。結果を図１２に示す。
　図１２を参照して、横軸は各化合物の濃度を示し、縦軸は細胞生存率（％）を示す。試薬の溶解に用いた０．５％ＤＭＳＯ　ｉｎ　ＰＢＳのみを添加したものをｃｏｎｔｒｏｌとした。また、各濃度に対して、左から「５，６，７，８，９，１０，１１，１２」の符号と矢印を示した。それぞれ符号「５」はＭ９（（５）式）投与群、符号「６」はＭ１１（（６）式）投与群、符号「７」はＭ１２（（７）式）投与群、符号「８」はＭ１４（（８）式）投与群、符号「９」はＭ１５（（９）式）投与群、符号「１０」はＭ１６（（１０）式）投与群、符号「１１」はＭ１８（（１１）式）投与群、符号「１２」はＭ１９（（１２）式）投与群である。なお、各化合物のＩＣ５０の値も図の右上に記載した。
　いずれの化合物においても濃度依存的に細胞生存率の低下が確認された。また、表１１にＩＣ５０値を算出した結果を示す。
　Ｍ９（（５）式）投与群、Ｍ１１（（６）式）投与群、Ｍ１２（（７）式）投与群、Ｍ１４（（８）式）投与群、Ｍ１５（（９）式）投与群、Ｍ１６（（１０）式）投与群、Ｍ１８（（１１）式）投与群、Ｍ１９（（１２）式）投与群は、低濃度で末梢Ｔリンパ腫細胞株であるＨＵＴ－７８細胞の細胞死を誘導することが認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
＜実施例１２：ＡＴＮ－１（成人Ｔ細胞白血病）細胞に対する各化合物の細胞死誘導効果の検討＞
　ＡＴＮ－１細胞（成人Ｔ細胞白血病株）は５％ＣＯ２、３７℃の条件下で、培養を行った。培養液はＲＰＭＩ－１６４０培地に１００μｇ／ｍＬペニシリン、１００Ｕ／ｍＬストレプトマイシンとウシ胎児血清を添加したものを用いた。ＡＴＮ－１細胞を９６－ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅに播種後、各濃度の化合物を添加し、トリパンブルーダイ法により細胞生存率を測定した。結果を図１３に示す。
　図１３を参照して、横軸は各化合物の濃度を示し、縦軸は細胞生存率（％）を示す。試薬の溶解に用いた０．５％ＤＭＳＯ　ｉｎ　ＰＢＳのみを添加したものをｃｏｎｔｒｏｌとした。また、各濃度に対して、左から「５，６，７，８，９，１０，１１，１２」の符号と矢印を示した。それぞれ符号「５」はＭ９（（５）式）投与群、符号「６」はＭ１１（（６）式）投与群、符号「７」はＭ１２（（７）式）投与群、符号「８」はＭ１４（（８）式）投与群、符号「９」はＭ１５（（９）式）投与群、符号「１０」はＭ１６（（１０）式）投与群、符号「１１」はＭ１８（（１１）式）投与群、符号「１２」はＭ１９（（１２）式）投与群である。なお、各化合物のＩＣ５０の値も図の右上に記載した。
　いずれの化合物においても濃度依存的に細胞生存率の低下が確認された。また、表１２にＩＣ５０値を算出した結果を示す。
　　Ｍ９（（５）式）投与群、Ｍ１１（（６）式）投与群、Ｍ１２（（７）式）投与群、Ｍ１４（（８）式）投与群、Ｍ１５（（９）式）投与群、Ｍ１６（（１０）式）投与群、Ｍ１８（（１１）式）投与群、Ｍ１９（（１２）式）投与群は、低濃度で成人Ｔ細胞白血病細胞株であるＡＴＮ－１細胞の細胞死を誘導することが認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
＜実施例１３：ＲＰＭＩ１７８８細胞に対する各化合物の細胞死誘導効果の検討＞
　ＲＰＭＩ１７８８細胞（ヒト正常Ｂ細胞株）は５％ＣＯ２、３７℃の条件下で、培養を行った。培養液はＲＰＭＩ－１６４０培地に１００μｇ／ｍＬペニシリン、１００Ｕ／ｍＬストレプトマイシンとウシ胎児血清を添加したものを用いた。ＲＰＭＩ１７８８細胞を９６－ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅに播種後、各濃度の化合物を添加し、トリパンブルーダイ法により細胞生存率を測定した。結果を図１４に示す。
　図１４を参照して、横軸は各化合物の濃度を示し、縦軸は細胞生存率（％）を示す。試薬の溶解に用いた０．５％ＤＭＳＯ　ｉｎ　ＰＢＳのみを添加したものをｃｏｎｔｒｏｌとした。また、各濃度に対して、各棒線は、左から「ｎ，ａ，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２」の符号が矢印で示される。なお、「１，３，５，７，９，１１」については、グラフ中での記載を省略したが、符号「１」は符号「ａ」と「２」の間の矢印で示され、符号「３」は符号「２」と符号「４」の間に、また他の奇数番号も同様に前後の偶数符号の間の矢印に記載されているものとする。
　それぞれ符号［ｎ］はノラチリオール（（ｎ）式）投与群、符号「ａ」はマンギフェリン８ａ（（ａ）式）投与群、符号「１」はｙｋ－７（（１）式）投与群、符号「２」はｙｋ－８－１（（２）式）投与群、符号「３」はｙｋ－８－３（（３）式）投与群、符号「４」はＭ７（（４）式）投与群、符号「５」はＭ９（（５）式）投与群、符号「６」はＭ１１（（６）式）投与群、符号「７」はＭ１２（（７）式）投与群、符号「８」はＭ１４（（８）式）投与群、符号「９」はＭ１５（（９）式）投与群、符号「１０」はＭ１６（（１０）式）投与群、符号「１１」はＭ１８（（１１）式）投与群、符号「１２」はＭ１９（（１２）式）投与群である。なお、各化合物のＩＣ５０の値も図の右上に記載した。
　いずれの化合物においても濃度依存的に細胞生存率の低下が確認された。また、表１３にＩＣ５０値を算出した結果を示す。
　ｙｋ－７（（１）式）投与群およびｙｋ－８－３（（３）式）投与群はＩＣ５０値が低く成っていたが、比較例として示した、ノラチリオール（（ｎ）式）投与群やマンギフェリン８ａ（（ａ）式）投与群を含め、正常Ｂ細胞に対しては、濃度を高くしても細胞生存率の低下は抑制された。すなわち、本発明に係る化合物は、リンパ腫や骨髄腫に対して副作用の少ない治療薬となり得ることが認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
＜実施例１４：各化合物投与によるシグナル系への影響ＮＩＫ活性化阻害の検討＞
　ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞を用いて各化合物投与によるＮＩＫ阻害作用およびＮＩＫの下流シグナルであるＩＫＫ、ＮＦ－κＢ　ｐ５２、ＮＦ－κＢ　ｐ６５の活性化動態について、イムノブロテッィングで検討した結果、ＮＩＫ活性化阻害、ＩＫＫの活性阻害、ＮＦ－κＢ　ｐ５２およびＮＦ－κＢ　ｐ６５の核移行阻害を認めた（図１５、図１６）。
　ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞を１５０ｃｍ２フラスコに播種し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で７２時間培養したもの（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞を１５０ｃｍ２フラスコに播種し、２４時間前培養後、１μＭ　マンギフェリン８ａ、１μＭ　ノラチリオール、０．５μＭ　Ｍ７（（４）式）、１μＭ　Ｍ８（マンギフェリン８ａ：重複掲載）、０．２μＭ　Ｍ９（（５）式）、５μＭ　ｙｋ－７（（１）式）、０．５μＭ　ｙｋ－８－３（（３）式）および１００μＭ　ｙｋ－８－１（（２）式）の終濃度になるように添加し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で７２時間培養した。また、０．５μＭ　Ｍ１９（（１２）式）、０．５μＭ　Ｍ１８（（１１）式）、０．００５μＭ　Ｍ１６（（１０）式）、０．００５μＭ　Ｍ１５（（９）式）、０．００５μＭ　Ｍ１４（（８）式）、０．０５μＭ　Ｍ１２（（７）式）、０．５μＭ　Ｍ１１（（６）式）の終濃度になるように添加し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で７２時間培養した。これらの細胞浮遊液から細胞溶解液にてタンパク質を抽出し、サンプルとした。
