WO2021045138A1 - 過敏性腸症候群の改善のための組成物 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a composition for improving bowel movement abnormalities or gastrointestinal diseases associated therewith, such as irritable bowel syndrome.
- IBS Irritable bowel syndrome
- Irritable bowel syndrome causes abdominal symptoms such as abdominal pain and abdominal discomfort, and / or abnormal bowel movements such as constipation and diarrhea, even though no organic lesions such as inflammation and tumors are observed.
- Irritable bowel syndrome can be classified into constipation type, diarrhea type, mixed type and unclassified type based on the difference in the number of defecations and stool properties.
- adonixanthin and astaxanthin are a kind of carotenoids and are widely distributed in animals, plants and microorganisms.
- adonixanthin and astaxanthin have various effects.
- Patent Document 1 describes that a carotenoid mixture containing astaxanthin as a main component may be useful for preventing retinal damage.
- the present invention provides new technical means for effectively ameliorating bowel movement abnormalities or gastrointestinal disorders associated therewith, such as irritable bowel syndrome.
- the present invention includes the following inventions.
- a composition for ameliorating irritable bowel syndrome which comprises one or more carotenoids containing adonixanthine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the carotenoid further comprises astaxanthin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the carotenoid is a microbial, animal or plant-derived product or a chemically synthesized product.
- the microorganism is Paracoccus carotinifaciens.
- Stuff. Containing one or more carotenoids, including adonixanthine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for ameliorating at least one symptom selected from the group consisting of abnormal bowel movements, abdominal pain, and abdominal discomfort.
- [7] The composition according to [6], wherein the carotenoid further comprises astaxanthin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- composition according to any one of [1] to [8] for humans [10] The composition according to any one of [1] to [9], wherein the composition is a food or drink or a food additive. [11] The composition according to any one of [1] to [10], wherein the composition is a functional food. [12] The composition according to any one of [1] to [9], wherein the composition is a pharmaceutical product. [13] Use of one or more carotenoids, including adonixanthine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of compositions for the amelioration of irritable bowel syndrome.
- a method of ameliorating irritable bowel syndrome in a subject in which an effective amount of one or more carotenoids, including adonixanthine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered to the subject in need thereof. Or a method that involves feeding.
- the present invention it is possible to effectively improve a subject's bowel movement abnormality or a gastrointestinal disease associated therewith, for example, irritable bowel syndrome.
- the Fold change of the fluorescence intensity of the gene in the control group with WAS, the astaxanthin administration group, or the adonixanthin administration group was converted by log 2 with respect to the fluorescence intensity of the gene in the control group without WAS. Indicates a value. It shows a gene whose expression was upregulated in the frontal lobe by water avoidance stress and whose upregulation was suppressed by astaxanthin.
- the Folder change (log 2 ) in the figure is the same as that in FIG. It shows a gene whose expression was upregulated in the frontal lobe by water avoidance stress and whose upregulation was suppressed by adonixanthin.
- the Folder change (log 2 ) in the figure is the same as that in FIG. A gene whose expression was suppressed in the frontal lobe by water avoidance stress and whose expression suppression was alleviated by both astaxanthin and adonixanthin is shown.
- the Folder change (log 2 ) in the figure is the same as that in FIG. It shows a gene whose expression was suppressed in the frontal lobe by water avoidance stress and whose expression was alleviated by astaxanthin.
- the Folder change (log 2 ) in the figure is the same as that in FIG. It shows a gene whose expression was suppressed in the frontal lobe by water avoidance stress and whose expression was alleviated by adonixanthine.
- the Folder change (log 2 ) in the figure is the same as that in FIG. A gene whose expression was upregulated in the large intestine by water avoidance stress and whose upregulation was suppressed by both astaxanthin and adonixanthin is shown.
- the Folder change (log 2 ) in the figure is the same as that in FIG. It shows a gene whose expression was upregulated in the large intestine by water avoidance stress and whose upregulation was suppressed by astaxanthin.
- the Folder change (log 2 ) in the figure is the same as that in FIG. It shows a gene whose expression was upregulated in the large intestine by water avoidance stress and whose upregulation was suppressed by adonixanthine.
- the Folder change (log 2 ) in the figure is the same as that in FIG. A gene whose expression was suppressed in the large intestine by water avoidance stress and whose expression was alleviated by both astaxanthin and adonixanthin is shown.
- the Folder change (log 2 ) in the figure is the same as that in FIG. It shows a gene whose expression was suppressed in the large intestine by water avoidance stress and whose expression was alleviated by astaxanthin.
- the Folder change (log 2 ) in the figure is the same as that in FIG. It shows a gene whose expression was suppressed in the large intestine by water avoidance stress and whose expression was alleviated by adonixanthine.
- the Folder change (log 2 ) in the figure is the same as that in FIG.
- composition of the present invention for ameliorating bowel movements or gastrointestinal disorders associated therewith, such as irritable bowel syndrome comprises one or more carotenoids comprising adonixanthine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It is characterized by becoming. It is a surprising fact that the above-mentioned carotenoids can remarkably suppress bowel movement abnormalities as shown in Test Example 1 described later.
- carotenoids of the invention include one or more carotenoids, including adonixanthine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- adonixanthin is 3,3'-dihydroxy- ⁇ , ⁇ - carotene-4-one (C 40 H 54 0 3, molecular weight 582.869) and the structural formula is represented by the following formula.
- the carotenoids of the present invention include combinations or mixtures of two or more carotenoids containing astaxanthin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as well as adonixanthin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. ..
- Astaxanthin belongs to the kind xanthophyll carotenoid red pigment, its chemical formula is 3,3'-dihydroxy- ⁇ , ⁇ - carotene-4,4'-dione (C 40 H 52 0 4, molecular weight 596.852) Yes, the structural formula is represented by the following formula.
- the carotenoids of the present invention include one or more carotenoids selected from adonixanthin, astaxanthin, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
- the carotenoid of the present invention includes one or more carotenoids containing astaxanthin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the carotenoid of the present invention may be a free form or a fatty acid ester form. From the viewpoint of absorbability, it is preferable to use a free carotenoid.
- the carotenoid of the present invention may be a stereoisomer such as an optical isomer or a cis-trans isomer.
- the optical isomer of adonixanthine is at least one selected from the group consisting of 3S, 3'R-form, 3S, 3'S-form, 3R, 3'S-form and 3R, 3'R-form. It can be mentioned, preferably 3S, 3'R-form.
- the cis-trans isomer of adonixanthin may be a cis isomer, a trans isomer or a combination thereof.
- the cis-trans isomer of adonixanthine is preferably a combination of cis and trans isomers.
- optical isomer of astaxanthin examples include at least one selected from the group consisting of 3S, 3'S-form, 3S, 3'R-form (meso-form), and 3R, 3'R-form. It is preferably a 3S, 3'S-form.
- astaxanthin may be a conjugated double bond cis form in the center of the molecule, an isomer of a trans form, or a combination thereof.
- the cis form include a 9-cis form, a 13-cis form, a 15-cis form, a Zisis form, or a combination thereof. Astaxanthin is preferably a combination of cis and trans isomers.
- the carotenoid of the present invention as an active ingredient.
- the carotenoid may be in the form of pharmaceutically acceptable salts, and these salts are also included in the carotenoid in the present invention.
- carotenoids may also form salts with acids or bases.
- the pharmaceutically acceptable salt is not particularly limited as long as it forms a pharmaceutically acceptable salt with adonixanthin and / or astaxanthin.
- hydrohalogenate for example, hydrofluoride salt, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, etc.
- inorganic acid salt for example, sulfate, nitrate, excess.
- organic carboxylates eg, acetates, oxalates, maleates, tartrates, fuma
- the carotenoid of the present invention may be a commercially available product, or is produced by a chemically synthesized product produced by a conventional chemical synthesis method, a fermentation method using a microorganism, or extraction and purification from a microorganism, an animal, a plant, or the like.
- Microbial, animal or plant-derived products can be used.
- Such microorganisms include bacteria, algae and yeast.
- the microorganism, animal or plant-derived product is a product obtained from the microorganism, animal or plant, and is preferably a product derived from a Paracoccus genus microorganism.
- examples of the Paracoccus genus microorganisms include Paracoccus carotinifaciens, Paracoccus marcusii, Paracoccus haeundaensis and Paracoccus haeundaensis and Paracoccus zeaxianthis. Is preferably used, and more preferably Paracoccus carotinifaciens.
- Examples of specific strains of Paracoccus microorganisms include Paracoccus carotinifaciens E-396 strain and Paracoccus bacterium A581-1 strain (FERM BP-4671), and these mutant strains are also preferably used in the present invention. Be done.
- the following methods can be mentioned as methods for extracting and purifying astaxanthin and adonixanthin from microorganisms.
- the dried cells of Paracoccus carotinifaciens are subjected to room temperature extraction using acetone, and the extract is concentrated to dryness with an evaporator.
- the concentrated dry matter is dissolved in chloroform, and each carotenoid is separated on a silica gel column (using the product name "silica gel 60" (Nacalai Tesque, Inc.) as silica gel).
- the fraction eluted with acetone from the silica gel column is further purified by HPLC (Shim-pack PRC-SIL, 15 ⁇ m, 25 cm ⁇ 20 mm ID (Shimadzu Corporation), acetone: hexane (4: 6)).
- HPLC Shi-pack PRC-SIL, 15 ⁇ m, 25 cm ⁇ 20 mm ID (Shimadzu Corporation), acetone: hexane (4: 6)
- Adonixanthin free form can be obtained.
- the astaxanthin free form can be obtained as crystals by concentrating the fraction eluted with acetone: hexane (5: 5) from the silica gel column and leaving it at 4 ° C.
- a carotenoid mixture containing adonixanthin and astaxanthin may be used.
- a carotenoid mixture preferably further comprises at least one selected from the group consisting of adonylbin, canthaxanthin, asteroidenone, ⁇ -carotene, echinenone and 3-hydroxyechinenone.
- the carotenoid mixture further contains adonylvin, canthaxanthin, asteroidenone, ⁇ -carotene, echinenone and 3-hydroxyechinenone.
