WO2021210327A1 - ゲル被覆医療用材料及びその製造方法 - Google Patents

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WO2021210327A1
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hydrophilic polymer
gel
base material
medical material
production method
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利夫 高山
克行 保科
壮平 松浦
智子 大山
田口　光正
廣太郎 大山
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国立大学法人 東京大学
国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構
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    • A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body

Definitions

  • the present invention relates to a medical material whose surface is coated with a gel and a method for producing the same.
  • implantable medical materials such as artificial blood vessels, sutures, and tissue reinforcing materials do not integrate (organize) with surrounding tissues after transplantation because they use biochemically inert hydrophobic materials. The problem was that it could cause serious seromas and infections.
  • an artificial blood vessel made of stretched polytetrafluoroethylene has excellent antithrombotic properties and durability, and therefore is a substitute for bypass surgery, aortic aneurysm resection surgery, and blood access construction surgery for dialysis in the field of cardiovascular surgery. It is frequently used as a blood vessel.
  • "seroma" which causes intractable fluid retention around the artificial blood vessel, occurs at a frequency of about 5 to 20% after transplantation due to poor organizing after transplantation. Occasionally, infection also occurred, which significantly impaired the patient's QOL.
  • seromas are often seen in blood access for dialysis, which requires frequent puncture of artificial blood vessels, and prevention of seromas is an urgent issue in Japan, where the number of dialysis patients is large.
  • Patent Documents 1 to 4 it has been reported that the surface of ePTFE is modified for the purpose of improving compatibility with a living body such as cell adhesion.
  • the modification method is complicated, and the effect of organizing is not sufficient. Therefore, in order to provide safe implant treatment and improve the QOL of patients, there is an urgent need for a technique for improving medical materials such as artificial blood vessels while maintaining their excellent properties and promoting organizing.
  • an object of the present invention is to provide a medical material such as an artificial blood vessel that promotes organization after transplantation.
  • the present invention in one aspect, relates to a gel-coated medical material, more specifically, ⁇ 1>
  • a medical material for use by being embedded in a living body, which has a base material and a surface gel layer that covers the surface of the base material, and the gel contained in the surface gel layer is The medical material having a radiation crosslinked structure of a hydrophilic polymer; ⁇ 2> The medical material according to ⁇ 1> above, wherein the hydrophilic polymer contains a protein; ⁇ 3> The medical material according to ⁇ 1> or ⁇ 2> above, wherein the hydrophilic polymer is collagen, gelatin, peptide, or a combination thereof; ⁇ 4> The medical material according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3>, wherein the gel is covalently linked to the surface of the base material; ⁇ 5> The medical material according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 4>, wherein the surface gel layer has a compressive elastic modulus in the range of 5 kPa to 500 kP
  • the present invention also relates to the above-mentioned method for producing a medical material, and more specifically, the present invention.
  • the production method comprising a step of gelling the hydrophilic polymer by irradiating the base material with radiation in a state or in a state of being taken out from the solution; ⁇ 13>
  • the production method according to ⁇ 12> which further comprises performing the following steps before the step a): i) a step of hydrophilizing the surface of the base material; ii) the hydrophilization.
  • a step of immersing the treated substrate in a solution of a spacer compound ⁇ 14> The production method according to ⁇ 12> or ⁇ 13> above, wherein the hydrophilization treatment uses plasma or an electron beam; ⁇ 15> A functional group in which the spacer compound has a functional group capable of forming a covalent bond with the surface functional group of the hydrophilicized base material and can form a covalent bond with the hydrophilic polymer.
  • the production method according to any one of ⁇ 12> to ⁇ 14>above; ⁇ 16> The production method according to ⁇ 15> above, wherein the spacer compound has a diisocyanate structure; ⁇ 17>
  • the production method according to any one of ⁇ 12> to ⁇ 16>, wherein the hydrophilic polymer contains a protein; ⁇ 18> The production method according to any one of ⁇ 12> to ⁇ 17> above, wherein the hydrophilic polymer is collagen, gelatin, peptide, or a combination thereof; ⁇ 19>
  • the production method according to any one of ⁇ 12> to ⁇ 18> above, wherein the solution in the step a) is an aqueous solution containing 0.1 to 70% by weight of a hydrophilic polymer; ⁇ 20>
  • ePTFE stretched polytetrafluoroethylene
  • the medical material is a material constituting an artificial blood vessel.
  • a medical material such as an artificial blood vessel that promotes organization after transplantation.
  • FIG. 1 is a graph showing the relationship between the gamma ray dose and the gel elastic modulus when gelatin is used as the hydrophilic polymer.
  • FIG. 2 is a schematic view (a) and a flow chart (b) showing one aspect of the manufacturing method of the present invention.
  • FIG. 3 is a graph showing the water content of the surface gel layer for gel-coated artificial blood vessels (“Sample 1”, “Sample 2”, and “Sample 3”) having gamma-ray irradiation doses of 10, 15, and 20 kGy, respectively.
  • FIG. 1 is a graph showing the relationship between the gamma ray dose and the gel elastic modulus when gelatin is used as the hydrophilic polymer.
  • FIG. 2 is a schematic view (a) and a flow chart (b) showing one aspect of the manufacturing method of the present invention.
  • FIG. 3 is a graph showing the water content of the surface gel layer for gel-coated artificial blood vessels (“Sample 1”, “Sample 2”, and
  • FIG. 4 is a graph showing the compressive elastic modulus of the surface gel layer for gel-coated artificial blood vessels (“Sample 1”, “Sample 2”, and “Sample 3”) having gamma-ray irradiation doses of 10, 15, and 20 kGy, respectively. ..
  • FIG. 5 shows gel-coated artificial blood vessels with gamma-ray irradiation doses of 10, 15, and 20 kGy (“Sample 1 (thin, thick)”, “Sample 2 (thin, thick)”, and “Sample 3 (thin, thick), respectively”. ) Is a graph showing the average thickness of the surface gel layer.
  • FIG. 6 is an image of an affected area in which a radiation-crosslinked gel was transplanted under the rat rectus abdominis fascia.
  • FIG. 7 is an image of tissue sections HE-stained 7 to 14 days after transplantation of a radiation-crosslinked gel under the rat rectus abdominis fascia.
  • FIG. 8 is a graph showing the density of fibroblasts ( ⁇ -SMA positive cells) infiltrated into the gel.
  • FIG. 9 is an image of an affected area in which a gel-coated artificial blood vessel is transplanted under the rectus abdominis fascia of a rat.
  • FIG. 10 is an image of a tissue section stained with ⁇ -SMA 28 days after transplantation of a gel-coated artificial blood vessel under the rectus abdominis fascia of a rat.
  • the gel-coated artificial blood vessels showed stronger expression of ⁇ SMA-positive cells compared with the control groups of ePTFE and Taperflo.
  • the medical material of the present invention is a medical material to be embedded and used in a living body, and has a base material and a surface gel layer covering the surface of the base material, and the surface thereof.
  • the gel contained in the gel layer is characterized by having a radiation crosslinked structure of a hydrophilic polymer.
  • Medical materials to be embedded and used in the living body are medical instruments, members, jigs, devices, etc. that are transplanted by surgery or the like in a therapeutic act and are used while being left in the living body (hereinafter, these are used). It may be collectively referred to as "medical equipment, etc.”), and includes a wide range of materials for constituting).
  • the shape is typically tubular (annular), but is not particularly limited, and may be sheet-like, film-like, flat plate-like, sponge-like, mesh-like, fibrous, or bolt-like. May be good.
  • Examples of medical instruments and the like made of such medical materials include artificial blood vessels, stents, catheters, stent grafts, sutures, and tissue reinforcing materials.
  • a typical example is an artificial blood vessel.
  • the base material constituting the medical material of the present invention can be a material conventionally used in the technical field for a medical material embedded and used in a living body.
  • a material natural and non-natural materials having biocompatibility can be generally used, and for example, a polymer material having biocompatibility and flexibility is suitable.
  • biocompatibility means a material that is not recognized as a foreign substance or is not eliminated when the material is adhered or transplanted to a living body, and is compatible with the material.
  • the base material used in the present invention preferably has biocompatibility, but on the other hand, it is desirable that it can be stably present in a living body for a certain period of time, and therefore, it can be a material that does not have biodegradability.
  • the materials constituting the base material include polytetrafluoroethylene (PTFE), polyethylene, polylactic acid, polyethylene terephthalate (PET), polydimethylsiloxane (PDMS), polyurethane polyester, polyurethane, polyvinyl alcohol, and polyvinyl-based co-weight. Coalescence, polyether ester, nylon, rayon, polypropylene, natural rubber, synthetic rubber, latex, cotton, silk, non-woven fabric, or any combination thereof can be mentioned.
  • PTFE polytetrafluoroethylene
  • PET polyethylene terephthalate
  • PDMS polydimethylsiloxane
  • polyurethane polyester polyurethane
  • polyurethane polyurethane
  • polyvinyl alcohol polyvinyl-based co-weight
  • Coalescence, polyether ester, nylon, rayon, polypropylene, natural rubber, synthetic rubber, latex, cotton, silk, non-woven fabric, or any combination thereof can be mentioned.
  • the material constituting the base material can preferably be stretched polytetrafluoroethylene (ePTFE), polyethylene, polylactic acid, polyethylene terephthalate (PET), polydimethylsiloxane (PDMS), polyurethane, or a combination thereof. More preferably, the base material is mainly composed of stretched polytetrafluoroethylene (ePTFE).
  • ePTFE stretched polytetrafluoroethylene
  • the shape of the base material can be changed according to the application, and may be tubular, flat plate, or the like. Moreover, its micromorphology can be homogeneous, porous or fibrous.
  • the base material may be in the form of, for example, a porous tube, a porous sheet, a porous film, or a porous sponge.