　また、細胞から核と細胞質基質を分離するのは、メルク株式会社製のＰｒｏｔｅｏＥｘｔｒａｃｔ（登録商標）　Ｓｕｂｃｅｌｌｕｌａｒ　Ｐｒｏｔｅｏｍｅ　Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ　Ｋｉｔを用いて細胞質分画および核分画を抽出した。
　各サンプルをＳＤＳ－ＰＡＧＥ後、ＰＶＤＦ膜に転写し、抗ｐｈｏｓｐｈｏ－ＮＩＫ抗体、抗ＮＩＫ抗体、抗ｐｈｏｓｐｈｏ－ＩＫＫ抗体、抗ＩＫＫ抗体、抗β－ａｃｔｉｎ抗体、抗ＮＦ－κＢｐ５２抗体および抗ＮＦ－κＢｐ６５抗体、抗Ｌａｍｉｎ抗体を用いてアッセイを行った。
　イムノブロテッィングの結果を図１５と図１６に示す。図１５では、写真の横方向にはＣｏｎｔｒｏｌ、１μＭ　マンギフェリン８ａ、１μＭ　ノラチリオール、０．５μＭ　Ｍ７（（４）式）、１μＭ　Ｍ８（マンギフェリン８ａ：重複掲載）、０．２μＭ　Ｍ９（（５）式）、５μＭ　ｙｋ－７（（１）式）、０．５μＭ　ｙｋ－８－３（（３）式）および１００μＭ　ｙｋ－８－１（（２）式）が添加された場合を並べて示した。図１６では、写真の横方向にはＣｏｎｔｒｏｌ、０．５μＭ　Ｍ１９（（１２）式）、０．５μＭ　Ｍ１８（（１１）式）、０．００５μＭ　Ｍ１６（（１０）式）、０．００５μＭ　Ｍ１５（（９）式）、０．００５μＭ　Ｍ１４（（８）式）、０．０５μＭ　Ｍ１２（（７）式）、および０．５μＭ　Ｍ１１（（６）式）が添加された場合を並べて示した。
　縦方向には抗体種を示した。具体的には、抗ｐｈｏｓｐｈｏ－ＮＩＫ抗体の場合（「Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＮＩＫ」と記載）、抗ＮＩＫ抗体の場合（「ＮＩＫ」と記載）、抗ｐｈｏｓｐｈｏ－ＩＫＫ抗体（「Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＩＫＫ」と記載）、抗ＩＫＫ抗体（「ＩＫＫ」と記載）、抗β－ａｃｔｉｎ抗体の場合（「β－ａｃｔｉｎ」と記載）、抗ＮＦ－κＢｐ５２抗体（「ＮＦ－κＢｐ５２ｎｕｃｌｅａｒ」と記載）、抗ＮＦ－κＢｐ６５抗体（「ＮＦ－κＢｐ６５ｎｕｃｌｅａｒ」と記載）および抗Ｌａｍｉｎ抗体（「Ｌａｍｉｎ」と記載）である。
　抗ＮＩＫ抗体の写真ではＣｏｎｔｒｏｌと比較し、ＮＩＫのバンドの濃さの低下は認められなかった。一方、抗ｐｈｏｓｐｈｏ－ＮＩＫ抗体の場合は、マンギフェリン８ａ、ノラチリオール、Ｍ７（（４）式）、Ｍ８（マンギフェリン８ａ：重複掲載）、Ｍ９（（５）式）、ｙｋ－７（（１）式）、ｙｋ－８－３（（３）式）、ｙｋ－８－１（（２）式）、Ｍ１９（（１２）式）、Ｍ１８（（１１）式）、Ｍ１６（（１０）式）、Ｍ１５（（９）式）、Ｍ１４（（８）式）、Ｍ１２（（７）式）、およびＭ１１（（６）式）のサンプルのイムノブロテッィングの結果は薄くなった。
　抗ＩＫＫ抗体の写真ではＣｏｎｔｒｏｌと比較し、ＩＫＫのバンドの濃さの低下は認められなかった。一方、抗ｐｈｏｓｐｈｏ－ＩＫＫ抗体の場合は、マンギフェリン８ａ、ノラチリオール、Ｍ７（（４）式）、Ｍ８（マンギフェリン８ａ：重複掲載）、Ｍ９（（５）式）、ｙｋ－７（（１）式）、ｙｋ－８－３（（３）式）、ｙｋ－８－１（（２）式）、Ｍ１９（（１２）式）、Ｍ１８（（１１）式）、Ｍ１６（（１０）式）、Ｍ１５（（９）式）、Ｍ１４（（８）式）、Ｍ１２（（７）式）、およびＭ１１（（６）式）ではサンプルのイムノブロテッィングの結果は薄くなった。
　次に、細胞核内物質に対する抗ＮＦ－κＢｐ５２抗体（「ＮＦ－κＢｐ５２ｎｕｃｌｅａｒ」と記載）、抗ＮＦ－κＢｐ６５抗体（「ＮＦ－κＢｐ６５ｎｕｃｌｅａｒ」と記載）、および抗Ｌａｍｉｎ抗体（「Ｌａｍｉｎ」と記載）を参照する。Ｌａｍｉｎは、全ての化合物に係らず存在しているが、核内のＮＦ－κＢｐ５２はマンギフェリン８ａ、ノラチリオール、Ｍ７（（４）式）、Ｍ８（マンギフェリン８ａ：重複掲載）、Ｍ９（（５）式）、ｙｋ－７（（１）式）、ｙｋ－８－３（（３）式）、ｙｋ－８－１（（２）式）、Ｍ１９（（１２）式）、Ｍ１８（（１１）式）、Ｍ１６（（１０）式）、Ｍ１５（（９）式）、Ｍ１４（（８）式）、Ｍ１２（（７）式）、およびＭ１１（（６）式）で薄くなっているのが確認できた。また、核内のＮＦ－κＢｐ６５は、全ての化合物で、減少した（影が薄くなった）。
　ラミン（Ｌａｍｉｎ）は、細胞核内で構造の維持と転写の調節を行う繊維状タンパク質である。したがって、全てのサンプルで核内物質を検出している状態で、各化合物を添加した場合には核内のＮＦ－κＢｐ６５やＮＦ－κＢｐ５２は存在しない若しくは、存在しても非常に少ないことを示している。
＜実施例１５：ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞での各化合物投与によるＣＤ１３８発現抑制効果＞
　ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞を用いて各化合物投与によるＣＤ１３８発現抑制作用について、Ｆｌｏｗ　ｃｙｔｏｍｅｔｒｙで検討した結果、ＣＤ１３８発現抑制作用を認めた。
　ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞を７５ｃｍ２フラスコに播種し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で１０日間培養したもの（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞を７５ｃｍ２フラスコに播種し、４時間前培養後、０．０５μＭ　Ｍ７、０．０５μＭ　Ｍ９、０．１μＭ　ｙｋ－７、０．１μＭ　ｙｋ－８－３、５０μＭ　ｙｋ－８－１、０．５μＭ　Ｍ１１、０．０５μＭ　Ｍ１２、０．００５μＭ　Ｍ１４、０．００５μＭ　Ｍ１５、０．００５μＭ　Ｍ１６、０．５μＭ　Ｍ１８および０．５μＭ　Ｍ１９の終濃度になるように添加し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で１０日間培養した。この添加量は、ＫＭＳ－２８ＢＭに対する上記の化合物のＩＣ５０より薄い濃度である。１０日間培養後、細胞を多発性骨髄腫の悪性度マーカーである抗ＣＤ１３８抗体を用いて染色し、ＢＤ　ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａを用いて、ＣＤ１３８の発現を測定した。
　結果を図１７、図１８、図１９および図２０に示す。横軸はＣＤ１３８の発現量を表し、縦軸は細胞数を表す。また、パネル内の実線は化合物を処理せず、アイソタイプコントロール抗体を処理したＮｅｇａｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ、点線は化合物を処理せず、抗ＣＤ１３８抗体で処理したＰｏｓｉｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ、破線は化合物および抗ＣＤ１３８抗体を処理したものを示す。化合物を処理せず、アイソタイプコントロール抗体を処理したＮｅｇａｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ群と比較し、Ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｒｏｌではＣＤ１３８発現が顕著に増加していた。