- the carotenoid mixture extracted from the dried cells of Paracoccus carotinifaciens according to the methods described in JP-A-2007-261972 and JP-A-2009-50237 preferably contains astaxanthin and adonixanthin. Further comprises at least one selected from the group consisting of adonylvin, canthaxanthin, asteroidenone, ⁇ -carotene, echinenone, and 3-hydroxyechinenone.
- the content of the carotenoid in the composition of the present invention is not particularly limited as long as it does not interfere with the effect of the present invention, but is, for example, 0.001 to 99% by mass, preferably 0.003 to 0.003 to the whole composition. It is 98% by mass, more preferably 0.005 to 97% by mass, still more preferably 0.01 to 96% by mass.
- the content of the carotenoid is, for example, the content of adonixanthin when the carotenoid is only adonixanthin, and the carotenoid is a mixture of a plurality of types of carotenoids (for example, adonixanthin and astaxanthin). If so, it is the total content of multiple carotenoids.
- the content of astaxanthin and adonixanthin in the composition of the present invention can be measured by the HPLC method according to the procedure described in Toxicol Rep. 2014 Aug 25; 1: 582-588.
- composition of the present invention can be provided as a composition containing the above carotenoids and optionally an orally acceptable or pharmaceutically acceptable additive.
- additives solvents, solubilizers, solubilizers, lubricants, emulsifiers, isotonic agents, stabilizers, preservatives, preservatives, surfactants, adjusters, chelating agents, pH adjusters, buffers.
- examples include agents, excipients, thickeners, colorants, fragrances or fragrances.
- composition of the present invention can be prepared by a known method such as mixing, dissolving, dispersing and suspending the above carotenoid and optionally an orally acceptable or pharmaceutically acceptable additive. Further, in the preparation of the composition of the present invention, the mixture, solution, dispersion, suspension and the like prepared by the above method are subjected to homogenization treatment and sterilization treatment as long as the effects of the present invention are not impaired. May be good.
- composition of the present invention is not particularly limited as long as it does not interfere with the effect of the present invention, and may be solid, semi-solid (including paste and gel) or liquid (including oil and slurry). It may be solid or liquid.
- the dosage form of the composition of the present invention is not particularly limited as long as it does not interfere with the effects of the present invention, but is an injection, a tablet (for example, a naked tablet, a sugar-coated tablet, a film-coated tablet, an enteric coated tablet, a sustained-release tablet, an oral cavity).
- a tablet for example, a naked tablet, a sugar-coated tablet, a film-coated tablet, an enteric coated tablet, a sustained-release tablet, an oral cavity.
- capsules eg, hard capsules, soft capsules
- elixirs pills, powders, powders, granules, liquids, troches, syrups, dry syrups, Emulsions, suspensions, liquids, jellies, inhalants, aerosols, powder inhalants, suppositories, ointments, creams, gels, patches, bops, lotions, drops, eye ointments, eye drops , Nasal drops and the like.
- the dosage form of the composition of the present invention is preferably a dosage form for oral ingestion or administration, and is a tablet, capsule, pill, powder, powder, granule, syrup, dry syrup, emulsion, liquid, suspension.
- examples include turbid agents, liquid agents, troche agents, jelly agents and the like.
- the method of administration or ingestion of the composition of the present invention is not particularly limited, but is limited to injection such as infusion, intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous injection, intradermal injection, oral, transmucosal, transdermal, intranasal, oral.
- injection such as infusion, intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous injection, intradermal injection, oral, transmucosal, transdermal, intranasal, oral.
- Intra- and intraperitoneal administration or ingestion is mentioned, and oral ingestion or administration is preferable.
- composition of the present invention examples include foods and drinks such as foods and beverages, food additives, feeds, pharmaceuticals, quasi-drugs, and cosmetics, and foods and drinks are preferable from the viewpoint of convenience of ingestion.
- the food or drink of the present invention is prepared by preparing the composition of the present invention as a food or drink as it is, various proteins, sugars, fats, trace elements, vitamins, plant extracts, and other active ingredients (for example, lactic acid bacteria, Bacillus spp.) Bacteria such as Bacillus), fungi such as yeast, dietary fiber, DHA or EPA) and the like may be further blended, and the composition of the present invention may be liquid, semi-solid or solid such as a solution. , The composition of the present invention may be added to general foods and drinks.
- foods and drinks include instant foods such as instant noodles, retort foods, canned foods, microwave foods, instant soups / miso juices, and freeze-dried foods; soft drinks, fruit juice drinks, vegetable drinks, and soy milk.
- the foods and drinks of the present invention include health foods, supplements, functional foods (including, for example, foods for specified health use, foods with nutritional function or foods with functional claims), special-purpose foods (for example, foods for the sick, preparations for infants). It also includes powdered milk, pregnant women, powdered milk for lactating women or foods for people who have difficulty swallowing or chewing) or liquid prepared milk for infants (also referred to as liquid milk for infants).
- the composition of the present invention has an effect of improving irritable bowel syndrome or an effect of improving at least one symptom selected from the group consisting of abnormal bowel movements, abdominal pain, and abdominal discomfort.
- Food and drink are provided for improving irritable bowel syndrome, or for improving at least one symptom selected from the group consisting of abnormal bowel movements, abdominal pain, and abdominal discomfort. That is, the food and drink of the present invention can be provided as a food and drink for a person with abdominal pain, for a person with abdominal discomfort, or for a person with abnormal bowel movements. Furthermore, in foods and drinks such as functional foods, indications such as "for those who have a stomachache", “for those who have a stomach discomfort”, and "for those who have problems with bowel movements (for example, diarrhea, constipation, etc.)" May be provided with.
- the intake or dose of the composition of the present invention is not particularly limited, and the formulation of the composition, the type and purity of the carotenoid, the type of the subject, the age or body weight of the subject, the symptoms, the intake or administration time, and the form of the composition. It can be determined depending on the ingestion or administration method, the combination of carotenoids or drugs other than the carotenoid of the present invention, and the like.
- the composition of the present invention is an effective amount for improving irritable bowel syndrome or at least one symptom selected from the group consisting of abnormal bowel movements, abdominal pain, and abdominal discomfort. It is preferably composed of the form of daily intake units.
- the carotenoid of the present invention when the composition of the present invention is orally ingested, is in the range of 0.01 to 1000 mg, preferably 0.05 to 100 mg, more preferably 0.1 to 50 mg per day for an adult weighing 60 kg.
- the carotenoid can be added to the composition to the intake or dose of.
- Carotenoids or drugs other than the carotenoids of the present invention used in combination with the carotenoids of the present invention can also be appropriately determined based on the clinically used intake or dose, respectively.
- the daily intake or dose of the composition of the present invention is appropriately selected according to the formulation of the composition and the like, similarly to the intake or dose of the composition described above.
- the daily intake or dose of the composition of the present invention may be, for example, one or more times ingested or administered to the subject, but it is preferable that the subject is ingested or administered once. .. Therefore, the number of times of ingestion or administration of the composition of the present invention per day may be 1 to 5 times a day, preferably 1 to 3 times a day, and more preferably once a day. Is.
- the subject to which the composition of the present invention is applied is not particularly limited as long as it does not interfere with the effects of the present invention, but is preferably a mammal, more preferably a primate such as a human. Dogs and cats.
- the subject may be a healthy person (healthy animal) or a patient (patient animal).
- the composition of the present invention is provided as a composition for ameliorating irritable bowel syndrome.
- the term "improvement” of a disease or “improvement” of a symptom in the present specification merely includes the meaning of "treatment” of stopping, alleviating or delaying the progression or aggravation of a disease or symptom by medical practice. It also includes stopping, alleviating or delaying the development or exacerbation of the disease or symptoms by non-medical practice.
- “improvement” includes the meaning of "prevention” in which the occurrence or recurrence of a disease or symptom is prevented by non-medical or medical practice in advance in preparation for the expected deterioration of the disease or symptom.
- the irritable bowel syndrome is not particularly limited, and examples thereof include constipation type, diarrhea type, mixed type, and unclassified type irritable bowel syndrome, and preferably constipation type, diarrhea type, or mixed type irritable bowel syndrome. It is a syndrome.
- the classification of such irritable bowel syndrome is based on the Rome III diagnostic criteria (Longstreth et al., Gastroenterology, 2006; 130: 1480-1491).
- the irritable bowel syndrome is selected from the group consisting of abnormal bowel movements (eg, constipation, diarrhea, or a combination thereof, etc.) and abdominal symptoms (eg, abdominal pain, abdominal bloating, abdominal discomfort, or a combination thereof, etc.). May have at least one symptom.
- the compositions of the invention have abnormal bowel movements (eg, constipation, diarrhea, or a combination thereof, etc.) and abdominal symptoms (eg, abdominal pain, bloating, abdominal discomfort or a combination thereof). It is possible to improve at least one symptom selected from the group consisting of combinations, etc.).
- a symptom may be a symptom of a gastrointestinal disease such as an intestinal disease or a symptom caused by the symptom.
- the composition of the present invention is provided as a composition for improving at least one symptom selected from the group consisting of abnormal bowel movements and abdominal symptoms or gastrointestinal diseases associated therewith.
- the gastrointestinal tract disease include functional gastrointestinal tract diseases such as diseases caused by the environment and functional bowel diseases. Specific examples of functional bowel disease include functional abdominal distension, functional constipation, functional diarrhea, irritable bowel syndrome, and unspecified functional bowel disease.
- the composition of the present invention can effectively suppress the expression of a gene whose expression is enhanced in the frontal lobe or the large intestine.
- suppression of gene expression may include suppression or relaxation of gene expression enhancement.
- genes are preferably genes whose expression is upregulated in the frontal lobe or large intestine due to stress, the frontal lobe of subjects with irritable bowel syndrome and / or subjects with at least one symptom selected from bowel movement abnormalities and abdominal symptoms. Genes whose expression is upregulated in the large intestine are more preferred.
- the stress is not particularly limited, and includes psychological and / or physical stress. Specific examples thereof include water avoidance stress, restraint stress, colonic extension stimulation using a balloon, water immersion stress, and low temperature stress. , Chronic stress of mother-infant separation in early childhood, TNBS (2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid) administration inflammation, mouse Trichinella spiralis infection, and water avoidance stress is preferable.