  • the means for producing the base material constituting the medical material of the present invention is not particularly limited, and a method known in the art can be used.
  • the above-mentioned polymer material can be continuously extruded by an extrusion molding method or the like, or can be molded by applying a solution of the polymer material to a mandrel and then drying it.
  • the medical material of the present invention has a surface gel layer that covers the surface of the base material, and the gel contained in the surface gel layer is highly hydrophilic.
  • the molecule has a gelled structure due to radiation cross-linking.
  • the gel is preferably a hydrogel.
  • the gel preferably has both biocompatibility and biodegradability.
  • the "gel” is generally a dispersion system of a polymer having a high viscosity and losing its fluidity, and the relationship between the storage elastic modulus G'and the loss elastic modulus G "is G' ⁇ G". Refers to the state of having. Further, “hydrogel” is a gel containing water.
  • radiation cross-linking means that the hydrophilic polymer that is the base material of the gel is chemically cross-linked by irradiating it with ionizing radiation such as electron beam or gamma ray.
  • An active point is generated on the polymer chain by irradiation with radiation, and the polymer chain starting from the active point is bonded to an X-type or a T-type to obtain a three-dimensional network-like polymer structure (network structure).
  • Such radiation cross-linking utilizes the high energy inherent in radiation, and does not require a so-called cross-linking agent such as a thermal cross-linking agent (polymerization initiator) or an ultraviolet cross-linking agent (photopolymerization initiator). According to radiation cross-linking, the cross-linking reaction can proceed even at room temperature or lower. Further, radiation cross-linking can be applied not only to gelation of materials, but also to improvement of heat resistance and imparting shape memory.
  • the "radiation cross-linking structure” refers to a structure formed by chemically cross-linking a hydrophilic polymer, which is a base material of a gel, by irradiating an ionizing radiation such as an electron beam or a gamma ray. means.
  • An active point is generated on the polymer chain by irradiation with radiation, and the polymer chain starting from the active point is bonded to an X-type or a T-type to obtain a three-dimensional network-like polymer structure (network structure). Can be done.
  • the formation of the radiation crosslinked structure in the surface gel layer of the present invention is carried out by acid-hydrolyzing the gel and detecting dimer of amino acid residues such as phenylalanine and tyrosine when the hydrophilic polymer is a protein. You can check.
  • hydrophilic polymer used as the base material of the gel contained in the surface gel layer a natural or non-natural polymer having at least 1 or more, preferably 2 or more hydrophilic groups in the molecule can be used.
  • hydrophilic group include a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, an ether group, an acyl group and a sulfo group.
  • the molecular weight of the hydrophilic polymer is not particularly limited, and for example, a polymer in the range of 150 to 2,000,000 may be appropriately selected and used. Typically, polymers in the range of 1,000 to 1,000,000 can be appropriately selected and used. If the polymers have the same composition, the elastic modulus of the hydrogel tends to increase as the molecular weight increases.
  • “molecular weight” means a weight average molecular weight. The weight average molecular weight can be measured by a conventionally known size exclusion chromatogram.
  • hydrophilic polymer examples include hydrophilic polymers derived from natural products such as proteins, peptides, polysaccharides, and nucleic acids, or derivatives thereof.
  • the term "derived from natural products” means that it can be obtained by extracting or purifying from natural products (earth resources, typically organisms such as animals, plants, and fungi), and is itself a natural product. Not limited to that.
  • a synthetic protein artificially synthesized from an extract or a purified product from a natural product is included in the hydrophilic polymer derived from the natural product (hereinafter, also referred to as a natural polymer).
  • the synthetic protein includes either a protein synthesized by a cell-based protein synthesis system or a protein synthesized by a cell-free protein synthesis system.
  • proteins such as collagen, denatured collagen, collagen peptide, gelatin, fibrin, albumin, laminin, keratin, ovoalbumin, myosin, globulin, and peptide; dextrin, dextran, and the like.
  • Polysaccharides such as chitin, chitosan, agar, agarose, gellan gum, xanthan gum, karaya gum, carrageenan, cellulose, starch; nucleic acids such as DNA or RNA can be mentioned.
  • proteins such as gelatin are preferable because they originally have biocompatibility, cell adhesion, and biodegradability.
  • the protein means a polymer in which a plurality of amino acids are bound by peptide bonds, and is not limited by the number of amino acids constituting the protein. For example, it includes peptides consisting of 2 or 3 or more amino acids.
  • the term "peptide” means a polymer composed of 2 or more and 2,000 or less amino acids.
  • hydrophilic polymer derived from the natural product only a single subtype may be used as a raw material for hydrogel, or a plurality of different subtypes may be combined and used as a raw material for hydrogel.
  • collagen is known to have subtypes such as type I collagen, type II collagen, type III collagen, type IV collagen, and type V collagen. Therefore, one or more of these subtypes of collagen can be used in combination. Since type I collagen is present in the largest amount in the living body, it is preferable because it can be obtained at a relatively low cost. Further, type IV collagen is collagen existing in the basement membrane of the skin, and is preferable because it can be obtained relatively easily.
  • the derivative of the hydrophilic polymer (natural polymer) derived from the natural product is not particularly limited, but for example, the polymer derived from the natural product is replaced with a lower alkyl group, a lower alkoxyalkyl group, or a hydroxy lower alkyl group. Derivatives can be mentioned.
  • a lower alkyl group-substituted cellulose derivative a lower alkoxyalkyl group-substituted cellulose derivative, a hydroxy lower alkyl group-substituted cellulose derivative, a lower alkoxyalkyl group-substituted chitosan derivative, a lower alkoxyalkyl group-substituted chitin derivative, and a lower alkoxyalkyl group-substituted starch.
  • Examples thereof include natural polymer derivatives selected from the group consisting of derivatives and lower alkoxyalkyl group-substituted carrageenan derivatives.
  • the hydrophilic polymer may be an artificially synthesized synthetic polymer (synthetic resin).
  • synthetic resin conventionally known hydrophilic polymers can be used, and examples of such hydrophilic synthetic polymers include polyethylene oxide, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyacrylamide, polymethacrylamide and polyethylene glycol. And so on.
  • synthetic resin since it has high mechanical strength, it is preferable to use it as a material for medical equipment in a part where wear is severe.
  • macromolecules with artificially designed sequences may also be included in the synthetic molecule. Examples include artificial proteins (including peptides), nucleic acids, and polysaccharides having artificially designed sequences.
  • an artificially synthesized synthetic polymer (synthetic resin) and a polymer having an artificially designed sequence may be used in combination.
  • the gel contained in the surface gel layer may be one in which only one of the above hydrophilic polymers is cross-linked with each other, or two or three or more types of hydrophilic polymers are cross-linked with each other ( It may be combined).
  • the hydrophilic polymer used as the base material of the gel contained in the surface gel layer is a hydrophilic polymer obtained by extracting or purifying from a living body (animal living body) (hereinafter, living body-derived high molecular weight). (Also referred to as a molecule) or a derivative thereof is preferable.
  • the hydrophilic polymer preferably contains a protein. More preferably, the hydrophilic polymer is collagen, gelatin, peptides, or a combination thereof.
  • the content of the hydrophilic polymer in the gel contained in the surface gel layer of the present invention can be 1% by weight or more, preferably 3% by weight or more.
  • the upper limit of the content of the hydrophilic polymer can be 80% by weight or less, preferably 50% by weight or less, preferably 40% by weight or less.
  • the gel in the surface gel layer of the present invention can be a gel containing a higher concentration of hydrophilic polymer than before.
  • the gel may contain a hydrophilic polymer in the range of 1 to 30% by weight.
  • collagen, gelatin, peptides, or a combination thereof may be contained in the range of 1 to 30% by weight.
  • the polymer content is higher than that contained in general neutralized collagen or hydrogels derived from commercially available biological extracts (such as Matrigel), but due to the above-mentioned radiation cross-linking, such high-concentration polymers A gel containing the above can be obtained.
  • the gel in the surface gel layer of the present invention has a radiation crosslinked structure, so that it retains the properties originally possessed by the hydrophilic polymer.
  • the hydrophilic polymer is a protein
  • it can maintain biocompatibility, cell adhesion, and biodegradability.
  • the biodegradation rate can be adjusted by the type of hydrophilic polymer and the crosslink density.
  • the cross-linking density is the number of cross-linking points (structural units that have cross-linked) per unit volume of the hydrophilic polymer constituting the gel
  • the cross-linking density is mainly the elasticity (hardness) of the gel. It can be evaluated by the water content. Typically, it can be measured after standing in PBS (Phosphate Buffered Saline) at 37 ° C. for 1 hour.
  • the gel in the surface gel layer of the present invention can typically have a water content of 10% by weight or more, preferably 30% by weight or more.
  • the upper limit of the water content is not particularly limited, and may be appropriately set to, for example, 99% by mass or less.
  • the water content of the surface gel layer is in the range of 50 to 95% by weight, more preferably 80 to 93% by weight, and particularly preferably 85 to 92% by weight.
  • the gel in the surface gel layer of the present invention preferably has a compressive modulus in the range of 5 kPa to 500 kPa.
  • the compressive modulus can be more preferably 10 kPa to 300 kPa, and particularly preferably 20 kPa to 200 kPa.
  • the compressive elastic modulus can be controlled by the type of hydrophilic polymer used, the concentration of the aqueous hydrophilic polymer solution described below, and the amount of irradiation.
  • the compressive elastic modulus can be obtained by a method known in the art, for example, a known method for measuring a stress-strain curve according to JIS K 6272 or the like. Typically, it can be measured after standing in PBS at 37 ° C. for 1 hour.
  • the average thickness of the surface gel layer in the present invention is preferably in the range of 10 ⁇ m to 1000 ⁇ m, and more preferably in the range of 30 ⁇ m to 300 ⁇ m.