　Ｍ７投与群（図１７（ａ））、Ｍ９投与群（図１７（ｂ））、ｙｋ－７投与群（図１７（ｃ））、ｙｋ－８－３投与群（図１８（ａ））、ｙｋ－８－１投与群（図１８（ｂ））、Ｍ１１投与群（図１９（ａ））、Ｍ１２投与群（図１９（ｂ））、Ｍ１４投与群（図１９（ｃ））、Ｍ１５投与群（図１９（ｄ））、Ｍ１６投与群（図２０（ａ））、Ｍ１８投与群（図２０（ｂ））、Ｍ１９投与群（図２０（ｃ））ではＰｏｓｉｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｒｏｌと比較し、顕著にＣＤ１３８発現量が低下し、ほぼＮｅｇａｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｒｏｌと同程度になっていた。すなわち、Ｍ７、Ｍ９、ｙｋ－７、ｙｋ－８－３、ｙｋ－８－１、Ｍ１１、Ｍ１２、Ｍ１４、Ｍ１５、Ｍ１６、Ｍ１８、Ｍ１９は多発性骨髄腫の悪性度マーカーであるＣＤ１３８発現を抑制することが分かった。
＜実施例１６：ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞での各化合物投与によるＣＤ２０発現増加効果＞
　ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞を用いて各化合物投与によるＣＤ２０発現増加作用について、Ｆｌｏｗ　ｃｙｔｏｍｅｔｒｙで検討した結果、ＣＤ２０発現増加作用を認めた。
　ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞を７５ｃｍ２フラスコに播種し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で１０日間培養したもの（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞を７５ｃｍ２フラスコに播種し、４時間前培養後、０．０５μＭ　Ｍ７、０．０５μＭ　Ｍ９、０．１μＭ　ｙｋ－７、０．１μＭ　ｙｋ－８－３、５０μＭ　ｙｋ－８－１、０．５μＭ　Ｍ１１、０．０５μＭ　Ｍ１２、０．００５μＭ　Ｍ１４、０．００５μＭ　Ｍ１５、０．００５μＭ　Ｍ１６、０．５μＭ　Ｍ１８および０．５μＭ　Ｍ１９の終濃度になるように添加し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で１０日間培養した。この添加量は、ＫＭＳ－２８ＢＭに対する上記の化合物のＩＣ５０より薄い濃度である。１０日間培養後、細胞をＢ細胞マーカーである抗ＣＤ２０抗体を用いて染色し、ＢＤ　ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａを用いて、ＣＤ２０の発現を測定した。なお、ＣＤ２０陽性コントロールとしてＣＣＲＦ－ＳＢ細胞を用いた。
　結果を図２１、図２２、図２３、図２４に示す。横軸はＣＤ２０の発現量を表し、縦軸は細胞数を表す。また、パネル内の実線は化合物を処理せず、アイソタイプコントロール抗体を処理したＮｅｇａｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ、点線は化合物を処理せず、抗ＣＤ２０抗体で処理したＰｏｓｉｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ、破線は化合物および抗ＣＤ２０抗体を処理したものを示す。一点鎖線はＣＣＲＦ－ＳＢ細胞（白血病，急性Ｂリンパ性白血病細胞）を抗ＣＤ２０抗体で処理したものを示す。
　アイソタイプコントロールを処理したＮｅｇａｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ群と比較し、Ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｒｏｌではＣＤ２０発現がほとんど増加しておらず、Ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｒｏｌと同程度であった。つまり、ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞はＣＤ２０を発現していないことが分かる。
　一方、ＣＤ２０陽性コントロールとして用いたＣＣＲＦ－ＳＢ細胞ではＫＭＳ－２８ＢＭ細胞のＮｅｇａｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｒｏｌおよびＰｏｓｉｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｒｏｌと比較して、ＣＤ２０発現が顕著に増加していた。このことはＣＣＲＦ－ＳＢ細胞がＣＤ２０を発現していることを示す。
　さらに、Ｍ７投与群（図２１（ａ））、Ｍ９投与群（図２１（ｂ））、ｙｋ－７投与群（図２１（ｃ））、ｙｋ－８－３投与群（図２２（ａ））、ｙｋ－８－１投与群（図２２（ｂ））、Ｍ１１投与群（図２３（ａ））、Ｍ１２投与群（図２３（ｂ））、Ｍ１４投与群（図２３（ｃ））、Ｍ１５投与群（図２３（ｄ））、Ｍ１６投与群（図２４（ａ））、Ｍ１８投与群（図２４（ｂ））、Ｍ１９投与群（図２４（ｃ））ではＰｏｓｉｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｒｏｌと比較し、顕著にＣＤ２０発現量が増加していた。すなわち、Ｍ７、Ｍ９、ｙｋ－７、ｙｋ－８－３、ｙｋ－８－１、Ｍ１１、Ｍ１２、Ｍ１４、Ｍ１５、Ｍ１６、Ｍ１８、Ｍ１９はＢ細胞マーカーであるＣＤ２０発現を増加させ、多発性骨髄腫細胞をＢ細胞様へ転換することが分かった。
＜実施例１７：Ｌ３６３細胞での各化合物投与によるＣＤ１３８発現抑制効果＞
　Ｌ３６３細胞を用いて各化合物投与によるＣＤ１３８発現抑制作用について、Ｆｌｏｗ　ｃｙｔｏｍｅｔｒｙで検討した結果、ＣＤ１３８発現抑制作用を認めた。
　Ｌ３６３細胞を７５ｃｍ２フラスコに播種し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で１０日間培養したもの（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、Ｌ３６３細胞を７５ｃｍ２フラスコに播種し、４時間前培養後、０．１μＭ　Ｍ７、０．０５μＭ　Ｍ９、０．１μＭ　ｙｋ－７、０．１μＭ　ｙｋ－８－３、５０μＭ　ｙｋ－８－１、０．１μＭ　Ｍ１１、０．０１μＭ　Ｍ１２、０．００５μＭ　Ｍ１４、０．００５μＭ　Ｍ１５、０．００５μＭ　Ｍ１６、１μＭ　Ｍ１８および１μＭ　Ｍ１９の終濃度になるように添加し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で１０日間培養した。この添加量は、Ｌ３６３に対する上記の化合物のＩＣ５０より薄い濃度である。１０日間培養後、細胞を多発性骨髄腫の悪性度マーカーである抗ＣＤ１３８抗体を用いて染色し、ＢＤ　ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａを用いて、ＣＤ１３８の発現を測定した。
　結果を図２５、図２６、図２７、図２８に示す。横軸はＣＤ１３８の発現量を表し、縦軸は細胞数を表す。また、パネル内の実線は化合物を処理せず、アイソタイプコントロール抗体を処理したＮｅｇａｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ、点線は化合物を処理せず、抗ＣＤ１３８抗体で処理したＰｏｓｉｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ、破線は化合物および抗ＣＤ１３８抗体を処理したものを示す。
