이하 제조예 및 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예에서, M은 몰 농도를 의미하고, N은 노르말 농도를 의미한다. 또한 본 명세서의 반응식, 제조예 및 실시예에서 사용되는 약어와 용어의 설명은 다음과 같다:
DCM: 다이클로로메탄
DIPEA: 다이아이소프로필에틸아민
DMF: N, N-다이메틸포름아미드
EA: 에틸아세테이트
HCl: 염산
TBAF: 테트라뷰팀암모늄플루오라이드
TEA: 트라이에틸아민
TFA: 트라이플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로퓨란
제조예 1: (
R
)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진
단계 1:
tert
-뷰틸-(
R
)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트
(S)-tert-뷰틸-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (30.0 g, 149 mmol), 2-에톡시페놀 (20.6 g, 149 mmol), 트라이페닐포스핀 (43.8 g, 167 mmol)을 톨루엔 500 ml에 녹이고 상온에서 교반하였다. 이 반응물에 다이에틸아조다이카르복실레이트 (30.4 ml)를 톨루엔 50 ml에 희석하여 천천히 적가하였다. 상온에서 15시간 교반후 여과하고 디에틸에테르 300 ml로 씻어준 후 3N 수산화나트륨 용액 100 ml로 씻고 마그네슘 설페이트로 유기용매를 건조시키고 감압하에서 유기용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 6)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 47%)
m/z (M+NH4)+ calculated for C18H27NO4: 344, found 344.2
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 6.89-6.95 (m, 4H), 4.07 (m, 3H), 3.9 (bs, 1H), 3.66 (bs, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.07 (bs, 1H), 1.76-1.83 (m, 2H), 1.45 (m+s, 3H)
단계 2: (
R
)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘 염산염
단계 1에서 수득한 tert-뷰틸-(R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (10.0 g, 31.1 mmol)을 디클로로메탄 100 ml에 녹이고 상온에서 4M 염산 용액을 적가하였다. 4시간 동안 실온에서 교반한 후 반응이 완결되었음을 TLC 실험으로 확인하였고 감압하에서 유기용매를 제거하였다. 에틸아세테이트로 묽힌 후 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어준 후 마그네슘 설페이트로 유기용매를 건조시키고 감압증류를 통해 얻은 화합물을 추가 정제 과정없이 다음 반응에 사용하였다.
m/z (M+H)+ calculated for C13H19NO2: 221.3, found 222.1
단계 3: (
R
)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진
단계 2에서 수득한 (R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘 염산염과 2,6-다이클로로피라진 (5.10 g, 34.2 mmol), 트라이에틸아민 (13 ml, 93 mmol)을 에탄올 100 ml에 혼합하여 상온에서 교반하였다. 24 시간 동안 실온에서 교반한 후 TLC 실험을 통해 반응이 완결되었음을 확인하고 감압하에서 유기용매를 제거한 후, 에틸아세테이트에 녹여 소금물로 씻어 주었다. 마그네슘 설페이트로 유기용매를 건조시키고 감압하에서 유기용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 91%)
m/z (M+Na)+ calculated for C17H20ClN3O2:Na 356.8, found 356.1
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.93 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.92-6.80 (m, 2H), 4.35-4.24 (m, 1H), 4.07-3.89 (m, 3H), 3.82-3.68 (m, 1H), 3.67-3.46 (m, 2H), 2.09 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.93 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
제조예 2: (
R
)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-아민
단계 1:
tert
-뷰틸 (
R
)-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바메이트
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (1.41 g, 4.22 mmol), tert-뷰틸 카바메이트 (0.55 g, 4.65 mmol), 세슘 카보네이트 (3.44 g, 10.56 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔틴 (220 mg, 0.38 mmol)과 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (232 mg, 0.25 mmol)을 1,4-다이옥산 50 ml에 녹인 후 교반 상태에서 질소 버블링을 통해 용존산소를 제거한 후 밀폐 용기 내에서 외부 공기 유입을 차단시켰다. 반응물은 110℃에서 5시간 동안 교반한 후 상온으로 냉각시켰다. 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압하에서 유기용매를 제거한 후, 에틸아세테이트에 녹여 소금물로 씻어 주었다. 마그네슘 설페이트로 유기용매를 건조시키고 감압하에서 유기용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼(에틸아세테이트 : 헥산 = 3 : 1)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 89 %)
m/z (M+H)+ calculated for C22H30N4O4: 415.5, found 415.0
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.40 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.96 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.91-6.77 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.48-4.15 (m, 1H), 4.14-3.85 (m, 3H), 3.84-3.69 (m, 1H), 3.52-3.41 (1H), 3.40-3.23 (m, 1H), 2.11 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.88 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 1.57 (dt, J = 13.4, 4.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
단계 2: (
R
)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-아민
단계 1에서 수득한 tert-뷰틸 (R)-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바메이트를 디클로로메탄 10 ml에 녹여 교반하면서 트리플루오로아세트산 2 ml을 적가하였다. TLC로 반응이 완결되었음을 확인 후 감압하에서 유기용매를 제거하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주었다. 마그네슘 설페이트로 유기용매를 건조시키고 감압하에서 유기용매를 제거하여 crude 생성물을 얻었고, 더 이상의 정제 작업 없이 다음 반응을 진행하였다.
m/z (M+H)+ calculated for C17H22N4O2: 315.3, found 315.0
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.49 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.90-7.05 (m, 3H), 3.80-4.25 (m, 7H), 3.25 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.75-1.98 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.43 (t, 3H), 1.27 (m, 1H)
제조예 3: 메틸 2-(4-카바모일페닐)아세테이트
단계 1: 4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤조산
0℃에서 메탄올 150 ml에 티오닐 클로라이드 0.34 ml를 천천히 적가하였다. 이어 4-(카복시메틸)벤조산 (17.0 g, 94 mmol)을 녹이고 상온에서 5.5시간 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완결된 것을 확인 후 감압하에서 유기용매를 제거하였다. 반응물을 디에틸에테르 200 ml로 묽힌 후 탄산수소나트륨 수용액 (2 × 50 ml)과 물 (30 ml)로 씻어주고 얻어진 수용액층을 진한 염산으로 0℃에서 산성화시켰다. 얻어진 고체를 여과한 후 물로 씻어주고 건조하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 71%)
단계 2: 메틸 2-(4-카바모일페닐)아세테이트
단계 1에서 수득한 4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤조산 (1.0 g, 5.15 mmol)을 디클로로메탄 30 ml에 녹이고 티오닐 클로라이드 (0.8 ml, 10.3 mmol)을 상온에서 천천히 적가하였다. 상온에서 4시간동안 교반후 감압하에서 유기용매를 제거하고 THF 5 ml에 녹인 후 25% 암모니아 수용액에 0℃에서 천천히 적가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후 생성된 고체를 여과하여 원하는 생성물을 얻었다.
제조예 4: 메틸 2-(4-카바모일페닐)-2-메틸프로판오에이트
단계 1: 2-(트리메틸실릴)에틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤조에이트
제조예 3 (단계 1)에서 얻어진 4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤조산 (7.1 g, 36.6 mmol)을 질소 존재하에서 THF 12 ml에 녹이고 0℃에서 2-(트리메틸실릴)에탄-1-올 (6.5 g, 54.8 mmol), 트리페닐포스핀 (24 g, 91 mmol)을 차례로 첨가한 후 다이아이소프로필아조다이카르복실레이트 (16.35 mL)를 THF 30 ml에 녹여 천천히 적가하였다. 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라짐을 TLC로 확인한 후 여과하고 디에틸에테르 100 ml로 씻어주었다. 유기층을 3N 수산화나트륨 용액으로 씻어준 후 유기용매를 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하에서 유기용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 10)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 35%)
단계 2: 2-(트리메틸실릴)에틸 4-(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프롭-2-일)벤조에이트
단계 1에서 얻어진 2-(트리메틸실릴)에틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤조에이트 (3.81 g, 12.9 mmol)을 디메틸포름아미드 50ml에 녹이고 0℃에서 수소화나트륨 (60%, 1.04 g, 25.9 mmol)을 천천히 적가하였다. 15분간 교반 후 요오드메탄 (1.62 ml, 25.9 mmol)을 천천히 적가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 1N 염산 수용액으로 반응을 종결하고 에틸아세테이트(2 × 30 ml)로 추출 후 소금물(20 ml)로 씻어주고 마그네슘 설페이트로 유기용매를 건조시키고 감압하에서 유기용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 9)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다 (수율 76%)
단계 3: 4-(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프롭-2-일)벤조산
질소 존재하에서 단계 2에서 수득한 2-(트리메틸실릴)에틸 4-(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프롭-2-일)벤조에이트 (1.0 g, 3.10 mmol)을 THF 10 ml에 녹인 뒤 0℃에서 1.0 M TBAF (4.65 mL, 4.65 mmol)를 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라짐을 TLC로 확인한 후 THF를 감압 농축하여 H2O (3 mL)와 함께 1N 염산용액으로 산도 2로 맞추고 생성된 고체를 여과하여 얻었다.
단계 4: 메틸 2-(4-카바모일페닐)-2-메틸프로판오에이트
단계 3에서 수득한 4-(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프롭-2-일)벤조산을 이용하여 제조예 3 (단계 2)에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다.
제조예 5: 에틸 2-(4-카바모일페녹시)-2-메틸프로판오에이트
벤질 4-하이드록시벤조에이트 (0.73 g, 3.20 mmol)와 에틸 2-브로모-2-메틸프로판오에이트 (0.563 ml, 3.84 mmol)를 사용하여 제조예 7, 제조예 10의 단계 2, 제조예 6의 단계 3을 순차적으로 진행하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 46%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.72 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 5.97 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.23 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.23 (t, 3H)
제조예 6: 메틸 2-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)아세테이트
단계 1: 다이메틸 2,2'-(1,4-페닐렌)다이아세테이트
0℃에서 메탄올 (20 mL)에 아세틸 클로라이드 (2.9 mL, 40.8 mmol)를 천천히 적가하였다. 이어 1,4-페닐렌다이아세트산 (4.0 g, 20.6 mmol)을 녹이고 5시간동안 환류 교반하였다. TLC로 반응이 완결된 것을 확인 후 상온으로 식히고 감압하에서 유기용매를 제거하였다. 반응물을 에틸아세테이트 100 ml로 묽힌 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 마그네슘 설페이트로 유기용매를 건조시킨 후 감압하에서 유기용매를 제거하여 원하는 생성물을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.24 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.61 (s, 2H)
단계 2: 2-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)아세트산
단계 1에서 수득한 다이메틸 2,2'-(1,4-페닐렌)다이아세테이트 (4.58 g, 20.6 mmol)를 THF(30 mL)과 메탄올 (10 mL)에 녹이고 2N 수산화나트륨 10 ml를 천천히 적가한 후 상온에서 3시간 교반하였다. 감압하에서 유기용매를 제거하고 물로 묽힌 후 2N 염산용액으로 산성화시켰다. 에틸아세테이트로 추출 후 마그네슘 설페이트로 유기용매를 건조시키고 감압하에서 유기용매를 제거하였다. 재결정을 통하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 30%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.25 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.66-3.62 (2H), 3.61 (s, 2H)
단계 3: 메틸 2-(4-카바모일페녹시)-2-메틸프로판오에이트
단계 2에서 수득한 2-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)아세트산 (1.0 g, 4.8 mmol)을 디클로로메탄 30 ml에 녹이고 티오닐 클로라이드 (0.7 ml, 9.6 mmol)을 상온에서 천천히 적가하였다. 상온에서 4시간동안 교반후 감압하에서 유기용매를 제거하고 THF 5ml에 녹인 후 25% 암모니아 수용액에 0℃에서 천천히 적가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후 생성된 고체를 여과하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 74%)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ7.42 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 12.2, 7.9 Hz, 4H), 6.83 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.57 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 3.30 (s, 2H)
제조예 7: 에틸 4-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페녹시)뷰탄오에이트
2-(4-하이드록시페닐)아세트아마이드 (1.00 g, 6.62 mmol), 에틸 4-브로모뷰탄오에이트 (1.041 ml, 7.28 mmol), 세슘 카보네이트 (4.31 g, 13.23 mmol)를 DMF (22.05 mL)에 녹인다. 상온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응액에 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압 농축한 다음 실리카겔 컬럼(에틸아세테이트 : 헥산 = 2 : 1)으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 66%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.16 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.25 (t, 3H)
제조예 8: 에틸 2-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페녹시)-2-메틸프로판오에이트
2-(4-하이드록시페닐)아세트아마이드 (2.0 g, 13.23 mmol), 에틸 2-브로모-2-메틸프로판오에이트 (3.88 ml, 26.5 mmol)을 사용하여 제조예 7와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 26%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.11 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.24 (t, 3H)
제조예 9: 메틸 2-(4-(1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)-2-메틸프로판오에이트
단계 1: 다이메틸 2,2'-(1,4-페닐렌)비스(2-메틸프로판오에이트)
제조예 6 (단계 1)에서 얻은 다이메틸 2,2'-(1,4-페닐렌)다이아세테이트 (3.0 g, 13.5 mmol)을 디메틸포름아미드 50 ml에 녹이고 0℃에서 수소화나트륨 (60 %, 2.16 g, 54 mmol)을 천천히 적가하였다. 15분간 교반 후 요오드메탄 (3.71 ml, 59.4 mmol)을 천천히 적가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 1N 염산 수용액으로 반응을 종결하고 에틸아세테이트로 추출 후 소금물로 씻어주고 마그네슘 설페이트로 유기용매를 건조시키고 감압하에서 유기용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 9)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 76%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.28 (s, 4H), 3.66 (s, 6H), 1.57 (s, 12H)
단계 2: 메틸 2-(4-(1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)-2-메틸프로판오에이트
단계 1에서 수득한 다이메틸 2,2'-(1,4-페닐렌)비스(2-메틸프로판오에이트)를 이용하여 제조예 6의 단계 2와 단계 3을 순차적으로 진행하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 26%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.25-7.29 (m, 4H), 5.31-5.38 (brs, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.56 (s, 12H)
제조예 10: 메틸 4-(3-아미노-3-옥소프로필)벤조에이트
단계 1: 메틸 (
E
)-4-(3-
tert
-뷰톡시)-3-옥소프롭-1-엔-1-일)벤조에이트
메틸 4-브로모벤조에이트 (16.4 g, 0.07 mol), tert-뷰틸 아크릴레이트 (18 g, 0.14 mol), 트리에틸아민 (50 mL, 0.35 mol)을 디메틸포름아미드 200 ml에 녹이고 질소 버블링을 통해 용존산소를 제거한 후 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드 (2.5 g, 3.58 mmol)를 첨가하고 75℃에서 12시간 동안 교반하였다. 감압하에서 유기용매를 제거하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 소금물로 씻어주고 마그네슘 설페이트로 유기용매를 건조시킨 후 감압하에서 유기용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 79%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.56 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 1.53 (s, 9H)
단계 2: 메틸 4-(3-(
tert
-뷰톡시)-3-옥소프로필)벤조에이트
단계 1에서 수득한 메틸 (E)-4-(3-tert-뷰톡시)-3-옥소프롭-1-엔-1-일)벤조에이트 (5.0 g, 18 mmol)을 메탄올 50 ml에 녹이고 팔라튬 착콜 (0.5 g)을 적가한 후 수소풍선을 이용하여 환원반응을 진행하였다. 반응이 완결된 것을 확인하고 셀라이트 패드로 필터한 후 감압하에서 유기용매를 제거하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 93%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.17 (dd, J = 18.3, 7.9 Hz, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.88 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)
단계 3: 3-(4-(메톡시카보닐)페닐)프로판산
단계 2에서 수득한 메틸 4-(3-(tert-뷰톡시)-3-옥소프로필)벤조에이트 (4.67 g, 16.8 mmol)을 20% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 용액 100 ml에 녹이고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 것을 확인 후 감압하에서 유기용매를 제거하고 재결정을 통하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 100%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ9.58 (s, 2H), 7.18 (dd, J = 19.0, 7.9 Hz, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.9 Hz, 2H)
단계 4: 메틸 4-(3-아미노-3-옥소프로필)벤조에이트
단계 3에서 수득한 3-(4-(메톡시카보닐)페닐)프로판산 (2.08 g, 9.98 mmol)을 이용하여 제조예 6 (단계 3)에서와 유사한 방법으로 아미드반응을 통하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 65%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.18 (q, J = 7.7 Hz, 4H), 5.41 (s, 2H), 3.66 (d, J = 15.9 Hz, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.02-2.87 (2H), 2.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H)
제조예 11: 메틸 (
E
)-4-(3-아미노-3-옥소프롭-1-엔-1-일)벤조에이트
제조예 10 (단계 1)에서 얻은 메틸 (E)-4-(3-tert-뷰톡시)-3-옥소프롭-1-엔-1-일)벤조에이트 (0.09 g, 0.44 mmol)를 이용하여 제조예 10 (단계 3, 4)에서와 유사한 방법으로 가수분해 반응 (수율 100%)과 아미드화 반응 (수율 76%)을 통하여 원하는 생성물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.05 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.68 (d, J = 15.6 Hz,1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, H), 6.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.5 (brds, 2H), 3.93 (s, 3H)
제조예 12: 메틸 (
E
)-4-(3-아미노-2-메틸-3-옥소프롭-1-엔-1-일)벤조에이트
단계 1: 메틸 (
E
)-4-(3-(
tert
-뷰톡시)-2-메틸-3-옥소프롭-1-엔-1일)벤조에이트
tert-뷰틸 메타아크릴레이트 (3.97 g, 27.9 mmol)와 메틸 4-브로모벤조에이트 (3.0 g, 13.95 mmol)를 이용하여 제조예 10 (단계 1)에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 48%)
1H-NMR (500 MHz, METHANOL-D3) δ8.04 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 20.5, 13.1 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 4.0, 2.8 Hz, 6H), 3.99-3.85 (m, 7H), 3.63 (s, 2H), 2.11-2.01 (m, 3H), 1.47-1.36 (9H)
단계 2: (
E
)-3-(4-(메톡시카보닐)페닐)-2-메틸아크릴산
단계 1에서 수득한 메틸 (E)-4-(3-(tert-뷰톡시)-2-메틸-3-옥소프롭-1-엔-1일)벤조에이트 (0.72 g, 2.59 mmol)를 이용하여 제조예 10 (단계 3)에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 100%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.07 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.25 (s, 5H), 7.23 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (d, J = 13.4 Hz, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.17-2.07 (m, 3H)
단계 3: 메틸 (
E
)-4-(3-아미노-2-메틸-3-옥소프롭-1-엔-1-일)벤조에이트
단계 3에서 수득한 (E)-3-(4-(메톡시카보닐)페닐)-2-메틸아크릴산 (0.57 g, 2.59 mmol)을 이용하여 제조예 10 (단계 4)에서와 유사한 방법으로 아미드화 반응을 통하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 92%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.10-8.02 (2H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.38-5.28 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.12 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.03 (d, J = 10.4 Hz, 0H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 1H)
제조예 13: 메틸 4-(3-아미노-2-메틸-3-옥소프로필)벤조에이트
단계 1: 메틸 4-(3-(
tert
-뷰톡시)-2-메틸-3-옥소프로필)벤조에이트
제조예 12 (단계 1)에서 얻은 메틸 (E)-4-(3-(tert-뷰톡시)-2-메틸-3-옥소프롭-1-엔-1일)벤조에이트 (1.12 g, 4.05 mmol)을 이용하여 제조예 10 (단계 2)와 유사한 방법으로 환원 반응을 통하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 96%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.98-7.91 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 3.91 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.72-2.59 (m, 2H), 1.58 (s, 0H), 1.43-1.32 (m, 10H), 1.17 (s, 0H), 1.17-1.10 (3H)
단계 2: 3-(4-(메톡시카보닐)페닐)-2-메틸프로판산
단계 1에서 수득한 메틸 4-(3-(tert-뷰톡시)-2-메틸-3-옥소프로필)벤조에이트 (1.08 g, 3.90 mmol)을 이용하여 제조예 10 (단계 3)와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 100%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.95 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 7.35-7.22 (m, 2H), 3.99-3.85 (m, 3H), 3.11 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.87-2.69 (m, 2H), 2.34 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 1.32-1.13 (m, 3H)
단계 3: 메틸 4-(3-아미노-2-메틸-3-옥소프로필)벤조에이트
단계 2에서 수득한 3-(4-(메톡시카보닐)페닐)-2-메틸프로판산 (0.87 g, 3.90 mmol)을 이용하여 제조예 10 (단계 4)와 유사한 방법으로 아미드화 반응을 통하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 92%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.10-8.02 (2H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.38-5.28 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.12 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.03 (d, J = 10.4 Hz, 0H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 1H)
제조예 14: 메틸 4-(3-아미노-3-옥소프로필)-2-플루오로벤조에이트
단계 1: 메틸 (
E
)-4-(3-(
tert
-뷰톡시)-3-옥소프롭-1-엔-1일)-2-플루오로벤조에이트
메틸 4-브로모-2-플루오로벤조산 (0.34 g, 1.46 mmol)과 tert-뷰틸 아크릴레이트 0.37 g, 2.92 mmol)를 이용하여 제조예 10 (단계 1)와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 56%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.94 (s, 1H), 7.51 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.53 (s, 9H)
단계 2: 메틸 4-(3-(
tert
-뷰톡시)-3-옥소프로필)-2-플루오로벤조에이트
단계 1에서 수득한 메틸 (E)-4-(3-(tert-뷰톡시)-3-옥소프롭-1-엔-1일)-2-플루오로벤조에이트 (0.23 g, 0.82 mmol)을 이용하여 제조예 10 (단계 2)와 유사한 방법으로 환원반응을 통하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 99%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.85 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 11.6, 1.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)
단계 3: 3-(3-플루오로-4-(메톡시카보닐)페닐)프로판산
단계 2에서 수득한 메틸 4-(3-(tert-뷰톡시)-3-옥소프로필)-2-플루오로벤조에이트 (0.23 g, 0.82 mmol)을 이용하여 제조예 10 (단계 3)와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 98%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ10.05 (s, 1H), 7.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 1H), 7.00 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H)
단계 4: 메틸 4-(3-아미노-3-옥소프로필)-2-플루오로벤조에이트
단계 3에서 수득한 3-(3-플루오로-4-(메톡시카보닐)페닐)프로판산 (0.18 g, 0.8 mmol)을 이용하여 제조예 10 (단계 4)와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 95%)
제조예 15: 메틸 4-(3-아미노-3-옥소프로필)-2-메틸벤조에이트
단계 1: 메틸 (
E
)-4-(3-(
tert
-뷰톡시)-3-옥소프롭-1-엔-1일)-2-메틸벤조에이트
메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트 (1.0 g, 4.54 mmol)와 tert-뷰틸 아크릴레이트 (1.15 g, 9.08 mmol)을 이용하여 제조예 10 (단계 1)와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 100%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.42-7.31 (2H), 6.42 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.53 (s, 9H)
단계 2: 메틸 4-(3-(
tert
-뷰톡시)-3-옥소프로필)-2-메틸벤조에이트
단계 1에서 수득한 메틸 (E)-4-(3-(tert-뷰톡시)-3-옥소프롭-1-엔-1일)-2-메틸벤조에이트 (1.2 g, 4.34 mmol)을 이용하여 제조예 10 (단계 2)와 유사한 방법으로 환원반응을 통하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 96%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.89-7.78 (m, 1H), 7.06 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.52 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)
단계 3: 3-(4-메톡시카보닐)-3-메틸페닐)프로판산
단계 2에서 수득한 메틸 4-(3-(tert-뷰톡시)-3-옥소프로필)-2-메틸벤조에이트 (1.16 g, 4.17 mmol)을 이용하여 제조예 10 (단계 3)와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 92%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ10.96 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H)
