WO2022065330A1 - 筋委縮予防剤 - Google Patents

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strain
nite
muscle
lactic acid
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健 浮辺
大輔 河田
泰幸 瀬戸
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雪印メグミルク株式会社
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    • C12R2001/46—Streptococcus ; Enterococcus; Lactococcus

Definitions

  • the present invention relates to a lactic acid bacterium having a muscle synthesis promoting effect and / or a muscular decomposition suppressing effect, a processed product of the lactic acid bacterium, or an extract thereof as an active ingredient, and is a muscle atrophy preventive agent. Further, the present invention relates to a muscular atrophy preventive drug, a food or drink, or a feed containing the muscular atrophy preventive agent.
  • Non-Patent Document 1 Non-Patent Document 1
  • Muscle mass is adjusted by the balance between muscle synthesis and muscle decomposition. Therefore, in order to prevent muscle atrophy, a method of promoting muscle synthesis or suppressing muscle decomposition can be considered. In particular, if muscle synthesis can be promoted and muscle decomposition can be suppressed at the same time, muscle atrophy can be prevented more effectively.
  • Patent Document 1 discloses that a physical activity promoter containing Lactobacillus gasseri OLL2809 strain as an active ingredient promotes physical activity and increases muscle mass.
  • Patent Document 2 discloses a lactic acid bacterium strain of the genus Lactobacillus that promotes the proliferation of myoblasts and promotes muscle repair.
  • Patent Document 3 discloses that Lactobacillus carbatas or Lactobacillus amyloboras has an action of suppressing the muscle decomposition caused by the expression of Atrogin-1. Further, Non-Patent Document 2 (Nutirients) discloses that bifidobacteria have an action of increasing muscles.
  • Patent Document 1 increases muscle mass as a secondary effect associated with promotion of physical activity, but does not directly promote muscle synthesis or suppress muscle decomposition.
  • Patent Document 2 also promotes muscle repair of damaged muscles, and does not promote muscle synthesis or suppress muscle decomposition.
  • Patent Document 3 discloses only two types of lactic acid bacteria, which suppress the decomposition of muscles but are limited. Further, Non-Patent Document 2 only discloses that a specific bifidobacteria has a muscle-building effect, and does not describe lactic acid bacteria. Furthermore, neither of the above documents discloses lactic acid bacteria having both a muscle synthesis promoting effect and a muscle decomposition suppressing effect.
  • the present invention is a novel technique for preventing muscle atrophy by directly promoting muscle synthesis or suppressing muscle decomposition without physical activity, or muscle atrophy by promoting muscle synthesis and suppressing muscle decomposition at the same time.
  • the purpose is to provide new technologies for effective prevention.
  • Muscle synthesis is promoted by activation of the Akt-mTOR (mechanistic target of rapamycin) pathway in muscle cells.
  • the p70S6K protein is downstream of the Akt-mTOR pathway and is activated by phosphorylation. Therefore, the amount of phosphorylated p70S6K is used as an index of muscle synthesis activation, and an increase in the amount of phosphorylated p70S6K means activation of muscle synthesis.
  • ubiquitin-proteasome system is mainly responsible for myolysis, and Atrogin-1 and MuRF1 (muscle ring finger 1) are known as muscle-specific ubiquitin ligases.
  • Lactobacillus delbrecky subspecies lactis increases muscle cell phosphorylation p70S6K levels and decreases Atrogin-1 and MuRF1 gene expression levels. And completed the present invention.
  • the present invention relates to the inventions [1] to [10] below.
  • a muscular atrophy-preventing agent containing a lactic acid bacterium having a muscle synthesis promoting effect and / or a muscle decomposition suppressing effect, a treated product of the lactic acid bacterium, or an extract thereof as an active ingredient.
  • One or more of the lactic acid bacteria having a muscle synthesis promoting effect selected from the group consisting of Lactobacillus gasseri, Streptococcus thermophilus, Lactobacillus ramnosus, Lactococcus lactis, Lactobacillus delbrecki and Lactobacillus reuteri.
  • Lactobacillus lactic acid bacteria having a myolysis inhibitory effect are selected from the group consisting of Lactobacillus reuteri, Lactobacillus mucosae, Lactobacillus fermentum, Pediococcus acidilactisi, Lactobacillus delbrecki and Lactobacillus gasseri.
  • the above-mentioned muscle atrophy preventive agent which is one or more kinds.
  • the muscular atrophy preventive agent according to [1], wherein the lactic acid bacterium having a muscle synthesis promoting effect is Lactococcus lactis subspecies cremoris or Lactococcus lactis subspecies lactis.
  • Lactobacillus gasseri SBT1848 strain (NITE BP-03075), Streptococcus thermophilus SBT1021A strain (FERM P-10658), Lactococcus lactis subspecies Cremoris SBT1393 strain (NITE) P-03278), Lactobacillus ramnosus SBT2299 strain (NITE BP-02994), Lactococcus lactis subspecies lactis SBT2397 strain (NITE P-03080) or Lactobacillus reuteri SBT2970 strain (NITE BP-03282).
  • the muscle atrophy preventive agent according to [1] or [2].
  • Lactobacillus reuteri SBT2970 strain (NITE BP-03282), Lactobacillus mucosae SBT2985 strain (NITE P-02803), Lactobacillus mucosae SBT10038 strain (NITE P-03283), lactic acid bacteria having a myolysis inhibitory effect Lactobacillus mucosae SBT10043 strain (NITE BP-03187), Lactobacillus fermentum SBT1846 strain (NITE AP-03279), Lactobacillus fermentum SBT1859 strain (NITE P-02996), Pediococcus acidilacti
  • the antimuscular atrophy preventive agent according to [1] which is a strain (NITE BP-02991) or a Lactobacillus gasseri SBT1848 strain (NITE BP-03575).
  • the muscular atrophy preventive agent according to [5], wherein the lactic acid bacterium having a muscle synthesis promoting effect and a muscle decomposition suppressing effect is Lactobacillus delbrecki, Lactobacillus gasseri or Lactobacillus reuteri.
  • Lactobacillus delbrecky Subspecies Lactis The muscular atrophy preventive agent according to [6], wherein the lactic acid bacterium having a muscle synthesis promoting effect and a muscle decomposition suppressing effect is Lactobacillus delbrecky Subspecies Lactis.
  • Lactobacillus delbrecky subspecies lactis SBT1371 strain NITE BP-03277
  • Lactobacillus delbrecky subspecies lactis SBT2002 strain which have a muscle synthesis promoting effect and a muscle decomposition suppressing effect, are -03280
  • Lactobacillus delbrecky Subspecies Lactis SBT2080 strain NITE BP-03281
  • Lactobacillus gasseri SBT1848 strain NITE BP-03575
  • Lactobacillus reuteri SBT2970 strain NITE BP-0328
  • a method for preventing muscular atrophy which comprises a step of administering a lactic acid bacterium having a muscle synthesis promoting effect and / or a muscle decomposition suppressing effect, a treated product of the lactic acid bacterium, or an extract thereof to a subject.
  • One or more of the lactic acid bacteria having a muscle synthesis promoting effect are selected from the group consisting of Lactobacillus gasseri, Streptococcus thermophilus, Lactobacillus ramnosus, Lactococcus lactis and Lactobacillus delbrecki.
  • One or more of the lactic acid bacteria having a muscle decomposition inhibitory effect selected from the group consisting of Lactobacillus reuteri, Lactobacillus mucosae, Lactobacillus fermentum, Pediococcus acidilactisi and Lactobacillus delbrecki.
  • the method for preventing muscular atrophy according to [11], wherein the lactic acid bacterium having a muscle synthesis promoting effect is Lactococcus lactis subspecies cremoris or Lactococcus lactis subspecies lactis.
  • Lactobacillus gasseri SBT1848 strain (NITE BP-03075), Streptococcus thermophilus SBT1021A strain (FERM P-10658), Lactococcus lactis subspecies Cremoris SBT1393 strain (NITE) P-03278), Lactobacillus ramnosus SBT2299 strain (NITE BP-02994), Lactococcus lactis subspecies lactis SBT2397 strain (NITE P-03080) or Lactobacillus reuteri SBT2970 strain (NITE BP-03282).
  • the method for preventing muscle atrophy according to [11] or [12].
