WO2022113970A1 - 涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療剤および該治療剤を含む点眼剤 - Google Patents
涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療剤および該治療剤を含む点眼剤 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2022113970A1 WO2022113970A1 PCT/JP2021/042900 JP2021042900W WO2022113970A1 WO 2022113970 A1 WO2022113970 A1 WO 2022113970A1 JP 2021042900 W JP2021042900 W JP 2021042900W WO 2022113970 A1 WO2022113970 A1 WO 2022113970A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- dry eye
- copolymer
- structural unit
- therapeutic agent
- unit represented
- Prior art date
Links
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 title claims abstract description 101
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 title claims abstract description 101
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims abstract description 31
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 title abstract description 13
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 80
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 40
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 238000004904 shortening Methods 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 8
- HMZGPNHSPWNGEP-UHFFFAOYSA-N octadecyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)C(C)=C HMZGPNHSPWNGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940088644 n,n-dimethylacrylamide Drugs 0.000 claims description 7
- YLGYACDQVQQZSW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylprop-2-enamide Chemical compound CN(C)C(=O)C=C YLGYACDQVQQZSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 30
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 14
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 12
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 8
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- ZSZRUEAFVQITHH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ZSZRUEAFVQITHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 acryloyloxy Chemical group 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 4
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 4
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 4
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 4
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 2
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 2
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N Retinol Palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 2
- 125000002511 behenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M cyanocobalamin Chemical compound N#C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 2
- GMSCBRSQMRDRCD-UHFFFAOYSA-N dodecyl 2-methylprop-2-enoate Chemical class CCCCCCCCCCCCOC(=O)C(C)=C GMSCBRSQMRDRCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 1-(diaminomethylidene)-2-hexylguanidine Polymers CCCCCCN=C(N)N=C(N)N VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLPJNCYCZORXHG-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-ylprop-2-en-1-one Chemical compound C=CC(=O)N1CCOCC1 XLPJNCYCZORXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJNWCIAPVGRBHO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl-dimethyl-[(oxo-$l^{5}-phosphanylidyne)methyl]azanium Chemical group OCC[N+](C)(C)C#P=O NJNWCIAPVGRBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNPOQXWAMXPTA-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enamide Chemical compound CC(C)=CC(N)=O WHNPOQXWAMXPTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 235000005956 Cosmos caudatus Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N D-panthenol Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCCO SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XLRHXNIVIZZOON-WFUPGROFSA-L Flavin adenine dinucleotide disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]([C@H](O)[C@@H]1O)O[C@@H]1COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C2=NC(=O)NC(=O)C2=NC2=C1C=C(C)C(C)=C2 XLRHXNIVIZZOON-WFUPGROFSA-L 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002413 Polyhexanide Polymers 0.000 description 1
- ALLWOAVDORUJLA-UHFFFAOYSA-N Rebamipida Chemical compound C=1C(=O)NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)O)NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ALLWOAVDORUJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229920005603 alternating copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 1
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 description 1
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 description 1
- 229960002104 cyanocobalamin Drugs 0.000 description 1
- 235000000639 cyanocobalamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011666 cyanocobalamin Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000004175 meibomian gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 229940101267 panthenol Drugs 0.000 description 1
- 235000020957 pantothenol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011619 pantothenol Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940093158 polyhexanide Drugs 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004172 pyridoxine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019171 pyridoxine hydrochloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011764 pyridoxine hydrochloride Substances 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229950004535 rebamipide Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960000342 retinol acetate Drugs 0.000 description 1
- QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N retinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N 0.000 description 1
- 235000019173 retinyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011770 retinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940108325 retinyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000019172 retinyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011769 retinyl palmitate Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- GQTHJBOWLPZUOI-FJXQXJEOSA-M sodium D-pantothenate Chemical compound [Na+].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O GQTHJBOWLPZUOI-FJXQXJEOSA-M 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 229940068459 sodium pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATZHWSYYKQKSSY-UHFFFAOYSA-N tetradecyl 2-methylprop-2-enoate Chemical group CCCCCCCCCCCCCCOC(=O)C(C)=C ATZHWSYYKQKSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWTGMPPCCUSXIP-FNXFGIETSA-J tetrasodium;[[(2r,3s,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-oxidophosphoryl] [[[(2r,3s,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-oxidophosphoryl]oxy-oxidophosphoryl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@H]2O)O)COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H]([C@@H](O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)O)C=CC(=O)NC1=O OWTGMPPCCUSXIP-FNXFGIETSA-J 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/80—Polymers containing hetero atoms not provided for in groups A61K31/755 - A61K31/795
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Definitions
- the present invention relates to a tear layer breaking time (Tear Break Up Time, TBUT) shortening dry eye therapeutic agent containing a copolymer having a specific structure, and an eye drop containing the therapeutic agent.
- Tea Break Up Time, TBUT Tea Break Up Time
- the pathology of dry eye is diverse, for example, (1) tear-reducing dry eye, (2) evaporation-promoting dry eye, and (3) tear layer destruction time-shortening dry eye. It can be classified into three types of eyes (hereinafter, also referred to as "TBUT shortened dry eye").
- Non-Patent Document 1 With tear-reducing dry eye, the amount of tears secreted decreases in the first place, so artificial tears and hyaluronic acid In many cases, tears are replenished using ophthalmic solution and treatment is performed to prevent tear reduction by using a punctal plug or the like (Non-Patent Document 1). (2) In the evaporation-enhanced dry eye, the oil layer component of the mucin layer, the water layer and the oil layer constituting the tear fluid is reduced, and the evaporation of the water layer is promoted to obtain dry eye (). Non-Patent Document 2).
- the present invention provides a TBUT shortened dry eye therapeutic agent having an excellent dry eye therapeutic effect, and an eye drop containing the same.
- the present inventors have sufficiently prepared a corneal surface with a TBUT shortened dry eye therapeutic agent containing a copolymer having three different constituent units in a specific ratio and water. It moisturizes and retains water, thereby inducing the promotion of mutin production on the surface of the cornea, and has been found to be effective for the treatment of dry eye, and has completed the present invention.
- the TBUT shortened dry eye therapeutic agent of the present invention and the eye drops containing the same are as follows.
- a copolymer (P) having a structural unit represented by the following general formulas (1a) to (1c) and having a weight average molecular weight of 5,000 to 2,000,000 is contained, and the copolymer (P) is contained.
- a dry eye therapeutic agent for shortening the tear layer destruction time which is 400/2 to 50.
- R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group.
- R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group.
- R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a morpholino group bonded to each other.
- R 5 represents a hydrogen atom or a methyl group
- R 6 represents a hydrocarbon group having 12 to 24 carbon atoms.
- a dry eye remedy that shortens the tear film destruction time 3.
- Type dry eye remedy 4.
- Dry eye treatment method for shortening tear layer destruction time including the following steps, It has a structural unit represented by the following general formulas (1a) to (1c), has a weight average molecular weight of 5,000 to 2,000,000, and has a molar ratio of the structural unit [(1a) / (1b).
- ) / (1c)] is a composition of 100/10 to 400/2 to 50, in which the concentration of the copolymer (P) or the copolymer (P) is 0.001 to 1.0 w / v%.
- R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group.
- R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group.
- R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a morpholino group bonded to each other.
- R 5 represents a hydrogen atom or a methyl group
- R 6 represents a hydrocarbon group having 12 to 24 carbon atoms.
- the above item 5 wherein the copolymer (P) is composed of a structural unit represented by the general formula (1a), a structural unit represented by the (1b), and a structural unit represented by the (1c). A dry eye treatment method that shortens the tear film destruction time. 7.
- Type dry eye treatment method. 8 It has a structural unit represented by the following general formulas (1a) to (1c), has a weight average molecular weight of 5,000 to 2,000,000, and has a molar ratio of the structural unit [(1a) / (1b). ) / (1c)] is a composition of 100/10 to 400/2 to 50, in which the concentration of the copolymer (P) or the copolymer (P) is 0.001 to 1.0 w / v%.
- R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group.
- R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group.
- R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a morpholino group bonded to each other.
- R 5 represents a hydrogen atom or a methyl group
- R 6 represents a hydrocarbon group having 12 to 24 carbon atoms.
- the copolymer (P) is composed of a structural unit represented by the general formula (1a), a structural unit represented by the (1b), and a structural unit represented by the (1c).
- a manufacturing agent for dry eye treatment that shortens the tear film destruction time.
- the TBUT shortened dry eye therapeutic agent of the present invention can sufficiently moisturize and retain water on the corneal surface and induce the promotion of mucin production on the corneal surface. Further, the eye drop containing the TBUT shortened dry eye therapeutic agent of the present invention can provide an eye drop having an excellent TBUT shortened dry eye therapeutic effect.
- the effect of the treatment of the copolymer (P) on the water retention time of the removed rabbit cornea is shown.
- A shows the observation result of the appearance of the removed rabbit cornea
- B shows the change over time in the weight of the removed rabbit cornea.
- "Vehickle” is a group of saline solution eye drops for normal rabbits that do not develop dry eye
- MPC MPC polymer (copolymer (P) 0) for normal rabbits that do not develop dry eye. .1w / v% -containing solution)
- the instillation group is shown.
- the effects of the copolymer (P) treatment on the tear volume (A), mucin volume (B), and tear layer destruction (C and D) of the dry eye rabbit model are shown.
- None is a non-eye drop group for rabbits with dry eye
- Polymer is a saline instillation group for rabbits with dry eye
- MPC is dry eye.
- the group of eye drops of MPC polymer solution containing 0.1 w / v% of copolymer (P)) is shown for rabbits.
- the size of the scale bar indicates 1 mm.
- C shows a magnified view of the rabbit cornea.
- the black part in the figure is the dry eye spot, which indicates the part where the tear film is broken or broken.
- the TBUT shortened dry eye therapeutic agent of the present invention has a structural unit represented by the following general formulas (1a) to (1c) and has a weight average molecular weight of 5,000 to 2,000,000.
- (P) and water are included. Further, the concentration of the copolymer (P) is 0.001 to 1.0 w / v%. In addition, the molar ratio [(1a) / (1b) / (1c)] of the structural unit in the copolymer (P) is 100/10 to 400/2 to 50.
- R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group.
- R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group.
- R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a morpholino group bonded to each other.
- R 5 represents a hydrogen atom or a methyl group
- R 6 represents a hydrocarbon group having 12 to 24 carbon atoms.
- (meth) acrylate means “acrylate or methacrylate", and the same applies to other similar terms.
- a preferable numerical range for example, a range of concentration and weight average molecular weight
- each lower limit value and upper limit value can be independently combined.