- genes whose expression is upregulated in the frontal lobe as described above include genes related to stress, inflammation and / or obesity (eg, Rn4.5s, C1qbp, Cbl, Prlr, Dclk1, etc.), genes related to nerve cell development and / or disorders (eg, genes related to nerve cell development and / or disorders).
- genes whose expression is upregulated in the large intestine include genes related to stress and / or inflammation (eg, Hp, etc.), genes related to cell proliferation, cell cycle and / or tumor (eg, Hsph1 etc.), and genes related to immune response.
- IgG2akappa VP7-specific Ab, Ig (lambda, constant), Ig (lambda, variable), etc.
- genes related to circadianism and / or hypertension eg, Dbp, etc.
- genes related to nerve cell development and / or protection Examples include genes for anti-apoptosis and / or tumors (eg, Faim3, etc.), genes for coagulation / fibrinolytic systems and / or apoptosis (eg, Serpine1 etc.), and the like.
- the composition of the present invention comprises a gene whose expression is enhanced in the frontal lobe, preferably a gene whose expression is enhanced in the frontal lobe due to stress, specifically, Rn4.5s, C1qbp, Cbl, Prlr, Gene6430527G18Rik, Tuba1a, Gja1, Serpini1, 6530418L21Rik, Slit3, Slc1a1, Zfp605, Usp22, Eif3e, Stac3, Ccdc144b, Rpl31, Zfp101, Zfp605, Nadk, E130309D02Rik It is possible to suppress the expression of at least one gene selected from the group consisting of Cdc123, Hmgb1 and Zbtb11.
- the composition of the invention comprises a gene whose expression is upregulated in the large intestine, preferably a gene whose expression is upregulated in the large intestine due to stress, specifically Hp, Hsph1,. It is possible to suppress the expression of at least one gene selected from the group consisting of IgG2akappa, VP7-specific Ab, Ig (lambda, constant), Ig (lambda, variable), Dbp, Nrg1, Faim3, and Serpine1. is there.
- the composition of the present invention can effectively promote the expression of a gene whose expression is suppressed in the frontal lobe or the large intestine.
- promotion of gene expression may include relaxation of suppression of gene expression.
- genes are preferably genes whose expression is suppressed in the frontal lobe or large intestine by stress, and are the frontal lobe or the frontal lobe of subjects with irritable bowel syndrome and / or subjects with at least one symptom selected from abnormal bowel movements and abdominal symptoms. Genes whose expression is suppressed in the large intestine are more preferred.
- genes whose expression is suppressed in the frontal lobe as described above include genes related to nerve cell development and / or disorders (eg, Jph4, Tshz3, Gmppa, Lmtk2, Scyl3, Dcaf8, Anks1, Ap1s1, Kcnq2, Bcan, etc.), stress and / Or genes related to inflammatory response (eg, Tnfrsf1a, Mast3, Uba52, etc.), genes related to cell proliferation, cell cycle and / or tumor (eg, Commd5, Wdr3, Arhgap44, Metap1, Terf2, Evi5, Dcun1d4, Rrm1, skiv2l2, Hist2h2ac , Etc.), genes related to mitochondria and / or energy production (eg, Pmpcb, Mtrf1, Atp11b, Mfn1, Mrps35, etc.), genes related to cell motility (eg, Cox6b2, etc.), genes related to cell membrane (eg, Fx
- genes whose expression is suppressed in the colon include genes related to stress, oxidation, inflammatory response, digestive enzymes and / or microbial defense (for example, Reg1, Prss1, Pnliprp2, Rpl17, Secisbp2, Pla2g6, Aig1 etc.) and stress.
- Oxidation, inflammatory response, digestive enzymes and / or genes for microbial defense eg, Reg3a, Reg2, Reg3d, Prss2, Ctrc, Pla2g1b, Pdia2, Erp27, etc.
- Antioxidant and / or anti-inflammatory genes eg, Ctrb1, Saa3, Idh2, Dyrk1b, etc.
- genes for anti-inflammatory and / or microbial defense eg, Rnase1, etc.
- genes for anti-apoptosis, tumor and / or mitochondria eg, Reg3g, Mrps35, Bfar, etc.
- apoptosis eg, autophagy and / Or genes for antitumor (eg, Expi, Rb1cc1, Eaf1, etc.), genes for apoptosis and / or antitumor (eg, Serpini2, etc.), genes for anti-apulosis, tumor and / or Crohn's
- the composition of the present invention comprises a gene whose expression is suppressed in the frontal lobe, preferably a gene whose expression is suppressed in the frontal lobe due to stress, specifically, Jph4, Tshz3, and the like.
- the composition of the present invention comprises a gene whose expression is suppressed in the large intestine, preferably a gene whose expression is suppressed in the large intestine due to stress, specifically, Reg1, Prss1, etc.
- a method of ameliorating a subject's irritable bowel syndrome comprising administering or ingesting a composition comprising an effective amount of the carotenoid of the invention to the subject, or.
- a method of improving at least one symptom selected from the group consisting of abnormal bowel movements, abdominal pain, and abdominal discomfort of a subject is provided.
- a method of ameliorating a subject's irritable bowel syndrome or ameliorating at least one symptom selected from the group consisting of a subject's bowel movements, abdominal pain, and abdominal discomfort is provided that comprises administering or ingesting an effective amount of the carotenoid of the invention to a subject in need thereof.
- a gene whose expression is upregulated in the frontal lobe or large intestine of the subject comprising administering or ingesting a composition comprising an effective amount of the carotenoid of the invention to the subject.
- a method of suppressing the expression of a gene, or a method of promoting the expression of a gene whose expression is suppressed in the frontal lobe or the large intestine of a subject is provided.
- a method for suppressing the expression of a gene whose expression is enhanced in the frontal lobe or the large intestine of the subject or a method for promoting the expression of a gene whose expression is suppressed in the frontal lobe or the large intestine of the subject.
- a method comprising administering or ingesting an effective amount of the carotenoid of the present invention to a subject in need thereof.
- the "effective amount" can be set in the same manner as the content of the carotenoid of the present invention in the daily intake unit.
- Symptoms of the irritable bowel syndrome include abnormal bowel movements, abdominal symptoms (for example, abdominal pain, abdominal discomfort, etc.), or a combination thereof, and abnormal bowel movements and abdominal symptoms are preferable.
- the above method can also be applied to the subject only by non-medical practice.
- a method of ameliorating a subject's irritable bowel syndrome which comprises administering or ingesting a composition comprising an effective amount of the carotenoid of the present invention to the subject, or subject.
- a method (excluding medical practice) for improving at least one symptom selected from the group consisting of abnormal bowel movements, abdominal pain, and abdominal discomfort is provided.
- a method for improving the irritable bowel syndrome of the subject or a method for improving at least one symptom selected from the group consisting of abnormal bowel movement, abdominal pain, and abdominal discomfort of the subject.
- a method comprising administering or ingesting an effective amount of the carotenoid of the present invention to a subject in need thereof.
- the above method of the present invention can be carried out according to the contents described in the present specification in the composition of the present invention.
- the present invention for the improvement of irritable bowel syndrome, or for the improvement of at least one symptom selected from the group consisting of abnormal bowel movements, abdominal pain, and abdominal discomfort.
- the use of the carotenoids of the present invention is provided.
- the present invention is used to suppress the expression of a gene whose expression is enhanced in the frontal lobe or the large intestine, or to promote the expression of a gene whose expression is suppressed in the frontal lobe or the large intestine.
- the use of the carotenoids of the invention is provided.
- irritable bowel syndrome for the improvement of irritable bowel syndrome, or for the improvement of at least one symptom selected from the group consisting of abnormal bowel movements, abdominal pain, and abdominal discomfort.
- the use of the carotenoids of the present invention in the manufacture of compositions is provided.
- the use of the carotenoids of the present invention in the manufacture of the above is provided.
- the present invention for the improvement of irritable bowel syndrome, or for the improvement of at least one symptom selected from the group consisting of abnormal bowel movements, abdominal pain, and abdominal discomfort.
- the carotenoids of the present invention are provided.
- the present invention is used to suppress the expression of a gene whose expression is enhanced in the frontal lobe or the large intestine, or to promote the expression of a gene whose expression is suppressed in the frontal lobe or the large intestine.
- the carotenoids of the invention are provided.
- a composition comprising one or more carotenoids selected from astaxanthin, adonixanthin and pharmaceutically acceptable salts thereof is upregulated in the frontal lobe or colon. It is possible to effectively suppress the expression of a gene and / or effectively promote the expression of a gene whose expression is suppressed in the frontal lobe or the colon. Therefore, the present invention further effectively suppresses the expression of genes whose expression is enhanced in the frontal lobe or large intestine, and / or effectively promotes the expression of genes whose expression is suppressed in the frontal lobe or large intestine. It also provides new technical means for this.
- the present invention also includes the following inventions.
- the microorganism is Paracoccus carotinifaciens.
- (Vii) It comprises administering or ingesting an effective amount of one or more carotenoids selected from astaxanthin, adonixanthin, and pharmaceutically acceptable salts thereof to the subject.
- (Ix) One or more carotenoids selected from astaxanthin, adonixanthin, and pharmaceutically acceptable salts thereof in the manufacture of compositions for suppressing the expression of genes whose expression is upregulated in the frontal lobe or large intestine.
- Use of. (X) Of one or more carotenoids selected from astaxanthin, adonixanthin and pharmaceutically acceptable salts thereof in the manufacture of compositions for promoting expression of genes whose expression is suppressed in the frontal lobe or large intestine. use.
- (Xi) One or more carotenoids selected from astaxanthin, adonixanthin, and pharmaceutically acceptable salts thereof for suppressing the expression of genes whose expression is upregulated in the frontal lobe or large intestine.
- Xii One or more carotenoids selected from astaxanthin, adonixanthin, and pharmaceutically acceptable salts thereof for promoting the expression of genes whose expression is suppressed in the frontal lobe or large intestine
- the expression of a gene whose expression is enhanced in the frontal lobe or the large intestine is effectively suppressed, and / or the expression of a gene whose expression is suppressed in the frontal lobe or the large intestine is effectively suppressed. Can be promoted.
- a composition comprising one or more carotenoids selected from astaxanthin, adonixanthin and pharmaceutically acceptable salts thereof of the invention can be expressed in the frontal lobe or large intestine.