  • Lactobacillus reuteri SBT2970 strain (NITE BP-03282), Lactobacillus mucosae SBT2985 strain (NITE P-02803), Lactobacillus mucosae SBT10038 strain (NITE P-03283), lactic acid bacteria having a myolysis inhibitory effect Lactobacillus mucosae SBT10043 strain (NITE BP-03187), Lactobacillus fermentum SBT1846 strain (NITE AP-03279), Lactobacillus fermentum SBT1859 strain (NITE P-02996), Pediococcus acidilacti
  • [11] which is a strain (NITE BP-02991) or a Lactobacillus gasseri SBT1848 strain (NITE BP-03575).
  • a method for preventing muscular atrophy which comprises a step of administering a lactic acid bacterium having a muscle synthesis promoting effect and a muscle decomposition suppressing effect, a treated product of the lactic acid bacterium, or an extract thereof to a subject.
  • the method for preventing muscular atrophy according to [15], wherein the lactic acid bacterium having a muscle synthesis promoting effect and a muscle decomposition suppressing effect is Lactobacillus delbrecki, Lactobacillus gasseri or Lactobacillus reuteri.
  • Lactobacillus delbrecky subspecies lactis SBT1371 strain (NITE BP-03277)
  • Lactobacillus delbrecky subspecies lactis SBT2002 strain (NITE BP), which have a muscle synthesis promoting effect and a muscle decomposition suppressing effect, are -03280) or Lactobacillus del Species Subspecies Lactis SBT2080 strain (NITE BP-03281), Lactobacillus gasseri SBT1848 strain (NITE BP-03575) or Lactobacillus reuteri SBT2970 strain (NITE BP-0328)
  • Preventing muscle atrophy and maintaining muscle mass is not limited to the elderly, but also leads to an improvement in the QOL of young people.
  • ingestion of a specific lactic acid bacterium can prevent muscular atrophy by promoting muscle synthesis or suppressing muscle decomposition.
  • muscle atrophy can be effectively prevented by ingesting lactic acid bacteria that promote muscle synthesis and at the same time suppress muscle decomposition.
  • Test Example 1 it is a graph showing the concentration of phosphorylated p70S6K when each lactic acid bacterium was added to mouse myoblasts C2C12 cells as a relative concentration when the average value of the control group was 1.
  • A the control group to which the lactic acid bacterium crushed product was not added, one lactic acid bacterium strain having no muscle synthesis promoting effect, and eight lactic acid bacterium strains having a muscle synthesis promoting effect were compared.
  • B a control group to which no lactic acid bacterium crushed product was added and three lactic acid bacterium strains having a muscle synthesis promoting effect were compared (of which SBT1848 and 2002 were tested in the same manner as in (A)).
  • the present invention provides a muscular atrophy preventive agent containing lactic acid bacteria, a treated product of lactic acid bacteria, or an extract thereof (hereinafter, also simply referred to as lactic acid bacteria or the like) as an active ingredient.
  • the lactic acid bacteria and the like contained in the muscle atrophy preventive agent of the present invention are specific lactic acid bacteria and the like having a muscle synthesis promoting effect, and are Lactobacillus gasseri, Streptococcus thermophilus, Lactobacillus ramnosus, Lactobacillus lactis, Lactobacillus. It is preferably obtained from any one or more selected from the group consisting of Delbrecky and Lactobacillus reuteri.
  • Lactococcus lactis is more preferably Lactococcus lactis subspecies cremoris or Lactococcus lactis subspecies lactis.
  • lactic acid bacteria are Lactobacillus gasseri SBT1848 strain, Streptococcus thermophilus SBT1021A strain, Lactococcus lactis subspecies Cremoris SBT1393 strain, Lactobacillus ramnosus SBT2299 strain, Lactococcus lactis strain. It is more preferably obtained from the Subspecies Lactis SBT2397 strain and the Lactobacillus reuteri SBT2970 strain.
  • the lactic acid bacteria and the like contained in the muscle atrophy preventive agent of the present invention are specific lactic acid bacteria and the like having an effect of suppressing muscle decomposition, and are Lactobacillus reuteri, Lactobacillus mucosae, Lactobacillus fermentum, Pediococcus reed. It is preferably obtained from any one or more selected from the group consisting of Dilactisi, Lactobacillus delbrecki and Lactobacillus gasseri.
  • lactic acid bacteria are Lactobacillus reuteri SBT2970 strain, Lactobacillus mucosae SBT2958 strain, Lactobacillus mucosae SBT10038 strain, Lactobacillus mucosae SBT10043 strain, Lactobacillus fermentum SBT1846 strain, Lactobacillus. It is more preferably obtained from the Fermentum SBT1859 strain, the Pediococcus acidilactisi SBT3331 strain or the Lactobacillus gasseri SBT1848 strain.
  • the lactic acid bacteria and the like contained in the muscular atrophy preventive agent of the present invention are lactic acid bacteria and the like having a muscle synthesis promoting effect and a muscle decomposition suppressing effect, and any lactic acid bacteria or the like can be used as long as they have such effects. ..
  • the lactic acid bacterium or the like having a muscle synthesis promoting effect and a muscle decomposition suppressing effect is preferably obtained from Lactobacillus delbrecky, Lactobacillus reuteri or Lactobacillus gasseri. Lactobacillus delbrecki is further preferably obtained from Lactobacillus delbrecky subspecies lactis.
  • lactic acid bacteria are Lactobacillus delbrecky subspecies lactis SBT1371 strain, Lactobacillus delbrecky subspecies lactis SBT2002 strain, Lactobacillus delbrecky subspecies lactis SBT2080 strain. , Lactobacillus reuteri SBT2970 strain or Lactobacillus gasseri SBT1848 strain is even more preferred.
  • lactic acid bacteria are Lactobacillus delbrecky Subspecies Lactis, Lactobacillus gasseri, Streptococcus thermophilus, Lactobacillus Lactis subspecies Cremoris, Lactobacillus ramnosus, Lactobacillus lactis subspecies lactis. , Lactobacillus reuteri, Lactobacillus mucosae, Lactobacillus fermentum or Pediococcus acidilactisi, preferably, and the above lactic acid bacteria may be of one type. A plurality of types can be mixed and used.
  • NPMD Patent Microorganisms Depositary Center
  • the muscular atrophy preventive agent in the present invention has an action of preventing muscle atrophy, and the presence or absence of a muscular atrophy preventive action can be determined by the presence or absence of a muscle synthesis promoting effect and / or a muscle decomposition suppressing effect. As shown in Examples described later, the presence or absence of the muscle synthesis promoting action can be determined by, for example, whether or not the amount of phosphorylated p70S6K is increased in the target lactic acid bacteria or the like as compared with the case where no addition is observed.
  • the presence or absence of the myolysis inhibitory effect can be determined by, for example, whether or not the gene expression levels of Atrogin-1 and MuRF1 are lowered in the target lactic acid bacteria and the like as compared with the case where no addition is made.
  • the medium for culturing the lactic acid bacterium according to the present invention is not particularly limited as long as it is a medium capable of culturing the lactic acid bacterium, and any medium can be used.
  • the lactic acid bacterium according to the present embodiment may be cultivated according to a conventional method of lactic acid bacterium culture, and a desired amount may be prepared.
  • lactic acid bacteria can be obtained by culturing lactic acid bacteria using a synthetic medium such as MRS medium and centrifuging the obtained culture.
  • the obtained bacterial cells may be used as they are, or the bacterial cells subjected to concentration, drying, freeze-drying, and crushing treatment may be used.
  • the cells those killed by heating and drying can be used.
  • the muscle atrophy preventive agent of the present embodiment can be a cell that has been subjected to concentration, drying, freeze-drying, crushing treatment, or a killed cell by heat drying or the like. It can be widely used as a composition contained in quasi-drugs, foods and drinks, feeds, etc. At the time of formulation, commonly used additives such as excipients, binders, disintegrants, and flavoring agents may be appropriately mixed.
  • the food and drink for preventing muscle atrophy of the present invention may be any food or drink containing lactic acid bacteria or the like as the active ingredient, and examples thereof include foods with functional claims, foods for specified health use, dietary supplements, and supplements.
  • Examples of the food and drink of the present invention include milk drinks, yogurt, cheese, ice cream, refreshing drinking water, butter, condensed milk, crackers, prepared milk powder, milk powder, liquid milk, seasonings and the like.