　アイソタイプコントロールを処理したＮｅｇａｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ群と比較し、Ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｒｏｌではＣＤ１３８発現が顕著に増加していた。Ｍ７投与群（図２５（ａ））、Ｍ９投与群（図２５（ｂ））、ｙｋ－７投与群（図２５（ｃ））、ｙｋ－８－３投与群（図２６（ａ））、ｙｋ－８－１投与群（図２６（ｂ））、Ｍ１１投与群（図２７（ａ））、Ｍ１２投与群（図２７（ｂ））、Ｍ１４投与群（図２７（ｃ））、Ｍ１５投与群（図２７（ｄ））、Ｍ１６投与群（図２８（ａ））、Ｍ１８投与群（図２８（ｂ））、Ｍ１９投与群（図２８（ｃ））ではＰｏｓｉｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｒｏｌと比較し、顕著にＣＤ１３８発現量が低下し、ほぼＮｅｇａｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｒｏｌと同程度になっていた。すなわち、Ｍ７、Ｍ９、ｙｋ－７、ｙｋ－８－３、ｙｋ－８－１、Ｍ１１、Ｍ１２、Ｍ１４、Ｍ１５、Ｍ１６、Ｍ１８、Ｍ１９は多発性骨髄腫の悪性度マーカーであるＣＤ１３８発現を抑制することが分かった。
＜実施例１８：Ｌ３６３細胞での各化合物投与によるＣＤ２０発現増加効果＞
　Ｌ３６３細胞を用いて各化合物投与によるＣＤ２０発現増加作用について、Ｆｌｏｗ　ｃｙｔｏｍｅｔｒｙで検討した結果、ＣＤ２０発現増加作用を認めた。
　Ｌ３６３細胞を７５ｃｍ２フラスコに播種し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で１０日間培養したもの（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、Ｌ３６３細胞を７５ｃｍ２フラスコに播種し、４時間前培養後、０．１μＭ　Ｍ７、０．０５μＭ　Ｍ９、０．１μＭ　ｙｋ－７、０．１μＭ　ｙｋ－８－３、５０μＭ　ｙｋ－８－１、０．１μＭ　Ｍ１１、０．０１μＭ　Ｍ１２、０．００５μＭ　Ｍ１４、０．００５μＭ　Ｍ１５、０．００５μＭ　Ｍ１６、１μＭ　Ｍ１８および１μＭ　Ｍ１９の終濃度になるように添加し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で１０日間培養した。この添加量は、Ｌ３６３に対する上記の化合物のＩＣ５０より薄い濃度である。１０日間培養後、細胞をＢ細胞マーカーである抗ＣＤ２０抗体を用いて染色し、ＢＤ　ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａを用いて、ＣＤ２０の発現を測定した。なお、ＣＤ２０陽性コントロールとしてＣＣＲＦ－ＳＢ細胞を用いた。
　結果を図２９、図３０、図３１、図３２に示す。横軸はＣＤ２０の発現量を表し、縦軸は細胞数を表す。また、パネル内の実線は化合物を処理せず、アイソタイプコントロール抗体を処理したＮｅｇａｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ、点線は化合物を処理せず、抗ＣＤ２０抗体で処理したＰｏｓｉｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ、破線は化合物および抗ＣＤ２０抗体を処理したものを示す。一点鎖線はＣＣＲＦ－ＳＢ細胞を抗ＣＤ２０抗体で処理したものを示す。
　アイソタイプコントロールを処理したＮｅｇａｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ群と比較し、Ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｒｏｌではＣＤ２０発現がほとんど増加しておらず、Ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｒｏｌと同程度であった。つまり、Ｌ３６３細胞はＣＤ２０を発現していないことが分かる。
　一方、ＣＤ２０陽性コントロールとして用いたＣＣＲＦ－ＳＢ細胞ではＬ３６３細胞のＮｅｇａｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｒｏｌおよびＰｏｓｉｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｒｏｌと比較して、ＣＤ２０発現が顕著に増加していた。
　このことはＣＣＲＦ－ＳＢ細胞がＣＤ２０を発現していることを示す。さらに、Ｍ７投与群（図２９（ａ））、Ｍ９投与群（図２９（ｂ））、ｙｋ－７投与群（図２９（ｃ））、ｙｋ－８－３投与群（図３０（ａ））、ｙｋ－８－１投与群（図３０（ｂ））、Ｍ１１投与群（図３１（ａ））、Ｍ１２投与群（図３１（ｂ））、Ｍ１４投与群（図３１（ｃ））、Ｍ１５投与群（図３１（ｄ））、Ｍ１６投与群（図３２（ａ））、Ｍ１８投与群（図３２（ｂ））、Ｍ１９投与群（図３２（ｃ））ではＰｏｓｉｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｒｏｌと比較し、顕著にＣＤ２０発現量が増加していた。すなわち、Ｍ７、Ｍ９、ｙｋ－７、ｙｋ－８－３、ｙｋ－８－１、Ｍ１１、Ｍ１２、Ｍ１４、Ｍ１５、Ｍ１６、Ｍ１８、Ｍ１９はＢ細胞マーカーであるＣＤ２０発現を増加させ、多発性骨髄腫細胞をＢ細胞様へ転換することが分かった。
＜実施例１９：ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞での各化合物投与によるＣＤ２０発現誘導を介したリツキシマブ併用での細胞死誘導効果＞
　ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞を用いて各化合物投与によりＣＤ２０発現増加を誘導後、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体であるリツキシマブでの細胞死誘導効果を検討した結果、各化合物とリツキシマブ併用による殺細胞作用認めた。
　ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞を７５ｃｍ２フラスコに播種し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で１０日間培養したもの（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞を７５ｃｍ２フラスコに播種し、２４時間前培養後、０．１μＭ　Ｍ９、０．０１μＭ　Ｍ１４、０．０１μＭ　Ｍ１５、０．０１μＭ　Ｍ１６、０．５μＭ　Ｍ１８および０．５μＭ　Ｍ１９の終濃度になるように添加し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で１０日間培養した。この添加量は、ＫＭＳ－２８ＢＭに対する上記の化合物のＩＣ５０より薄い濃度である。１０日間培養後、細胞を９６－ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅに播種後、ヒト血清および１０μｇ／ｍＬのリツキシマブを添加し、トリパンブルーダイ法により細胞生存率を測定した。結果を図３３に示す。
　図３３を参照して、横軸は各化合物の濃度を示し、縦軸は細胞生存率（％）を示す。試薬の溶解に用いた０．５％ＤＭＳＯ　ｉｎ　ＰＢＳのみを添加したものをｃｏｎｔｒｏｌとした。また、対象群のＣｏｎｔｒｏｌに対して、有意な差（Ｐ＜０．０１）であったものには「＊」を示した。
　Ｃｏｎｔｒｏｌと比較し、リツキシマブ単独投与群では細胞死が誘導されなかったのに対し、リツキシマブ＋Ｍ９投与群、リツキシマブ＋Ｍ１４投与群、リツキシマブ＋Ｍ１５投与群、リツキシマブ＋Ｍ１６投与群、リツキシマブ＋Ｍ１８投与群、リツキシマブ＋Ｍ１９投与群では細胞死誘導が認められた。また、各化合物とリツキシマブを併用した群ではリツキシマブ単独投与群および各化合物単独投与群と比較し、細胞生存率の顕著な低下が確認された。