- the expression of a gene that is enhanced preferably a gene whose expression is enhanced in the frontal lobe or the large intestine due to stress, can be effectively suppressed.
- suppression of gene expression may include suppression of enhanced expression of a gene whose expression has been enhanced.
- the genes whose expression is upregulated in the frontal lobe include genes related to stress, inflammation and / or obesity (eg, Rn4. 5s, C1qbp, Cbl, Prlr, Dclk1, etc.), genes related to nerve cell development and / or disorders (eg Gene6430527G18Rik, Tuba1a, Gja1, Serpini1, 6530418L21Rik, Slit3, Slc1a1, Zbtb11, etc.), genes related to DNA repair (eg Zfp605) , Hmgb1 etc.), genes related to cell proliferation, cell cycle and / or tumor (eg Usp22 etc.), genes related to cell cycle, cell proliferation, diabetes, inflammation (eg Cdc123 etc.), genes related to apoptosis and / or cell aging (eg Usp22 etc.) Genes related to cell motility (eg Stac
- the genes whose expression is upregulated in the frontal lobe include genes related to stress and / or inflammation (for example, Nr3c1 etc.) and nerve cells.
- Genes for development and / or disorders eg Zic1, Adam10, Gtf2ird1, Epha5, Fxr2, Thra, etc.
- genes for immune response eg, Arhgef26, etc.
- genes for DNA repair eg, Mest, etc.
- cell proliferation eg, cells Cycle and / or tumor genes (eg, Dhx30, Paqr4, Xpo1, etc.)
- apoptosis and / or cell aging genes eg, Prickle1, Gng11, Bcl2l13, etc.
- spasm genes eg, Scn2a1, etc.
- mitochondria and / Or genes related to energy production eg Ak2, Fxn, etc.
- genes related to cell membrane eg Tmem145, etc.
- genes related to cell skeleton eg Epb4.9, etc.
- genes related to cell motility eg 4933411K20Rik, Acta2, etc.
- the genes whose expression is upregulated in the colon include genes related to stress and / or inflammation (eg, Hp, etc.). Genes related to cell proliferation, cell cycle and / or tumor (eg, Hsph1 etc.), genes related to immune response (eg IgG2akappa, VP7-specific Ab, Ig (lambda, constant), Ig (lambda, variable), etc.), circadianism And / or genes for hypertension (eg, Dbp, etc.), genes for nerve cell development and / or protection (eg, Nrg1, etc.), genes for anti-apoptosis and / or tumors (eg, Faim3, etc.), coagulation / fibrinolytic system and / or Genes related to apoptosis (for example, Serpine1 etc.) and the like can be mentioned.
- stress and / or inflammation eg, Hp, etc.
- Genes related to cell proliferation, cell cycle and / or tumor eg, Hs
- the genes whose expression is upregulated in the colon include genes related to stress, inflammatory response and / or microbial defense (eg, Defb50, etc.), and anti. Genes related to apoptosis, tumor and / or stress (eg, Hspa1a, Tspan4, Pdk4, etc.) and the like.
- the genes whose expression is upregulated in the frontal lobe include, specifically, when the carotenoid of the present invention contains astaxanthin, Rn4.5s, C1qbp, Cbl, Prlr, Gene6430527G18Rik, Tuba1a, Gja1, Serpini1, 6530418L21Rik, Slit3, Slc1a1, Zfp605, Usp22, Eif3e, Stac3, Ccdc144b, Rpl31, Zfp101, Zfp605, Nadk, E130309D02Rik, 1190003J15Rik, 4833447P13Rik, 4833447P13Rik
- the carotenoid of the present invention contains astaxanthin, Nr3c1, Zic1, Adam10, Gtf2ird1, Epha5, Fxr2, Thra, Arhgef26, Mest
- the carotenoid of the present invention contains astaxanthin, Hp, Hsph1, IgG2akappa, VP7-specific Ab. , Ig (lambda, constant), Ig (lambda, variable), Dbp, Nrg1, Faim3, and Serpine1. Included are at least one gene selected from the group consisting of Hspa1a, Tspan4, and Pdk4, such as Defb50.
- a composition comprising one or more carotenoids selected from astaxanthin, adonixanthin and pharmaceutically acceptable salts thereof of the invention can be expressed in the frontal lobe or large intestine. It is possible to promote the expression of a gene that is suppressed, preferably a gene whose expression is suppressed in the frontal lobe or large intestine by stress. Here, promotion of gene expression may include relaxation of suppression of expression of a gene whose expression has been suppressed.
- the gene whose expression is suppressed in the frontal lobe includes a gene related to nerve cell development and / or disorder (for example, Jph4, Genes for Tshz3, Gmppa, Lmtk2, Scyl3, Dcaf8, etc., stress and / or inflammatory response (eg, Tnfrsf1a, Mast3, Uba52, etc.), cell proliferation, cell cycle and / or tumor genes (eg, Commd5, Wdr3, Arhgap44) , Metap1, Terf2, Evi5, Dcun1d4, Rrm1, skiv2l2, Hist2h2ac, etc., genes related to mitochondria and / or energy production (eg, Pmpcb, Mtrf1, Atp11b, Mfn1, Mrps35, etc.), genes related to cell motility (eg, Cox6b2, etc.)
- a gene related to nerve cell development and / or disorder for example, Jph4, Genes for Tshz
- the genes whose expression is suppressed in the frontal lobe include genes related to stress, antioxidant and / or inflammatory response (eg, 5730469M10Rik, etc.), nerves, etc.
- Genes for cell development and / or protection eg Adnp, etc.
- genes for DNA repair eg, Rad52, Rnaseh2b, etc.
- genes for immune response eg, Tfrc, Dnase1l1, etc.
- genes related to cell motility and / or adhesion eg, Kcnk6, Cdkl4, etc.
- genes related to transcription and / or proteolysis eg, 2210012G02Rik, Zfp39, etc.
- Golga5, Fam76b, etc. Golga5, Fam76b, etc.
- the genes whose expression is suppressed in the colon include stress, oxidation, inflammatory response, digestive enzymes and / or microbial protection.
- Genes related to eg Reg1, Prss1, Pnliprp2, Rpl17, Secisbp2, Pla2g6, Aig1, etc.
- genes related to stress, oxidation, inflammatory response, digestive enzymes and / or microbial defense eg Reg3a, Reg2, Reg3d, Prss2, Ctrc, Pla2g1b, Pdia2, Erp27, etc.
- genes for antioxidant and / or anti-inflammatory eg, Ctrb1, Saa3, Idh2, Dyrk1b, etc.
- genes for anti-inflammatory and / or microbial defense eg, Rnase1, etc.
- anti-apoptosis tumor And / or genes for mitochondria
- the genes whose expression is suppressed in the colon include genes related to stress, inflammatory response and / or tumor (eg, Sumo3, Egfr, Eif2ak1, Genes for Nat2, Ppip5k2, etc.), genes for antioxidant, mitochondrial and / or anti-inflammatory (eg, Otc, Cyp2d9, etc.), genes for anti-apoptosis, cell proliferation and / or tumor (eg, Birc3, Egf, etc.), genes for immune response Genes for circadianism and / or hypertension (eg, Edn1, Mettl14, etc.), genes for cell development and / or homeostasis (eg, Ear2, Cnih4, Yipf6, Hoxb3, AA415398, etc.), transcription and / Alternatively, genes related to translation (for example, Zfp512, B630005N14Rik, E330013P08Rik
- genes whose expression is suppressed in the frontal lobe for example, when the carotenoid of the present invention contains astaxanthin, specifically, Jph4, Tshz3, Gmppa, Lmtk2, Scyl3, Dcaf8, Tnfrsf1a, Mast3, Uba52, Commd5, Wdr3, Arhgap44, Metap1, Terf2, Evi5, Dcun1d4, Rrm1, skiv2l2, Hist2h2ac, Pmpcb, Mtrf1, Atp11b, Pmpcb, Mtrf1, Atp11b, Mfn1, At least one gene selected from the group consisting of Rps3, ⁇ necut2, P Bedfordlr1c, Srsf5, Pts, Chchd5, Echdc2, Fuca1, Anks1, Ap1s1, Kcnq2, Bcan, and Rap2b, 1700113I22Rik (Pt
- the carotenoid contains astaxanthin
- the carotenoid of the present invention contains astaxanthin, specifically, 5730469M10Rik, Adnp, Rad52, Rnaseh2b, Tfrc, Dnase1l1, Tpd52l1, Ift122, Haus4, Nasp, Polr2e, Kcnk6, Included are at least one gene selected from the group consisting of Cdkl4, 2210012G02Rik, Zfp39, Golga5, Fam76b, and Echdc2.
- the genes whose expression is suppressed in the colon include, for example, when the carotenoid contains astaxanthin, specifically, Reg1, Prss1, Pnliprp2, Rpl17, Secisbp2, Pla2g6.
- a composition comprising one or more carotenoids selected from astaxanthin, adonixanthin and pharmaceutically acceptable salts thereof of the invention can be expressed in the frontal lobe or large intestine. It may be provided as a composition for ameliorating a disease or symptom associated with or resulting from the expression of an enhanced gene.
- diseases or symptoms associated with or caused by the expression of a gene whose expression is upregulated in the frontal lobe or colon include inflammation, obesity, tumors, etc. when the gene is C1qbp, and the gene is Cbl.
- obesity, diabetes and the like can be mentioned, when the gene is Gene6430527G18Rik, nerve damage and the like can be mentioned, and when the gene is Chm, retinal disorders and the like can be mentioned.
- a composition comprising one or more carotenoids selected from astaxanthin, adonixanthin and pharmaceutically acceptable salts thereof of the invention can be expressed in the frontal lobe or large intestine. It may be provided as a composition for ameliorating a disease or symptom associated with or caused by expression of a suppressed gene.
- diseases or symptoms associated with or caused by the expression of a gene whose expression is suppressed in the frontal lobe or colon include neuropathy when the gene is Gmppa or Dcaf8, and the gene is Pts.
- obesity and the like can be mentioned, and when the gene is Chchd5, hypertension, obesity and the like can be mentioned, and when the gene is 5730469M10Rik, Tnfrsf1 or Mast3, inflammation and the like can be mentioned.