  • the active ingredient of the present invention may be added to existing foods and drinks at the raw material stage, during production, and after production.
  • the active ingredient of the present invention is lactic acid bacteria and the like, for example, fermented foods such as yogurt, cheese and milk beverages fermented with the lactic acid bacteria of the present invention are examples of foods and drinks for which the active ingredient itself is for preventing muscle atrophy. ..
  • the amount of the muscular atrophy preventive agent to be added to these foods and drinks is not particularly limited because it varies depending on the form, dosage form, symptom to be administered, body weight, use, etc. Can be blended in%.
  • the active ingredient may be mixed with a normal feed.
  • the subject to be administered and the daily intake of the muscular atrophy preventive agent according to the present embodiment are also not particularly limited.
  • the subject to be administered is a human, a minor under 20 years old, an adult, and a person aged 65 years or older It can be administered to elderly people and the like.
  • the daily intake varies depending on the age, symptoms, body weight, and purpose, and is not particularly limited. Can be mentioned.
  • This muscle atrophy preventive agent contains lactic acid bacteria and the like as an active ingredient, can be manufactured in large quantities at low cost, and is highly safe.
  • lactic acid bacteria and the like which can promote muscle synthesis and suppress muscle decomposition at the same time, have a high effect in preventing muscular atrophy.
  • the obtained cell culture solution was centrifuged, and the precipitated cells were washed with PBS and ultrapure water.
  • the cells were resuspended in 4 mL of ultrapure water and frozen at -80 ° C. This was freeze-dried using a freeze-dryer (Tokyo University of Science) to obtain freeze-dried cells.
  • the obtained freeze-dried cells were dissolved in PBS or DMEM medium (gibco) and crushed using a multi-bead shocker (Yasui Machinery) to prepare a lactic acid bacterium crushed product.
  • DMEM medium containing 1% penicillin-streptomycin containing no lactic acid bacterium disruption was added to the control group.
  • the C2C12 cells were further cultured for 2 hours, washed with PBS, and lysed using the Cell Extraction Buffer PTR attached to p70S6K (pT389) SimpleStep ELISA (abcam).
  • the cytolytic solution was collected and centrifuged to obtain a supernatant to obtain a protein solution sample to be used in the next ELISA.
  • ELISA was performed using p70S6K (pT389) SimpleStep ELISA and Pre-coated 384 well Microplate SimpleStep ELISA (abcam), which can detect the concentration of phosphorylated p70S6K.
  • the total protein concentration of the cytolytic solution was quantified by the BCA method and diluted with Cell Extraction Buffer PTR so that the concentration of each sample was constant. These were added to the Pre-coated 384 well Microplate SimpleStep ELISA together with the control sample for preparing a calibration curve at a rate of 25 ⁇ L / well, and the color was developed by the method described in the manual of p70S6K (pT389) SimpleStep ELISA.
  • VARIOSKAN Thermo Scientific
  • the absorbance at 450 nm as the main wavelength and 620 nm as the secondary wavelength were measured, and the difference in absorbance at both wavelengths was determined.
  • a calibration curve was created from the control sample based on this value, and the relative concentration of phosphorylated p70S6K in each sample was calculated.
  • Figure 1 shows the results of comparing 8 strains that showed activity with 1 strain that did not show activity.
  • Leuconostoc mesenteroides subspecies mecenteroides A did not increase the amount of phosphorylated p70S6K and did not show a muscle synthesis promoting effect.
  • C2C12 cells which are mouse myoblasts
  • IWAKI 48-well culture plate
  • DMEM medium containing 10% FBS and 1% penicillin-streptomycin. It was sown so that it would be ⁇ 10 4 cells / well. This was cultured at 37 ° C. under 5% CO 2 conditions for 2 days to 80% to 90% confluent. The medium was then replaced with DMEM medium containing 1% penicillin-streptomycin containing 2% horse serum, the medium was changed every 2 to 3 days, and the cells were cultured for 5 days to differentiate C2C12 cells.
  • dexamethasone which is known to increase the gene expression of Atrogin-1 and MuRF1