  • the average thickness is typically a value obtained by cutting out a sample section after allowing it to stand in PBS at 37 ° C. for 1 hour, observing the cross section with an optical microscope, and measuring three randomly selected points to obtain an average value. It can be controlled by the type of hydrophilic polymer used, the concentration and immersion time of the aqueous hydrophilic polymer solution described below, and the amount of irradiation.
  • the degree and rate of infiltration of fibroblasts in the surface gel layer can be controlled by the thickness and crosslink density of the surface gel layer and the type of hydrophilic polymer, it is possible to adjust the conditions suitable for organizing. be.
  • the surface gel layer in the present invention preferably remains in the living body for 14 days and is biodegraded within 28 days.
  • the hydrophilic polymer that is the base material of the gel in the surface gel layer can be covalently linked to the surface of the base material.
  • the surface of the base material can be stably covered with the surface gel layer.
  • the surface of the base material and the hydrophilic polymer via a spacer compound are used. Can also be linked by covalent bond.
  • the hydrophilic polymer and the surface of the base material are covalently bonded through the spacer compound.
  • the surface of the base material can be stably covered with the surface gel layer.
  • the fact that the hydrophilic polymer and the base material are covalently bonded via a spacer compound means that the hydrophilic polymer is bonded to the hydrophilic polymer after being hydrolyzed with an enzyme or an acid. As a result of chemical structure analysis, it can be confirmed that it has a functional group different from that of the base material.
  • the spacer compound has a functional group capable of forming a covalent bond with the surface functional group of the base material (or the surface functional group of the base material after the hydrophilic treatment described later), and the hydrophilicity is high. It has a functional group capable of forming a covalent bond with the molecule.
  • the surface functional group of the base material include a hydroxyl group, a methyl group and a ketone group.
  • the surface functional group of the hydrophilic polymer include a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, an ether group, an acyl group and a sulfo group.
  • the spacer compound is preferably a compound having a functional group capable of covalently bonding to one or more of the surface functional group of the base material and the surface functional group of the hydrophilic polymer. More specifically, the spacer compound is a compound having a functional group capable of covalently bonding with both a hydroxyl group and / or an amino group on the surface of the substrate and a hydroxyl group and / or an amino group in the hydrophilic polymer. Is preferable. Specific examples of such a functional group include a diisocyanate group, a cyanoacrylate, a maleimide group, a diamine, and a melamine. Therefore, the spacer compound is preferably a compound having a diisocyanate structure, and for example, hexamethylene diisocyanate (HMDI) can be exemplified.
  • HMDI hexamethylene diisocyanate
  • the present invention also relates to, in another embodiment, a method for producing a medical material whose surface is coated with a gel for use by implanting it in a living body.
  • the medical material is characterized by having a base material and a surface gel layer covering the surface of the base material.
  • the production method of the present invention is characterized by including the following steps a) and b): a) Step of immersing the base material in a solution of hydrophilic polymer; and b) The base material soaked in the hydrophilic polymer solution is maintained in the solution or taken out from the solution and the base is taken out. A step of gelling the hydrophilic polymer by irradiating the material with radiation.
  • Step a) is a step of immersing the base material in a solution of the hydrophilic polymer which is the base material of the gel, and preferably, as described above, at this stage, the surface of the base material and the hydrophilic polymer are covalently bonded. Are connected by. Then, by irradiating with radiation in step b), hydrophilic polymers can be crosslinked with each other to form a gel, and a medical material in which the surface of the base material is coated with a surface gel layer can be obtained. Regarding the base material used here, the type of hydrophilic polymer, etc., the above-mentioned description for the medical material of the present invention can be applied as it is.
  • the hydrophilic polymer solution used in step a) is preferably an aqueous solution.
  • a mixed solvent containing an organic solvent such as alcohol it is also possible to use a mixed solvent containing an organic solvent such as alcohol.
  • the polymer concentration in the hydrophilic polymer solution is preferably in the range of 0.1 to 70% by weight, more preferably 5 to 20% by weight. Since the ratio of radiation cross-linking generated per unit volume increases by using a solution containing a high concentration of hydrophilic polymer, a gel having a high elastic modulus generally tends to have a low water content. Therefore, the concentration of the hydrophilic polymer solution can be appropriately set based on the desired elastic modulus and water content.
  • step b) is a step of causing gelation in-situ by irradiating with a hydrophilic polymer attached to the surface of the base material to form a surface gel layer on the surface of the base material.
  • the base material immersed in the hydrophilic polymer solution in step a) may be irradiated while being maintained in the solution, or may be irradiated. It is also possible to irradiate the base material after removing it from the solution. For example, in the case of collagen, it is desirable to irradiate it while maintaining it in a solution, and in the case of gelatin, it is preferable to irradiate it after removing it from the solution.
  • the base material treated in step a) can be continuously or intermittently irradiated with radiation having a dose of 1 to 1000 kGy using a radiation irradiation device.
  • the lower limit of the dose may be 2 kGy or more, 5 kGy or more, 10 kGy or more, 100 kGy or more, 500 kGy or more, and the upper limit of the dose may be 500 kGy or less, 300 kGy or less, 200 kGy or less, 100 kGy or less.
  • Irradiation with a dose of 1 to 100 kGy, preferably a dose of 5 to 50 kGy can be typically used.
  • radiation is a concept that includes electromagnetic waves having a wavelength shorter than that of ultraviolet rays, electron beams, and ion beams, and electromagnetic waves include X-rays and gamma rays.
  • known radiation generators can be used as the radiation irradiation device.
  • the "dose” is a time-integrated amount of radiation per hour, and can be measured by a dosimeter sold for each radiation. In the radiation irradiation device, it is desirable to set the irradiation energy to about 100 keV to 10 MeV.
  • the hydrophilic polymer such as protein is partially cleaved to generate radicals, and a cross-linking reaction occurs, so that the gel contains a solvent. Hydrogel) is formed when the solvent is water.
  • the cross-linking reaction also stops. Since the crosslink density during the reaction depends on the dose of radiation to be irradiated, as a result, the elastic modulus of the gel also depends on the dose of radiation. Further, the higher the crosslink density of the hydrophilic polymer, the lower the water content (the higher the content of the hydrophilic polymer in the gel). Therefore, it can be said that the content of the hydrophilic polymer in the gel also depends on the dose of the irradiated radiation.
  • the dependence of the gamma ray dose and the elastic modulus of the crosslinked hydrogel is shown in FIG. Although the tendency differs slightly depending on the type of gelatin, it can be seen that the dose and the elastic modulus have a substantially linear relationship between the gamma ray doses of 0 to 100 kGy. In other words, the radiation dose can be appropriately set according to the desired elastic modulus of the gel.
  • the environmental temperature is 4 to 50 ° C.
  • the environmental temperature may be appropriately set according to the properties of the hydrophilic polymer. For example, when collagen is used, radiation can be efficiently crosslinked by irradiating with radiation at a low temperature of about 4 to 25 ° C. Further, when gelatin is used, radiation cross-linking can be efficiently performed by irradiating with radiation in a temperature environment of 10 to 30 ° C.
  • the dissolved oxygen concentration in the polymer solution is preferably 0 to 40 mg / L.
  • the presence of dissolved oxygen during irradiation has the effect of capturing radicals.
  • the crosslink density is lowered, and as a result, the elastic modulus of the gel can be lowered.
  • Specific methods include, for example, irradiating radiation in an environment with a high oxygen concentration, leaving the polymer solution under a high oxygen concentration, and bubbling oxygen into the polymer solution in the above-mentioned polymer solution. It is possible to increase the dissolved oxygen concentration of.
  • the crosslink density can be increased, and as a result, the elastic modulus of the gel can be increased.
  • the dissolved oxygen concentration in the polymer solution can be reduced by irradiating radiation in a nitrogen environment or bubbling nitrogen in the polymer solution.
  • the following steps i) and ii) can be further performed before the step a): i) Step of hydrophilizing the surface of the base material; ii) A step of immersing the hydrophilized base material in a solution of a spacer compound.
  • Step i) is to make the surface of the base material hydrophilic by oxidizing the surface of the base material and forming a hydroxyl group.
  • the hydrophilization treatment can be carried out by using a surface treatment means known in the art, for example, by irradiating the surface of the substrate with plasma or a low-energy electron beam.
  • step ii) the hydroxyl group formed on the surface of the base material in step i) is reacted with the spacer compound, and the surface of the base material is surface-modified with the spacer compound.
  • the types of spacer compounds used are as described above.
  • the solvent of the spacer compound solution is not particularly limited as long as it can dissolve it, but for example, when hexamethylene diisocyanate (HMDI) is used as the spacer compound, it is such as tetrahydrofuran (THF).
  • HMDI hexamethylene diisocyanate
  • THF tetrahydrofuran
  • An aprotonic organic solvent can be used.
  • Anhydrous THF is preferred.
  • the base material may be washed with an arbitrary solvent to remove excess spacer compounds.
  • the spacer compound By immersing the base material having the spacer compound surface-modified in step ii) in the solution of the hydrophilic polymer in step a) above, the spacer compound reacts with a functional group such as an amino group in the hydrophilic polymer. Therefore, the surface of the base material and the hydrophilic polymer can be covalently linked via the spacer compound. As described above, forming such a covalent bond is advantageous in that the surface of the base material can be stably coated with the surface gel layer through subsequent gelation.
  • FIG. 2A schematically shows one aspect of the present invention in which the surface treatments of steps i) and ii) are performed and then the surface gel layer is formed by steps a) and b). That is, the base material (ePTFE) is oxidized by plasma treatment to form OH groups on the surface.
  • ePTFE base material
  • HMDI spacer compound
  • FIG. 2B is a flow chart of these steps.