＜実施例２０：Ｌ３６３細胞での各化合物投与によるＣＤ２０発現誘導を介したリツキシマブ併用での細胞死誘導効果＞
　Ｌ３６３細胞を用いて各化合物投与によりＣＤ２０発現増加を誘導後、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体であるリツキシマブでの細胞死誘導効果を検討した結果、各化合物とリツキシマブ併用による殺細胞作用認めた。
　Ｌ３６３細胞を７５ｃｍ２フラスコに播種し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で１０日間培養したもの（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、Ｌ３６３細胞を７５ｃｍ２フラスコに播種し、２４時間前培養後、０．１μＭ　Ｍ９、０．０１μＭ　Ｍ１４、０．０１μＭ　Ｍ１５、０．０１μＭ　Ｍ１６、０．５μＭ　Ｍ１８および０．５μＭ　Ｍ１９の終濃度になるように添加し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で１０日間培養した。この添加量は、Ｌ３６３に対する上記の化合物のＩＣ５０より薄い濃度である。１０日間培養後、細胞を９６－ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅに播種後、ヒト血清および１０μｇ／ｍＬのリツキシマブを添加し、トリパンブルーダイ法により細胞生存率を測定した。結果を図３４に示す。
　図３４を参照して、横軸は各化合物の濃度を示し、縦軸は細胞生存率（％）を示す。試薬の溶解に用いた０．５％ＤＭＳＯ　ｉｎ　ＰＢＳのみを添加したものをｃｏｎｔｒｏｌとした。また、対象群のＣｏｎｔｒｏｌに対して、有意な差（Ｐ＜０．０１）であったものには「＊」を示した。
　Ｃｏｎｔｒｏｌと比較し、リツキシマブ＋Ｍ９投与群、リツキシマブ＋Ｍ１４投与群、リツキシマブ＋Ｍ１５投与群、リツキシマブ＋Ｍ１６投与群、リツキシマブ＋Ｍ１８投与群、リツキシマブ＋Ｍ１９投与群では細胞死誘導が認められた。また、各化合物とリツキシマブを併用した群ではリツキシマブ単独投与群および各化合物単独投与群と比較し、細胞生存率の顕著な低下が確認された。
　上記の実験より、骨髄腫細胞であるＫＭＳ－２８ＢＭとＬ３６３の両方について、ＣＤ１３８が減少し、ＣＤ２０が増加し、Ｂ細胞様（この場合、リンパ腫）に形態が戻ったと考えられる。また、ＣＤ２０の増加を介してリツキシマブ併用により細胞死誘導が得られることが認められた。よく知られているように、ＣＤ２０を発現しているリンパ腫に対しては、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツズマブ、イブリツモマブ　チウキセタン等の抗ヒトＣＤ２０モノクローナル抗体医薬品が特効薬として知られている。すなわち、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツズマブ、イブリツモマブ　チウキセタン等の抗ヒトＣＤ２０モノクローナル抗体医薬品と本発明に係る化合物を混合して投与することで、多発性骨髄腫の治療薬とすることができることを示している。
＜実施例２１：ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞での各化合物投与によるＩｇＧ分泌抑制効果＞
　ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞を用いて各化合物投与によるＩｇＧ分泌抑制作用について、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）で検討した結果、ＩｇＧ分泌抑制作用を認めた。
　ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞を７５ｃｍ２フラスコに播種し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で１０日間培養したもの（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞を７５ｃｍ２フラスコに播種し、４時間前培養後、Ｍ７を０．０５μＭ、Ｍ９を０．０１μＭ、ｙｋ－７を０．５μＭ、ｙｋ－８－３を０．０５μＭ、ｙｋ－８－１を５０μＭ、Ｍ１１を０．５μＭ、Ｍ１２を０．０５μＭ、Ｍ１４を０．００５μＭ、Ｍ１５を０．００５μＭ、Ｍ１６を０．００５μＭ、Ｍ１８を０．５μＭ、Ｍ１９を０．５μＭの終濃度になるように添加し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で１０日間培養した。１０日間培養後、培養上清を回収し、ＥＬＩＳＡによってＩｇＧ分泌量を測定した。この測定にはヒト抗ＩｇＧ抗体ＥＬＩＳＡキット（フナコシ）を用いて行った。
　結果を図３５に示す。横軸はサンプル群を表し、縦軸はＩｇＧ分泌量（ｎｇ／ｍＬ）を表す。ＣｏｎｔｒｏｌではＩｇＧが１３２６ｎｇ／ｍＬであるのに対し、Ｍ７投与群、Ｍ９投与群、ｙｋ－７投与群、ｙｋ－８－３投与群、ｙｋ－８－１投与群、Ｍ１１投与群、Ｍ１２投与群、Ｍ１４投与群、Ｍ１５投与群、Ｍ１６投与群、Ｍ１８投与群、Ｍ１９投与群ではそれぞれ、６７ｎｇ／ｍＬ、４４ｎｇ／ｍＬ、５６ｎｇ／ｍＬ、５６ｎｇ／ｍＬ、１１１７ｎｇ／ｍＬ、６１ｎｇ／ｍＬ、５６ｎｇ／ｍＬ、５０ｎｇ／ｍＬ、１６４ｎｇ／ｍＬ、６７ｎｇ／ｍＬ、５６ｎｇ／ｍＬ、３５６ｎｇ／ｍＬであった。
　以上のようにＭ７投与群、Ｍ９投与群、ｙｋ－７投与群、ｙｋ－８－３投与群、ｙｋ－８－１投与群、Ｍ１１投与群、Ｍ１２投与群、Ｍ１４投与群、Ｍ１５投与群、Ｍ１６投与群、Ｍ１８投与群、Ｍ１９投与群では顕著にＩｇＧ分泌を抑制することが分かった。すなわち、対照群はＩｇＧ産生により腎障害、アミロイドーシス、過粘稠度症候群を引き起こし、Ｍ７投与群、Ｍ９投与群、ｙｋ－７投与群、ｙｋ－８－３投与群、ｙｋ－８－１投与群、Ｍ１１投与群、Ｍ１２投与群、Ｍ１４投与群、Ｍ１５投与群、Ｍ１６投与群、Ｍ１８投与群、Ｍ１９投与群は、腎障害、アミロイドーシス、過粘稠度症候群を抑制したといえる。
＜実施例２２：ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞での各化合物投与による免疫グロブリン遊離軽鎖のλ鎖の分泌抑制効果＞
　ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞を用いて各化合物投与による免疫グロブリン遊離軽鎖のλ鎖の分泌抑制作用について、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）で検討した結果、免疫グロブリン遊離軽鎖のλ鎖の分泌抑制作用を認めた。
　ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞を７５ｃｍ２フラスコに播種し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で１０日間培養したもの（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞を７５ｃｍ２フラスコに播種し、４時間前培養後、Ｍ７を０．０５μＭ、Ｍ９を０．０１μＭ、ｙｋ－７を０．５μＭ、ｙｋ－８－３を０．０５μＭ、ｙｋ－８－１を５０μＭ、Ｍ１１を０．５μＭ、Ｍ１２を０．０５μＭ、Ｍ１４を０．００５μＭ、Ｍ１５を０．００５μＭ、Ｍ１６を０．００５μＭ、Ｍ１８を０．５μＭ、Ｍ１９を０．５μＭの終濃度になるように添加し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で１０日間培養した。１０日間培養後、培養上清を回収し、ＥＬＩＳＡによって免疫グロブリン遊離軽鎖のλ鎖分泌量を測定した。この測定にはヒト抗λ鎖抗体ＥＬＩＳＡキット（フナコシ）を用いて行った。
