WO2021221074A1 - ブリモニジンを含有する液体製剤 - Google Patents
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- the present invention relates to a liquid preparation containing brimonidine or a salt thereof.
- Brimonidine and its salts are known as ⁇ -2 adrenergic receptor agonists.
- the human eye has many ⁇ -2 adrenaline receptors (hereinafter, may be abbreviated as ⁇ -2 receptors), and ⁇ -2 receptor agonists suppress the production of aqueous humor and the uveal tract. It has the effect of lowering intraocular pressure by promoting the outflow of aqueous humor through the scleral outflow tract. Based on this effect, ⁇ -2 receptor agonists have conventionally been used in the treatment of glaucoma and ocular hypertension. In addition, ⁇ -2 receptor agonists have the effect of causing a reduction in the lumen size of ⁇ -2 receptor concentrated arterioles, especially terminal arterioles.
- Patent Document 1 Patent No. 5671459
- Patent Document 2 Patent No. 2: 5738890
- Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2009-533462
- Patent Document 4 Japanese Unexamined Patent Publication No.
- an eye drop containing brimonidine and / or a salt thereof, and brinzolamide and / or a salt thereof has a maximum transmittance of light having a wavelength of 360 to 460 nm of 67%.
- a well-known additive When formulated as an eye drop, a well-known additive is added together with one or more active ingredients. It is not possible to arbitrarily combine active ingredients and additives in the formulation, and considering the compatibility between the active ingredients and the compatibility between the active ingredients and the additives, the stability, efficacy, safety, etc. of the entire formulation, etc. Need to be evaluated.
- Patent No. 5671459 Patent No. 5738890 Special Table 2009-533462 JP-A-2017-222707
- brimonidine or a salt thereof When formulating brimonidine or a salt thereof as an ophthalmic liquid preparation that relieves or suppresses red eye, it is necessary to select an additive that is compatible with the active ingredients to be blended.
- the present inventors conducted intensive studies for the purpose of providing a stabilized liquid preparation for ophthalmology containing a low concentration of brimonidine, and found that the liquid preparation containing a low concentration of brimonidine is compatible with vitamins. It was often found that the stability of vitamins, which are prone to decrease in content, to light or heat is increased. It was also found that an ophthalmic liquid preparation containing a low concentration of brimonidine to which vitamins were added has high conjunctival transferability.
- the following liquid preparation for ophthalmology is provided.
- the vitamins are at least one selected from the group consisting of vitamins A, B, and E.
- the liquid preparation for ophthalmology according to item 2 wherein the vitamin A is a retinol palmitate ester.
- the following photostabilization method is provided. [7] Light of vitamins in an ophthalmic liquid preparation containing 0.01 to 0.05 w / v% brimonidine and / or a salt thereof in the ophthalmic liquid preparation containing vitamins. Stabilization method.
- the following light stabilizer is provided.
- the following thermal stabilization method is provided. [9] Heat of vitamins in an ophthalmic liquid preparation containing 0.01 to 0.05 w / v% brimonidine and / or a salt thereof in the ophthalmic liquid preparation containing vitamins. Stabilization method.
- thermal stabilizer A vitamin in an ophthalmic liquid preparation containing 0.01 to 0.05 w / v% brimonidine and / or a salt thereof, which is used in an ophthalmic liquid preparation containing vitamins.
- kind of heat stabilizer 0.01 to 0.05 w / v% brimonidine and / or a salt thereof.
- the following method for promoting conjunctival migration is provided.
- Brimonidine and / or a salt thereof in eye drop administration which comprises adding vitamins to an ophthalmic liquid preparation containing 0.01 to 0.05 w / v% of brimonidine and / or a salt thereof.
- Method for promoting conjunctival migration is provided.
- the following conjunctival transfer promoter is provided.
- Brimonidine and / or a salt thereof in eye drop administration which comprises adding vitamins to an ophthalmic liquid preparation containing 0.01 to 0.05 w / v% of brimonidine and / or a salt thereof.
- Conjunctival transfer promoter comprises adding vitamins to an ophthalmic liquid preparation containing 0.01 to 0.05 w / v% of brimonidine and / or a salt thereof.
- an ophthalmic liquid preparation containing a low concentration of brimonidine and vitamins exerts at least one effect of improving the stability of vitamins to light or heat and improving the conjunctival transferability of brimonidine. ..
- brimonidine is referred to as IUPAC name: 5-bromo-N- (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl) quinoxaline-6-amine (5-Bromo-N- (4,5). -Dihydro-1H-imidazole-2-yl) quinoxaline-6-amine) compound.
- concentration of brimonidine and / or a salt thereof is the concentration converted to brimonidine tartrate unless otherwise specified.
- low concentration brimonidine refers to brimonidine having a concentration of 0.05 w / v% or less.
- vitamins is a general term for organic compounds other than carbohydrates, proteins, and lipids that cannot synthesize a sufficient amount of nutrients necessary for the survival or growth of an organism in the body. ..
- liquid preparation for ophthalmology is an aqueous liquid preparation based on water.
- photostability refers to the degree to which the content of vitamins in the preparation after exposing the liquid ophthalmic preparation to a certain amount of light is maintained.
- light stabilization refers to suppressing a decrease in the content of vitamins in an ophthalmic liquid preparation due to exposure to a certain amount of light in the ophthalmic liquid preparation, and maintaining a higher residual rate of vitamins.
- vitamins are compared with the case where a liquid preparation for ophthalmology containing vitamins is filled in a colorless glass ampoule, exposed to white light of 100,000 lx ⁇ hr, and then does not contain brimonidine. It means that the content of vitamins is maintained, that is, the residual rate of vitamins is higher.
- the term "light stabilization method” refers to suppressing a decrease in the content of vitamins in an ophthalmic liquid preparation due to exposure to a certain amount of light in the ophthalmic liquid preparation, and increasing the residual rate of vitamins. Means the method performed to maintain.
- the "light stabilizer” is formulated to suppress a decrease in the content of vitamins in an ophthalmic liquid preparation due to exposure to a certain amount of light and to maintain a higher residual rate of vitamins. Means an agent.
- heat stability refers to the degree to which the content of vitamins in the preparation is maintained after the liquid preparation for ophthalmology is stored at a constant temperature for a certain period of time.
- heat stabilization means suppressing a decrease in the content of vitamins in an ophthalmic liquid preparation due to storage at a constant temperature for a certain period of time, and maintaining a higher residual rate of vitamins.
- a colorless glass ampoule is filled with an ophthalmic liquid preparation containing vitamins and stored at 80 ° C. for 3 days or 1 week, or at 70 ° C. for 1 week, and then does not contain brimonidine. It means that the content of vitamins is maintained, that is, the residual rate of vitamins is higher than in the case.
- the "heat stabilization method” is performed in order to suppress a decrease in the content of vitamins in an ophthalmic liquid preparation due to storage at a constant temperature for a certain period of time and to maintain a higher residual rate of vitamins. Means the method.
- the "light stabilizer” is formulated to suppress a decrease in the content of vitamins in an ophthalmic liquid preparation due to storage at a constant temperature for a certain period of time and to maintain a higher residual rate of vitamins. Means an agent.
- conjunctival transferability is an index indicating the ease of transfer of brimonidine in an ophthalmic liquid preparation administered by eye drops to the conjunctiva, which is the site of action.
- the "conjunctival migration promoting method” means a method performed to increase the amount of brimonidine transferred to the conjunctiva, which is the site of action, in an ophthalmic liquid preparation administered by eye drops.
- the term "conjunctival transfer promoter” means an agent formulated to increase the amount of brimonidine transferred to the conjunctiva, which is the site of action, in an ophthalmic liquid preparation administered by eye drops.
- the liquid preparation for ophthalmology of the present invention contains brimonidine and / or a salt thereof.
- the pharmaceutically acceptable salt of brimonidine includes any salt.
- Pharmaceutically acceptable salts of brimonidine include hydrochloride, sulfate, phosphate, acetate, citrate, oxalate, malonate, salicylate, malate, fumarate, succinate, Examples thereof include ascorbate, maleate, methanesulfonate, tartrate and other inorganic carboxylates well known to those skilled in the art, preferably tartrate.
- the low concentration brimonidine refers to brimonidine having a concentration of 0.05 w / v% or less.
- the upper limit of the concentration may be 0.04 w / v% or 0.03 w / v% from the viewpoint of preventing side effects.
- the lower limit of the concentration is not limited as long as brimonidine is contained, but 0.01 w / v% may be used.
- 0.015 w / v% or 0.02 w / v. % May be used.
- Examples of the additive to be blended in the liquid preparation for ophthalmology of the present invention include vitamins. Vitamins are roughly classified into water-soluble vitamins and fat-soluble vitamins. Examples of water-soluble vitamins include vitamin Bs and vitamin C (ascorbic acid). Examples of fat-soluble vitamins include vitamin A, vitamin D, vitamin E, and vitamin K.
- the over-the-counter drug manufacturing (import) approval criteria stipulate the vitamins to be added to eye drops, and from this point of view, vitamin A, vitamin B, and vitamin E are particularly preferable.
- vitamin A examples include retinol and related substances.
- Retinol-related substances also include retinal, retinoic acid, retinol palmitate and other retinoids such as isotretinoin, alitretinoin, acitretin, etretinate, adaparene, tazarotene, bexarotene and the like.
- Retinol palmitate and retinol acetate are preferable from the viewpoint of blending as eye drops. Since vitamin A acts on epithelial cells and induces proliferation, it can be added to eye drops for the purpose of protecting the cornea and conjunctiva.
- vitamin A can be added to eye drops for the treatment of ophthalmic diseases such as night blindness, conjunctival dryness, corneal dryness, and keratomalacia.
- the content of vitamin A can be expressed as vitamin A potency, and when vitamin A is used, it is preferably blended in an amount of 1 to 300,000 units / 100 ml, more preferably 10,000 to 50,000 units / 100 ml. sell.
- the vitamin A to be blended in the eye drops may be used in an amount of 15,000 units or more, or may be used in an amount of 20,000 units or more.
- vitamin A to be added to eye drops may be used in an amount of 30,000 units or less.
- B vitamins include vitamin B1 (thiamin, etc.), vitamin B2, vitamin B3 (niacin, etc.), vitamin B5, vitamin B6, vitamin B7 (biotin, etc.), vitamin B9 (folic acid, etc.), and vitamin B12.
- Vitamins include derivative provitamins and pharmaceutically acceptable salts.
- vitamins B2, B5, B6 and B12 are particularly preferable from the viewpoint of being blended in eye drops.
- vitamin B2 examples include riboflavin, riboflavin phosphate, riboflavin butyrate, riboflavin acetate, flavin adenine dinucleotide, flavin mononucleotide, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
- the salt examples include sodium salt and potassium salt.
- Flavin adenine dinucleotide sodium is preferable from the viewpoint of being formulated as an eye drop.