  • ePTFE artificial blood vessel coated with radiation cross-linked gel An ePTFE artificial blood vessel (Advanta PTFE artificial blood vessel VXT) was vacuum plasma treated for 5 minutes, immersed in a 1: 1 solution of hexamethylene diisocyanate (HMDI) and anhydrous THF for 1 hour, and washed with THF. Then, the gelatin derived from pig skin was dipped in a 10% by weight aqueous solution dissolved in ultrapure water at 50 ° C. multiple times. Then, cobalt-60 gamma rays were irradiated at doses of 10, 15 and 20 kGy, respectively, to obtain a gel-coated artificial blood vessel.
  • HMDI hexamethylene diisocyanate
  • the artificial blood vessel obtained by the above method was immersed in PBS at 50 ° C. for 2 hours to remove uncrosslinked components, and then sliced into round slices for observation. As a result, a radiation crosslinked gel that did not dissolve even at 50 ° C. was formed on the surface of the artificial blood vessel made of ePTFE. It turned out that.
  • the water content and compressive elastic modulus of the surface gel layer were measured for gel-coated artificial blood vessels (“Sample 1”, “Sample 2”, and “Sample 3”, respectively) having gamma ray irradiation doses of 10, 15, and 20 kGy, respectively.
  • the results are shown in FIGS. 3 and 4.
  • the gamma ray irradiation amount was increased, the water content decreased, while the elastic modulus increased. That is, it can be said that the crosslink density increases as the irradiation amount increases.
  • the obtained radiation-crosslinked gel was cut into a circle having a diameter of 6 mm, transplanted under the rat rectus abdominis fascia, and tissue sections were obtained and observed on the 7th, 10th, and 14th days (FIG. 6).
  • tissue section image immunostained with an anti- ⁇ -SMA antibody was binarized using image analysis software (ImageJ), and the residual gel area was used as the denominator and the ⁇ SMA positive area was used as the molecule. Calculated.
  • the ePTFE artificial blood vessel (Advanta PTFE artificial blood vessel VXT) was vacuum plasma treated for 5 minutes, immersed in a 1: 1 solution of HMDI and anhydrous THF for 1 hour, and washed with THF. Then, the gelatin derived from pig skin was dipped into a 10 wt% aqueous solution dissolved in ultrapure water at 50 ° C. multiple times, and physically gelled at room temperature. At this time, the coating was adjusted to have two different thicknesses depending on the number of dippings.
  • the gel portion was ⁇ -SMA positive. It was observed that the fibroblasts were abundantly infiltrated and integrated with the surrounding tissues.
  • the gel coating can be adjusted to conditions suitable for organizing, which remain in vivo for 14 days and are biodegraded within 28 days, depending on the thickness of the coating and the crosslink density. Further, unlike the existing artificial blood vessels, the gel-coated artificial blood vessels adjusted to such conditions are shown to be integrated with the surrounding tissue by infiltrating the covering portion with abundant cells.

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Abstract

【課題】　抗血栓性や耐久性等の優れた特性を保持したままで、移植後の器質化を促進させた人工血管等の医療用材料を提供することを課題とする。 【解決手段】　生体内に埋設して用いるための医療用材料であって、基材と、前記基材の表面を被覆する表面ゲル層と、を有し、前記表面ゲル層に含まれるゲルが、親水性高分子の放射線架橋構造を有する、該医療用材料。

Description

ゲル被覆医療用材料及びその製造方法
　本発明は、表面がゲルで被覆された医療用材料及びその製造方法に関する。
　従来、人工血管や縫合糸、組織補強材などの埋め込み医療用材料は、生化学的に不活性な疎水性材料が用いられているため、移植後に周囲組織と一体化（器質化）せず、重篤な漿液腫や感染症を起こす場合があることが問題となっていた。
　例えば、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）製の人工血管は、抗血栓性や耐久性に優れることから、心臓血管外科領域においてバイパス手術・大動脈瘤切除手術・透析用ブラッドアクセス造設術施行時の代用血管として頻用されている。しかし、移植後の器質化に乏しいことから、移植後５～２０％程度の頻度で人工血管周囲に難治性の液体貯留を来す「漿液腫（ｓｅｒｏｍａ、セローマ）」が発生することが知られており、時に感染も併発して患者ＱＯＬを著しく損なうものであった。特に、漿液腫が多く見られるのは頻回の人工血管穿刺を必要とする透析用ブラッドアクセスであり、透析患者数の多い我が国において、漿液腫の予防は喫緊の課題である。 
　ここで、細胞接着性等、生体との馴染みの改善を目的として、ｅＰＴＦＥ表面を修飾することが報告されている（特許文献１～４）。しかしながら、その修飾手法は煩雑であり、器質化の効果も十分とはいえなかった。そのため、安全な埋め込み治療と患者のＱＯＬ向上のため、人工血管等の医療用材料を、その優れた特性を保持したままで改良し、器質化を促進させる技術が切望されている。
特開昭６０－３４４５０号公報 特開昭６０－３４４５１号公報 特開２００６－６８４０１号公報 特表２０１１－５２６５１０号公報
　そこで、本発明は、移植後の器質化を促進させた人工血管等の医療用材料を提供することを課題とするものである。
　本発明者らは、上記課題を解決するべく鋭意検討を行った結果、放射線架橋構造を有するゲルによりｅＰＴＦＥ等の基材表面を被覆することで、移植後速やかに周囲組織と親和して器質化が促進されることを見出した。また、かかる医療用材料を簡便かつ効率的に製造するために好適な方法を併せて見出した。これらの知見により本発明を完成するに至ったものである。
　すなわち、本発明は、一態様において、ゲル被覆医療用材料に関し、より具体的には、
＜１＞生体内に埋設して用いるための医療用材料であって、基材と、前記基材の表面を被覆する表面ゲル層と、を有し、前記表面ゲル層に含まれるゲルが、親水性高分子の放射線架橋構造を有する、該医療用材料；
＜２＞前記親水性高分子がタンパク質を含む、上記＜１＞に記載の医療用材料；
＜３＞前記親水性高分子が、コラーゲン、ゼラチン、ペプチド、又はそれらの組み合わせである、上記＜１＞又は＜２＞に記載の医療用材料；
＜４＞前記ゲルが、前記基材の表面と共有結合により連結している、上記＜１＞～＜３＞のいずれか１に記載の医療用材料；