  • dexamethasone which is known to increase the gene expression of Atrogin-1 and MuRF1
  • Sepasol-RNA I Super G (Nacalai Tesque) was added to the cells at 200 ⁇ L / well, and the cells were disrupted and recovered by pipetting.
  • RNA was extracted from the collected solution, and cDNA was synthesized using ReverTra Ace qPCR RT Master Mix with gDNA remover (TOYOBO) using about 500 ng of RNA as a template.
  • Figures 2 and 3 show the results of comparing the strains that showed activity and the strains that did not show activity.
  • Lactobacillus lactis subspecies lactis A did not reduce the gene expression levels of Atrogin-1 and MuRF1 and did not show an inhibitory effect on myolysis.
  • the present invention is not limited to the strains described in the examples, and there is a high possibility that the present invention can be widely applied to the same strain.
  • muscle atrophy by ingesting a specific lactic acid bacterium, muscle atrophy can be prevented by promoting muscle synthesis or suppressing muscle decomposition, and further, ingesting a lactic acid bacterium that promotes muscle synthesis and at the same time suppresses muscle decomposition. By doing so, muscle atrophy can be effectively prevented.
  • the muscular atrophy preventive agent of the present invention can improve the QOL of not only elderly people but also young people.

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Abstract

本発明は、身体活動を介さずとも直接筋合成を促進しまたは筋分解を抑制することで筋委縮を予防する新規な技術を提供することを目的とする。　筋合成促進効果及び／又は筋分解抑制効果を有する乳酸菌、前記乳酸菌の処理物またはそれらの抽出物を有効成分とする、筋委縮予防剤であって、筋合成促進効果を有する乳酸菌がラクトバチルス・ガセリ等であり、筋分解抑制効果を有する乳酸菌がラクトバチルス・ロイテリ等である、前記筋委縮予防剤を提供する。

Description

筋委縮予防剤
　本発明は、筋合成促進効果及び／又は筋分解抑制効果を有する乳酸菌、前記乳酸菌の処理物またはそれらの抽出物を有効成分とする、筋委縮予防剤に関する。また、当該筋萎縮予防剤を含有する筋萎縮予防用医薬品、飲食品、又は飼料に関する。
　超高齢化が進展する日本において、平均寿命と健康寿命の乖離は喫緊の課題となっている。とりわけ加齢に伴う運動器の機能低下、いわゆるロコモティブシンドロームは高齢者のQOL（Quality of Life）を低下させる大きな要因の一つであり、介護負担や医療費増大の観点からも大きな問題となっている。運動器のうち、特に筋肉は、筋肉自身が持つ運動機能に加え、衝撃吸収作用や姿勢安定化作用を有しており、他の運動器の障害を予防するという観点からも重要な運動器である。しかし、筋肉量は30歳頃から減少を開始し、全身の骨格筋肉量が低下した状態であるサルコペニアに至るヒトの割合は加齢に伴って増大する。その割合は75歳～79歳の高齢者で25%程度、80歳以上では35%を超えるとする報告もなされている（非特許文献１）。そのため、高齢者において筋委縮を予防し、筋肉量を維持することは、健康寿命を延伸し、高齢者のQOLを向上させるうえで必要不可欠な要素である。
　若年者であっても、例えば傷害や疾病によって一時的な寝たきり状態となり筋肉への負荷が低下すると、容易に筋委縮は進行し、リハビリテーションや予後に悪影響を及ぼす。したがって、筋委縮を予防し筋肉量を維持することは高齢者に限らず、若年者のQOL向上にもつながる。
　筋肉量は筋合成と筋分解のバランスにより調整される。したがって筋委縮を予防するためには、筋合成を促進するか、または筋分解を抑制する方法が考えられる。特に、筋合成を促進すると同時に筋分解を抑制することができれば、より効果的に筋委縮を予防できる。
　ここで、筋委縮を防止し筋肉量を増加させる方法として筋力トレーニングを行い、それに加え、筋肉の原料となるタンパク質や、筋肉の合成シグナルを刺激する分岐鎖アミノ酸を摂取することが一般に推奨されている。また、特許文献１に記載の技術が存在する。特許文献１には、ラクトバチルス・ガセリ OLL2809株を有効成分とする身体活動促進剤によって、身体活動が促進され、筋肉量が増加することについて開示されている。その他、特許文献２には、筋芽細胞の増殖を促進し筋修復を促進するラクトバチルス属の乳酸菌株が開示されている。
　また、特許文献３には、ラクトバチルス・カルバタスあるいはラクトバチルス・アミロボラスにAtrogin-1の発現によって引き起こされる筋肉の分解を抑制する作用があることが開示されている。
　また、非特許文献２（Nutirients）には、ビフィズス菌に筋肉を増加させる作用があることについて開示されている。
　しかし、高齢者や寝たきり状態の患者が継続的に筋力トレーニングに取り組むことは現実的ではなく、タンパク質は筋合成においては専ら原料として働くのであって、タンパク質の摂取量を増やしたとしても、筋細胞における筋合成促進経路や分解抑制経路が活性化しなければその効果は限定的である。とりわけ高齢者においては分岐鎖アミノ酸に対する筋合成応答が減弱するとされており、筋委縮を予防するためには別途筋合成促進経路や分解抑制経路を活性化させる必要がある。
　また、特許文献１は身体活動の促進に伴う副次的な効果として筋肉量を増加させるものであるが、直接筋合成を促進しまたは筋分解を抑制するものではない。特許文献２についても、損傷した筋の筋修復を促進させるものであって、筋合成を促進し又は筋分解を抑制するものではない。特許文献３は、筋肉の分解を抑制するものであるが限定的な２種類の乳酸菌が開示されるのみである。また非特許文献２は、特定のビフィズス菌に筋肉増加作用があることが開示されるのみで、乳酸菌に関する記載はない。
　さらに上記いずれの文献にも、筋合成促進効果および筋分解抑制効果を併せ持つ乳酸菌については開示されていなかった。
特開2016-84358 国際公開2019-230957 特許6339526号公報
JAMDA 2013, 14, 911-915 Nutrients 2020, 12, 219
　本発明は、身体活動を介さずとも直接筋合成を促進しまたは筋分解を抑制することで筋委縮を予防する新規な技術、あるいは筋合成を促進すると同時に筋分解を抑制することで筋委縮を効果的に予防する新規な技術を提供することを目的とする。
　筋合成は筋肉細胞内におけるAkt-mTOR (mechanistic target of rapamycin)経路の活性化によって促進される。p70S6Kタンパク質はAkt-mTOR経路の下流にあり、リン酸化によって活性化される。したがってリン酸化p70S6K量が筋合成活性化の指標として用いられており、リン酸化p70S6K量の増大は筋合成の活性化を意味する。
　一方、筋分解は主としてユビキチン-プロテアソーム系が担っており、筋特異的なユビキチンリガーゼとしてAtrogin-1およびMuRF1 (muscle ring finger 1)が知られている。すなわち、Atrogin-1およびMuRF1の遺伝子発現量が増加すると筋分解が促進され、Atrogin-1およびMuRF1の遺伝子発現量が低下すると筋分解が抑制される。
　発明者らは鋭意研究の結果、ストレプトコッカス・サーモフィルス、ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ・クレモリス、ラクトバチルス・ラムノーサスまたはラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ・ラクティスを筋細胞に添加することで筋細胞のリン酸化p70S6K量が増加すること、ラクトバチルス・ムコーサエ、ラクトバチルス・ファーメンタムおよびペディオコッカス・アシディラクティシを添加することで、Atrogin-1およびMuRF1の遺伝子発現量が低下することを見出すとともに、ラクトバチルス・デルブレッキー・サブスピーシーズ・ラクティス、ラクトバチルス・ガセリまたはラクトバチルス・ロイテリを添加すると、筋細胞のリン酸化p70S6K量が増加することに加えAtrogin-1及びMuRF1の遺伝子発現量が低下することを見出し、本発明を完成させた。
　本発明は以下［１］～［１０］の発明に係るものである。
[１]筋合成促進効果及び／又は筋分解抑制効果を有する乳酸菌、前記乳酸菌の処理物またはそれらの抽出物を有効成分とする、筋委縮予防剤であって、
　筋合成促進効果を有する乳酸菌がラクトバチルス・ガセリ、ストレプトコッカス・サーモフィルス、ラクトバチルス・ラムノーサス、ラクトコッカス・ラクティス、ラクトバチルス・デルブレッキー及びラクトバチルス・ロイテリからなる群から選ばれるいずれか１種以上であり、