- Vitamin B2 is directly involved in oxidative reduction, and when used as an eye drop, promotes enzymatic respiratory metabolism of corneal and conjunctival cells, and has a protective effect on the cornea and conjunctiva.
- Vitamin B2 can also be added to eye drops for the treatment of keratitis presumed to be associated with vitamin B2 deficiency or metabolic disorders.
- vitamin B2 When vitamin B2 is used, it can be preferably blended at 0.001 to 0.5 w / v%, more preferably 0.01 to 0.05 w / v%.
- vitamin B2 may be used at 0.015 w / v% or more, or may be used at 0.02 w / v% or more. From the viewpoint of suppressing side effects, it may be used at 0.04 w / v% or less, 0.03 w / v% or less, or 0.02 w / v% or less.
- vitamin B5 examples include panthenol, pantothenic acid, derivatives thereof, or salts thereof.
- derivatives or salts thereof include pantetheine, pantetheine, pantotheneal alcohol, pantotheneyl ethyl ether, pantetheine pantothenic acid, calcium pantothenate, sodium pantothenate and the like. From the viewpoint of being used as an eye drop, panthenol, calcium pantothenate, and sodium pantothenate are preferable as vitamin B5.
- vitamin B5 When vitamin B5 is used, it can be preferably blended at 0.001 to 1 w / v%, more preferably 0.01 to 0.1 w / v%. From the viewpoint of exerting efficacy, vitamin B5 may be used at 0.02 w / v% or more, or may be used at 0.03 w / v% or more. From the viewpoint of suppressing side effects, it may be used at 0.08 w / v% or less, or may be used at 0.05 w / v% or less.
- vitamin B6 examples include pyridoxal, pyridoxamine, pyridoxine, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
- Pyridoxine hydrochloride is preferable from the viewpoint of being used as an eye drop.
- Vitamin B6 is involved in protein metabolism as a coenzyme of amino acid decarboxylase and transaminase in vivo, and can be added to eye drops to suppress eye fatigue.
- Vitamin B6 When vitamin B6 is used, it can be preferably blended at 0.001 to 1 w / v%, more preferably 0.01 to 0.1 w / v%.
- vitamin B6 may be used at 0.02 w / v% or more, or may be used at 0.03 w / v% or more. From the viewpoint of suppressing side effects, it may be used at 0.08 w / v% or less, or may be used at 0.07 w / v% or less.
- Vitamin B12 is a compound having a structure in which cobalt is coordinated to the choline ring. Specifically, cyanocobalamin, mecobalamin (methylcobalamin), hydroxocobalamin, adenosylcobalamin, hydroxocobalamin hydrochloride, hydroxocobalamin acetate, etc. are used. Can be done. Vitamin B12 can be added to eye drops for pharmacological actions such as improvement of tired eyes and eyestrain. When vitamin B12 is used, it can be preferably blended at 0.001 to 0.1 w / v%, more preferably 0.004 to 0.02 w / v%.
- vitamin B12 may be used at 0.008 w / v% or more, or may be used at 0.01 w / v% or more. From the viewpoint of suppressing side effects, it may be used at 0.015 w / v% or less, or it may be used at 0.01 w / v% or less.
- vitamin E examples include tocopherol, tocotrienol, tocophersolan, and derivatives thereof.
- the tocopherol and tocotrienol may be any of ⁇ -, ⁇ -, ⁇ -, and ⁇ -, and may be any of d-form and dl-form. From the viewpoint of being used as eye drops, examples thereof include d- ⁇ -tocopherol acetate and dl- ⁇ -tocopherol acetate.
- Vitamin E when Vitamin E is used, it can be preferably blended at 0.0005 to 1 w / v%, more preferably 0.005 to 0.05 w / v%.
- vitamin Es may be used at 0.01 w / v% or more, or may be used at 0.02 w / v% or more. From the viewpoint of suppressing side effects, it may be used at 0.04 w / v% or less, 0.03 w / v% or less, or 0.02 w / v% or less.
- vitamin C examples include ascorbic acid or a salt thereof.
- Vitamin Ds include vitamin D2 (ergosterol, ergocalciferol), D3 (7-dehydrocholesterol), previtamin D3 (cholecalciferol, 25-hydroxycholecalciferol, calcitriol (1,25-dihydroxycholecalcifer)). Ferrol), calcitronic acid), vitamin D4 (dihydroergocalciferol), vitamin D5 (dihydrotaxterol, calcitriol, tacalcitol, paricalsitol) and the like.
- vitamin Ks include phylloquinone (K1), menaquinone (K2), and menadione (K3).
- vitamins exert the physiological action normally exhibited by each component as an ophthalmic preparation, while improving the conjunctival transferability of brimonidine or a salt thereof in an ophthalmic liquid preparation containing brimonidine or a salt thereof. Demonstrate.
- the conjunctiva is a membrane that covers the sclera, which is the white of the eye, and the inside of the eyelids, and is mainly composed of conjunctival epithelial cells.
- the epithelial layer of the conjunctiva contains blood vessels, fibrous tissue, and lymphatic vessels. It is in contact with the cornea at the boundary between the white and black eyes, and the cornea and conjunctiva form the outermost layer of the eye exposed to the outside world. Since the conjunctiva is exposed to the outside world, it is easily attacked by bacteria and viruses, and inflammation is likely to occur. Even when there is no inflammation, lack of sleep and overuse of the eyes increase blood flow to supply oxygen and nutrients to the eyes, resulting in hyperemia.
- brimonidine in order for brimonidine to exert an action of reducing or whitening the redness of the eye, it is necessary that the active ingredient of the drug administered by eye drops reaches the capillaries in the conjunctiva and acts.
- Conjunctival transferability is an index showing the ease with which the active ingredient of an ophthalmic liquid preparation administered by eye drops can be transferred to the conjunctiva, which is the site of action.
- Corneal epithelial cells and conjunctival epithelial cells each form tight junctions between cells to form a hydrophobic membrane resulting from the cell membrane. This limits the permeation of water-soluble drugs through the cornea and conjunctiva.
- the transferability of the instilled drug through the cornea and conjunctiva is determined by measuring the drug concentration in the aqueous humor and the drug concentration in the conjunctival tissue after instillation.
- a method based on the octanol / water partition coefficient is known.
- the octanol / water partition coefficient can be used to evaluate not only intraocular transferability but also conjunctival transferability.
- the liquid preparation for ophthalmology is an aqueous liquid preparation mainly based on water, but may further contain any liquid base that can be used as an eye drop.
- the liquid preparation for ophthalmology of the present invention is prepared so as to have a pH and an osmotic pressure acceptable as an eye drop.
- the pH of the liquid preparation for ophthalmology can be adjusted to 5.0 to 9.0 using a pH adjuster, and is 5.5 to 8.5 as an example. As an example, it can be adjusted to 6.0 to 8.0.
- the osmotic pressure ratio of the liquid preparation for ophthalmology the amount of the component added to the liquid preparation for ophthalmology is adjusted so as to be preferably 0.5 to 2.5, more preferably 0.7 to 1.5.
- the liquid preparation for ophthalmology of the present invention is preferably an eye drop.
- the liquid preparation for ophthalmology of the present invention may be a liquid preparation that relieves or suppresses red eye. Relieving or suppressing red eye refers to increasing the whiteness of the white part of the eye, and can also be referred to as eye whitening.
- a light-shielding container For liquid formulations with low photostability, a light-shielding container can be used. However, eye drops are used for a certain period of time after opening. If a light-shielding container is used as the eye drop, it is difficult to confirm the residual amount and changes in the contents. Therefore, it is desired to use a transparent container for the eye drop. Therefore, it is important to provide a highly photostable preparation. Further, a colored transparent container can be used instead of the light-shielding container.
- the liquid preparation for ophthalmology of the present invention can contain any component that can be used for eye drops as long as the effect of the present invention is not impaired.
- any active ingredient and an ingredient such as an additive may be contained.
- Such ingredients include decongestants, focus control function improvers, anti-inflammatory / astringent agents, antihistamines, vitamins, nutritional ingredients, sulfa drugs, preservatives, pH adjusters, isotonic agents, thickeners, antioxidants. Agents, solubilizers, stabilizers, surfactants, fragrances or refreshing agents, etc. are included, but are not intended to be limited thereto. Only one kind of these active ingredients and additives may be used from each category, or a plurality of kinds may be used in combination.
- epinephrine epinephrine
- ephedrine tetrahydrozoline
- naphazoline phenylephrine
- methylephedrine or salts thereof
- Neostigmine methylsulfate can be used as a focus adjustment function improving agent.
- ⁇ -aminocaproic acid As the anti-inflammatory / astringent agent, ⁇ -aminocaproic acid, allantin, velverine or a salt thereof, azulene sulfonic acid or a salt thereof, glycyrrhizinic acid or a salt thereof, zinc sulfate, zinc lactate, and lysozyme chloride can be used.
- antihistamine diphenhydramine hydrochloride and chlorpheniramine maleate can be used.
- Amino acids or salts thereof and sodium chondroitin sulfate can be used as water retention / nutritional components.
- the amino acids or salts thereof are not only amino acids but also substances having a sulfate group instead of the carboxyl group of the amino acid, for example, taurine.
- Examples of amino acids include glycine, alanine, methionine, valine, threonine, glutamine, glutamic acid, aspartic acid, aspartic acid, cysteine, histidine, isoleucine, leucine, lysine, phenylalanine, tryptophan, arginine, proline, tyrosine and serine. ..
- Amino acids preferably include aspartic acid, methionine and glycine.
- the amino acids other than glycine may be L-form amino acids, D-form amino acids, or DL-form amino acids.
- sulfamethoxazole sodium suffamethoxazole, sfluisoxazole, and sodium sulfisomidin can be used.
- Preservatives include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, oxyquinoline sulfate, benzalconium chloride, chlorobutanol, sodium chlorite, benzododecinium bromide, chlorhexidine.
- Gluconate, sorbate, sodium dehydroacetate, benzoate, benzyl alcohol, alkylpolyaminoethylglycine, boric acid, boar sand and the like can be used.
- pH adjuster examples include buffers such as citric acid buffer, acetate buffer, carbon dioxide buffer, borate buffer, and phosphoric acid buffer, as well as hydrochloric acid, acetic acid, boric acid, carbonic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid. Acids such as citric acid and tartrate, and bases such as sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, triethanolamine and monoethanolamine can be used.
- Examples of the tonicity agent include sugars and salts, and examples of salts include sodium hydrogen sulfite, sodium sulfite, potassium chloride, calcium chloride, sodium chloride, magnesium chloride, potassium acetate, sodium acetate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, etc.
- Sodium thiosulfate, magnesium sulfate, disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate and the like can be used.
- any monosaccharide or polysaccharide can be used, and as an example, glucose, cyclodextrin, xylitol, sorbitol, mannitol and the like can be used.
- sodium chondroitin sulfate polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymer, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, methyl cellulose, alginic acid, hyaluronic acid, polyvinylpyrrolidone, etc. or salts thereof can be used.