- a method of suppressing the expression of a gene whose expression is enhanced in the frontal lobe or the large intestine of the subject or a method of promoting the expression of a gene whose expression is suppressed in the frontal lobe or the large intestine of the subject. It comprises administering or ingesting an effective amount of one or more carotenoids selected from astaxanthin, adonixanthin and pharmaceutically acceptable salts thereof to subjects in need thereof.
- the method is provided.
- administration or ingestion of a composition comprising an effective amount of one or more carotenoids selected from astaxanthin, adonixanthin and pharmaceutically acceptable salts thereof.
- a method of suppressing the expression of a gene whose expression is enhanced in the frontal lobe or the large intestine of a subject or a method of promoting the expression of a gene whose expression is suppressed in the frontal lobe or the large intestine of the subject. ..
- astaxanthin for suppressing the expression of a gene whose expression is enhanced in the frontal lobe or the large intestine, or for promoting the expression of a gene whose expression is suppressed in the frontal lobe or the large intestine.
- a composition for suppressing the expression of a gene whose expression is enhanced in the frontal lobe or the large intestine, or for promoting the expression of a gene whose expression is suppressed in the frontal lobe or the large intestine is provided.
- astaxanthin for suppressing the expression of a gene whose expression is enhanced in the frontal lobe or the large intestine, or for promoting the expression of a gene whose expression is suppressed in the frontal lobe or the large intestine.
- carotenoids selected from adonixanthins and their pharmaceutically acceptable salts are provided.
- the embodiments (i) to (xii) above, the embodiments, and the compounds (carotenoids) all comprise one or more carotenoids of the present invention, including adonixanthine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It can be carried out according to the description regarding the composition.
- Preparation Example 1 Preparation of adonixanthin and astaxanthin
- the dried cells of Paracoccus carotinifaciens were subjected to room temperature extraction using acetone.
- the obtained extract was concentrated to dryness with an evaporator.
- the concentrated dry matter was dissolved in chloroform, and each carotenoid was separated by a silica gel column (product name "silica gel 60", # 30721-85 (Nacalai Tesque, Inc.) was used as silica gel).
- the fraction eluted with acetone from the silica gel column is further purified by HPLC (Shim-pack PRC-SIL, 15 ⁇ m, 25 cm ⁇ 20 mm ID (Shimadzu Corporation), acetone: hexane (4: 6)). Then, an adonixanthin free form (hereinafter, also simply referred to as adonixanthin) was obtained. Further, the fraction eluted with acetone: hexane (5: 5) was concentrated from the silica gel column and left at 4 ° C. to obtain astaxanthin free as crystals (hereinafter, also simply referred to as astaxanthin).
- Preparation Example 2 Preparation of Astaxanthin-Containing Composition (Administration Solution) and Adonixanthin-Containing Composition (Administration Solution) Weigh the required amount of astaxanthin obtained in Preparation Example 1 and grind it on a milk bowl while olive oil (Fuji Film Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). It was mixed with Yakuhin Co., Ltd.) and prepared so that 300 mg of astaxanthin was contained in 10 mL of olive oil to obtain an astaxanthin administration solution. The adonixanthin administration solution was also obtained in the same manner as the astaxanthin administration solution.
- adonixanthin obtained in Preparation Example 1 is weighed, mixed with olive oil while mashing on a mortar, and prepared so that 300 mg of adonixanthine is contained in 10 mL of olive oil to obtain an adonixanthine administration solution. It was.
- Test Example 1 Test of suppressing the number of defecations of astaxanthin or adonixanthin using a water avoidance stress (WAS) model mouse An increase in the number of defecations was observed by applying water avoidance stress to rodents, and this phenomenon occurred.
- Rodent water avoidance stress is widely used as a model for irritable bowel syndrome because it resembles defecation symptoms in patients with irritable bowel syndrome. Therefore, the symptom-improving effect of the composition of the present invention on irritable bowel syndrome was examined using the number of defecations in the mouse water avoidance stress model as an index.
- test substance was administered for 14 days in each experimental group (here, the administration start date was calculated as the first day).
- the astaxanthin administration solution or the adonixanthin administration solution obtained in Preparation Example 2 was used, and olive oil was used as the control solution. Table 1 shows the test substance in each experimental group, and the dose and solution amount per administration.
- Administration was performed once a day by oral administration using a disposable oral sonde and a syringe. During the test, each mouse was allowed to freely ingest solid feed and tap water, and was bred at a 12-hour light-dark cycle, 18-28 ° C., and a relative humidity of 30-80%.
- a WAS load test was performed for 60 minutes 30 minutes after administration of the test substance on the 11th to 14th days, and the number of feces excreted during that period was measured as the number of defecations.
- the WAS load test was conducted as follows. First, a platform (height 6 cm x top surface [3 cm x 3 cm]) was installed in the center of the water tank (30 cm x 30 cm x 30 cm), and water was added so that the water level was about 0.5 to 1 cm below the top surface of the platform. .. For 4 days on the 11th to 14th days after the administration of the test substance, 30 minutes after the administration of the test substance, the mice were placed in a water tank for 60 minutes to apply a load, and the number of defecations during that period was measured.
- the number of defecations varied widely among the experimental groups, and some individuals did not defecate during the 4-day water avoidance stress load. Therefore, the top 6 animals with the total number of defecations during the 4-day load were selected as individuals susceptible to water avoidance stress, and the amount of change in the number of defecations between the 11th and 14th days was evaluated.
- the difference between the number of defecations on the 14th day and the number of defecations on the 11th day (the number of defecations on the 14th day-11 the number of defecations on the 11th day) of the test substance is shown in FIG.
- the measured values are expressed as average values. As shown in FIG.
- the adonixanthin-administered group significantly suppressed the number of defecations as compared with the control group (*: p ⁇ 0.05 vs control group (Student's t-test)). It was confirmed that the astaxanthin-administered group also suppressed the number of defecations as compared with the control group.
- Test Example 2 Microarray analysis of water avoidance stress (WAS) model mice for astaxanthin or adonixanthin
- WAS water avoidance stress
- a WAS loading test was performed in the same manner as in Test Example 1 except that a control group without WAS was added.
- the control group without WAS was a group to which the control solution was administered and the WAS load test was not performed, and 4 animals were used in the group.
- the control group with WAS in Test Example 2 is the same as the control group in Test Example 1.
- RNA later (Sigma-Aldrich) and cryopreserved.
- RNA preparation / quality control> The frontal lobe and large intestine of mice treated with RNAlater and cryopreserved were quickly thawed before the start of extraction.
- the frontal lobe or large intestine of each individual was extracted with RNAiso plus (Takara Bio Inc.) as usual, and further treated with DNase in the liquid phase, and purified with RNeasy MinElute Cleanup Kit (QIAGEN). Then, RNA was quantified. Specifically, the obtained RNA was measured for absorbance (260 nm, 280 nm and 320 nm), concentration was calculated and purity was confirmed (2.0 or more at a ratio of 260 nm / 280 nm).
- RNA was stored frozen (-70 ° C or lower).
- the obtained RNA was electrophoresed using a microchip electrophoresis device (Agilent 2100 Bioanalyzer, Agilent Technologies, Inc.) equipped with chips (RNA Nano Chips, Agilent Technologies, Ltd.), and RIN (RNA Integrity). Number) was calculated. Only RNA having a RIN value of the reference value (6.5) or more was used. RNA above the reference value was stored frozen (-70 ° C or lower) until the next step.
- RNA samples were pooled for each group, and Cy3-labeled cRNA synthesis and purification were performed using the Low Input Quick Amp Labeling Kit (Agilent Technologies, Inc.).
- concentration of the obtained labeled cRNA and Cy3 corporation were calculated from the absorbances at 260 nm, 280 nm, 550 nm and 320 nm, and it was confirmed that the reference value (Cy3-CTP isolation> 6 pmol / ⁇ g) was satisfied.
- each labeled cRNA was fragmented using Gene Expression Hybridization Kit (Agilent Technology Co., Ltd.), applied to Whole Mouse Geneme Microarray Ver2.0 (Agilent Technology Co., Ltd.), and hybridized at 65 ° C. for 17 hours. did.
- the array slides were then washed using Gene Expression Wash Buffers 1 and 2 (Agilent Technologies, Inc.).
- the control group with WAS and the control group without WAS were compared, and a gene of Fold change (vs vs. control group without WAS) ⁇ 0.5 was extracted as a gene suppressed by WAS (hereinafter, WAS suppression).
- a gene of 2 ⁇ Fold change (vs vs. control group without WAS) was extracted as a gene enhanced by WAS (hereinafter, also referred to as a WAS-enhanced gene).
- the Fold change (vs vs. control group without WAS) is indicated by the fluorescence intensity value of the control group with WAS / the fluorescence intensity value of the control group without WAS.
- FIGS. 2-13 show the results obtained by converting the Fold change of the fluorescence intensity of the genes of the control group with WAS, the astaxanthin administration group, and the adonixanthin administration group with respect to the genes of the control group without WAS by log 2.
- Table 3 and FIG. 2 show genes whose expression was upregulated in the frontal lobe by WAS and whose upregulation was suppressed by both astaxanthin and adonixanthin.
- genes related to stress and / or inflammation (Rn4.5s, C1qbp, Cbl, Prlr), nerve cell development / disorder (6430527G18Rik, Tuba1a, Gja1,) in both astaxanthin administration and adonixanthin administration. It was confirmed that the expression of genes related to Serpini1, 6530418L21Rik, Slit3, Slc1a1) and apoptosis (Eif3e) was suppressed.
- Tables 4 and 3 show genes whose expression was upregulated in the frontal lobe by WAS and whose expression was suppressed by astaxanthin.
- the stress and inflammation and glucocorticoid response genes are the genes whose expression was suppressed by astaxanthin, similar to the genes whose expression was suppressed by both astaxanthin and adonixantin.
- Nerve cell development / disorder Zic1, Adam10, Gtf2ird1, Epha5, Fxr2, Thra
- apoptotic gene Primaryckle1, Gng11, Bcl2l13
- genes related to mitochondria-related genes Ak2, Fxn
- convulsions Scn2a1 were also extracted.