단계 4: 메틸 4-(3-아미노-3-옥소프로필)-2-메틸벤조에이트
단계 3에서 수득한 3-(4-메톡시카보닐)-3-메틸페닐)프로판산 (0.9 g, 4.04 mmol)을 이용하여 제조예 10 (단계 4)와 유사한 방법으로 아미드화 반응을 총하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 90%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.84 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 5.37 (d, J = 22.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H)
제조예 16: 메틸 4-(3-아미노-3-옥소프로필)-2-메톡시벤조에이트
메틸 4-브로모-2-메톡시벤조에이트 (0.98 g, 4.00 mmol)를 제조예 10과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 39%)
제조예 17: 메틸 4-(3-아미노-3-옥소프로필)-2-클로로벤조에이트
단계 1: 메틸 (
E
)-4-(3-(
tert
-뷰톡시)-3-옥소프롭-1-엔-1일)-2-클로로벤조에이트
메틸 4-브로모-2-클로로벤조에이트 (2.0 g, 8.73 mmol)와 tert-뷰틸 아크릴레이트 (2.24 g, 17.5 mmol)를 이용하여 제조예 10 (단계 1)와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 85%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)
단계 2: 메틸 4-(3-(
tert
-뷰톡시)-3-옥소프로필)-2-클로로벤조에이트
단계 1에서 수득한 메틸 (E)-4-(3-(tert-뷰톡시)-3-옥소프롭-1-엔-1일)-2-클로로벤조에이트 (0.28 g, 0.93 mmol)을 이용하여 제조예 10 (단계 2)와 유사한 방법으로 환원반응을 통하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 89%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.78 (d, J = 8 H, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.92 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)
단계 3: 3-(3-클로로-4-(메톡시카보닐)페닐)프로판산
단계 2에서 수득한 메틸 4-(3-(tert-뷰톡시)-3-옥소프로필)-2-클로로벤조에이트 (0.25 g, 0.83 mmol)을 이용하여 제조예 10 (단계 3)와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 100%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.79 (s, J = 8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8 Hz, 4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.97 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 8 Hz, 2H)
단계 4: 메틸 4-(3-아미노-3-옥소프로필)-2-클로로벤조에이트
단계 3에서 수득한 3-(3-클로로-4-(메톡시카보닐)페닐)프로판산 (0.20 g, 0.83 mmol)을 이용하여 제조예 10 (단계 4)와 유사한 방법으로 아미드화 반응을 통하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 89%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.99 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 8 Hz, 2H)
제조예 18: 메틸 3-(3-아미노-3-옥소프로필)벤조에이트
단계 1: 메틸 (
E
)-3-(3-(
tert
-뷰톡시)-3-옥소프롭-1-엔-1-일)벤조에이트
메틸 3-포밀벤조에이트 (0.60 g, 3.65 mmol)과 (tert-뷰톡시카르보닐메틸렌)트라이페닐포스포레인 (2.06 g, 5.48 mmol)를 다이클로로메테인 (18.27 mL)에 녹이고, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음 실리카겔 컬럼(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 94%)
단계 2: 메틸 3-(3-(
tert
-뷰톡시)-3-옥소프로필)벤조에이트
단계 1에서 수득한 메틸 (E)-3-(3-(tert-뷰톡시)-3-옥소프롭-1-엔-1-일)벤조에이트 (0.90 g, 3.43 mmol)을 이용하여 제조예 10 (단계 2)와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 99%)
단계 3: 메틸 3-(3-아미노-3-옥소프로필)벤조에이트
단계 2에서 수득한 메틸 3-(3-(tert-뷰톡시)-3-옥소프로필)벤조에이트 (0.90 g, 3.40 mmol)을 제조예 10의 단계 3과 단계 4를 순차적으로 진행하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 78%)
제조예 19: 메틸 2-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)페닐)아세테이트
단계 1: 메틸 (
E
)-4-(3-
tert
-뷰톡시)-3-옥소프롭-1-엔-1-일)벤조에이트
메틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트 (16.4 g, 70.0 mmol)와 tert-뷰틸 아크릴레이트 (18.0 g, 140.0 mmol)를 이용하여 제조예 10 (단계 1)와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 79%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.56 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 1.53 (s, 9H)
단계 2: 메틸 4-(3-(
tert
-뷰톡시)-3-옥소프로필)벤조에이트
단계 1에서 수득한 메틸 (E)-4-(3-tert-뷰톡시)-3-옥소프롭-1-엔-1-일)벤조에이트 (5.0 g, 18.0 mmol)을 이용하여 제조예 10 (단계 2)와 유사한 방법으로 환원반응을 통하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 93%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.17 (dd, J = 18.3, 7.9 Hz, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.88 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)
단계 3: 3-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)프로판산
단계 2에서 수득한 메틸 4-(3-(tert-뷰톡시)-3-옥소프로필)벤조에이트 (4.67 g, 16.8 mmol)을 이용하여 제조예 10 (단계 3)와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 100%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ9.58 (s, 2H), 7.18 (dd, J = 19.0, 7.9 Hz, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.9 Hz, 2H)
단계 4: 메틸 2-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)페닐)아세테이트
단계 3에서 수득한 3-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)프로판산 (3.73 g, 16.8 mmol)을 이용하여 제조예 10 (단계 4)와 유사한 방법으로 아미드화 반응을 통하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 65%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.18 (q, J = 7.7 Hz, 4H), 5.41 (s, 2H), 3.66 (d, J = 15.9 Hz, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.02-2.87 (2H), 2.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H)
제조예 20: 메틸 2-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)페닐-2-메틸프로판오에이트
단계 1:
tert
-뷰틸 (
E
)-3-(4-(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)아크릴레이트
메틸 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로판오에이트 (1.0 g, 3.89 mmol)와 tert-뷰틸 아크릴레이트 (0.98 g, 7.8 mmol)를 이용하여 제조예 10 (단계 1)와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 79%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.56 (dd, J = 15.9, 4.3 Hz, 1H), 7.51-7.42 (2H), 7.41-7.31 (m, 2H), 6.34 (dd, J = 15.9, 4.9 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.58 (d, J = 4.9 Hz, 6H), 1.53 (d, J = 4.9 Hz, 9H)
단계 2: 메틸 2-(4-(3-(
tert
-뷰톡시)-3-옥소프로필)페닐)-2-메틸프로판오에이트
단계 1에서 수득한 tert-뷰틸 (E)-3-(4-(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)아크릴레이트 (0.93 g, 3.06 mmol)을 이용하여 제조예 10 (단계 2)와 유사한 방법으로 환원반응을 통하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 96%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.23 (s, 2H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.40 (s, 9H)
단계 3: 3-(4-(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)프로판산
단계 2에서 수득한 메틸 2-(4-(3-(tert-뷰톡시)-3-옥소프로필)페닐)-2-메틸프로판오에이트 (0.90 g, 2.92 mmol)을 이용하여 제조예 10 (단계 3)와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 96%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.26 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.03-2.84 (2H), 2.82-2.55 (2H), 1.56 (s, 6H)
단계 4: 메틸 2-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)페닐)-2-메틸프로판오에이트
단계 3에서 수득한 3-(4-(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)프로판산 (0.7 g, 2.8 mmol)을 이용하여 제조예 10 (단계 4)와 유사한 방법으로 아미드화 반응을 통하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 99%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.25 (dd, J = 6.4, 2.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.00-2.90 (2H), 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 4.3 Hz, 6H)
제조예 21: 메틸 1-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)페닐)싸이클로프로페인-1-카르복실레이트
단계 1: 메틸 (
E
)-1-(4-(3-(
tert
-뷰톡시)-3-옥소프롭-1-엔-1-일)페닐)싸이클로프로판-1-카르복실레이트
메틸 1-(4-브로모페닐)싸이클로프로판-1-카르복실레이트 (1.0 g, 3.92 mmol)와 tert-뷰틸 아크릴레이트 (0.99 g, 7.84 mmol)를 이용하여 제조예 10 (단계 1)와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 78%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.56 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.62 (t, J = 3.4 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.19 (t, J = 3.4 Hz, 2H)
단계 2: 메틸 1-(4-(3-(
tert
-뷰톡시)-3-옥소프로필)페닐)싸이클로프로페인-1-카르복실레이트
단계 1에서 수득한 메틸 (E)-1-(4-(3-(tert-뷰톡시)-3-옥소프롭-1-엔-1-일)페닐)싸이클로프로판-1-카르복실레이트 (0.93 g, 3.08 mmol)을 이용하여 제조예 10 (단계 2)와 유사한 방법으로 환원반응을 통하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 96%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.57 (q, J = 3.7 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 4.9 Hz, 9H), 1.16 (q, J = 3.7 Hz, 2H)
단계 3: 3-(4-(1-(메톡시카보닐)싸이클로프로필)페닐)프로판산
단계 2에서 수득한 메틸 1-(4-(3-(tert-뷰톡시)-3-옥소프로필)페닐)싸이클로프로판-1-카르복실레이트 (0.90 g, 2.96 mmol)을 이용하여 제조예 10 (단계 3)와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 97%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.61 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.74 (s, 2H), 1.61 (q, J = 3.5 Hz, 2H), 1.20 (q, J = 3.5 Hz, 2H)
단계 4: 메틸 1-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)페닐)싸이클로프로판-1-카르복실레이트
단계 3에서 수득한 3-(4-(1-(메톡시카보닐)싸이클로프로필)페닐)프로판산 (0.7 g, 2.82 mmol)을 이용하여 제조예 10 (단계 4)와 유사한 방법으로 아미드화 반응을 통하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 95%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.28-7.24 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 3.61 (t, J = 2.4 Hz, 3H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.58 (q, J = 3.7 Hz, 2H), 1.16 (q, J = 3.5 Hz, 2H)
제조예 22: 메틸 4-(3-아미노-3-옥소프로필)-2,6-다이플루오로벤조에이트
메틸 4-브로모-2,6-다이플루오로벤조에이트 (1.0 g, 3.98 mmol)를 제조예 10에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 39%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ6.81 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.02-2.92 (t, 2H), 2.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H)
제조예 23: 2-(트라이메틸실릴)에틸 4-(3-아미노-3-옥소프로필)2,6-다이클로로벤조에이트
단계 1: 2-(트리메틸실릴)에틸 4-브로모-2,6-다이클로로벤조에이트
질소 존재하에서 4-브로모-2,6-다이클로로벤조산 (300 mg, 1.112 mmol)를 THF 8ml에 녹인 뒤 0℃에서 2-(트리메틸실릴)에탄-1-올 (0.250 mL, 1.667 mmol), 다이아이소프로필아조다이카르복실레이트 (0.530 mL, 2.56 mmol), 트리페닐포스핀 (729 mg, 2.78 mmol)을 차례로 첨가하여 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라짐을 TLC로 확인한 후 물로 반응을 종료 시킨 후에 에틸아세테이트(30 mL × 3)로 추출하였다. 추출한 용매를 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하에서 유기용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 10)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 47%)
1H NMR (300MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.52 (s, 2H), 4.52-4.46 (m, 2H), 1.20-1.14 (m, 2H), 0.10 (s, 9H)
단계 2: 2-(트리메틸실릴)에틸 (
E
)-4-(3-(
tert
-뷰톡시)-3-옥소프롭-1-엔-1-일)-2,6-다이클로로벤조에이트
단계 1에서 수득한 2-(트리메틸실릴)에틸 4-브로모-2,6-다이클로로벤조에이트 (205 mg, 0.554 mmol)을 이용하여 제조예 10 (단계 1)와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.45 (s, 2H), 7.44 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.53-4.47 (m, 2H), 1.55 (s, 9H) 1.21-1.15 (m, 2H), 0.10 (s, 9H)
단계 3: 2-(트리메틸실릴)에틸 4-(3-(
tert
-뷰톡시)-3-옥소프로필)-2,6-다이클로로벤조에이트
단계 2에서 수득한 2-(트리메틸실릴)에틸 (E)-4-(3-(tert-뷰톡시)-3-옥소프롭-1-엔-1-일)-2,6-다이클로로벤조에이트 (150 mg, 0.453 mmol)을 이용하여 제조예 10 (단계 2)와 유사한 방법으로 환원반응을 통하여 원하는 생성물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.19 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)
단계 4: 3-(3,5-다이클로로-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)카보닐)페닐)프로판산
단계 3에서 수득한 2-(트리메틸실릴)에틸 4-(3-(tert-뷰톡시)-3-옥소프로필)-2,6-다이클로로벤조에이트 (141 mg, 0.423 mmol)을 이용하여 제조예 10 (단계 3)와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다.
단계 5: 2-(트라이메틸실릴)에틸 4-(3-아미노-3-옥소프로필)2,6-다이클로로벤조에이트
단계 4에서 수득한 3-(3,5-다이클로로-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)카보닐)페닐)프로판산을 이용하여 제조예 10 (단계 4)와 유사한 방법으로 아미드화 반응을 통하여 원하는 생성물을 얻었다.
제조예 24: 2-(트라이메틸실릴)에틸 4-(3-아미노-3-옥소프로필)2,6-다이메틸벤조에이트
단계 1: 2-(트리메틸실릴)에틸 4-브로모-2,6-다이메틸벤조에이트
4-브로모-2,6-다이메틸벤조산 (2.0 g, 8.73 mmol)을 이용하여 제조예 23 (단계 1)와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 69%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.19 (s, 2H), 4.40 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.11 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 0.07 (d, J = 3.1 Hz, 9H)
단계 2: 2-(트리메틸실릴)에틸 (
E
)-4-(3-(
tert
-뷰톡시)-3-옥소프롭-1-엔-1-일)-2,6-다이메틸벤조에이트
단계 1에서 수득한 2-(트리메틸실릴)에틸 4-브로모-2,6-다이메틸벤조에이트 (1.99 g, 6.04 mmol)을 이용하여 제조예 10 (단계 1)와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 50%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.49 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.17-7.10 (2H), 6.35 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H), 1.52 (s, 9H), 1.16-1.07 (m, 2H), 0.07 (d, J = 2.4 Hz, 9H)
단계 3: 2-(트리메틸실릴)에틸 4-(3-(
tert
-뷰톡시)-3-옥소프로필)-2,6-다이메틸벤조에이트
단계 2에서 수득한 2-(트리메틸실릴)에틸 (E)-4-(3-(tert-뷰톡시)-3-옥소프롭-1-엔-1-일)-2,6-다이메틸벤조에이트 (1.13 g, 3.0 mmol)을 이용하여 제조예 10 (단계 2)와 유사한 방법으로 환원반응을 통하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 69%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ6.85 (s, 2H), 4.39 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.45-1.39 (9H), 1.16-1.07 (m, 2H), 0.06 (s, 9H)
단계 4: 3-(3,5-다이메틸-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)카보닐)페닐)프로판산
단계 3에서 수득한 2-(트리메틸실릴)에틸 4-(3-(tert-뷰톡시)-3-옥소프로필)-2,6-다이메틸벤조에이트 (0.78 g, 2.06 mmol)을 이용하여 제조예 10 (단계 3)와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 60%)
단계 5: 2-(트라이메틸실릴)에틸 4-(3-아미노-3-옥소프로필)-2,6-다이메틸벤조에이트
단계 4에서 수득한 3-(3,5-다이메틸-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)카보닐)페닐)프로판산을 이용하여 제조예 10 (단계 4)와 유사한 방법으로 아미드화 반응을 통하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 88%)
제조예 25: 에틸 1-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)페닐)피페리딘-4-카복실레이트
단계 1: 에틸 1-(4-포밀페닐)피페리딘-4-카복실레이트
4-플루오로벤즈알데하이드 (0.864 mL 8.06 mmol), 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (1.490 mL, 9.67 mmol), 포타슘카보네이트 (5.57 g, 40.3 mmol)을 DMF (16.11 mL)에 녹인다. 온도를 100℃로 올리고, 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응액에 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압 농축한 다음 실리카겔 컬럼(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 81%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δδ9.72 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 6.97-6.78 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.91-3.72 (m, 2H), 3.10-2.88 (m, 2H), 2.61-2.43 (m, 1H), 2.08-1.89 (m, 2H), 1.87-1.69 (m, 2H), 1.23 (m, 3H)
단계 2: 에틸 (
E
)-1-(4-(3-(
tert
-뷰톡시)-3-옥소프롭-1-엔-1-일)페닐)피페리딘-4-카복실레이트
단계 1에서 수득한 에틸 1-(4-포밀페닐)피페리딘-4-카르복실레이트 (0.52 g, 1.990 mmol)과 (tert-뷰톡시카르보닐메틸렌)트라이페닐포스포렌 (0.974 g, 2.59 mmol)를 다이클로로메테인 (9.95 mL)에 녹이고, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음 실리카겔 컬럼(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 84%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.50 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74 (m, 2H), 2.98-2.80 (m, 2H), 2.55-2.37 (m, 1H), 2.11-1.94 (m, 2H), 1.94-1.74 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
단계 3: 에틸 1-(4-(3-(
tert
-뷰톡시)-3-옥소프로필)페닐)피페리딘-4-카복실레이트
단계 2에서 수득한 에틸 (E)-1-(4-(3-(tert-뷰톡시)-3-옥소프롭-1-엔-1-일)페닐)피페리딘-4-카르복실레이트 (0.60 g, 1.669 mmol)을 제조예 10 (단계 2)와 유사한 방법으로 환원반응을 통하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 99%)
단계 4: 에틸 1-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)페닐)피페리딘-4-카복실레이트
단계 3에서 수득한 에틸 1-(4-(3-(tert-뷰톡시)-3-옥소프로필)페닐)피페리딘-4-카르복실레이트 (0.60 g, 1.660 mmol)을 제조예 10의 단계 3과 단계 4를 순차적으로 진행하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 69%)
제조예 26: 에틸 1-(4-카바모일-2,6-다이플루오로페닐)피페리딘-4-카복실레이트
tert-뷰틸 3,4,5-트라이플루오로벤조에이트 (0.50 g, 2.15 mmol)와 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (0.398 ml, 2.58 mmol)를 사용하여 제조예 25의 단계 1, 제조예 10의 단계 3, 단계 4를 순차적으로 진행하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 58%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.33 (m, 2H), 5.78 (s, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.42 (d, 2H), 3.17 (t, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.00-1.82 (m, 4H), 1.29 (t, 3H)
제조예 27: 에틸 2-(1-(4-카바모일-2,6-다이플루오로페닐)피페리딘-4-일)아세테이트
tert-뷰틸 3,4,5-트라이플루오로벤조에이트 (0.50 g, 2.15 mmol)와 에틸 2-(피페리딘-4-일)아세테이트 (0.44 g, 2.58 mmol)를 사용하여 제조예 26과 유사한 방법을 사용하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 59%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.27 (m, 2H), 5.67 (s, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.38 (d, 2H), 3.17 (t, 2H), 2.30 (d, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.79 (d, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.29 (t, 3H)
제조예 28: 에틸 2-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)페녹시)-2-메틸프로판오에이트
4-하이드록시벤즈알데히드 (1.0 g, 8.19 mmol)와 에틸 2-브로모-2-메틸프로판오에이트 (2.404 ml, 16.38 mmol)를 사용하여 제조예 25와 유사한 방법을 사용하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 29%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.07 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.26 (t, 3H)
제조예 29: 에틸 3-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)페닐)프로판오에이트
4-브로모벤즈알데히드 (0.5 g, 2.70 mmol)와 (카브에톡시메틸렌)트라이페닐포스포레인 (1.224 g, 3.51 mmol)을 사용하여 제조예 18의 단계 1과 제조예 10의 방법을 순차적으로 진행하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 66%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.14 (m, 4H), 5.36 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 2.93 (m, 4H), 2.60 (t, 2H), 2.52 (t, 2H), 1.25 (t, 3H)
제조예 30: 에틸 4-(4-카바모일페녹시)벤조에이트
벤질 4-플루오로벤조에이트 (0.5 g, 2.172 mmol), 에틸 4-하이드록시벤조에이트 (0.361 g, 2.172 mmol)를 사용하여 제조예 25의 단계 1, 제조예 10의 단계 2, 제조예 6의 단계 3을 순차적으로 진행하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 11%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.06 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.08 (m, 4H), 6.03 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 1.40 (t, 3H)
제조예 31: 메틸 (
R
)-3-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)-2-메틸프로판오에이트
단계 1:
tert
-뷰틸 2-(4-((
R
)-3-((
S
)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-메틸-3-옥소프로필)페닐)아세테이트
(S)-4-벤질-3-프로피오닐옥사졸리딘-2-온 (1.363 g, 5.84 mmol)을 무수의 테트라하이드로퓨란에 녹이고 온도를 -78℃로 낮추고 15분 동안 교반하였다. 소듐 비스(트라이메틸실릴)아마이드 (3.38 ml, 6.43 mmol, 1.0 M in THF)를 천천히 적가하였다. 반응 용액을 같은 온도에서 1시간 동안 교반한 뒤에 tert-뷰틸 2-(4-(브로모메틸)페닐)아세테이트 (2 g, 7.01 mmol)를 적가하였다. 같은 온도에서 6시간 동안 교반한 뒤에, 온도를 상온으로 올리고 포화된 염화암모늄 수용액을 넣어 반응을 종결하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압 농축한 다음 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 94%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.00 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.13 (d, J = 7.3 Hz, 3H)
단계 2: 메틸 (
R
)-3-(4-(2-(
tert
-뷰톡시)-2-옥소에틸)페닐)-2-메틸프로판오에이트
단계 1에서 수득한 tert-뷰틸 2-(4-((R)-3-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-메틸-3-옥소프로필)페닐)아세테이트 (2.4 g, 5.49 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (21 mL) 물(7 mL)에 녹이고, 상온에서 하이드로젠 퍼록사이드 (3.36 ml, 54.9 mmol)와 리튬 하이드록사이드 (0.921 g, 21.94 mmol)를 순차적으로 첨가한다. 반응 용액은 상온에서 3시간 동안 교반하고 1N 염산으로 반응을 종결하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 감압 농축하였다. 정제되지 않은 화합물을 다이에틸 에테르 (28 mL)에 녹이고, 온도를 0℃로 낮추었다. 용액의 색이 노랗게 될 때까지 다이아조메테인 (0.5 M in 다이에틸 에테르)을 적가하였다. 반응 용액은 감압 농축한 다음 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 31%)
단계 3: 메틸 (
R
)-3-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)-2-메틸프로판오에이트
단계 2에서 수득한 메틸 (R)-3-(4-(2-(tert-뷰톡시)-2-옥소에틸)페닐)-2-메틸프로판오에이트 (0.5 g, 1.71 mmol)을 제조예 10의 단계 3, 4를 순차적으로 진행하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 87%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.16 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
제조예 32: 메틸 (S)-3-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)-2-메틸프로판오에이트
(R)-4-벤질-3-프로피오닐옥사졸리딘-2-온 (0.744 g, 3.19 mmol)와 tert-뷰틸 2-(4-(브로모메틸)페닐)아세테이트 (1.00 g, 3.51 mmol)를 사용하여 제조예 31와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 25%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.16 (m, 4H), 5.38 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
제조예 33: 메틸 3-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트
단계 1: 2-(4-(3-메톡시-2,2-다이메틸-3-옥소프로필)페닐)아세트산
다이아이소프로필아민 (1.867 ml, 13.10 mmol)을 무수의 테트라하이드로퓨란 (20 mL) 넣고 -78℃에서 2.5 M n-뷰틸리튬 (5.24 ml, 13.10 mmol)을 천천히 적가하였다. 반응 용액은 같은 온도에서 20분 동안 교반하였다. 온도를 상온으로 올리고 10분 동안 교반한 뒤에 다시 -78℃로 낮추고 10분 동안 교반하였다. 반응 용액은 무수의 테트라하이드로퓨란 (20 mL)에 용해되어 있는 메틸 아이소뷰티레이트 (1.501 ml, 13.10 mmol)에 적가하였다. 반응 용액은 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 무수의 테트라하이드로퓨란 (20 mL)에 용해되어 있는 2-(4-(브로모메틸)페닐)아세트 산 (1 g, 4.37 mmol)에 천천히 적가하였다. 반응 용액을 상온으로 온도를 올리고 20분 동안 교반하였다. 반응 용액에 1N 염산 수용액 (10 mL)을 가해 반응을 종결하였고, 다이에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 감압 농축한 다음 실리카겔 컬럼(메탄올 : 다이클로로메테인 = 1 : 9)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 82%).