- nonionic surfactants such as polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, tyroxapol, and pluronic; polyhydric alcohols such as glycerin and macrogol can be used.
- polyvinylpyrrolidone for example, polyvinylpyrrolidone, sulfite, monoethanolamine, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, cyclodextrin, dextran, ascorbic acid, edetate, taurine, tocopherol and the like can be used.
- surfactant examples include nonionic surfactants such as tyroxalol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, and octoxinol; alkyldiaminoethylglycine, Amphoteric surfactants such as lauryldimethylaminoacetate betaine; anionic surfactants such as alkyl sulfates, N-acyltaurine salts, polyoxyethylene alkyl ether phosphates, polyoxyethylene alkyl ether sulfates; alkylpyridinium salts, Cationic surfactants such as alkylamine salts can be used.
- nonionic surfactants such as tyroxalol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, and octoxinol
- fragrances or refreshing agents include menthol, ethanol, camphor, geraniol, borneol, menthol, ryunou, uikyo oil, cool mint oil, spearmint oil, peppermint water, peppermint oil, peppermint oil, bergamot oil, eucalyptus oil, rose oil, etc. Can be used.
- ethanol used as a refreshing agent may be added to an ophthalmic solution as a preservative.
- Test Example 1 Photostability test of flavin adenine dinucleotide sodium 1.
- Preparation of eye drops Add purified water to boric acid (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries) to dissolve it, add brimonidine tartrate (Hinewy Pharma. Tech. Co., Ltd), flavin adenine dinucleotide sodium (Alfa Aesar), and hydrochloric acid.
- the pH was adjusted to 5.5 to 8.5 using an aqueous sodium hydroxide solution, and solutions having the compositions shown in Tables 1 to 3 were prepared to obtain eye drops.
- the values in the table are w / v% excluding pH and residual rate.
- Test Example 2 Thermal stability test of cyanocobalamin 1. Preparation of eye drops Add purified water to boric acid (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) to dissolve it, add brimonidine tartrate (Hinewy Pharma.Tech.Co., Ltd), cyanokobalamine (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and add hydrochloric acid. The pH was adjusted to 5.5 to 8.5 using an aqueous sodium hydroxide solution, and solutions having the compositions shown in Tables 4 to 6 were prepared to obtain eye drops. The values in the table are w / v% excluding pH and residual rate.
- Test Example 3 Thermal stability test of d- ⁇ -tocopherol acetate 1. Preparation of eye drops Add purified water to boric acid (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries) to dissolve it, and add brimonidine tartrate (Hinewy Pharma. Tech. Co., Ltd) and d- ⁇ -tocopherol acetate (Combi-Blocks). The pH was adjusted to 5.5 to 8.5 using hydrochloric acid and an aqueous solution of sodium hydroxide, and solutions having the compositions shown in Tables 7 to 8 were prepared to obtain eye drops. The numerical value in the table is w / v%.
- Test Example 4 Photostability test of pyridoxine hydrochloride 1. Preparation of eye drops Add purified water to trometamole (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) to dissolve it, add brimonidine tartrate (Hinewy Pharma. Tech. Co., Ltd), pyridoxin hydrochloride (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and hydrochloric acid. The pH was adjusted to 5.5 to 8.5 using the aqueous sodium hydroxide solution, and solutions having the compositions shown in Tables 9 to 11 were prepared to obtain eye drops. The values in the table are w / v% excluding pH and residual rate.
- the residual rate (%) of pyridoxine hydrochloride was calculated according to the following formula.
- the addition of brimonidine tartaric acid improved the photostability of pyridoxine hydrochloride in the pH range of 5.5 to 7.5.
- the residual rate was improved by 0.7 to 5.4% as compared with Comparative Examples 17 to 22.
- Test Example 5 Thermal stability test of panthenol 1. Preparation of eye drops Add purified water to boric acid (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) to dissolve it, add brimonidine tartrate (Hinewy Pharma.Tech.Co., Ltd), pantenol (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and hydrochloric acid. The pH was adjusted to 5.5 to 8.5 using the aqueous sodium hydroxide solution, and solutions having the compositions shown in Tables 12 to 14 were prepared to obtain eye drops. The values in the table are w / v% excluding pH and residual rate.
- panthenol Flow velocity: Approximately 1 mL / min ⁇ Residual rate of panthenol>
- the residual rate (%) of panthenol was calculated according to the following formula.
- the addition of brimonidine tartaric acid improved the thermal stability of panthenol in the pH range of 5.5 to 7.5.
- the residual rate was improved by 0.7 to 3.9% as compared with Comparative Examples 23 to 28.
- Test Example 6 Measurement of the amount of brimonidine tartrate distributed to the octanol layer / aqueous layer (prescription)
- Each sample was prepared by a conventional method. That is, boric acid (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and brimonidine tartrate (Hinewy Pharma. Tech. Co., Ltd) are added and dissolved in purified water to dissolve them, and flavin adenindinucleotide sodium (Alfa Aesar) and cyanocobalamine (Fujifilm).
- Test operation The test solution and 1-octanol (Nacalai Tesque) were mixed based on the following operations. 1) A plastic centrifuge tube was filled with 2.5 mL each of 1-octanol saturated with each test solution and water. 2) Mixing was performed with a vortex mixer (VX100, Labnet International) for 30 seconds. 3) Shaking was performed for 30 minutes with a shaker (MW-1, AS ONE) (300 times / minute) that stirs in the vertical direction. 4) Shaker was shaken in a horizontal shaker (Universal Shaker SHK-U4, AGC technoglass) (120 rpm / min) for 24 hours or more.
- the brimonidine tartrate content transferred to the octanol layer from the mixture of octanol and each sample was determined from the difference between the brimonidine tartrate content in each test solution obtained by measurement and the brimonidine tartrate content in the sample aqueous layer after mixing.
- the rate of increase in the amount of brimonidine tartrate transferred to the octanol layer (C rate ) due to the combination of vitamins was calculated according to the following formula.
- C sample was defined as the brimonidine tartrate content in the octanol layer of the sample after mixing
- C comparative example was defined as the brimonidine tartrate content in the octanol layer of the comparative example after mixing.
- C Sample and C Comparative Example those having the same brimonidine tartrate concentration were used.
- the brimonidine tartrate solution contains brimonidine tartrate by blending at least one vitamin among flavin adenine dinucleotide sodium, cyanocobalamin, retinol palmitate, d- ⁇ -tocopherol acetate, pyridoxin hydrochloride and panthenol. It was found that the amount transferred to the octanol layer was increased and the lipophilicity of brimonidine tartrate was improved.
- Test Example 7 Measurement of Rabbit Conjunctival Transfer of Brimonidine Tartrate (Prescription)
- boric acid Flujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
- borax Nacalai Tesque
- brimonidine tartrate Hinewy Pharma. Tech. Co., Ltd
- the pH was adjusted with a pH adjuster, and the mixture was prepared with purified water.
- Tube1 Four samples in each group were dispensed into 1 mL sample tubes (1.5 mL microtubes, Zartstat).
- Tube2 Four samples in each group and a sample tube with a filter (Ultrafree-MC-GV 0.45 ⁇ m, millipore) were prepared.
- a rabbit-extracted eyeball (Kitayama Labes) was obtained, and the conjunctiva was cut out.
- the conjunctiva was washed by immersing it in physiological saline (Otsuka Raw Food Injection, Otsuka Pharmaceutical Factory). 4) Moisture on the surface was lightly wiped off with a Kimwipe, and the weight of the conjunctiva was measured.
- HPLC high performance liquid chromatography
- C rate The rate of increase in the amount of brimonidine tartrate transferred to the conjunctiva (C rate ) due to the combination of d- ⁇ -tocopherol acetate or pyridoxine hydrochloride was calculated according to the following formula.
- C sample was the amount of brimonidine tartrate conjunctival transfer of Example
- C Comparative Example 35 was the amount of brimonidine tartrate conjunctiva transfer of Comparative Example 35.