- Nr3c1, Zic1, Adam10, Epha5, Arhgef26, Mest, Dhx30, Prickle1, Gng11, Bcl2l13, Scn2a1, Tmem145, 4933411K20Rik, Naca, Anapc13, Cst6, Snx3, Elovl6, Acaca The value of the nikanthine-administered group / control group without WAS) was lower than that of the Fold change (control group with WAS / control group without WAS). Therefore, it is considered that the upregulation of such a gene is also suppressed by adonixanthin.
- Tables 5 and 4 show genes whose expression was upregulated in the frontal lobe by WAS and whose upregulation was suppressed by adonixanthine.
- genes related to chronic inflammation Dclk1
- genes related to intellectual impairment Zbtb11
- DNA repair-related genes Hmgb1
- cell cycle genes A gene related to diabetes and inflammation (Cdc123) was confirmed in. All of the above genes had lower values in the Fold change (astaxanthin administration group / control group without WAS) than in the Fold change (control group with WAS / control group without WAS). Therefore, it is considered that the upregulation of such a gene is also suppressed by astaxanthin.
- Table 6 and FIG. 5 show genes whose expression was suppressed in the frontal lobe by WAS and whose suppression was alleviated by both astaxanthin and adonixanthin.
- both astaxanthin administration and adonixanthin administration resulted in nerve cell development / disorder (Jph4, Tshz3, Gmppa, Lmtk2, Scyl3, Dcaf8), and tumor marker genes involved in cell proliferation / cycle (Commd5, Wdr3).
- Arhgap44, Metap1, Terf2, Evi5, Dcun1d4 genes related to diabetes and obesity (Pts, Chchd5), etc. were confirmed to be suppressed and relaxed.
- Tables 7 and 6 show genes whose expression was suppressed in the frontal lobe by WAS and whose expression was alleviated by astaxanthin.
- Tables 8 and 7 show genes whose expression was suppressed in the frontal lobe by WAS and whose expression was alleviated by adonixanthine.
- Table 9 and FIG. 8 show genes whose expression was enhanced in the large intestine by WAS and whose expression was suppressed by both astaxanthin and adonixanthin.
- Hp stress and inflammation
- Hsph1 cell proliferation / tumor
- IgG2akappa immune response
- VP7-specific Ab nerve cell development
- Tables 10 and 9 show genes whose expression was upregulated in the large intestine by WAS and whose expression was suppressed by astaxanthin.
- Table 11 and FIG. 10 show genes whose expression was enhanced in the large intestine by WAS and whose expression was suppressed by adonixanthine.
- the anti-apoptosis / tumor marker gene (Faim3), the fibrinolytic gene PAI-1 (Serpine1), the immune gene (Ig (lambda, constant), and Ig (lambda)) that are involved in apoptosis by administration of adonixanthin. , Variable))
- All of the above genes had lower values in the Fold change (astaxanthin administration group / control group without WAS) than in the Fold change (control group with WAS / control group without WAS). Therefore, it is considered that the upregulation of such a gene is also suppressed by astaxanthin.
- Table 12 and FIG. 11 show genes whose expression was suppressed in the large intestine by WAS and whose expression suppression was alleviated by both astaxanthin and adonixanthin.
- Tables 13 and 12 show genes whose expression was suppressed in the large intestine by WAS and whose expression was alleviated by astaxanthin.
- genes related to stress / inflammation / tumor (umo3, Egfr, Eif2ak1, Nat2, Ppip5k2), antioxidant / mitochondria / anti-inflammatory (Otc, Cyp2d9), anti-apoptosis / cell proliferation / It was confirmed that the suppression of the expression of tumors (Birc3, Egf), immune response (Tlr2), and genes related to blood pressure and diurnal rhythm (Edn1, Mettl14) was alleviated.
- Tables 14 and 13 show genes whose expression was suppressed in the large intestine by WAS and whose expression was alleviated by adonixanthine.
- anti-inflammatory / microbial protection (Rnase1), apoptosis / antitumor (Serpini2), immune response / anti-inflammatory (Lepr, Tff2), anti-apoptosis / tumor / Crohn's disease (Cuzd1, Ctrl, Cpa2, Cpb1, Try5, Cpa1) , Gp2), and genes related to lipid metabolism, obesity, and tumors (Amy2a5, Cela2a, Cela3b, Pnliprp1, Cel, Pnlip, Clps, Try4), etc. were alleviated.
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Abstract
本発明は、新規な、便通異常またはそれに関与する消化管疾患、例えば、過敏性腸症候群の改善のための組成物を提供する。より詳細には、アドニキサンチンまたその薬学的に許容可能な塩を含む一種以上のカロテノイドを含んでなる、便通異常またはそれに関与する消化管疾患、例えば、過敏性腸症候群の改善のための組成物を用いる。
Description
本特許出願は、2019年9月4日に出願された日本国特許出願2019-161387号に基づく優先権の主張を伴うものであり、かかる先の特許出願における全開示内容は、引用することにより本明細書の一部とされる。
本発明は、便通異常またはそれに関与する消化管疾患、例えば、過敏性腸症候群の改善のための組成物に関する。
下痢、便秘等の便通異常、腹痛等の症状は、炎症や腫瘍といった様々な腸管等の消化管の器質的変化を伴う疾患とともに、内視鏡検査や造影剤を使用した検査で器質的には全く異常のない多くの疾患においても見られる症状である。これらの症状を呈する疾患として過敏性腸症候群(irritable bowel syndrome (IBS))が知られている。過敏性腸症候群は、炎症、腫瘍等の器質的病変が認められないにもかかわらず、腹痛や腹部不快感等の下腹部を中心とした腹部症状、および/または便秘や下痢等の便通異常をきたす腸管の機能性疾患である。過敏性腸症候群は、その排便数や便性状等の違いから、便秘型、下痢型、混合型および分類不明型に分類することができる。
現在、過敏性腸症候群の治療法としては、生活習慣の改善、食事療法、薬物療法が行なわれている。薬物としては、抗コリン薬等が使用されている。しかしながら、依然として、過敏性腸症候群を効果的に改善しうるものが求められている。
一方、アドニキサンチンおよびアスタキサンチンはカロテノイドの一種であり、動物、植物、微生物に広く分布している。また、アドニキサンチンやアスタキサンチンには種々の効果があることが報告されている。例えば、特許文献1には、アスタキサンチンを主成分とするカロテノイド混合物が網膜障害予防に有用であり得ると記載されている。
しかしながら、アドニキサンチンおよび/またはアスタキサンチンと、過敏性腸症候群をはじめとする、便通異常またはそれに関与する消化管疾患との関係については何ら報告されていない。
本発明は、効果的に便通異常またはそれに関与する消化管疾患、例えば、過敏性腸症候群を改善するための新たな技術的手段を提供する。
本発明者らは、今般、アドニキサンチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる一種以上のカロテノイドが、便通異常またはそれに関与する消化管疾患、例えば、過敏性腸症候群を効果的に改善することを見出した。本発明は、かかる知見に基づくものである。
本発明には、以下の発明が包含される。
[1] アドニキサンチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む一種以上のカロテノイドを含んでなる、過敏性腸症候群の改善のための組成物。
[2] 前記カロテノイドが、アスタキサンチンまたはその薬学的に許容可能な塩をさらに含んでなる、[1]に記載の組成物。
[3] 前記カロテノイドが、微生物、動物もしくは植物由来物または化学合成品である、[1]または[2]に記載の組成物。