- preferably 10 or more, more preferably 20 or more, and preferably 100 or less, more preferably 90 or less “preferable lower limit value: 10” and “more preferable upper limit value: 90” are combined. Therefore, it can be set to "10 or more and 90 or less”. Further, for example, even in the description of "preferably 10 to 100, more preferably 20 to 90", it can be similarly set to "10 to 90".
- the copolymer (P) used (included) in the TBUT shortened dry eye therapeutic agent of the present invention has the general formulas (1a) to (1c) as constituent units and has a weight average molecular weight of 5,000 to 2,000. It is a copolymer of 000.
- the copolymer (P) used in the present invention has a structural unit represented by the following general formula (1a), that is, a structural unit having a phosphorylcholine structure (hereinafter, also referred to as “PC structural unit”). Since the copolymer (P) has a PC constituent unit, hydrophilicity is imparted to the copolymer (P), and an excellent moisturizing effect and water-retaining effect on the corneal surface can be exhibited.
- PC structural unit a structural unit having a phosphorylcholine structure
- R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group.
- the PC constituent unit can be obtained by copolymerizing a monomer represented by the following general formula (1a') (hereinafter, also referred to as "PC monomer").
- the PC monomer is preferably 2- ((meth) acryloyloxy) ethyl 2- (trimethylammonio) ethyl phosphate, and more preferably represented by the following (1a').
- 2- (methacryloyloxy) ethyl 2- (trimethylammonio) ethyl phosphate hereinafter, also referred to as "2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine”).
- the content of the PC constituent unit in the copolymer (P) is preferably 10 mol% or more, more preferably 20 mol% or more, still more preferably 20 mol% or more, from the viewpoint of exhibiting excellent moisturizing and water-retaining effects on the corneal surface. It is 25 mol% or more, preferably 80 mol% or less, more preferably 75 mol% or less, still more preferably 70 mol% or less.
- the copolymer (P) used in the present invention has a structural unit represented by the following general formula (1b) (hereinafter, also referred to as “amide structural unit”).
- amide structural unit By increasing the molecular weight of the copolymer (P) with the amide constituent unit, the retention of the copolymer (P) on the corneal surface can be improved.
- R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group.
- R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a morpholino group bonded to each other.
- the amide constituent unit is obtained by copolymerizing a (meth) acrylamide or a (meth) acrylamide derivative, which is a monomer represented by the following general formula (1b') (hereinafter, also referred to as “amide monomer”). Obtainable.
- the monomer represented by the formula (1b') include N, N-dimethyl (meth) acrylamide, N, N-diethyl (meth) acrylamide, N-acryloyl morpholine and the like.
- the ratio [(1a) / (1b)] of the number of PC constituent units (1a) to the number of amide constituent units (1b) is 100 /, where the number of PC constituent units is 100. It is 10 to 400, preferably 100/30 to 250, more preferably 100/50 to 150, still more preferably 100/70 to 120, still more preferably 100/80 to 110, and even more preferably 100/80 to. It is 100. If the ratio of the number of amide constituent units to the number of PC constituent units is too large, aseptic filtration performed when producing the solution of the present invention may be difficult. On the other hand, if the ratio is too small, the high molecular weight of the copolymer (P) may be insufficient, and the retention effect of the copolymer (P) on the corneal surface may be insufficient.
- the copolymer (P) used in the present invention has a structural unit represented by the following general formula (1c) (hereinafter, also referred to as “hydrophobic structural unit”). Since the copolymer (P) has a hydrophobic constituent unit, the adhesiveness of the copolymer (P) to the surface of the corneal membrane can be improved, and the ability of the copolymer (P) to form a physically crosslinked gel due to the hydrophobic interaction is enhanced. The water-retaining action and moisturizing effect of the polymer (P) can be further enhanced.
- R 5 represents a hydrogen atom or a methyl group
- R 6 represents a hydrocarbon group having 12 to 24 carbon atoms.
- R 6 in the general formula (1c) is a hydrocarbon group having 12 to 24 carbon atoms, and may be linear or branched, but is preferably linear.
- the hydrocarbon group having 12 to 24 carbon atoms include a lauryl group, a myristyl group, a cetyl group, a stearyl group, an oleyl group, and a behenyl group.
- R 6 is preferably a hydrocarbon group having 12 to 20 carbon atoms, and more preferably a hydrocarbon having 12 to 18 carbon atoms, from the viewpoint of improving the adhesiveness of the copolymer (P) to the surface of the cornea. It is a group, specifically, a lauryl group and a stearyl group.
- the hydrophobic structural unit can be obtained by copolymerizing a monomer represented by the following formula (1c') (hereinafter, also referred to as "hydrophobic monomer").
- hydrophobic monomer represented by the general formula (1c') examples include lauryl (meth) acrylate, myristyl (meth) acrylate, cetyl (meth) acrylate, stearyl (meth) acrylate, and oleyl (meth) acrylate. , And linear alkyl (meth) acrylates such as behenyl (meth) acrylates.
- the hydrophobic monomer represented by the general formula (1c') is preferably a lauryl (meth) acrylate or myristyl (meth) from the viewpoint of improving the adhesiveness of the copolymer (P) to the corneal surface.
- the ratio [(1a) / (1c)] of the number of PC constituent units (1a) to the number of hydrophobic constituent units (1c) is 100, where the number of PC constituent units is 100. It is / 2 to 50, preferably 100/5 to 25, more preferably 100/7 to 20, and even more preferably 100/8 to 15. If the ratio of the number of hydrophobic constituent units to the number of PC constituent units is too small, the adhesion of the copolymer (P) to the corneal surface may be insufficient.
- the molar ratio [(1a) / (1b) / (1c)] of the constituent unit in the copolymer (P) is the moisturizing / water-retaining action of the copolymer (P) and the corneal surface. From the viewpoint of adhesiveness, it is 100/10 to 400/2 to 50, preferably 100/30 to 250/5 to 25, more preferably 100/50 to 150/5 to 25, and even more preferably 100/70 to. It is 120/5 to 25, more preferably 100/80 to 110/7 to 20, and even more preferably 100/80 to 100/8 to 15.
- the copolymer (P) used in the present invention may have at least one PC constituent unit, an amide constituent unit, and a hydrophobic constituent unit, and may contain, for example, a plurality of types of PC constituent units. good.
- the weight average molecular weight of the copolymer (P) is 5,000 to 2,000,000, preferably 10,000 or more, more preferably 20,000 or more, still more preferably 50,000 or more, still more preferably. 700,000 or more, and preferably 1,800,000 or less, more preferably 1,600,000 or less, still more preferably 1,500,000 or less, still more preferably 1,300,000 or less, and more. More preferably, it is 1,100,000 or less. If the weight average molecular weight is less than 5,000, the adhesion of the copolymer (P) to the corneal surface may be insufficient, and the TBUT shortened dry eye therapeutic effect may not be expected. If the weight average molecular weight exceeds 2,000,000, the viscosity may increase and handling may become difficult.
- the weight average molecular weight of the copolymer (P) is a value measured by gel permeation chromatography (GPC). Specifically, it refers to the molecular weight in terms of polyethylene glycol measured using any of chloroform, dimethylformamide, tetrahydrofuran, methanol, and a combination of these solvents as the eluent.
- the copolymer (P) can be prepared, for example, by copolymerizing the monomers according to the method described in International Publication No. 2013/128633.
- it is usually a random copolymer, it may be an alternating copolymer or a block copolymer in which each structural unit is regularly arranged, or it may have a partially grafted structure.
- the TBUT shortened dry eye therapeutic agent of the present invention has a copolymer (P) concentration of 0.001 w / v% or more, preferably 0.002 w / v% or more, and more preferably 0.003 w / v%. Above, more preferably 0.005 w / v% or more, and 1.0 w / v% or less, preferably 0.8 w / v% or less, more preferably 0.6 w / v% or less, still more preferable. Is 0.5 w / v% or less.
- w / v% represents the mass of a certain component in 100 ml of solution in grams (g).
- the solution of the present invention contains 1.0 w / v% copolymer (P)
- 100 ml of the solution contains 1.0 g of the copolymer (P). do.
- the TBUT shortened dry eye therapeutic agent of the present invention can use water as a solvent.
- water used for the TBUT shortened dry eye therapeutic agent of the present invention water used for manufacturing pharmaceuticals and medical devices can be usually used. Specifically, ion-exchanged water, purified water, sterile purified water, distilled water, water for injection and the like can be used.
- the TBUT shortened dry eye therapeutic agent of the present invention may further contain the following additives in addition to the copolymer (P), if necessary.
- additives examples include those used for conventional eye drops, such as vitamins, amino acids, sugars, refreshing agents, inorganic salts, organic acid salts, acids, bases, and antioxidants. Agents, stabilizers, preservatives and the like can be mentioned.
- vitamins examples include flavin adenine dinucleotide sodium, cyanocobalamin, retinol acetate, retinol palmitate, pyridoxine hydrochloride, panthenol, sodium pantothenate, calcium pantothenate and the like.
- amino acids examples include aspartic acid and salts thereof, aminoethyl sulfonic acid and the like.
- saccharides examples include glucose, mannitol, sorbitol, xylitol, trehalose and the like.
- Examples of the refreshing agent include menthol and camphor.
- inorganic salts examples include sodium chloride, potassium chloride and the like.
- organic acid salt examples include sodium citrate and the like.
- Examples of the acid include phosphoric acid, citric acid, sulfuric acid, acetic acid and the like.
- Examples of the base include trishydroxymethylaminomethane, monoethanolamine and the like.
- antioxidant examples include tocopherol acetate, dibutylhydroxytoluene and the like.
- Examples of the stabilizer include sodium edetate, glycine and the like.
- preservative examples include benzalkonium chloride, chlorhexidine gluconate, potassium sorbate, polyhexanide hydrochloride and the like.
- the eye drop containing the TBUT shortened dry eye therapeutic agent of the present invention is produced by a general method for producing an eye drop, in which the copolymer (P), water, and if necessary, other components are mixed and stirred. can do.
- the obtained eye drops may be subjected to an operation such as aseptic filtration, if necessary.
- the present invention also includes a method for treating dry eye with a shortened tear layer destruction time, which comprises the following steps. It has a structural unit represented by the following general formulas (1a) to (1c), has a weight average molecular weight of 5,000 to 2,000,000, and has a molar ratio of the structural unit [(1a) / (1b). ) / (1c)] is a composition in which the concentration of the copolymer (P) is 100/10 to 400/2 to 50 and the concentration of the copolymer (P) is 0.001 to 1.0 w / v%.
- R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group.
- R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group.
- R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a morpholino group bonded to each other.