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Abstract
ブリモニジン又はその塩を配合した眼科用液体製剤の提供を目的とする。ビタミン類を添加された低濃度のブリモニジンを含む眼科用液体製剤は、結膜移行性が高いことを見出し、低濃度ブリモニジンと、ビタミン類とを含む眼科用液体製剤を提供する。低濃度ブリモニジンと、ビタミン類とは相性がよく、含量低下を起こしやすいビタミン類を安定化する。
Description
本発明はブリモニジン又はその塩を含有する液体製剤に関する。
ブリモニジン及びその塩は、α-2アドレナリン受容体アゴニストとして知られている。ヒトの眼は、多くのα-2アドレナリン受容体(以下、α-2受容体と略す場合がある)を有しており、α-2受容体のアゴニストは、眼房水産生抑制と共にぶどう膜強膜流出路を介した眼房水の流出を促進することによって、眼圧を低下させる作用を有する。この作用に基づき、α-2受容体アゴニストは、従来、緑内障や高眼圧症の治療に使用されている。また、α-2受容体のアゴニストは、α-2受容体集中細動脈、特に終末細動脈の内腔サイズの低減を引き起こす作用を有する。この作用により、血管収縮が生じ、目の赤みを低減し、そして白みを増加させ、眼の審美的外観を改善することができる(特許文献1:特許第5671459号;特許文献2:特許第5738890号)。
ブリモニジン及び/又はその塩と、チモロール及び/又はその塩を併用した製剤について、製剤安定性に着目した製剤化技術についても検討されている。例えば、特許文献3(特表2009-533462号公報)には、約1~4.5mMのブリモニジン及び約2~16mMのチモロールを含有し、pHが約7~8.5である組成物は、分解生成物の生成を抑制でき、安定性が向上していることが開示されている。また、特許文献4(特開2017-222707号公報)には、ブリモニジン及び/又はその塩、並びにブリンゾラミド及び/又はその塩を含む点眼剤を、波長360~460nmの光の最大透過率が67%以下であり、且つ波長600~680nmの光の最大透過率が78%以下である透明収容体に収容することにより、ブリモニジン及び/又はその塩の光暴露による分解を抑制でき、製剤安定性を確保できることが開示されている。
点眼剤として製剤化する際には、1又は複数の有効成分とともに、周知の添加物が添加される。製剤化にあたり有効成分や添加物を任意に組み合わせることができるわけでなく、有効成分間の相性、有効成分と添加物との相性を鑑みて、製剤全体としての安定性、有効性、安全性などを評価する必要がある。
ブリモニジン又はその塩を目の充血を緩和するまたは抑制する眼科用液体製剤として製剤化するにあたり、配合される有効成分間の相性、及び有効成分と相性のよい添加物の選択が必要となる。
本発明者らは、低濃度のブリモニジンを含む、安定化された眼科用液体製剤を提供することを目的として鋭意研究を行ったところ、低濃度ブリモニジンを含む液体製剤と、ビタミン類とは相性がよく、含量低下を起こしやすいビタミン類の光又は熱に対する安定性が高まることを見出した。また、ビタミン類を添加された低濃度のブリモニジンを含む眼科用液体製剤は、結膜移行性が高いことを見出した。
本発明の一実施形態として、下記に示す眼科用液体製剤を提供する。
[1] 0.01~0.05w/v%のブリモニジン及び/又はその塩と、ビタミン類を含有する眼科用液体製剤。
[2] 前記ビタミン類が、ビタミンA類、ビタミンB類、及びビタミンE類からなる群から選択される少なくとも1種である、項目1に記載の眼科用液体製剤。
[3] ビタミンA類が、レチノールパルミチン酸エステルである、項目2に記載の眼科用液体製剤。
[4] ビタミンB類が、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、ピリドキシン及び/又はその塩、パンテノール及びパントテン酸及び/又はその塩から選択される少なくとも1種である、項目2に記載の眼科用液体製剤。
[5] ビタミンE類が、酢酸d-α-トコフェロールである、項目2に記載の眼科用液体製剤。
[6] ビタミン類の濃度について、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムは0.01~0.05w/v%、シアノコバラミンは0.004~0.02w/v%、ビタミンA類は1万単位/100ml~5万単位/100ml、ピリドキシン及び/又はその塩は0.01~0.1w/v%、パンテノール及びパントテン酸及び/又はその塩は0.01~0.1w/v%、ビタミンE類は、0.005~0.05w/v%である、項目2に記載の眼科用液体製剤。
[1] 0.01~0.05w/v%のブリモニジン及び/又はその塩と、ビタミン類を含有する眼科用液体製剤。
[2] 前記ビタミン類が、ビタミンA類、ビタミンB類、及びビタミンE類からなる群から選択される少なくとも1種である、項目1に記載の眼科用液体製剤。
[3] ビタミンA類が、レチノールパルミチン酸エステルである、項目2に記載の眼科用液体製剤。
[4] ビタミンB類が、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、ピリドキシン及び/又はその塩、パンテノール及びパントテン酸及び/又はその塩から選択される少なくとも1種である、項目2に記載の眼科用液体製剤。
[5] ビタミンE類が、酢酸d-α-トコフェロールである、項目2に記載の眼科用液体製剤。
[6] ビタミン類の濃度について、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムは0.01~0.05w/v%、シアノコバラミンは0.004~0.02w/v%、ビタミンA類は1万単位/100ml~5万単位/100ml、ピリドキシン及び/又はその塩は0.01~0.1w/v%、パンテノール及びパントテン酸及び/又はその塩は0.01~0.1w/v%、ビタミンE類は、0.005~0.05w/v%である、項目2に記載の眼科用液体製剤。
また、本発明の一実施形態として、下記に示す光安定化方法を提供する。
[7] ビタミン類を含有する眼科用液体製剤において、0.01~0.05w/v%のブリモニジン及び/又はその塩を配合することを特徴とする、眼科用液体製剤中におけるビタミン類の光安定化方法。
[7] ビタミン類を含有する眼科用液体製剤において、0.01~0.05w/v%のブリモニジン及び/又はその塩を配合することを特徴とする、眼科用液体製剤中におけるビタミン類の光安定化方法。
また、本発明の一実施形態として、下記に示す光安定化剤を提供する。
[8] ビタミン類を含有する眼科用液体製剤に使用される、0.01~0.05w/v%のブリモニジン及び/又はその塩を配合することを特徴とする、眼科用液体製剤中におけるビタミン類の光安定化剤。
[8] ビタミン類を含有する眼科用液体製剤に使用される、0.01~0.05w/v%のブリモニジン及び/又はその塩を配合することを特徴とする、眼科用液体製剤中におけるビタミン類の光安定化剤。
また、本発明の一実施形態として、下記に示す熱安定化方法を提供する。
[9] ビタミン類を含有する眼科用液体製剤において、0.01~0.05w/v%のブリモニジン及び/又はその塩を配合することを特徴とする、眼科用液体製剤中におけるビタミン類の熱安定化方法。
[9] ビタミン類を含有する眼科用液体製剤において、0.01~0.05w/v%のブリモニジン及び/又はその塩を配合することを特徴とする、眼科用液体製剤中におけるビタミン類の熱安定化方法。
また、本発明の一実施形態として、下記に示す熱安定化剤を提供する。
[10] ビタミン類を含有する眼科用液体製剤に使用される、0.01~0.05w/v%のブリモニジン及び/又はその塩を配合することを特徴とする、眼科用液体製剤中におけるビタミン類の熱安定化剤。
[10] ビタミン類を含有する眼科用液体製剤に使用される、0.01~0.05w/v%のブリモニジン及び/又はその塩を配合することを特徴とする、眼科用液体製剤中におけるビタミン類の熱安定化剤。
また、本発明の一実施形態として、下記に示す結膜移行性促進方法を提供する。
[11] 0.01~0.05w/v%のブリモニジン及び/又はその塩を含有する眼科用液体製剤に、ビタミン類を配合することを特徴とする、点眼投与におけるブリモニジン及び/又はその塩の結膜移行性促進方法。
[11] 0.01~0.05w/v%のブリモニジン及び/又はその塩を含有する眼科用液体製剤に、ビタミン類を配合することを特徴とする、点眼投与におけるブリモニジン及び/又はその塩の結膜移行性促進方法。
また、本発明の一実施形態として、下記に示す結膜移行性促進剤を提供する。
[12] 0.01~0.05w/v%のブリモニジン及び/又はその塩を含有する眼科用液体製剤に、ビタミン類を配合することを特徴とする、点眼投与におけるブリモニジン及び/又はその塩の結膜移行性促進剤。
[12] 0.01~0.05w/v%のブリモニジン及び/又はその塩を含有する眼科用液体製剤に、ビタミン類を配合することを特徴とする、点眼投与におけるブリモニジン及び/又はその塩の結膜移行性促進剤。
本発明によれば、低濃度のブリモニジン及びビタミン類を含む眼科用液体製剤は、ビタミン類の光又は熱に対する安定性の向上及びブリモニジンの結膜移行性を向上のうちの少なくとも1の効果を発揮する。
本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解される。従って、他に定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語及び科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で特定される数値範囲は、その下限値及び上限値を含むものとする。
(定義)
本明細書において、「ブリモニジン」は、IUPAC名:5-ブロモ-N-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)キノキサリン-6‐アミン(5-Bromo-N-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)quinoxalin-6-amine)の化合物を指す。また、本明細書において、ブリモニジン及び/又はその塩の濃度は、特に明記しない限り、ブリモニジン酒石酸塩に換算された濃度である。
本明細書において、「ブリモニジン」は、IUPAC名:5-ブロモ-N-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)キノキサリン-6‐アミン(5-Bromo-N-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)quinoxalin-6-amine)の化合物を指す。また、本明細書において、ブリモニジン及び/又はその塩の濃度は、特に明記しない限り、ブリモニジン酒石酸塩に換算された濃度である。
本明細書において、「低濃度のブリモニジン」とは、0.05w/v%以下の濃度のブリモニジンを指す。
本明細書において、「ビタミン類」とは、生物の生存又は生育に微量に必要な栄養素のうち、その生物の体内で十分な量を合成できない炭水化物・タンパク質・脂質以外の有機化合物の総称である。
本明細書において、「眼科用液体製剤」とは、水を基剤とする水性液体製剤である。
本明細書において、「光安定性」とは、眼科用液体製剤を一定量の光に曝露した後の製剤中のビタミン類の含量が維持された度合いを指す。
本明細書において、「光安定化」とは、眼科用液体製剤中の一定量の光の曝露による眼科用液体製剤中のビタミン類の含量低下を抑制し、ビタミン類の残存率をより高く維持することをいう。光安定化は、一例としてビタミン類を含有する眼科用液体製剤を無色ガラスアンプルに充填し、白色光10万lx・hrに曝露した後に、ブリモニジンを含有していない場合と比較して、ビタミン類の含量が維持されていること、すなわちビタミン類の残存率がより高いことを意味する。
本明細書において、「光安定化方法」とは、眼科用液体製剤中の一定量の光の曝露による眼科用液体製剤中のビタミン類の含量低下を抑制し、ビタミン類の残存率をより高く維持するために行われる方法を意味する。
本明細書において、「光安定化剤」とは、一定量の光の曝露による眼科用液体製剤中のビタミン類の含量低下を抑制し、ビタミン類の残存率をより高く維持するために配合される剤を意味する。
本明細書において、「熱安定性」とは、眼科用液体製剤を一定温度で一定期間保存した後の製剤中のビタミン類の含量が維持された度合いを指す。
本明細書において、「熱安定化」とは、一定温度で一定期間保存による眼科用液体製剤中のビタミン類の含量低下を抑制し、ビタミン類の残存率をより高く維持することをいう。熱安定化は、一例としてビタミン類を含有する眼科用液体製剤を無色ガラスアンプルに充填し、80℃で3日間又は1週間保存、若しくは70℃で1週間保存した後に、ブリモニジンを含有していない場合と比較して、ビタミン類の含量が維持されていること、すなわちビタミン類の残存率がより高いことを意味する。