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 1.17 (s, 6H)
단계 2: 메틸 3-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트
단계 1에서 수득한 2-(4-(3-메톡시-2,2-다이메틸-3-옥소프로필)페닐)아세트산 (0.90 g, 3.60 mmol)을 이용하여 제조예 6의 단계 3과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 87%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.17 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.84 (s, 2H), 1.17 (s, 6H)
제조예 34: 에틸 4-(4-카바모일피페리딘-1-일)벤조에이트
에틸 4-플루오로벤조에이트 (0.524 ml, 3.57 mmol)과 벤질 피페리딘-4-카복실레이트 염산염 (1.10 g, 4.28 mmol)을 사용하여 제조예 25의 단계 1, 제조예 10의 단계 2, 제조예 6의 단계 3을 순차적으로 진행하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 26%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.97 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 5.51 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.96 (d, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.43 (t, 3H)
제조예 35: 1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복사마이드
단계 1: 에틸 1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트
에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (0.980 mL, 6.36 mmol), 세슘 카보네이트 (2.176 g, 6.68 mmol), 2-클로로-5-에틸피리미딘 (0.796 mL, 6.55 mmol)을 DMF (6.36 mL)에 녹이고, 100℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응이 완결되면 반응액에 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압 농축한 다음 실리카겔 컬럼(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 96%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.16 (s, 2H), 4.61 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.09-2.91 (m, 2H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.45 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
단계 2: 1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복사마이드
단계 1에서 수득한 에틸 1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (0.56 g, 2.127 mmol)를 제조예 6의 단계 2과 단계 3을 순차적으로 진행하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 14 %)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.16 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.76 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.48 (m, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.19 (t, 3H)
제조예 36: 메틸 2-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)2-메틸프로판오에이트
단계 1: 메틸 2-(4-(브로모메틸)페닐)-2-메틸프로판오에이트
메틸 2-메틸-2-(p-톨릴)프로판오에이트를 DCE (55.3 ml)에 녹여서 N-브로모숙신이마이드 (4.63 g, 26.0 mmol)와 아조비스아이소뷰티로나이트릴 (0.085 g, 0.520 mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 EA로 희석시킨 후에 소금물로 씻어주고 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시켰다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.(수율 56.7%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.37-7.27 (m, 4H), 4.47 (s, 2H), 3.65 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.56 (d, J = 3.2 Hz, 6H)
단계 2: 메틸 2-(4-사이아노메틸)페닐)-2-메틸프로판오에이트
단계 1에서 제조한 메틸 2-(4-(브로모메틸)페닐)-2-메틸프로판오에이트 (100 mg, 0.369 mmol)를 DMF (5 ml)에 녹여서 사이안화 칼륨 (36.0 mg, 0.553 mmol)을 첨가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종결시킨 후 다이에틸 에테르로 희석시켜 소금물로 씻어주고 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시켰다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 52.4%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.54 (d, J = 15.6 Hz, 6H)
단계 3: 메틸 2-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)-2-메틸프로판오에이트
단계 2에서 제조한 메틸 2-(4-사이아노메틸)페닐)-2-메틸프로판오에이트 (1.46 g, 6.72 mmol) 을 메탄올 (8.4 ml)에 녹여서 4N HCl 용액 (8.40 ml, 33.6 mmol)을 첨가하였다. 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 에틸 아세테이트로 희석시킨 후에 소금물로 씻어주고 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시켰다. 실리카겔 컬럼으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 32.1%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 1.57 (s, 6H)
단계 4: 2-(4-(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로페인-2-일)페닐)아세트산
단계 3에서 제조한 메틸 2-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)-2-메틸프로판오에이트 (27 mg, 0.108 mmol)를 THF (1 ml)와 메탄올 (1 ml)에 녹여서 물 (0.5 ml)에 녹인 수산화리튬 (2.58 mg, 0.108 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고 EA로 희석시킨 후에 소금물로 씻어주고 마그네슘 설페이트로 유기 용매를 건조시켰다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 100%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.36-7.19 (m, 7H), 3.75-3.57 (m, 6H), 1.69-1.50 (m, 6H)
단계 5: 메틸 2-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)-2-메틸프로판오에이트
단계 4에서 제조한 2-(4-(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로페인-2-일)페닐)아세트 산 (26 mg, 0.110 mmol)을 이용하여 제조예 6의 단계 3과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 77%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.47 (d, J = 59.9 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 1.56 (t, J = 14.6 Hz, 6H)
제조예 37: 메틸 3-(4-(1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)프로판오에이트
2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로판산 (1.00 g, 4.11 mmol)을 DCM (21 mL)에 녹이고, 옥살릴 클로라이드 (0.94 g, 7.40 mmol)을 넣고 DMF를 5 방울 넣어주었다. 반응 혼합물은 상온에서 30분 동안 교반하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 농축물을 THF (21 mL)에 녹이고 온도를 0℃로 낮추고 포타슘 tert-뷰톡사이드 (0.55 g, 4.94 mmol)을 넣어주었다. 상온에서 12시간 동안 교반하고 물을 가한 뒤에 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물과 소금물로 씻어 준 뒤에 마그네슘 설페이트로 유기층을 건조하고 감압하에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-뷰틸 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로판오에이트를 얻었다. 이어서 제조예 10과 유사한 방법을 순차적으로 사용하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 31%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.37-7.29 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.97 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 3.67 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.66-1.44 (m, 6H)
제조예 38: 에틸 3-(4-(3-카바모일아제티딘-1-일)페닐)프로판오에이트
단계 1: 벤질 1-(4-폼일페닐)아제티딘-3-카복실레이트
1-(4-폼일페닐)아제티딘-3-카복실산 (1.50 g, 7.31 mmol), 포타슘카보네이트 (1.11 g, 8.04 mmol), 벤질 브로마이드 (1.25 g, 7.31 mmol)을 DMF (7.3 mL)에 넣고 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가한 뒤에 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물과 소금물로 씻어 준 뒤에 마그네슘 설페이트로 유기층을 건조하고 감압하에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 56%)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.74 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45-7.29 (m, 5H), 6.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.26-4.13 (m, 4H), 3.70-3.59 (m, 1H)
단계 2: 1-(4-(3-에톡시-3-옥소프로필)페닐)아제티딘-3-카복실산
단계 1에서 얻은 벤질 1-(4-폼일페닐)아제티딘-3-카복실레이트 (1.20 g, 4.06 mmol)을 제조예 25의 단계 2와 단계 3을 순차적으로 적용하여 표제 화합물을 수득하였다. (수율 52%)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.18-3.97 (m, 6H), 3.59 (dd, J = 14.4, 6.2 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.30-1.16 (m, 3H)
단계 3: 에틸 3-(4-(3-(클로로카보닐)아제틴-1-일)페닐)프로판오에이트
단계 2에서 합성한 1-(4-(3-에톡시-3-옥소프로필)페닐)아제티딘-3-카복실산 (590 mg, 2.13 mmol)을 다이클로로메테인에 녹인 후 0℃로 내리고 옥살릴 클로라이드 (0.37 ml, 4.26 mmol)을 적가하고 상온으로 서서히 올려주었다. 반응 종결 후 감압 농축하여 추가적인 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. (수율 99%)
m/z (M+H)+ calculated for C15H19ClNO3: 296, found 296
단계 4: 에틸 3-(4-(3-카바모일아제티딘-1-일)페닐)프로판오에이트
단계 3에서 수득한 에틸 3-(4-(3-(클로로카보닐)아제틴-1-일)페닐)프로판오에이트 (629 mg, 2.127 mmol)을 제조예 6의 단계 3과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 4%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.08-6.90 (m, 2H), 6.57 (dd, J = 23.8, 15.6 Hz, 2H), 6.09 (s, NH), 5.59 (s, NH), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 3H), 3.87-3.54 (m, 2H), 3.50-3.32 (m, 2H), 3.02-2.86 (m, 1H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.72-2.43 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
제조예 39: 메틸 2-(4-카바모일피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복실레이트
단계 1: 1-(5-(메톡시카보닐)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산
피페리딘-4-카복실산 (50 mg, 0.387 mmol)과 메틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트 (80 mg, 0.465 mmol)를 DMF에 녹이고 TEA (108 μl, 0.774 mmol)을 넣어준 후 80℃에서 교반하였다. 1시간 동안 교반한 후 TLC를 통해 반응이 완결되었음을 확인하였다. 추출과정을 통해 DMF를 제거하고 중화시켜 유기층을 얻은 후, 마그네슘 설페이트로 물기를 제거하고 감압 증류를 통해 얻어진 물질을 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌클로라이드:메탄올 = 10:1)로 정제하여 1-(5-(메톡시카보닐)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산 (40 mg, 0.151 mmol, 수율 39%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, Methanol-D4) δ8.77 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.22-3.04 (m, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.09-1.88 (m, 2H), 1.75-1.49 (m, 2H)
단계 2: 메틸 2-(4-카바모일피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복실레이트
단계 1에서 수득한 1-(5-(메톡시카보닐)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복실산 (42.8 mg, 0.151 mmol)을 제조예 6의 단계 3과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 88%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.80 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 4.81-4.70 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 3.86-3.75 (m, 3H), 3.24-3.13 (m, 1H), 2.65 (tt, J = 10.7, 3.9 Hz, 1H), 2.12-1.84 (m, 5H), 1.86-1.61 (m, 3H)
제조예 40:
tert
-뷰틸 2-(4-(4-카바모일피페리딘-1-일)페닐)아세테이트
Tert-뷰틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트 (0.3 g, 1.106 mmol)와 에틸 피페리딘-4-카복실레이트 (0.209 g, 1.328 mmol)를 이용하여 제조예 2의 단계 1, 제조예 6의 단계 2, 단계 3에서와 유사한 방법을 순차적으로 진행하여 원하는 생성물을 얻었다. (3단계 수율 20.1%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.90-6.83 (2H), 5.60 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.70 (td, J = 12.1, 2.4 Hz, 2H), 2.32-2.20 (m, 1H), 1.96 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.84 (qd, J = 12.2, 3.7 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 10.5 Hz, 9H)
제조예 41: 메틸 2-(4-(4-카바모일피페리딘-1-일)페닐)-2-메틸프로판오에이트
메틸 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로판오에이트 (0.20 g, 0.78 mmol)과 tert-뷰틸 피페리딘-4-카복실레이트 (0.17 g, 0.93 mmol)을 사용하여 제조예 2와 제조예 6의 단계 3의 방법을 순차적으로 진행하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 64%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.23-7.13 (m, 2H), 6.91-6.80 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 3.70 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 2.72 (td, J = 12.1, 2.3 Hz, 2H), 2.27 (qd, J = 7.8, 4.0 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.84 (qd, J = 12.2, 3.9 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.3 Hz, 6H)
제조예 42: 메틸 2-(6-(4-카바모일피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-메틸프로판오에이트
메틸 2-(6-클로로피리딘-3-일)-2-메틸프로판오에이트 (2.05 g, 9.59 mmol)과 tert-뷰틸 피페리딘-4-카복실레이트 (2.13 g, 11.51 mmol)을 사용하여 제조예 41과 유사한 방법으로 진행하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 12%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.15 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.30 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.95-2.76 (m, 2H), 2.45-2.28 (m, 1H), 2.00-1.88 (2H), 1.80-1.63 (m, 2H), 1.53 (d, J = 1.8 Hz, 6H)
제조예 43: 에틸 2-(5-(4-카바모일피페리딘-1-일)-2
H
-테트라졸-2-일)아세테이트
단계 1: 4-벤질 1-(
tert
-뷰틸)-피페리딘-1,4-다이카복실레이트
1-(tert-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산 (4.37 g, 19.06 mmol)를 아세톤에 녹이고 벤질 브로마이드 (2.72 ml, 22.87 mmol)와 포타슘 카보네이트 (6.32 g, 45.7 mmol)를 넣고 2 시간 동안 환류냉각기를 연결하고 가열해준다. 반응 종결 후 상온으로 식힌 후 물을 넣어주고 유기층을 분리하여 마그네슘 설페이트로 물기를 제거하고 감압 증류를 통해 얻어진 물질을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 4-벤질 1-(tert-뷰틸)-피페리딘-1,4-다이카복실레이트 (6.09 g, 19.07 mmol, 수율 99%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.45-7.27 (m, 6H), 5.12 (s, 2H), 4.07-3.91 (2H), 2.91-2.71 (2H), 2.56-2.39 (m, 1H), 1.88 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.71-1.56 (m, 2H), 1.44 (t, J = 15.1 Hz, 9H)
단계 2: 벤질 피페리딘-4-카복실레이트
단계 1에서 수득한 4-벤질 1-(tert-뷰틸)-피페리딘-1,4-다이카복실레이트 (6.09 g, 19.07 mmol)를 제조예 2의 단계 2와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 48%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ7.40-7.20 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 2.98 (td, J = 8.5, 4.1 Hz, 2H), 2.58 (td, J = 12.1, 2.7 Hz, 2H), 2.50 (qd, J = 7.5, 3.5 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 13.7, 3.2 Hz, 2H), 1.70-1.47 (m, 2H)
단계 3: 벤질 1-사이아노피페리딘-4-카복실레이트
단계 2에서 수득한 벤질 피페리딘-4-카복실레이트 (1.9934 g, 9.09 mmol)를 아세토나이트릴에 녹이고 DIPEA (4.76 ml, 27.3 mmol)와 사이아노 브로마이드 (0.573 ml, 10.91 mmol)를 넣어주고 상온에서 2 시간 교반해 주었다. 반응 종결 후 물을 넣어주고 유기층을 분리하여 마그네슘 설페이트로 물기를 제거하고 감압 증류를 통해 얻어진 물질을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 벤질 1-사이아노피페리딘-4-카복실레이트 (2.1838 g, 8.94 mmol, 수율 98%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.45-7.27 (m, 5H), 5.20-5.05 (2H), 3.41 (td, J = 8.5, 4.3 Hz, 2H), 3.15-2.95 (m, 2H), 2.57-2.37 (m, 1H), 1.98 (dd, J = 14.2, 3.7 Hz, 2H), 1.92-1.73 (2H)
단계 4: 벤질 1-(2
H
-테트라졸-5-일)피페리딘-4-카복실레이트
단계 3에서 수득한 벤질 1-사이아노피페리딘-4-카복실레이트 (2.1838 g, 8.94 mmol)을 DMF에 녹이고 암모늄 클로라이드 (0.717 g, 13.41 mmol)와 소디움 아자이드 (0.872 g, 13.41 mmol)를 넣고 100℃에서 6 시간 반응시켰다. 반응 종결 후 물을 넣어주고 유기층을 분리하여 마그네슘 설페이트로 물기를 제거하고 감압 증류를 통해 얻어진 물질을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 벤질 1-(2H-테트라졸-5-일)피페리딘-4-카복실레이트 (2.57 g, 8.94 mmol, 수율 99%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ7.95 (s, 1H), 7.31 (dt, J = 12.3, 4.3 Hz, 5H), 5.12 (s, 2H), 3.78 (dt, J = 13.3, 3.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.21-3.05 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.76-2.56 (m, 1H), 2.00 (dd, J = 13.5, 3.4 Hz, 2H), 1.74 (ddd, J = 24.6, 11.3, 4.0 Hz, 2H)
단계 5: 벤질 1-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2
H
-테트라졸-5-일)피페리딘-4-카복실레이트
단계 4에서 합성한 벤질 1-(2H-테트라졸-5-일)피페리딘-4-카복실레이트 (1.465 g, 5.10 mmol)를 DMF에 녹이고 포타슘 카보네이트 (1.409 g, 10.20 mmol)와 에틸 2-브로모아세테이트 (1.277 g, 7.65 mmol)를 넣고 상온에서 12 시간 교반해주었다. 반응 종결 후 물을 넣어주고 유기층을 분리하여 마그네슘 설페이트로 물기를 제거하고 감압 증류를 통해 얻어진 물질을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 벤질 1-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2H-테트라졸-5-일)피페리딘-4-카복실레이트 (1.8039 g, 4.83 mmol, 수율 95%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.44-7.27 (m, 5H), 5.17 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.31-4.19 (m, 2H), 4.03 (td, J = 8.5, 4.6 Hz, 2H), 3.13-2.93 (m, 2H), 2.55 (tt, J = 11.1, 3.8 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 1.81 (ddd, J = 24.8, 11.1, 4.2 Hz, 2H), 1.32-1.26 (m, 3H)
단계 6: 1-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2
H
-테트라졸-5-일)피페리딘-4-카복실산
단계 5에서 얻은 벤질 1-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2H-테트라졸-5-일)피페리딘-4-카복실레이트 (1.8039 g, 4.83 mmol)를 제조예 10의 단계 2와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 79%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ5.35 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.96 (dt, J = 13.0, 3.5 Hz, 2H), 3.14-2.93 (m, 2H), 2.61-2.42 (m, 1H), 1.96 (dd, J = 13.7, 3.2 Hz, 2H), 1.71 (ddd, J = 24.7, 11.4, 4.1 Hz, 2H), 1.34-1.21 (m, 3H)
단계 7: 에틸 2-(5-(4-카바모일피페리딘-1-일)-2
H
-테트라졸-2-일)아세테이트
단계 6에서 얻은 1-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2H-테트라졸-5-일)피페리딘-4-카복실산 (1.085 g, 4.83 mmol)를 제조예 6의 단계 3과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 13%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ5.35 (s, 2H), 4.32-4.16 (2H), 4.05 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.32 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.96 (td, J = 12.6, 2.7 Hz, 2H), 2.50-2.34 (2H), 1.84 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.74 (td, J = 12.1, 4.4 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
제조예 44: 에틸 2-(4-카바모일피페리딘-1-일)아세테이트
피페리딘-4-카복사마이드 (300 mg, 2.341 mmol)와 에틸 2-브로모아세테이트 (311 μl, 2.81 mmol)를 이용하여 제조예 43의 단계 3과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 합성하였다. (수율 36%)
1H-NMR (MeOD) δ4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.00 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.35-2.16 (m, 3H), 1.88-1.72 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
제조예 45: 에틸 1-(4-(1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)피페리딘-4-카복실레이트
에틸 피페리딘-4-카복실레이트 (0.13 g, 0.80 mmol)과 tert-뷰틸 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로판오에이트 (0.2 g, 0.67 mmol)을 사용하여 제조예 41과 유사한 방법으로 진행하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 72%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.27-7.15 (m, 2H), 6.95-6.75 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.19-4.06 (2H), 3.60 (dt, J = 12.3, 3.4 Hz, 2H), 2.83-2.66 (m, 2H), 2.46-2.32 (m, 1H), 1.98 (dd, J = 13.3, 2.7 Hz, 2H), 1.92-1.74 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
제조예 46: 메틸 6-(3-카바모일피롤리딘-1-일)니코티네이트
단계 1: 3-벤질 1-(
tert
-뷰틸) 피롤리딘-1,3-다이카복실레이트
1-(tert-뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실산 (1.22 g, 5.67 mmol)를 DMF에 녹이고 벤질 브로마이드 (0.808 ml, 6.80 mmol)와 세슘 카보네이트 (2.216 g, 6.80 mmol)를 넣고 12 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종결 후 물을 넣어주고 유기층을 분리하여 마그네슘 설페이트로 물기를 제거하고 감압 증류를 통해 얻어진 물질을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 3-벤질 1-(tert-뷰틸) 피롤리딘-1,3-다이카복실레이트 (1.7 g, 5.57 mmol, 수율 98%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.34 (s, 5H), 5.12 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.12 (s, 2H), 1.43 (d, J = 11.0 Hz, 9H)
단계 2: 벤질 피롤리딘-3-카복실레이트
단계 1에서 얻은 3-벤질 1-(tert-뷰틸) 피롤리딘-1,3-다이카복실레이트 (1.7 g, 5.57 mmol)를 제조예 2의 단계 2와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 99%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.44-7.26 (m, 14H), 7.10 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 6H), 5.12 (s, 2H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 4.00 (td, J = 8.5, 4.6 Hz, 2H), 3.07-2.87 (m, 2H), 2.61-2.42 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 13.5, 3.9 Hz, 2H), 1.90-1.67 (m, 2H)
단계 3: 메틸 6-(3-((벤질옥시)카보닐)피롤리딘-1-일)니코티네이트
단계 2에서 얻은 벤질 피롤리딘-3-카복실레이트 (1.277 g, 6.22 mmol)를 제조예 2의 단계 1과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 46%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.44-7.30 (m, 5H), 6.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 16.0, 12.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.87-3.75 (2H), 3.76-3.63 (1H), 3.63-3.48 (1H), 3.29 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.43-2.28 (m, 2H)
단계 4: 1-(5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복실산
단계 3에서 얻은 메틸 6-(3-((벤질옥시)카보닐)피롤리딘-1-일)니코티네이트 (524 mg, 1.539 mmol)를 제조예 10의 단계 2와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 99%)
1H-NMR (MeOD) δ8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (t, J = 5.0 Hz, 3H), 3.71-3.51 (m, 3H), 3.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.42-2.25 (m, 2H)
단계 5: 메틸 6-(3-카바모일피롤리딘-1-일)니코티네이트
단계 4에서 얻은 1-(5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복실산 (423 mg, 1.690 mmol)을 DMF에 녹이고 온도를 0℃로 내린 후 암모늄 클로라이드 (380 mg, 7.10 mmol), DIPEA (886 μl, 5.07 mmol)와 1-하이드록시벤조트리아졸 (337 mg, 2.197 mmol)를 넣어주었다. 반응 용액에 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이마이드 (389 mg, 2.028 mmol)를 천천히 소분하여 넣어준 후 반응 온도를 상온으로 올리고 12 시간 교반해 주었다. 반응 종결 후 물을 넣어주고 유기층을 분리하여 마그네슘 설페이트로 물기를 제거하고 감압 증류를 통해 얻어진 물질을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 6-(3-카바모일피롤리딘-1-일)니코티네이트 (213 mg, 0.854 mmol, 수율 51%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ8.66-8.61 (1H), 8.02-7.96 (1H), 6.54-6.46 (1H), 3.85-3.80 (4H), 3.79-3.71 (1H), 3.69-3.56 (2H), 3.55-3.42 (1H), 3.23-3.06 (1H), 2.37-2.07 (3H)
제조예 47:
tert
-뷰틸 3-카바모일-3-메틸피롤리딘-1-카복실레이트
단계 1: 3-벤질 1-(
tert
-뷰틸) (
R
)-피롤리딘-1,3-다이카복실레이트
(R)-1-(tert-뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실산 (518 mg, 2.407 mmol)를 제조예 43의 단계 1과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 93%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.44-7.26 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.66-3.39 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.13 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.50-1.33 (9H)
단계 2: 3-벤질 1-(
tert
-뷰틸) 3-메틸피롤리딘-1,3-다이카복실레이트
단계 1에서 얻은 3-벤질 1-(tert-뷰틸) (R)-피롤리딘-1,3-다이카복실레이트 (684 mg, 2.240 mmol)를 무수의 THF에 녹이고 아이오도메테인 (0.42 ml, 6.72 mmol)을 넣고 반응 용액을 -78℃로 낮춘 후 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드 (6.72 ml, 6.72 mmol)를 천천히 적가하였다. TLC 확인 후 암모늄 하이드록사이드 수용액으로 반응을 종결 시키고 유기층을 분리하여 마그네슘 설페이트로 물기를 제거하고 감압 증류를 통해 얻어진 물질을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 3-벤질 1-(tert-뷰틸) 3-메틸피롤리딘-1,3-다이카복실레이트 (594 mg, 2.240 mmol, 수율 83%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.33 (dd, J = 13.3, 5.5 Hz, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.78 (dd, J = 16.0, 11.0 Hz, 1H), 3.40 (td, J = 13.6, 6.7 Hz, 2H), 3.19 (dd, J = 33.6, 11.2 Hz, 1H), 2.32 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 1.86-1.66 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.29 (d, J = 36.1 Hz, 3H)
단계 3: 1-(
tert
-뷰톡시카보닐)-3-메틸피롤리딘-3-카복실산
단계 2에서 얻은 3-벤질 1-(tert-뷰틸) 3-메틸피롤리딘-1,3-다이카복실레이트 (80 mg, 0.250 mmol)를 제조예 10의 단계 2와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 99%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ3.75 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.47-3.31 (m, 2H), 3.09 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.38-2.21 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.30 (s, 3H)
단계 4:
tert
-뷰틸 3-카바모일-3-메틸피롤리딘-1-카복실레이트
단계 3에서 얻은 1-(tert-뷰톡시카보닐)-3-메틸피롤리딘-3-카복실산 (60 mg, 0.262 mmol)를 제조예 46의 단계 5와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 62%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ5.87-5.28 (2H), 3.81-3.61 (m, 1H), 3.50 (d, J = 36.0 Hz, 2H), 3.23 (s, 1H), 2.28 (s, 1H), 1.79 (dd, J = 12.5, 7.0 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 12.5 Hz, 10H), 1.36 (d, J = 13.7 Hz, 3H)
제조예 48: 메틸 6-(3-카바모일-3-메틸피롤리딘-1-일)니코티네이트
단계 1: 벤질 3-메틸피롤리딘-3-카복실레이트
제조예 47의 단계 2에서 얻은 3-벤질 1-(tert-뷰틸) 3-메틸피롤리딘-1,3-다이카복실레이트 (510 mg, 1.597 mmol)를 제조예 2의 단계 2와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 99%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ7.44-7.25 (m, 5H), 5.28-5.11 (m, 2H), 3.76 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.40 (ddd, J = 12.6, 7.5, 4.3 Hz, 1H), 3.27-3.17 (m, 1H), 3.05 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.53-2.34 (m, 1H), 2.07-1.87 (m, 1H), 1.41 (s, 3H)
단계 2: 메틸 6-(3-((벤질옥시)카보닐)-3-메틸피롤리딘-1-일)니코티네이트
단계 1에서 얻은 벤질 3-메틸피롤리딘-3-카복실레이트 (357 mg, 1.628 mmol)와 메틸 6-클로로니코티네이트 (307 mg, 1.791 mmol)를 이용하여 제조예 2의 단계 1과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 23%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.39-7.26 (m, 6H), 6.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 4.13-4.00 (1H), 3.85 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.48-3.30 (1H), 2.52 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 1.96 (dd, J = 7.1, 5.7 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H)
단계 3: 1-(5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-카복실산
단계 2에서 얻은 메틸 6-(3-((벤질옥시)카보닐)-3-메틸피롤리딘-1-일)니코티네이트 (130 mg, 0.367 mmol)를 제조예 10의 단계 2와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 99%)
1H-NMR (MeOD) δ8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.09-3.98 (1H), 3.87 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 3.70-3.55 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 2.52 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.03-1.88 (m, 1H), 1.41 (s, 3H)
단계 4: 메틸 6-(3-카바모일-3-메틸피롤리딘-1-일)니코티네이트
단계 3에서 얻은 1-(5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-카복실산 (97 mg, 0.367 mmol)를 제조예 46의 단계 5와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 59%)
1H-NMR (MeOD) δ8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 3.69-3.56 (m, 2H), 2.87-2.81 (2H), 2.76 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.56-2.40 (m, 1H), 2.10-1.94 (1H), 1.46 (d, J = 22.3 Hz, 3H)
제조예 49:
tert
-뷰틸 2-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페녹시)아세테이트
2-(4-하이드록시페닐)아세트아마이드 (1.00 g, 6.62 mmol)과 tert-뷰틸 2-브로모아세테이트 (1.36 g, 6.95 mmol)을 사용하여 제조예 38의 단계 1과 유사한 방법을 사용하여 생성물을 얻었다. (수율 85%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.22-7.14 (m, 2H), 6.87 (dt, J = 9.5, 2.4 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.48 (s, 9H)
제조예 50: 메틸 2-(4-(2-아미노-2-옥소에톡시)페닐)아세테이트
메틸 2-(4-하이드록시페닐)아세테이트 (1.00 g, 6.02 mmol)과 tert-뷰틸 2-브로모아세테이트 (1.29 g, 6.62 mmol)을 사용하여 제조예 38의 단계 1, 제조예 2의 단계 2, 제조예 6의 단계 3의 방법을 순차적으로 진행하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 52%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.25-7.19 (m, 2H), 6.89 (dt, J = 9.3, 2.5 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.58 (s, 2H)
제조예 51: 메틸 2-(4-(2-아미노-2-옥소에톡시)페닐)프로판오에이트
메틸 2-(4-(벤질옥시)페닐)아세테이트 (3.10 g, 12.10 mmol)과 아이오도메테인 (6.87 g, 48.4 mmol)을 사용하여 제조예 4의 단계 2, 제조예 10의 단계 2, 제조예 50을 순차적으로 진행하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 63%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 43.9 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.74-3.57 (m, 4H), 1.45 (d, J = 7.3 Hz, 3H)
제조예 52: 메틸 3-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페녹시)-2,2-다이메틸프로판오에이트
메틸 3-하이드록시-2,2-다이메틸프로판오에이트 (0.80 g, 6.02 mmol)과 메틸 2-(4-하이드록시페닐)아세테이트 (1.00 g, 6.02 mmol)을 사용하여 제조예 4의 단계 1, 제조예 6의 단계 2, 단계 3을 순차적으로 진행하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 34%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 1.28 (s, 6H)
제조예 53: 에틸 (
R
)-2-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페녹시)프로판오에이트
벤질 2-(4-하이드록시페닐)아세테이트 (0.80 g, 3.30 mmol) 과 에틸 (S)-2-하이드록시프로판오에이트 (0.43 g, 3.63 mmol) 을 사용하여 제조예 4의 단계 1, 제조예 10의 단계2, 단계 4를 순차적으로 진행하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 33%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.87 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.70 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 1.59 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
제조예 54: 메틸 (S)-2-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페녹시)프로판오에이트
메틸 (R)-2-하이드록시프로판오에이트 (1.081 ml, 11.35 mmol)와 벤질 2-(4-하이드록시페닐)아세테이트 (2.5 g, 10.32 mmol)를 사용하여 제조예 4의 단계 1, 제조예 10의 단계 2, 단계 4를 순차적으로 진행하여 원하는 생성물을 얻었다. (3단계 수율 11.3%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.25-7.16 (m, 2H), 6.88 (dt, J = 9.4, 2.5 Hz, 2H), 5.41 (d, J = 28.4 Hz, 2H), 4.77 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 1.43-1.04 (m, 3H)
제조예 55: 에틸 2-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페녹시)-2-메틸프로판오에이트
벤질 2-(4-하이드록시페닐)아세테이트 (0.80 g, 3.30 mmol)과 에틸 2-브로모-2-메틸프로판오에이트 (1.29 g, 6.60 mmol)을 사용하여 제조예 38의 단계 1, 제조예 10의 단계 2, 단계 4를 순차적으로 진행하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 55%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.88-5.29 (m, 2H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
제조예 56: 메틸 2-(4-((4-(2-아미노-2-옥소에틸)페녹시)메틸)페닐)-2-메틸프로판오에이트
메틸 2-(4-하이드록시페닐)아세테이트 (1.50 g, 9.03 mmol)과 메틸 2-(4-(브로모메틸)페닐)-2-메틸프로판오에이트 (2.69 g, 9.93 mmol)을 사용하여 제조예 38의 단계 1, 제조예 6의 단계 2, 단계 3을 순차적으로 진행하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 52%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.43-7.28 (m, 4H), 7.18 (dt, J = 9.3, 2.5 Hz, 2H), 6.95 (dt, J = 9.3, 2.5 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 1.57 (s, 6H)