　筋分解抑制効果を有する乳酸菌がラクトバチルス・ロイテリ、ラクトバチルス・ムコーサエ、ラクトバチルス・ファーメンタム、ペディオコッカス・アシディラクティシ、ラクトバチルス・デルブレッキー及びラクトバチルス・ガセリからなる群から選ばれるいずれか１種以上である、前記筋委縮予防剤。
[２]筋合成促進効果を有する乳酸菌がラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ・クレモリスまたはラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ・ラクティスである[１]に記載の筋委縮予防剤。
［３］筋合成促進効果を有する乳酸菌がラクトバチルス・ガセリ　ＳＢＴ１８４８株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３０７５）、ストレプトコッカス・サーモフィルスＳＢＴ１０２１Ａ株（ＦＥＲＭ　Ｐ－１０６５８）、ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ・クレモリスＳＢＴ１３９３株（ＮＩＴＥ　Ｐ－０３２７８）、ラクトバチルス・ラムノーサス　ＳＢＴ２２９９株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２９９４）、ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ・ラクティス　ＳＢＴ２３９７株（ＮＩＴＥ　Ｐ－０３０８０）またはラクトバチルス・ロイテリＳＢＴ２９７０株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３２８２）である［１］又は［２］に記載の筋委縮予防剤。
［４］筋分解抑制効果を有する乳酸菌がラクトバチルス・ロイテリ　ＳＢＴ２９７０株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３２８２）、ラクトバチルス・ムコーサエ　ＳＢＴ２９５８株（ＮＩＴＥ　Ｐ－０２８０３）、ラクトバチルス・ムコーサエ　ＳＢＴ１００３８株（ＮＩＴＥ　Ｐ－０３２８３）、ラクトバチルス・ムコーサエ　ＳＢＴ１００４３株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３１８７）、ラクトバチルス・ファーメンタム　ＳＢＴ１８４６株（ＮＩＴＥ　ＡＰ－０３２７９）、ラクトバチルス・ファーメンタム　ＳＢＴ１８５９株（ＮＩＴＥ　Ｐ－０２９９６）、ペディオコッカス・アシディラクティシ　ＳＢＴ３３３１株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２９９１）またはラクトバチルス・ガセリＳＢＴ１８４８株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３０７５）である［１］に記載の筋委縮予防剤。
［５］筋合成促進効果及び筋分解抑制効果を有する乳酸菌、前記乳酸菌の処理物またはそれらの抽出物を有効成分とする、筋委縮予防剤。
［６］筋合成促進効果及び筋分解抑制効果を有する乳酸菌が、ラクトバチルス・デルブレッキー、ラクトバチルス・ガセリ又はラクトバチルス・ロイテリである［５］に記載の筋委縮予防剤。
［７］筋合成促進効果及び筋分解抑制効果を有する乳酸菌が、ラクトバチルス・デルブレッキー・サブスピーシーズ・ラクティスである［６］に記載の筋委縮予防剤。
［８］筋合成促進効果及び筋分解抑制効果を有する乳酸菌がラクトバチルス・デルブレッキー・サブスピーシーズ・ラクティス　ＳＢＴ１３７１株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３２７７）、ラクトバチルス・デルブレッキー・サブスピーシーズ・ラクティス　ＳＢＴ２００２株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３２８０）、ラクトバチルス・デルブレッキー・サブスピーシーズ・ラクティス　ＳＢＴ２０８０株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３２８１）、ラクトバチルス・ガセリ　ＳＢＴ１８４８株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３０７５）またはラクトバチルス・ロイテリＳＢＴ２９７０株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３２８２）である［６］に記載の筋委縮予防剤。
［９］［１］～［８］のいずれかに記載の筋委縮予防剤を含む、筋委縮予防用の医薬品、飲食品、機能性表示食品、特定保健用食品、栄養補助食品、サプリメント、又は飼料。
［１０］新規乳酸菌である、ラクトバチルス・デルブレッキー・サブスピーシーズ・ラクティス　ＳＢＴ１３７１株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３２７７）、ラクトバチルス・デルブレッキー・サブスピーシーズ・ラクティス　ＳＢＴ２００２株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３２８０）、ラクトバチルス・デルブレッキー・サブスピーシーズ・ラクティス　ＳＢＴ２０８０株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３２８１）、ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ・クレモリス　ＳＢＴ１３９３株（ＮＩＴＥ　Ｐ－０３２７８）、ラクトバチルス・ロイテリ　ＳＢＴ２９７０株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３２８２）、ラクトバチルス・ムコーサエ　ＳＢＴ１００３８株（ＮＩＴＥ　Ｐ－０３２８３）およびラクトバチルス・ファーメンタム　ＳＢＴ１８４６株（ＮＩＴＥ　Ｐ－０３２７９）。 
　また、本願発明はさらに、以下の構成[１１]～[１８]を有する。
[１１]筋合成促進効果及び／又は筋分解抑制効果を有する乳酸菌、前記乳酸菌の処理物またはそれらの抽出物を対象に投与する工程を含む筋委縮予防方法であって、
　筋合成促進効果を有する乳酸菌がラクトバチルス・ガセリ、ストレプトコッカス・サーモフィルス、ラクトバチルス・ラムノーサス、ラクトコッカス・ラクティス及びラクトバチルス・デルブレッキーからなる群から選ばれるいずれか１種以上であり、
　筋分解抑制効果を有する乳酸菌がラクトバチルス・ロイテリ、ラクトバチルス・ムコーサエ、ラクトバチルス・ファーメンタム、ペディオコッカス・アシディラクティシ及びラクトバチルス・デルブレッキーからなる群から選ばれるいずれか１種以上である、前記筋委縮予防方法。
[１２]筋合成促進効果を有する乳酸菌がラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ・クレモリスまたはラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ・ラクティスである[１１]に記載の筋委縮予防方法。
［１３］筋合成促進効果を有する乳酸菌がラクトバチルス・ガセリ　ＳＢＴ１８４８株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３０７５）、ストレプトコッカス・サーモフィルスＳＢＴ１０２１Ａ株（ＦＥＲＭ　Ｐ－１０６５８）、ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ・クレモリスＳＢＴ１３９３株（ＮＩＴＥ　Ｐ－０３２７８）、ラクトバチルス・ラムノーサス　ＳＢＴ２２９９株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２９９４）、ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ・ラクティス　ＳＢＴ２３９７株（ＮＩＴＥ　Ｐ－０３０８０）またはラクトバチルス・ロイテリＳＢＴ２９７０株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３２８２）である［１１］又は［１２］に記載の筋委縮予防方法。
［１４］筋分解抑制効果を有する乳酸菌がラクトバチルス・ロイテリ　ＳＢＴ２９７０株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３２８２）、ラクトバチルス・ムコーサエ　ＳＢＴ２９５８株（ＮＩＴＥ　Ｐ－０２８０３）、ラクトバチルス・ムコーサエ　ＳＢＴ１００３８株（ＮＩＴＥ　Ｐ－０３２８３）、ラクトバチルス・ムコーサエ　ＳＢＴ１００４３株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３１８７）、ラクトバチルス・ファーメンタム　ＳＢＴ１８４６株（ＮＩＴＥ　ＡＰ－０３２７９）、ラクトバチルス・ファーメンタム　ＳＢＴ１８５９株（ＮＩＴＥ　Ｐ－０２９９６）、ペディオコッカス・アシディラクティシ　ＳＢＴ３３３１株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２９９１）またはラクトバチルス・ガセリ　ＳＢＴ１８４８株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３０７５）である［１１］に記載の筋委縮予防方法。
［１５］筋合成促進効果及び筋分解抑制効果を有する乳酸菌、前記乳酸菌の処理物またはそれらの抽出物を対象に投与する工程を含む、筋委縮予防方法。
［１６］筋合成促進効果及び筋分解抑制効果を有する乳酸菌が、ラクトバチルス・デルブレッキー、ラクトバチルス・ガセリ又はラクトバチルス・ロイテリである［１５］に記載の筋委縮予防方法。
［１７］筋合成促進効果及び筋分解抑制効果を有する乳酸菌が、ラクトバチルス・デルブレッキー・サブスピーシーズ・ラクティスである［１６］に記載の筋委縮予防方法。