本明細書において、「熱安定化方法」とは、一定温度で一定期間保存による眼科用液体製剤中のビタミン類の含量低下を抑制し、ビタミン類の残存率をより高く維持するために行われる方法を意味する。
本明細書において、「光安定化剤」とは、一定温度で一定期間保存による眼科用液体製剤中のビタミン類の含量低下を抑制し、ビタミン類の残存率をより高く維持するために配合される剤を意味する。
本明細書において、「結膜移行性」とは、点眼により投与された眼科用液体製剤中のブリモニジンが、作用部位である結膜への移行のしやすさを示す指標である。
本明細書において、「結膜移行性促進方法」とは、点眼により投与された眼科用液体製剤中のブリモニジンを作用部位である結膜へ移行する量を増大させるために行われる方法を意味する。
本明細書において、「結膜移行性促進剤」とは、点眼により投与された眼科用液体製剤中のブリモニジンを作用部位である結膜へ移行する量を増大させるために配合される剤を意味する。
(好ましい実施形態の説明)
以下に本発明の好ましい実施形態を説明する。以下に提供される実施形態は、本発明のよりよい理解のために提供されるものであり、本発明の範囲は以下の記載に限定されるべきでないことが理解される。従って、当業者は、本明細書中の記載を参酌して、本発明の範囲内で適宜改変を行うことができることは明らかである。また、以下の実施形態は単独でも使用されあるいはそれらを組み合わせて使用することができることが理解される。
以下に本発明の好ましい実施形態を説明する。以下に提供される実施形態は、本発明のよりよい理解のために提供されるものであり、本発明の範囲は以下の記載に限定されるべきでないことが理解される。従って、当業者は、本明細書中の記載を参酌して、本発明の範囲内で適宜改変を行うことができることは明らかである。また、以下の実施形態は単独でも使用されあるいはそれらを組み合わせて使用することができることが理解される。
本発明の眼科用液体製剤は、ブリモニジン及び/又はその塩を含有する。ブリモニジンの医薬として許容される塩は任意の塩が挙げられる。ブリモニジンの医薬として許容される塩として、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩および当業者に周知の他の無機カルボン酸塩が挙げられ、好ましくは酒石酸塩である。
本発明において、低濃度のブリモニジンとは、0.05w/v%以下の濃度のブリモニジンを指す。一例として、濃度の上限は、副作用を予防する観点から0.04w/v%、又は0.03w/v%であってもよい。濃度の下限は、ブリモニジンが含有される限り限定されないが、0.01w/v%が用いられてもよく、一例として本剤の効果を鑑み、0.015w/v%、又は0.02w/v%が用いられてもよい。
本発明の眼科用液体製剤に配合される添加物としては、ビタミン類が挙げられる。ビタミン類としては、水溶性ビタミン類と、脂溶性ビタミン類に大別される。水溶性ビタミン類としては、ビタミンB類及びビタミンC(アスコルビン酸)が挙げられる。脂溶性ビタミンとしては、ビタミンA類、ビタミンD類、ビタミンE類、ビタミンK類が挙げられる。一般用医薬品製造(輸入)承認基準では、点眼薬に配合されるビタミン類が規定されており、この観点からから、特にビタミンA類、ビタミンB類、ビタミンE類が好ましい。
ビタミンA類としては、レチノール、及びその関連物質が挙げられる。レチノール関連物質として、レチナール、レチノイン酸、レチノールパルミチン酸エステルやその他のレチノイド、例えばイソトレチノイン、アリトレチノイン、アシトレチン、エトレチナート、アダパレン、タザロテン、ベキサロテンなども挙げられる。点眼剤として配合する観点からレチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステルが好ましい。ビタミンA類は上皮細胞に作用し増殖を誘導することから、角膜や結膜保護等を目的として点眼剤に配合されうる。夜盲症、結膜乾燥症、角膜乾燥症、角膜軟化症などの眼科系疾患の治療のためにも点眼剤に配合されうる。ビタミンA類の含有量は、ビタミンA効力として表すことができ、ビタミンAを使用する場合、好ましくは、100~30万単位/100ml、より好ましくは1万単位~5万単位/100mlで配合されうる。効力を発揮する観点から、点眼剤に配合されるビタミンA類は1.5万単位以上で使用されてもよいし、2万単位以上で使用されてもよい。副作用を抑止する観点から、点眼剤に配合されるビタミンA類は3万単位以下で使用されてもよい。
ビタミンB類としては、ビタミンB1(チアミン等)、ビタミンB2、ビタミンB3(ナイアシン等)、ビタミンB5、ビタミンB6、ビタミンB7(ビオチン等)、ビタミンB9(葉酸等)、ビタミンB12が挙げられる。ビタミン類には、誘導体であるプロビタミンや医薬として許容される塩を包含する。ビタミンB類の中でも、特に点眼剤に配合される観点から、ビタミンB2、B5、B6、B12が好ましい。
ビタミンB2としてはリボフラビン、リン酸リボフラビン、酪酸リボフラビン、酢酸リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、フラビンモノヌクレオチド、又は薬学的に許容されるそれらの塩等が挙げられる。塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などが挙げられる。点眼剤として配合される観点からフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムが好ましい。ビタミンB2は、酸化還元に直接関与し、点眼剤として使用されると角膜・結膜細胞の酵素呼吸代謝を促進し、角膜・結膜の保護作用を有する。またビタミンB2は、ビタミンB2欠乏または代謝障害が関与すると推定される角膜炎に対して治療のために点眼剤に配合されうる。ビタミンB2を使用する場合、好ましくは、0.001~0.5w/v%、より好ましくは0.01~0.05w/v%で配合されうる。効力を発揮する観点から、ビタミンB2は、0.015w/v%以上で使用されてもよいし、0.02w/v%以上で使用されてもよい。副作用を抑制する観点から、0.04w/v%以下で使用されてもよく、0.03w/v%以下で使用されてもよく、0.02w/v%以下で使用されてもよい。
ビタミンB5としてはパンテノール、パントテン酸又はそれらの誘導体又はそれらの塩が挙げられる。一例として、パンテノール、パントテン酸の他に、誘導体又はそれらの塩として、パンテチン、パンテテイン、パントテニールアルコール、パントテニールエチルエーテル、パンテテインパントテニールアルコール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム等が挙げられる。点眼剤として使用される観点から、ビタミンB5としてはパンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウムが好ましい。ビタミンB5を使用する場合、好ましくは、0.001~1w/v%、より好ましくは0.01~0.1w/v%で配合されうる。効力を発揮する観点から、ビタミンB5は、0.02w/v%以上で使用されてもよいし、0.03w/v%以上で使用されてもよい。副作用を抑制する観点から、0.08w/v%以下で使用されてもよいし、0.05w/v%以下で使用されてもよい。
ビタミンB6としては、ピリドキサール、ピリドキサミン、ピリドキシン又はそれらの医薬として許容される塩が挙げられる。点眼剤として使用される観点から、ピリドキシン塩酸塩が好ましい。ビタミンB6は、生体内でアミノ酸脱炭酸酵素及びアミノ基転移酵素の補酵素として、タンパク質の代謝に関わっており、眼精疲労の抑制のために点眼剤に配合されうる。ビタミンB6を使用する場合、好ましくは、0.001~1w/v%、より好ましくは0.01~0.1w/v%で配合されうる。効力を発揮する観点から、ビタミンB6は、0.02w/v%以上で使用されてもよいし、0.03w/v%以上で使用されてもよい。副作用を抑制する観点から、0.08w/v%以下で使用されてもよく、0.07w/v%以下で使用されてもよい。
ビタミンB12はコリン環にコバルトが配位した構造を有する化合物であり、具体的には、シアノコバラミン、メコバラミン(メチルコバラミン)、ヒドロキソコバラミン、アデノシルコバラミン、ヒドロキソコバラミン塩酸塩、ヒドロキソコバラミン酢酸塩等が使用されうる。ビタミンB12は疲れ目や眼精疲労の改善等の薬理作用のために点眼剤に配合されうる。ビタミンB12を使用する場合、好ましくは、0.001~0.1w/v%、より好ましくは0.004~0.02w/v%で配合されうる。効力を発揮する観点から、ビタミンB12は、0.008w/v%以上で使用されてもよいし、0.01w/v%以上で使用されてもよい。副作用を抑制する観点から、0.015w/v%以下で使用されてもよいし、0.01w/v%以下で使用されてもよい。
ビタミンE類としては、トコフェロール、トコトリエノール、トコフェルソラン、又はそれらの誘導体が挙げられる。トコフェロール、トコトリエノールは、α-、β-、γ-、δ-のいずれであってもよく、また、d体、dl体のいずれであってもよい。点眼剤として使用される観点から、一例として酢酸d-α-トコフェロール、酢酸dl-α-トコフェロールが挙げられる。ビタミンEを使用する場合、好ましくは、0.0005~1w/v%、より好ましくは0.005~0.05w/v%で配合されうる。効力を発揮する観点から、ビタミンE類は、0.01w/v%以上で使用されてもよいし、0.02w/v%以上で使用されてもよい。副作用を抑制する観点から、0.04w/v%以下で使用されてもよいし、0.03w/v%以下で使用されてもよく、0.02w/v%以下で使用されてもよい。
ビタミンCとしては、アスコルビン酸又はその塩が挙げられる。ビタミンD類としては、ビタミンD2(エルゴステロール、エルゴカルシフェロール)、D3(7-デヒドロコレステロール)、プレビタミンD3(コレカルシフェロール、25-ヒドロキシコレカルシフェロール、カルシトリオール(1,25-ジヒドロキシコレカルシフェロール)、カルシトロン酸)、ビタミンD4(ジヒドロエルゴカルシフェロール)、ビタミンD5(ジヒドロタキステロール、カルシポトリオール、タカルシトール、パリカルシトール)などが挙げられる。ビタミンK類としては、フィロキノン(K1)、メナキノン(K2)、メナジオン(K3)が挙げられる。
本発明において、ビタミン類は眼科用製剤として、各成分が通常発揮する生理作用を発揮する一方で、ブリモニジン又はその塩を含む眼科用液体製剤において、ブリモニジン又はその塩の結膜移行性の向上作用を発揮する。
結膜は、白目である強膜上を覆い、かつ瞼の内側を覆う膜であり、結膜上皮細胞から主に構成される。結膜の上皮層には血管、繊維組織、リンパ管が含まれる。白目と黒目の境界で角膜と接しており、角膜と結膜は外界にさらされる目の最外層を構成する。結膜は外界にさらされていることから、細菌やウイルスなどに侵されやすく、炎症が生じやすい。また炎症が起こっていない場合であっても、寝不足や目の酷使により、目に酸素や栄養を供給するために血流量が増えて充血する。本発明においてブリモニジンが、目の赤みの低減又は白化という作用を発揮するためには、点眼投与された製剤の有効成分が、結膜内の毛細血管に到達して作用することが必要となる。
結膜移行性とは、点眼により投与された眼科用液体製剤の有効成分が、作用部位である結膜への移行のしやすさを示す指標である。角膜上皮細胞及び結膜上皮細胞はそれぞれ細胞間でタイトジャンクションを形成して細胞膜に起因する疎水性の膜を構成する。これにより、角膜及び結膜を介した水溶性薬物の透過が制限される。点眼された薬剤の角膜や結膜を介した眼内移行性は、点眼後の房水内薬物濃度や結膜組織内の薬物濃度を測定することで決定される。しかしながら、眼内移行性をヒトで測定することは難しく、動物実験を介した予測モデルでの解析が行われている。眼内移行性を測定する簡易な手法として、オクタノール/水分配係数に基づく手法が知られている。オクタノール/水分配係数は、眼内移行性のみならず、結膜移行性の評価にも使用することができる。
本発明において眼科用液体製剤は、主に水を基剤とする水性液体製剤であるが、点眼剤に使用しうる任意の液体基剤をさらに含んでいてもよい。本発明の眼科用液体製剤は、点眼剤として許容されるpH、浸透圧を有するように調製される。眼科用液体製剤のpHは、pH調整剤を使用して5.0~9.0に調整することができ、一例として5.5~8.5である。一例として6.0~8.0にも調整することもできる。眼科用液体製剤の浸透圧比の一例として、好ましくは0.5~2.5、より好ましくは0.7~1.5になるように眼科用液体製剤に添加する成分量を調節される。
本発明の眼科用液体製剤は、好ましくは点眼剤である。本発明の眼科用液体製剤は、目の充血を緩和するまたは抑制する液体製剤であってもよい。目の充血を緩和するまたは抑制するとは、白目部分の白みを増加させることを言い、目のホワイトニングともいうことができる。