제조예 57: (
R
)-2-클로로-6-(3-(2-사이클로뷰톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진
2-(벤질옥시)페놀 (2.00 g, 9.99 mmol)과 브로모사이클로뷰테인 (2.70 g, 19.98 mmol)를 이용하여 제조예 73과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 29%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.92 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.02-6.90 (m, 2H), 6.89-6.81 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.62-4.52 (m, 1H), 4.28 (td, J = 7.2, 3.5 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 13.3, 3.2 Hz, 1H), 3.81-3.68 (m, 1H), 3.68-3.50 (m, 2H), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.23-1.75 (m, 6H), 1.73-1.52 (m, 2H)
제조예 58: 메틸 2-(4-(3-아미노-2,2-다이메틸-3-옥소프로필)페닐)-2-메틸프로판오에이트
단계 1:
tert
-뷰틸 3-(4-(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트
메틸 2-(4-(브로모메틸)페닐)-2-메틸프로판오에이트 (5.40 g, 19.91 mmol)와 tert-뷰틸 아이소뷰티레이트 (3.45 g, 23.90 mmol)를 제조예 33의 단계 1과 유사한 방법으로 진행하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 78%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D:) δ7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.78 (s, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.11 (s, 6H)
단계 2: 메틸 2-(4-(3-아미노-2,2-다이메틸-3-옥소프로필)페닐)-2-메틸프로판오에이트
단계 1에서 수득한 tert-뷰틸 3-(4-(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (0.50 g, 1.50 mmol)를 제조예 10의 단계 3, 단계 4를 순차적으로 진행하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 72%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.81 (d, J = 49.4 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.79 (s, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.15 (d, J = 1.4 Hz, 6H)
제조예 59:
tert
-뷰틸 3-(4-(1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트
제조예 58의 단계 1에서 수득한 tert-뷰틸 3-(4-(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (0.50 g, 1.50 mmol)를 제조예 6의 단계 2, 단계 3을 순차적으로 진행하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 76%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 2.78 (s, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.10 (s, 6H)
제조예 60: 벤질 (
E
)-4-(3-아미노-3-옥소프롭-1-엔-1-일)바이사이클로[2.2.2]옥테인-1-카복실레이트
단계 1: 벤질 4-(하이드록시메틸)바이사이클로[2.2.2]옥테인-1-카복실레이트
4-(하이드록시메틸)바이사이클로[2.2.2]옥테인-1-카복실산 (8.50 g, 46.1 mmol)과 벤질 브로마이드 (11.84 g, 69.2 mmol)를 제조예 38의 단계 1과 유사한 방법으로 진행하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 66%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.42-7.27 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 1.88-1.76 (m, 6H), 1.49-1.37 (m, 6H)
단계 2: 벤질 4-폼일바이사이클로[2.2.2]옥테인-1-카복실레이트
옥살릴 클로라이드 (1.02 g, 8.02 mmol)을 DCM (25 mL)에 녹이고, 온도를 -78℃로 낮추었다. DMSO (1.25 g, 16.04 mmol)을 추가로 넣고 5분 뒤에 단계 1에서 얻은 벤질 4-(하이드록시메틸)바이사이클로[2.2.2]옥테인-1-카복실레이트 (2.00 g, 7.29 mmol)를 DCM (10 mL)에 녹여 넣어주었다. 추가로 15분 동안 교반한 뒤에 트라이에틸아민 (3.69 g, 36.4 mmol)을 넣고 온도를 상온으로 올려주었다. 혼합물에 물을 가한 뒤에 DCM으로 추출하였다. 유기층은 마그네슘 설페이트로 건조하고 필터한 뒤에 감압하에서 농축시키고 추가의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ9.44 (s, 1H), 7.39-7.27 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 1.91-1.82 (m, 6H), 1.72-1.62 (m, 6H)
단계 3: 벤질 (
E
)-4-(3-아미노-3-옥소프롭-1-엔-1-일)바이사이클로[2.2.2]옥테인-1-카복실레이트
단계 2에서 얻은 벤질 4-폼일바이사이클로[2.2.2]옥테인-1-카복실레이트 (1.00 g, 3.67 mmol)을 제조예 18과 유사한 방법으로 진행하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 68%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.39-7.27 (m, 5H), 6.76 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 1.91-1.81 (m, 6H), 1.59-1.55 (m, 6H)
제조예 61: 메틸 4-(2-아미노-2-옥소에틸)바이사이클로[2.2.2]옥테인-1-카복실레이트
2-(4-(메톡시카보닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산 (0.90 g, 3.98 mmol)를 제조예 6의 단계 3과 유사한 방법으로 진행하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 84%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ5.51 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.01 (s, 2H), 1.91-1.70 (m, 6H), 1.62-1.47 (m, 6H)
제조예 62:
tert
-뷰틸 3-(3-(3-아미노-3-옥소프로필)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트
1-브로모-3-(브로모메틸)벤젠 (5.00 g, 20.01 mmol)와 tert-뷰틸 아이소뷰티레이트 (3.46 g, 24.01 mmol)를 제조예 33의 단계 1, 제조예 10의 단계 1, 단계 2, 제조예 6의 단계 2, 단계 3을 순차적으로 진행하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 31%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D:) δ7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 2.92 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.10 (s, 6H)
제조예 63:
tert
-뷰틸 3-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트
2-(4-(브로모메틸)페닐)아세트산 (14.0 g, 61.1 mmol)와 tert-뷰틸 아이소뷰티레이트 (26.4 g, 183 mmol)를 제조예 33과 유사한 방법을 진행하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 42%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D:) δ7.19-7.11 (m, 4H), 5.38 (d, J = 23.8 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 1.46-1.37 (9H), 1.11 (s, 6H)
제조예 64:
tert
-뷰틸 (
R
)-3-(3-(3-카바모일피페리딘-1-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트
1-브로모-3-(브로모메틸)벤젠 (5.00 g, 20.01 mmol)와 tert-뷰틸 아이소뷰티레이트 (3.46 g, 24.01 mmol)를 제조예 33의 단계 1, 제조예 2의 단계 1, 제조예 6의 단계 2, 단계 3을 순차적으로 진행하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 16%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D:) δ7.18-7.09 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79-6.66 (m, 3H), 5.80 (s, 1H), 3.30-3.23 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.77 (dd, J = 16.0, 13.3 Hz, 2H), 2.59 (s, 1H), 1.92-1.77 (m, 3H), 1.77-1.64 (m, 1H), 1.45-1.35 (m, 9H), 1.15-1.06 (m, 6H)
제조예 65: 벤질 (
E
)-2-(4-(3-아미노-3-옥소프롭-1-엔-1-일)페닐)-2-메틸프로판오에이트
2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로판산 (5.00 g, 20.57 mmol)과 벤질 브로마이드 (4.22 g, 24.68 mmol)를 제조예 43의 단계 1, 제조예 10의 단계 1, 단계 3, 단계 4를 순차적으로 진행하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 60%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.66-7.59 (m, 1H), 7.54-7.40 (m, 2H), 7.40-7.25 (m, 5H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.47-6.40 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 1.59 (s, 6H)
제조예 66: (
R
)-2-클로로-4-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피리미딘
제조예 70의 단계 3에서 수득한 (R)-3-에톡시-2-(피페리딘-3-일옥시)피리딘 염산염 (5.90 g, 22.80 mmol)과 2,4-다이클로로피리미딘 (3.74 g, 25.08 mmol)을 제조예 1의 단계 3과 유사한 방법을 사용하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 26%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.91 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.82 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.05-3.59 (m, 6H), 2.25-1.90 (m, 3H), 1.76-1.57 (m, 1H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
제조예 67:
tert
-뷰틸 3-(4-(2-((2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트
제조예 63에서 수득한 tert-뷰틸 3-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (0.50 g, 1.50 mmol)와 2,4-다이클로로피리미딘 (0.20 g, 1.34 mmol)를 제조예 2의 단계 1과 유사한 방법으로 진행하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 28%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.17 (s, 4H), 3.72 (s, 2H), 3.70-3.65 (m, 1H), 2.82 (s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.12 (s, 6H)
제조예 68: (
R
)-4-클로로-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘
제조예 1의 단계 1에서 수득한 tert-뷰틸-(R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (15.0 g, 46.7 mmol)와 2,4-다이클로로피리미딘 (13.9 g, 93 mmol)을 이용하여 제조예 1 (단계 2, 단계 3)과 유사한 방법으로 합성하였다. (수율 19%)
m/z (M+H)+ calculated for C17H21ClN3O2: 334, found 334
제조예 69: (
R
)-2-클로로-4-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘
제조예 1의 단계 1에서 수득한 tert-뷰틸-(R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (15.0 g, 46.7 mmol)와 2,4-다이클로로피리미딘 (13.9 g, 93 mmol)을 이용하여 제조예 1 (단계 2, 단계 3)과 유사한 방법으로 합성하였다. (수율 72%)
m/z (M+H)+ calculated for C17H21ClN3O2: 334, found 334
제조예 70: (
R
)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진
단계 1: 2-클로로-3-에톡시피리딘
2-클로로-3-하이드록시피리딘 (10.0 g, 77 mmol), 아이오도에테인 (14.45 g, 93 mmol), 포타슘카보네이트 (21.34 g, 154 mmol)을 DMF 77 mL에 넣고 상온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 필터하고 물을 가한 뒤에 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물과 소금물로 씻어 준 뒤에 마그네슘 설페이트로 유기층을 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 99%)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.96 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
단계 2:
tert
-뷰틸 (
R
)-3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트
소듐 하이드라이드 (3.38 g, 84 mmol)를 무수의 DMF 96 mL에 넣고, tert-뷰틸 (R)-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (17.00 g, 84 mmol)를 추가로 넣었다. 온도를 60℃로 올려 1시간 동안 교반하고, 단계 1에서 수득한 2-클로로-3-에톡시피리딘 (12.1 g, 77 mmol)을 넣은 뒤에 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가한 뒤에 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물과 소금물로 씻어 준 뒤에 마그네슘 설페이트로 유기층을 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 75%)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.68 (td, J = 3.2, 1.7 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.82-6.72 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 100.2 Hz, 4H), 2.16-1.96 (m, 1H), 1.96-1.70 (m, 2H), 1.68-1.50 (m, 1H), 1.50-1.27 (m, 12H)
단계 3: (
R
)-3-에톡시-2-(피페리딘-3-일옥시)피리딘 염산염
단계 2에서 얻은 tert-뷰틸 (R)-3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (31.5 g, 98 mmol)를 제조예 1의 단계 2와 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 4: (
R
)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)
단계 3에서 얻은 (R)-3-에톡시-2-(피페리딘-3-일옥시)피리딘 염산염 (30 g, 116 mmol)과 2,6-다이클로로피라진 (19 g, 128 mmol)을 제조예 1의 단계 3과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 80%)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.96 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 5.24 (td, J = 7.0, 3.4 Hz, 1H), 4.05-3.83 (m, 3H), 3.83-3.70 (m, 2H), 3.67-3.53 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 1H), 1.35-1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
제조예 71: (
R
)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리딘
제조예 1(단계 2)에서 얻은 (R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘 염산염 (10 g, 45.2 mmol)과 2,6-다이클로로피리딘 (11.37 g, 77 mmol)을 제조예 1(단계 3)과 유사한 방법을 사용하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 41%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.44-7.29 (m, 1H), 7.17-7.05 (m, 1H), 6.94-6.86 (m, 3H), 6.73-6.49 (m, 1H), 6.49-6.32 (m, 1H), 4.30-4.17 (m, 2H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.95-3.78 (m, 1H), 3.35-3.18 (m, 2H), 2.22-2.07 (m, 1H), 1.97-1.75 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.40 (q, J = 6.9 Hz, 3H)
제조예 72: (
R
)-2-클로로-4-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘
제조예 1의 단계 2에서 얻은 (R)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘 염산염 (0.23 g, 0.89 mmol)과 2,4-다이클로로-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘 (0.21 g, 0.98 mmol)을 제조예 1의 단계 3과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 86%)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.14-6.31 (m, 5H), 4.79-3.18 (m, 7H), 2.04 (s, 3H), 1.60 (s, 1H), 1.30 (dt, J = 29.7, 6.7 Hz, 3H)
제조예 73: (
R
)-2-클로로-6-(3-(2-아이소프로폭시페녹시)피페리딘-1-일)피라진
단계 1: 1-(벤질옥시)-2-아이소프로폭시벤젠
2-(벤질옥시)페놀 (1.15 g, 5.74 mmol), 2-브로모프로판 (1.413 g, 11.49 mmol), 포타슘카보네이트 (3.17 g, 22.97 mmol)를 DMF 19 ml에 녹이고 45℃에서 15시간 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완결된 것을 확인 후 감압하에서 유기용매를 제거하였다. 에틸아세테이트 (2 × 30 ml)로 추출 후 소금물 (20 ml)로 씻고 마그네슘 설페이트로 유기용매를 건조시킨 후 감압하에서 유기용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:30)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 93%)
m/z (M+H)+ calculated for C16H18O2: 242, found 243
단계 2: 2-아이소프로폭시페놀
단계 1에서 수득한 1-(벤질옥시)-2-아이소프로폭시벤젠 (1.3 g, 5.36 mmol)을 메탄올 40 ml에 녹이고 팔라듐 착콜 (0.143 g, 1.341 mmol)을 적가한 후 수소풍선을 이용하여 탈보호반응을 진행하였다. 반응이 완결된 것을 확인하고 셀라이트 패드로 필터한 후 감압하에서 유기용매를 제거하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 99%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.02-6.75 (m, 4H), 5.69 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 4.63-4.52 (m, 1H), 1.46-1.32 (m, 6H)
단계 3:
tert
-뷰틸 (
R
)-3-(2-아이소프로폭시페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트
단계 2에서 수득한 2-아이소프로폭시페놀 (0.81 g, 5.32 mmol)과 (S)-tert-뷰틸-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (1.07 g, 5.32 mmol)를 이용하여 제조예 1 (단계 1)에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 13.6%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.01-6.81 (m, 4H), 4.45 (td, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.03 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.83 (s, 1H), 1.74 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.32 (q, J = 2.9 Hz, 6H)
단계 4: (
R
)-3-(2-아이소프로폭시페녹시)피페리딘
단계 3에서 수득한 tert-뷰틸 (R)-3-(2-아이소프로폭시페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.27 g, 0.805 mmol)를 이용하여 제조예 1 (단계 2)에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다.
m/z (M+H)+ calculated for C16H18O2: 235.3, found 236.2
단계 5: (
R
)-2-클로로-6-(3-(2-아이소프로폭시페녹시)피페리딘-1-일)피라진
단계 4에서 수득한 (R)-3-(2-아이소프로폭시페녹시)피페리딘 (0.189 g, 0.803 mmol)을 이용하여 제조예 1 (단계 3)에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 25%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.93 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.01-6.85 (m, 4H), 4.44 (td, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 13.4, 3.1 Hz, 1H), 3.74 (qd, J = 6.5, 3.8 Hz, 1H), 3.64-3.47 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 1H), 2.03-1.85 (m, 2H), 1.61 (qd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 1.32-1.18 (m, 6H)
제조예 74: (
R
)-2-클로로-6-(3-(2-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진
(S)-tert-뷰틸-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (2.00 g, 9.94 mmol), 2-메톡시페놀 (1.23 g, 9.94 mmol)을 이용하여 제조예 1과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (3 단계 수율 32%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.95 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.13-6.82 (m, 4H), 4.31 (td, J = 7.8, 4.1 Hz, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.97-3.64 (m, 4H), 3.57-3.33 (m, 2H), 2.14 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.03-1.82 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 1H)
제조예 75: (
R
)-2-클로로-6-(3-(2-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피페리딘-1-일)피라진
(S)-tert-뷰틸-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (2.00 g, 9.94 mmol), 2-(트라이플루오로메톡시)페놀 (1.77 g, 9.94 mmol)을 이용하여 제조예 1과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 8%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.98 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.45-7.28 (1H), 7.25-7.07 (m, 2H), 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.93-3.70 (m, 1H), 3.67-3.39 (2H), 2.15 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.02-1.82 (m, 2H), 1.79-1.60 (m, 1H)
제조예 76: (
R
)-2-클로로-6-(3-(2-(2-플루오로에톡시)페녹시)피페리딘-1-일)피라진
단계 1: 1-(벤질옥시)-2-(2-플루오로에톡시)벤젠
2-플루오로에탄-1-올 (1.10 ml, 18.7 mmol), 2-(벤질옥시)페놀 (3.26 ml, 18.7 mmol), 트라이페닐포스핀 (5.50 g, 21.0 mmol)을 톨루엔 50 ml에 녹이고 상온에서 교반하였다. 이 반응물에 다이에틸아조다이카르복실레이트 (3.82 ml)를 톨루엔 44 ml에 희석하여 천천히 적가하였다. 상온에서 15 시간 교반 후 여과하고 디에틸에테르로 씻어준 후 1N 수산화나트륨 용액으로 씻고 마그네슘 설페이트로 유기용매를 건조시키고 감압하에서 유기용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 (에틸아세테이트:헥산 = 1:20)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 76%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.53-7.27 (m, 5H), 7.05-6.84 (m, 4H), 5.14 (s, 2H), 4.75 (dt, J = 47.4, 4.2 Hz, 2H), 4.29 (dt, J = 27.7, 4.3 Hz, 2H)
단계 2: 2-(2-플루오로에톡시)페놀
단계 1에서 얻은 1-(벤질옥시)-2-(2-플루오로에톡시)벤젠 (1.50 g, 6.09 mmol), 팔라듐 차콜 (0.65 g, 0.61 mmol)를 메탄올 122 ml에 녹이고 수소 가스를 불어넣으며 상온에서 교반하였다. 15 시간 교반 후 여과하고 감압하에서 유기용매를 제거하였다. (수율 96%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.04-6.75 (m, 4H), 5.76-5.61 (1H), 4.90-4.63 (m, 2H), 4.40-4.18 (2H)
단계 3: (
R
)-2-클로로-6-(3-(2-(2-플루오로에톡시)페녹시)피페리딘-1-일)피라진
(S)-tert-뷰틸-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (1.17 g, 5.83 mmol), 단계 2에서 얻은 2-(2-플루오로에톡시)페놀 (0.91 g, 5.8 mmol)을 이용하여 제조예 1에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 24%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.95 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.11-6.85 (m, 4H), 4.71 (dt, J = 47.6, 4.1 Hz, 2H), 4.41-4.28 (m, 1H), 4.28-4.14 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 13.5, 3.0 Hz, 1H), 3.83-3.47 (m, 3H), 2.18-2.05 (m, 1H), 2.04-1.84 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, 1H)
제조예 77: (
R
)-2-클로로-6-(3-(2-사이클로프로폭시페녹시)피페리딘-1-일)피라진
2-(벤질옥시)페놀 (2.00 g, 9.99 mmol)과 사이클로프로필 브로마이드 (3.63 g, 30.0 mmol)를 이용하여 제조예 73과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 8.1%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.92 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.93-6.85 (m, 1H), 4.23 (td, J = 7.5, 3.7 Hz, 1H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.83-3.67 (m, 2H), 3.59-3.44 (m, 2H), 2.15-2.04 (m, 1H), 2.02-1.84 (m, 2H), 1.67-1.51 (m, 1H), 0.74 (d, J = 4.6 Hz, 4H)
제조예 78:
tert-
뷰틸 3-(3'-(클로로카보닐)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2-다이메틸프로판오에이트
단계 1:
tert
-뷰틸 2,2-다이메틸-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)페닐)프로판오에이트
제조예 64에서 수득한 중간체 tert-뷰틸 3-(3-브로모페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (0.870 g, 2.78 mmol)와 비스(피나콜라토)다이보론 (0.846 g, 3.33 mmol)과 포타슘 아세테이트 (0.818 g, 8.33 mmol)을 1,4-다이옥세인 (13.89 ml)에 녹이고 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐, 디클로로메탄 부가물 (0.113 g, 0.139 mmol)을 넣어주었다. 100℃에서 16시간동안 환류교반하였다. 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압하에서 유기용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 32.4%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.69-7.54 (2H), 7.23 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 2.82 (s, 2H), 1.55 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.31 (s, 12H), 1.12 (s, 6H)
단계 2:
에틸 3'-(3-(
tert
-뷰톡시)-2,2-다이메틸-3-옥소프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실레이트
단계 1에서 수득한 tert-뷰틸 2,2-다이메틸-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)페닐)프로판오에이트 (0.173 g, 0.480 mmol)과 에틸 3-브로모벤조에이트 (0.100 g, 0.437 mmol)과 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐, 디클로로메탄 부가물 (0.018 g, 0.022 mmol)을 1,4-다이옥세인 (4.37 ml)에 녹이고 2M 탄산나트륨 용액 (0.655 ml, 1.310 mmol)을 적가한 후 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 상온으로 식힌 후 셀라이트 패드로 여과하고 디클로로메탄으로 씻어준 후 마그네슘 설페이트로 유기용매를 건조시키고 감압하에서 유기용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 68.6%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.24 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 (s, 2H), 1.43-1.37 (m, 12H), 1.15 (s, 6H)
단계 3:
3'-(3-(
tert
-뷰톡시)-2,2-다이메틸-3-옥소프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산
단계 2에서 얻은 에틸 3'-(3-(tert-뷰톡시)-2,2-다이메틸-3-옥소프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실레이트 (0.1145 g, 0.299 mmol)와 1N 수산화나트륨을 이용하여 가수분해 반응을 통해 원하는 생성물을 얻었다. (수율 32.1%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.33 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.91 (s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
단계 4:
tert-
뷰틸 3-(3'-(클로로카보닐)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2-다이메틸프로판오에이트
단계 3에서 얻은 3'-(3-(tert-뷰톡시)-2,2-다이메틸-3-옥소프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산 (0.0341 g, 0.096 mmol)을 이용하여 제조예 10 (단계 4)와 유사한 방법으로 아미드화 반응을 통하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 99%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.08-7.93 (m, 1H), 7.75 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 135.4 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 1.50-1.36 (m, 9H), 1.15 (s, 6H)
제조예 79:
tert-
뷰틸 3-(3'-(클로로카보닐)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2-다이메틸프로판오에이트
단계 1:
tert-
뷰틸 3-(4-브로모페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트
1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠 (2.311 g, 9.25 mmol)와 tert-뷰틸 아이소뷰티레이트 (2.0 g, 13.87 mmol)를 제조예 33의 단계 1과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 79%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.76 (s, 2H), 1.41 (d, J = 0.9 Hz, 9H), 1.10 (s, 6H)
단계 2:
tert-
뷰틸 3-(3'-(클로로카보닐)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2-다이메틸프로판오에이트
단계 1에서 수득한 tert-뷰틸 3-(4-브로모페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (2.27 g, 7.265 mmol)을 제조예 78과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 26.3%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.04 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82-7.61 (2H), 7.46 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.68-6.16 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.15-1.10 (6H)
실시예 1: (
R
)-1-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)우레아
제조예 2에서 얻은 (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-아민 (0.49 g, 1.57 mmol), 3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐 시아네이트 (0.44 g, 1.73 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 (0.55 ml, 3.14 mmol)을 디클로로메탄 30 ml에 넣고 상온에서 6시간 교반하였다. TLC로 반응 종결을 확인한 후 디클로로메탄으로 희석하고 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻은 후 마그네슘 설페이트로 유기용매를 건조시키고 감압하에서 유기용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 1)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 31%)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 11.40 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.69-6.89 (m, 4H), 4.46 (m, 1H), 3.95 (m, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 2.07-2.17 (m, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.30 (t, 3H)
실시예 2: ((6-((
R
)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)-
L
-페닐알라닌
단계 1: 메틸 ((6-((
R
)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)-
L
-페닐알라닌에이트
(S)-메틸 2-아미노-3-페닐프로판에이트 (32.5 mg, 0.1 mmol)을 디클로로메탄 1 ml에 섞어 0℃에서 교반하였다. 이 용액에 포화된 탄산수소나트륨 수용액 1 ml을 첨가한 후 트라이포스젠 (56.6 mg, 0.191 mmol)을 가한 후, 제조예 2에서 얻은 (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-아민 (50 mg, 0.159 mmol)을 가했다. 유기층을 분리해낸 후 용매를 THF로 전환시켜 70℃에서 12시간 교반하였다. 감압하에서 유기용매를 제거한 후 얻어진 생성물을 실리카겔 컬럼(아세톤 : 디클로로메탄 = 1 : 3)로 정제하여 원하는 에스테르 생성물을 얻었다. (수율 18%)
m/z (M+Na)+ calculated for C28H33N5O5Na: 542.6, found 542.3
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.07 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.09-7.11 (2H, m), 6.87-6.96 (m, 4H), 5.04 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.98-4.03 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.17 (d, 2H), 2.98 (t, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.58 (bs, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.40 (t, 3H), 1.26 (m, 1H)
단계 2: ((6-((
R
)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)-
L
-페닐알라닌
단계 1에서 얻은 에스테르 화합물 (15 mg, 0.029 mmol)을 0.3 ml THF 와 0.3 ml 물에 녹였다. 리튬 하이드록사이드 (3 mg, 0.1 mmol)을 첨가한 후 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 반응을 식힌 후 1N 염산 용액을 이용하여 pH 4.5에 맞추어 적정한 후 에틸 아세테이트로 희석하고 물층을 제거하고 마그네슘 설페이트로 반응물을 건조시킨 후 감압하에서 유기용매를 제거하여 원하는 생성물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.21 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.14 (m, 5H), 6.90 (m, 4H), 5.02 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.90 (d, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.20 (m, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.05 (m, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.25-1.42 (m, 5H)
실시예 3: (
R
)-
N
-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)몰포린-4-카르복사미드
제조예 2에서 얻은 (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-아민과 모르폴린을 이용하여 실시예 2의 단계 1과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.54 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.86-6.99 (m, 4H), 6.57 (s, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.00 (m, 3H), 3.75 (m, 5H), 3.57 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.39 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.93-1.96 (m, 2H), 1.60-1.63 (m, 2H), 1.39 (t, 3H), 1.26 (m, 1H)
실시예 4: (
R
)-
N
-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)피롤리딘-1-카르복사미드
제조예 2에서 얻은 (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-아민과 피롤리딘을 이용하여 실시예 2의 단계 1과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.63 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.87-6.98 (m, 4H), 6.45 (s, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.96-4.10 (m, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.48 (m, 5H), 3.34 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.89-1.99 (m, 7H), 1.61 (m, 1H), 1.39 (t, 3H)
실시예 5: 1-((6-((
R
)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)피롤리딘-3-카복실산
제조예 2에서 얻은 (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-아민과 메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트를 이용하여 실시예 2와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Methanol-D): δ 8.27 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.93 (bs, 3H), 4.47 (bs, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.68 (m, 3H), 3.57 (m, 4H), 3.21 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.03 (m, 5H), 2.61 (bs, 2H), 1.28 (m, 10H), 0.92 (m 2H)
실시예 6: (
R
)-
N
-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)벤즈아미드
제조예 2에서 얻은 (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-아민 (0.15 g, 0.5 mmol), 트라이에틸아민 (0.35 ml, 2.5 mmol)을 0℃에서 디클로메탄 10ml에 녹이고 벤조일 클로라이드 (0.07 ml, 0.5 mmol)을 천천히 적가하였다. 0℃에서 2시간 더 교반한 후 TLC로 반응 종결을 확인하고, 소금물로 씻은 후 마그네슘 설페이트로 유기용매를 건조시키고 감압하에서 유기용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼(에틸아세테이트 : 헥산 = 3 : 1)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 38%)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.86 (s, 1H), 8.09 (m, 4H), 7.61 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.89 (m, 3H), 4.36 (m, 1H), 3.92-4.03 (m, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.36 (t, 3H)
실시예 7: (
R
)-4-클로로-
N
-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)벤즈아미드
제조예 2에서 얻은 (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-아민 (0.09 g, 0.25 mmol)과 4-클로로벤조일 클로라이드 (0.04 g, 0.25 mmol)를 이용하여 실시예 6에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 19%)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.83 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.45 9m, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.88 (m, 3H), 4.36 (m, 1H), 3.90-4.35 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.37 (t, 3H)
실시예 8: (
R
)-
N
-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)-3-메톡시벤즈아미드