［１８］筋合成促進効果及び筋分解抑制効果を有する乳酸菌がラクトバチルス・デルブレッキー・サブスピーシーズ・ラクティス　ＳＢＴ１３７１株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３２７７）、ラクトバチルス・デルブレッキー・サブスピーシーズ・ラクティス　ＳＢＴ２００２株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３２８０）またはラクトバチルス・デルブレッキー・サブスピーシーズ・ラクティス　ＳＢＴ２０８０株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３２８１）、ラクトバチルス・ガセリ　ＳＢＴ１８４８株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３０７５）またはラクトバチルス・ロイテリＳＢＴ２９７０株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３２８２）である［１６］に記載の筋委縮予防方法。
　筋委縮を予防し筋肉量を維持することは高齢者に限らず、若年者のQOL向上にもつながる。本発明によれば、特定の乳酸菌の摂取により、筋合成を促進又は筋分解を抑制することで筋委縮を予防することができる。さらに、筋合成を促進すると同時に筋分解を抑制する乳酸菌を摂取することで筋委縮を効果的に予防することができる。
試験例１に係り、マウス筋芽細胞C2C12細胞に各乳酸菌を添加した際のリン酸化p70S6Kの濃度をcontrol群の平均値を１とした場合の相対濃度にて示したグラフである。（Ａ）は乳酸菌破砕物を加えていないcontrol群及び筋合成促進効果がみられなかった乳酸菌１株及び筋合成促進効果を有する乳酸菌株８株を比較した。（Ｂ）は乳酸菌破砕物を加えていないcontrol群及び筋合成促進効果を有する乳酸菌株３株を比較した（このうちＳＢＴ１８４８と２００２は（Ａ）と重複して試験を行った）。 試験例２に係り、筋管細胞に分化させたC2C12細胞にデキサメタゾンを加えて筋分解を誘導し、Atrogin-1の遺伝子発現量から各乳酸菌株の筋分解抑制効果を比較したグラフである。（Ａ）は何も加えない群、デキサメタゾンのみを加えた群、デキサメタゾンと筋分解抑制効果を有しない乳酸菌１株を加えた群及びデキサメタゾンと筋分解抑制効果を有する乳酸菌10株を加えた群を比較した。（Ｂ）は何も加えない群、デキサメタゾンのみを加えた群、及びデキサメタゾンと筋分解抑制効果を有する乳酸菌１株を加えた群を比較した。 試験例３に係り、筋管細胞に分化させたC2C12細胞にデキサメタゾンを加えて筋分解を誘導し、MuRF-1の遺伝子発現量から各乳酸菌株の筋分解抑制効果を比較したグラフである。（Ａ）は何も加えない群、デキサメタゾンのみを加えた群、デキサメタゾンと筋分解抑制効果を有しない乳酸菌１株を加えた群及びデキサメタゾンと筋分解抑制効果を有する乳酸菌10株を加えた群を比較した。（Ｂ）は何も加えない群、デキサメタゾンのみを加えた群、及びデキサメタゾンと筋分解抑制効果を有する乳酸菌１株を加えた群を比較した。
　本発明は乳酸菌、乳酸菌処理物またはそれらの抽出物（以下、単に乳酸菌等ともいう）を有効成分とする筋委縮予防剤を提供する。
　本発明の筋委縮予防剤に含まれる乳酸菌等は、筋合成促進効果を有する特定の乳酸菌等であり、ラクトバチルス・ガセリ、ストレプトコッカス・サーモフィルス、ラクトバチルス・ラムノーサス、ラクトコッカス・ラクティス、ラクトバチルス・デルブレッキー及びラクトバチルス・ロイテリからなる群から選ばれるいずれか１種以上から得られたものが好ましい。
　このうちラクトコッカス・ラクティスは、ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ・クレモリスまたはラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ・ラクティスであることがさらに好ましい。
　また、上記菌種のうちでも、乳酸菌等がラクトバチルス・ガセリ SBT1848株、ストレプトコッカス・サーモフィルスSBT1021A株、ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ・クレモリスSBT1393株、ラクトバチルス・ラムノーサス SBT2299株、ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ・ラクティス SBT2397株、ラクトバチルス・ロイテリSBT2970株から得られたものであることがさらに好ましい。
　また、本発明の筋委縮予防剤に含まれる乳酸菌等は、筋分解抑制効果を有する特定の乳酸菌等であり、ラクトバチルス・ロイテリ、ラクトバチルス・ムコーサエ、ラクトバチルス・ファーメンタム、ペディオコッカス・アシディラクティシ、ラクトバチルス・デルブレッキー及びラクトバチルス・ガセリからなる群から選ばれるいずれか１種以上から得られたものが好ましい。
　また、上記菌種のうちでも、乳酸菌等がラクトバチルス・ロイテリ SBT2970株、ラクトバチルス・ムコーサエ SBT2958株、ラクトバチルス・ムコーサエ SBT10038株、ラクトバチルス・ムコーサエ SBT10043株、ラクトバチルス・ファーメンタム SBT1846株、ラクトバチルス・ファーメンタム SBT1859株、ペディオコッカス・アシディラクティシ SBT3331株またはラクトバチルス・ガセリ SBT1848株から得られたものであることがさらに好ましい。
　また、本発明の筋委縮予防剤に含まれる乳酸菌等は、筋合成促進効果及び筋分解抑制効果を有する乳酸菌等であり、当該効果を有するものであれば任意の乳酸菌等を使用することができる。
　筋合成促進効果及び筋分解抑制効果を有する乳酸菌等は、ラクトバチルス・デルブレッキー、ラクトバチルス・ロイテリまたはラクトバチルス・ガセリから得られたものが好ましい。ラクトバチルス・デルブレッキーは、さらに、ラクトバチルス・デルブレッキー・サブスピーシーズ・ラクティスから得られたものであることが好ましい。
　また、上記菌種のうちでも、乳酸菌等がラクトバチルス・デルブレッキー・サブスピーシーズ・ラクティス SBT1371株、ラクトバチルス・デルブレッキー・サブスピーシーズ・ラクティス SBT2002株、ラクトバチルス・デルブレッキー・サブスピーシーズ・ラクティス SBT2080株、ラクトバチルス・ロイテリSBT2970株またはラクトバチルス・ガセリ SBT1848株から得られたものであることがよりいっそう好ましい。
　この乳酸菌等は、ラクトバチルス・デルブレッキー・サブスピーシーズ・ラクティス、ラクトバチルス・ガセリ、ストレプトコッカス・サーモフィルス、ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ・クレモリス、ラクトバチルス・ラムノーサス、ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ・ラクティス、ラクトバチルス・ロイテリ、ラクトバチルス・ムコーサエ、ラクトバチルス・ファーメンタムまたはペディオコッカス・アシディラクティシのうち少なくともいずれかから得られたものが好ましく、また、以上の乳酸菌は１種類でもよく、また複数種類を混合して用いることもできる。
　前記記載の乳酸菌株はいずれも独立行政法人製品評価技術基盤機構　特許微生物寄託センター(NPMD) に寄託されている。寄託情報については明細書後段に記載する。
　本発明における筋委縮予防剤は、筋肉の萎縮を予防する作用を有し、筋委縮の予防作用の有無は、筋合成促進効果及び／又は筋分解抑制効果の有無により判断できる。
　筋合成促進作用の有無は、後述する実施例に示すように例えば、対象乳酸菌等について、無添加の場合に比べてリン酸化p70S6K量の増大がみられるかどうかにより判断できる。
　また、筋分解抑制作用の有無は、実施例に示すように例えば、対象乳酸菌等について、無添加の場合に比べてAtrogin-1およびMuRF1の遺伝子発現量が低下するかどうかにより判断できる。
　本発明に係る乳酸菌を培養する培地は、当該乳酸菌の培養が可能な培地であれば特に限定されることはなく、任意の培地を使用することができる。
　本実施形態に係る乳酸菌は、乳酸菌培養の常法に従って培養し、所望の量を調製すればよい。例えばMRS培地等の合成培地を用いて乳酸菌を培養し、得られた培養物を遠心分離することによって乳酸菌体を得ることができる。得られた菌体をそのまま用いてもよいほか、濃縮、乾燥、凍結乾燥、破砕処理に供した菌体を用いてもよい。菌体は加熱乾燥等により死菌体にしたものを用いることができる。
　本実施形態の筋委縮予防剤は、上述の通り、濃縮、乾燥、凍結乾燥、破砕処理に供した菌体や加熱乾燥等により死菌体にしたものを用いることができることから、医薬品、医薬部外品、飲食品、飼料等に含まれる組成物として広く利用できる。
　製剤化に際しては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤等、一般に用いられる添加物を適宜混合しても良い。
　本発明の筋委縮予防用の飲食品としては、前記有効成分となる乳酸菌等が含まれる飲食品であればよく、機能性表示食品、特定保健用食品、栄養補助食品、サプリメントなどが挙げられる。本発明の飲食品は、乳飲料、ヨーグルト、チーズ、アイスクリーム、清涼飲料水、バター、練乳、クラッカー、調製粉乳、粉ミルク、液体ミルク、調味料等が挙げられる。また、既存の飲食品に本発明の有効成分を原料段階、製造途中、製造後に添加してもよい。また、本発明の有効成分は乳酸菌等であるから、例えば本発明の乳酸菌で発酵させたヨーグルト、チーズ、乳飲料などの発酵食品は、有効成分そのものが筋委縮予防用の飲食品の例である。
　筋委縮予防剤のこれらの飲食品への配合量は、形態、剤型、投与対象の症状、体重、用途などによって異なるため、特に限定されないが、あえて挙げるなら例えば0.001～100（w/w）％で配合することができる。
　筋委縮予防用の飼料としては、通常の飼料に前記有効成分を混合すればよい。
　本実施形態に係る筋委縮予防剤の投与対象や一日あたりの摂取量についても、特に限定されず、例えば投与対象がヒトである場合は、20歳未満の未成年、成人、65歳以上の高齢者などに投与することができる。一日の摂取量は、年齢、症状、体重、目的によって異なるため、特に限定されないが、あえて挙げるとすれば、例えば、菌体または菌体処理物の重量として0.001～10g、好ましくは0.01～5gが挙げられる。