- R 5 represents a hydrogen atom or a methyl group
- R 6 represents a hydrocarbon group having 12 to 24 carbon atoms.
- the method for treating tear layer destruction time-reducing dry eye of the present invention is not particularly limited, and for example, 0.01 to 0.2 mL of the tear layer destruction time-reducing dry eye therapeutic agent of the present invention is applied per day. It can be dropped on the eye (eyeball) from any angle 1 to 10 times, 1 to 8 times, 1 to 6 times, 1 to 4 times, 1 to 3 times (preferably morning, noon, and evening).
- the target of treatment is not particularly limited, but is limited to mammals including humans, and preferably targets patients in need of prevention, alleviation, improvement, or treatment of dry eye with shortened tear layer destruction time.
- the present invention also includes the use of the copolymer (P) as a therapeutic agent for reducing the tear layer destruction time.
- It has a structural unit represented by the following general formulas (1a) to (1c), has a weight average molecular weight of 5,000 to 2,000,000, and has a molar ratio of the structural unit [(1a) / (1b). ) / (1c)] is a composition of 100/10 to 400/2 to 50, in which the concentration of the copolymer (P) or the copolymer (P) is 0.001 to 1.0 w / v%.
- R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group.
- R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group.
- R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a morpholino group bonded to each other.
- R 5 represents a hydrogen atom or a methyl group
- R 6 represents a hydrocarbon group having 12 to 24 carbon atoms.
- the following can be exemplified as the copolymer (P) used in the tear film layer destruction time shortening type dry eye therapeutic agent or the tear film layer destruction time shortening type dry eye therapeutic method of the present invention.
- the structural unit represented by (1a) is 2- (methacryloyloxy) ethyl 2- (trimethylammonio) ethyl phosphate, and the structural unit represented by (1b) is N, N-dimethylacrylamide.
- the structural unit represented by (1c) above is stearyl methacrylate.
- the structural unit represented by (1a) is 2- (methacryloyloxy) ethyl 2- (trimethylammonio) ethyl phosphate, and the structural unit represented by (1b) is N, N-dimethylacrylamide.
- the structural unit represented by (1c) above is lauryl methacrylate.
- the structural unit represented by (1a) is 2- (methacryloyloxy) ethyl 2- (trimethylammonio) ethyl phosphate, and the structural unit represented by (1b) is N, N-dimethylacrylamide.
- the structural unit represented by (1c) above is myristyl methacrylate.
- the weight average molecular weight of the copolymer (P) was measured by dissolving 5 mg of each obtained copolymer in a methanol / chloroform mixed solution (80/20) to prepare a sample solution under the following analytical conditions.
- Calculation method of weight average molecular weight Molecular weight calculation program (GCP program for SC-8020)
- Flow rate 1 mL / min
- Injection volume 100 ⁇ L
- Column oven Constant temperature around 40 ° C
- Example or comparative example shown below 50 ⁇ L eye drops were administered once a day for 2 days. (6) After that, the dry eye state was measured again by the procedure shown in (4) (2 days). (7) For the solution of Example or Comparative Example, 50 ⁇ L eye drops were administered once a day for 3 days. (8) After that, the dry eye state was measured again by the procedure shown in (4) (5 days).
- a mucin amount measurement test was carried out according to the following procedure.
- N-Acetylcysteine was dissolved in physiological saline (sodium chloride: 0.9%, water: balance) to prepare a 10 w / v% solution.
- Tear fluid was collected for 5 minutes with a Sylmel test paper, and the amount of mucin contained in the tear fluid was measured using a tear fluid mucin measurement kit (manufactured by Cosmo Bio) and used as the initial value.
- aqueous solution containing 1 w / v% of the copolymer (P) is prepared in advance, and 0.1 mL thereof and a physiological saline solution (sodium chloride: 0.9%, water: balance) are used to prepare a copolymer (P). ) was prepared and used as the solution of the example.
- a physiological saline solution sodium chloride: 0.9%, water: balance was used as the solution of the comparative example.
- the TBUT shortened dry eye therapeutic agent of the present invention can sufficiently moisturize and retain water on the surface of the cornea, and can exhibit an excellent TBUT shortened dry eye therapeutic effect by inducing the production of mucin. can.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
優れたドライアイ治療効果と安全性を有するＴＢＵＴ短縮型ドライアイ治療剤、およびこれを含有する点眼剤を提供すること。 ３種の異なる構成単位を特定割合で有する共重合体及び水を含むＴＢＵＴ短縮型ドライアイ治療剤であれば、角膜表面を十分に保湿・保水し、このため角膜表面上のムチンの産生促進を誘導、ドライアイ治療に有効であることを見出し、本発明を完成した。
Description
本発明は、特定の構造を有する共重合体を含む涙液層破壊時間（Ｔｅａｒ Ｂｒｅａｋ Ｕｐ Ｔｉｍｅ，ＴＢＵＴ）短縮型ドライアイ治療剤、および該治療剤を含有する点眼剤に関する。
本出願は、参照によりここに援用されるところの日本出願特願2020-197735号優先権を請求する。
本出願は、参照によりここに援用されるところの日本出願特願2020-197735号優先権を請求する。
近年のスマートフォンやＰＣの普及に伴い、幅広い年齢層に対してドライアイが広がっている。このため、有効性及び安全性の高いドライアイ治療薬の開発が望まれている。
一口にドライアイと言ってもその病態は多様であるとされており、例えば（１）涙液減少型ドライアイ、（２）蒸発亢進型ドライアイ、（３）涙液層破壊時間短縮型ドライアイ（以下、「ＴＢＵＴ短縮型ドライアイ」ともいう）の３種類に分類することができる。
これら３種類のドライアイについては、それぞれで最適な治療法が異なっており、（１）涙液減少型ドライアイでは、そもそも分泌される涙液量が減少することから、人工涙液やヒアルロン酸点眼液を用いた涙液の補給や、涙点プラグ等による涙液減少の防止の治療を行うことが多い（非特許文献１）。（２）蒸発亢進型ドライアイでは、涙液を構成するムチン層、水層と油層のうち、油層成分が減少しており、水層の蒸発が亢進することでドライアイとなるものである（非特許文献２）。このため、蒸発した涙液を補給することを目的として人工涙液やヒアルロン酸点眼液を点眼するとともに、油層成分を分泌するマイボーム腺の機能向上を図る温罨法やリッドハイジーンによる治療等も併用されることが多い。（３）涙液層破壊時間短縮型ドライアイでは、角膜表面上に存在するムチンの機能低下や、絶対的なムチン量の低下等により、角膜表面上への涙液の伸展や涙液の保持能が低下してドライアイ症状となる。このため、角膜表面上に存在するムチンの産生を促進する点眼剤（ムコスタ点眼液やジクアス点眼液）を用いることが多い（非特許文献３、非特許文献４）。
涙液層破壊時間短縮型ドライアイについては、近年の研究から見出された新しいドライアイであることから、その治療法については、必ずしも十分な効果を発現しているものではなかった。
Majid Moshirfar et al., Artificial TearsPotpourri: A LiteratureReview, Clinical Ophthalmology, 8, 1419-1433, 2014.
G.N.Foulks, A.J.Bron,Meibomianglanddysfunction:A clinical schemefor description, diagnostics,classification, andgrading.,Ocul. Surf.,1,107-126, 2003.
Gillian M. Keating, Diquafosol OphthalmicSolution 3%: A Review of Its Use in Dry Eye, Drugs, 75, 911-922, 2015.
Tomoyuki Kashima et al., Rebamipide OphthalmicSuspension for the Treatment of Dry Eye Syndrome: A Critical Appraisal,Clinical Ophthalmology, 8,1003-1010, 2014.