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.05 g, 0.15 mmol)과 3-메톡시벤즈아마이드 (0.03 g, 0.17 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (8.2 mg, 0.009 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔틴 (7.7 mg, 0.01 mmol), 세슘 카보네이트 (0.12 g, 0.38 mmol)을 다이옥산 5ml에 넣고 4시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후 상온으로 식힌 후 에틸 아세테이트로 희석 식히고 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻은 후 마그네슘 설페이트로 유기용매를 건조시키고 감압하에서 유기용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼(에틸아세테이트 : 헥산 = 3 : 1)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 52 %)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.85 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.92-6.84 (m, 3H), 4.34 (m, 1H), 4.03-3.91 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.36 (t, 3H)
실시예 9: (
R
)-
N
-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)-4-메톡시벤즈아미드
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.05 g, 0.15 mmol)과 4-메톡시벤즈아마이드 (0.03 g, 0.17 mmol)를 이용하여 실시예 8에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 54%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.84 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (m, 3H), 6.99 (m, 3H), 6.92-6.83 (m, 3H), 4.34 (m, 1H), 4.03-3.90 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.37 (t, 3H)
실시예 10: (
R
)-
N
-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)-4-니트로벤즈아미드
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.05 g, 0.15 mmol)과 4-나이트로벤즈아마이드 (0.03 g, 0.17 mmol)를 이용하여 실시예 8에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 55%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.81 (s, 1H), 8.37 (d, 2H), 8.06 (d, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.87 (m, 3H), 4.37 (m, 1H), 4.02-3.88 (m, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.36 (t, 3H)
실시예 11: (
R
)-2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)벤조산
제조예 2에서 얻은 (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-아민과 프탈릭 언하이드라이드를 이용하여 실시예 6에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.71 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.56 (m, 3H), 6.95 (m, 1H), 6.84 (s, 3H), 4.31 (bs, 1H), 3.95 (m, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.64 (m, 3H), 3.40 (bs, 1H), 1.94-2.25 (m, 4H), 1.50 (m, 1H), 1.27-1.42 (m, 5H), 0.90 (m, 2H)
실시예 12: (
R
)-2-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)페닐)아세트산
단계 1: 메틸 (
R
)-2-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)페닐)아세테이트
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.864 g, 2.59 mmol)과 제조예 3에서 제조한 메틸 2-(4-카바모일페닐)아세테이드 (0.6 g, 3.11 mmol)를 이용하여 실시예 8에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 37%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.85 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 6.99-6.85 (m, 4H), 4.34 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 3H), 4.01-3.94 (m, 3H), 3.68-3.65 (m, 4H), 3.47 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.38-1.35 (t, 3H)
단계 2: (
R
)-2-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)페닐)아세트산
단계 1에서 얻은 에스테르 화합물을 1N 수산화리튬 수용액을 이용하여 실시예 2의 단계 2와 유사한 방법으로원하는 생성물을 얻었다. (수율 50%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.83 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 6.96 (m, 1H), 6.92-6.83 (m, 3H), 4.35-4.34 (m, 1H), 4.02-3.89 (m, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.37-1.33 (t, 3H)
실시예 13: (
R
)-2-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)페닐)-2-메틸프로판산
단계 1: 메틸 (
R
)-2-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)페닐)-2-메틸프로판오에이트
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진과 제조예 4에서 제조한 메틸 2-(4-카바모일페닐)-2-메틸프로판에이트를 이용하여 실시예 8에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 82%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.85 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.97-6.87 (m, 4H), 4.38 (m, 1H), 3.98-3.96 (m, 3H), 3.79-3.48 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.15-1.95 (m, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.63 (m, 1H), 1.37 (t, J = 8 Hz, 3H)
단계 2: (
R
)-2-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)페닐)-2-메틸프로판산
단계 1에서 얻은 에스테르 화합물을 2N 수산화나트륨 수용액을 이용하여 실시예 2의 단계 2와 유사한 반응을 통해 원하는 생성물을 얻었다. (수율 70%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.82 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.97-6.83 (m, 4H), 4.34 (m, 1H), 3.99-3.90 (m, 3H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.65 (m, 1H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
실시예 14: (
R
)-2-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)페녹시)-2-메틸프로판산
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.10 g, 0.30 mmol)과 제조예 5에서 얻은 에틸 2-(4-카바모일페녹시)-2-메틸프로판오에이트 (0.08 g, 0.30 mmol)를 이용하여 실시예 34와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 43%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.72 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 6.93-6.79 (m, 6H), 4.31 (m, 1H), 4.13-3.88 (m, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.57 (m, 1H), 1.33 (t, 3H)
실시예 15: (
R
)-N-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)-1-(메틸설포닐)피페리딘)-4-카복사미드
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.05 g, 0.15 mmol)과 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-카복사마이드 (0.03 g, 0.17 mmol)를 이용하여 실시예 8에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 46%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.65 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.03-3.89 (m, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.07-1.87 (m, 6H), 1.59 (m, 1H), 1.35 (t, 3H)
실시예 16: (
R
)-1-아세틸-
N
-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)피페리딘)-4-카복사미드
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.05 g, 0.15 mmol)과 1-아세틸피페리딘-4-카복사마이드 (0.03 g, 0.17 mmol)를 이용하여 실시예 8에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 43%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.66 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.03-3.88 (m, 4H), 3.71 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.11 (m, 4H), 2.05-1.88 (m, 4H), 1.85-1.65 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.36 (t, 3H)
실시예 17: (
R
)-N-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)-1-(아이소프로필설포닐)피페리딘-4-카복사미드
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.05 g, 0.15 mmol)과 1-(아이소프로필설포닐)피페리딘-4-카복사마이드 (0.04 g, 0.17 mmol)를 이용하여 실시예 8에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 53%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.65 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.03-3.90 (m, 3H), 3.87 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.35 (m, 9H)
실시예 18: (
R
)-
N
-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)-1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복사미드
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.05 g, 0.15 mmol)과 제조예 35에서 얻은 1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-카복사마이드 (0.04 g, 0.17 mmol)를 이용하여 실시예 8에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 54%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.67 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 4.80 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.03-3.90 (m, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.55-2.42 (m, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.99 (m, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.35 (t, 3H), 1.20 (t, 3H)
실시예 19: (
R
)-4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-4-옥소뷰탄산
제조예 2에서 얻은 (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-아민과 숙신 무수물을 이용하여 실시예 6에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.63 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.88-7.00 (m, 4H), 4.34 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.96 (m, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 2.78 (d, 2H), 2.68 (d, 2H), 2.15 (d, 2H), 1.96-2.10 (m, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.44 (t, 3H), 0.89 (m, 1H)
실시예 20: (1
R
)-2-((6-((
R
)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)싸이클로펜탄-1-카복실산
제조예 2에서 얻은 (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-아민을 이용하여 실시예 6에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Methanol-D): δ 8.26 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.89-7.02 (m, 5H), 4.48 (m, 2H), 3.79-3.96 (m, 8H), 3.53-3.65 (m, 6H), 3.22 (q, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.09 (m, 10H), 1.61 (bs, 3H), 1.35 (m, 12H), 0.89 (m, 1H)
실시예 21: (
R
)-4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)바이싸이클로[2.2.2]옥테인-1-카복실산
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.05 g, 0.15 mmol)과 메틸 4-카바모일바이싸이클로[2.2.2]옥테인-1-카복실레이트 (0.04 g, 0.17 mmol)를 이용하여 실시예 34와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 34%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.68 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.07-3.93 (m, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.04-1.86 (m, 14H), 1.59 (m, 1H), 1.37 (t, 3H)
실시예 22: (
R
)-4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2,2-다이메틸-4-옥소뷰탄산
제조예 2에서 얻은 (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-아민과 3,3-다이메틸숙신 무수물을 이용하여 실시예 6에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 51%)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.64 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.86-6.98 (m, 4H), 4.3 (m, 1H), 3.94-4.03 (m, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.57 (dd, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.68 (s, 2H), 2.04 (m, H), 1.93 (m, 2H), 1.5 (m, 1H), 1.33 (m+6H s, 10H)
실시예 23: (
R
)-1-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)-3,3-다이메틸피롤리딘-2,5-다이온
실시예 22를 제조하는 과정에서 부산물로 생성되었고 분리 정제 과정에서 원하는 생성물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.11 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.87-7.01 (m, 4H), 4.30 (m, 1H), 4.15 (dd, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.45 (s, 6H), 1.38 (t, 3H), 1.27 (m, 2H), 0.90 (m, 1H)
실시예 24: (
R
)-5-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2,2-다이메틸-5-옥소펜탄산
제조예 2에서 얻은 (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-아민과 3,3-다이메틸글루타릭 무수물을 이용하여 실시예 6에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.68 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.87-6.98 (m, 4H), 4.20 (m, 1H), 3.95 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.58 (dd, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 1.99-2.16 (m, 6H), 1.39 (t, 3H), 0.90 (m, 2H)
실시예 25: (
R
)-5-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3,3-다이메틸-5-옥소펜탄산
제조예 2에서 얻은 (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-아민과 4,4-다이메틸글루타릭 무수물을 이용하여 실시예 6에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.68 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.87-7.00 (m, 4H), 4.31 (m, 1H), 4.00 (m, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.00 (m, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.38 (t, 3H), 1.28 (s, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 0.90 (m, 2H)
실시예 26: (
R
)-
N
-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)-2-(3-트라이플루오로메틸)페닐)아세트아미드
제조예 2에서 얻은 (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-아민과 2-(3-트라이플루오로메틸)페닐아세틸 클로라이드를 이용하여 실시예 6에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 54%)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.65 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 6.85-6.96 (m, 4H), 4.28 (m, 1H), 3.94 (m, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 1.93-2.11 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.94 (t, 3H)
실시예 27: (
R
)-2-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-
N
-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아세트아미드
제조예 2에서 얻은 (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-아민과 3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐아세틸 클로라이드를 이용하여 실시예 6에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 38%)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.64 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 6.68-7.00 (m, 4H), 4.35 (m, 1H), 3.95 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 1.97-2.13 (m, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.61 (t, 3H)
실시예 28: (
R
)-
N
-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)-2-페닐아세트아미드
제조예 2에서 얻은 (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-아민 (0.17 g, 0.50 mmol)과 페닐아세틸 클로라이드 (0.078 g, 0.50 mmol)를 이용하여 실시예 6에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 23%)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.69 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.29-7.41 (m, 5H), 6.97 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 3.91-4.00 (m, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.34 (t, 3H)
실시예 29: (
R
)-
N
-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)-3-페닐프로판아미드
제조예 2에서 얻은 (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-아민 (0.17 g, 0.50 mmol)과 3-페닐포로판오일 클로라이드 (0.08 g, 0.50 mmol)를 이용하여 실시예 6에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 46%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.67 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 17.1, 7.3 Hz, 3H), 7.12 (s, 1H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.88-6.70 (m, 2H), 4.35-4.27 (m, 1H), 4.02-3.85 (m, 3H), 3.72-3.59 (2H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.09-3.01 (m, 2H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.09 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.57 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
실시예 30: (
R
)-2-(3-클로로페닐)-
N
-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아세트아미드
제조예 2에서 얻은 (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-아민 (0.17 g, 0.50 mmol)과 3-클로로페닐아세틸 클로라이드 (0.08 g, 0.50 mmol)를 이용하여 실시예 6에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 30%)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.66 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.29-7.33 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 3H), 3.72 (m, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.36 (t, 3H)
실시예 31: (
R
)-
N
-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)-2-메틸-2-페닐프로판아미드
제조예 2에서 얻은 (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-아민 (0.17 g, 0.50 mmol)과 2-메틸-2-페닐프로판오일 클로라이드 (0.08 g, 0.50 mmol)를 이용하여 실시예 6에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 30%)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.75 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.33-7.43 (m, 4H), 7.31 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.79-6.93 (m, 4H), 4.23 (m, 1H), 3.91-4.00 (m, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.66 (s, 6H), 1.55 (m, 1H), 1.34 (t, 3H)
실시예 32: (
R
)-4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)벤조산
단계 1: 메틸 (
R
)-4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)벤조에이트
제조예 2에서 얻은 (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-아민 (0.40 g, 1.27 mmol)과 메틸 4-(2-클로로-2-옥소에틸)벤조에이트 (0.74 g, 3.82 mmol)를 이용하여 실시예 6에서와 유사한 방법으로 원하는 에스테르를 얻었다. (수율 51%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.65 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.93 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 6.83 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.34-4.19 (m, 1H), 4.04-3.85 (m, 6H), 3.76 (s, 2H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.57 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.45-3.33 (m, 1H), 2.09 (td, J = 7.9, 4.1 Hz, 1H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.56 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
단계 2: (
R
)-4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)벤조산
단계 1에서 얻은 에스테르 화합물 (0.32 g, 0.65 mmol)을 2N 수산화나트륨을 이용하여 가수분해 반응을 통해 원하는 생성물을 얻었다. (수율 16%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.67 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.92 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 6.86-6.65 (m, 2H), 4.42-4.13 (m, 1H), 4.11-3.86 (m, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.70-3.55 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 1H), 2.33-2.02 (m, 1H), 1.96 (td, J = 6.7, 3.7 Hz, 1H), 1.89 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 1.65-1.48 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
실시예 33: (
R
)-3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)벤조산
단계 1: 메틸 (
R
)-3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)벤조에이트
제조예 2에서 얻은 (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-아민 (0.40 g, 1.27 mmol)과 메틸 3-(2-클로로-2-옥소에틸)벤조에이트 (0.74 g, 3.82 mmol)를 이용하여 실시예 6에서와 유사한 방법으로 원하는 에스테르를 얻었다. (수율 20%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.66 (s, 1H), 8.00 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.94 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 6.87-6.77 (m, 2H), 4.34-4.24 (m, 1H), 4.05-3.84 (m, 6H), 3.76 (s, 2H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.58 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.39 (td, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.98 (q, J = 3.3 Hz, 1H), 1.90 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 1.68-1.58 (1H), 1.33 (t, J = 6.7 Hz, 3H)
단계 2: (
R
)-3-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)벤조산
단계 1에서 얻은 에스테르 화합물 (0.12 g, 0.25 mmol)을 2N 수산화나트륨을 이용하여 실시예 32의 단계 2와 유사한 방법으로 가수분해 반응을 통해 원하는 생성물을 얻었다. (수율 26%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.68 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 6.95-6.85 (m, 2H), 6.84-6.71 (m, 2H), 4.35-4.21 (m, 1H), 3.98-3.84 (m, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.67-3.54 (m, 2H), 3.43-3.35 (m, 1H), 2.05 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 1.94 (td, J = 6.7, 3.3 Hz, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.64-1.47 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
실시예 34: (
R
)-2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)아세트산
단계 1: 메틸 (
R
)-2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)아세테이트
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.98 g, 2.93 mmol)과 제조예 6에서 제조한 메틸 2-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)아세테이트 (0.61 g, 2.93 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (0.16 g, 0.18 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔틴 (0.15 g, 0.26 mmol), 세슘 카보네이트 (2.39 g, 7.33 mmol)을 다이옥산 50 ml에 넣고 4시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후 상온으로 식힌 후 에틸 아세테이트로 희석 식히고 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻은 후 마그네슘 설페이트로 유기용매를 건조시키고 감압하에서 유기용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼(에틸아세테이트 : 헥산 = 3 : 1)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 68%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.67 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 6.97-6.89 (m, 2H), 6.88-6.77 (m, 2H), 4.31-4.24 (m, 1H), 4.03-3.89 (m, 3H), 3.69 (m, 3H), 3.67 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.54 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.41-3.33 (m, 1H), 2.08 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.88 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 1.55 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
단계 2: (
R
)-2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)아세트산
단계 1에서 얻은 에스테르 (1.0g, 1.98 mmol)를 THF-메탄올 (40 ml, 3:1)에 녹이고 2N 수산화나트륨 용액(10 ml, 19.8 mmol)을 천천히 적가하였다. 상온에서 4시간 동안 교반 시킨 후 물로 희석시키고 2N 염산 용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출한 후 마그네슘 설페이트로 유기용매를 건조시키고 감압하에서 유기용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼(아세톤 : 디클로로메탄 = 1 : 1)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 29%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.62 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36-7.17 (m, 4H), 6.95-6.87 (m, 2H), 6.87-6.78 (m, 2H), 4.30-4.21 (m, 1H), 4.00-3.86 (m, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.63 (t, J = 14.7 Hz, 3H), 3.51 (td, J = 14.4, 7.4 Hz, 1H), 3.39-3.29 (m, 1H), 2.06 (q, J = 3.5 Hz, 1H), 1.93 (td, J = 6.7, 3.1 Hz, 1H), 1.85 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 1.53 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
실시예 35: (
R
)-2-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐-
N
-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아세트아미드
실시예 34에서 얻어진 (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)아세트산 (0.27 g, 0.55 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에 녹이고 상온에서 티오닐 클로라이드 (0.08 ml, 1.1 mmol)을 천천히 적가하였다. 상온에서 4시간 교반시킨 후 감압하에서 유기용매를 제거하고 THF로 묽힌 후 0℃에서 25% 암모니아 수용액에 천천히 적가하였다. 생성된 고체를 여과하여 건조시켜 원하는 생성물을 얻었다. (수율 82%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.66 (s, 1H), 7.92-7.77 (1H), 7.36-7.27 (m, 5H), 6.99-6.90 (m, 2H), 6.89-6.80 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.31-4.24 (m, 1H), 4.03-3.89 (3H), 3.70 (s, 2H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.56-3.50 (1H), 3.41-3.33 (1H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.96 (td, J = 6.7, 3.5 Hz, 1H), 1.88 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 1.59-1.51 (m, 1H), 1.35 (t, J = 6.7 Hz, 3H)
실시예 36: (
R
)-
N
-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미드
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.25 g, 0.75 mmol)과 2-(4-하이드록시페닐)아세트아마이드 (0.11 g, 0.75 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 54%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.69 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.84 (m, 4H), 4.27 (m, 1H), 3.95 (m, 3H), 3.63 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.34 (t, 3H)
실시예 37: (
R
)-4-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페녹시)뷰탄산
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.05 g, 0.15 mmol)과 제조예 7에서 얻은 에틸 4-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페녹시)뷰탄오에이트 (0.04 g, 0.17 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 44%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.67 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.97-6.80 (m, 6H), 4.26 (m, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.94 (m, 3H), 3.67 (m, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.57 (t, 2H), 2.13 (m, 3H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.35 (t, 3H)
실시예 38: (
R
)-2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노-2-옥소에틸)페녹시)-2-메틸프로판산
제조예 1에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.30 g, 0.90 mmol)과 제조예 8에서 얻은 에틸 2-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페녹시)-2-메틸프로판오에이트 (0.24 g, 0.90 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 52%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.62 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.96-6.82 (m, 6H), 4.29 (m, 1H), 4.01-3.89 (m, 3H), 3.62 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.58 (m, 7H), 1.34 (t, 3H)
실시예 39: (
R
)-2-(4-(1-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)-2-메틸프로판산
단계 1: 메틸 (
R
)-2-(4-(1-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)-2-메틸프로판오에이트
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진과 제조예 9에서 제조한 메틸 2-(4-(1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)-2-메틸프로판오에이트를 이용하여 실시예 34의 단계 1과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 45%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.73 (s, 1H), 7.81 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.41-7.27 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 6.98-6.86 (m, 2H), 6.85-6.69 (m, 2H), 4.33-4.16 (m, 1H), 4.04-3.85 (m, 3H), 3.66 (td, J = 9.0, 3.7 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.43 (dd, J = 13.1, 7.6 Hz, 1H), 3.37-3.21 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.98-1.78 (m, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.58-1.44 (m, 7H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
단계 2: (
R
)-2-(4-(1-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)-2-메틸프로판산
단계 1에서 얻은 에스테르 화합물을 실시예 34의 단계 2와 유사한 방법으로 가수분해를 하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 48%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.69 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.44-7.26 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 6.94-6.88 (m, 2H), 6.83-6.77 (m, 2H), 4.23-4.21 (m, 1H), 4.13-3.91 (m, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.98-1.78 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.58-1.44 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
실시예 40: (
R
)-4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)벤조산
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.51 g, 1.53 mmol)과 제조예 10에서 제조한 메틸 4-(3-아미노-3-옥소프로필)벤조에이트 (0.32 g, 1.53 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 62%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.67 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.33 (m, 3H), 6.93 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.00-3.86 (m, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.12 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.34 (t, 3H)
실시예 41: (
R
,
E
)-4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프롭-1-엔-1-일)벤조산
단계 1: 메틸 (
R
,
E
)-4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프롭-1-엔-1-일)벤조에이트
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.09 g, 0.28 mmol)과 제조예 11에서 제조한 메틸 (E)-4-(3-아미노-3-옥소프롭-1-엔-1-일)벤조에이트 (0.07 g, 0.33 mmol)를 이용하여 실시예 34의 단계 1과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 63%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.82 (s, 1H), 8.08-7.94 (3H), 7.88 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.81-7.69 (m, 1H), 7.54 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 4.9 Hz, 0H), 7.01-6.90 (2H), 6.88-6.78 (m, 2H), 6.66 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.36-4.18 (m, 1H), 4.10 (qd, J = 7.0, 4.7 Hz, 3H), 4.05-3.94 (m, 3H), 3.93-3.84 (m, 4H), 3.83-3.64 (m, 1H), 3.55 (dt, J = 12.8, 3.7 Hz, 1H), 3.37 (td, J = 8.9, 3.9 Hz, 1H), 2.19-2.07 (m, 1H), 2.03 (d, J = 4.3 Hz, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.63-1.48 (m, 1H), 1.41-1.30 (m, 3H), 1.28-1.10 (m, 6H)
단계 2: (
R
,
E
)-4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프롭-1-엔-1-일)벤조산
단계 1에서 얻은 에스테르 화합물 (0.07 g, 0.14 mmol)을 실시예 34의 단계 2와 유사한 방법으로 가수분해를 하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 64%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.80 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 14.2, 8.1 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.08-3.85 (m, 3H), 3.79-3.62 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 2.15 (d, J = 26.9 Hz, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 38.5 Hz, 2H), 1.44-1.33 (m, 4H), 1.23 (dd, J = 38.5, 15.9 Hz, 3H), 0.96-0.75 (m, 2H)
실시예 42: (
R
,
E
)-4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-메틸-3-옥소프롭-1-엔-1-일)벤조산
단계 1: 메틸 (
R
,
E