　結果を図３６に示す。横軸はサンプル群を表し、縦軸はλ鎖分泌量（μｇ／Ｌ）を表す。ＣｏｎｔｒｏｌではＩｇＧが４８μｇ／Ｌであるのに対し、Ｍ７投与群、Ｍ９投与群、ｙｋ－７投与群、ｙｋ－８－３投与群、ｙｋ－８－１投与群、Ｍ１１投与群、Ｍ１２投与群、Ｍ１４投与群、Ｍ１５投与群、Ｍ１６投与群、Ｍ１８投与群、Ｍ１９投与群ではそれぞれ、２．１μｇ／Ｌ、３μｇ／Ｌ、２．３μｇ／Ｌ、１．３μｇ／Ｌ、３５μｇ／Ｌ、１．１μｇ／Ｌ、０．６μｇ／Ｌ、１μｇ／Ｌ、５．４μｇ／Ｌ、１．８μｇ／Ｌ、０．９μｇ／Ｌ、６．６μｇ／Ｌであった。
　以上のようにＭ７投与群、Ｍ９投与群、ｙｋ－７投与群、ｙｋ－８－３投与群、ｙｋ－８－１投与群、Ｍ１１投与群、Ｍ１２投与群、Ｍ１４投与群、Ｍ１５投与群、Ｍ１６投与群、Ｍ１８投与群、Ｍ１９投与群では顕著にλ鎖分泌を抑制することが分かった。すなわち、対照群はλ鎖産生により腎障害、アミロイドーシス、過粘稠度症候群を引き起こし、Ｍ７投与群、Ｍ９投与群、ｙｋ－７投与群、ｙｋ－８－３投与群、ｙｋ－８－１投与群、Ｍ１１投与群、Ｍ１２投与群、Ｍ１４投与群、Ｍ１５投与群、Ｍ１６投与群、Ｍ１８投与群、Ｍ１９投与群は、腎障害、アミロイドーシス、過粘稠度症候群を抑制したといえる。
＜実施例２３：ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞での各化合物投与によるＩＬ－６の分泌抑制効果＞
　ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞を用いて各化合物投与によるＩＬ－６の分泌抑制作用について、Ｌｕｍｉｎｅｘで検討した結果、ＩＬ－６の分泌抑制作用を認めた。
　ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞を７５ｃｍ２フラスコに播種し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で１０日間培養したもの（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、ＫＭＳ－２８ＢＭ細胞を７５ｃｍ２フラスコに播種し、４時間前培養後、Ｍ７を０．０５μＭ、Ｍ９を０．０１μＭ、ｙｋ－７を０．５μＭ、ｙｋ－８－３を０．０５μＭ、ｙｋ－８－１を５０μＭ、Ｍ１１を０．５μＭ、Ｍ１２を０．０５μＭ、Ｍ１４を０．００５μＭ、Ｍ１５を０．００５μＭ、Ｍ１６を０．００５μＭ、Ｍ１８を０．５μＭ、Ｍ１９を０．５μＭの終濃度になるように添加し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で１０日間培養した。１０日間培養後、培養上清を回収し、Ｌｕｍｉｎｅｘによって骨破壊関連因子および増殖促進因子であるＩＬ－６の分泌量を測定した。この測定にはＨｕｍａｎ　Ｍａｇｎｅｔｉｃ　Ｌｕｍｉｎｅｘ　Ａｓｓａｙ（Ｒ＆Ｄ）を用いて行った。
　結果を図３７に示す。横軸はサンプル群を表し、縦軸はＩＬ－６の分泌量（ｐｇ／ｍＬ）を表す。ＣｏｎｔｒｏｌではＩＬ－６の分泌量が１４３ｐｇ／ｍＬであった。また、Ｍ７投与群、Ｍ９投与群、ｙｋ－７投与群、ｙｋ－８－３投与群、ｙｋ－８－１投与群、Ｍ１１投与群、Ｍ１２投与群、Ｍ１４投与群、Ｍ１５投与群、Ｍ１６投与群、Ｍ１８投与群、Ｍ１９投与群ではＩＬ－６分泌量はそれぞれ、１２ｐｇ／ｍＬ、１１ｐｇ／ｍＬ、１６ｐｇ／ｍＬ、１４ｐｇ／ｍＬ、８４ｐｇ／ｍＬ、１２ｐｇ／ｍＬ、１４ｐｇ／ｍＬ、１２ｐｇ／ｍＬ、１４ｐｇ／ｍＬ、１２ｐｇ／ｍＬ、１１ｐｇ／ｍＬ、２２ｐｇ／ｍＬであった。
　以上のようにＭ７投与群、Ｍ９投与群、ｙｋ－７投与群、ｙｋ－８－３投与群、ｙｋ－８－１投与群、Ｍ１１投与群、Ｍ１２投与群、Ｍ１４投与群、Ｍ１５投与群、Ｍ１６投与群、Ｍ１８投与群、Ｍ１９投与群では顕著にＩＬ－６分泌を抑制することが分かった。すなわち、対照群はＩＬ－６産生により骨病変（骨破壊）、骨病変に伴う高カルシウム血症、病的骨折、脊髄圧迫骨折、脊髄圧迫骨折に伴う脊髄圧迫症状、脊髄圧迫症状に伴う神経症状を引き起こし、Ｍ７投与群、Ｍ９投与群、ｙｋ－７投与群、ｙｋ－８－３投与群、ｙｋ－８－１投与群、Ｍ１１投与群、Ｍ１２投与群、Ｍ１４投与群、Ｍ１５投与群、Ｍ１６投与群、Ｍ１８投与群、Ｍ１９投与群は、骨病変（骨破壊）、骨病変に伴う高カルシウム血症、病的骨折、脊髄圧迫骨折、脊髄圧迫骨折に伴う脊髄圧迫症状、脊髄圧迫症状に伴う神経症状を抑制したといえる。さらに、対象群はＩＬ－６産生に伴うオートクラインにより、多発性骨髄腫の細胞増殖を亢進し、Ｍ７投与群、Ｍ９投与群、ｙｋ－７投与群、ｙｋ－８－３投与群、ｙｋ－８－１投与群、Ｍ１１投与群、Ｍ１２投与群、Ｍ１４投与群、Ｍ１５投与群、Ｍ１６投与群、Ｍ１８投与群、Ｍ１９投与群は、多発性骨髄腫の細胞増殖を抑制したと言える。
＜実施例２４：Ｌ３６３細胞での各化合物投与によるＩｇＧ分泌抑制効果＞
　Ｌ３６３細胞を用いて各化合物投与によるＩｇＧ分泌抑制作用について、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）で検討した結果、ＩｇＧ分泌抑制作用を認めた。
　Ｌ３６３細胞を７５ｃｍ２フラスコに播種し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で１０日間培養したもの（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、Ｌ３６３細胞を７５ｃｍ２フラスコに播種し、４時間前培養後、Ｍ７を０．１μＭ、Ｍ９を０．０５μＭ、ｙｋ－７を０．１μＭ、ｙｋ－８－３を０．１μＭ、ｙｋ－８－１を５０μＭ、Ｍ１１を０．１μＭ、Ｍ１２を０．０１μＭ、Ｍ１４を０．００５μＭ、Ｍ１５を０．００５μＭ、Ｍ１６を０．００５μＭ、Ｍ１８を１μＭ、Ｍ１９を１μＭの終濃度になるように添加し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で１０日間培養した。１０日間培養後、培養上清を回収し、ＥＬＩＳＡによってＩｇＧ分泌量を測定した。この測定にはヒト抗ＩｇＧ抗体ＥＬＩＳＡキット（フナコシ）を用いて行った。
　結果を図３８に示す。横軸はサンプル群を表し、縦軸はＩｇＧ分泌量（ｎｇ／ｍＬ）を表す。ＣｏｎｔｒｏｌではＩｇＧが２０９８ｎｇ／ｍＬであるのに対し、Ｍ７投与群、Ｍ９投与群、ｙｋ－７投与群、ｙｋ－８－３投与群、ｙｋ－８－１投与群、Ｍ１１投与群、Ｍ１２投与群、Ｍ１４投与群、Ｍ１５投与群、Ｍ１６投与群、Ｍ１８投与群、Ｍ１９投与群ではそれぞれ、５０ｎｇ／ｍＬ、２７ｎｇ／ｍＬ、６１ｎｇ／ｍＬ、９５ｎｇ／ｍＬ、１４７４ｎｇ／ｍＬ、４４ｎｇ／ｍＬ、３３ｎｇ／ｍＬ、６１ｎｇ／ｍＬ、１６９ｎｇ／ｍＬ、５６ｎｇ／ｍＬ、８４ｎｇ／ｍＬ、４１３ｎｇ／ｍＬであった。
　以上のようにＭ７投与群、Ｍ９投与群、ｙｋ－７投与群、ｙｋ－８－３投与群、ｙｋ－８－１投与群、Ｍ１１投与群、Ｍ１２投与群、Ｍ１４投与群、Ｍ１５投与群、Ｍ１６投与群、Ｍ１８投与群、Ｍ１９投与群では顕著にＩｇＧ分泌を抑制することが分かった。すなわち、対照群はＩｇＧ産生により腎障害、アミロイドーシス、過粘稠度症候群を引き起こし、Ｍ７投与群、Ｍ９投与群、ｙｋ－７投与群、ｙｋ－８－３投与群、ｙｋ－８－１投与群、Ｍ１１投与群、Ｍ１２投与群、Ｍ１４投与群、Ｍ１５投与群、Ｍ１６投与群、Ｍ１８投与群、Ｍ１９投与群は、腎障害、アミロイドーシス、過粘稠度症候群を抑制したといえる。
＜実施例２５：Ｌ３６３細胞での各化合物投与による免疫グロブリン遊離軽鎖のλ鎖の分泌抑制効果＞