涙液層破壊時間短縮型ドライアイについて、角膜表面上の保湿・保水効果に優れた涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療剤が求められているのが現状である。このため、本発明は、優れたドライアイ治療効果を有するＴＢＵＴ短縮型ドライアイ治療剤、およびこれを含有する点眼剤を提供する。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、３種の異なる構成単位を特定割合で有する共重合体及び水を含むＴＢＵＴ短縮型ドライアイ治療剤であれば、角膜表面を十分に保湿・保水し、このため角膜表面上のムチンの産生促進を誘導、ドライアイ治療に有効であることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明のＴＢＵＴ短縮型ドライアイ治療剤、およびこれを含有する点眼剤は次の通りである。
１．下記一般式（１ａ）～（１ｃ）で表される構成単位を有し、重量平均分子量が５，０００～２，０００，０００である共重合体（Ｐ）を含み、該共重合体（Ｐ）の濃度が０．００１～１．０ｗ／ｖ％であり、該共重合体（Ｐ）における前記構成単位のモル比［（１ａ）／（１ｂ）／（１ｃ）］は、１００／１０～４００／２～５０である、涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療剤。
（一般式（１ａ）中、Ｒ１は水素原子又はメチル基を表す。）
（一般式（１ｂ）中、Ｒ２は水素原子又はメチル基を表す。Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水素原子、メチル基、エチル基、又は互いに結合したモルホリノ基を表す。）
（一般式（１ｃ）中、Ｒ５は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ６は炭素数１２～２４の炭化水素基を表す。）
２．前記共重合体（Ｐ）が、前記一般式（１ａ）で表される構成単位、前記（１ｂ）で表される構成単位及び前記（１ｃ）で表される構成単位からなる、前項１に記載の涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療剤。
３．前記（１ｂ）で表される構成単位がＮ，Ｎ－ジメチルアクリルアミドであり、かつ前記（１ｃ）で表される構成単位がステアリルメタクリレートである、前項１又は２に記載の涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療剤。
４．前項１～３のいずれか１に記載の涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療剤を含有する点眼剤。
５．以下の工程を含む、涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療方法、
下記一般式（１ａ）～（１ｃ）で表される構成単位を有し、重量平均分子量が５，０００～２，０００，０００であり、かつ該構成単位のモル比［（１ａ）／（１ｂ）／（１ｃ）］は、１００／１０～４００／２～５０である、共重合体（Ｐ）又は該共重合体（Ｐ）の濃度が０．００１～１．０ｗ／ｖ％である組成物を、ヒトを含む哺乳類に投与する工程。
（一般式（１ａ）中、Ｒ１は水素原子又はメチル基を表す。）
（一般式（１ｂ）中、Ｒ２は水素原子又はメチル基を表す。Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水素原子、メチル基、エチル基、又は互いに結合したモルホリノ基を表す。）
（一般式（１ｃ）中、Ｒ５は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ６は炭素数１２～２４の炭化水素基を表す。）
６．前記共重合体（Ｐ）が、前記一般式（１ａ）で表される構成単位、前記（１ｂ）で表される構成単位及び前記（１ｃ）で表される構成単位からなる、前項５に記載の涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療方法。
７．前記（１ｂ）で表される構成単位がＮ，Ｎ－ジメチルアクリルアミドであり、かつ前記（１ｃ）で表される構成単位がステアリルメタクリレートである、前項６又は７に記載の涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療方法。
８．下記一般式（１ａ）～（１ｃ）で表される構成単位を有し、重量平均分子量が５，０００～２，０００，０００であり、かつ前記構成単位のモル比［（１ａ）／（１ｂ）／（１ｃ）］は、１００／１０～４００／２～５０である、共重合体（Ｐ）又は該共重合体（Ｐ）の濃度が０．００１～１．０ｗ／ｖ％である組成物の涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療剤の製造としての使用。
（一般式（１ａ）中、Ｒ１は水素原子又はメチル基を表す。）
（一般式（１ｂ）中、Ｒ２は水素原子又はメチル基を表す。Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水素原子、メチル基、エチル基、又は互いに結合したモルホリノ基を表す。）
（一般式（１ｃ）中、Ｒ５は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ６は炭素数１２～２４の炭化水素基を表す。）
９．前記共重合体（Ｐ）が、前記一般式（１ａ）で表される構成単位、前記（１ｂ）で表される構成単位及び前記（１ｃ）で表される構成単位からなる、前項８に記載の涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療剤の製造としての使用。
１０．前記（１ｂ）で表される構成単位がＮ，Ｎ－ジメチルアクリルアミドであり、かつ前記（１ｃ）で表される構成単位がステアリルメタクリレートである、前項８又は９に記載の涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療剤の製造としての使用。
１．下記一般式（１ａ）～（１ｃ）で表される構成単位を有し、重量平均分子量が５，０００～２，０００，０００である共重合体（Ｐ）を含み、該共重合体（Ｐ）の濃度が０．００１～１．０ｗ／ｖ％であり、該共重合体（Ｐ）における前記構成単位のモル比［（１ａ）／（１ｂ）／（１ｃ）］は、１００／１０～４００／２～５０である、涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療剤。
２．前記共重合体（Ｐ）が、前記一般式（１ａ）で表される構成単位、前記（１ｂ）で表される構成単位及び前記（１ｃ）で表される構成単位からなる、前項１に記載の涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療剤。
３．前記（１ｂ）で表される構成単位がＮ，Ｎ－ジメチルアクリルアミドであり、かつ前記（１ｃ）で表される構成単位がステアリルメタクリレートである、前項１又は２に記載の涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療剤。
４．前項１～３のいずれか１に記載の涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療剤を含有する点眼剤。
５．以下の工程を含む、涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療方法、
下記一般式（１ａ）～（１ｃ）で表される構成単位を有し、重量平均分子量が５，０００～２，０００，０００であり、かつ該構成単位のモル比［（１ａ）／（１ｂ）／（１ｃ）］は、１００／１０～４００／２～５０である、共重合体（Ｐ）又は該共重合体（Ｐ）の濃度が０．００１～１．０ｗ／ｖ％である組成物を、ヒトを含む哺乳類に投与する工程。
６．前記共重合体（Ｐ）が、前記一般式（１ａ）で表される構成単位、前記（１ｂ）で表される構成単位及び前記（１ｃ）で表される構成単位からなる、前項５に記載の涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療方法。
７．前記（１ｂ）で表される構成単位がＮ，Ｎ－ジメチルアクリルアミドであり、かつ前記（１ｃ）で表される構成単位がステアリルメタクリレートである、前項６又は７に記載の涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療方法。
８．下記一般式（１ａ）～（１ｃ）で表される構成単位を有し、重量平均分子量が５，０００～２，０００，０００であり、かつ前記構成単位のモル比［（１ａ）／（１ｂ）／（１ｃ）］は、１００／１０～４００／２～５０である、共重合体（Ｐ）又は該共重合体（Ｐ）の濃度が０．００１～１．０ｗ／ｖ％である組成物の涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療剤の製造としての使用。
９．前記共重合体（Ｐ）が、前記一般式（１ａ）で表される構成単位、前記（１ｂ）で表される構成単位及び前記（１ｃ）で表される構成単位からなる、前項８に記載の涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療剤の製造としての使用。
１０．前記（１ｂ）で表される構成単位がＮ，Ｎ－ジメチルアクリルアミドであり、かつ前記（１ｃ）で表される構成単位がステアリルメタクリレートである、前項８又は９に記載の涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療剤の製造としての使用。
本発明のＴＢＵＴ短縮型ドライアイ治療剤は、角膜表面を十分に保湿・保水し、角膜表面上のムチンの産生促進を誘導することができることを確認した。更に、本発明のＴＢＵＴ短縮型ドライアイ治療剤を含有する点眼剤は、優れたＴＢＵＴ短縮型ドライアイの治療効果を有する点眼剤を提供することができる。
以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明のＴＢＵＴ短縮型ドライアイ治療剤は、下記一般式（１ａ）～（１ｃ）で表される構成単位を有し、重量平均分子量が５，０００～２，０００，０００である共重合体（Ｐ）及び水を含む。さらに、前記共重合体（Ｐ）の濃度が０．００１～１．０ｗ／ｖ％である。加えて、前記共重合体（Ｐ）における前記構成単位のモル比［（１ａ）／（１ｂ）／（１ｃ）］は、１００／１０～４００／２～５０である。
本発明のＴＢＵＴ短縮型ドライアイ治療剤は、下記一般式（１ａ）～（１ｃ）で表される構成単位を有し、重量平均分子量が５，０００～２，０００，０００である共重合体（Ｐ）及び水を含む。さらに、前記共重合体（Ｐ）の濃度が０．００１～１．０ｗ／ｖ％である。加えて、前記共重合体（Ｐ）における前記構成単位のモル比［（１ａ）／（１ｂ）／（１ｃ）］は、１００／１０～４００／２～５０である。
以下、本発明の構成について説明する。
なお、本明細書において、「（メタ）アクリレート」とは、「アクリレート又はメタクリレート」を意味し、他の類似用語についても同様である。
また、本明細書において、好ましい数値範囲（例えば、濃度や重量平均分子量の範囲）を段階的に記載した場合、各下限値及び上限値は、それぞれ独立して組み合わせることができる。例えば、「好ましくは１０以上、より好ましくは２０以上、そして、好ましくは１００以下、より好ましくは９０以下」という記載において、「好ましい下限値：１０」と「より好ましい上限値：９０」とを組み合わせて、「１０以上９０以下」とすることができる。また、例えば、「好ましくは１０～１００、より好ましくは２０～９０」という記載においても、同様に「１０～９０」とすることができる。
なお、本明細書において、「（メタ）アクリレート」とは、「アクリレート又はメタクリレート」を意味し、他の類似用語についても同様である。
また、本明細書において、好ましい数値範囲（例えば、濃度や重量平均分子量の範囲）を段階的に記載した場合、各下限値及び上限値は、それぞれ独立して組み合わせることができる。例えば、「好ましくは１０以上、より好ましくは２０以上、そして、好ましくは１００以下、より好ましくは９０以下」という記載において、「好ましい下限値：１０」と「より好ましい上限値：９０」とを組み合わせて、「１０以上９０以下」とすることができる。また、例えば、「好ましくは１０～１００、より好ましくは２０～９０」という記載においても、同様に「１０～９０」とすることができる。