光安定性の低い液体製剤については、遮光容器を用いることができる。しかしながら、点眼剤は開封後、一定の期間にわたって使用されるものである。点眼剤として遮光容器を用いると、残存量や内容物の異変の確認が難しくなることから、点眼剤は透明容器を使用することが望まれている。したがって、光安定性の高い製剤の提供が重要になる。また、遮光容器の代わりに着色された透明容器を用いることもできる。
本発明の眼科用液体製剤は、点眼剤に使用しうる任意の成分を、本発明の効果を損なわない範囲で含有することができる。本発明の有効成分であるブリモニジン酒石酸塩とは別に、任意の有効成分及び添加物などの成分を含んでもよい。このような成分としては、充血除去剤、ピント調節機能改善剤、消炎・収れん剤、抗ヒスタミン剤、ビタミン類、栄養成分、サルファ剤、防腐剤、pH調整剤、等張化剤、増粘剤、抗酸化剤、溶解補助剤、安定化剤、界面活性剤、香料または清涼化剤などが挙げられるが、これらに限定されることを意図するものではない。これらの有効成分及び添加剤は、それぞれ各カテゴリーの中から1種類のみを用いてもよいし、複数の種類を組み合わせて使用することができる。
充血除去剤としては、エピネフリン、エフェドリン、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、フェニレフリン、メチルエフェドリン、又はそれらの塩が使用されうる。
ピント調節機能改善剤としては、メチル硫酸ネオスチグミンが使用されうる。
消炎・収れん剤としては、ε-アミノカプロン酸、アラントイン、ベルベリン又はその塩、アズレンスルホン酸又はその塩、グリチルリチン酸又はその塩、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチームが使用されうる。
抗ヒスタミン剤としては、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンが使用されうる。
保水・栄養成分としては、アミノ酸類又はその塩、コンドロイチン硫酸エステルナトリウムが使用されうる。アミノ酸類又はその塩としては、アミノ酸類とは、アミノ酸以外に、アミノ酸のカルボキシル基の代わりに硫酸基を有する物質、例えばタウリンにも関する。アミノ酸としては、一例として、グリシン、アラニン、メチオニン、バリン、トレオニン、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、フェニルアラニン、トリプトファン、アルギニン、プロリン、チロシン、セリンが挙げられる。アミノ酸としては、好ましくはアスパラギン酸、メチオニン、グリシンが挙げられる。グリシンを除くアミノ酸は、L体のアミノ酸であってもよいし、D体のアミノ酸であってもよいし、DL体のアミノ酸であってもよい。
サルファ剤としては、スルファメトキサゾール、スフファメトキサゾールナトリウム、スフルイソキサゾール、スルフイソミジンナトリウムが使用されうる。
防腐剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、ベンザルコニウム塩化物、クロロブタノール、亜塩素酸ナトリウム、ベンゾドデシニウム臭化物、クロルヘキシジングルコン酸塩、ソルビン酸塩、デヒドロ酢酸ナトリウム、安息香酸塩、ベンジルアルコール、アルキルポリアミノエチルグリシン、ホウ酸、ホウ砂などが使用されうる。
pH調整剤としては、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤などの緩衝剤とともに、例えば、塩酸、酢酸、ホウ酸、炭酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸などの酸や、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエタノールアミン、モノエタノールアミンなどの塩基が使用されうる。
等張化剤としては、糖類や塩類が挙げられ、塩類としては、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなどが用いられうる。糖類としては、任意の単糖類又は多糖類を使用することができ、一例としてグルコース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等を使用することができる。
増粘剤としては、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸、ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドンなど又はそれらの塩が使用されうる。
溶解補助剤としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、チロキサポール、プルロニック等の非イオン性界面活性剤;グリセリン、マクロゴール等の多価アルコール等が使用されうる。
安定化剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、亜硫酸塩、モノエタノールアミン、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン、デキストラン、アスコルビン酸、エデト酸塩、タウリン、トコフェロール等が使用されうる。
界面活性剤としては、例えば、チロキサポール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、オクトキシノール等の非イオン性界面活性剤;アルキルジアミノエチルグリシン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等の両性界面活性剤;アルキル硫酸塩、N-アシルタウリン塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩等の陰イオン界面活性剤;アルキルピリジニウム塩、アルキルアミン塩等の陽イオン界面活性剤等が使用されうる。
香料又は清涼化剤としては、メントール、エタノール、カンフル、ゲラニオール、ボルネオール、メントール、リュウノウ、ウイキョウ油、クールミント油、スペアミント油、ハッカ水、ハッカ油、ペパーミント油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油等が使用されうる。
上述の任意的成分は、上で列挙された作用以外の作用を目的として使用されてもよい。例えば清涼化剤として用いられるエタノールは、防腐剤として眼科用液剤に添加されていてもよい。
本明細書において言及される全ての文献はその全体が引用により本明細書に取り込まれる。
以下に説明する本発明の実施例は例示のみを目的とし、本発明の技術的範囲を限定するものではない。本発明の技術的範囲は特許請求の範囲の記載によってのみ限定される。本発明の趣旨を逸脱しないことを条件として、本発明の変更、例えば、本発明の構成要件の追加、削除及び置換を行うことができる。
試験例1:フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムの光安定性試験
1.点眼液の調製
ホウ酸(富士フイルム和光純薬)に精製水を加えて溶解し、ブリモニジン酒石酸塩(Hinewy Pharma.Tech.Co.,Ltd)、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム(Alfa Aesar)を加え、塩酸と水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを5.5~8.5に調整し、表1~表3に示す組成の溶液を調製し、点眼液を得た。なお、表中の数値はpHと残存率を除きw/v%である。
1.点眼液の調製
ホウ酸(富士フイルム和光純薬)に精製水を加えて溶解し、ブリモニジン酒石酸塩(Hinewy Pharma.Tech.Co.,Ltd)、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム(Alfa Aesar)を加え、塩酸と水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを5.5~8.5に調整し、表1~表3に示す組成の溶液を調製し、点眼液を得た。なお、表中の数値はpHと残存率を除きw/v%である。
2.フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムの光安定性の評価方法
前記で得られた点眼液5mLをガラスアンプルに加え、白色光10万lx・hrに暴露させ、劣化品を得た。室温1週間保管品及び劣化品中のフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム濃度を、以下に示す条件で高速液体クロマトグラフシステム(HPLC、島津製作所社製)によって測定し、以下に示す算出式に従ってフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムの残存率(%)を算出した。結果を各処方の組成とともに表1~表3に示す。
前記で得られた点眼液5mLをガラスアンプルに加え、白色光10万lx・hrに暴露させ、劣化品を得た。室温1週間保管品及び劣化品中のフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム濃度を、以下に示す条件で高速液体クロマトグラフシステム(HPLC、島津製作所社製)によって測定し、以下に示す算出式に従ってフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムの残存率(%)を算出した。結果を各処方の組成とともに表1~表3に示す。
<高速液体クロマトグラフ条件>
カラム:内径4.6mm×長さ15cm オクタデシルシリル化シリカゲル(「Unicil QC18」ジーエルサイエンス社製)
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:350nm)
カラム温度:40℃
移動相:リン酸二水素カリウム溶液(1→500)/液体クロマトグラフィー用メタノール混液(750/250)
流速:約0.5mL/min
カラム:内径4.6mm×長さ15cm オクタデシルシリル化シリカゲル(「Unicil QC18」ジーエルサイエンス社製)
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:350nm)
カラム温度:40℃
移動相:リン酸二水素カリウム溶液(1→500)/液体クロマトグラフィー用メタノール混液(750/250)
流速:約0.5mL/min
上記実施例1~8において、ブリモニジン酒石酸塩添加により、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムの光安定性が向上した。なお、残存率は比較例1~6と比べて4.4~17.4%向上した。
試験例2:シアノコバラミンの熱安定性試験
1.点眼液の調製
ホウ酸(富士フイルム和光純薬)に精製水を加えて溶解し、ブリモニジン酒石酸塩(Hinewy Pharma.Tech.Co.,Ltd)、シアノコバラミン(富士フイルム和光純薬)を加え、塩酸と水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを5.5~8.5に調整し、表4~表6に示す組成の溶液を調製し、点眼液を得た。なお、表中の数値はpHと残存率を除きw/v%である。
1.点眼液の調製
ホウ酸(富士フイルム和光純薬)に精製水を加えて溶解し、ブリモニジン酒石酸塩(Hinewy Pharma.Tech.Co.,Ltd)、シアノコバラミン(富士フイルム和光純薬)を加え、塩酸と水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを5.5~8.5に調整し、表4~表6に示す組成の溶液を調製し、点眼液を得た。なお、表中の数値はpHと残存率を除きw/v%である。
2.シアノコバラミンの熱安定性の評価方法
前記で得られた点眼液5mLをガラスアンプルに加え、80℃の恒温槽に1週間保管し、劣化品を得た。室温4週間保管品及び劣化品中のシアノコバラミン濃度を、以下に示す条件で高速液体クロマトグラフシステム(HPLC、島津製作所社製)によって測定し、以下に示す算出式に従ってシアノコバラミンの残存率(%)を算出した。結果を各処方の組成とともに表4~表6に示す。
前記で得られた点眼液5mLをガラスアンプルに加え、80℃の恒温槽に1週間保管し、劣化品を得た。室温4週間保管品及び劣化品中のシアノコバラミン濃度を、以下に示す条件で高速液体クロマトグラフシステム(HPLC、島津製作所社製)によって測定し、以下に示す算出式に従ってシアノコバラミンの残存率(%)を算出した。結果を各処方の組成とともに表4~表6に示す。
<高速液体クロマトグラフ条件>
カラム:内径4.6mm×長さ15cm オクタデシルシリル化シリカゲル(「AA12S05-1506WT」ワイエムシィ社製)
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:278nm)
カラム温度:40℃
移動相:リン酸二水素アンモニウム5.175gを900mLの水に溶かし、液体クロマトグラフィー用アセトニトリル100mLを加える。
流速:約1mL/min
カラム:内径4.6mm×長さ15cm オクタデシルシリル化シリカゲル(「AA12S05-1506WT」ワイエムシィ社製)
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:278nm)
カラム温度:40℃
移動相:リン酸二水素アンモニウム5.175gを900mLの水に溶かし、液体クロマトグラフィー用アセトニトリル100mLを加える。
流速:約1mL/min
上記実施例9~16において、ブリモニジン酒石酸添加により、pH6.5~7.5の範囲でシアノコバラミンの熱安定性が向上した。なお、残存率は比較例7~12と比べて0.8~5.2%向上した。
試験例3:酢酸d-α-トコフェロールの熱安定性試験
1.点眼液の調製
ホウ酸(富士フイルム和光純薬)に精製水を加えて溶解し、ブリモニジン酒石酸塩(Hinewy Pharma.Tech.Co.,Ltd)、酢酸d-α-トコフェロール(Combi-Blocks)を加え、塩酸と水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを5.5~8.5に調整し、表7~表8に示す組成の溶液を調製し、点眼液を得た。また、表中の数値はw/v%である。なお、酢酸d-α-トコフェロールを添加する際には、加熱溶解したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60(日光ケミカルズ)と混合した状態で添加した。なお、表中の数値はpHと残存率を除きw/v%である。
1.点眼液の調製
ホウ酸(富士フイルム和光純薬)に精製水を加えて溶解し、ブリモニジン酒石酸塩(Hinewy Pharma.Tech.Co.,Ltd)、酢酸d-α-トコフェロール(Combi-Blocks)を加え、塩酸と水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを5.5~8.5に調整し、表7~表8に示す組成の溶液を調製し、点眼液を得た。また、表中の数値はw/v%である。なお、酢酸d-α-トコフェロールを添加する際には、加熱溶解したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60(日光ケミカルズ)と混合した状態で添加した。なお、表中の数値はpHと残存率を除きw/v%である。
2.酢酸d-α-トコフェロールの熱安定性の評価方法
前記で得られた点眼液5mLをガラスアンプルに加え、70℃の恒温槽に1週間保管し、劣化品を得た。室温4週間保管品及び劣化品中の酢酸d-α-トコフェロール濃度を、以下に示す条件で高速液体クロマトグラフシステム(HPLC、島津製作所社製)によって測定し、以下に示す算出式に従って酢酸d-α-トコフェロールの残存率(%)を算出した。結果を各処方の組成とともに表7~表8に示す。
前記で得られた点眼液5mLをガラスアンプルに加え、70℃の恒温槽に1週間保管し、劣化品を得た。室温4週間保管品及び劣化品中の酢酸d-α-トコフェロール濃度を、以下に示す条件で高速液体クロマトグラフシステム(HPLC、島津製作所社製)によって測定し、以下に示す算出式に従って酢酸d-α-トコフェロールの残存率(%)を算出した。結果を各処方の組成とともに表7~表8に示す。
<高速液体クロマトグラフ条件>
カラム:内径4.6mm×長さ15cm オクチルシリル化シリカゲル(「OC12S05-1546WT」ワイエムシィ社製)
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:284nm)
カラム温度:40℃
移動相:液体クロマトグラフィー用アセトニトリル/水/リン酸混液(930/69/1)
流速:約1mL/min
カラム:内径4.6mm×長さ15cm オクチルシリル化シリカゲル(「OC12S05-1546WT」ワイエムシィ社製)
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:284nm)
カラム温度:40℃
移動相:液体クロマトグラフィー用アセトニトリル/水/リン酸混液(930/69/1)
流速:約1mL/min
上記実施例17~22において、ブリモニジン酒石酸添加により、pH6.5~8.5の範囲で酢酸d-α-トコフェロールの熱安定性が向上した。なお、残存率は比較例13~16と比べて9.9~36.9%向上した。
試験例4:ピリドキシン塩酸塩の光安定性試験
1.点眼液の調製
トロメタモール(富士フイルム和光純薬)に精製水を加えて溶解し、ブリモニジン酒石酸塩(Hinewy Pharma.Tech.Co.,Ltd)、ピリドキシン塩酸塩(富士フイルム和光純薬)を加え、塩酸と水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを5.5~8.5に調整し、表9~表11に示す組成の溶液を調製し、点眼液を得た。なお、表中の数値はpHと残存率を除きw/v%である。
1.点眼液の調製
トロメタモール(富士フイルム和光純薬)に精製水を加えて溶解し、ブリモニジン酒石酸塩(Hinewy Pharma.Tech.Co.,Ltd)、ピリドキシン塩酸塩(富士フイルム和光純薬)を加え、塩酸と水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを5.5~8.5に調整し、表9~表11に示す組成の溶液を調製し、点眼液を得た。なお、表中の数値はpHと残存率を除きw/v%である。
2.ピリドキシン塩酸塩の光安定性の評価方法
前記で得られた点眼液5mLをガラスアンプルに加え、白色光10万lx・hrに暴露させ、劣化品を得た。室温1週間保管品及び劣化品中のピリドキシン塩酸塩濃度を、以下に示す条件で高速液体クロマトグラフシステム(HPLC、島津製作所社製)によって測定し、以下に示す算出式に従ってピリドキシン塩酸塩の残存率(%)を算出した。
前記で得られた点眼液5mLをガラスアンプルに加え、白色光10万lx・hrに暴露させ、劣化品を得た。室温1週間保管品及び劣化品中のピリドキシン塩酸塩濃度を、以下に示す条件で高速液体クロマトグラフシステム(HPLC、島津製作所社製)によって測定し、以下に示す算出式に従ってピリドキシン塩酸塩の残存率(%)を算出した。
<高速液体クロマトグラフ条件>
カラム:内径4.6mm×長さ15cm オクタデシルシリル化シリカゲル(「AA12S05-1546WT」ワイエムシィ社製)
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:290nm)
カラム温度:40℃
移動相:0.05mol/Lリン酸二水素カリウム試液600mLに液体クロマトグラフィー用アセトニトリル400mL及びラウリル硫酸ナトリウム2gを加えた後、リン酸を加えてpH3.5に調整する。
流速:約1mL/min
カラム:内径4.6mm×長さ15cm オクタデシルシリル化シリカゲル(「AA12S05-1546WT」ワイエムシィ社製)
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:290nm)
カラム温度:40℃
移動相:0.05mol/Lリン酸二水素カリウム試液600mLに液体クロマトグラフィー用アセトニトリル400mL及びラウリル硫酸ナトリウム2gを加えた後、リン酸を加えてpH3.5に調整する。
流速:約1mL/min
<ピリドキシン塩酸塩の残存率>
以下の算出式に従って、ピリドキシン塩酸塩の残存率(%)を算出した。
上記実施例23~30において、ブリモニジン酒石酸添加により、pH5.5~7.5の範囲でピリドキシン塩酸塩の光安定性が向上した。なお、残存率は比較例17~22と比べて0.7~5.4%向上した。
以下の算出式に従って、ピリドキシン塩酸塩の残存率(%)を算出した。
試験例5:パンテノールの熱安定性試験
1.点眼液の調製
ホウ酸(富士フイルム和光純薬)に精製水を加えて溶解し、ブリモニジン酒石酸塩(Hinewy Pharma.Tech.Co.,Ltd)、パンテノール(富士フイルム和光純薬)を加え、塩酸と水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを5.5~8.5に調整し、表12~表14に示す組成の溶液を調製し、点眼液を得た。なお、表中の数値はpHと残存率を除きw/v%である。
1.点眼液の調製
ホウ酸(富士フイルム和光純薬)に精製水を加えて溶解し、ブリモニジン酒石酸塩(Hinewy Pharma.Tech.Co.,Ltd)、パンテノール(富士フイルム和光純薬)を加え、塩酸と水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを5.5~8.5に調整し、表12~表14に示す組成の溶液を調製し、点眼液を得た。なお、表中の数値はpHと残存率を除きw/v%である。
2.パンテノールの熱安定性の評価方法
前記で得られた点眼液5mLをガラスアンプルに加え、80℃の恒温槽に3日間保管し、劣化品を得た。室温4週間保管品及び劣化品中のパンテノール濃度を、以下に示す条件で高速液体クロマトグラフシステム(HPLC、島津製作所社製)によって測定し、以下に示す算出式に従ってパンテノールの残存率(%)を算出した。
前記で得られた点眼液5mLをガラスアンプルに加え、80℃の恒温槽に3日間保管し、劣化品を得た。室温4週間保管品及び劣化品中のパンテノール濃度を、以下に示す条件で高速液体クロマトグラフシステム(HPLC、島津製作所社製)によって測定し、以下に示す算出式に従ってパンテノールの残存率(%)を算出した。
<高速液体クロマトグラフ条件>
カラム:ガードカラム(「AA30S05-G304CC」ワイエムシィ社製)+内径4.6mm×長さ15cm オクタデシルシリル化シリカゲル(「AA30S05-1546WT」ワイエムシィ社製)
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:220nm)
カラム温度:40℃
移動相:0.05mol/Lリン酸二水素カリウム試液900mLに液体クロマトグラフィー用メタノール100mLを加えた後、リン酸を加えてpH3.0に調整する。
流速:約1mL/min
<パンテノールの残存率>
以下の算出式に従って、パンテノールの残存率(%)を算出した。
上記実施例31~38において、ブリモニジン酒石酸添加により、pH5.5~7.5の範囲でパンテノールの熱安定性が向上した。なお、残存率は比較例23~28と比べて0.7~3.9%向上した。
カラム:ガードカラム(「AA30S05-G304CC」ワイエムシィ社製)+内径4.6mm×長さ15cm オクタデシルシリル化シリカゲル(「AA30S05-1546WT」ワイエムシィ社製)
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:220nm)
カラム温度:40℃
移動相:0.05mol/Lリン酸二水素カリウム試液900mLに液体クロマトグラフィー用メタノール100mLを加えた後、リン酸を加えてpH3.0に調整する。
流速:約1mL/min
<パンテノールの残存率>
以下の算出式に従って、パンテノールの残存率(%)を算出した。
試験例6:ブリモニジン酒石酸塩のオクタノール層/水層への分配量の測定
(処方)常法により各検体を調製した。つまり、精製水にホウ酸(富士フイルム和光純薬)及びブリモニジン酒石酸塩(Hinewy Pharma.Tech.Co.,Ltd)を添加して溶かし、さらにフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム(Alfa Aesar)、シアノコバラミン(富士フイルム和光純薬)、レチノールパルミチン酸エステル(富士フイルム和光純薬)、酢酸d-α-トコフェロール(Combi-Blocks)、ピリドキシン塩酸塩(富士フイルム和光純薬)またはパンテノール(富士フイルム和光純薬)を添加して溶かしたのち、pH調整剤によりpHを調整し、精製水でメスアップした。なお、レチノールパルミチン酸エステル、酢酸d-α-トコフェロールを添加する際には、これらに加熱溶解したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60(日光ケミカルズ)と混合した状態で添加した。なお、表中の数値はpHとレチノールパルミチン酸エステルの欄を除きw/v%である。レチノールパルミチン酸エステルについては100mLあたりの活性単位で示される。