)-4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-메틸-3-옥소프롭-1-엔-1-일)벤조에이트
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.66 g, 1.99 mmol)과 제조예 12에서 제조한 메틸 (E)-4-(3-아미노-2-메틸-3-옥소프롭-1-엔-1-일)벤조에이트 (0.52 g, 2.39 mmol)를 이용하여 실시예 34의 단계 1과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 67%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.81-8.77 (1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51-7.42 (m, 3H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.95-6.90 (1H), 6.87 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.37-4.29 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.81-3.71 (1H), 3.66 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.52-3.42 (m, 1H), 2.21 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.19-2.08 (m, 1H), 2.03-1.87 (m, 2H), 1.61 (qd, J = 8.9, 4.7 Hz, 1H), 1.36 (q, J = 6.5 Hz, 3H)
단계 2: (
R
,
E
)-4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-메틸-3-옥소프롭-1-엔-1-일)벤조산
단계 1에서 얻은 에스테르 화합물 (0.69 g, 1.34 mmol)을 실시예 34의 단계 2와 유사한 방법으로 가수분해를 하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 41%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.79 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (s, 3H), 7.02-6.67 (m, 5H), 4.33 (s, 1H), 4.00 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 3.81-3.59 (2H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (s, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.96-1.87 (1H), 1.65 (d, J = 31.2 Hz, 7H), 1.36 (s, 5H), 1.30-1.16 (1H)
실시예 43: 4-(3-((6-((
R
)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-메틸-3-옥소프로필)벤조산
단계 1: 메틸 4-(3-((6-((
R
)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-메틸-3-옥소프로필)벤조에이트
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.95 g, 2.83 mmol)과 제조예 13에서 제조한 메틸 4-(3-아미노-2-메틸-3-옥소프로필)벤조에이트 (0.75 g, 3.40 mmol)를 이용하여 실시예 34의 단계 1과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 92%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.81-8.77 (1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51-7.42 (m, 3H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.95-6.90 (1H), 6.87 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.37-4.29 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.81-3.71 (1H), 3.66 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.52-3.42 (m, 1H), 2.21 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.19-2.08 (m, 1H), 2.03-1.87 (m, 2H), 1.61 (qd, J = 8.9, 4.7 Hz, 1H), 1.36 (q, J = 6.5 Hz, 3H)
단계 2: 4-(3-((6-((
R
)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-메틸-3-옥소프로필)벤조산
단계 1에서 얻은 에스테르 화합물 (1.35 g, 2.60 mmol)을 실시예 34의 단계 2와 유사한 방법으로 가수분해를 하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 39%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.67 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 12.5, 8.1 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.30 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 7.18 (s, 0H), 7.04 (s, 0H), 6.98-6.89 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 0H), 4.29 (s, 1H), 4.05-3.86 (m, 3H), 3.67 (s, 1H), 3.61-3.51 (m, 1H), 3.44-3.29 (m, 1H), 3.21-3.08 (m, 1H), 2.88-2.75 (m, 1H), 2.64 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 35.2 Hz, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.91-1.76 (m, 1H), 1.64-1.49 (m, 1H), 1.34 (q, J = 6.3 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
실시예 44: (
R
)-4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-2-플루오로벤조산
단계 1: 메틸 (
R
)-4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-2-플루오로벤조에이트
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.39 g, 1.15 mmol)과 제조예 14에서 제조한 메틸 4-(3-아미노-3-옥소프로필)-2-플루오로벤조에이트 (0.26 g, 1.15 mmol)를 이용하여 실시예 34의 단계 1과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 68%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.65 (s, 1H), 7.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24-7.15 (1H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.84 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 4.40-4.24 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 15.0, 8.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.97 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 1.91 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 1.57 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
단계 2: (
R
)-4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-2-플루오로벤조산
단계 1에서 얻은 에스테르 화합물 (0.41 g, 0.79 mmol)을 실시예 34의 단계 2와 유사한 방법으로 가수분해를 하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 50%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.65 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44-7.30 (1H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.84 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.05-3.82 (m, 3H), 3.71-3.57 (m, 2H), 3.55-3.37 (m, 1H), 3.09 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.77-2.53 (2H), 2.09 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.57 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
실시예 45: (
R
)-4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-2-메틸벤조산
단계 1: 메틸 (
R
)-4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-2-메틸벤조에이트
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.35 g, 1.05 mmol)과 제조예 15에서 제조한 메틸 4-(3-아미노-3-옥소프로필)-2-메틸벤조에이트 (0.23 g, 1.05 mmol)를 이용하여 실시예 34의 단계 1과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 63%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.66 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.10 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.03-6.90 (m, 2H), 6.89-6.73 (m, 2H), 4.45-4.24 (m, 1H), 4.09-3.80 (m, 6H), 3.80-3.57 (2H), 3.42 (dd, J = 8.9, 3.4 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.09 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.97 (td, J = 6.7, 3.7 Hz, 1H), 1.91 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 1.57 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 1.44-1.29 (m, 3H)
단계 2: (
R
)-4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-2-메틸벤조산
단계 1에서 얻은 에스테르 화합물 (0.33 g, 0.64 mmol)을 실시예 34의 단계 2와 유사한 방법으로 가수분해를 하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 22%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.66 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.14 (s, 3H), 6.95-6.91 (m, 2H), 6.88-6.83 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 3H), 3.65 (2H), 3.45 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.35 (t, 3H)
실시예 46: (
R
)-4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-2-메톡시벤조산
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.10 g, 0.30 mmol)과 제조예 16에서 제조한 메틸 4-(3-아미노-3-옥소프로필)-2-메톡시벤조에이트 (0.07 g, 0.30 mmol)를 이용하여 실시예 34와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 38%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.65 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.02-6.83 (m, 6H), 4.31 (m, 1H), 4.05-3.89 (m, 6H), 3.63 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.12 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.35 (t, 3H)
실시예 47: (
R
)-2-클로로-4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)벤조산
단계 1: 메틸 (
R
)-2-클로로-4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)벤조에이트
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진과 제조예 17에서 제조한 메틸 4-(3-아미노-3-옥소프로필)-2-클로로벤조에이트를 이용하여 실시예 34의 단계 1과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 42%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.65 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.95-6.91 (m, 2H), 6.87-6.82 (m, 2H), 4.31-4.30 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.05 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.33 (t, J = 7 Hz, 3H)
단계 2: (
R
)-2-클로로-4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)벤조산
단계 1에서 얻은 에스테르 화합물을 실시예 34의 단계 2와 유사한 방법으로 가수분해를 하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 18%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.64 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 2H), 6.85-6.81 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.31 (t, J = 6 Hz, 3H)
실시예 48: (
R
)-3-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)벤조산
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.10 g, 0.30 mmol)과 제조예 18에서 제조한 메틸 3-(3-아미노-3-옥소프로필)벤조에이트 (0.06 g, 0.30 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 35%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.69 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.02-6.80 (m, 4H), 4.32 (m, 1H), 4.02-3.85 (m, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.14 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.12-1.92 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.37 (t, 3H)
실시예 49: (
R
)-2-(4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)아세트산
단계 1: 메틸 (
R
)-2-(4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)아세테이트
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (1.00 g, 3.00 mmol)과 제조예 19에서 제조한 메틸 2-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)페닐)아세테이트 (0.66 g, 3.00 mmol)를 이용하여 실시예 34의 단계 1과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 80%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.67 (s, 1H), 7.90-7.81 (1H), 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 8.9, 2.6 Hz, 4H), 6.96-6.88 (m, 2H), 6.86-6.75 (m, 2H), 4.37-4.24 (m, 1H), 4.00-3.86 (m, 3H), 3.69 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.40 (td, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 3.09-2.94 (m, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.08 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 1.96 (td, J = 6.7, 3.1 Hz, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.56 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 1.32 (t, J = 6.7 Hz, 3H)
단계 2: (
R
)-2-(4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)아세트산
단계 1에서 얻은 에스테르 화합물 (1.24 g, 2.39 mmol)을 실시예 34의 단계 2와 유사한 방법으로 가수분해를 하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 57%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.64 (s, 1H), 7.94-7.77 (1H), 7.40 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 19.9, 8.3 Hz, 4H), 6.95-6.88 (m, 2H), 6.87-6.73 (2H), 4.35-4.26 (m, 1H), 4.04-3.84 (m, 3H), 3.69-3.60 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.41 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.07 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 1.96 (q, J = 3.3 Hz, 1H), 1.89 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 1.55 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 1.31 (t, J = 6.7 Hz, 3H)
실시예 50: (
R
)-3-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐-N-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)프로판아미드
실시예 49에서 얻어진 (R)-2-(4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)아세트산 (0.21 g, 0.42 mmol)을 사용하여 실시예 35와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 62%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.66 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.21 (q, J = 7.5 Hz, 5H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.89-6.80 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.02-3.87 (m, 3H), 3.68 (qd, J = 6.5, 4.0 Hz, 1H), 3.61 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.46-3.37 (1H), 3.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.57 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
실시예 51: (
R
)-2-(4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)-2-메틸프로판산
단계 1: 메틸 (
R
)-2-(4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)-2-메틸프로판오에이트
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.48 g, 1.44 mmol)과 제조예 20에서 제조한 메틸 2-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)페닐)-2-메틸프로판오에이트 0.36 g, 1.44 mmol)를 이용하여 실시예 34의 단계 1과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 91%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.68 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.93 (qd, J = 7.3, 1.5 Hz, 2H), 6.85 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.45-4.24 (m, 1H), 4.06-3.80 (m, 3H), 3.78-3.65 (m, 2H), 3.64-3.57 (3H), 3.45 (q, J = 3.9 Hz, 1H), 3.15-2.93 (2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.21-2.07 (1H), 1.99 (td, J = 6.7, 3.1 Hz, 1H), 1.92 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 1.59 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
단계 2: (
R
)-2-(4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)-2-메틸프로판산
단계 1에서 얻은 에스테르 화합물 (0.72 g, 1.32 mmol)을 실시예 34의 단계 2와 유사한 방법으로 가수분해를 하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 14%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.66 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 6.98-6.89 (m, 2H), 6.88-6.76 (m, 2H), 4.29 (q, J = 3.7 Hz, 1H), 4.08-3.81 (m, 3H), 3.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.60 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.01 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.08 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 1.96 (q, J = 3.5 Hz, 1H), 1.89 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 1.57 (s, 7H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
실시예 52: (
R
)-1-(4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)싸이클로프로페인-1-카복실산
단계 1: 메틸 (
R
)-1-(4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)싸이클로프로판-1-카르복실레이트
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.48 g, 1.44 mmol)과 제조예 21에서 제조한 메틸 1-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)페닐)싸이클로프로페인-1-카르복실레이트 (0.36 g, 1.44 mmol)를 이용하여 실시예 34의 단계 1에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 76%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.68 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.35-7.24 (m, 2H), 7.21-7.10 (m, 3H), 6.98-6.89 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 4.37-4.26 (m, 1H), 4.06-3.83 (m, 3H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.03 (td, J = 7.6, 3.3 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.15-2.06 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.92 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 1.60-1.51 (m, 3H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.15 (q, J = 3.5 Hz, 2H)
단계 2: (
R
)-1-(4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)싸이클로프로페인-1-카복실산
단계 1에서 얻은 에스테르 화합물 (0.6 g, 1.10 mmol)을 실시예 34의 단계 2에서와 유사한 방법으로 가수분해를 하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 34%)
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.66 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.36-7.27 (3H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.84 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 3.5 Hz, 1H), 4.07-3.82 (m, 3H), 3.76-3.55 (m, 2H), 3.42 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.08 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.90 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 1.63 (q, J = 3.3 Hz, 2H), 1.56 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.21 (q, J = 3.3 Hz, 2H)
실시예 53: (
R
)-4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-2,6-다이플루오로벤조산
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.10 g, 0.30 mmol)과 제조예 22에서 제조한 메틸 4-(3-아미노-3-옥소프로필)페닐)-2,6-다이플루오로벤조에이트 (0.07 g, 0.30 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 34%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.61 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.05-6.80 (m, 6H), 4.33 (m, 1H), 4.06-3.85 (m, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.04 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.15-1.84 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.34 (t, 3H)
실시예 54: (
R
)-2,6-다이클로로-4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)벤조산
단계 1: 2-(트리메틸실릴)에틸 (
R
)-2,6-다이클로로-4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)벤조에이트
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진과 제조예 23에서 제조한 2-(트라이메틸실릴)에틸 4-(3-아미노-3-옥소프로필)2,6-다이클로로벤조에이트를 이용하여 실시예 8과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 76%)
1H NMR (300MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.65 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.97-6.84 (m, 4H), 4.50-4.44 (m, 2H), 4.41-4.33 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.73-3.66 (m, 2H), 3.51-3.38 (m, 1H), 3.04-2.66 (m, 4H), 2.13-2.06 (m, 4H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19-1.13 (m, 2H), 0.09 (s, 9H)
단계 2: (
R
)-2,6-다이클로로-4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)벤조산
단계 1에서 얻은 에스테르를 질소 존재하에서 THF 1 ml에 녹인 뒤 0℃에서 1.0M 테트라뷰틸암모늄플로라이드 (0.063 mL, 0.063 mmol)를 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라짐을 TLC로 확인한 후 THF를 감압 농축하여 물 3 ml와 함께 1N 염산용액으로 산도 2로 맞추고 생성된 고체를 여과하여 얻었다.
1H NMR (300MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.58 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 6.96-6.86 (m, 4H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.73-3.69 (m, 2H), 3.67-3.54 (m, 1H), 3.01-2.66 (m, 4H), 2.14-1.42 (m, 4H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
실시예 55: (
R
)-4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-2,6-다이메틸벤조산
단계 1: 2-(트리메틸실릴)에틸 (
R
)-4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-2,6-다이메틸벤조에이트
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.35 g, 1.05 mmol)과 제조예 24에서 제조한 2-(트라이메틸실릴)에틸 4-(3-아미노-3-옥소프로필)-2,6-다이메틸벤조에이트 (0.34 g, 1.05 mmol)를 이용하여 실시예 8과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다 (수율 45%)
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.67 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.81-6.96 (m, 6H), 4.37-4.41 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.66-3.75 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.15 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.34 (t, 3H), 1.12 (m, 2H)
단계 2: (
R
)-4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-2,6-다이메틸벤조산
단계 1에서 얻은 에스테르 (0.29 g, 0.47 mmol)를 실시예 54의 단계 2에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다 (수율 48%)
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.63 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.82-6.95 (m, 6H), 4.31 (m, 1H), 3.91-3.78 (m, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.08 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.34 (t, 3H)
실시예 56: (
R
)-1-(4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)피페리딘-4-카복실산
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.10 g, 0.30 mmol)과 제조예 25에서 제조한 에틸 1-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)페닐)피페리딘-4-카르복실레이트 (0.09 g, 0.30 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 44%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.67 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.95-6.82 (m, 6H), 4.31 (m, 1H), 4.15-3.89 (m, 3H), 3.70-3.58 (m, 4H), 3.46 (m, 1H), 2.98 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.17-1.91 (m, 7H), 1.59 (m, 1H), 1.36 (t, 3H)
실시예 57: (
R
)-1-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일-2,6-다이플루오로페닐)피페리딘-4-카복실산
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.10 g, 0.30 mmol)과 제조예 26에서 제조한 에틸 1-(4-카바모일-2,6-다이플루오로페닐)피페리딘-4-카르복실레이트 (0.09 g, 0.30 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 38%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.77 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 6.98-6.84 (m, 4H), 4.36 (m, 1H), 4.04-3.91 (m, 3H), 3.80-3.68 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.21 (t, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.11-1.88 (m, 7H), 1.63 (m, 1H), 1.36 (t, 3H)
실시예 58: (
R
)-2-(1-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일-2,6-다이플루오로페닐)피페리딘-4-일)아세트산
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.10 g, 0.30 mmol)과 제조예 27에서 제조한 에틸 2-(1-(4-카바모일-2,6-다이플루오로페닐)피페리딘-4-일)아세테이트 (0.10 g, 0.30 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 36%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.77 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 6.98-6.83 (m, 4H), 4.36 (m, 1H), 4.04-3.90 (m, 3H), 3.78-3.68 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.17 (t, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.99 (m, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.45 (m, 2H), 1.36 (t, 3H)
실시예 59: (
R
)-4-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)피페리딘-1-일)벤조산
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.10 g, 0.30 mmol)과 제조예 34에서 제조한 에틸 4-(4-카바모일피페리딘-1-일)벤조에이트 (0.08 g, 0.30 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 34%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.69 (s, 1H), 7.98-7.90 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.02-6.86 (m, 6H), 4.32 (m, 1H), 4.13-3.87 (m, 5H), 3.69 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.09-1.92 (m, 7H), 1.60 (m, 1H), 1.39 (t, 3H)
실시예 60: (
R
)-2-(4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페녹시)-2-메틸프로판산
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.10 g, 0.30 mmol)과 제조예 28에서 제조한 에틸 2-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)페녹시)-2-메틸프로판오에이트 (0.08 g, 0.30 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 32%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.62 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.95-6.80 (m, 6H), 4.30 (m, 1H), 4.00-3.87 (m, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 2.98 (t, 2H), 2.2.64 (t, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.56 (m, 7H), 1.33 (t, 3H)
실시예 61: (
R
)-3-(4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)프로판산
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.10 g, 0.30 mmol)과 제조예 29에서 제조한 에틸 3-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)페닐)프로판오에이트 (0.08 g, 0.30 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 34%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.65 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.15 (m, 4H), 6.93 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.94 (m, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 2.99 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.64 (m, 4H), 2.08 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.33 (t, 3H)
실시예 62: (
R
)-4-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)페녹시)벤조산
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.10 g, 0.30 mmol)과 제조예 30에서 제조한 에틸 4-(4-카바모일페녹시)벤조에이트 (0.09 g, 0.30 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 40%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.84 (s, 1H), 8.14 (d, 2H), 7.93 (m, 4H), 7.16 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.88 (m, 3H), 4.36 (m, 1H), 4.00 (m, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.45 (t, 3H)
실시예 63: (
R
)-3-(4-(3-((6-(
R
)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-2-메틸프로판산
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.10 g, 0.30 mmol)과 제조예 31에서 제조한 메틸 (R)-3-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)-2-메틸프로펜오에이트 (0.07 g, 0.30 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 56%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.64 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.21 (m, 4H), 6.89 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.95 (m, 3H), 3.66 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.32 (t, 3H), 1.17 (d, 3H)
실시예 64: (
S
)-3-(4-(3-((6-(
R
)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-2-메틸프로판산
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.10 g, 0.30 mmol)과 제조예 32에서 제조한 메틸 (S)-3-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)-2-메틸프로펜오에이트 (0.07 g, 0.30 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 48%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.64 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.22 (m, 4H), 6.89 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.94 (m, 3H), 3.66 (m, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.32 (t, 3H), 1.16 (d, 3H)
실시예 65: (
R
)-3-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.10 g, 0.30 mmol)과 제조예 33에서 제조한 메틸 3-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (0.08 g, 0.30 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 47%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.62 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.85 (m, 4H), 4.30 (m, 1H), 3.92 (m, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 2.98 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.56 (m, 7H), 1.33 (t, 3H)
실시예 66: (
R
)-2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)아세트산
단계 1: 메틸 (
R
)-2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)아세테이트
제조예 71에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리딘과 제조예 6에서 얻은 메틸 2-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)아세테이트를 이용하여 실시예 8에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 74.2%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.78 (d, J = 27.0 Hz, 1H), 7.52-7.36 (m, 2H), 7.30-7.19 (4H), 6.99-6.90 (m, 2H), 6.89-6.78 (m, 2H), 6.40-6.28 (m, 1H), 4.28-4.18 (m, 1H), 4.18-4.07 (1H), 4.05-3.91 (m, 2H), 3.86-3.74 (m, 1H), 3.65 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.31-3.19 (1H), 3.15-3.02 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.86 (qd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.60-1.46 (m, 1H), 1.41-1.31 (m, 3H)
단계 2: (
R
)-2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)아세트산
단계 1에서 얻은 에스테르 화합물을 5N 수산화나트륨 수용액을 이용하여 가수분해 반응을 통해 원하는 생성물을 얻었다. (수율 61.7%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.64 (s, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.27 (s, 4H), 7.00-6.91 (m, 2H), 6.91-6.78 (m, 2H), 6.34 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.30-4.12 (m, 2H), 4.08-3.95 (m, 2H), 3.83-3.72 (1H), 3.66 (s, 2H), 3.63-3.56 (2H), 3.15 (dd, J = 12.8, 8.2 Hz, 1H), 3.10-2.97 (m, 1H), 2.22-2.08 (m, 1H), 1.86 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 1.79-1.65 (m, 1H), 1.61-1.48 (m, 1H), 1.42-1.31 (m, 3H)
실시예 67: (
R
)-2-(4-(3-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)우레이도)페닐)아세트산
단계 1: 메틸 (
R
)-2-(4-(3-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)우레이도)페닐)아세테이트
메틸 2-(4-아미노페닐)아세테이트 (0.2 g, 1.211 mmol)를 DCM (18 ml)에 녹여서 트라이포스겐 (0.119 g, 0.400 mmol)과 TEA (0.338 ml, 2.421 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후에 감압 하에서 용매를 제거하였다. 해당 화합물과 제조예 2에서 제조한 (R)-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-아민 (190 mg, 0.606 mmol)을 THF (20 ml) 녹여서 DIPEA (0.317 ml, 1.817 mmol)를 첨가하였다. 물을 첨가하여 반응을 종결시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 마그네슘 설페이트로 유기용매를 건조시키고 감압하에서 유기용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 29.2%).