＜共重合体（Ｐ）＞
本発明のＴＢＵＴ短縮型ドライアイ治療剤に用いられる（含まれる）共重合体（Ｐ）は、一般式（１ａ）～（１ｃ）を構成単位とし、重量平均分子量が５，０００～２，０００，０００である共重合体である。
本発明のＴＢＵＴ短縮型ドライアイ治療剤に用いられる（含まれる）共重合体（Ｐ）は、一般式（１ａ）～（１ｃ）を構成単位とし、重量平均分子量が５，０００～２，０００，０００である共重合体である。
〔一般式（１ａ）で表される構成単位〕
本発明で用いられる共重合体（Ｐ）は、下記一般式（１ａ）で表される構成単位、すなわち、ホスホリルコリン構造を有する構成単位（以下、「ＰＣ構成単位」ともいう。）を有する。共重合体（Ｐ）がＰＣ構成単位を有することにより、共重合体（Ｐ）に親水性が付与され、角膜表面上への優れた保湿作用・保水効果を発現することができる。
本発明で用いられる共重合体（Ｐ）は、下記一般式（１ａ）で表される構成単位、すなわち、ホスホリルコリン構造を有する構成単位（以下、「ＰＣ構成単位」ともいう。）を有する。共重合体（Ｐ）がＰＣ構成単位を有することにより、共重合体（Ｐ）に親水性が付与され、角膜表面上への優れた保湿作用・保水効果を発現することができる。
ＰＣ構成単位は、下記一般式（１ａ’）で表される単量体（以下、「ＰＣ単量体」ともいう。）を共重合することにより得ることができる。ＰＣ単量体は、入手容易性の観点から、好ましくは２－（（メタ）アクリロイルオキシ）エチル２－（トリメチルアンモニオ）エチルホスファートであり、更に好ましくは下記（１ａ’）で表される２－（メタクリロイルオキシ）エチル２－（トリメチルアンモニオ）エチルホスファート（以下、「２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン」ともいう）である。
共重合体（Ｐ）中のＰＣ構成単位の含有量は、角膜表面上への優れた保湿作用・保水作用を発現する観点から、好ましくは１０ｍｏｌ％以上、より好ましくは２０ｍｏｌ％以上、更に好ましくは２５ｍｏｌ％以上であり、そして、好ましくは８０ｍｏｌ％以下、より好ましくは７５ｍｏｌ％以下、更に好ましくは７０ｍｏｌ％以下である。
〔一般式（１ｂ）で表される構成単位〕
本発明で用いられる共重合体（Ｐ）は、下記一般式（１ｂ）で表される構成単位（以下、「アミド構成単位」ともいう。）を有する。共重合体（Ｐ）をアミド構成単位によって高分子量化することにより、共重合体（Ｐ）の角膜表面上への滞留性を向上させることができる。
本発明で用いられる共重合体（Ｐ）は、下記一般式（１ｂ）で表される構成単位（以下、「アミド構成単位」ともいう。）を有する。共重合体（Ｐ）をアミド構成単位によって高分子量化することにより、共重合体（Ｐ）の角膜表面上への滞留性を向上させることができる。
アミド構成単位は、下記一般式（１ｂ’）で表される単量体（以下、「アミド単量体」ともいう。）である（メタ）アクリルアミド又は（メタ）アクリルアミド誘導体を共重合することにより得ることができる。
式（１ｂ’）で表される単量体の具体例としては、Ｎ，Ｎ－ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチル（メタ）アクリルアミド、及びＮ－アクリロイルモルホリン等が挙げられる。
共重合体（Ｐ）において、ＰＣ構成単位（１ａ）の数とアミド構成単位（１ｂ）の数との比率［（１ａ）／（１ｂ）］は、ＰＣ構成単位の数を１００として、１００／１０～４００であり、好ましくは１００／３０～２５０、より好ましくは１００／５０～１５０、更に好ましくは１００／７０～１２０、より更に好ましくは１００／８０～１１０、より更に好ましくは１００／８０～１００である。ＰＣ構成単位の数に対するアミド構成単位の数の比が大きすぎる場合、本発明の溶液を製造する際に行われる無菌ろ過が困難となるおそれがある。一方、当該比が小さすぎる場合、共重合体（Ｐ）の高分子量化が不十分となり、共重合体（Ｐ）の角膜表面への滞留効果が不十分となるおそれがある。
〔一般式（１ｃ）で表される構成単位〕
本発明で用いられる共重合体（Ｐ）は、下記一般式（１ｃ）で表される構成単位（以下、「疎水性構成単位」ともいう。）を有する。共重合体（Ｐ）が疎水性構成単位を有することにより、共重合体（Ｐ）の角膜表面に対する接着性を向上させることができると共に、疎水性相互作用による物理架橋ゲル形成能を高め、共重合体（Ｐ）の保水作用・保湿効果をさらに高めることができる。
本発明で用いられる共重合体（Ｐ）は、下記一般式（１ｃ）で表される構成単位（以下、「疎水性構成単位」ともいう。）を有する。共重合体（Ｐ）が疎水性構成単位を有することにより、共重合体（Ｐ）の角膜表面に対する接着性を向上させることができると共に、疎水性相互作用による物理架橋ゲル形成能を高め、共重合体（Ｐ）の保水作用・保湿効果をさらに高めることができる。
一般式（１ｃ）中のＲ６は炭素数１２～２４の炭化水素基であり、直鎖状であっても分岐鎖状のいずれでもよいが、直鎖状であることが好ましい。炭素数１２～２４の炭化水素基は、例えば、ラウリル基、ミリスチル基、セチル基、ステアリル基、オレイル基、及びベヘニル基等が挙げられる。
Ｒ６はこれらの中でも共重合体（Ｐ）の角膜表面への接着性を向上させる観点から、好ましくは炭素数１２～２０の炭化水素基であり、より好ましくは炭素数１２～１８の炭化水素基であり、具体的には、好ましくはラウリル基、及びステアリル基である。
Ｒ６はこれらの中でも共重合体（Ｐ）の角膜表面への接着性を向上させる観点から、好ましくは炭素数１２～２０の炭化水素基であり、より好ましくは炭素数１２～１８の炭化水素基であり、具体的には、好ましくはラウリル基、及びステアリル基である。
疎水性構成単位は、下記式（１ｃ’）で表される単量体（以下、「疎水性単量体」ともいう。）を共重合することにより得ることができる。
一般式（１ｃ’）で表される疎水性単量体の具体例としては、ラウリル（メタ）アクリレート、ミリスチル（メタ）アクリレート、セチル（メタ）アクリレート、ステアリル（メタ）アクリレート、オレイル（メタ）アクリレート、及びベヘニル（メタ）アクリレート等の直鎖アルキル（メタ）アクリレート等が挙げられる。
一般式（１ｃ’）で表される疎水性単量体は、これらの中でも、共重合体（Ｐ）の角膜表面への接着性を向上させる観点から、好ましくはラウリル（メタ）アクリレート、ミリスチル（メタ）アクリレート、及びステアリル（メタ）アクリレートであり、より好ましくはラウリルメタクリレート、及びステアリルメタクリレートであり、より好ましくはステアリルメタクリレートである。
一般式（１ｃ’）で表される疎水性単量体は、これらの中でも、共重合体（Ｐ）の角膜表面への接着性を向上させる観点から、好ましくはラウリル（メタ）アクリレート、ミリスチル（メタ）アクリレート、及びステアリル（メタ）アクリレートであり、より好ましくはラウリルメタクリレート、及びステアリルメタクリレートであり、より好ましくはステアリルメタクリレートである。
共重合体（Ｐ）において、ＰＣ構成単位（１ａ）の数と疎水性構成単位（１ｃ）の数との比率［（１ａ）／（１ｃ）］は、ＰＣ構成単位の数を１００として、１００／２～５０であり、好ましくは１００／５～２５、より好ましくは１００／７～２０、更に好ましくは１００／８～１５である。ＰＣ構成単位の数に対する疎水性構成単位の数の比が小さすぎる場合、共重合体（Ｐ）の角膜表面への接着性が不十分となる恐れがある。一方、当該比が大きすぎる場合、共重合体（Ｐ）の親水性が低下するため水溶液への溶解性が低下し、ＴＢＵＴ短縮型ドライアイ治療剤を製造するのが困難になるおそれがある。
以上より、共重合体（Ｐ）における前記構成単位のモル比［（１ａ）／（１ｂ）／（１ｃ）］は、共重合体（Ｐ）の保湿作用・保水作用、及び、角膜表面への接着性に関する観点から、１００／１０～４００／２～５０であり、好ましくは１００／３０～２５０／５～２５、より好ましくは１００／５０～１５０／５～２５、更に好ましくは１００／７０～１２０／５～２５、より更に好ましくは１００／８０～１１０／７～２０、より更に好ましくは１００／８０～１００／８～１５である。
本発明において用いる共重合体（Ｐ）は、ＰＣ構成単位、アミド構成単位、及び疎水性構成単位をそれぞれ少なくとも１種有していればよく、例えば、複数種のＰＣ構成単位を含んでいてもよい。
〔共重合体（Ｐ）の重量平均分子量〕
共重合体（Ｐ）の重量平均分子量は５，０００～２，０００，０００であり、好ましくは１０，０００以上、より好ましくは２０，０００以上、更に好ましくは５０，０００以上、より更に好ましくは７００，０００以上であり、そして、好ましくは１，８００，０００以下、より好ましくは１，６００，０００以下、更に好ましくは１，５００，０００以下、より更に好ましくは１，３００，０００以下、より更に好ましくは１，１００，０００以下である。
重量平均分子量が５，０００未満の場合、共重合体（Ｐ）の角膜表面への接着性が不十分となる恐れがあり、ＴＢＵＴ短縮型ドライアイ治療効果を見込めない恐れがある。重量平均分子量が２，０００，０００を超える場合は、粘度が増大して取扱いが困難となるおそれがある。
共重合体（Ｐ）の重量平均分子量は５，０００～２，０００，０００であり、好ましくは１０，０００以上、より好ましくは２０，０００以上、更に好ましくは５０，０００以上、より更に好ましくは７００，０００以上であり、そして、好ましくは１，８００，０００以下、より好ましくは１，６００，０００以下、更に好ましくは１，５００，０００以下、より更に好ましくは１，３００，０００以下、より更に好ましくは１，１００，０００以下である。
重量平均分子量が５，０００未満の場合、共重合体（Ｐ）の角膜表面への接着性が不十分となる恐れがあり、ＴＢＵＴ短縮型ドライアイ治療効果を見込めない恐れがある。重量平均分子量が２，０００，０００を超える場合は、粘度が増大して取扱いが困難となるおそれがある。
共重合体（Ｐ）の重量平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）測定による値をいう。具体的には、溶離液としてクロロホルム、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メタノール及びこれらの溶媒を組み合わせた液のいずれかを用いて測定したポリエチレングリコール換算の分子量をいう。
〔共重合体（Ｐ）の製造方法〕
共重合体（Ｐ）は、例えば、国際公開第２０１３／１２８６３３号に記載されている方法に従って前記単量体の共重合を行うことにより調製することができる。加えて、通常はランダム共重合体であるが、各構成単位が規則的に配列された交互共重合体やブロック共重合体であってもよく、一部にグラフト構造を有してもよい。
共重合体（Ｐ）は、例えば、国際公開第２０１３／１２８６３３号に記載されている方法に従って前記単量体の共重合を行うことにより調製することができる。加えて、通常はランダム共重合体であるが、各構成単位が規則的に配列された交互共重合体やブロック共重合体であってもよく、一部にグラフト構造を有してもよい。
〔共重合体（Ｐ）の濃度〕
本発明のＴＢＵＴ短縮型ドライアイ治療剤は、共重合体（Ｐ）の濃度が０．００１ｗ／ｖ％以上であり、好ましくは０．００２ｗ／ｖ％以上、より好ましくは０．００３ｗ／ｖ％以上、更に好ましくは０．００５ｗ／ｖ％以上であり、そして、１．０ｗ／ｖ％以下であり、好ましくは０．８ｗ／ｖ％以下、より好ましくは０．６ｗ／ｖ％以下、更に好ましくは０．５ｗ／ｖ％以下である。共重合体（Ｐ）の濃度が０．００１ｗ／ｖ％未満であると、十分なＴＢＵＴ短縮型ドライアイ治療効果が得られない。１．０ｗ／ｖ％を超えると、配合量に見合った効果が得られないために経済的に不利である。
なお、本発明において、「ｗ／ｖ％」は、１００ｍｌの溶液中のある成分の質量をグラム（ｇ）で表したものである。例えば、「本発明の溶液が１．０ｗ／ｖ％の共重合体（Ｐ）を含有する」とは、１００ｍｌの溶液が１．０ｇの共重合体（Ｐ）を含有していることを意味する。
本発明のＴＢＵＴ短縮型ドライアイ治療剤は、共重合体（Ｐ）の濃度が０．００１ｗ／ｖ％以上であり、好ましくは０．００２ｗ／ｖ％以上、より好ましくは０．００３ｗ／ｖ％以上、更に好ましくは０．００５ｗ／ｖ％以上であり、そして、１．０ｗ／ｖ％以下であり、好ましくは０．８ｗ／ｖ％以下、より好ましくは０．６ｗ／ｖ％以下、更に好ましくは０．５ｗ／ｖ％以下である。共重合体（Ｐ）の濃度が０．００１ｗ／ｖ％未満であると、十分なＴＢＵＴ短縮型ドライアイ治療効果が得られない。１．０ｗ／ｖ％を超えると、配合量に見合った効果が得られないために経済的に不利である。