[4] 前記微生物が、パラコッカス・カロティニファシエンス(Paracoccus carotinifaciens)である、[3]に記載の組成物。
[5] 前記過敏性腸症候群が、便通異常、腹痛、および腹部の不快感からなる群から選択される少なくとも一つの症状を有する、[1]~[4]のいずれか一つに記載の組成物。
[6] 便通異常、腹痛、および腹部の不快感からなる群から選択される少なくとも一つの症状を改善するための、アドニキサンチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む一種以上のカロテノイドを含んでなる組成物。
[7] 前記カロテノイドが、アスタキサンチンまたはその薬学的に許容可能な塩をさらに含んでなる、[6]に記載の組成物。
[8] 前記便通異常が、下痢、便秘またはその組み合わせである、[6]または[7]に記載の組成物。
[9] ヒトのための、[1]~[8]のいずれか一つに記載の組成物。
[10] 前記組成物が飲食品または食品添加物である、[1]~[9]のいずれか一つに記載の組成物。
[11] 前記組成物が機能性食品である、[1]~[10]のいずれか一つに記載の組成物。
[12] 前記組成物が医薬品である、[1]~[9]のいずれか一つに記載の組成物。
[13] 過敏性腸症候群の改善のための組成物の製造における、アドニキサンチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む一種以上のカロテノイドの使用。
[14] 対象の過敏性腸症候群を改善する方法であって、アドニキサンチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む一種以上のカロテノイドの有効量を、それを必要とする対象に投与することまたは摂取させることを含んでなる、方法。
[15] 過敏性腸症候群の改善のための、アドニキサンチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む一種以上のカロテノイドの使用。
[16] 過敏性腸症候群の改善のための、アドニキサンチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む一種以上のカロテノイド。
[17] Rn4.5s、C1qbp、Cbl、Prlr、Gene6430527G18Rik、Tuba1a、Gja1、Serpini1、6530418L21Rik、Slit3、Slc1a1、Zfp605、Usp22、Eif3e、Stac3、Ccdc144b、Rpl31、Zfp101、Zfp605、Nadk、E130309D02Rik、1190003J15Rik、4833447P13Rik、5930436O19Rik、Chm、A230057D06Rik、Dclk1、Cdc123、Hmgb1、Zbtb11、Hp、Hsph1、IgG2akappa、VP7-specific Ab、Ig (lambda, constant)、Ig (lambda, variable)、Dbp、Nrg1、Faim3、およびSerpine1からなる群から選択される少なくとも1種の遺伝子の発現を抑制するための、[1]~[12]のいずれか一つに記載の組成物。
[18] Jph4、Tshz3、Gmppa、Lmtk2、Scyl3、Dcaf8、Tnfrsf1a、Mast3、Uba52、Commd5、Wdr3、Arhgap44、Metap1、Terf2、Evi5、Dcun1d4、Rrm1、skiv2l2、Hist2h2ac、Pmpcb、Mtrf1、Atp11b、Mfn1、Mrps35、Cox6b2、Fxyd6、Nckap1l、Brdt、Hnrnph3、Rpl7a、Rps3、Оnecut2、Pоlr1c、Srsf5、Pts、Chchd5、Echdc2、Fuca1、Anks1、Ap1s1、Kcnq2、Bcan、Rap2b、1700113I22Rik (Ptges3l)、Reg1、Prss1、Pnliprp2、Rpl17、Secisbp2、Pla2g6、Aig1、Reg3a、Reg2、Reg3d、Prss2、Ctrc、Pla2g1b、Pdia2、Erp27、Ctrb1、Saa3、Idh2、Dyrk1b、Rnase1、Reg3g、Mrps35、Bfar、Expi、Rb1cc1、Eaf1、Serpini2、Cuzd1、Ctrl、Cpa2、Cpb1、Try5、Cpa1、Gp2、Ceacam12、Zfp362、Lepr、Tff2、Tmed6、Bpgm、Amy2a5、Cela2a、Cela3b、Pnliprp1、Cel、Pnlip、Clps、Try4、Akr1c18、Psmb4、Polr2c、Osr2、Eml1、Rbpjl、Atp2b4、Cnih2、Lage3、Rab5a、Pigyl、Rpl17およびAkr1c18からなる群から選択される少なくとも1種の遺伝子の発現を促進するための、[1]~[12]および[17]のいずれか一つに記載の組成物。
[1] アドニキサンチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む一種以上のカロテノイドを含んでなる、過敏性腸症候群の改善のための組成物。
[2] 前記カロテノイドが、アスタキサンチンまたはその薬学的に許容可能な塩をさらに含んでなる、[1]に記載の組成物。
[3] 前記カロテノイドが、微生物、動物もしくは植物由来物または化学合成品である、[1]または[2]に記載の組成物。
[4] 前記微生物が、パラコッカス・カロティニファシエンス(Paracoccus carotinifaciens)である、[3]に記載の組成物。
[5] 前記過敏性腸症候群が、便通異常、腹痛、および腹部の不快感からなる群から選択される少なくとも一つの症状を有する、[1]~[4]のいずれか一つに記載の組成物。
[6] 便通異常、腹痛、および腹部の不快感からなる群から選択される少なくとも一つの症状を改善するための、アドニキサンチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む一種以上のカロテノイドを含んでなる組成物。
[7] 前記カロテノイドが、アスタキサンチンまたはその薬学的に許容可能な塩をさらに含んでなる、[6]に記載の組成物。
[8] 前記便通異常が、下痢、便秘またはその組み合わせである、[6]または[7]に記載の組成物。
[9] ヒトのための、[1]~[8]のいずれか一つに記載の組成物。
[10] 前記組成物が飲食品または食品添加物である、[1]~[9]のいずれか一つに記載の組成物。
[11] 前記組成物が機能性食品である、[1]~[10]のいずれか一つに記載の組成物。
[12] 前記組成物が医薬品である、[1]~[9]のいずれか一つに記載の組成物。
[13] 過敏性腸症候群の改善のための組成物の製造における、アドニキサンチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む一種以上のカロテノイドの使用。
[14] 対象の過敏性腸症候群を改善する方法であって、アドニキサンチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む一種以上のカロテノイドの有効量を、それを必要とする対象に投与することまたは摂取させることを含んでなる、方法。
[15] 過敏性腸症候群の改善のための、アドニキサンチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む一種以上のカロテノイドの使用。
[16] 過敏性腸症候群の改善のための、アドニキサンチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む一種以上のカロテノイド。
[17] Rn4.5s、C1qbp、Cbl、Prlr、Gene6430527G18Rik、Tuba1a、Gja1、Serpini1、6530418L21Rik、Slit3、Slc1a1、Zfp605、Usp22、Eif3e、Stac3、Ccdc144b、Rpl31、Zfp101、Zfp605、Nadk、E130309D02Rik、1190003J15Rik、4833447P13Rik、5930436O19Rik、Chm、A230057D06Rik、Dclk1、Cdc123、Hmgb1、Zbtb11、Hp、Hsph1、IgG2akappa、VP7-specific Ab、Ig (lambda, constant)、Ig (lambda, variable)、Dbp、Nrg1、Faim3、およびSerpine1からなる群から選択される少なくとも1種の遺伝子の発現を抑制するための、[1]~[12]のいずれか一つに記載の組成物。
[18] Jph4、Tshz3、Gmppa、Lmtk2、Scyl3、Dcaf8、Tnfrsf1a、Mast3、Uba52、Commd5、Wdr3、Arhgap44、Metap1、Terf2、Evi5、Dcun1d4、Rrm1、skiv2l2、Hist2h2ac、Pmpcb、Mtrf1、Atp11b、Mfn1、Mrps35、Cox6b2、Fxyd6、Nckap1l、Brdt、Hnrnph3、Rpl7a、Rps3、Оnecut2、Pоlr1c、Srsf5、Pts、Chchd5、Echdc2、Fuca1、Anks1、Ap1s1、Kcnq2、Bcan、Rap2b、1700113I22Rik (Ptges3l)、Reg1、Prss1、Pnliprp2、Rpl17、Secisbp2、Pla2g6、Aig1、Reg3a、Reg2、Reg3d、Prss2、Ctrc、Pla2g1b、Pdia2、Erp27、Ctrb1、Saa3、Idh2、Dyrk1b、Rnase1、Reg3g、Mrps35、Bfar、Expi、Rb1cc1、Eaf1、Serpini2、Cuzd1、Ctrl、Cpa2、Cpb1、Try5、Cpa1、Gp2、Ceacam12、Zfp362、Lepr、Tff2、Tmed6、Bpgm、Amy2a5、Cela2a、Cela3b、Pnliprp1、Cel、Pnlip、Clps、Try4、Akr1c18、Psmb4、Polr2c、Osr2、Eml1、Rbpjl、Atp2b4、Cnih2、Lage3、Rab5a、Pigyl、Rpl17およびAkr1c18からなる群から選択される少なくとも1種の遺伝子の発現を促進するための、[1]~[12]および[17]のいずれか一つに記載の組成物。
本発明によれば、効果的に対象の便通異常またはそれに関与する消化管疾患、例えば、過敏性腸症候群を改善することができる。
本発明の、便通異常またはそれに関与する消化管疾患、例えば、過敏性腸症候群の改善のための組成物は、アドニキサンチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む一種以上のカロテノイドを含んでなることを特徴としている。上述のようなカロテノイドが後述の試験例1に示される通り、便通異常を顕著に抑制しうることは意外な事実である。
カロテノイド
一つの態様によれば、本発明のカロテノイドとしては、アドニキサンチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む一種以上のカロテノイドが挙げられる。
一つの態様によれば、本発明のカロテノイドとしては、アドニキサンチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む一種以上のカロテノイドが挙げられる。
好ましい態様によれば、本発明のカロテノイドとしては、アドニキサンチンまたはその薬学的に許容可能な塩と共にアスタキサンチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む二種以上のカロテノイドの組合せまたは混合物が挙げられる。
アスタキサンチンは、赤色の色素でカロテノイドの一種キサントフィルに属しており、その化学式は3,3’-dihydroxy-β,β-carotene-4,4’-dione (C40H5204、分子量596.852)であり、構造式は下記式で表される。
また、別の態様によれば、本発明のカロテノイドとしては、アドニキサンチン、アスタキサンチン、およびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される一種以上のカロテノイドが挙げられる。
また、さらに別の態様によれば、本発明のカロテノイドとしては、アスタキサンチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む一種以上のカロテノイドが挙げられる。
また、本発明のカロテノイドは、遊離体、脂肪酸エステル体であってもよい。上記カロテノイドは、吸収性の観点から、遊離体を使用することが好ましい。
また、本発明のカロテノイドは、光学異性体、シス-トランス異性体等の立体異性体であってもよい。
アドニキサンチンの光学異性体としては、3S,3’R-体、3S,3’S-体、3R,3’S-体および3R,3’R-体からなる群から選ばれる少なくとも1つを挙げることができ、好ましくは、3S,3’R-体である。また、アドニキサンチンのシス-トランス異性体としては、シス体、トランス体またはそれらの組み合わせであってもよい。アドニキサンチンのシス-トランス異性体として、好ましくは、シス体およびトランス体の組み合わせである。