＜５＞前記表面ゲル層が、５ｋＰａ～５００ｋＰａの範囲の圧縮弾性率を有する、上記＜１＞～＜４＞のいずれか１に記載の医療用材料；
＜６＞前記表面ゲル層の厚みが、１０μｍ～１０００μｍの範囲である、上記＜１＞～＜５＞のいずれか１に記載の医療用材料；
＜７＞前記表面ゲル層が、２０～９５重量％の含水率を有する、上記＜１＞～＜６＞のいずれか１に記載の医療用材料；
＜８＞前記ゲルの生分解性速度が、生体内と同等の環境下において１４日～２８日の範囲である、上記＜１＞～＜７＞のいずれか１に記載の医療用材料；
＜９＞前記基材が、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）、ポリエチレン、又はポリウレタンよりなる、上記＜１＞～＜８＞のいずれか１に記載の医療用材料；
＜１０＞前記親水性高分子が、スペーサー化合物を介して前記基材の表面と共有結合により連結している、上記＜４＞に記載の医療用材料；及び
＜１１＞上記＜１＞～＜１０＞のいずれか１に記載の医療用材料で構成される、人工血管。
を提供するものである。
　本発明は、別の態様において、上記医療用材料の製造方法を対象とするものでもあり、より具体的には、
＜１２＞生体内に埋設して用いるための、表面がゲルで被覆された医療用材料の製造方法であって、 前記医療用材料が、基材と、前記基材の表面を被覆する表面ゲル層と、を有し、以下の工程：ａ）前記基材を親水性高分子の溶液に浸漬させる工程；及びｂ）前記親水性高分子溶液に浸漬した前記基材を当該溶液中に維持した状態で、又は当該溶液から取り出した状態で、前記基材に放射線を照射することで、前記親水性高分子をゲル化させる工程を含む、該製造方法；
＜１３＞前記工程ａ）の前に、以下の工程を行うことをさらに含む、上記＜１２＞に記載の製造方法：ｉ）前記基材の表面を親水化処理する工程；ｉｉ）前記親水化処理した前記基材をスペーサー化合物の溶液に浸漬させる工程；
＜１４＞前記親水化処理が、プラズマ又は電子線を用いる、上記＜１２＞又は＜１３＞に記載の製造方法；
＜１５＞前記スペーサー化合物が、親水化処理された前記基材の表面官能基と共有結合を形成し得る官能基を有し、かつ、前記親水性高分子と共有結合を形成し得る官能基を有する、上記＜１２＞～＜１４＞のいずれか１に記載の製造方法；
＜１６＞前記スペーサー化合物が、ジイソシアネート構造を有する、上記＜１５＞に記載の製造方法；
＜１７＞前記親水性高分子がタンパク質を含む、上記＜１２＞～＜１６＞のいずれか１に記載の製造方法；
＜１８＞前記親水性高分子が、コラーゲン、ゼラチン、ペプチド、又はそれらの組み合わせである、上記＜１２＞～＜１７＞のいずれか１に記載の製造方法；
＜１９＞前記工程ａ）における溶液が、０．１～７０重量％の親水性高分子を含む水溶液である、上記＜１２＞～＜１８＞のいずれか１に記載の製造方法；
＜２０＞前記工程ｂ）において、線量１～１０００ｋＧｙの放射線を照射することを含む、上記＜１２＞～＜１９＞のいずれか１に記載の製造方法；
＜２１＞前記基材が、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）、ポリエチレン、又はポリウレタンよりなる、上記＜１２＞～＜２０＞のいずれか１に記載の製造方法；
＜２２＞前記医療用材料が人工血管を構成する材料である、上記＜１２＞～＜２１＞のいずれか１に記載の製造方法
を提供するものである。
　本発明によれば、移植後の器質化を促進させた人工血管等の医療用材料を提供することができる。
　本発明の医療用材料によれば、移植後の周囲組織から表面ゲル層への豊富な細胞浸潤により、器質化を促進することができ、重篤な漿液腫の発生を予防し得る。
図１は、親水性高分子としてゼラチンを用いた場合におけるガンマ線線量とゲル弾性率との関係を示すグラフである。 図２は、本発明の製造方法の一態様を示す模式図（ａ）及びフロー図（ｂ）である。 図３は、ガンマ線照射量をそれぞれ１０、１５、２０ｋＧｙとしたゲル被覆人工血管（それぞれ「試料１」「試料２」、「試料３」）についての表面ゲル層の含水率を示すグラフである。 図４は、ガンマ線照射量をそれぞれ１０、１５、２０ｋＧｙとしたゲル被覆人工血管（それぞれ「試料１」「試料２」、「試料３」）についての表面ゲル層の圧縮弾性率を示すグラフである。 図５は、ガンマ線照射量をそれぞれ１０、１５、２０ｋＧｙとしたゲル被覆人工血管（それぞれ「試料１（薄、厚）」「試料２（薄、厚）」、「試料３（薄、厚）」）についての表面ゲル層の平均厚みを示すグラフである。 図６は、放射線架橋ゲルをラット腹直筋筋膜下に移植した患部の画像である。 図７は、放射線架橋ゲルをラット腹直筋筋膜下に移植後の７～１４日後において、組織切片をＨＥ染色した画像である。 図８は、ゲルに浸潤した線維芽細胞（α－ＳＭＡ陽性細胞）の密度を示すグラフである。 図９は、ゲル被覆人工血管をラット腹直筋筋膜下に移植した患部の画像である。 図１０は、ゲル被覆人工血管をラット腹直筋筋膜下に移植後の２８日後において、組織切片をα－ＳＭＡ染色した画像である。ゲル被覆人工血管は移植14日目・28日目いずれの時点でも、コントロール群であるePTFEやTaperfloと比較し、αSMA陽性細胞のより強い発現を認めた。
　以下、本発明の実施形態について説明する。本発明の範囲はこれらの説明に拘束されることはなく、以下の例示以外についても、本発明の趣旨を損なわない範囲で適宜変更し実施することができる。
１．医療用材料
　本発明の医療用材料は、生体内に埋設して用いるための医療用材料であって、基材と、前記基材の表面を被覆する表面ゲル層と、を有し、前記表面ゲル層に含まれるゲルが、親水性高分子の放射線架橋構造を有することを特徴とするものである。
　生体内に埋設して用いるための医療用材料とは、治療行為において手術等により移植され、生体内で静置されて用いられる医療用の器具や部材、治具、機器等（以下、これらをまとめて「医療器具等」と呼ぶ場合もある。）を構成するための材料が広く含まれる。その形状は、典型的にはチューブ状（環状）であるが、特に限定されるものではなく、シート状やフィルム状、平板状、スポンジ状、メッシュ状、繊維状、ボルト状のものであってもよい。かかる医療用材料により構成される医療器具等としては、例えば、人工血管やステント、カテーテル、およびステントグラフト、縫合糸、組織補強材などを挙げることができる。代表的には、人工血管である。
（１－１）基材
　本発明の医療用材料を構成する基材は、生体内に埋設して用いる医療用材料について当該技術分野において従来から用いられている材料であることができる。かかる材料は、一般に、生体適合性を有する天然及び非天然の材料を用いることができ、例えば、生体適合性かつ可撓性を有する高分子材料が好適である。ここで、「生体適合性」とは、生体に材料を接着あるいは移植した際に、異物として認識されたり、排除されたりせず馴染む材料を意味する。本発明に用いられる基材は、好ましくは生体適合性を有するが、一方で、生体中において一定期間安定に存在し得るものが望ましく、そのため生分解性を有さない材料であることができる。
　基材を構成する材料の具体例としては、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエチレン、ポリ乳酸、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリウレタンポリエステル、ポリウレタン、ポリビニルアルコール、ポリビニル系共重合体、ポリエーテルエステル、ナイロン、レーヨン、ポリプロピレン、天然ゴム、合成ゴム、ラテックス、綿、絹、不織布、又はそれらの任意の組み合わせなどを挙げることができる。基材を構成する材料は、好ましくは、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）、ポリエチレン、ポリ乳酸、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリウレタン、又はそれらの組み合わせであることができる。より好ましくは、基材は、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）を主体とする。
　また、基材の形状は、その用途に応じて変更することが可能であり、管状、平板状等何れでもよい。さらに、そのミクロ形態は均質や多孔質、繊維状であることができる。基材は、例えば、多孔質のチューブ状、多孔質のシート状、多孔質のフィルム状、又は多孔質のスポンジ状の形状であることもできる。
　本発明の医療用材料を構成する基材を製造する手段は、特に限定されるものではなく、当該技術分野において公知の手法を用いることができる。例えば、上述の高分子材料を押出成形法等により連続的に押出して成形することができ、或いは、マンドレルに高分子材料の溶液を塗布した後に乾燥することで成形することもできる。
（１－２）表面ゲル層
　本発明の医療用材料は、上述のように、基材の表面を被覆する表面ゲル層を有しており、当該表面ゲル層に含まれるゲルは、親水性高分子が放射線架橋することによってゲル化した構造を有するものである。当該ゲルは、好ましくは、ハイドロゲルである。また、当該ゲルは、生体適合性と生分解性を併せ持つことが好ましい。
　本明細書中において、「ゲル」とは、一般に、高粘度で流動性を失った高分子の分散系であり、貯蔵弾性率Ｇ’と損失弾性率Ｇ”においてＧ’≧Ｇ”の関係性を有する状態をいう。また、「ハイドロゲル」は、水を含有するゲルである。
　本明細書中において、「放射線架橋」とは、ゲルの母材となる親水性高分子に、電子線やガンマ線などの電離放射線を照射することにより化学架橋させることを意味する。放射線の照射によって高分子鎖上に活性点が生じ、そこを起点としての高分子鎖がＸ型或いはＴ型に結合することで、３次元網目状の高分子構造体（ネットワーク構造）を得ることができる。かかる放射線架橋は、放射線が有する固有の高いエネルギーを利用したものであり、熱架橋剤（重合開始剤）や紫外線架橋剤（光重合開始剤）などの、いわゆる架橋剤を必要としない。放射線架橋によると、室温或いはそれ以下の温度でも架橋反応を進行させることができる。また、放射線架橋は、材料のゲル化だけでなく、耐熱性の向上、形状記憶性の付与などにも応用され得る。
　本明細書中において、「放射線架橋構造」とは、ゲルの母材となる親水性高分子に、電子線やガンマ線などの電離放射線を照射することにより化学架橋させ、形成される構造のことを意味する。放射線の照射によって高分子鎖上に活性点が生じ、そこを起点としての高分子鎖がＸ型或いはＴ型に結合することで、３次元網目状の高分子構造体（ネットワーク構造）を得ることができる。