　以上、本実施形態によって新規な筋委縮予防剤を提供することができる。本筋委縮予防剤は乳酸菌等を有効成分とするものであり、安価かつ大量に製造が可能であって、安全性も高い。特に、筋合成を促進すると同時に筋分解を抑制できる乳酸菌等は筋委縮を予防する上で、高い効果を有する。
　以下、本発明の実施例として、マウス筋芽細胞C2C12細胞を用いた、筋合成促進効果、筋分解抑制効果の評価の結果について簡単に説明する。しかしながら、本発明は実施例の態様に限定されるものではない。
[乳酸菌破砕物の調製]
　各菌株のグリセロールストックをMRS平板培地に画線し、37℃で３晩（64時間）培養した。次いで平板培地で得られた１コロニーを10 mLのMRS培地に植菌し、37℃または30℃で１晩培養（16時間）した。この菌体培養液 300 μLを新しいMRS培地 10 mLに植え継ぎ、再度37℃または30℃で１晩培養（16時間）した。次に、菌体培養液3 mLをMRS培地100 mLに植菌し、37℃または30℃で１晩培養（16時間）した。得られた菌体培養液を遠心分離し、沈殿した菌体をPBS、超純水で洗浄した。菌体は4 mLの超純水に再縣濁して、-80℃で凍結させた。これを凍結乾燥機（東京理科器械）を用いて凍結乾燥させることで、凍結乾燥菌体を得た。得られた凍結乾燥菌体をPBSまたはDMEM培地（gibco）に溶解し、マルチビーズショッカー（安井機械）を用いて破砕することで乳酸菌破砕物を調製した。
[試験例１] p70S6Kリン酸化亢進効果の評価
　マウス筋芽細胞であるC2C12細胞を、10% FBS、1% penicillin-streptomycin含有DMEM培地を添加した48well 培養プレート(IWAKI)に1.8×104 cell/wellとなるよう播種した。これを37℃、5%CO2条件下で２日間、80%～90%コンフルエントまで培養した。
　次に培地をFBSを含まない1% penicillin-streptomycin含有DMEM培地に交換し、４時間培養した。培養後、1% penicillin-streptomycin含有DMEM培地に懸濁した図１に示す各乳酸菌の破砕物を100 μg/mL となるよう添加した。コントロール群には乳酸菌破砕物を含まない1% penicillin-streptomycin含有DMEM培地を同量添加した。このC2C12細胞をさらに２時間培養後、PBSで洗浄し、p70S6K (pT389) SimpleStep ELISA (abcam)付属のCell Extraction Buffer PTRを用いて細胞を溶解した。細胞溶解液を回収し、遠心分離して上清を得ることで、次のELISAで用いるタンパク質溶液サンプルを得た。
　ELISAは、リン酸化されたp70S6Kの濃度を検出できる、p70S6K (pT389) SimpleStep ELISAとPre-coated 384 well Microplate SimpleStep ELISA (abcam) を使用して行った。細胞溶解液の総タンパク濃度をBCA法によって定量し、各サンプルの濃度が一定となるようCell Extraction Buffer PTR で希釈した。これらを検量線作成用のコントロールサンプルとともに、25 μL /well ずつPre-coated 384 well Microplate SimpleStep ELISAに添加し、p70S6K (pT389) SimpleStep ELISAのマニュアル記載の方法により発色させた。VARIOSKAN (Thermo Scientific) を使用して、主波長として450 nm、副波長として 620 nmの吸光度をそれぞれ測定し、両波長における吸光度の差を求めた。この値をもとにコントロールサンプルから検量線を作成し、各サンプル中のリン酸化p70S6Kの相対濃度を算出した。
　活性を示した８株と活性を示さなかった１株を比較した結果を図１に示す。ラクトバチルス・デルブレッキー・サブスピーシーズ・ラクティスSBT2002株、SBT2080株、SBT1371株の３株及びラクトバチルス・ガセリSBT1848株、ストレプトコッカス・サーモフィルスSBT1021A株、ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ・クレモリスSBT1393株、ラクトバチルス・ラムノーサスSBT2299株、ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ・ラクティスSBT2397株、ラクトバチルス・ロイテリSBT2970はリン酸化p70S6K量を増加させ、筋合成促進作用を示した。一方、ロイコノストック・メセンテロイデス・サブスピーシーズ・メセンテロイデスAは、リン酸化p70S6K量を増加せず、筋合成促進作用を示さなかった。
[試験例２] Atrogin-1およびMuRF1の遺伝子発現抑制効果の評価
　マウス筋芽細胞であるC2C12細胞を、10% FBS、1% penicillin-streptomycin含有DMEM培地を添加した48well 培養プレート(IWAKI)に1.8×104 cell/wellとなるよう播種した。これを37℃、5%CO2条件下で２日間、80%～90%コンフルエントまで培養した。
　次に培地を、2%ウマ血清を含む1% penicillin-streptomycin含有DMEM培地に交換し、２から３日おきに培地を交換し、５日間培養して、C2C12細胞を分化させた。その後、同様の培地にAtrogin-1およびMuRF1の遺伝子発現を上昇させることが知られているデキサメタゾンを1μMの濃度で添加し、図２，図３に示す各乳酸菌破砕物を100μg/mL となるよう添加した。24時間培養後、培地を除去し、細胞にSepasol-RNA I Super G（ナカライテスク）を200μL/wellで加え、ピペッティングで細胞を破砕して回収した。回収した液からRNAを抽出し、約500 ngのRNAを鋳型にして、ReverTra Ace qPCR RT Master Mix with gDNA remover（TOYOBO）を用いてcDNAを合成した。その後、THUNDERBIRD SYBR qPCR Mix（TOYOBO）と、各種遺伝子用増幅プライマーを用いて、ViiA7 Real-time PCR system（Thermo Fisher Scientific）でAtrogin-1およびMuRF1の遺伝子発現量を定量した。内在性コントロールとしてはGapdhの遺伝子を使用した。使用したプライマーの配列を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　活性を示した株と活性を示さなかった株を比較した結果を図２、３に示す。ラクトバチルス・デルブレッキー・サブスピーシーズ・ラクティスSBT2002株、SBT2080株、SBT1371株の３株及びラクトバチルス・ロイテリ SBT2970株、ラクトバチルス・ムコーサエ SBT2958株、ラクトバチルス・ムコーサエ SBT10038株、ラクトバチルス・ムコーサエ SBT10043株、ラクトバチルス・ファーメンタム SBT1846株、ラクトバチルス・ファーメンタム SBT1859株およびペディオコッカス・アシディラクティシ SBT3331株、ラクトバチルス・ガセリＳＢＴ1848株はAtrogin-1およびMuRF1の遺伝子発現量をともに低下させ、筋分解抑制作用を示した。一方、ラクトバチルス・ラクティス・サブスピーシーズ・ラクティスＡは、Atrogin-1およびMuRF1の遺伝子発現量をともに低下させず、筋分解抑制作用を示さなかった。
　以上の結果から、各試験例記載の乳酸菌は筋合成促進作用または筋分解抑制作用を有していることが明らかとなった。特に、試験に供したラクトバチルス・デルブレッキー・サブスピーシーズ・ラクティス、ラクトバチルス・ロイテリ、ラクトバチルス・ガセリは、いずれも筋合成促進作用と筋分解抑制作用の両方の活性を示していた。
　本発明は、実施例に記載の菌株に限定されるものではなく、同一菌種に広く応用できる可能性が高い。
　本発明によれば、特定の乳酸菌の摂取により、筋合成を促進又は筋分解を抑制することで筋委縮を予防することができ、さらに、筋合成を促進すると同時に筋分解を抑制する乳酸菌を摂取することで筋委縮を効果的に予防することができる。本発明の筋委縮予防剤は、高齢者に限らず、若年者のQOL向上をも実現することが可能となる。
[寄託生物材料への言及]
（１）ＳＢＴ１３７１
イ　当該生物材料を寄託した寄託機関の名称及び住所
独立行政法人製品評価技術基盤機構　特許微生物寄託センター（千葉県木更津市かずさ鎌足２-５-８（郵便番号２９２-０８１８））
ロ　イの寄託機関に生物材料を寄託した日付
２０２０年９月１５日（国際寄託への移管日　２０２１年９月１０日）
ハ　イの寄託機関が寄託について付した受託番号
ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３２７７
（２）ＳＢＴ２００２
イ　当該生物材料を寄託した寄託機関の名称及び住所
上記（１）と同じ
ロ　イの寄託機関に生物材料を寄託した日付
２０２０年９月１５日（国際寄託への移管日　２０２１年９月１０日）
ハ　イの寄託機関が寄託について付した受託番号
ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３２８０
（３）ＳＢＴ２０８０
イ　当該生物材料を寄託した寄託機関の名称及び住所
上記（１）と同じ
ロ　イの寄託機関に生物材料を寄託した日付
２０２０年９月１５日（国際寄託への移管日　２０２１年９月１０日）
ハ　イの寄託機関が寄託について付した受託番号
ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３２８１
（４）ＳＢＴ１３９３
イ　当該生物材料を寄託した寄託機関の名称及び住所
上記（１）と同じ
ロ　イの寄託機関に生物材料を寄託した日付
２０２０年９月１５日
ハ　イの寄託機関が寄託について付した受託番号
ＮＩＴＥ　Ｐ－０３２７８
（５）ＳＢＴ２９７０
イ　当該生物材料を寄託した寄託機関の名称及び住所
上記（１）と同じ
ロ　イの寄託機関に生物材料を寄託した日付