なお、本発明において、「ｗ／ｖ％」は、１００ｍｌの溶液中のある成分の質量をグラム（ｇ）で表したものである。例えば、「本発明の溶液が１．０ｗ／ｖ％の共重合体（Ｐ）を含有する」とは、１００ｍｌの溶液が１．０ｇの共重合体（Ｐ）を含有していることを意味する。
〔溶媒〕
本発明のＴＢＵＴ短縮型ドライアイ治療剤は溶媒として水を用いることができる。
本発明のＴＢＵＴ短縮型ドライアイ治療剤に用いる水は、通常、医薬品や医療機器の製造に用いられる水を用いることができる。具体的には、イオン交換水、精製水、滅菌精製水、蒸留水、及び注射用水等を用いることができる。
本発明のＴＢＵＴ短縮型ドライアイ治療剤は溶媒として水を用いることができる。
本発明のＴＢＵＴ短縮型ドライアイ治療剤に用いる水は、通常、医薬品や医療機器の製造に用いられる水を用いることができる。具体的には、イオン交換水、精製水、滅菌精製水、蒸留水、及び注射用水等を用いることができる。
〔その他の成分〕
本発明のＴＢＵＴ短縮型ドライアイ治療剤は、共重合体（Ｐ）以外に更に必要に応じて以下の添加剤を含有してもよい。
本発明のＴＢＵＴ短縮型ドライアイ治療剤は、共重合体（Ｐ）以外に更に必要に応じて以下の添加剤を含有してもよい。
添加剤としては、従来の点眼剤用途等に使用されているものを挙げることができ、例えば、ビタミン類、アミノ酸類、糖類、清涼化剤、無機塩類、有機酸塩、酸、塩基、酸化防止剤、安定化剤、及び防腐剤等が挙げられる。
ビタミン類としては、例えば、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸ナトリウム、及びパントテン酸カルシウム等が挙げられる。
アミノ酸類としては、例えば、アスパラギン酸及びその塩、アミノエチルスルホン酸等が挙げられる。
糖類としては、例えば、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、及びトレハロース等が挙げられる。
清涼化剤としては、例えば、メントール、及びカンフル等が挙げられる。
無機塩類としては、例えば、塩化ナトリウム、及び塩化カリウム等が挙げられる。
有機酸塩としては、例えば、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
酸としては、例えば、リン酸、クエン酸、硫酸、及び酢酸等が挙げられる。
塩基としては、例えば、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、及びモノエタノールアミン等が挙げられる。
酸化防止剤としては、例えば、酢酸トコフェロール、及びジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。
安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、及びグリシン等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジングルコン酸塩、ソルビン酸カリウム、及び塩酸ポリヘキサニド等が挙げられる。
〔点眼剤液の製造方法〕
本発明のＴＢＵＴ短縮型ドライアイ治療剤を含む点眼剤は、共重合体（Ｐ）、水、及び必要に応じてその他の成分を混合して攪拌する、一般的な点眼剤の製造方法により製造することができる。なお、得られた点眼剤は必要に応じて無菌ろ過等の操作を行ってもよい。
本発明のＴＢＵＴ短縮型ドライアイ治療剤を含む点眼剤は、共重合体（Ｐ）、水、及び必要に応じてその他の成分を混合して攪拌する、一般的な点眼剤の製造方法により製造することができる。なお、得られた点眼剤は必要に応じて無菌ろ過等の操作を行ってもよい。
〔涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療方法〕
本発明は、以下の工程を含む、涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療方法も含む。
下記一般式（１ａ）～（１ｃ）で表される構成単位を有し、重量平均分子量が５，０００～２，０００，０００であり、かつ該構成単位のモル比［（１ａ）／（１ｂ）／（１ｃ）］は、１００／１０～４００／２～５０である、共重合体（Ｐ）又は該共重合体（Ｐ）の濃度が０．００１～１．０ｗ／ｖ％である組成物を、ヒトを含む哺乳類に投与する工程。
（一般式（１ａ）中、Ｒ１は水素原子又はメチル基を表す。）
（一般式（１ｂ）中、Ｒ２は水素原子又はメチル基を表す。Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水素原子、メチル基、エチル基、又は互いに結合したモルホリノ基を表す。）
（一般式（１ｃ）中、Ｒ５は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ６は炭素数１２～２４の炭化水素基を表す。）
本発明は、以下の工程を含む、涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療方法も含む。
下記一般式（１ａ）～（１ｃ）で表される構成単位を有し、重量平均分子量が５，０００～２，０００，０００であり、かつ該構成単位のモル比［（１ａ）／（１ｂ）／（１ｃ）］は、１００／１０～４００／２～５０である、共重合体（Ｐ）又は該共重合体（Ｐ）の濃度が０．００１～１．０ｗ／ｖ％である組成物を、ヒトを含む哺乳類に投与する工程。
本発明の涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療方法は、特に限定されないが、例えば、本発明の涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療剤０．０１～０．２ ｍＬを、１日あたり１～１０回、１～８回、１～６回、１～４回、１～３回（好ましくは、朝、昼、晩）あらゆる角度から目（眼球）に滴下することが可能である。
治療の対象は、特に限定されないが、ヒトを含む哺乳類であり、好ましくは涙液層破壊時間短縮型ドライアイの予防、緩和、改善、または治療が必要な患者を対象とする。
治療の対象は、特に限定されないが、ヒトを含む哺乳類であり、好ましくは涙液層破壊時間短縮型ドライアイの予防、緩和、改善、または治療が必要な患者を対象とする。
〔共重合体（Ｐ）の涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療剤の製造としての使用〕
本発明は、共重合体（Ｐ）の涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療剤の製造としての使用も含む。
下記一般式（１ａ）～（１ｃ）で表される構成単位を有し、重量平均分子量が５，０００～２，０００，０００であり、かつ前記構成単位のモル比［（１ａ）／（１ｂ）／（１ｃ）］は、１００／１０～４００／２～５０である、共重合体（Ｐ）又は該共重合体（Ｐ）の濃度が０．００１～１．０ｗ／ｖ％である組成物の涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療剤の製造としての使用。
（一般式（１ａ）中、Ｒ１は水素原子又はメチル基を表す。）
（一般式（１ｂ）中、Ｒ２は水素原子又はメチル基を表す。Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水素原子、メチル基、エチル基、又は互いに結合したモルホリノ基を表す。）
（一般式（１ｃ）中、Ｒ５は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ６は炭素数１２～２４の炭化水素基を表す。）
本発明は、共重合体（Ｐ）の涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療剤の製造としての使用も含む。
下記一般式（１ａ）～（１ｃ）で表される構成単位を有し、重量平均分子量が５，０００～２，０００，０００であり、かつ前記構成単位のモル比［（１ａ）／（１ｂ）／（１ｃ）］は、１００／１０～４００／２～５０である、共重合体（Ｐ）又は該共重合体（Ｐ）の濃度が０．００１～１．０ｗ／ｖ％である組成物の涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療剤の製造としての使用。
本発明の涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療剤又は涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療方法で使用する共重合体（Ｐ）は、以下を例示することができる。
１）（１ａ）で表される構成単位が２－（メタクリロイルオキシ）エチル２－（トリメチルアンモニオ）エチルホスファート、（１ｂ）で表される構成単位がＮ，Ｎ－ジメチルアクリルアミドであり、かつ前記（１ｃ）で表される構成単位がステアリルメタクリレート。
２）（１ａ）で表される構成単位が２－（メタクリロイルオキシ）エチル２－（トリメチルアンモニオ）エチルホスファート、（１ｂ）で表される構成単位がＮ，Ｎ－ジメチルアクリルアミドであり、かつ前記（１ｃ）で表される構成単位がラウリルメタクリレート。
３）（１ａ）で表される構成単位が２－（メタクリロイルオキシ）エチル２－（トリメチルアンモニオ）エチルホスファート、（１ｂ）で表される構成単位がＮ，Ｎ－ジメチルアクリルアミドであり、かつ前記（１ｃ）で表される構成単位がミリスチルメタクリレート。
１）（１ａ）で表される構成単位が２－（メタクリロイルオキシ）エチル２－（トリメチルアンモニオ）エチルホスファート、（１ｂ）で表される構成単位がＮ，Ｎ－ジメチルアクリルアミドであり、かつ前記（１ｃ）で表される構成単位がステアリルメタクリレート。
２）（１ａ）で表される構成単位が２－（メタクリロイルオキシ）エチル２－（トリメチルアンモニオ）エチルホスファート、（１ｂ）で表される構成単位がＮ，Ｎ－ジメチルアクリルアミドであり、かつ前記（１ｃ）で表される構成単位がラウリルメタクリレート。
３）（１ａ）で表される構成単位が２－（メタクリロイルオキシ）エチル２－（トリメチルアンモニオ）エチルホスファート、（１ｂ）で表される構成単位がＮ，Ｎ－ジメチルアクリルアミドであり、かつ前記（１ｃ）で表される構成単位がミリスチルメタクリレート。
以下、実施例及び比較例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はそれらに限定されるものではない。
〔共重合体（Ｐ）〕
共重合体（Ｐ）は以下に示す共重合体（１）を用いた。共重合体（１）は国際公開第２０１３／１２８６３３号の実施例に記載されている方法によって調製した。
共重合体（Ｐ）は以下に示す共重合体（１）を用いた。共重合体（１）は国際公開第２０１３／１２８６３３号の実施例に記載されている方法によって調製した。
〔共重合体（１）〕
ＰＣ単量体として一般式（１ａ’）で表される２－（メタクリロイルオキシ）エチル２－（トリメチルアンモニオ）エチルホスファート（２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン）、アミド単量体としてＮ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド、及び疎水性単量体としてステアリルメタクリレートを用いた共重合体
構成単位のモル比［（１ａ）／（１ｂ）／（１ｃ）］＝１００／９０／１０
重量平均分子量：１，０００，０００
ＰＣ単量体として一般式（１ａ’）で表される２－（メタクリロイルオキシ）エチル２－（トリメチルアンモニオ）エチルホスファート（２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン）、アミド単量体としてＮ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド、及び疎水性単量体としてステアリルメタクリレートを用いた共重合体
構成単位のモル比［（１ａ）／（１ｂ）／（１ｃ）］＝１００／９０／１０
重量平均分子量：１，０００，０００
なお、本実施例において共重合体（Ｐ）の重量平均分子量は、得られた各共重合体５ｍｇをメタノール／クロロホルム混液（８０／２０）に溶かして試料溶液とし、以下の分析条件で測定した。
カラム：ＰＬｇｅｌ－ｍｉｘｅｄ－Ｃ
標準物質：ポリエチレングリコール
検出器：示差屈折計ＲＩ－８０２０（東ソー（株）製）
重量平均分子量の算出法：分子量計算プログラム（ＳＣ－８０２０用ＧＣＰプログラム）
流量：毎分１ｍＬ