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ10.86 (s, 1H), 9.15-9.09 (1H), 7.74 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.15 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 7.03-6.72 (m, 4H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.06-3.85 (m, 3H), 3.73 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.54 (s, 1H), 2.16-2.01 (m, 2H), 2.01-1.86 (m, 1H), 1.74-1.60 (m, 1H), 1.31 (q, J = 7.3 Hz, 3H)
단계 2: (
R
)-2-(4-(3-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)우레이도)페닐)아세트산
단계 1에서 제조한 메틸 (R)-2-(4-(3-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)우레이도)페닐)아세테이트 (11 mg, 0.022 mmol)을 사용하여 제조예 34의 단계 2에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 15.9%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ7.83 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68-7.64 (1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.90-6.78 (m, 2H), 6.75-6.68 (m, 1H), 4.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.00-3.90 (1H), 3.90-3.72 (m, 4H), 3.60-3.53 (1H), 3.51 (s, 2H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.25-1.14 (m, 3H), 0.79-0.68 (m, 1H)
실시예 68: (
R
)-2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-2-메틸프로판산
제조예 71에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리딘 (0.120 g, 0.361 mmol)과 제조예 36에서 제조한 메틸 2-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)2-메틸프로판오에이트 (0.102 g, 0.433 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2단계 수율 37.2%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.23 (s, 1H), 7.54-7.39 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.02-6.90 (m, 2H), 6.90-6.76 (m, 2H), 6.40-6.26 (m, 1H), 4.31-4.16 (m, 1H), 4.10-4.04 (m, 1H), 4.04-3.90 (m, 2H), 3.83-3.70 (m, 1H), 3.66 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.19 (dd, J = 12.6, 8.5 Hz, 1H), 3.11-2.98 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 1H), 1.85 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 1.79-1.65 (m, 1H), 1.63-1.54 (m, 6H), 1.54-1.44 (m, 1H), 1.42-1.30 (m, 3H)
실시예 69: (
R
)-2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-2-메틸프로판산
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.118 g, 0.354 mmol)과 제조예 36에서 제조한 메틸 2-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)2-메틸프로판오에이트 (0.1 g, 0.425 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2단계 수율 20.1%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.62 (s, 1H), 7.82 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.55-7.43 (1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 23.8, 15.1 Hz, 2H), 6.91 (ddd, J = 14.8, 6.5, 1.7 Hz, 2H), 6.86-6.75 (m, 2H), 4.31-4.20 (m, 1H), 4.02-3.84 (m, 3H), 3.68 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 3.62 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 3.52 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.41-3.28 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.99-1.78 (m, 2H), 1.61 (t, J = 15.3 Hz, 6H), 1.56-1.46 (m, 1H), 1.31 (q, J = 7.2 Hz, 3H)
실시예 70: (
R
)-2-(4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)-2-메틸프로판산
제조예 71에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리딘 (0.50 g, 1.50 mmol)과 제조예 20에서 제조한 메틸 2-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)페닐-2-메틸프로판오에이트 (0.38 g, 1.50 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 26%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.84 (s, 1H), 7.46 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.83-6.99 (m, 4H), 6.36 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.25 (td, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 4.08-4.13 (m, 1H), 3.96-4.04 (m, 2H), 3.79 (td, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 12.8, 8.2 Hz, 1H), 3.10-3.16 (m, 1H), 2.99 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.15 (dd, J = 12.6, 4.3 Hz, 1H), 1.89 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 1.74-1.83 (m, 1H), 1.53-1.61 (m, 7H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 71: (
R
)-3-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
제조예 71에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리딘 (0.15 g, 0.45 mmol)과 제조예 33에서 제조한 메틸 3-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로펜오에이트 (0.11 g, 0.45 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 50%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ7.87 (s, 1H), 7.51-7.38 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 22.9, 8.2 Hz, 4H), 7.02-6.78 (m, 4H), 6.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.16-4.04 (m, 1H), 4.04-3.92 (m, 2H), 3.79 (td, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.21 (dd, J = 12.8, 8.7 Hz, 1H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.92-1.69 (m, 2H), 1.61-1.46 (m, 1H), 1.37 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.19 (s, 6H)
실시예 72: (
R
)-3-(4-(2-((4-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
제조예 72에서 얻은 (R)-2-클로로-4-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘 (0.18 g, 0.45 mmol)과 제조예 63에서 제조한 tert-뷰틸 3-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (0.13 g, 0.45 mmol)를 이용하여 실시예 8과 유사한 방법을 통해 얻은 tert-뷰틸 (R)-3-(4-(2-((4-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트에 DCM (0.30 mL)와 TFA (0.45 mL)를 천천히 넣어 주고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N HCl을 가해 중성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물과 소금물로 씻어주었다. 혼합 용액은 마그네슘설페이트로 건조시키고, 감압하에서 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 59%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4): δ7.24-7.04 (m, 4H), 6.97-6.07 (m, 5H), 4.46 (s, 1H), 4.12-3.49 (m, 5H), 3.49-3.31 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 2.81 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.54 (s, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 15.1 Hz, 6H)
실시예 73: (
R
)-3-(4-(1-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)프로판산
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.15 g, 0.45 mmol)과 제조예 37에서 얻은 메틸 3-(4-(1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)프로판오에이트 (0.11 g, 0.45 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 63%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.71 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.96-6.73 (m, 4H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.03-3.86 (m, 3H), 3.73-3.59 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 1H), 3.36-3.23 (m, 1H), 2.97 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.97-1.74 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.54 (m, 1H), 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 74: (
R
)-3-(4-((2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)알릴)아미노)페닐)프로판산
단계 1: 에틸 (
R
)-3-(4-((2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)알릴)아미노)페닐)프로판오에이트
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (20.13 mg, 0.060 mmol)과 제조예 38에서 제조한 에틸-3-(4-(3-카바모일아제티딘-1-일)페닐)프로판오에이트 (20 mg, 0.072 mmol)를 이용하여 실시예 8에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다 (수율 37%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.78-8.63 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.94-7.78 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 2H), 6.91 (td, J = 7.8, 2.4 Hz, 2H), 6.86-6.72 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 2H), 6.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.28 (q, J = 3.5 Hz, 1H), 4.11 (td, J = 7.1, 2.9 Hz, 5H), 4.03-3.81 (m, 4H), 3.81-3.63 (m, 1H), 3.63-3.48 (m, 1H), 3.50-3.29 (m, 1H), 2.92-2.72 (m, 2H), 2.54 (td, J = 7.8, 2.7 Hz, 2H), 2.19-2.02 (m, 1H), 2.02-1.78 (m, 2H), 1.47-1.29 (m, 3H), 1.29-1.09 (m, 3H)
단계 2: (
R
)-3-(4-((2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)알릴)아미노)페닐)프로판산
단계 1에서 얻은 에스터 화합물을 1 N 수산화리튬 수용액을 이용하여 가수분해 반응을 통해 생성물을 얻었다. (수율 51%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.70 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.28 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 4.02-3.80 (m, 4H), 3.77-3.63 (m, 1H), 3.58 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.52-3.29 (m, 1H), 3.00-2.74 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18-2.02 (m, 1H), 2.01-1.77 (m, 2H), 1.57 (td, J = 8.6, 4.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.84 (q, J = 6.6 Hz, 3H)
실시예 75: (
R
)-2-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산
단계 1: 메틸 (
R
)-2-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복실레이트
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (20.13 mg, 0.060 mmol)과 제조예 39에서 제조한 메틸 2-(4-카바모일피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복실레이트 (95 mg, 0.359 mmol)를 이용하여 실시예 8에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 61%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.84 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.03-6.78 (m, 5H), 4.94 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 4.39-4.22 (1H), 4.04-3.89 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.77-3.66 (m, 1H), 3.60 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.51-3.33 (m, 1H), 3.19-2.98 (m, 2H), 2.64-2.47 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.83 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
단계 2: (
R
)-2-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산
단계 1에서 얻은 에스터 화합물을 실시예 2의 단계 2와 유사한 방법으로 가수분해 반응을 통해 생성물을 얻었다. (수율 69%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.84 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.03-6.78 (m, 5H), 4.94 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 4.39-4.22 (1H), 4.04-3.89 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.77-3.66 (m, 1H), 3.60 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.51-3.33 (m, 1H), 3.19-2.98 (m, 2H), 2.64-2.47 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.83 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 76: 3-(3-((
R
)-3-((6-((
R
)-3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)피페리딘-1-일)페닐-2,2-다이메틸프로판산
제조예 70에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (0.10 g, 0.30 mmol)과 제조예 64에서 얻은 tert-뷰틸 (R)-3-(3-(3-카바모일피페리딘-1-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (0.11 g, 0.30 mmol)를 이용하여 실시예 72에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 28%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4): δ8.44 (s, 1H), 7.75 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.18-7.05 (m, 2H), 6.94-6.75 (m, 3H), 6.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.16 (q, J = 2.7 Hz, 1H), 4.14-3.93 (m, 1H), 3.94-3.70 (m, 4H), 3.65-3.50 (m, 2H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.90-2.69 (m, 4H), 2.18-1.90 (m, 4H), 1.90-1.65 (m, 3H), 1.60 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.24-1.16 (m, 3H), 1.12 (d, J = 2.3 Hz, 6H)
실시예 77: (
R
)-3-(4-(1-((4-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일l)피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
제조예 69에서 제조한 (R)-2-클로로-4-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘 (0.10 g, 0.30 mmol)과 제조예 59에서 얻은 tert-뷰틸 3-(4-(1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (0.096 g, 0.30 mmol)를 이용하여 실시예 72에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 66%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ11.51 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.89-7.76 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.01-6.87 (m, 2H), 6.87-6.74 (m, 2H), 6.07 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.02-3.42 (m, 6H), 2.75 (s, 2H), 2.12-1.80 (m, 3H), 1.67-1.45 (m, 7H), 1.32 (td, J = 6.9, 1.4 Hz, 3H), 1.10 (s, 6H)
실시예 78: (
R
)-3-(4-(1-((4-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
제조예 66에서 제조한 (R)-2-클로로-4-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피리미딘 (0.10 g, 0.30 mmol)과 제조예 59에서 얻은 tert-뷰틸 3-(4-(1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (0.095 g, 0.30 mmol)를 이용하여 실시예 72에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 71%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ11.71-10.30 (bs, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.73-7.61 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82-6.69 (m, 1H), 6.10 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.13-5.03 (m, 1H), 4.01-3.48 (m, 6H), 2.76 (dd, J = 17.2, 13.5 Hz, 2H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.59 (s, 7H), 1.33-1.17 (m, 3H), 1.11 (s, 6H)
실시예 79: (
R
)-2-(4-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카르바모일)피페리딘-1-일)페닐)아세트산
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.032 g, 0.097 mmol)과 제조예 40에서 제조한 tert-뷰틸 2-(4-(4-카바모일피페리딘-1-일)페닐)아세테이트 (0.031 g, 0.097 mmol)를 이용하여 실시예 72와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2단계 수율 9.0%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.68 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99-6.81 (m, 6H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.03-3.88 (m, 3H), 3.78-3.67 (m, 3H), 3.60 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.46-3.37 (1H), 2.82-2.66 (2H), 2.43-2.29 (m, 1H), 2.19-2.06 (1H), 2.02-1.82 (m, 6H), 1.58 (td, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 80: (
R
)-2-(4-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)피페리딘-1-일)페닐)-2-메틸프로판산
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.12 g, 0.36 mmol)과 제조예 41에서 얻은 메틸 2-(4-(4-카바모일피페리딘-1-일)페닐)-2-메틸프로판오에이트 (0.11 g, 0.36 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 26%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.68 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 6.99-6.81 (m, 6H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.04-3.88 (m, 3H), 3.79-3.66 (m, 3H), 3.59 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.47-3.36 (m, 1H), 2.75 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.18-2.06 (m, 1H), 2.02-1.83 (m, 6H), 1.65-1.48 (m, 7H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 81: (
R
)-2-(6-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-메틸프로판산
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.080 g, 0.24 mmol)과 제조예 42에서 얻은 메틸 2-(6-(4-카바모일피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-메틸프로판오에이트 (0.073 g, 0.24 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 34%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.65 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57-7.41 (m, 2H), 6.98-6.89 (m, 2H), 6.89-6.78 (m, 2H), 6.65 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 4.03-3.87 (m, 3H), 3.69 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.59 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.16-2.04 (1H), 2.02-1.73 (m, 6H), 1.64-1.48 (7H), 1.34 (dd, J = 7.5, 6.6 Hz, 3H)
실시예 82: (
R
)-2-(5-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카르바모일)피페리딘-1-일)-2
H
-테트라졸-2-일)아세트산
단계 1: 에틸 (
R
)-2-(5-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)피페리딘-1-일)-2
H
-테트라졸-2-일)아세테이트
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (167 mg, 0.499 mmol)과 제조예 43에서 제조한 에틸 2-(5-(4-카바모일피페리딘-1-일)-2H-테트라졸-2-일)아세테이트 (141 mg, 0.499 mmol)를 이용하여 실시예 8에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 17%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.66 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.35-7.27 (1H), 7.05-6.90 (m, 2H), 6.90-6.77 (2H), 5.19 (s, 2H), 4.31 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 4.29-4.23 (2H), 4.19 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.06-3.84 (4H), 3.81-3.66 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.43 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.20-2.05 (m, 2H), 2.02-1.79 (m, 7H), 1.60 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 1.36 (q, J = 6.9 Hz, 5H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 7.3 Hz, 3H)
단계 2: (
R
)-2-(5-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)피페리딘-1-일)-2
H
-테트라졸-2-일)아세트산
단계 1에서 얻은 에스터 화합물을 실시예 2의 단계 2와 유사한 방법으로 가수분해 반응을 통해 생성물을 얻었다. (수율 33%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ8.45 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.04-6.76 (m, 4H), 4.99 (s, 2H), 4.42 (s, 1H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 4.00-3.86 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 3H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.62-3.50 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.08-2.86 (m, 2H), 2.62 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.97-1.68 (m, 6H), 1.57 (s, 1H), 1.25 (t, J = 6.4 Hz, 3H)
실시예 83: (
R
)-4-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)피페리딘-1-일)-4-옥소뷰탄산
단계 1: (
R
)-N-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)피페리딘-4-카복사마이드
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.50 g, 1.50 mmol)과 tert-뷰틸 4-카바모일피페리딘-1-카복실레이트 (0.41 g, 1.80 mmol)를 이용하여 실시예 72와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 45%)
단계 2: (
R
)-4-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)피페리딘-1-일)-4-옥소뷰탄산
단계 1에서 얻은 (R)-N-(6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)피페리딘-4-카복사마이드 (0.095 g, 0.22 mmol)을 DCM (2 mL)에 넣은 용액에 DIPEA (0.078 mL, 0.45 mmol)과 숙신산 무수물 (0.034 g, 0.34 mmol)를 천천히 넣고 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 2N HCl, 소금물로 씻어주고, 마그네슘설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 55%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.65 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.01-6.80 (m, 4H), 4.58 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 3.5 Hz, 1H), 4.07-3.87 (m, 4H), 3.71 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.60 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.23-3.07 (1H), 2.88-2.61 (m, 5H), 2.51 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.20-2.05 (m, 1H), 2.05-1.66 (m, 6H), 1.66-1.48 (m, 1H), 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 84: (
R
)-2-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)피페리딘-1-일)아세트산
단계 1: 에틸 (
R
)-2-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)피페리딘-1-일)아세테이트
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (232 mg, 0.696 mmol)과 제조예 44에서 제조한 에틸 2-(4-카바모일피페리딘-1-일)아세테이트 (179 mg, 0.835 mmol)를 이용하여 실시예 8에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 91%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ8.70 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.04-6.92 (m, 2H), 6.92-6.83 (m, 2H), 4.39-4.27 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.09-3.90 (m, 4H), 3.79-3.69 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 13.4, 7.3 Hz, 1H), 3.49-3.36 (m, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.04 (dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 2H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H), 2.05-1.85 (m, 7H), 1.68-1.55 (m, 1H), 1.36-1.21 (m, 6H)
단계 2: (
R
)-2-(4-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)피페리딘-1-일)아세트산
단계 1에서 얻은 에스터 화합물을 실시예 2의 단계 2와 유사한 방법으로 가수분해 반응을 통해 생성물을 얻었다. (수율 41%)
1H-NMR (MeOD) δ8.50 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.02-6.82 (m, 5H), 4.52 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.08-3.92 (m, 3H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 13.7, 2.4 Hz, 1H), 3.79-3.70 (1H), 3.56 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.10-1.93 (m, 2H), 1.62 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
실시예 85: 3-(3-((
R
)-3-((6-((
R
)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)피페리딘-1-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.10 g, 0.30 mmol)과 제조예 64에서 얻은 tert-뷰틸 (R)-3-(3-(3-카바모일피페리딘-1-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (0.11 g, 0.30 mmol)를 이용하여 실시예 72와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 61%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ9.33 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.91-7.79 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00-6.75 (m, 6H), 6.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.34-4.21 (m, 1H), 4.04-3.86 (m, 3H), 3.78-3.57 (m, 2H), 3.51 (dd, J = 12.8, 7.3 Hz, 2H), 3.42-3.29 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 13.3, 8.7 Hz, 1H), 3.17-3.03 (m, 1H), 3.03-2.91 (m, 1H), 2.68 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.01-1.80 (m, 4H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.65-1.49 (m, 1H), 1.35 (td, J = 7.0, 3.5 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)
실시예 86: (
R
)-1-(4-(1-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)피페리딘-4-카복실산
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.12 g, 0.36 mmol)과 제조예 45에서 얻은 에틸 1-(4-(1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)피페리딘-4-카복실레이트 (0.11 g, 0.36 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 38%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.72 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.97-6.73 (m, 6H), 4.26-4.15 (m, 1H), 4.03-3.87 (m, 3H), 3.72-3.59 (m, 3H), 3.39 (dd, J = 13.3, 7.8 Hz, 1H), 3.33-3.19 (m, 1H), 2.87-2.73 (m, 2H), 2.53-2.41 (m, 1H), 2.07 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 1.97-1.74 (m, 4H), 1.66-1.46 (m, 7H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 87: 6-(3-((6-((
R
)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)피롤리딘-1-일)니코틴산
단계 1: 메틸 6-(3-((6-((
R
)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)피롤리딘-1-일)니코틴에이트
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (34.8 mg, 0.104 mmol)과 제조예 46에서 제조한 메틸 6-(3-카바모일피롤리딘-1-일)니코티네이트 (26 mg, 0.104 mmol) 를 이용하여 실시예 8에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 31%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ8.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.40 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 39.5, 8.7 Hz, 5H), 6.39 (dd, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 3.6 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99-3.91 (m, 3H), 3.89 (s, 4H), 3.88-3.77 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.29-3.13 (1H), 2.49-2.35 (m, 2H), 2.13 (s, 1H), 2.06-1.89 (2H), 1.61 (s, 11H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
단계 2: 6-(3-((6-((
R
)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)피롤리딘-1-일)니코틴산
단계 1에서 얻은 에스터 화합물을 실시예 2의 단계 2와 유사한 방법으로 가수분해 반응을 통해 생성물을 얻었다. (수율 59%)
1H-NMR (MeOD) δ8.71 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85-7.74 (1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98-6.83 (m, 3H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.03-3.90 (m, 1H), 3.90-3.86 (m, 3H), 3.84 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 3.80-3.68 (m, 2H), 3.68-3.52 (m, 2H), 3.48-3.35 (1H), 2.45-2.28 (2H), 2.13-2.02 (2H), 1.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.63 (s, 1H), 1.29 (td, J = 7.0, 1.5 Hz, 3H)
실시예 88:
N
-(6-((
R
)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-카복사마이드
단계 1:
tert
-뷰틸 3-((6-((
R
)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)-3-메틸피롤리딘-1-카복실레이트
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (59.5 mg, 0.178 mmol)과 제조예 47에서 제조한 tert-뷰틸 3-카바모일-3-메틸피롤리딘-1-카복실레이트 (26 mg, 0.104 mmol)를 이용하여 실시예 8에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 99%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ8.71 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.04-6.83 (m, 4H), 4.33 (q, J = 3.7 Hz, 1H), 4.10-3.91 (m, 3H), 3.87-3.70 (m, 2H), 3.69-3.24 (m, 5H), 2.52-2.24 (1H), 2.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.99-1.81 (m, 2H), 1.62 (qd, J = 8.8, 4.3 Hz, 4H), 1.49 (s, 10H), 1.46 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
단계 2:
N
-(6-((
R
)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-카복사마이드
단계 1에서 얻은 에스터 화합물을 DCM에 녹이고 트라이플루오로아세트산 (0.31 ml, 4.04 mmol)을 넣어준 후 상온에서 2 시간 교반해준다. 반응이 종결된 후 감압증류하여 과량의 유기용매를 제거해 준 후 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화시켜준다. 유기용매로 추출 후 마그네슘 설페이트로 수분을 제거해주고 컬럼 크로마토 그래피 (헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다. (수율 99%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ8.45 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.03-6.76 (m, 4H), 4.51-4.34 (m, 1H), 3.97-3.71 (m, 6H), 3.64-3.50 (m, 1H), 3.50-3.37 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 11.9, 1.4 Hz, 1H), 2.62-2.43 (m, 1H), 2.17-1.99 (m, 3H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.66-1.55 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.33-1.22 (m, 4H)
실시예 89: 6-(3-((6-((
R
)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)-3-메틸피롤리딘-1-일)니코틴산
단계 1: 메틸 6-(3-((6-((
R
)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)-3-메틸피롤리딘-1-일)니코틴에이트
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (138 mg, 0.414 mmol)과 제조예 48에서 제조한 메틸 6-(3-카바모일-3-메틸피롤리딘-1-일)니코티네이트 (99 mg, 0.376 mmol)를 이용하여 실시예 8에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 33%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ8.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.06-7.91 (1H), 7.78-7.67 (1H), 7.02-6.75 (m, 5H), 6.50 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.01-3.84 (m, 3H), 3.82 (s, 4H), 3.81-3.71 (m, 3H), 3.70-3.37 (m, 5H), 2.55 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.17-1.99 (m, 3H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.64-1.51 (m, 1H), 1.51-1.41 (3H), 1.25-1.21 (3H)
단계 2: 6-(3-((6-((
R
)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)-3-메틸피롤리딘-1-일)니코틴산
단계 1에서 얻은 에스터 화합물을 실시예 2의 단계 2와 유사한 방법으로 가수분해 반응을 통해 생성물을 얻었다. (수율 14%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ8.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.92-6.77 (m, 3H), 6.51 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.16-3.97 (m, 2H), 3.97-3.86 (m, 2H), 3.86-3.70 (m, 3H), 3.70-3.49 (m, 3H), 3.46 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.56 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.18-2.04 (1H), 2.04-1.87 (m, 6H), 1.54 (d, J = 23.3 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.34-1.24 (m, 2H), 1.21 (dd, J = 7.3, 6.4 Hz, 3H)
실시예 90: (
R
)-2-(4-(2-((6-(3-(2-아이소프로폭시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)아세트산
단계 1: 메틸 (
R
)-2-(4-(2-((6-(3-(2-아이소프로폭시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)아세테이트
제조예 73에서 얻은 (R)-2-클로로-6-(3-(2-아이소프로폭시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (70 mg, 0.201 mmol)과 제조예 6에서 얻은 메틸 2-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)아세테이트 (50 mg, 0.241 mmol)를 이용하여 실시예 8과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 77%)
m/z (M+H)+ calculated for C29H34N4O5: 518.6, found 519.3
단계 2: (
R
)-2-(4-(2-((6-(3-(2-아이소프로폭시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)아세트산
단계 1에서 얻은 에스테르 화합물을 5N 수산화나트륨 수용액을 이용하여 실시예 2의 단계 2와 유사한 가수분해 반응을 통해 원하는 생성물을 얻었다. (수율 64%)
1H NMR (500MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.67 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.33-7.21 (m, 3H), 7.01-6.85 (m, 4H), 4.4 (td, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.71 (qd, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H), 2.03-1.85 (m, 2H), 1.61 (qd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 1.32-1.18 (m, 6H)
실시예 91: (
R
)-2-(4-(3-((6-(3-(2-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)-2-메틸프로판산
제조예 74에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.13 g, 0.40 mmol)과 제조예 20에서 제조한 메틸 2-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)페닐-2-메틸프로판오에이트 (0.10 g, 0.40 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2 단계 수율 12%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.68 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.32 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26-7.09 (m, 3H), 7.01-6.76 (m, 4H), 4.40-4.21 (m, 1H), 4.05 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.89-3.58 (m, 4H), 3.57-3.39 (m, 1H), 3.39-3.21 (m, 1H), 3.02 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.77-2.56 (2H), 2.16-2.06 (m, 1H), 2.03-1.78 (m, 2H), 1.72-1.46 (m, 7H)
실시예 92: (
R
)-2-메틸-2-(4-(3-옥소-3-((6-(3-(2-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)프로필)페닐)프로판산
제조예 75에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.15 g, 0.40 mmol)과 제조예 20에서 제조한 메틸 2-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)페닐-2-메틸프로판오에이트 (0.10 g, 0.40 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2 단계 수율 10%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.68 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25-7.10 (m, 4H), 7.10-6.86 (m, 2H), 4.44-4.26 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 13.3, 2.7 Hz, 1H), 3.83-3.58 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 13.3, 7.8 Hz, 1H), 3.41-3.25 (m, 1H), 2.97 (dt, J = 32.6, 7.9 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23-2.05 (m, 1H), 2.02-1.76 (m, 2H), 1.76-1.37 (m, 7H)
실시예 93: (
R
)-2-(4-(3-((6-(3-(2-(2-플루오로에톡시)페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)-2-메틸프로판산
제조예 76에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-(2-플루오로에톡시)페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.14 g, 0.40 mmol)과 제조예 20에서 제조한 메틸 2-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)페닐-2-메틸프로판오에이트 (0.10 g, 0.40 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2 단계 수율 12%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.66 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.18 (dd, J = 14.6, 8.2 Hz, 2H), 7.04-6.77 (m, 4H), 4.64 (dt, J = 47.6, 4.1 Hz, 2H), 4.38-4.23 (m, 1H), 4.23-4.00 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 13.3, 2.7 Hz, 1H), 3.68-3.53 (m, 2H), 3.53-3.34 (m, 1H), 3.02 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.13-2.05 (m, 1H), 2.04-1.79 (m, 2H), 1.68-1.46 (m, 7H)
실시예 94: (
R
)-3-(4-(2-((6-(3-(2-(2-플루오로에톡시)페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
제조예 76에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-(2-플루오로에톡시)페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.080 g, 0.23 mmol)과 제조예 33에서 얻은 메틸 3-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (0.057 g, 0.23 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 39%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.65 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.23-7.08 (m, 4H), 6.99-6.82 (m, 4H), 4.69 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.30-4.21 (m, 1H), 4.20-3.99 (m, 2H), 3.94 (dd, J = 13.0, 3.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.52 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.42-3.30 (m, 1H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.99-1.78 (m, 2H), 1.53 (qd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 1.22-1.13 (s, 6H)
실시예 95: (
R
)-3-(4-(2-((6-(3-(2-사이클로프로폭시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
제조예 77에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-사이클로프로폭시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.14 g, 0.41 mmol)과 제조예 63에서 얻은 tert-뷰틸 3-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (0.12 g, 0.41 mmol)를 이용하여 실시예 72와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 34%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.66 (s, 1H), 7.87-7.79 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.24-7.10 (m, 5H), 7.01-6.78 (m, 3H), 4.23-4.14 (m, 1H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.73-3.60 (m, 4H), 3.45-3.34 (m, 1H), 3.32-3.20 (m, 1H), 2.87 (t, J = 14.0 Hz, 2H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.96-1.72 (m, 2H), 1.61-1.44 (m, 1H), 1.21-1.12 (m, 6H), 0.75-0.63 (m, 4H)
실시예 96: (
R
)-3-(4-(2-((6-(3-(2-사이클로뷰톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
제조예 57에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-사이클로뷰톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.14 g, 0.39 mmol)과 제조예 63에서 얻은 tert-뷰틸 3-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (0.11 g, 0.39 mmol)를 이용하여 실시예 72와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 59%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.66 (s, 1H), 7.86 (d, J = 20.1 Hz, 1H), 7.65-7.47 (m, 1H), 7.18 (q, J = 8.1 Hz, 4H), 6.97-6.84 (m, 2H), 6.84-6.74 (m, 1H), 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.53 (td, J = 14.6, 7.6 Hz, 1H), 4.29-4.18 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 13.3, 3.2 Hz, 1H), 3.73-3.58 (m, 3H), 3.48 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 1H), 3.39-3.27 (m, 1H), 2.87 (t, J = 14.2 Hz, 2H), 2.42-2.27 (m, 2H), 2.17-2.04 (m, 3H), 1.98-1.70 (m, 3H), 1.68-1.44 (m, 2H), 1.21-1.11 (m, 6H)
실시예 97: (
R
)-2-(4-(3-((6-(3-(2-사이클로프로폭시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)-2-메틸프로판산
제조예 77에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-사이클로프로폭시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.14 g, 0.41 mmol)과 제조예 65에서 얻은 벤질 (E)-2-(4-(3-아미노-3-옥소프롭-1-엔-1-일)페닐)-2-메틸프로판오에이트 (0.13 g, 0.41 mmol)를 이용하여 실시예 8과 유사한 방법을 통해 얻은 벤질 (R, E)-2-(4-(3-((6-(3-(2-사이클로프로폭시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프롭-1-엔-1-일)페닐)-2-메틸프로판오에이트에 메탄올 (1.82 mL)과 팔라듐/카본 (12 mg)을 넣고, 수소 기체를 충전한 상태에서 4시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물은 셀라이트를 이용하여 필터하고, 감압하에서 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. (수율 59%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.64 (s, 1H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.56-7.39 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22-7.12 (m, 3H), 7.00-6.79 (m, 3H), 4.22 (s, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.73-3.60 (m, 2H), 3.49 (ddd, J = 13.0, 7.5, 2.7 Hz, 1H), 3.40-3.27 (m, 1H), 3.00 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.98-1.76 (m, 2H), 1.63-1.46 (m, 7H), 0.75-0.62 (m, 4H)
실시예 98: (
R
)-2-(4-(3-((6-(3-(2-사이클로뷰톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)-2-메틸프로판산
제조예 57에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-사이클로뷰톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.14 g, 0.39 mmol)과 제조예 65에서 얻은 벤질 (E)-2-(4-(3-아미노-3-옥소프롭-1-엔-1-일)페닐)-2-메틸프로판오에이트 (0.13 g, 0.39 mmol)를 이용하여 실시예 97과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 53%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.64 (s, 1H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.46 (d, J = 32.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20-7.12 (m, 2H), 6.94-6.78 (m, 3H), 6.69 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 13.3, 3.2 Hz, 1H), 3.71-3.52 (m, 2H), 3.45-3.33 (m, 1H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.44-2.27 (m, 2H), 2.17-2.04 (m, 3H), 2.01-1.70 (m, 3H), 1.69-1.47 (m, 8H)
실시예 99: (
R
)-2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노-2-옥소에틸)페녹시)아세트산
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.10 g, 0.30 mmol)과 제조예 49에서 얻은 tert-뷰틸 2-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페녹시)아세테이트 (0.079 g, 0.30 mmol)를 이용하여 실시예 72와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 72%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4): δ8.42 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.97-6.78 (m, 6H), 4.58 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.00-3.66 (m, 4H), 3.62 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 3.58-3.46 (m, 1H), 2.08-1.78 (m, 3H), 1.63-1.48 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 100: (
R
)-2-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)아세트산
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.15 g, 0.45 mmol)과 제조예 50에서 얻은 메틸 2-(4-(2-아미노-2-옥소에톡시)페닐)아세테이트 (0.10 g, 0.45 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 35%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.71 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.28 (m, 2H),7.04-6.88 (4H), 6.88-6.78 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.08-3.85 (m, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.65-3.54 (m, 3H), 3.49-3.39 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 2.03-1.85 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.34 (q, J = 7.3 Hz, 3H)
실시예 101: 2-(4-(2-((6-((
R
)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)프로판산
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.70 g, 2.1 mmol)과 제조예 51에서 얻은 메틸 2-(4-(2-아미노-2-옥소에톡시)페닐)프로판오에이트 (0.50 g, 2.1 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 26%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.69 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.42-7.26 (m, 2H), 7.04-6.75 (m, 6H), 4.57 (s, 2H), 4.36-4.22 (m, 1H), 4.09-3.83 (m, 3H), 3.71 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66-3.53 (m, 1H), 3.52-3.35 (m, 1H), 2.29-1.76 (m, 3H), 1.67-1.52 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.39-1.26 (m, 3H)
실시예 102: (
R
)-3-(4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페녹시-2,2-다이메틸프로판산
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.12 g, 0.36 mmol)과 제조예 52에서 얻은 메틸 3-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페녹시)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (0.095 g, 0.36 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 38%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.65 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.38-7.27 (1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99-6.76 (m, 6H), 4.29-4.20 (m, 1H), 4.01-3.86 (m, 5H), 3.71-3.59 (m, 3H), 3.51 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 1H), 3.40-3.28 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.61-1.47 (m, 1H), 1.32 (t, J = 6.6 Hz, 9H)
실시예 103: (
R
)-2-(4-(2-((6-((
R
)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페녹시)프로판산
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.18 g, 0.54 mmol)과 제조예 53에서 얻은 에틸 (R)-2-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페녹시)프로판오에이트 (0.14 g, 0.54 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 24%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4): δ8.42 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99-6.77 (m, 6H), 4.69 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 8.5, 3.4 Hz, 1H), 3.95-3.70 (m, 5H), 3.60 (s, 2H), 3.56-3.45 (m, 1H), 2.07-1.82 (m, 3H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 104: (
S
)-2-(4-(2-((6-((
R
)-3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페녹시)프로판산
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.354 g, 1.061 mmol)과 제조예 54에서 얻은 메틸 (S)-2-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페녹시)프로판오에이트 (0.277 g, 1.168 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (2단계 수율 3.7%)
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ8.61 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25-7.15 (2H), 7.01-6.88 (m, 4H), 6.88-6.77 (m, 2H), 4.78 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.28 (td, J = 7.2, 3.8 Hz, 1H), 4.01-3.82 (m, 3H), 3.72-3.49 (m, 4H), 3.46-3.31 (m, 1H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.96 (td, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.68 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.61-1.47 (1H), 1.37-1.29 (3H)
실시예 105: (
R
)-2-(4-(2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페녹시)-2-메틸프로판산
제조예 70에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (0.060 g, 0.18 mmol)과 제조예 55에서 얻은 에틸 2-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페녹시)-2-메틸프로판오에이트 (0.048 g, 0.18 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 29%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.56 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.35 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.21-7.11 (m, 2H), 6.98-6.87 (m, 3H), 6.79-6.75 (m, 1H), 5.15-5.05 (m, 1H), 3.93-3.71 (m, 4H), 3.61 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 3.50-3.39 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.92 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.60 (s, 7H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
실시예 106: (
R
)-2-(4-(2-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-옥소에틸)페녹시)-2-메틸프로판산
제조예 68에서 제조한 (R)-4-클로로-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘 (0.060 g, 0.18 mmol)과 제조예 55에서 얻은 에틸 2-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페녹시)-2-메틸프로판오에이트 (0.048 g, 0.18 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 29%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.34-7.21 (m, 1H), 7.11 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.04-6.77 (m, 6H), 4.41-4.13 (m, 2H), 4.09-3.85 (m, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.44-3.30 (m, 1H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.95-1.74 (m, 2H), 1.67-1.40 (m, 7H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
실시예 107: (
R
)-2-(4-((4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페녹시)메틸)페닐)-2-메틸프로판산
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.18 g, 0.54 mmol)과 제조예 56에서 얻은 메틸 2-(4-((4-(2-아미노-2-옥소에틸)페녹시)메틸)페닐)-2-메틸프로판오에이트 (0.18 g, 0.54 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 39%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4): δ8.42 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.41-7.30 (m, 4H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.18-7.11 (m, 1H), 6.95-6.76 (m, 5H), 5.01 (s, 2H), 4.43-4.34 (m, 1H), 4.01-3.68 (m, 5H), 3.60 (s, 2H), 3.55-3.49 (m, 1H), 2.08-1.80 (m, 3H), 1.58-1.45 (m, 7H), 1.24-1.15 (m, 3H)
실시예 108: (
R
)-2-(4-(3-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페녹시)-2-메틸프로판산
제조예 70에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (0.050 g, 0.15 mmol)과 제조예 28에서 얻은 에틸 2-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)페녹시)-2-메틸프로판오에이트 (0.042 g, 0.15 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 34%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.57 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 8.5 Hz, 3H), 6.74 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 5.19-5.08 (m, 1H), 3.91-3.71 (m, 4H), 3.66-3.44 (m, 2H), 3.04-2.86 (m, 2H), 2.58 (dd, J = 7.3, 5.5 Hz, 2H), 2.08 (dd, J = 9.6, 3.7 Hz, 1H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.68-1.47 (m, 7H), 1.24 (t, J = 7.1, 3H)
실시예 109: (
R
)-2-(4-(3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-3-옥소프로필)페녹시)-2-메틸프로판산
제조예 68에서 제조한 (R)-4-클로로-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘 (0.050 g, 0.15 mmol)과 제조예 28에서 얻은 에틸 2-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)페녹시)-2-메틸프로판오에이트 (0.042 g, 0.15 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 34%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.19 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.61-7.48 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.11-6.74 (m, 8H), 4.32-4.09 (m, 2H), 4.07-3.86 (m, 3H), 3.68-3.52 (m, 1H), 3.53-3.19 (m, 1H), 2.92 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.98-1.75 (m, 2H), 1.52 (s, 7H), 1.35 (t, J = 7.1, 3H)
실시예 110: (
R
)-3-(4-(1-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.50 g, 1.50 mmol)과 제조예 59에서 얻은 tert-뷰틸 3-(4-(1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (0.48 g, 1.50 mmol)를 이용하여 실시예 72에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 49%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.68 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.95-6.72 (m, 4H), 4.21 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 4.01-3.77 (m, 3H), 3.58 (td, J = 9.7, 3.7 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 1H), 3.38-3.26 (m, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.96-1.74 (m, 2H), 1.63 (t, J = 6.4 Hz, 6H), 1.56-1.41 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.16 (s, 6H)
실시예 111: (
R
)-2-(4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2,2-다이메틸-3-옥소프로필)페닐)-2-메틸프로판산
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.50 g, 1.50 mmol)과 제조예 58에서 얻은 메틸 2-(4-(3-아미노-2,2-다이메틸-3-옥소프로필)페닐)-2-메틸프로판오에이트 (0.48 g, 1.50 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 54%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.70 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.36-7.22 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97-6.71 (m, 4H), 4.33-4.23 (m, 1H), 4.00-3.82 (m, 3H), 3.70-3.55 (m, 2H), 3.43 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 24.2, 13.3 Hz, 2H), 2.12-1.80 (m, 3H), 1.59-1.47 (m, 7H), 1.35-1.21 (m, 9H)
실시예 112: (
R
)-3-(4-(2-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
제조예 68에서 얻은 (R)-4-클로로-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘 (1.35 g, 4.04 mmol)과 제조예 63에서 얻은 tert-뷰틸 3-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (1.07 g, 3.67 mmol)를 이용하여 실시예 72에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 67%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4): δ8.09 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.29-7.16 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.04-6.74 (m, 4H), 4.39-4.22 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 13.5, 3.4 Hz, 1H), 4.00-3.81 (m, 3H), 3.75 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.69-3.55 (m, 3H), 2.82 (s, 2H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.96-1.76 (m, 2H), 1.61-1.42 (m, 1H), 1.32-1.23 (m, 3H), 1.12 (s, 6H)
실시예 113: (
R
)-3-(4-(2-((4-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
제조예 69에서 제조한 (R)-2-클로로-4-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘 (0.18 g, 0.54 mmol)과 제조예 63에서 얻은 tert-뷰틸 3-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (0.16 g, 0.54 mmol)를 이용하여 실시예 72에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 59%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4): δ7.77 (d, J = 64.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.99-6.44 (m, 5H), 4.64 (s, 1H), 4.33-3.31 (m, 8H), 2.83 (s, 2H), 2.10-1.85 (m, 3H), 1.65 (s, 1H), 1.30-1.14 (m, 3H), 1.12 (s, 6H)
실시예 114: (
R
)-3-(4-(2-((4-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
제조예 66에서 제조한 (R)-2-클로로-4-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피리미딘 (0.18 g, 0.54 mmol)과 제조예 63에서 얻은 tert-뷰틸 3-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (0.16 g, 0.54 mmol)를 이용하여 실시예 72에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 42%)
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4): δ8.06-7.51 (m, 2H), 7.29-7.07 (m, 5H), 7.02-6.46 (m, 2H), 5.35 (d, J = 44.8 Hz, 1H), 4.65-3.49 (m, 8H), 2.83 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.71 (s, 1H), 1.14 (t, J = 6.6 Hz, 9H)
실시예 115: (
R
)-3-(4-(2-((2-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
제조예 70의 단계 3에서 얻은 (R)-3-에톡시-2-(피페리딘-3-일옥시)피리딘 염산염 (0.40 g, 1.55 mmol)과 제조예 67에서 얻은 tert-뷰틸 3-(4-(2-((2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (0.62 g, 1.55 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 3과 실시예 88의 단계 2의 방법을 순차적으로 사용하여 원하는 생성물을 얻었다. (수율 63%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.28-7.00 (m, 5H), 6.96 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.82-6.69 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.01-3.47 (m, 8H), 2.99-2.70 (m, 2H), 2.12-1.83 (m, 3H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.33-1.09 (m, 9H)
실시예 116: (
R
)-3-(4-(2-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
제조예 70에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (1.50 g, 4.48 mmol)과 제조예 63에서 얻은 tert-뷰틸 3-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (1.31 g, 4.48 mmol)를 이용하여 실시예 72와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 52%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.60 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (s, 4H), 6.96 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 7.5, 5.3 Hz, 1H), 5.11 (td, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 3.97-3.77 (m, 3H), 3.72 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.61-3.42 (m, 2H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.82 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.13-1.87 (m, 3H), 1.69-1.53 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 12.8 Hz, 6H)
실시예 117: (
R
)-4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)바이사이클로[2.2.2]옥테인-1-카복실산
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.20 g, 0.60 mmol)과 제조예 60에서 얻은 벤질 (E)-4-(3-아미노-3-옥소프롭-1-엔-1-일)바이사이클로[2.2.2]옥테인-1-카복실레이트 (0.19 g, 0.60 mmol)를 이용하여 실시예 97과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 45%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.64 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.99-6.82 (m, 4H), 4.36-4.24 (m, 1H), 4.05-3.87 (m, 3H), 3.77-3.65 (m, 1H), 3.60 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.47-3.35 (m, 1H), 2.27 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.17-2.05 (m, 1H), 2.01-1.85 (m, 2H), 1.81 (t, J = 7.8 Hz, 6H), 1.68-1.50 (m, 3H), 1.42 (t, J = 7.8 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 7.0, 3H)
실시예 118: (
R
)-4-(2-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)바이사이클로[2.2.2]옥테인-1-카복실산
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.50 g, 1.50 mmol)과 제조예 61에서 얻은 메틸 4-(2-아미노-2-옥소에틸)바이사이클로[2.2.2]옥테인-1-카복실레이트 (0.48 g, 1.50 mmol)를 이용하여 실시예 34에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 47%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.00-6.92 (m, 2H), 6.89-6.83 (m, 2H), 4.33-4.24 (m, 1H), 4.05-3.91 (m, 3H), 3.79-3.68 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.55 (dd, J = 13.3, 7.8 Hz, 1H), 3.44-3.34 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 6H), 1.67-1.56 (m, 7H), 1.36 (td, J = 6.9, 2.7 Hz, 3H)
실시예 119: (
R
)-4-(3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-3-옥소프로필)바이사이클로[2.2.2]옥테인-1-카복실산
제조예 68에서 제조한 (R)-4-클로로-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘 (0.20 g, 0.60 mmol)과 제조예 60에서 얻은 벤질 (E)-4-(3-아미노-3-옥소프롭-1-엔-1-일)바이사이클로[2.2.2]옥테인-1-카복실레이트 (0.19 g, 0.60 mmol)를 이용하여 실시예 97과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 24%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.01-6.81 (m, 4H), 4.36-4.20 (m, 2H), 4.06-3.88 (m, 3H), 3.58 (dd, J = 12.8, 7.8 Hz, 1H), 3.50-3.39 (m, 1H), 2.29-2.17 (m, 2H), 2.11 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 1.97-1.82 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 6H), 1.60-1.47 (m, 3H), 1.46-1.30 (m, 9H)
실시예 120: (
R
)-4-(3-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)바이사이클로[2.2.2]옥테인-1-카복실산
제조예 70에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (0.20 g, 0.60 mmol)과 제조예 60에서 얻은 벤질 (E)-4-(3-아미노-3-옥소프롭-1-엔-1-일)바이사이클로[2.2.2]옥테인-1-카복실레이트 (0.19 g, 0.60 mmol)를 이용하여 실시예 97과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 41%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.60 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (q, J = 2.3 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.03-6.94 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 5.23-5.12 (m, 1H), 4.00-3.76 (m, 4H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.56-3.44 (m, 1H), 2.24 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.15 (qd, J = 9.2, 4.5 Hz, 1H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.87-1.73 (m, 6H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.58-1.49 (m, 2H), 1.45-1.39 (m, 6H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
실시예 121: (R, E)-4-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)바이사이클로[2.2.2]옥테인-1-카복실산
실시예 117의 제조 과정에서 부산물로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): 8.72 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99-6.90 (m, 3H), 6.90-6.81 (m, 3H), 5.74 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.37-4.27 (m, 1H), 4.03-3.86 (m, 3H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.63 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.49-3.38 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 2.02-1.77 (m, 7H), 1.70-1.53 (m, 8H), 1.34 (t, J = 7.0, 3H)
실시예 122: (
R
)-2-(4-(3-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)-2-메틸프로판산
제조예 68에서 제조한 (R)-4-클로로-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘 (0.20 g, 0.60 mmol)과 제조예 65에서 얻은 벤질 (E)-2-(4-(3-아미노-3-옥소프롭-1-엔-1-일)페닐)-2-메틸프로판오에이트 (0.19 g, 0.60 mmol)를 이용하여 실시예 97과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 28%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.23-8.17 (m, 1H), 7.69 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.99-6.77 (m, 4H), 4.30-4.18 (m, 2H), 4.03-3.85 (m, 3H), 3.59 (dd, J = 13.7, 8.2 Hz, 1H), 3.52-3.41 (m, 1H), 2.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.95-1.79 (m, 2H), 1.60-1.44 (m, 7H), 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 123: (
R
)-2-(4-(3-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)-2-메틸프로판산
제조예 70에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (0.20 g, 0.60 mmol)과 제조예 65에서 얻은 벤질 (E)-2-(4-(3-아미노-3-옥소프롭-1-엔-1-일)페닐)-2-메틸프로판오에이트 (0.19 g, 0.60 mmol)를 이용하여 실시예 97과 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 47%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.60 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24-7.13 (m, 3H), 6.84 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 5.19-5.08 (m, 1H), 3.95-3.70 (m, 4H), 3.66-3.55 (m, 1H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.07-2.89 (m, 2H), 2.60 (dt, J = 20.4, 7.3 Hz, 2H), 2.15-2.04 (m, 1H), 2.01-1.87 (m, 2H), 1.68-1.50 (m, 7H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 124: (
R
)-3-(4-(1-((2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
제조예 68에서 제조한 (R)-4-클로로-2-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘 (0.10 g, 0.30 mmol)과 제조예 59에서 얻은 tert-뷰틸 3-(4-(1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (0.096 g, 0.30 mmol)를 이용하여 실시예 72와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 60%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.18 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.22-7.07 (m, 3H), 6.97-6.75 (m, 4H), 4.29 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.21-4.11 (m, 1H), 4.06-3.88 (m, 3H), 3.40 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.87 (dd, J = 22.4, 13.3 Hz, 2H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.91-1.72 (m, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.47 (dd, J = 9.4, 3.9 Hz, 1H), 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 3.7 Hz, 6H)
실시예 125: (
R
)-3-(4-(1-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
제조예 70에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (0.10 g, 0.30 mmol)과 제조예 59에서 얻은 tert-뷰틸 3-(4-(1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (0.095 g, 0.30 mmol)를 이용하여 실시예 72와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 77%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.61 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23-7.11 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 5.14-5.02 (m, 1H), 3.95-3.65 (m, 4H), 3.59-3.37 (m, 2H), 3.00-2.75 (m, 2H), 2.05 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 2.00-1.84 (m, 2H), 1.59 (dd, J = 18.3, 2.7 Hz, 7H), 1.34-1.25 (m, 3H), 1.23-1.12 (m, 6H)
실시예 126: (
R
)-3-(4-(1-((6-(3-(2-사이클로뷰톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
제조예 57에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-사이클로뷰톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.080 g, 0.22 mmol)과 제조예 59에서 얻은 tert-뷰틸 3-(4-(1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (0.071 g, 0.22 mmol)를 이용하여 실시예 72와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 62%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.69 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.91-6.81 (m, 2H), 6.81-6.72 (m, 1H), 6.72-6.63 (m, 1H), 4.58-4.43 (m, 1H), 4.25-4.14 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 13.3, 2.7 Hz, 1H), 3.67-3.54 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 1H), 3.36-3.20 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 15.1, 13.3 Hz, 2H), 2.42-2.26 (m, 2H), 2.16-2.03 (m, 3H), 1.97-1.68 (m, 3H), 1.67-1.40 (m, 8H), 1.20-1.09 (m, 6H)
실시예 127: (
R
)-3-(3-(3-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.10 g, 0.30 mmol)과 제조예 62에서 얻은 tert-뷰틸 3-(3-(3-아미노-3-옥소프로필)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (0.091 g, 0.30 mmol)를 이용하여 실시예 72에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 61%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.64 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.94-6.87 (m, 2H), 6.87-6.76 (m, 2H), 4.27 (td, J = 7.2, 3.5 Hz, 1H), 4.00-3.83 (m, 3H), 3.69-3.51 (m, 2H), 3.45-3.32 (m, 1H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.53 (td, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.16 (s, 6H)
실시예 128: (
R
)-3-(3-(3-((6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)-2,2-다이메틸프로판산
제조예 70에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피라진 (0.10 g, 0.30 mmol)과 제조예 62에서 얻은 tert-뷰틸 3-(3-(3-아미노-3-옥소프로필)페닐)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (0.091 g, 0.30 mmol)를 이용하여 실시예 72에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 58%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.58 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.00-6.90 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 5.20-5.11 (m, 1H), 3.97-3.72 (m, 4H), 3.71-3.60 (m, 1H), 3.56-3.42 (m, 1H), 2.96 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.82 (dd, J = 19.2, 13.3 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.19-2.07 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.71-1.55 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.17(s, 3H), 1.14 (s, 3H)
실시예 129: (
R
)-3-(3'-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2-다이메틸프로판산
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.029 g, 0.086 mmol)과 제조예 79에서 제조한 tert-뷰틸 3-(3'-(클로로카보닐)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (0.034 g, 0.095 mmol)을 이용하여 실시예 72에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 55%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.80 (s, 1H), 8.09-7.93 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 30.2, 8.2 Hz, 2H), 7.59-7.41 (m, 3H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22-7.11 (1H), 7.01-6.87 (m, 1H), 6.87-6.70 (m, 3H), 4.31 (td, J = 7.1, 3.5 Hz, 1H), 4.03-3.79 (m, 3H), 3.77-3.56 (m, 2H), 3.52-3.32 (m, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.17-2.04 (m, 1H), 2.01-1.79 (m, 2H), 1.56 (qd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.24-1.06 (m, 6H)
실시예 130: (
R
)-3-(3'-((6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진-2-일)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2-다이메틸프로판산
제조예 1에서 제조한 (R)-2-클로로-6-(3-(2-에톡시페녹시)피페리딘-1-일)피라진 (0.052 g, 0.154 mmol)과 제조예 80에서 제조한 tert-뷰틸 3-(3'-(클로로카보닐)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2-다이메틸프로판오에이트 (0.060 g, 0.170 mmol)을 이용하여 실시예 72에서와 유사한 방법으로 원하는 생성물을 얻었다. (수율 69%)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ8.86 (s, 1H), 8.08 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 22.0, 7.8 Hz, 2H), 7.62-7.43 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.03-6.89 (m, 1H), 6.88-6.72 (3H), 4.41-4.23 (m, 1H), 4.04-3.80 (m, 3H), 3.69 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.57-3.37 (m, 1H), 2.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.18-2.05 (m, 1H), 2.03-1.81 (m, 2H), 1.58 (qd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (s, 6H)
실험예: DGAT2 효소 활성 저해효과 측정
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물들에 대하여 하기와 같은 실험을 실시하여 DGAT2 효소활성에 대한 저해 효과를 조사하였다.
1. DGAT2 발현벡터 제조
DGAT2 발현벡터인 pBacPAK9-DGAT2를 제조하기 위해 중합효소 연쇄반응(PCR)에 의해 증폭한 인간 DGAT2 유전자를 pBacPAK9 (clonctech) 벡터의 EcoR1 and Xho1 sites에 넣어 클로닝하였다. PCR에 사용된 프라이머의 염기서열은 정방향 프라이머 5' CTATAAATACGGATCCCGGGAATTCATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGCTTAAGACCCTCATAGCCGCC과 역방향 프라이머 5' TAAGCGGCCGCCCTGCAGGCCTCGAGTCAGTTCACCTCCAGGAC를 사용하였다, 반응액의 조성은 50 ng의 cDNA 클론 (OriGene), 200 μM의 dATP, dCTP, dTTP, dGTP, 200 nM의 각 프라이머, 1 유닛의 Tag DNA 중합효소 (Toyobo), 1x PCR 버퍼를 포함하도록 하고 최종 부피를 20 μl로 맞추었다. 반응조건은 95℃에서 5분간 변성시킨 후, 94℃20초, 60℃20초, 72℃90초 과정을 30회 실시한 다음 추가적으로 72℃에서 7분간 반응시켰다.
2. DGAT2 발현 및 막단백질 제조
재조합 인간 DGAT2 단백질은 BacPack 베큘로바이러스 발현 시스템 (Clontech)을 사용하여 곤충세포인 Sf-21 세포에서 발현시켰다. 간략한 제조과정은 다음과 같다. 우선 pBacPAK9-DGAT2 발현벡터를 BacPAK6 바이러스 DNA(Bsu36I digest)와 함께 sf21 세포에 Bacfectin을 사용하여 형질감염(transfection) 시켜 재조합 DGAT2 발현 베큘로바이러스를 제조하였다. 이렇게 제조한 베큘로바이러스를 Sf-21 세포에 10 MOI (multiplicity of infection)로 감염시키고 72시간 후 감염된 곤충세포를 모아 막단백질을 분리하였다. 막단백질 분리를 위해 세포 펠렛을 250 mM 수크로스, 10 mM Tris (pH 7.4), 1 mM 에틸렌다이아민-테트라아세트산 (EDTA)이 포함된 수크로스 용액에 녹인 후 균질기(dounce homogenizer)를 사용하여 균질화한 후 600×g로 15분간 원심분리하여 상층액을 취한후 100,000×g로 1시간 원심분리하여 상층액을 버리고 남은 펠렛을 20 mM HEPES 완충용액 (pH 7.4)에 재부유(resuspension) 하였다. 제조한 DGAT2 과발현 막단백질은 100 μl로 분주하여 사용 전까지 -80℃에서 보관하였다. 단백질 농도는 BCA 단백질 분석 키트 (Thermo Scientific)을 사용하여 정량하였다.
3. DGAT2 효소 활성 저해효과 측정
인 비트로 DGAT2 분석은 SPA (Scintilation proximity assay) 원리에 바탕을 둔 인지질 플래쉬 플레이트 (Phospholipid Flash Plate, PerkinElmer)를 사용하여 진행하였다. 우선 3 nM부터 10 μM까지(최종농도, 1% DMSO) 5배씩 연속적으로 희석한 DGAT2 저해 화합물들을 2 μg DGAT2-막단백질과 함께 20 mM HEPES, 20 mM MgCl2, 1 mg/mL BSA, 50 μM 1,2 sn-올레오엘 글리세롤 (sn-oleoyl glycerol, Sigma)를 포함하는 최종 부피 90 μL 완충용액에 섞고 96 웰 플래쉬 플레이트 (FlashPlate)에 넣어 37℃에서 20분간 반응시킨 다음 1 μM [14C]올레오일 CoA (PerkinElmer, NEC651050UC)을 최종부피 100 μL가 되도록 넣고 37℃에서 15 분간 추가로 반응시켰다. 효소 반응이 끝난 후 100 μL 이소프로판올을 넣고 플레이트를 필름으로 밀봉한 후 플레이트 셰이커(plate shaker)에서 천천히 흔들어 주었다. 다음 날 Topcounter (Packard)에서 증폭된 섬광 시그널(cpm)을 측정하여 반응 산물인 [14C]-표지된 트리아실 글리세롤 (TG) 생성 정도를 측정하였다. 화합물을 처리하지 않은 경우의 측정값을 양성 대조군으로 하고 이에 대한 화합물 처리군의 측정값을 상대적인 %로 계산하여 화합물의 TG 생성 저해효과를 측정하였다. TG 생성을 50% 저해하는 화합물의 농도인 IC50값은 화합물 농도에 따른 반응값을 PRISM (Graphpad Inc.)을 사용하여 비선형회귀곡선 (nonlinear regression curve)으로 처리하여 결정하였다.
화학식 (1)의 화합물에 대하여 DGAT2 효소작용에 대한 억제효과를 측정한 결과, 개별적인 실시예 화합물들의 구체적인 IC50 값은 하기 표 1에 나타낸 바와 같았다.
[표 1]