　なお、本発明の表面ゲル層における放射線架橋構造の形成は、親水性高分子がタンパク質の場合には、ゲルを酸加水分解し、フェニルアラニンやチロシンなどアミノ酸残基の二量体を検出することで確認することができる。
＜親水性高分子＞
　表面ゲル層に含まれるゲルの母材となる親水性高分子は、分子中に少なくとも１以上、好ましくは２以上の親水性基を有する天然又は非天然の高分子を用いることができる。かかる親水性基としては、例えば、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、エーテル基、アシル基、スルホ基などを挙げることができる。
　親水性高分子の分子量は特に限定されず、例えば、１５０から２，０００，０００の範囲の高分子を適宜選択して用いればよい。典型的には、１，０００から１，０００，０００の範囲の高分子を適宜選択して用いることができる。なお、組成が同一の高分子であれば、分子量が大きいほどハイドロゲルの弾性率が大きくなる傾向がある。なお、本明細書では、特に言及しない限り、「分子量」は重量平均分子量を意味するものとする。なお、かかる重量平均分子量は、従来公知のサイズ排除クロマトグラムにより測定することができる。
　親水性高分子として、例えば、タンパク質、ペプチド、多糖類、核酸といった、天然物由来の親水性高分子、或いはその誘導体が挙げられる。なお、天然物由来とは、天然物（地球資源、典型的には生物、例えば動物、植物、菌）から抽出或いは精製することにより入手可能であることを意味し、それ自体が天然物であることに限定されない。例えば、天然物からの抽出物或いは精製物を原料として人為的に合成した合成タンパク質は、上記天然物由来の親水性高分子（以下、天然高分子ともいう）に包含される。なお、ここで合成タンパク質とは、細胞利用のタンパク質合成系で合成されたタンパク質、又は無細胞タンパク質合成系で合成されたタンパク質のいずれも包含する。
　上記天然物由来の親水性高分子の具体例として、例えば、コラーゲン、変性コラーゲン、コラーゲンペプチド、ゼラチン、フィブリン、アルブミン、ラミニン、ケラチン、オボアルブミン、ミオシン、グロブリン、ペプチドなどのタンパク質；デキストリン、デキストラン、キチン、キトサン、寒天、アガロース、ジェランガム、キサンタンガム、カラヤガム、カラギーナン、セルロース、スターチなどの多糖類；ＤＮＡ又はＲＮＡなどの核酸などが挙げられる。なかでも、ゼラチンなどのタンパク質は、生体適合性や細胞接着性、生分解性を元来有しているので好ましい。
　ここで、タンパク質とは、複数のアミノ酸がペプチド結合により結合されてなる高分子を意味し、当該タンパク質を構成するアミノ酸の数により限定されるものではない。例えば、２個又は３個以上のアミノ酸からなるペプチドを包含する。なお、本明細書中において、「ペプチド」という場合には、２個以上２，０００個以下のアミノ酸からなる高分子をいう。
　なお、上記天然物由来の親水性高分子は、単一のサブタイプのみをハイドロゲルの原料として用いてもよいし、複数の異なるサブタイプを組み合わせてハイドロゲルの原料としてもよい。例えばコラーゲンはＩ型コラーゲン、ＩＩ型コラーゲン、ＩＩＩ型コラーゲン、ＩＶ型コラーゲン、Ｖ型コラーゲンといったサブタイプが知られている。したがって、これらのサブタイプのうち１つ又は２つ以上のサブタイプのコラーゲンを組み合わせて用いることができる。Ｉ型コラーゲンは生体内に最も大量に存在することから、比較的安価に入手し得る点で好ましい。また、ＩＶ型コラーゲンは皮膚の基底膜に存在するコラーゲンであり、比較的簡便に入手できる点で好ましい。
　上記天然物由来の親水性高分子（天然高分子）の誘導体としては、特に限定されないが、例えば当該天然物由来の高分子を低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、又はヒドロキシ低級アルキル基で置換した誘導体が挙げられる。具体的には、低級アルキル基置換セルロース誘導体、低級アルコキシアルキル基置換セルロース誘導体、ヒドロキシ低級アルキル基置換セルロース誘導体、低級アルコキシアルキル基置換キトサン誘導体、低級アルコキシアルキル基置換キチン誘導体、低級アルコキシアルキル基置換スターチ誘導体及び低級アルコキシアルキル基置換カラギーナン誘導体からなる群から選択される天然高分子誘導体が例示される。
　また、場合により、親水性高分子は、人工的に合成した合成高分子（合成樹脂）であってもよい。この場合、従来公知の親水性高分子を使用することができるが、そのような親水性の合成高分子の例としては、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド及びポリエチレングリコールなどを挙げることができる。例えば、合成樹脂の場合、機械強度が高いため、摩耗の激しい部位の医療器具の材料に用いることが好ましい。或いはまた、人工的に設計された配列を有する高分子も当該合成分子に包含し得る。例えば、人工的に設計された配列を有する人工タンパク質（ペプチドを含む）、核酸、多糖が挙げられる。あるいはまた、人工的に合成した合成高分子（合成樹脂）と人工的に設計された配列を有する高分子を組み合わせて用いてもよい。
　なお、表面ゲル層に含まれるゲルは、上記親水性高分子のうち１種のみが相互に架橋したものであってもよいし、２種又は３種以上の親水性高分子が相互に架橋（結合）したものであってもよい。
　本発明の医療用材料は、生体内に埋設して用いるものであるため、親水性高分子は、生体適合性を有するものであることが望ましい。したがって、好ましくは、本発明において、表面ゲル層に含まれるゲルの母材となる親水性高分子は、生体（動物生体）から抽出又は精製して得られる親水性高分子（以下、生体由来高分子ともいう）又はその誘導体が好ましい。具体的には、親水性高分子は、好ましくは、タンパク質を含む。より好ましくは、親水性高分子は、コラーゲン、ゼラチン、ペプチド、又はそれらの組み合わせである。
＜高分子含有量＞
　本発明の表面ゲル層に含まれるゲルにおける親水性高分子の含有量は、１重量％以上、好ましくは３重量％以上であることができる。親水性高分子の含有量の上限は８０重量％以下、望ましくは５０重量％以下、好ましくは４０重量％以下であることができる。
　また、好ましい態様として、本発明の表面ゲル層におけるゲルは、従来よりも高濃度の親水性高分子を含むゲルであることができる。例えば、ゲルに対して、１～３０重量％の範囲の親水性高分子を含んでいてもよい。具体的には、コラーゲン、ゼラチン、ペプチド、又はそれらの組み合わせを、１～３０重量％の範囲で含んでいてもよい。かかる高分子含有量は、一般的な中和コラーゲンや市販の生体抽出物由来のハイドロゲル（マトリゲルなど）に含まれる濃度よりも高いが、上述の放射線架橋によって、このような高濃度の高分子を含むゲルを得ることができる。
　本発明の表面ゲル層におけるゲルは、放射線架橋構造を有することにより、親水性高分子が元来有している性質をそのまま保有する。例えば、親水高分子がタンパク質の場合、生体適合性や細胞接着性、生分解性を保持することができる。その生分解速度は親水性高分子の種類や架橋密度によって調整することができる。ここで、架橋密度とは、ゲルを構成する親水性高分子の単位体積当たりの架橋点（架橋を起こした構造単位）の数であり、当該架橋密度は、主としてゲルの弾性率（硬さ）や含水率により評価することができる。典型的には、３７℃のＰＢＳ (Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　Ｂｕｆｆｅｒｅｄ　Ｓａｌｉｎｅ; リン酸緩衝食塩水)中で１時間静置後に、測定することができる 。
＜ゲルの含水率＞
　本発明の表面ゲル層におけるゲルは、典型的には１０重量％以上、好ましくは３０重量％以上の含水率を有することができる。含水率の上限は特に限定されず、例えば９９質量％以下で適宜設定すればよい。好ましくは、表面ゲル層の含水率が、５０～９５重量％の範囲、より好ましくは、８０～９３重量％、特に好ましくは、８５～９２重量％である。
＜ゲルの弾性率＞
　本発明の表面ゲル層におけるゲルは、好ましくは、５ｋＰａ～５００ｋＰａの範囲の圧縮弾性率を有する。より好ましくは、１０ｋＰａ～３００ｋＰａ、特に好ましくは、２０ｋＰａ～２００ｋＰａの範囲の圧縮弾性率であることができる。当該圧縮弾性率は、用いる親水性高分子の種類、後述の製造方法について述べる親水性高分子水溶液の濃度、放射線照射量によって制御することができる。
　圧縮弾性率は、当該技術分野において公知の手法、例えば、ＪＩＳ　Ｋ　６２７２などに準じた公知の応力－歪（Ｓｔｒｅｓｓ－Ｓｔｒａｉｎ）曲線の測定方法によって求めることができる。典型的には、３７℃のＰＢＳ中で１時間静置後に、測定することができる。
＜表面ゲル層の平均厚み＞
　また、本発明における表面ゲル層の平均厚みは、好ましくは１０μｍ～１０００μｍの範囲であり、より好ましくは３０μｍ～３００μｍの範囲である。当該平均厚みは、典型的には、３７℃のＰＢＳ中で１時間静置後に試料切片を切り出し、断面を光学顕微鏡で観察してランダムに選んだ３ヵ所を測定して平均値を出した値であり、用いる親水性高分子の種類、後述の製造方法について述べる親水性高分子水溶液の濃度や浸漬時間、放射線照射量によって制御することができる。
　また、表面ゲル層における線維芽細胞の浸潤の度合いや速度は、表面ゲル層の厚みや架橋密度、親水性高分子の種類によって制御できるため、器質化に好適な条件を調整することが可能である。例えば、器質化に好適な条件として、本発明における表面ゲル層は、生体内に１４日間にわたって残存し、２８日以内に生分解されることが好ましい。
＜スペーサー化合物＞
　好ましい態様において、表面ゲル層におけるゲルの母材である前記親水性高分子は、基材の表面と共有結合により連結していることができる。これにより、基材表面を表面ゲル層によって安定的に被覆することができる。
　また、別の好ましい態様として、基材表面に存在する官能基が親水性高分子中の官能基と直接共有結合し得ない場合には、スペーサー化合物を介して基材の表面と親水性高分子とを共有結合により連結させることもできる。これにより、基材表面に存在する官能基が親水性高分子中の官能基と直接共有結合し得ない場合においても、かかるスペーサー化合物を介することで、親水性高分子と基材表面を共有結合により連結させ、基材表面を表面ゲル層によって安定的に被覆することができる。この場合、親水性高分子と基材がスペーサー化合物を介して共有結合により接合されていることは、親水性高分子を酵素や酸で加水分解した後、親水性高分子が結合していた側を化学構造分析した結果、基材とは異なる官能基を有していることで確認することができる。