注入量：１００μＬ
カラムオーブン：４０℃付近の一定温度
カラム：ＰＬｇｅｌ－ｍｉｘｅｄ－Ｃ
標準物質：ポリエチレングリコール
検出器：示差屈折計ＲＩ－８０２０（東ソー（株）製）
重量平均分子量の算出法：分子量計算プログラム（ＳＣ－８０２０用ＧＣＰプログラム）
流量：毎分１ｍＬ
注入量：１００μＬ
カラムオーブン：４０℃付近の一定温度
［涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療効果測定試験］
以下の手順（参考文献Pharmaceutics 2020, 12, 155）に従い、涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療効果を確認するために各種の測定を行った。
以下の手順（参考文献Pharmaceutics 2020, 12, 155）に従い、涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療効果を確認するために各種の測定を行った。
［涙液層破壊時間測定］
（１）Ｎ－アセチルシステインを生理食塩液（塩化ナトリウム：０．９％、水：残部）で溶かして、１０ｗ／ｖ％溶液を調製した。
（２）（１）にて調製した溶液を使用して、雄性日本白色種家兎へ、１回あたり５０μＬを２時間間隔で合計６回点眼投与した。
（３）点眼投与後の翌日、雄性日本白色種家兎のドライアイ状態を確認した後、涙液層破壊時間短縮型ドライアイを発症したドライアイモデルとした。
（４）ドライアイモデルにつき、ドライアイ測定装置（ＤＲ－１α、興和）にて観察を行い、そのドライアイ状態を測定した（ＴＢＵＴを測定）。
（５）以下で示す実施例もしくは比較例の溶液につき、１日１回５０μＬ点眼投与を２日間行った。
（６）この後、（４）に示す手順にて、再度、ドライアイ状態を測定した（２ｄａｙｓ）。
（７）実施例もしくは比較例の溶液につき、１日１回５０μＬ点眼投与を３日間行った。
（８）この後、（４）に示す手順にて、再度、ドライアイ状態を測定した（５ｄａｙｓ）。
（１）Ｎ－アセチルシステインを生理食塩液（塩化ナトリウム：０．９％、水：残部）で溶かして、１０ｗ／ｖ％溶液を調製した。
（２）（１）にて調製した溶液を使用して、雄性日本白色種家兎へ、１回あたり５０μＬを２時間間隔で合計６回点眼投与した。
（３）点眼投与後の翌日、雄性日本白色種家兎のドライアイ状態を確認した後、涙液層破壊時間短縮型ドライアイを発症したドライアイモデルとした。
（４）ドライアイモデルにつき、ドライアイ測定装置（ＤＲ－１α、興和）にて観察を行い、そのドライアイ状態を測定した（ＴＢＵＴを測定）。
（５）以下で示す実施例もしくは比較例の溶液につき、１日１回５０μＬ点眼投与を２日間行った。
（６）この後、（４）に示す手順にて、再度、ドライアイ状態を測定した（２ｄａｙｓ）。
（７）実施例もしくは比較例の溶液につき、１日１回５０μＬ点眼投与を３日間行った。
（８）この後、（４）に示す手順にて、再度、ドライアイ状態を測定した（５ｄａｙｓ）。
［涙液量の測定］
シルマー試験紙を用いて涙液量を測定した。
シルマー試験紙を用いて涙液量を測定した。
［ムチン量測定試験］
以下の手順に従い、ムチン量測定試験を実施した。
（１）Ｎ－アセチルシステインを生理食塩液（塩化ナトリウム：０．９％、水：残部）で溶かして、１０ｗ／ｖ％溶液を調製した。
（２）シルメル試験紙にて涙液を５分間採取、涙液ムチン測定キット（コスモ・バイオ製）を用いて涙液中に含まれるムチン量を測定し、初期値とした。
（３）（１）にて調製した溶液を使用して、雄性日本白色種家兎へ、１回あたり５０μＬを２時間間隔で合計６回点眼投与した。
（４）点眼投与後の翌日、雄性日本白色種家兎のドライアイ状態を確認した後、涙液層破壊時間短縮型ドライアイを発症したドライアイモデルとした。
（５）ドライアイモデルもしくは正常ウサギにつき、（２）に示す手順により、ムチン量を測定した。
（６）実施例もしくは比較例の溶液につき、１日１回５０μＬ点眼投与を合計５日間行った。
（７）この後、（２）に示す手順にて、再度、ムチン量を測定した。
初期値と５日後との比較を行い、これを百分率へと変換して、Mucin level(%)を算出した。
以下の手順に従い、ムチン量測定試験を実施した。
（１）Ｎ－アセチルシステインを生理食塩液（塩化ナトリウム：０．９％、水：残部）で溶かして、１０ｗ／ｖ％溶液を調製した。
（２）シルメル試験紙にて涙液を５分間採取、涙液ムチン測定キット（コスモ・バイオ製）を用いて涙液中に含まれるムチン量を測定し、初期値とした。
（３）（１）にて調製した溶液を使用して、雄性日本白色種家兎へ、１回あたり５０μＬを２時間間隔で合計６回点眼投与した。
（４）点眼投与後の翌日、雄性日本白色種家兎のドライアイ状態を確認した後、涙液層破壊時間短縮型ドライアイを発症したドライアイモデルとした。
（５）ドライアイモデルもしくは正常ウサギにつき、（２）に示す手順により、ムチン量を測定した。
（６）実施例もしくは比較例の溶液につき、１日１回５０μＬ点眼投与を合計５日間行った。
（７）この後、（２）に示す手順にて、再度、ムチン量を測定した。
初期値と５日後との比較を行い、これを百分率へと変換して、Mucin level(%)を算出した。
［Tear film breakup levelの算出］
ドライアイモデル（ウサギ）を作製した時点で、ＴＢＵＴを測定した後に、画像を取得した。この取得した画像を、画像処理ソフトImage Jで取り込み、涙液が破断した面積を算出した（初期値）。ドライアイモデルへＶｅｈｉｃｌｅ点眼、ＭＰＣ点眼、又は無点眼を５日間の繰り返しを行い、５日後に、再度、ＴＢＵＴを測定した後に、画像を取得した。この取得した画像をImage Jで取り込み、涙液が破断した面積を算出した（５日後）。
初日の涙液が破断した面積と５日後の涙液が破断した面積との比較を行い、これを百分率へと変換して、Tearfilm breakup level(%)を算出した。
ドライアイモデル（ウサギ）を作製した時点で、ＴＢＵＴを測定した後に、画像を取得した。この取得した画像を、画像処理ソフトImage Jで取り込み、涙液が破断した面積を算出した（初期値）。ドライアイモデルへＶｅｈｉｃｌｅ点眼、ＭＰＣ点眼、又は無点眼を５日間の繰り返しを行い、５日後に、再度、ＴＢＵＴを測定した後に、画像を取得した。この取得した画像をImage Jで取り込み、涙液が破断した面積を算出した（５日後）。
初日の涙液が破断した面積と５日後の涙液が破断した面積との比較を行い、これを百分率へと変換して、Tearfilm breakup level(%)を算出した。
［角膜表面水分保持時間測定試験］
涙液層破壊時間測定で使用したウサギから摘出した角膜を以下で示す実施例の溶液又は比較例の生理食塩液（塩化ナトリウム：０．９％、水：残部）に浸漬し、取り出し後１５０分間静置し、複数時点で重量を測定し、重量の経時変化を調べた。また、取り出し直後（０分後）及び６０分後の外観の画像をデジタルカメラにて取得した。
涙液層破壊時間測定で使用したウサギから摘出した角膜を以下で示す実施例の溶液又は比較例の生理食塩液（塩化ナトリウム：０．９％、水：残部）に浸漬し、取り出し後１５０分間静置し、複数時点で重量を測定し、重量の経時変化を調べた。また、取り出し直後（０分後）及び６０分後の外観の画像をデジタルカメラにて取得した。
＜実施例＞
共重合体（Ｐ）を１ｗ／ｖ％含む水溶液を予め調製し、これを０．１ｍＬと、生理食塩液（塩化ナトリウム：０．９％、水：残部）とを用いて共重合体（Ｐ）を０．１ｗ／ｖ％含む溶液を調製し、実施例の溶液とした。なお、比較例の溶液として生理食塩液（塩化ナトリウム：０．９％、水：残部）を使用した。
共重合体（Ｐ）を１ｗ／ｖ％含む水溶液を予め調製し、これを０．１ｍＬと、生理食塩液（塩化ナトリウム：０．９％、水：残部）とを用いて共重合体（Ｐ）を０．１ｗ／ｖ％含む溶液を調製し、実施例の溶液とした。なお、比較例の溶液として生理食塩液（塩化ナトリウム：０．９％、水：残部）を使用した。
［正常ウサギ（ドライアイを発症していない）への点眼処理の評価］
実施例の溶液（図１中：「ＭＰＣ」）又は生理食塩液（塩化ナトリウム：０．９％、水：残部、図１中「Ｖｅｈｉｃｌｅ（比較例）」）を正常ウサギへ点眼処理し、涙液量及びＴＢＵＴの測定を実施した。なお、参考例として、ドライアイを発症していない正常ウサギへの無点眼群のＴＢＵＴの測定を実施した。結果を図１に示す。
実施例の溶液（図１中：「ＭＰＣ」）又は生理食塩液（塩化ナトリウム：０．９％、水：残部、図１中「Ｖｅｈｉｃｌｅ（比較例）」）を正常ウサギへ点眼処理し、涙液量及びＴＢＵＴの測定を実施した。なお、参考例として、ドライアイを発症していない正常ウサギへの無点眼群のＴＢＵＴの測定を実施した。結果を図１に示す。
［涙液層破壊時間短縮型ドライアイウサギモデルへ点眼処理の評価］
実施例の溶液（図３中：「ＭＰＣ」）又は生理食塩液（塩化ナトリウム：０．９％、水：残部、図３中「Ｖｅｈｉｃｌｅ（比較例）」）をドライアイウサギモデルへ点眼処理し、涙液量、ムチン量及びTear film breakupの測定を実施した。なお、参考例として、ドライアイを発症しているウサギへの無点眼群の涙液量、ムチン量及びTear film breakupの測定を実施した。結果を図３に示す。
実施例の溶液（図３中：「ＭＰＣ」）又は生理食塩液（塩化ナトリウム：０．９％、水：残部、図３中「Ｖｅｈｉｃｌｅ（比較例）」）をドライアイウサギモデルへ点眼処理し、涙液量、ムチン量及びTear film breakupの測定を実施した。なお、参考例として、ドライアイを発症しているウサギへの無点眼群の涙液量、ムチン量及びTear film breakupの測定を実施した。結果を図３に示す。
［摘出ウサギ角膜へ点眼処理の評価］
上記評価後の正常ウサギにおいて、実施例の溶液（図２中：「ＭＰＣ」）又は生理食塩液（塩化ナトリウム：０．９％、水：残部、図２中「Ｖｅｈｉｃｌｅ（比較例）」を摘出ウサギ角膜へ点眼処理し、角膜の水分保持時間を測定した。結果を図２に示す。
上記評価後の正常ウサギにおいて、実施例の溶液（図２中：「ＭＰＣ」）又は生理食塩液（塩化ナトリウム：０．９％、水：残部、図２中「Ｖｅｈｉｃｌｅ（比較例）」を摘出ウサギ角膜へ点眼処理し、角膜の水分保持時間を測定した。結果を図２に示す。
＜結果＞
正常ウサギへの点眼処理の評価の結果に関し、正常ウサギへ点眼処理したところ、涙液量の増加（図１Ａ）とＴＢＵＴの上昇（図１Ｂ）を確認した。
ドライアイウサギへの点眼処理の評価の結果に関し、図３Ａのドライアイウサギモデルは図１Ａの正常ウサギと比較して涙液量保持量が低下していたが、実施例の溶液の点眼により高い水分保持を確認した（図３Ａ）。さらに、ドライアイによる角膜上ムチン量の改善を確認した（図３Ｂ）。加えて、涙液層破壊の早期修復も確認した（図３Ｃ及びＤ）。
摘出ウサギ角膜へ点眼処理の評価の結果に関し、摘出ウサギ角膜に実施例の溶液で点眼処理したところ、比較例の溶液よりも水分付着量が高まった（図２Ａ及びＢ）。さらに、揮発するまでの時間の延長を確認した（図２Ａ及びＢ）。
正常ウサギへの点眼処理の評価の結果に関し、正常ウサギへ点眼処理したところ、涙液量の増加（図１Ａ）とＴＢＵＴの上昇（図１Ｂ）を確認した。
ドライアイウサギへの点眼処理の評価の結果に関し、図３Ａのドライアイウサギモデルは図１Ａの正常ウサギと比較して涙液量保持量が低下していたが、実施例の溶液の点眼により高い水分保持を確認した（図３Ａ）。さらに、ドライアイによる角膜上ムチン量の改善を確認した（図３Ｂ）。加えて、涙液層破壊の早期修復も確認した（図３Ｃ及びＤ）。
摘出ウサギ角膜へ点眼処理の評価の結果に関し、摘出ウサギ角膜に実施例の溶液で点眼処理したところ、比較例の溶液よりも水分付着量が高まった（図２Ａ及びＢ）。さらに、揮発するまでの時間の延長を確認した（図２Ａ及びＢ）。
上記結果により、実施例の溶液を点眼した涙液層破壊時間短縮型ドライアイモデルに関し、２ｄａｙｓ及び５ｄａｙｓにて、角膜表面上に保湿・保水効果を認め、涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療効果を確認した（図３Ｃ）。詳しくは、２ｄａｙｓ後に、涙液層破壊時間短縮型ドライアイ症状が全快し、その状態が５ｄａｙｓ後も維持されていることを確認した。すなわち、涙液層破壊の早期修復を確認した。
一方で、比較例及び参考例では、２ｄａｙｓ及び５ｄａｙｓの測定時においても涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療効果に乏しく、十分な涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療効果は認められなかった（図３Ｃ）。