(処方)常法により各検体を調製した。つまり、精製水にホウ酸(富士フイルム和光純薬)及びブリモニジン酒石酸塩(Hinewy Pharma.Tech.Co.,Ltd)を添加して溶かし、さらにフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム(Alfa Aesar)、シアノコバラミン(富士フイルム和光純薬)、レチノールパルミチン酸エステル(富士フイルム和光純薬)、酢酸d-α-トコフェロール(Combi-Blocks)、ピリドキシン塩酸塩(富士フイルム和光純薬)またはパンテノール(富士フイルム和光純薬)を添加して溶かしたのち、pH調整剤によりpHを調整し、精製水でメスアップした。なお、レチノールパルミチン酸エステル、酢酸d-α-トコフェロールを添加する際には、これらに加熱溶解したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60(日光ケミカルズ)と混合した状態で添加した。なお、表中の数値はpHとレチノールパルミチン酸エステルの欄を除きw/v%である。レチノールパルミチン酸エステルについては100mLあたりの活性単位で示される。
(試験操作)
以下の操作に基づき試験液と1-オクタノール(ナカライテスク)を混合した。
1)プラスチック製遠沈管に各試験液と水で飽和した1-オクタノールを2.5mLずつ充填した。
2)ボルテクスミキサー(VX100,Labnet International)にて30秒間混合した。
3)上下方向に攪拌するシェーカー(MW-1,アズワン)(300回/分)にて30分間振盪した。
4)水平方向に攪拌する回転型シェーカー(Universal Shaker SHK-U4,AGCテクノグラス)(120rpm/分)にて24時間以上振盪した。
5)ボルテクスミキサー(VX100,Labnet International)にて30秒間混合した。
6)遠心分離(LC-120,トミー精工)(3,000rpm、10分)にてオクタノール層と水層を分離したのち、水層を採取し、混合後水層検体とした。
以下の操作に基づき試験液と1-オクタノール(ナカライテスク)を混合した。
1)プラスチック製遠沈管に各試験液と水で飽和した1-オクタノールを2.5mLずつ充填した。
2)ボルテクスミキサー(VX100,Labnet International)にて30秒間混合した。
3)上下方向に攪拌するシェーカー(MW-1,アズワン)(300回/分)にて30分間振盪した。
4)水平方向に攪拌する回転型シェーカー(Universal Shaker SHK-U4,AGCテクノグラス)(120rpm/分)にて24時間以上振盪した。
5)ボルテクスミキサー(VX100,Labnet International)にて30秒間混合した。
6)遠心分離(LC-120,トミー精工)(3,000rpm、10分)にてオクタノール層と水層を分離したのち、水層を採取し、混合後水層検体とした。
(試験液及び水層中ブリモニジン酒石酸塩含量の測定)
各試験液、及びオクタノールと各試験液の混合後水層検体について、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法により、ブリモニジン酒石酸塩含量を測定した。
カラム: 内径4.6mm×長さ75mm オクタデシルシリル化シリカゲル(「SymmetryC18 3.5」Waters社製)
検出器: 紫外可視吸光光度計
測定波長: 264nm
移動相: 水900mLにリン酸二水素アンモニウム5.175gを溶かし、液体クロマトグラフィー用アセトニトリル100mLを加えた。
各試験液、及びオクタノールと各試験液の混合後水層検体について、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法により、ブリモニジン酒石酸塩含量を測定した。
カラム: 内径4.6mm×長さ75mm オクタデシルシリル化シリカゲル(「SymmetryC18 3.5」Waters社製)
検出器: 紫外可視吸光光度計
測定波長: 264nm
移動相: 水900mLにリン酸二水素アンモニウム5.175gを溶かし、液体クロマトグラフィー用アセトニトリル100mLを加えた。
オクタノールと各検体の混合よりオクタノール層に移行したブリモニジン酒石酸塩含量は、測定により得られた各試験液中ブリモニジン酒石酸塩含量と混合後の検体水層中のブリモニジン酒石酸塩含量の差から求めた。ビタミン類配合によるブリモニジン酒石酸塩のオクタノール層への移行量増加率(Crate)を下記式に従って算出した。
[式中、Csampleは混合後検体のオクタノール層中ブリモニジン酒石酸塩含量、C比較例は混合後、比較対照にあたる比較例のオクタノール層中ブリモニジン酒石酸塩含量とした。なお、CSampleとC比較例はブリモニジン酒石酸塩濃度が同じものを使用した。]
ブリモニジン酒石酸塩溶液は、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、レチノールパルミチン酸エステル、酢酸d-α-トコフェロール、ピリドキシン塩酸塩及びパンテノールのうち、少なくとも1種のビタミンを配合することにより、ブリモニジン酒石酸塩のオクタノール層への移行量が増加し、ブリモニジン酒石酸塩の脂溶性が向上することがわかった。
試験例7:ブリモニジン酒石酸塩のウサギ結膜移行量の測定
(処方)常法により各検体を調製した。つまり、精製水にホウ酸(富士フイルム和光純薬)、ホウ砂(ナカライテスク)及びブリモニジン酒石酸塩(Hinewy Pharma.Tech.Co.,Ltd)を添加して溶かし、さらに酢酸d-α-トコフェロールまたはピリドキシン塩酸塩を添加して溶かしたのち、pH調整剤によりpHを調整し、精製水でメスアップした。なお、酢酸d-α-トコフェロールを添加する際には、加熱溶解したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60(日光ケミカルズ)と混合した状態で添加した。なお、表中の数値はpHを除きw/v%である。
(処方)常法により各検体を調製した。つまり、精製水にホウ酸(富士フイルム和光純薬)、ホウ砂(ナカライテスク)及びブリモニジン酒石酸塩(Hinewy Pharma.Tech.Co.,Ltd)を添加して溶かし、さらに酢酸d-α-トコフェロールまたはピリドキシン塩酸塩を添加して溶かしたのち、pH調整剤によりpHを調整し、精製水でメスアップした。なお、酢酸d-α-トコフェロールを添加する際には、加熱溶解したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60(日光ケミカルズ)と混合した状態で添加した。なお、表中の数値はpHを除きw/v%である。
(試験操作)
1-1)Tube1:各群4本、検体を各1mLサンプルチューブ(1.5mLマイクロチューブ,ザルトスタット)に分注した。
1-2)Tube2:各群4本、フィルター付きサンプルチューブ(Ultrafree-MC-GV0.45μm,ミリポア)を準備した。
2)ウサギ摘出眼球(北山ラベス)を入手し、結膜を切り出した。
3)結膜を生理食塩液(大塚生食注,大塚製薬工場)に浸漬して洗浄した。
4)表面の水分をキムワイプで軽くふき取り、結膜重量を測定した。
5)結膜重量測定後、1-1)Tube1に投入し、シェーカー(ブロックバスシェーカ-MyBL-100CS,アズワン)1,500rpmにて5分間振盪した。
6)5)の遠沈管から結膜を取り出した。
7)結膜を除いた6)の遠沈管から検体を300μLとり、1-2)Tube2に添加し、卓上微量高速遠心機(CT-12RE,日立工機)にて遠心分離(15,000rpm,10分,4℃)し、ろ液を検体とした。
1-1)Tube1:各群4本、検体を各1mLサンプルチューブ(1.5mLマイクロチューブ,ザルトスタット)に分注した。
1-2)Tube2:各群4本、フィルター付きサンプルチューブ(Ultrafree-MC-GV0.45μm,ミリポア)を準備した。
2)ウサギ摘出眼球(北山ラベス)を入手し、結膜を切り出した。
3)結膜を生理食塩液(大塚生食注,大塚製薬工場)に浸漬して洗浄した。
4)表面の水分をキムワイプで軽くふき取り、結膜重量を測定した。
5)結膜重量測定後、1-1)Tube1に投入し、シェーカー(ブロックバスシェーカ-MyBL-100CS,アズワン)1,500rpmにて5分間振盪した。
6)5)の遠沈管から結膜を取り出した。
7)結膜を除いた6)の遠沈管から検体を300μLとり、1-2)Tube2に添加し、卓上微量高速遠心機(CT-12RE,日立工機)にて遠心分離(15,000rpm,10分,4℃)し、ろ液を検体とした。
(結膜移行量の決定)
(i)結膜を浸漬しない試験液及び(ii)7)の検体のブリモニジン酒石酸塩含量を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法にて測定し、(i)と(ii)の差から1検体あたりの結膜移行量を求め、さらに4)で測定した結膜重量から、個体ごとに結膜1gあたりに移行したブリモニジン酒石酸塩含量を求め、4例の平均値を結膜移行量とした。
酢酸d-α-トコフェロールまたはピリドキシン塩酸塩配合によるブリモニジン酒石酸塩の結膜への移行量増加率(Crate)を下記式に従って算出した。
[式中、Csampleは実施例のブリモニジン酒石酸塩結膜移行量、C比較例35は比較例35のブリモニジン酒石酸塩結膜移行量とした。]
(i)結膜を浸漬しない試験液及び(ii)7)の検体のブリモニジン酒石酸塩含量を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法にて測定し、(i)と(ii)の差から1検体あたりの結膜移行量を求め、さらに4)で測定した結膜重量から、個体ごとに結膜1gあたりに移行したブリモニジン酒石酸塩含量を求め、4例の平均値を結膜移行量とした。
酢酸d-α-トコフェロールまたはピリドキシン塩酸塩配合によるブリモニジン酒石酸塩の結膜への移行量増加率(Crate)を下記式に従って算出した。
試験例6でオクタノール層への移行性(脂溶性)が向上した組み合わせのうち、代表的な酢酸d-α-トコフェロール及びピリドキシン塩酸塩を用いて、実際の結膜への移行性について調べたところ、オクタノール層への移行性の結果と同様にブリモニジンの結膜移行量が向上した。よって、試験例6においてオクタノール層への移行性が向上した他のビタミンについても結膜への移行性が向上するものと推定できる。
Claims (6)
- 0.01~0.05w/v%のブリモニジン及び/又はその塩と、ビタミン類を含有する眼科用液体製剤。
- 前記ビタミン類が、ビタミンA類、ビタミンB類、及びビタミンE類からなる群から選択される少なくとも1種である、請求項1に記載の眼科用液体製剤。
- ビタミンA類が、レチノールパルミチン酸エステルである、請求項2に記載の眼科用液体製剤。
- ビタミンB類が、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、ピリドキシン及び/又はその塩、パンテノール及びパントテン酸及び/又はその塩から選択される少なくとも1種である、請求項2に記載の眼科用液体製剤。
- ビタミンE類が、酢酸d-α-トコフェロールである、請求項2に記載の眼科用液体製剤。
- ビタミン類の濃度が、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムは0.01~0.05w/v%、シアノコバラミンは0.004~0.02w/v%、ビタミンA類は1万単位/100ml~5万単位/100ml、ピリドキシン及び/又はその塩は0.01~0.1w/v%、パンテノール及びパントテン酸及び/又はその塩は0.01~0.1w/v%、ビタミンE類は、0.005~0.05w/v%である、請求項2に記載の眼科用液体製剤。
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JP2020078480 | 2020-04-27 | ||
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RU2808891C1 (ru) * | 2023-05-31 | 2023-12-05 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Офтальмологическая композиция для лечения глаукомы, осложненной миопией |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011502989A (ja) * | 2007-11-01 | 2011-01-27 | ボーシュ アンド ローム インコーポレイティド | ドラッグデリバリー用ビヒクルとしての非水性水混和性材料 |
WO2017099207A1 (ja) * | 2015-12-10 | 2017-06-15 | 千寿製薬株式会社 | 眼科用医薬製品 |
WO2019189721A1 (ja) * | 2018-03-30 | 2019-10-03 | 千寿製薬株式会社 | 水性液剤 |
-
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