２０２０年９月１５日（国際寄託への移管日　２０２１年９月１０日）
ハ　イの寄託機関が寄託について付した受託番号
ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３２８２
（６）ＳＢＴ１００３８
イ　当該生物材料を寄託した寄託機関の名称及び住所
上記（１）と同じ
ロ　イの寄託機関に生物材料を寄託した日付
２０２０年９月１５日
ハ　イの寄託機関が寄託について付した受託番号
ＮＩＴＥ　Ｐ－０３２８３
（７）ＳＢＴ１８４６
イ　当該生物材料を寄託した寄託機関の名称及び住所
上記（１）と同じ
ロ　イの寄託機関に生物材料を寄託した日付
２０２０年９月１５日
ハ　イの寄託機関が寄託について付した受託番号
ＮＩＴＥ　Ｐ－０３２７９
（８）ＳＢＴ１００４３
イ　当該生物材料を寄託した寄託機関の名称及び住所
上記（１）と同じ
ロ　イの寄託機関に生物材料を寄託した日付
２０２０年３月２７日（国際寄託への移管日　２０２１年３月２３日）
ハ　イの寄託機関が寄託について付した受託番号
ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３１８７
（９）ＳＢＴ１８４８株
イ　当該生物材料を寄託した寄託機関の名称及び住所
上記（１）と同じ
ロ　イの寄託機関に生物材料を寄託した日付
２０１９年１１月２５日（国際寄託への移管日　２０２１年９月１０日）
ハ　イの寄託機関が寄託について付した受託番号
ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３０７５
（１０）ＳＢＴ１０２１Ａ株
イ　当該生物材料を寄託した寄託機関の名称及び住所
独立行政法人製品評価技術基盤機構　特許生物寄託センター（千葉県木更津市かずさ鎌足２-５-８（郵便番号２９２-０８１８））
ロ　イの寄託機関に生物材料を寄託した日付
１９８９年４月１３日
ハ　イの寄託機関が寄託について付した受託番号
ＦＥＲＭ　Ｐ－１０６５８
（１１）ＳＢＴ２２９９株
イ　当該生物材料を寄託した寄託機関の名称及び住所
上記（１）と同じ
ロ　イの寄託機関に生物材料を寄託した日付
２０１９年６月２６日（国際寄託への移管日　２０２０年７月１３日）
ハ　イの寄託機関が寄託について付した受託番号
ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２９９４
（１２）ＳＢＴ２３９７株
イ　当該生物材料を寄託した寄託機関の名称及び住所
上記（１）と同じ
ロ　イの寄託機関に生物材料を寄託した日付
２０１９年１１月２５日
ハ　イの寄託機関が寄託について付した受託番号
ＮＩＴＥ　Ｐ－０３０８０
（１３）ＳＢＴ２９５８株
イ　当該生物材料を寄託した寄託機関の名称及び住所
上記（１）と同じ
ロ　イの寄託機関に生物材料を寄託した日付
２０１８年１０月３１日
ハ　イの寄託機関が寄託について付した受託番号
ＮＩＴＥ　Ｐ－０２８０３
（１４）ＳＢＴ１８５９株
イ　当該生物材料を寄託した寄託機関の名称及び住所
上記（１）と同じ
ロ　イの寄託機関に生物材料を寄託した日付
２０１９年６月２６日
ハ　イの寄託機関が寄託について付した受託番号
ＮＩＴＥ　Ｐ－０２９９６
（１５）ＳＢＴ３３３１株
イ　当該生物材料を寄託した寄託機関の名称及び住所
上記（１）と同じ
ロ　イの寄託機関に生物材料を寄託した日付
２０１９年６月２６日（国際寄託への移管日　２０２０年７月１３日）
ハ　イの寄託機関が寄託について付した受託番号
ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２９９１

Claims (10)

  1. 　筋合成促進効果及び／又は筋分解抑制効果を有する乳酸菌、前記乳酸菌の処理物またはそれらの抽出物を有効成分とする、筋委縮予防剤であって、
    　筋合成促進効果を有する乳酸菌がラクトバチルス・ガセリ、ストレプトコッカス・サーモフィルス、ラクトバチルス・ラムノーサス、ラクトコッカス・ラクティス、ラクトバチルス・デルブレッキー及びラクトバチルス・ロイテリからなる群から選ばれるいずれか1種以上であり、
    　筋分解抑制効果を有する乳酸菌がラクトバチルス・ロイテリ、ラクトバチルス・ムコーサエ、ラクトバチルス・ファーメンタム、ペディオコッカス・アシディラクティシ、ラクトバチルス・デルブレッキー及びラクトバチルス・ガセリからなる群から選ばれるいずれか１種以上である、前記筋委縮予防剤。
  2. 　筋合成促進効果を有する乳酸菌がラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ・クレモリスまたはラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ・ラクティスである請求項１に記載の筋委縮予防剤。
  3. 　筋合成促進効果を有する乳酸菌がラクトバチルス・ガセリ　ＳＢＴ１８４８株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３０７５）、ストレプトコッカス・サーモフィルスＳＢＴ１０２１Ａ株（ＦＥＲＭ　Ｐ－１０６５８）、ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ・クレモリスＳＢＴ１３９３株（ＮＩＴＥ　Ｐ－０３２７８）、ラクトバチルス・ラムノーサス　ＳＢＴ２２９９株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２９９４）、ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ・ラクティス　ＳＢＴ２３９７株（ＮＩＴＥ　Ｐ－０３０８０）またはラクトバチルス・ロイテリＳＢＴ２９７０株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３２８２）である請求項１又は２に記載の筋委縮予防剤。
  4. 　筋分解抑制効果を有する乳酸菌がラクトバチルス・ロイテリ　ＳＢＴ２９７０株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３２８２）、ラクトバチルス・ムコーサエ　ＳＢＴ２９５８株（ＮＩＴＥ　Ｐ－０２８０３）、ラクトバチルス・ムコーサエ　ＳＢＴ１００３８株（ＮＩＴＥ　Ｐ－０３２８３）、ラクトバチルス・ムコーサエ　ＳＢＴ１００４３株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３１８７）、ラクトバチルス・ファーメンタム　ＳＢＴ１８４６株（ＮＩＴＥ　Ｐ－０３２７９）、ラクトバチルス・ファーメンタム　ＳＢＴ１８５９株（ＮＩＴＥ　Ｐ－０２９９６）、ペディオコッカス・アシディラクティシ　ＳＢＴ３３３１株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２９９１）またはラクトバチルス・ガセリ　ＳＢＴ１８４８株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３０７５）である請求項１に記載の筋委縮予防剤。
  5. 　筋合成促進効果及び筋分解抑制効果を有する乳酸菌、前記乳酸菌の処理物またはそれらの抽出物を有効成分とする、筋委縮予防剤。
  6. 　筋合成促進効果及び筋分解抑制効果を有する乳酸菌が、ラクトバチルス・デルブレッキー、ラクトバチルス・ガセリ又はラクトバチルス・ロイテリである請求項５に記載の筋委縮予防剤。
  7. 　筋合成促進効果及び筋分解抑制効果を有する乳酸菌が、ラクトバチルス・デルブレッキー・サブスピーシーズ・ラクティスである請求項６に記載の筋委縮予防剤。
  8. 　筋合成促進効果及び筋分解抑制効果を有する乳酸菌がラクトバチルス・デルブレッキー・サブスピーシーズ・ラクティス　ＳＢＴ１３７１株（ＮＩＴＥ　ＡＰ－０３２７７）、ラクトバチルス・デルブレッキー・サブスピーシーズ・ラクティス　ＳＢＴ２００２株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３２８０）またはラクトバチルス・デルブレッキー・サブスピーシーズ・ラクティス　ＳＢＴ２０８０株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３２８１）、ラクトバチルス・ガセリ　ＳＢＴ１８４８株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３０７５）またはラクトバチルス・ロイテリＳＢＴ２９７０株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３２８２）である請求項６に記載の筋委縮予防剤。
  9. 　請求項１～８のいずれかに記載の筋委縮予防剤を含む、筋委縮予防用の医薬品、飲食品、機能性表示食品、特定保健用食品、栄養補助食品、サプリメント、又は飼料。
  10. 　新規乳酸菌である、ラクトバチルス・デルブレッキー・サブスピーシーズ・ラクティス　ＳＢＴ１３７１株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３２７７）、ラクトバチルス・デルブレッキー・サブスピーシーズ・ラクティス　ＳＢＴ２００２株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３２８０）、ラクトバチルス・デルブレッキー・サブスピーシーズ・ラクティス　ＳＢＴ２０８０株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３２８１）、ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ・クレモリス　ＳＢＴ１３９３株（ＮＩＴＥ　Ｐ－０３２７８）、ラクトバチルス・ロイテリ　ＳＢＴ２９７０株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０３２８２）、ラクトバチルス・ムコーサエ　ＳＢＴ１００３８株（ＮＩＴＥ　Ｐ－０３２８３）およびラクトバチルス・ファーメンタム　ＳＢＴ１８４６株（ＮＩＴＥ　Ｐ－０３２７９）。
     
      
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