　Ｌ３６３細胞を用いて各化合物投与による免疫グロブリン遊離軽鎖のλ鎖の分泌抑制作用について、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）で検討した結果、免疫グロブリン遊離軽鎖のλ鎖の分泌抑制作用を認めた。
　Ｌ３６３細胞を７５ｃｍ２フラスコに播種し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で１０日間培養したもの（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、Ｌ３６３細胞を７５ｃｍ２フラスコに播種し、４時間前培養後、Ｍ７を０．１μＭ、Ｍ９を０．０５μＭ、ｙｋ－７を０．１μＭ、ｙｋ－８－３を０．１μＭ、ｙｋ－８－１を５０μＭ、Ｍ１１を０．１μＭ、Ｍ１２を０．０１μＭ、Ｍ１４を０．００５μＭ、Ｍ１５を０．００５μＭ、Ｍ１６を０．００５μＭ、Ｍ１８を１μＭ、Ｍ１９を１μＭの終濃度になるように添加し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で１０日間培養した。１０日間培養後、培養上清を回収し、ＥＬＩＳＡによって免疫グロブリン遊離軽鎖のλ鎖分泌量を測定した。この測定にはヒト抗λ鎖抗体ＥＬＩＳＡキット（フナコシ）を用いて行った。
　結果を図３９に示す。横軸はサンプル群を表し、縦軸はλ鎖分泌量（μｇ／Ｌ）を表す。ＣｏｎｔｒｏｌではＩｇＧが１４５μｇ／Ｌであるのに対し、Ｍ７投与群、Ｍ９投与群、ｙｋ－７投与群、ｙｋ－８－３投与群、ｙｋ－８－１投与群、Ｍ１１投与群、Ｍ１２投与群、Ｍ１４投与群、Ｍ１５投与群、Ｍ１６投与群、Ｍ１８投与群、Ｍ１９投与群ではそれぞれ、２３μｇ／Ｌ、１９μｇ／Ｌ、３０μｇ／Ｌ、２６μｇ／Ｌ、１１９μｇ／Ｌ、１１μｇ／Ｌ、１０μｇ／Ｌ、１０μｇ／Ｌ、１３μｇ／Ｌ、９μｇ／Ｌ、８μｇ／Ｌ、１７μｇ／Ｌであった。
　以上のようにＭ７投与群、Ｍ９投与群、ｙｋ－７投与群、ｙｋ－８－３投与群、Ｍ１１投与群、Ｍ１２投与群、Ｍ１４投与群、Ｍ１５投与群、Ｍ１６投与群、Ｍ１８投与群、Ｍ１９投与群では顕著にλ鎖分泌を抑制することが分かった。すなわち、対照群はλ鎖産生により腎障害、アミロイドーシス、過粘稠度症候群を引き起こし、Ｍ７投与群、Ｍ９投与群、ｙｋ－７投与群、ｙｋ－８－３投与群、Ｍ１１投与群、Ｍ１２投与群、Ｍ１４投与群、Ｍ１５投与群、Ｍ１６投与群、Ｍ１８投与群、Ｍ１９投与群は、腎障害、アミロイドーシス、過粘稠度症候群を抑制したといえる。
＜実施例２６：Ｌ３６３細胞での各化合物投与によるＭＩＰ－１αの分泌抑制効果＞
　Ｌ３６３細胞を用いて各化合物投与によるＭＩＰ－１αの分泌抑制作用について、Ｌｕｍｉｎｅｘで検討した結果、ＭＩＰ－１αの分泌抑制作用を認めた。
　Ｌ３６３細胞を７５ｃｍ２フラスコに播種し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で１０日間培養したもの（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、Ｌ３６３細胞を７５ｃｍ２フラスコに播種し、４時間前培養後、Ｍ７を０．１μＭ、Ｍ９を０．０５μＭ、ｙｋ－７を０．１μＭ、ｙｋ－８－３を０．１μＭ、ｙｋ－８－１を５０μＭ、Ｍ１１を０．１μＭ、Ｍ１２を０．０１μＭ、Ｍ１４を０．００５μＭ、Ｍ１５を０．００５μＭ、Ｍ１６を０．００５μＭ、Ｍ１８を１μＭ、Ｍ１９を１μＭの終濃度になるように添加し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で１０日間培養した。１０日間培養後、培養上清を回収し、Ｌｕｍｉｎｅｘによって骨破壊関連因子および増殖促進因子であるＭＩＰ－１αの分泌量を測定した。この測定にはＨｕｍａｎ　Ｍａｇｎｅｔｉｃ　Ｌｕｍｉｎｅｘ　Ａｓｓａｙ（Ｒ＆Ｄ）を用いて行った。
　結果を図４０に示す。横軸はサンプル群を表し、縦軸はＭＩＰ－１αの分泌量（ｐｇ／ｍＬ）を表す。ＣｏｎｔｒｏｌではＭＩＰ－１αの分泌量が２６６ｐｇ／ｍＬであった。また、Ｍ７投与群、Ｍ９投与群、ｙｋ－７投与群、ｙｋ－８－３投与群、ｙｋ－８－１投与群、Ｍ１１投与群、Ｍ１２投与群、Ｍ１４投与群、Ｍ１５投与群、Ｍ１６投与群、Ｍ１８投与群、Ｍ１９投与群ではＭＩＰ－１α分泌量はそれぞれ、９ｐｇ／ｍＬ、３ｐｇ／ｍＬ、１７ｐｇ／ｍＬ、２ｐｇ／ｍＬ、１７９ｐｇ／ｍＬ、６ｐｇ／ｍＬ、２ｐｇ／ｍＬ、２ｐｇ／ｍＬ、３０ｐｇ／ｍＬ、２ｐｇ／ｍＬ、３ｐｇ／ｍＬ、４２ｐｇ／ｍＬであった。
　以上のようにＭ７投与群、Ｍ９投与群、ｙｋ－７投与群、ｙｋ－８－３投与群、ｙｋ－８－１投与群、Ｍ１１投与群、Ｍ１２投与群、Ｍ１４投与群、Ｍ１５投与群、Ｍ１６投与群、Ｍ１８投与群、Ｍ１９投与群では顕著にＭＩＰ－１α分泌を抑制することが分かった。すなわち、対照群はＭＩＰ－１α産生により骨病変（骨破壊）、骨病変に伴う高カルシウム血症、病的骨折、脊髄圧迫骨折、脊髄圧迫骨折に伴う脊髄圧迫症状、脊髄圧迫症状に伴う神経症状を引き起こし、Ｍ７投与群、Ｍ９投与群、ｙｋ－７投与群、ｙｋ－８－３投与群、ｙｋ－８－１投与群、Ｍ１１投与群、Ｍ１２投与群、Ｍ１４投与群、Ｍ１５投与群、Ｍ１６投与群、Ｍ１８投与群、Ｍ１９投与群は、骨病変（骨破壊）、骨病変に伴う高カルシウム血症、病的骨折、脊髄圧迫骨折、脊髄圧迫骨折に伴う脊髄圧迫症状、脊髄圧迫症状に伴う神経症状を抑制したといえる。さらに、対象群はＭＩＰ－１α産生に伴うオートクラインにより、多発性骨髄腫の細胞増殖を亢進し、Ｍ７投与群、Ｍ９投与群、ｙｋ－７投与群、ｙｋ－８－３投与群、ｙｋ－８－１投与群、Ｍ１１投与群、Ｍ１２投与群、Ｍ１４投与群、Ｍ１５投与群、Ｍ１６投与群、Ｍ１８投与群、Ｍ１９投与群は、多発性骨髄腫の細胞増殖を抑制したと言える。
＜実施例２７：Ｌ３６３細胞でのｉｎ　ｖｉｖｏにおけるＭ９投与による腫瘍増殖抑制効果＞
　Ｌ３６３細胞をＮＯＤ／ＳｈｉＪｉｃ－ｓｃｉｄＪｃｌマウスに移植し、Ｍ９を経口投与した場合の腫瘍増殖抑制作用について検討した結果、顕著な腫瘍増殖抑制作用を認めた。
　Ｌ３６３細胞をＮＯＤ／ＳｈｉＪｉｃ－ｓｃｉｄＪｃｌマウスに移植し、腫瘍体積の平均が１００ｍｍ３を超えた時点を０日目として、Ｍ９を１００ｍｇ／ｋｇでマウスに連日経口投与し、２４日目の腫瘍体積を測定した。
　Ｌ３６３細胞を移植しただけのグループを対象群、Ｍ９を投与した群をＭ９投与群と呼ぶ。それぞれの群は５匹で構成した。
　結果を図４１に示す。図を参照して、横軸は薬剤処理を示し、縦軸は腫瘍体積（対象群に対するパーセント）を示す。白棒は対象群（「Ｃｏｎｔｒｏｌ」と表示）を示す。黒棒はＭ９投与群（「１００ｍｇ／ｋｇ　Ｍ９」と表示）を示す。また、対象群に対して有意な差（Ｐ＜０．０１）であったものには「＊」を示した。
　対象群（白棒）と比較し、Ｍ９投与群（黒棒）では、著しい腫瘍増殖抑制を認めた。すなわち、Ｍ９投与群は対象群よりも有意に腫瘍増殖を抑えた。
　図４２には、投薬開始２６日目の腫瘍の写真を示す。図４２（ａ）は対象群、図４２（ｂ）はＭ９投与群の中の１匹のマウスの腫瘍の写真を示す。図４２（ａ）の対象群では、腫瘍の増大が顕著に認められる。一方、図４２（ｂ）のＭ９投与群では、対象群と比較して顕著な体積の低下が認められた。
　　以上のように、Ｍ９投与群は顕著に腫瘍増殖を抑制することが分かった。
＜実施例２８：Ｒａｊｉ細胞でのｉｎ　ｖｉｖｏにおけるＭ９およびＭ１４投与による腫瘍増殖抑制効果＞
　Ｒａｊｉ細胞をＮＯＤ／ＳｈｉＪｉｃ－ｓｃｉｄＪｃｌマウスに移植し、Ｍ９およびＭ１４を経口投与した場合の腫瘍増殖抑制作用について検討した結果、顕著な腫瘍増殖抑制作用を認めた。
　Ｒａｊｉ細胞をＮＯＤ／ＳｈｉＪｉｃ－ｓｃｉｄＪｃｌマウスに移植し、腫瘍体積の平均が１００ｍｍ３を超えた時点を０日目として、Ｍ９を５０ｍｇ／ｋｇおよびＭ１４を５０ｍｇ／ｋｇでマウスに連日経口投与し、２１日目の腫瘍体積を測定した。