一方で、比較例及び参考例では、２ｄａｙｓ及び５ｄａｙｓの測定時においても涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療効果に乏しく、十分な涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療効果は認められなかった（図３Ｃ）。
本発明のＴＢＵＴ短縮型ドライアイ治療剤は、角膜表面上に十分な保湿・保水を行うことができ、ムチンの産生を誘導することで、優れたＴＢＵＴ短縮型ドライアイ治療効果を発現することができる。
Claims (4)
- 下記一般式（１ａ）～（１ｃ）で表される構成単位を有し、重量平均分子量が５，０００～２，０００，０００である共重合体（Ｐ）を含み、該共重合体（Ｐ）の濃度が０．００１～１．０ｗ／ｖ％であり、該共重合体（Ｐ）における該構成単位のモル比［（１ａ）／（１ｂ）／（１ｃ）］は、１００／１０～４００／２～５０である、涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療剤。
- 前記共重合体（Ｐ）が、前記一般式（１ａ）で表される構成単位、前記（１ｂ）で表される構成単位及び前記（１ｃ）で表される構成単位からなる、請求項１に記載の涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療剤。
- 前記（１ｂ）で表される構成単位がＮ，Ｎ－ジメチルアクリルアミドであり、かつ前記（１ｃ）で表される構成単位がステアリルメタクリレートである、請求項１又は２に記載の涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療剤。
- 請求項１～３のいずれか１に記載の涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療剤を含有する点眼剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2022565352A JPWO2022113970A1 (ja) | 2020-11-30 | 2021-11-24 | |
| CN202180080136.6A CN116568287A (zh) | 2020-11-30 | 2021-11-24 | 泪膜破裂时间缩短型干眼症治疗剂及含有该治疗剂的滴眼剂 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2020197735 | 2020-11-30 | ||
| JP2020-197735 | 2020-11-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2022113970A1 true WO2022113970A1 (ja) | 2022-06-02 |
Family
ID=81756015
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/JP2021/042900 WO2022113970A1 (ja) | 2020-11-30 | 2021-11-24 | 涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療剤および該治療剤を含む点眼剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPWO2022113970A1 (ja) |
| CN (1) | CN116568287A (ja) |
| WO (1) | WO2022113970A1 (ja) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013128633A1 (ja) * | 2012-03-02 | 2013-09-06 | 日油株式会社 | コンタクトレンズ用ケア製剤及びパッケージング溶液 |
| WO2016140242A1 (ja) * | 2015-03-03 | 2016-09-09 | 日油株式会社 | 点眼剤 |
| WO2017110874A1 (ja) * | 2015-12-22 | 2017-06-29 | 日油株式会社 | 涙液油層安定化剤およびこれを含有する点眼剤 |
-
2021
- 2021-11-24 WO PCT/JP2021/042900 patent/WO2022113970A1/ja active Application Filing
- 2021-11-24 JP JP2022565352A patent/JPWO2022113970A1/ja active Pending
- 2021-11-24 CN CN202180080136.6A patent/CN116568287A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013128633A1 (ja) * | 2012-03-02 | 2013-09-06 | 日油株式会社 | コンタクトレンズ用ケア製剤及びパッケージング溶液 |
| WO2016140242A1 (ja) * | 2015-03-03 | 2016-09-09 | 日油株式会社 | 点眼剤 |
| WO2017110874A1 (ja) * | 2015-12-22 | 2017-06-29 | 日油株式会社 | 涙液油層安定化剤およびこれを含有する点眼剤 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| KISHO NAGAI: "P49 Applicability of biocompatible polymers: MPC polymer and dry eye treatment", 45TH ANNUAL MEETING OF THE JAPANESE CORNEAL SOCIETY // THE 37TH ANNUAL MEETING OF THE JAPANESE CORNEA TRANSPLANTATION SOCIETY; FEBRUARY 11-13, 2021, vol. 45th/37th, 11 February 2021 (2021-02-11) - 13 February 2021 (2021-02-13), JP, pages 84, XP009537855 * |
| MIZUKI YAMAGUCHI, RYOTARO RYOKU, AYAKA WATANABE, MIWA YUNA, MISA MINAMI, YUKO OTAKE, SHUNSUKE SAKURAI, EIJI HARADA, KISHO NAGAI: "1D-14 Preparation of novel biocompatible polymer MPCP and its applicability to dry eye treatment", PROCEEDINGS OF THE ANNUAL MEETING OF THE ACADEMY OF PHARMACEUTICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY; 2021-05-13~2021-05-15, vol. 36, 7 May 2021 (2021-05-07) - 15 May 2021 (2021-05-15), JP, pages 132, XP009537336 * |
| NAGAI NORIAKI, SAKURAI SHUNSUKE, SEIRIKI RYOTARO, MINAMI MISA, YAMAGUCHI MIZUKI, DEGUCHI SAORI, HARATA EIJI: "MPC Polymer Promotes Recovery from Dry Eye via Stabilization of the Ocular Surface", PHARMACEUTICS, vol. 13, no. 2, 1 January 2021 (2021-01-01), pages 168 - 20, XP055933795, DOI: 10.3390/pharmaceutics13020168 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN116568287A (zh) | 2023-08-08 |
| JPWO2022113970A1 (ja) | 2022-06-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6397472B2 (ja) | ドライアイ症候群の治療のための医薬組成物 | |
| RU2545675C2 (ru) | Офтальмическая композиция на основе полиненасыщенных жирных кислот омега-3 и омега-6 | |
| Hynnekleiv et al. | Hyaluronic acid in the treatment of dry eye disease | |
| RU2651046C2 (ru) | Композиции для лечения сухости глаза | |
| JP2021107457A (ja) | 眼科用組成物 | |
| KR20190100283A (ko) | 건성 안 질환 치료용 안구 조성물 | |
| JP5563745B2 (ja) | 点眼剤 | |
| KR20190057338A (ko) | 시클로스포린을 포함하는 안과 조성물 | |
| JP7154764B2 (ja) | 涙液油層安定化剤およびこれを含有する点眼剤 | |
| WO2022113970A1 (ja) | 涙液層破壊時間短縮型ドライアイ治療剤および該治療剤を含む点眼剤 | |
| JP5398452B2 (ja) | 点眼剤 | |
| JP2003342197A (ja) | ヒアルロン酸含有熱ゲル化製剤 | |
| KR20200080493A (ko) | 효과 지속성 점안제 조성물 | |
| JP2002506808A (ja) | グリコーゲン含有眼用溶液 | |
| CN113332233B (zh) | 热凝胶化人工泪液 | |
| JPH02193931A (ja) | 角膜疾患治療用点眼剤 | |
| JP4263418B2 (ja) | 熱ゲル化人工涙液 | |
| US20230355512A1 (en) | Ocular surface drug retention agent, eye drop containing the same, and method for retention of ocular surface drug using the same and method for treating ocular disease | |
| JP4778515B2 (ja) | 角膜疾患治療剤 | |
| JP2019038783A (ja) | ドライアイの治療剤 | |
| WO2005115475A1 (ja) | 眼科用粘稠化剤 | |
| RU2806029C2 (ru) | Композиции, обеспечивающие повышенный комфорт для глаз |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 21897942 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 18039129 Country of ref document: US |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2022565352 Country of ref document: JP Kind code of ref document: A |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 202180080136.6 Country of ref document: CN |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 21897942 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |