WO2021132950A1 - 아우쿠빈을 포함하는 황반변성의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

아우쿠빈을 포함하는 황반변성의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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macular degeneration
preventing
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pharmaceutical composition
aucubin
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PCT/KR2020/017918
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김정현
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전북대학교산학협력단
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A23V2200/00—Function of food ingredients
    • A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of macular degeneration comprising acubin.
  • the nerve tissue located at the center of the inner retina of the eye is called the macula, and the cone cells among photoreceptor cells are dense and the place where the image of an object is formed is also the center of the macula, so it plays a very important role in vision.
  • Visual acuity refers to the ability to recognize the presence and shape of an object, and it is most sensitive when the image of an object is focused on the central concave of the macula (central vision), and decreases toward the periphery of the retina (peripheral vision). If the macula is deformed or its function is deteriorated due to aging, genetic factors, toxicity, inflammation, etc., visual acuity is reduced, and in severe cases, vision may be completely lost.
  • Macular degeneration refers to a disease in which damage to the macula, an important area for vision .
  • Macular degeneration is largely divided into dry and wet macular degeneration, and when a lesion such as drusen (a condition in which wastes accumulate in the macula) or atrophy of the retinal pigment epithelium occurs in the retina, it is called dry macular degeneration. It accounts for about 90% of all cases, and although it does not usually cause severe vision loss, it can develop into a wet form, so regular follow-up and prevention are important.
  • various treatments have been developed in relation to macular degeneration, a fundamental treatment to suppress the progression of symptoms is not possible, and prevention rather than treatment is needed. For example, Korea Patent Publication No.
  • 10-2011-0021309 discloses a composition for treatment, prevention or improvement of macular degeneration containing blueberry extract or blueberry fraction as an active ingredient
  • Korean Patent Publication No. 10-2014 -0045263 discloses a composition for preventing and treating eye function deterioration and macular degeneration disease through retinal regeneration by ginsenoside Rg1.
  • Aucubin is a major compound of Acuba japonica, and the present inventors confirmed that aucubin is effective for macular degeneration while researching a composition for preventing and treating macular degeneration in natural products. completed.
  • the present invention has been devised to solve the above problems, and the present inventors have completed the present invention by confirming that acubin is effective for macular degeneration while studying a composition for preventing and treating macular degeneration in natural products.
  • Another object of the present invention is to provide a health functional food composition for preventing or improving macular degeneration comprising acubin.
  • the present invention may provide a pharmaceutical composition for preventing or treating macular degeneration comprising acubin represented by the following formula (1):
  • the macular degeneration may be dry macular degeneration.
  • the acubin may be included in a concentration of 1 mg/kg to 500 mg/kg.
  • composition may be any one selected from the group consisting of solutions, suspensions, syrups, emulsions, liposomes, powders, powders, granules, tablets, sustained-release preparations, eye drops, capsules, contact lens cleaners and contact lens lubricants.
  • solutions suspensions, syrups, emulsions, liposomes, powders, powders, granules, tablets, sustained-release preparations, eye drops, capsules, contact lens cleaners and contact lens lubricants.
  • composition may be administered topically, transdermally, orally or parenterally.
  • the macular degeneration may be dry macular degeneration.
  • the acubin may be included in a concentration of 1 mg/kg to 500 mg/kg.
  • Aucubin of the present invention is effective in reducing the thickness of the outer nuclear layer due to the loss of nerve cells in mice treated with N-methyl-N-nitrosourea, an inducer that can induce lesions similar to macular degeneration in the mouse retina. It has the effect of inhibiting concentration-dependently, improving the inhibition of a-wave and b-wave nerve conduction, inhibiting the decrease in photoreceptor activity, and significantly reducing the damage caused by oxidative stress. In addition, it has the effect of increasing cell viability, reducing apoptosis, and reducing oxidative stress in primary cultured retinal cells.
  • Figure 2 confirms the effect of Aucubin on retinal histological changes, (a) is a result showing histological changes induced by MNU administration ( GCL: ganglion cell layer; IPL: inner reticular layer; INL: inner nucleus Layer; OPL: outer mesh layer; ONL: outer nuclear layer), (b) is the result of quantifying ONL thickness.
  • Figure 3 confirms the effect of aucubin on photoreceptor cell death, (a) retinal cell death after MNU treatment is the result measured by TUNEL staining (GCL: ganglion cell layer; IPL: inner reticular layer; INL: Inner nuclear layer; OPL: outer mitral layer; ONL: outer nuclear layer), (b) is the result of quantifying the number of apoptosis.
  • Figure 4 confirms the effect of Aucubin on oxidative DNA damage, (A) the result measured by immunohistochemical staining for 8-hydroxy deoxyguanosine (8-OHdG), an oxidative DNA damage marker (GCL: ganglion cell layer; IPL: inner plexiform layer; INL: inner nuclear layer; OPL: outer reticular layer; ONL: outer nuclear layer), (b) Quantification of immunohistochemical staining intensity.
  • 8-OHdG 8-hydroxy deoxyguanosine
  • GCL ganglion cell layer
  • IPL inner plexiform layer
  • INL inner nuclear layer
  • OPL outer reticular layer
  • ONL outer nuclear layer
  • Figure 5 confirms the effect of acubin on cell viability, oxidative stress and apoptosis in primary cultured retinal cells.
  • the present inventors completed the present invention by confirming that acubin is effective for macular degeneration while researching a composition for preventing and treating macular degeneration in natural products.
  • the present invention may provide a pharmaceutical composition for preventing or treating macular degeneration comprising aucubin represented by the following Chemical Formula 1:
  • Macular degeneration is largely divided into dry and wet macular degeneration.
  • a lesion such as drusen (a condition in which wastes accumulate in the macula) or atrophy of the retinal pigment epithelium occurs in the retina, it is called dry macular degeneration, and choroidal neovascularization under the retina.
  • the disease caused by growing up is called wet macular degeneration.
  • the present invention is a result of treatment with aucubin in an animal model that induces retinal lesions similar to macular degeneration using N-methyl-N-nitrosourea (MNU, Sigma, USA), layer) in a concentration-dependent manner (FIG.
  • the acubin may be included in a concentration of 1 mg/kg to 500 mg/kg, preferably in a concentration of 10 mg/kg to 100 mg/kg, and most preferably 15 mg/kg.
  • composition may be administered topically, transdermally, orally or parenterally.
  • the composition when it is a pharmaceutical composition, it may include a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
  • the diluent may be lactose, corn starch, soybean oil, microcrystalline cellulose, or mannitol, and the lubricant may be magnesium stearate, talc, or a combination thereof.
  • the carrier may be an excipient, a disintegrant, a binder, a lubricant, or a combination thereof.
  • the excipient may be microcrystalline cellulose, lactose, low-substituted hydroxycellulose, or a combination thereof.
  • the disintegrant may be carboxymethyl cellulose calcium, sodium starch glycolate, anhydrous calcium monohydrogen phosphate, or a combination thereof.
  • the binder may be polyvinylpyrrolidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, or a combination thereof.
  • the lubricant may be magnesium stearate, silicon dioxide, talc, or a combination thereof.
  • the pharmaceutical composition may include the extract in an effective amount, or as an active ingredient. The effective amount can be appropriately selected depending on the individual. disease severity, patient's age, weight, health, sex, patient's sensitivity to drug, administration time, route of administration and excretion rate, duration of treatment, factors including drugs used in combination with or concurrently with the composition, and other medical fields It can be determined according to well-known factors.
  • the present invention may also provide a health functional food composition for preventing or improving macular degeneration, including aucubin represented by the following formula (1):
  • compositions for health functional food When the composition is a composition for health functional food, it may be formulated in the formulation of a conventional health functional food known in the art.
  • the composition for health functional food may be prepared in general formulations such as powders, granules, tablets, pills, capsules, suspensions, emulsions, syrups, needles, liquids, extracts, etc., meat, sausage, bread, chocolate, Candy, snacks, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gums, jelly, dairy products including ice cream, various soups, beverages, tea, drinks, alcoholic beverages and vitamin complexes, etc. It may be prepared in the form of any health food. .
  • a pharmaceutically acceptable carrier or additive may be used for formulating the health food, and any carrier or additive known to be usable in the art may be used for the preparation of the formulation to be prepared.
  • any carrier or additive known to be usable in the art may be used for the preparation of the formulation to be prepared.
  • various nutrients, vitamins, electrolytes, flavoring agents, coloring agents, pectic acid and its salts, alginic acid and its salts, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohol, carbonated beverages Carbonating agents and the like may be contained.
  • it may contain the pulp for the production of natural fruit juice, fruit juice beverage and vegetable beverage.
  • These additive components may be used independently or in combination, and the proportion of the additive may be 0.001 to 5 wt%, or 0.01 to 3 wt%, based on the total weight of the composition.
  • the content of the extract in the composition for health functional food may be suitably determined according to the purpose of use (prevention or improvement). In general, it may be included in 0.01 to 15% by weight of the total food weight, and when prepared as a beverage, it may be contained in a proportion of 0.02 to 10 g, preferably 0.3 to 1 g, based on 100 mL.
  • the beverage may further include other components other than the extract, and may further contain various flavoring agents or natural carbohydrates commonly used in beverages.
  • Examples of the natural carbohydrate include conventional sugars such as monosaccharides (eg, glucose, fructose, etc.), disaccharides (eg, maltose, sucrose, etc.), polysaccharides (eg, dextrin, cyclodextrin, etc.) and xylitol, sorbitol, erythritol, etc. of sugar alcohol may be contained. It may also contain natural flavoring agents (eg, thaumatin, stevia extract, etc.) and synthetic flavoring agents (eg, saccharin, aspartame, etc.) as flavoring agents.
  • the proportion of the natural carbohydrate may be generally about 1 to 20 g, preferably about 5 to 12 g per 100 mL of the beverage.
  • Example 1 Confirmation of the effect of acubin in macular degeneration model animals (N-methtyl-N-nitrosourea (MNU)-inudced photorecepto cell degeneration mouse)
  • MNU N-methtyl-N-nitrosourea
  • 6-week-old male C57BL/6 mice were purchased from Orient (Seongnam, Korea) and used after acclimatization for 1 week.
  • N-methyl-N-nitrosourea MNU, Sigma, USA
  • a 1% MNU solution was intraperitoneally administered to 7-week-old male C57BL/6 mice at an amount of 60 mg/kg per individual. In the normal group, only the same amount of 0.05% acetic acid was administered intraperitoneally.
  • ERG electroretinogram
  • the present inventors measured the electroretinogram. After dark adaptation for more than 16 hours one day before the autopsy, anesthetize breathing with isoflurane (Poran, Choongwae Pharmaceutical) for ERG measurement, dilate the pupils using 0.5% tropicamide, and apply an appropriate amount of 1% methylcellulose to the eyeball while maintaining body temperature.
  • ERG After grounding the gold wire loops recording electrode to the cornea, the reference electrode to the cheek area, and the ground electrode to the tail, the ERG was measured by Retiport (Roland consult, Germany). was used. For stimulation, a wave and b wave were obtained from a scotopic flash response using a white LED light. ERG is generally composed of a and b-wave, a-wave is represented by photoreceptors, and b-wave is the depolarization of bipolar cells in the inner nuclear layer by photostimulation of the retina. becomes and becomes Exposure to MNU significantly reduced the a-wave and b-wave amplitudes by 78% and 63%, respectively. However, Aucubin was able to prevent this decrease in amplitude (Fig. 1).
  • a 4 ⁇ m thick retinal section was made. The sections were then deparaffinized, rehydrated, and processed. For TUNEL staining, sections were stained with the In Situ Cell Death Detection kit (Roche Biochemicals, Mannheim, Germany) according to the manufacturer's protocol. 3 , no TUNEL-positive cells were observed in any layer of the retina. A large number of apoptotic cells were observed in the MNU-treated group, but were mainly detected in the outer nuclear layer. Administration of acubin significantly prevented this cell death.
  • 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG) induced by the oxidation of guanine is a well-known marker for oxidative DNA damage.
  • immunohistochemical staining of 8-OHdG was performed.
  • sections were incubated with anti-8-OHdG antibody (Santa Cruz Biotechnology, California, CA, USA) at 37 °C for 1 h.
  • the InVision kit (DAKO, Carpinteria, CA, USA) detected signals visualized with aminoethylcarbazole.
  • FIG. 4 immunohistochemistry of 8-OHdG was not detected in normal mice. Nuclei within all nuclear cell layers were strongly stained with 8-OHdG, which may contribute to oxidative retinal damage. 8-OHdG levels were significantly reduced by treatment with acubin compared to the MNU-treated group.
  • Example 2 Analysis of viability, apoptosis and oxidative stress of primary cultured retinal cells
  • the retina was isolated by excision of the eyeballs from C57BL/6 mice (Orient Bio, Seoul, Korea) and dissociated with papain at 37°C for 15 minutes.
  • Neurobasal medium Gibco
  • ovomucoid Sigma Aldrich
  • DNase Sigma Aldrich
  • Retinal cells were maintained in neurobasal medium with L-glutamine and B27 supplements (Gibco).
  • Retinal cells were identified by immunostaining for rhodopsin (a marker for membrane photoreceptor cells) and glial fibrillary acidic protein (Müller glial cells).
  • Cultured cells contained 65% rod photoreceptor cells and 28% Muller glial cells. Retinal cells were plated (1*10 4 cell/well) in a 96-well plate for 24 hours, the medium was exchanged with different concentrations of Aucubin in the presence or absence of MNU (100 ⁇ g/mL), and cultured for 24 hours. . Cell viability was then tested using cell proliferation assay reagent (MTS assay kit, Promega Corporation, Madison, Wis.). MNU treatment showed cytotoxicity in retinal cells. The viability of cells incubated with 100 ⁇ g/mL of MNU alone was approximately 70% compared to the viability of control cells.
  • MNU cell proliferation assay reagent
  • FIG. 5A When cells were treated with various concentrations of aucubin for 24 h, cell viability recovered in a dose-dependent manner ( FIG. 5A ). Oxidative stress was measured using a fluorescent probe, dichlorodihydrofluorescein diacetate (DCFH). DCFH dye was rapidly increased by MNU and significantly decreased by aucubin (Fig. 5b). Apoptotic cells were measured by TUNEL staining. Apoptotic cells were increased by MNU treatment and significantly decreased by aucubin (Fig. 5c).
  • DCFH dichlorodihydrofluorescein diacetate

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Abstract

본 발명은 아우쿠빈을 포함하는 황반변성의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

아우쿠빈을 포함하는 황반변성의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 아우쿠빈을 포함하는 황반변성의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
눈의 안쪽 망막의 중심부에 위치한 신경조직을 황반이라고 하는데, 시세포 중 원뿔세포가 밀집되어 있고 물체의 상이 맺히는 곳도 황반의 중심이므로 시력에 대단히 중요한 역할을 담당하고 있다. 시력이란 대상의 존재와 형태를 인식하는 능력을 말하는데, 물체의 상이 황반의 중심오목에 맺어질 때 가장 예민하고(중심 시력), 망막 주변 (주변시력)으로 갈수록 저하된다. 노화, 유전적인 요인, 독성, 염증 등에 의해 황반부의 변형이 일어나거나 기능이 떨어지면 시력이 감소되고, 심할 경우 시력을 완전히 잃을 수도 있는데, 황반변성이란 시력에 중요한 부위인 황반부위에 손상이 생기는 질환을 말한다. 황반변성은 크게 건성 및 습성황반변성으로 나뉘며, 망막에 드루젠(노폐물들이 황반부에 쌓여가는 상태)이나 망막색소상피의 위축과 같은 병변이 생긴 경우를 건성황반변성이라 하며, 흔히 보는 형태로 연령관련 황반변성 모든 증례의 약 90%를 차지하고 있으며, 보통 심한 시력상실을 유발하지는 않지만, 습성 형태로 발전할 수 있기 때문에 정기적인 경과관찰과 예방이 중요하다. 황반변성과 관련하여 다양한 치료법이 개발되어 있으나 증상의 진행을 억제할 근본적인 치료는 불가하며, 치료보다는 예방이 더 필요한 실정이다. 예를 들어, 한국공개특허번호 제 10-2011-0021309호에는 들쭉 추출물 또는 들쭉 분획물을 유효성분으로 함유하는 황반 변성증의 치료, 예방 또는 개선용 조성물이 개시되어 있고, 한국공개특허번호 제 10-2014-0045263호에는 진세노사이드 Rg1에 의한 망막 재생을 통한 눈 기능 저하 및 황반 변성 질환의 예방 및 치료용 조성물이 개시되어 있다.
아우쿠빈 (aucubin)은 식나무 (Acuba japonica)의 주요성분 (major compound)으로 본 발명자들은 천연물에서 황반변성 예방 및 치료용 조성물을 연구하던 중, 아우쿠빈이 황반변성에 효과가 있는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 상기의 문제를 해결하기 위해 안출된 것으로, 본 발명자들은 천연물에서 황반변성 예방 및 치료용 조성물을 연구하던 중, 아우쿠빈이 황반변성에 효과가 있는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 아우쿠빈을 포함하는 황반변성 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 아우쿠빈을 포함하는 황반변성 예방 또는 개선용 건강기능식품조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아우쿠빈을 포함하는 황반변성 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2020017918-appb-I000001
상기 황반변성은 건성황반변성일 수 있다.
상기 아우쿠빈은 1mg/kg 내지 500mg/kg의 농도로 포함할 수 있다.
상기 조성물은 용액, 현탁액, 시럽제, 에멀젼, 리포좀, 산제, 분말제, 과립제, 정제, 서방형 제제, 점안제(eye drop), 캡슐제, 콘택트렌즈 세정제 및 콘택트렌즈 윤활제로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형일 수 있다.
상기 조성물은 국소, 경피, 경구 또는 비경구투여 될 수 있다.
하기 화학식 1로 표시되는 아우쿠빈을 포함하는 황반변성 예방 또는 개선용 건강기능식품조성물을 제공할 수 있다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2020017918-appb-I000002
상기 황반변성은 건성황반변성일 수 있다.
상기 아우쿠빈은 1mg/kg 내지 500mg/kg의 농도로 포함할 수 있다.
본 발명의 아우쿠빈은 황반변성과 유사한 병변을 마우스의 망막에 유발할 수 있는 유도 물질인 N-methyl-N-nitrosourea을 처리한 마우스에서 신경 세포 소실에 의한 외측망막층 (outer nuclear layer)의 두께감소를 농도 의존적으로 억제하고 , a-wave 및 b-wave의 신경전도 억제를 개선하며 시세포의 활성 감소를 억제하는 효과가 있으며, 산화스트레스에 의한 손상을 유의하게 감소하는 효과가 있다. 또한 일차 배양한 망막세포에서 세포 생존력을 증가시키고, 세포 자멸사를 감소시키며, 산화 스트레스를 줄여주는 효과가 있다.
도 1은 망막 기능에 대한 아우쿠빈의 효과를 확인한 것으로써, (a)는 ERG(dark-adapted electroretinography) 파형을 보여주는 결과이고, (b) 및 (c)는 scotopic ERG 반응에서 평균 a와 b파 진폭을 정량화한 결과이다.
도 2는 망막 조직학적 변화에 대한 아우쿠빈의 효과를 확인한 것으로써, (a)는 MNU 투여로 유발된 조직학적 변화를 보여주는 결과이고 ( GCL: 신경절 세포층; IPL: 내망상층; INL: 내부 핵 층; OPL: 외망사층; ONL: 외부 핵 층), (b)는 ONL 두께를 정량화한 결과이다.
도 3은 광 수용기 세포 사멸에 대한 아우쿠빈의 효과를 확인한 것으로써, (a) MNU 처리 후 망막 세포 사멸은 TUNEL 염색에 의해 측정한 결과이고(GCL: 신경절 세포층; IPL: 내망상층; INL: 내부 핵 층; OPL: 외망사층; ONL: 외부 핵 층), (b)는 세포 사멸의 수를 정량화한 결과이다.
도 4는 산화성 DNA 손상에 대한 아우쿠빈의 효과를 확인한 것으로써, (A) 산화성 DNA 손상 마커인 8-하이드록시 데옥시 구아노신 (8-OHdG)에 대한 면역 조직 화학적 염색에 의해 측정한 결과이고 (GCL: 신경절 세포층; IPL: 내망상층; INL: 내부 핵 층; OPL: 외망사층; ONL: 외부 핵 층), (b) 면역 조직 화학 염색 강도의 정량화한 결과이다.
도 5는 일차 배양된 망막 세포에서 세포 생존력, 산화 스트레스 및 세포 사멸에 대한 아우쿠빈의 효과를 확인한 것이다.
이하에서 본 발명을 자세하게 설명한다.
본 발명자들은 천연물에서 황반변성 예방 및 치료용 조성물을 연구하던 중, 아우쿠빈이 황반변성에 효과가 있는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아우쿠빈(aucubin)을 포함하는 황반변성 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2020017918-appb-I000003
황반변성은 크게 건성 및 습성황반변성으로 나뉘며, 망막에 드루젠(노폐물들이 황반부에 쌓여가는 상태)이나 망막색소상피의 위축과 같은 병변이 생긴 경우를 건성황반변성이라 하며, 망막 아래에 맥락막 신생혈관이 자라서 생기는 질환을 습성황반변성이라 한다. 본 발명은 N-methyl-N-nitrosourea (MNU, Sigma, USA)를 이용하여 황반변성과 유사한 병변을 망막에 유도한 동물모델에 아우쿠빈을 처리한 결과, 신경 세포 소실에 의한 외측망막층 (outer nuclear layer)의 두께감소를 농도 의존적으로 억제하고 (도 2), a-wave 및 b-wave의 신경전도 억제를 개선하며 시세포의 활성 감소를 억제하는 것을 확인하였다 (도 1 및 도 3). 산화스트레스에 의해 손상을 유의하게 감소하는 효과가 있습니다(도 4). 일차 배양한 망막세포에서 세포 생존력을 증가시키고, 세포 자멸사를 감소시키며, 산화 스트레스를 줄여주는 효과가 있는 것을 확인하고 본원 발명을 완성하였다 (도 5).
상기 아우쿠빈은 1mg/kg 내지 500mg/kg의 농도로 포함될 수 있으며 바람직하게는 10mg/kg 내지 100mg/kg의 농도로 포함될 수 있으며, 가장 바람직하게는 15mg/kg일 수 있다.
상기 조성물은 국소, 경피, 경구 또는 비경구투여 될 수 있다.
상기 조성물이 약학적 조성물인 경우, 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함할 수 있다. 상기 희석제는 유당, 옥수수 전분, 대두유, 미정질 셀룰로오스, 또는 만니톨, 활택제로는 스테아린산 마그네슘, 탈크, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 담체는 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 부형제는 미정질 셀룰로오스, 유당, 저치환도 히드록시셀룰로오스, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 붕해제는 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 전분 글리콜산 나트륨, 무수인산일수소 칼슘, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 활택제는 스테아린산 마그네슘, 이산화규소, 탈크, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 상기 추출물을 유효한 양, 또는 유효 성분으로서 포함할 수 있다. 상기 유효한 양은 개체에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 상기 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 1로 표시되는 아우쿠빈(aucubin)을 포함하는 황반변성 예방 또는 개선용 건강기능식품조성물을 제공할 수 있다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2020017918-appb-I000004
상기 조성물이 건강기능식품용 조성물인 경우, 당해 기술분야에 공지되어 있는 통상적인 건강기능식품의 제형으로 제제화될 수 있다. 상기 건강기능식품용 조성물은 예를 들어 산제, 과립제, 정제, 환제, 캅셀제, 현탁액, 유제, 시럽제, 침제, 액제, 엑스제 등의 일반적인 제형으로 제조될 수도 있고, 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 젤리, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등의 임의의 건강식품 형태로 제조될 수도 있다. 상기 건강식품의 제제화를 위해 식품학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제를 사용할 수 있으며, 제조하고자 하는 제형의 제조에 당해 기술 분야에서 사용 가능한 것으로 공지되어 있는 임의의 담체 또는 첨가제가 이용될 수 있다. 상기 첨가제로서 각종 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 이외에도 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 첨가제 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있으며, 첨가제의 비율은 조성물 전체 중량을 기준으로 0.001 내지 5 중량%, 또는 0.01 내지 3 중량%일 수 있다.
상기 건강기능식품용 조성물 중의 상기 추출물의 함량은 사용 목적(예방 또는 개선)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 포함할 수 있으며, 음료로서 제조될 경우 100 mL를 기준으로 0.02 내지 10 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 함유할 수 있다. 상기 음료는 상기 추출물 이외의 다른 성분을 더 포함할 수 있으며, 통상적으로 음료에 사용되는 다양한 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 더 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물로는 단당류(예: 포도당, 과당 등), 이당류(예: 말토즈, 수크로즈 등), 다당류(예: 덱스트린, 시클로덱스트린 등)와 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이 함유될 수 있다. 또한, 향미제로서 천연 향미제(예: 타우마틴, 스테비아 추출물 등) 및 합성 향미제(예:사카린, 아스파탐 등)를 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 음료 100 mL 당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g으로 함유될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예 1. 황반변성 모델동물 (N-methtyl-N-nitrosourea (MNU)-inudced photorecepto cell degeneration mouse)에서 아우쿠빈의 효력 확인
1-1. 망막전위도 (ERG)측정
6주령 수컷 C57BL/6 마우스를 (주)오리엔트 (성남, 대한민국)에서 구입하여 1주일 동안 순화 후 사용하였다. 황반변성에서 나타나는 망막조직의 형태학적인 변화 중, photoreceptor cell의 손상 및 변성을 유발하기 위하여 N-methyl-N-nitrosourea (MNU, Sigma, USA)을 0.05% acetic acid 용액에 1% 농도가 되도록 준비하여 7주령 수컷 C57BL/6 마우스에 1% MNU 용액을 각 개체당 60mg/kg 만큼 복강으로 투여하였다. 정상군에서는 동량의 0.05% acetic acid만 복강 투여하였다. 아우쿠빈은 15 mg/kg/day의 농도가 되도록 멸균 3차 증류수에 녹여 조제한 후 MNU 투여후 같은 날부터 7일 동안 매일 1회 경구투여 하였다. 망막전위도(ERG, electroretinogram)란, 빛에 대한 시신경의 반응으로 생긴 전기적인 신호를 나타내는 망막시신경의 전도로 망막 손상이나 질병의 유무를 확인하는 지표로 이용된다. 본 발명자들은 망막전위도를 측정하였다. 부검하루 전 16시간 이상의 암순응 후에, ERG 측정을 위해 isoflurane(포란, 중외제약)으로 호흡 마취 시킨 후 0.5% tropicamide를 이용하여 동공을 산대시킨 후 체온을 유지 시킨채 안구에 1% methylcellulose를 적당량 도포하고 Gold wire loops 관전극(recording electrode)을 각막에 접지시키고 불관전극(reference electrode)을 뺨 부위에, 접지전극 (ground eletrode)는 꼬리에 접지시킨 후, ERG의 측정은 Retiport (Roland consult, Germany)를 이용하여 측정하였다. Stimulation은 white LED light를 이용하여 암순응 섬광반응 (scotopic flash response)으로부터 a 파와 b 파를 구하였다. ERG는 일반적으로 a 및 b-wave로 구성되어 있으며, a-wave는 광수용체에 의해서 나타나고, b-wave는 망막이 광자극에 의해 내핵층(inner nuclear layer)에 있는 bipolar 세포가 탈분극(depolarization)되어 생기게 된다. MNU에 대한 노출로 인해 a- 파 및 b- 파 진폭이 각각 78 % 및 63 % 크게 감소하였다. 그러나 아우쿠빈은 이러한 진폭의 감소를 막을 수 있었다 (도 1).
1-2. 조직 병리학
시험약물 투여 종료 후 부검을 실시하여 안구를 적출한 후, 10% 중성화 포르말린에 하루 동안 고정한 후 파라핀으로 포매하여 슬라이드 절편을 제작하였다. 슬라이드 절편은 Hematoxylin & Eosin (H&E) 염색하여 광학현미경 하에서 관찰하다. Photoreceptor cell의 손상 & 변형은 망막조직의 outer nuclear layer(ONL)의 두께 변화를 측정하여 평가하였다. 모든 망막 세포는 정상 대조군에서 잘 유지되었다. MNU에 대한 노출은 ONL 두께의 현저한 감소를 유도하였다. 아우쿠빈은 9.8%±2.9%만큼 광 수용체 세포 손실을 감소하였다(도 2).
1-3. 아우쿠빈의 세포 사멸 방지 효과 확인
4㎛ 두께의 망막 섹션을 만들었다. 이어서, 섹션을 파라핀 제거하고, 재 수화시키고, 처리 하였다. TUNEL 염색의 경우, 제조업자의 프로토콜에 따라 In Situ Cell Death Detection 키트 (Roche Biochemicals, Mannheim, Germany)로 섹션을 염색 하였다. 도 3에 개시된 바와 같이, 망막의 어느 층에서도 TUNEL-양성 세포가 관찰되지 않았다. MNU를 처리한 군에서는 다수의 사멸 세포가 관찰되었지만, 이는 주로 외부 핵 층에서 검출되었다. 아우쿠빈의 투여는 이러한 세포 사멸을 유의하게 방지하였다.
1-4. 아우쿠빈의 항산화 효과 확인
구아닌의 산화에 의해 유도된 8-하이드록시 디옥시 구아노신(8-OHdG)의 형성은 산화성 DNA 손상에 대한 잘 알려진 마커이다. 아우쿠빈의 항산화 역할을 조사하기위해, 8-OHdG의 면역 조직 화학 염색법을 수행하였다. 상기 면역 조직 화학 염색을 위해, 섹션을 항-8-OHdG 항체 (Santa Cruz Biotechnology, California, CA, USA)와 37 ℃에서 1 시간 동안 배양 하였다. 인비전 키트 (DAKO, Carpinteria, CA, USA)는 아미노 에틸 카르바졸로 가시화 된 신호를 검출 하였다. 도 4와 같이 8-OHdG의 면역 조직 화학은 정상 마우스에서는 검출되지 않았다. 모든 핵 세포 층 내의 핵은 산화성 망막 손상에 기여할 수 있는 8-OHdG로 강하게 염색되었다. 8-OHdG 수준은 MNU-처리된 그룹과 비교하여 아우쿠빈의 처리에 의해 유의하게 감소하였다.
실시예 2. 일차 배양된 망막세포의 생존력, 세포 자멸사 및 산화 스트레스 분석
망막을 C57BL/6 마우스 (Orient Bio, Seoul, Korea)에서 안구를 적출하여 분리하고 37 ℃에서 15분 동안 파파인으로 해리시켰다. 오보뮤코이드 (Sigma Aldrich) 및 DNase (Sigma Aldrich)를 포함하는 신경기저배지 (Gibco)를 첨가하고, 세포를 8분 동안 100xg에서 원심 분리 하였다. DNase 없는 상기 배지에 세포를 재현탁 시켰다. 망막 세포는 L-글루타민 및 B27 보충제 (Gibco)와 함께 신경 기저 배지에서 유지되었다. 망막 세포는 로돕신 (막 광 수용체 세포에 대한 마커) 및 아교 섬유질 산성 단백질 (뮬러 신경교세포)에 대한 면역 염색에 의해 확인되었다. 배양된 세포는 65% 로드 광수 용기 세포 및 28 % 뮬러 신경교세포를 포함하였다. 망막 세포를 24 시간 동안 96-웰 플레이트에 플레이팅 (1*104 cell/well) 하고, 배지를 MNU (100 μg/mL)의 존재 또는 부재하에 상이한 농도의 아우쿠빈으로 교환하고 24 동안 배양하였다. 이어서, 세포 증식 분석 시약 (MTS 분석 키트, Promega Corporation, 미국 위스콘신 매디슨)을 사용하여 세포 생존력을 검사 하였다. MNU 처리는 망막 세포에서 세포 독성을 나타내었다. 100 μg/mL의 MNU 단독으로 배양된 세포의 생존력은 대조 세포의 생존력과 비교하여 대략 70 %였다. 세포를 24시간 동안 다양한 농도의 아우쿠빈으로 처리한 겨우, 세포 생존율은 용량 의존적적으로 회복하였다 (도 5a). 산화 스트레스는 형광 프로브 인 dichlorodihydrofluorescein diacetate (DCFH)를 사용하여 측정하였다. DCFH 염료는 MNU에 의해 급겨하게 증가하였고, 아우쿠빈에 의해 현저하게 감소하였다 (도 5b). 사멸 세포는 TUNEL 염색으로 측정하였다. 사멸 세포는 MNU 처리에 의해 증가하였고, 아우쿠빈에 의해 현저하게 감소하였다 (도 5c).

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 아우쿠빈(aucubin)을 포함하는, 황반변성 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020017918-appb-I000005
    .
  2. 제 1항에 있어서, 상기 아우쿠빈은 1mg/kg 내지 500mg/kg의 농도로 포함하는, 황반변성 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 용액, 현탁액, 시럽제, 에멀젼, 리포좀, 산제, 분말제, 과립제, 정제, 서방형 제제, 점안제(eye drop), 캡슐제, 콘택트렌즈 세정제 및 콘택트렌즈 윤활제로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형인, 황반변성 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 국소, 경피, 경구 또는 비경구투여되는, 황반변성 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 하기 화학식 1로 표시되는 아우쿠빈(aucubin)을 포함하는, 황반변성 예방 또는 개선용 건강기능식품조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020017918-appb-I000006
    .
  6. 제 5항에 있어서, 상기 아우쿠빈은 1mg/kg 내지 500mg/kg의 농도로 포함하는, 황반변성 예방 또는 개선용 건강기능식품조성물.
PCT/KR2020/017918 2019-12-27 2020-12-09 아우쿠빈을 포함하는 황반변성의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 WO2021132950A1 (ko)

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