　Ｒａｊｉ細胞を移植しただけのグループを対象群、Ｍ９を投与した群をＭ９投与群、Ｍ１４を投与した群をＭ１４投与群と呼ぶ。それぞれの群は５匹で構成した。
　結果を図４３に示す。図を参照して、横軸は薬剤処理を示し、縦軸は腫瘍体積（対象群に対するパーセント）を示す。白棒は対象群（「Ｃｏｎｔｒｏｌ」と表示）を示す。黒棒はＭ９投与群（「５０ｍｇ／ｋｇ　Ｍ９」と表示）、縦線棒はＭ１４投与群（「５０ｍｇ／ｋｇ　Ｍ１４」と表示）を示す。また、対象群に対して有意な差（Ｐ＜０．０１）であったものには「＊」を示した。
　対象群（白棒）と比較し、Ｍ９投与群（黒棒）およびＭ１４投与群（縦線棒）では、著しい腫瘍増殖抑制を認めた。すなわち、Ｍ９投与群およびＭ１４投与群は対象群よりも有意に腫瘍増殖を抑えた。
　図４４には、投薬開始２１日目の腫瘍の写真を示す。図４４（ａ）は対象群、図４４（ｂ）はＭ９投与群、図４４（ｃ）はＭ１４投与群の中の１匹のマウスの腫瘍の写真を示す。図４４（ａ）の対象群では、腫瘍の増大が顕著に認められる。一方、図４４（ｂ）のＭ９投与群および図４４（ｃ）のＭ１４投与群では、対象群と比較して顕著な体積の低下が認められた。以上のように、Ｍ９投与群およびＭ１４投与群は顕著に腫瘍増殖を抑制することが分かった。
　本発明に係る悪性腫瘍疾患の改善用組成物は、多発性骨髄腫だけでなく、リンパ性白血病、悪性リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫、ＤＬＢＣＬ、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、末梢Ｔリンパ腫等）、ボルテゾミブ耐性多発性骨髄腫、リツキシマブ耐性悪性リンパ腫、膵癌、乳癌、悪性黒色腫、肺癌、肝癌、胃癌、大腸癌、頭頸部腫瘍、グリオーマ、腎癌、卵巣癌および子宮体癌等の悪性腫瘍や、多発性骨髄腫に伴うＣＲＡＢ（腎障害、アミロイドーシス、過粘稠度症候群、骨病変（骨破壊）、骨病変に伴う高カルシウム血症、病的骨折、脊髄圧迫骨折、脊髄圧迫骨折に伴う脊髄圧迫症状、脊髄圧迫症状に伴う神経症状）、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体を利用可能とする多発性骨髄腫でのＢ細胞様転換、多発性骨髄腫におけるＩＬ－６およびＭＩＰ－1α産生でのオートクライン細胞増殖に対して有用な医薬組成物若しくは加工食品を提供することができる。

Claims (21)

  1. 　（１）式～（１２）式のいずれかの化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
  2. 　請求項１に記載された（１）～（１２）式の少なくとも１種の化合物を有効成分に含む悪性腫瘍疾患を改善する医薬組成物。
  3. 　前記悪性腫瘍疾患は、多発性骨髄腫、リンパ性白血病、悪性リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、末梢Ｔリンパ腫等）、膵癌、乳癌、悪性黒色腫、肺癌、肝癌、胃癌、大腸癌、頭頸部腫瘍、グリオーマ、腎癌、卵巣癌および子宮体癌等の少なくとも１種であることを特徴とする請求項２に記載された悪性腫瘍疾患を改善する医薬組成物。
  4. 　請求項１に記載された（１）～（１２）式の少なくとも１種の化合物を有効成分に含むボルテゾミブ耐性多発性骨髄腫またはリツキシマブ耐性悪性リンパ腫を改善する医薬組成物。
  5. 　請求項１に記載された（１）～（１２）式の少なくとも１種の化合物を有効成分に含む多発性骨髄腫の随伴症状であるＣＲＡＢ等を改善する医薬組成物。
  6. 　前記ＣＲＡＢ等は、高カルシウム血症、腎障害、貧血、骨病変、アミロイドーシス、過粘稠度症候群の少なくとも１種であることを特徴とする請求項５に記載されたＣＲＡＢ等を改善する医薬組成物。
  7. 　請求項１に記載された（１）～（１２）式の少なくとも１種の化合物と、ＣＤ２０モノクローナル抗体医薬品を有効成分に含む多発性骨髄腫を改善する医薬組成物。
  8. 　前記ＣＤ２０モノクローナル抗体医薬品が、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツズマブ、イブリツモマブ　チウキセタン等の少なくとも１種であることを特徴とする請求項７に記載された多発性骨髄腫を改善する医薬組成物。
  9. 　請求項１に記載された（１）～（１２）式の少なくとも１種の化合物を有効成分に含む多発性骨髄腫細胞のＢ細胞様へ転換誘導する医薬組成物。
  10. 　請求項１に記載された（１）～（１２）式の少なくとも１種の化合物を有効成分に含むＩＬ－６およびＭＩＰ－１αオートクラインによる細胞増殖を抑制する医薬組成物。
  11. 　請求項１に記載された（１）～（１２）式の少なくとも１種の化合物を有効成分に含む悪性腫瘍細胞の増殖を阻害する増殖阻害用組成物。
  12. 　前記悪性腫瘍細胞は、多発性骨髄腫、リンパ性白血病、悪性リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、末梢Ｔリンパ腫等）、膵癌、乳癌、悪性黒色腫、肺癌、肝癌、胃癌、大腸癌、頭頸部腫瘍、グリオーマ、腎癌、卵巣癌および子宮体癌等の少なくとも１種の細胞であることを特徴とする請求項１１に記載された増殖阻害用組成物。
  13. 　請求項１に記載された（１）～（１２）式の少なくとも１種の化合物を有効成分に含むボルテゾミブ耐性多発性骨髄腫およびリツキシマブ耐性悪性リンパ腫の増殖を阻害する増殖阻害用組成物。
  14. 　請求項１に記載された（１）～（１２）式の少なくとも１種の化合物を有効成分に含む多発性骨髄腫細胞のＢ細胞様へ転換誘導する組成物。
  15. 　請求項１に記載された（１）～（１２）式の少なくとも１種の化合物を有効成分に含む多発性骨髄腫のＩＬ－６およびＭＩＰ－１αオートクラインによる細胞増殖を阻害する増殖阻害用組成物。
  16. 　請求項１に記載された（１）～（１２）式の少なくとも１種の化合物を含む加工食品。
  17. 　請求項１に記載された（１）～（１２）式の少なくとも１種の化合物を有効成分に含み、多発性骨髄腫、リンパ性白血病、悪性リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、末梢Ｔリンパ腫等）、膵癌、乳癌、悪性黒色腫、肺癌、肝癌、胃癌、大腸癌、頭頸部腫瘍、グリオーマ、腎癌、卵巣癌および子宮体癌等の悪性腫瘍およびボルテゾミブ耐性多発性骨髄腫およびリツキシマブ耐性悪性リンパ腫の症状改善用である旨の表示のある加工食品。
  18. 　請求項１に記載された（１）～（１２）式の少なくとも１種の化合物を有効成分に含み、多発性骨髄腫に伴い発症するＣＲＡＢ等の症状改善用である旨の表示のある加工食品。
  19. 　請求項１に記載された（１）～（１２）式の少なくとも１種の化合物を含む剤。
  20. 　請求項１に記載された（１）～（１２）式の少なくとも１種の化合物を有効成分に含み、多発性骨髄腫、リンパ性白血病、悪性リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、末梢Ｔリンパ腫等）、膵癌、乳癌、悪性黒色腫、肺癌、肝癌、胃癌、大腸癌、頭頸部腫瘍、グリオーマ、腎癌、卵巣癌および子宮体癌等の悪性腫瘍およびボルテゾミブ耐性多発性骨髄腫およびリツキシマブ耐性悪性リンパ腫の症状改善用である旨の表示のある剤。
  21. 　請求項１に記載された（１）～（１２）式の少なくとも１種の化合物を有効成分に含み、多発性骨髄腫に伴い発症するＣＲＡＢ等の症状改善用である旨の表示のある剤。

     
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