　したがって、スペーサー化合物は、基材の表面官能基（又は、後述の親水化処理された後の基材の表面官能基）と共有結合を形成し得る官能基を有し、かつ、前記親水性高分子と共有結合を形成し得る官能基を有する。基材の表面官能基は、ヒドロキシル基、メチル基、ケトン基などが挙げられる。親水性高分子の表面官能基は、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、エーテル基、アシル基、スルホ基などが挙げられる。スペーサー化合物は、基材の表面官能基と、親水性高分子の表面官能基の、それぞれ１つ以上と共有結合し得る官能基を有する化合物であることが好ましい。より具体的には、スペーサー化合物は、基材表面のヒドロキシル基及び又はアミノ基と、親水性高分子内のヒドロキシル基及び又はアミノ基の、双方と共有結合し得る官能基を有する化合物であることが好ましい。かかる官能基の具体例としては、ジイソシアネート基、シアノアクリレート、マレイミド基、ジアミン、メラミン等を挙げることができる。したがって、スペーサー化合物は、好ましくは、ジイソシアネート構造を有する化合物であり、例えば、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＭＤＩ）を例示することができる。
２．医療用材料の製造方法
　本発明は、別の態様において、生体内に埋設して用いるための、表面がゲルで被覆された医療用材料の製造方法にも関する。上述のように、当該医療用材料が、基材と、当該基材の表面を被覆する表面ゲル層を有することを特徴とする。
　より具体的には、発明の製造方法は、以下の工程ａ）及びｂ）を含むことを特徴とする：
ａ）前記基材を親水性高分子の溶液に浸漬させる工程；及び
ｂ）前記親水性高分子溶液に浸漬した前記基材を当該溶液中に維持した状態で、又は当該溶液から取り出し、前記基材に放射線を照射することで、前記親水性高分子をゲル化させる工程。
　工程ａ）は、ゲルの母材となる親水性高分子の溶液に基材を浸漬させる工程であり、好ましくは、上述のように、この段階で、基材表面と親水性高分子は共有結合により連結される。その後、工程ｂ）により放射線を照射することにより、親水性高分子を互いに架橋させてゲルを形成し、基材の表面を表面ゲル層によって被覆した医療用材料を得ることができる。ここで用いる基材や親水性高分子の種類等については、本発明の医療用材料について上述し説明をそのまま適用することができる
　工程ａ）で用いる親水性高分子の溶液は、好ましくは、水溶液である。ただし、場合により、アルコール等の有機溶媒を含む混合溶媒を用いることも可能である。
　親水性高分子溶液における高分子濃度は、好ましくは０．１～７０重量％、より好ましくは５～２０重量％の範囲である。なお、高濃度の親水性高分子を含む溶液を用いることで単位体積当たりに生じる放射線架橋の割合が増大するため、弾性率の高いゲルは、一般に含水率が低下する傾向となる。したがって所望の弾性率と含水率に基づき、親水性高分子溶液の濃度を適宜設定することができる
　次いで、工程ｂ）は、基材の表面に親水性高分子が付着した状態で放射線を照射することにより、ｉｎ－ｓｉｔｕでゲル化を生じさせ、基材表面上に表面ゲル層を形成する工程である。したがって、工程ａ）で親水性高分子溶液に浸漬した基材を当該溶液中に維持した状態で放射線を照射してもよいし、或いは、
基材をいったん当該溶液から取り出した後に放射線を照射することもできる。例えば、コラーゲンの場合は溶液中に維持した状態で放射線を照射することが望ましく、ゼラチンの場合、溶液から取り出した後に放射線を照射することが好ましい。
　工程ｂ）における放射線の照射は、工程ａ）で処理後の基材に対し、放射線照射装置を用いて、連続的に又は間欠的に線量１～１０００ｋＧｙの放射線を照射することができる。線量の下限は、２ｋＧｙ以上、５ｋＧｙ以上、１０ｋＧｙ以上、１００ｋＧｙ以上、５００ｋＧｙ以上であってよく、線量の上限は、５００ｋＧｙ以下、３００ｋＧｙ以下、２００ｋＧｙ以下、１００ｋＧｙ以下であってよい。典型的には線量１～１００ｋＧｙ、好ましくは線量５～５０ｋＧｙの放射線照射を用いることができる。
　ここで、「放射線」とは、紫外線より波長の短い電磁波と、電子線、イオンビームを含む概念であり、電磁波は、Ｘ線、ガンマ線を含む。放射線照射装置は、公知のこれら放射線の発生装置を用いることができる。また、「線量」とは、放射線の時間当たりの照射量を、時間積分したものであり、各々の放射線ごとに販売されている線量計によって、測定することができる。なお、放射線照射装置において、照射エネルギーは１００ｋｅＶから１０ＭｅＶ程度に設定することが望ましい。
　工程ａ）で処理後の基材への放射線照射によって、タンパク質等の親水性高分子が部分的に開裂してラジカルを発生するとともに、架橋反応が生じることにより、溶媒を内包するようにゲル（溶媒が水の場合にはハイドロゲル）が生成する。放射線の照射が終了すると、ただちに架橋反応も停止する。反応の際の架橋密度は、照射する放射線の線量に依存するため、その結果、ゲルの弾性率も放射線の線量に依存することになる。また、親水性高分子の架橋密度が高いほど、含水率が低くなる（ゲル中の親水性高分子の含有率が高くなる）。よって、ゲル中の親水性高分子の含有率も、照射する放射線の線量に依存するということができる。
　ここで、牛由来のゼラチンと、豚由来のゼラチンについて、ガンマ線の線量と、架橋したハイドロゲルの弾性率の依存性を図１に示す。ゼラチンの種類により、多少傾向は異なるが、０～１００ｋＧｙのガンマ線線量の間で、線量と弾性率とは、およそ直線関係にあることがわかる。言い換えると、所望のゲルの弾性率に応じて、放射線の線量を適宜設定することができる。
　工程ｂ）において放射線を照射する際の温度条件としては、環境温度が４～５０℃であることが望ましい。環境温度は、親水性高分子の性質に応じて適宜設定すればよく、例えばコラーゲンを用いる場合であれば４～２５℃程度の低温で放射線を照射することで効率よく放射線架橋することができる。また、ゼラチンを用いる場合であれば１０～３０℃の温度環境下で放射線を照射することで効率よく放射線架橋することができる。
　また、高分子溶液中の溶存酸素濃度は０～４０ｍｇ／Ｌであることが好ましい。放射線照射の際に溶存酸素が存在すると、ラジカルを捕捉する効果があり、例えば、溶存酸素濃度を高濃度とすることで架橋密度が低くなり、結果としてゲルの弾性率を低くすることができる。具体的な手法としては、例えば、酸素濃度が高い環境で放射線を照射する、高酸素濃度下に高分子溶液を放置する、高分子溶液に酸素をバブリングする、といった方法により、上記高分子溶液中の溶存酸素濃度を増大させることができる。
　一方、高分子溶液中の溶存酸素濃度を低濃度とすることで、架橋密度が高くなり、結果としてゲルの弾性率を高くすることができる。具体的な手法としては、窒素環境下で放射線を照射する、上記高分子溶液中に窒素をバブリングするといった方法により、上記高分子溶液中の溶存酸素濃度を低減することができる。
　本発明の製造方法の好ましい態様では、工程ａ）の前に、以下の工程ｉ）及びｉｉ）をさらに行うことができる：
ｉ）前記基材の表面を親水化処理する工程；
ｉｉ）前記親水化処理した前記基材をスペーサー化合物の溶液に浸漬させる工程。
　これは、上述のように、基材表面に存在する官能基が親水性高分子中の官能基と直接共有結合しないような場合に、スペーサー化合物を介して基材の表面と親水性高分子とを共有結合により連結させるための処理である。例えば、基材として延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）を用いる場合に好適である。
　工程ｉ）は、基材表面を酸化し、ヒドロキシル基を形成することで、基材表面を親水化するものである。当該親水化処理は、当該技術分野において公知の表面処理手段を用いることができ、例えば、プラズマや低エネルギー電子線を基材に表面に照射することで行うことできる。
　次いで、工程ｉｉ）は、工程ｉ）により基材表に形成されたヒドロキシル基と、スペーサー化合物を反応させ、基材表面をスペーサー化合物で表面修飾するものである。用いられるスペーサー化合物の種類等は上述のとおりである。スペーサー化合物溶液の溶媒としては、それを溶解し得る溶媒であれば特に制限されるものではないが、例えば、スペーサー化合物としてヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＭＤＩ）を用いる場合には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような非プロトン性有機溶媒を用いることができる。好ましくは、無水ＴＨＦである。
　なお、必要な場合には、工程ｉｉ）の後に、基材を任意の溶媒で洗浄し、余分なスペーサー化合物を除去することを行ってもよい。
　工程ｉｉ）によりスペーサー化合物を表面修飾した基材を、上記工程ａ）により親水性高分子の溶液に浸漬させることで、スペーサー化合物と親水性高分子内のアミノ基等の官能基が反応することで、スペーサー化合物を介して基材の表面と親水性高分子とを共有結合で連結させることができる。上述のように、かかる共有結合を形成させることにより、その後のゲル化を経て、基材表面を表面ゲル層によって安定的に被覆することができる点で有益である。
　図２（ａ）は、工程ｉ）及びｉｉ）の表面処理を行い、その後、工程ａ）及びｂ）により表面ゲル層を形成する本発明の一態様を模式的に示したものである。すなわち、基材（ｅＰＴＦＥ）をプラズマ処理によって酸化させ、表面にＯＨ基を作る。スペーサー化合物（ＨＭＤＩ）溶液に浸漬することでアミノ基との結合部位（図中の★印）を作り、溶媒（ＴＨＦ）で洗浄後にタンパク質水溶液に浸漬させてタンパク質中のアミノ基の一部を基材に結合させる。この状態で放射線を照射して水溶液を架橋することで、放射線で架橋したゲルが基材表面に化学的に結合した表面ゲル層を有する医療用材料が得られる。図２（ｂ）は、これらの工程のフロー図である。
　以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
１．放射線架橋ゲルで被覆したｅＰＴＦＥ製人工血管の作製
＜材料および方法＞ 
　ｅＰＴＦＥ製人工血管（アドバンタＰＴＦＥ人工血管ＶＸＴ）を５分間真空プラズマ処理し、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＭＤＩ）と無水ＴＨＦの１：１溶液に１時間浸漬させ、ＴＨＦで洗浄した。その後、豚皮由来ゼラチンを５０℃で超純水に溶解させた１０重量％の水溶液に複数回ディッピングした。次いで、コバルト６０ガンマ線をそれぞれ１０、１５、２０ｋＧｙの各線量で照射し、ゲル被覆人工血管を得た。 
＜結果＞ 
　上記方法で得られた人工血管をＰＢＳに５０℃で２時間浸漬させ、未架橋成分を取り除いてから輪切りにして観察したところ、ｅＰＴＦＥ製人工血管表面に５０℃でも溶解しない放射線架橋ゲルが形成されていることが分かった。 
　ガンマ線照射量をそれぞれ１０、１５、２０ｋＧｙとしたゲル被覆人工血管（それぞれ「試料１」「試料２」、「試料３」）について、表面ゲル層の含水率と圧縮弾性率を測定した。結果を図３及び図４に示す。その結果、ガンマ線照射量を多くすると、含水率が低下し、一方、弾性率が増加することが分かった。すなわち、照射量を多くすると、架橋密度が増加するといえる。
　また、同じく試料１～３のゲル被覆人工血管について、ディッピングを２回あるいは４回行い、表面ゲル層の平均厚みを測定した。測定は、試料１～３を５０℃、ＰＢＳで洗浄後、食紅を添加したＰＢＳに３７℃で浸漬した後、断面を切断し、食紅で染色された表面ゲル層をデジタル顕微鏡で撮像した。ＩｍａｇｅＪにより、表面ゲル層の厚みを計測した。結果を図５に示す。図５の結果から、２回ディッピング行った場合は薄く、厚み４５－７０μｍのゲルが得られ、４回ディッピング行った場合は厚く、厚み１７０－１９５μｍのゲルが得られた。
　これらの結果は、本発明によりｅＰＴＦＥ製医療用材料の表面を放射線架橋タンパク質ゲルで安定に被覆できることを示している。即ち、医療用材料の表面をゲル層で安定に被覆できることを示している。 
２．放射線架橋ゲルへの細胞浸潤 
　ゲル表面層に用いたゲルをラット腹直筋筋膜下に移植し、周囲組織からの細胞浸潤を評価した。 
＜材料および方法＞ 
　ゲル表面層に用いたゲルのみで評価を行うため、豚皮由来ゼラチンを５０℃で超純水に溶解させた１０重量パーセントの水溶液を厚みが約１ｍｍになるようにディッシュに流し込み、室温で物理ゲル化させた。次いで、コバルト６０ガンマ線をそれぞれ１０、１５、２０ｋＧｙの各線量で照射し、ＰＢＳに５０℃で２時間浸漬させた。得られた放射線架橋ゲルを直径６ｍｍの円形に切り出し、ラット腹直筋筋膜下に移植して、７日目、１０日目、１４日目に組織切片を得て観察した（図６）。 なお、細胞の浸潤の密度は、抗α―ＳＭＡ抗体を用いて免疫染色を行った組織切片画像を画像解析ソフトウェア（ＩｍａｇｅＪ）を用いてバイナリー化し、残存ゲル面積を分母、αＳＭＡ陽性面積を分子として算出した。
＜結果＞ 
　図７中、点線にて示したゲルと周囲組織の境界から分かるように、周囲組織からゲルに細胞が浸潤し、次第に分解・吸収されていく様子が見られた。また、架橋密度によって細胞の浸潤速度が異なる様子も分かった。コバルト６０ガンマ線を１０ｋＧｙで照射して得られた放射線架橋ゲル試料１は、７日目ですでに全体に細胞が浸潤し、分解されているが、１５ｋＧｙで照射して得られた放射線架橋ゲル試料２、または２０ｋＧｙで照射して得られた放射線架橋ゲル試料３は、１４日目においても細胞がゲル中心に到達しなかった（図７）。一方、周囲組織からゲル部に浸潤した線維芽細胞（α―ＳＭＡ陽性細胞）を染色し、ゲル表層部への細胞の浸潤の密度を評価したところ試料１～３の間に有意差はなく（Ｐ＝０．６０６５）、いずれの架橋密度のゲル内にも線維芽細胞が浸潤することが確認された（図８）。 
　これらの結果は、表面ゲル層には架橋密度によらず、周囲組織から豊富に線維芽細胞が浸潤すること、その速度・到達距離はゲルの架橋密度に依存することを示している。 
３．ゲル被覆ｅＰＴＦＥ製人工血管の移植 
　実施例１で作製したゲル被覆ｅＰＴＦＥ製人工血管をラット腹直筋筋膜下に移植し、周囲組織からの細胞浸潤等を評価した。 
＜材料および方法＞ 
　ｅＰＴＦＥ製人工血管（アドバンタＰＴＦＥ人工血管ＶＸＴ）を５分間真空プラズマ処理し、ＨＭＤＩと無水ＴＨＦの１：１溶液に１時間浸漬させ、ＴＨＦで洗浄した。その後、豚皮由来ゼラチンを５０℃で超純水に溶解させた１０重量パーセントの水溶液に複数回ディッピングし、室温で物理ゲル化させた。この時、ディッピングの回数によって、被膜が異なる２種の厚みを持つように調整した。次いで、コバルト６０ガンマ線を１５ｋＧｙ（試料２）、２０ｋＧｙ（試料３）で照射した、厚みが２種、合計４種のゲル被覆人工血管を得た。これらのゲル被覆人工血管をＰＢＳに５０℃で２時間浸漬させてから厚み約１ｍｍのリング状に切り出し、ラット腹直筋筋膜下に移植した（図９）。移植後１４日目および２８日目に組織切片を得て、α－ＳＭＡ染色して観察した。 
　また、比較例としてゲル被覆を有しないｅＰＴＦＥ製人工血管、及び、ゲル化していない既存のゼラチンコートの人工血管（Ｔａｐｅｒｆｌｏ）を用いて同様の試験を行った。
＜結果＞ 
　結果を図１０に示す。本発明のゲル被覆人工血管は、１５、２０ｋＧｙ照射の薄・厚ともに１４日目にも残存しており、２８日目では１５ｋＧｙ照射の薄いゲル層とした試料（図中の試料２薄）は完全に分解され、１５ｋＧｙ照射の厚いゲル層の試料（図中の試料２厚）は一部が残存していた。また、既存のｅＰＴＦＥ人工血管や既存のゼラチンコート人工血管（Ｔａｐｅｒｆｌｏ）では人工血管と周囲組織との間に境界が見られたが、本発明のゲル被覆人工血管ではゲル部にα－ＳＭＡ陽性の繊維芽細胞が豊富に浸潤し、周囲組織と一体化している様子が見られた。 
　これらの結果は、被覆の厚みと架橋密度によって生体内に１４日間にわたって残存し、２８日以内に生分解される、器質化に好適な条件にゲル被覆部を調整することが可能であること、また、このような条件に調整したゲル被覆人工血管は、既存の人工血管とは異なり、被覆部に細胞が豊富に浸潤することによって、周囲組織と一体化することを示している。

Claims (22)

  1. 　生体内に埋設して用いるための医療用材料であって、
    基材と、
    前記基材の表面を被覆する表面ゲル層と、を有し、
    前記表面ゲル層に含まれるゲルが、親水性高分子の放射線架橋構造を有する、該医療用材料。
  2. 　前記親水性高分子がタンパク質を含む、請求項１に記載の医療用材料。
  3. 　前記親水性高分子が、コラーゲン、ゼラチン、ペプチド、又はそれらの組み合わせである、請求項１又は２に記載の医療用材料。
  4. 　前記親水性高分子が、前記基材の表面と共有結合により連結している、請求項１～３のいずれか１に記載の医療用材料。
  5. 　前記表面ゲル層が、５ｋＰａ～５００ｋＰａの範囲の圧縮弾性率を有する、請求項１～４のいずれか１に記載の医療用材料。
  6. 　前記表面ゲル層の平均厚みが、１０μｍ～１０００μｍの範囲である、請求項１～５のいずれか１に記載の医療用材料。
  7. 　前記表面ゲル層の含水率が、２０～９５重量％の範囲である、請求項１～６のいずれか１に記載の医療用材料。
  8. 　前記ゲルの生分解性速度が、生体内と同等の環境下において１４日～２８日の範囲である、請求項１～７のいずれか１に記載の医療用材料。
  9. 　前記基材が、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）、ポリエチレン、ポリ乳酸、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、又はポリウレタンよりなる、請求項１～８のいずれか１に記載の医療用材料。
  10. 　前記親水性高分子が、スペーサー化合物を介して前記基材の表面と共有結合により連結している、請求項４に記載の医療用材料。
  11. 　請求項１～１０のいずれか１に記載の医療用材料で構成される、人工血管。
  12. 生体内に埋設して用いるための、表面がゲルで被覆された医療用材料の製造方法であって、 
    　前記医療用材料が、基材と、前記基材の表面を被覆する表面ゲル層と、を有し、
    　以下の工程：
    ａ）前記基材を親水性高分子の溶液に浸漬させる工程；及び
    ｂ）前記親水性高分子溶液に浸漬した前記基材を当該溶液中に維持した状態で、又は当該溶液から取り出した状態で、前記基材に放射線を照射することで、前記親水性高分子をゲル化させる工程
    を含む、該製造方法。
  13. 　前記工程ａ）の前に、以下の工程を行うことをさらに含む、請求項１２に記載の製造方法：
    ｉ）前記基材の表面を親水化処理する工程；
    ｉｉ）前記親水化処理した前記基材をスペーサー化合物の溶液に浸漬させる工程。
  14. 　前記親水化処理が、プラズマ又は電子線を用いる、請求項１２又は１３に記載の製造方法。
  15. 　前記スペーサー化合物が、親水化処理された前記基材の表面官能基と共有結合を形成し得る官能基を有し、かつ、前記親水性高分子と共有結合を形成し得る官能基を有する、請求項１２～１４のいずれか１に記載の製造方法。
  16. 　前記スペーサー化合物が、ジイソシアネート構造を有する、請求項１５に記載の製造方法。
  17. 　前記親水性高分子がタンパク質を含む、請求項１２～１６のいずれか１に記載の製造方法。
  18. 　前記親水性高分子が、コラーゲン、ゼラチン、ペプチド、又はそれらの組み合わせである、請求項１２～１７のいずれか１に記載の製造方法。
  19. 　前記工程ａ）における溶液が、０．１～７０重量％の親水性高分子を含む水溶液である、請求項１２～１８のいずれか１に記載の製造方法。
  20. 　前記工程ｂ）において、線量１～１０００ｋＧｙの放射線を照射することを含む、請求項１２～１９のいずれか１に記載の製造方法。
  21. 　前記基材が、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）、ポリエチレン、又はポリウレタンよりなる、請求項１２～２０のいずれか１に記載の製造方法。
  22. 　前記医療用材料が人工血管を構成する材料である、請求項１２～２１のいずれか１に記載の製造方法。
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