アスタキサンチンの光学異性体としては、例えば、3S,3’S-体、3S,3’R-体(meso-体)、3R,3’R-体からなる群から選ばれる少なくとも1つを挙げることができ、好ましくは、3S,3’S-体である。また、アスタキサンチンは分子中央の共役二重結合のシス体、トランス体の異性体またはそれら組み合わせであってもよい。シス体としては、例えば、9-シス体、13-シス体、15-シス体、ジシス体またはそれらの組み合わせが挙げられる。アスタキサンチンは、好ましくは、シス体、トランス体の異性体の組み合わせである。
アドニキサンチンの光学異性体としては、3S,3’R-体、3S,3’S-体、3R,3’S-体および3R,3’R-体からなる群から選ばれる少なくとも1つを挙げることができ、好ましくは、3S,3’R-体である。また、アドニキサンチンのシス-トランス異性体としては、シス体、トランス体またはそれらの組み合わせであってもよい。アドニキサンチンのシス-トランス異性体として、好ましくは、シス体およびトランス体の組み合わせである。
アスタキサンチンの光学異性体としては、例えば、3S,3’S-体、3S,3’R-体(meso-体)、3R,3’R-体からなる群から選ばれる少なくとも1つを挙げることができ、好ましくは、3S,3’S-体である。また、アスタキサンチンは分子中央の共役二重結合のシス体、トランス体の異性体またはそれら組み合わせであってもよい。シス体としては、例えば、9-シス体、13-シス体、15-シス体、ジシス体またはそれらの組み合わせが挙げられる。アスタキサンチンは、好ましくは、シス体、トランス体の異性体の組み合わせである。
また、本発明のカロテノイドは有効成分として用いることが好ましい。
本発明において、カロテノイドは、薬学的に許容可能な塩の形態であってもよく、これらの塩も本発明におけるカロテノイドに含まれる。本発明において、カロテノイドは、酸または塩基と塩を形成する場合もある。本発明において、薬学的に許容可能な塩は、アドニキサンチンおよび/またはアスタキサンチンと薬学的に許容可能な塩を形成するものであれば特に限定されない。具体的には、例えば、ハロゲン化水素酸塩(例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等)、無機酸塩(例えば、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等)、有機カルボン酸塩(例えば、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等)、有機スルホン酸塩(例えば、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等)、アミノ酸塩(例えば、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等)、四級アミン塩、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩等)等が挙げられるが、これに限定されない。
本発明のカロテノイドは、市販品であってもよく、あるいは従来の化学合成法により製造された化学合成品、微生物による発酵法、または微生物、動物もしくは植物等からの抽出および精製等により製造された微生物、動物または植物由来物(天然由来)を使用することができる。かかる微生物は、細菌、藻類、酵母を含む。ここで、微生物、動物または植物由来物とは、微生物、動物または植物から得られる産生物であり、好ましくは、パラコッカス属微生物由来物である。ここで、パラコッカス(Paracoccus)属微生物としては、パラコッカス・カロティニファシエンス(Paracoccus carotinifaciens)、パラコッカス・マークシイ(Paracoccus marcusii)、パラコッカス・ヘウンデシス(Paracoccus haeundaensis)およびパラコッカス・ゼアキサンチニファシエンス(Paracoccus zeaxanthinifaciens)が好ましく用いられ、より好ましくは、パラコッカス・カロティニファシエンスである。パラコッカス属微生物の具体的な菌株の例として、パラコッカス・カロティニファシエンス E-396株およびパラコッカス属細菌A581-1株(FERM BP-4671)が挙げられ、これらの変異株も本発明に好ましく用いられる。
例えば、微生物からのアスタキサンチンおよびアドニキサンチンの抽出および精製方法として下記の方法が挙げられる。パラコッカス・カロティニファシエンスの乾燥菌体を、アセトンを使用する室温抽出に供し、抽出液をエバポレーターで濃縮乾固する。濃縮乾固物をクロロホルムに溶解し、シリカゲルカラム(シリカゲルとして、製品名「シリカゲル60」(ナカライテスク株式会社)を使用)にて各カロテノイドを分離する。例えば、前記シリカゲルカラムからアセトンで溶出する画分をさらにHPLC(Shim-pack PRC-SIL、15μm、25cm×20mm ID(株式会社島津製作所)、アセトン:ヘキサン(4:6))で精製することで、アドニキサンチン遊離体を得ることができる。また、前記シリカゲルカラムからアセトン:ヘキサン(5:5)で溶出する画分を濃縮し、4℃で放置することで、アスタキサンチン遊離体を結晶として得ることができる。
さらに、本発明の組成物においては、アドニキサンチンおよびアスタキサンチンを含むカロテノイド混合物を使用してもよい。かかるカロテノイド混合物は、アドニルビン、カンタキサンチン、アステロイデノン、β-カロテン、エキネノンおよび3-ヒドロキシエキネノンからなる群から選択される少なくとも一つをさらに含むことが好ましい。また、上記カロテノイド混合物は、アドニルビン、カンタキサンチン、アステロイデノン、β-カロテン、エキネノンおよび3-ヒドロキシエキネノンをさらに含むことがさらに好ましい。例えば、特開2007-261972号公報、特開2009-50237号公報に記載の方法に準じてパラコッカス・カロティニファシエンスの乾燥菌体から抽出したカロテノイド混合物は、アスタキサンチン、アドニキサンチンを含み、好ましくはアドニルビン、カンタキサンチン、アステロイデノン、β-カロテン、エキネノン、および3-ヒドロキシエキネノンからなる群から選択される少なくとも一つをさらに含む。
本発明の組成物におけるカロテノイドの含有量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、組成物全体に対し、例えば、0.001~99質量%が挙げられ、好ましくは0.003~98質量%、より好ましくは0.005~97質量%、さらに好ましくは0.01~96質量%である。なお、上記カロテノイドの含有量は、例えば、上記カロテノイドがアドニキサンチンのみである場合アドニキサンチンの含有量であり、上記カロテノイドが複数種のカロテノイド(例えば、アドニキサンチンとアスタキサンチン)の混合物である場合、複数種のカロテノイドの合計の含有量とされる。本発明の組成物におけるアスタキサンチンおよびアドニキサンチンの含有量は、HPLC法により、Toxicol Rep. 2014 Aug 25;1:582-588.に記載の手順に従って測定することができる。
本発明の組成物は、上記カロテノイドと共に、所望により経口上許容可能または薬学的に許容可能な添加剤を配合した組成物として提供することができる。上記添加剤として、溶剤、溶解補助剤、溶解剤、滑沢剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤、保存剤、防腐剤、界面活性剤、調整剤、キレート剤、pH調整剤、緩衝剤、賦形剤、増粘剤、着色剤、芳香剤または香料等が挙げられる。
本発明の組成物は、上記カロテノイドおよび所望により経口上許容可能または薬学的に許容可能な添加剤を混合、溶解、分散、懸濁する等の公知の手法により、調製することができる。また、本発明の組成物の調製においては、本発明の効果を妨げない限り、上記手法により調製された混合物、溶解物、分散物、懸濁物等に、均質化処理や殺菌処理を施してもよい。
また、本発明の組成物の形態は、本発明の効果を妨げない限り、特に制限されず、固形状、半固形状(ペースト、ゲルを含む)または液状(油状、スラリー状を含む)であってもよいが、固形状または液状であることが好ましい。
また、本発明の組成物の剤形は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、注射剤、錠剤(例えば、裸錠、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶錠、徐放錠、口腔内崩壊錠、舌下錠、チュアブル錠等)、カプセル剤(例えば、硬カプセル、軟カプセル)、エリキシル剤、丸剤、粉剤、散剤、顆粒剤、水剤、トローチ剤、シロップ剤、ドライシロップ剤、乳剤、懸濁剤、液剤、ゼリー剤、吸入剤、エアロゾル剤、粉末吸入剤、坐剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、バップ剤、ローション剤、点滴剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤等が挙げられる。本発明の組成物の剤形は、経口摂取または投与用の剤形であることが好ましく、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、ドライシロップ剤、乳剤、液剤、懸濁剤、水剤、トローチ剤、ゼリー剤等が挙げられる。
本発明の組成物の投与または摂取方法としては、特に限定されないが、点滴、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、皮内注射等の注射、経口、経粘膜、経皮、鼻腔内、口腔内、腹腔内等による投与または摂取が挙げられ、好ましくは、経口摂取または投与である。
本発明の組成物としては、食品もしくは飲料等の飲食品、食品添加物、飼料、医薬品、医薬部外品、または化粧料が挙げられ、摂取の簡便性の観点から飲食品が好ましい。
本発明の飲食品は、本発明の組成物をそのまま飲食品として調製したもの、各種タンパク質、糖類、脂肪、微量元素、ビタミン類、植物エキス、他の有効成分(例えば、乳酸菌、バチルス属菌(Bacillus)等の細菌、酵母等の真菌、食物繊維、DHAまたはEPA)等を更に配合したもの、本発明の組成物を溶液状等の液状、半固形状または固形状にしたものでよく、また、本発明の組成物を一般の飲食品へ添加したものであってもよい。
上記飲食品としては、具体的には、例えば、即席麺、レトルト食品、缶詰、電子レンジ食品、即席スープ・みそ汁類、フリーズドライ食品等の即席食品類;清涼飲料、果汁飲料、野菜飲料、豆乳飲料、コーヒー飲料、茶飲料、粉末飲料、濃縮飲料、アルコール飲料、ゼリー飲料等の飲料類;栄養ドリンク;パン、パスタ、麺、ケーキミックス、パン粉等の小麦粉製品;飴、グミ、ゼリー、キャラメル、チューイングガム、チョコレート、クッキー、ビスケット、ケーキ、パイ、スナック、クラッカー、和菓子、デザート菓子等の菓子類;栄養バー;スポーツバー;ソース、トマト加工調味料、風味調味料、調理ミックス、たれ類、ドレッシング類、つゆ類、カレー・シチューの素類等の調味料;加工油脂、バター、マーガリン、マヨネーズ等の油脂類;乳飲料、ヨーグルト類、乳酸菌飲料、アイスクリーム類、クリーム類等の乳製品;農産缶詰、ジャム・マーマレード類、シリアル等の農産加工品;ハム、ベーコン、ソーセージ、焼き豚等の畜肉加工食品:冷凍食品等を例示することができるが、これらに限定されない。
本発明の飲食品には、健康食品、サプリメント、機能性食品(例えば、特定保健用食品、栄養機能食品または機能性表示食品を含む)、特別用途食品(例えば、病者用食品、乳児用調製粉乳、妊産婦、授乳婦用粉乳またはえん下困難者・咀嚼困難者用食品を含む)または乳児用液体調製乳(乳児用液体ミルクともいう)も包含される。後述のように、本発明の組成物は、過敏性腸症候群の改善作用、または、便通異常、腹痛、および腹部の不快感からなる群から選択される少なくとも一つの症状の改善作用を有することから、過敏性腸症候群の改善、または、便通異常、腹痛、および腹部の不快感からなる群から選択される少なくとも一つの症状の改善のための飲食品が提供される。すなわち、本発明の飲食品は、腹痛のヒトのための、腹部不快感を有するヒトのための、または、便通異常のヒトのための飲食品として提供できる。さらに、機能性食品等の飲食品において、「お腹が痛い方に」、「お腹に不快感がある方に」、「便通(例えば、下痢、便秘等)でお困りの方に」等の表示を付して提供してもよい。
本発明の組成物の摂取量または投与量は、特に限定されず、組成物の処方、カロテノイドの種類、純度、対象の種類、対象の年齢または体重、症状、摂取または投与時間、組成物の形態、摂取または投与方法、本発明のカロテノイド以外のカロテノイドまたは薬剤の組み合わせ等に依存して決定できる。また、本発明の組成物は、過敏性腸症候群の改善、または、便通異常、腹痛、および腹部の不快感からなる群から選択される少なくとも一つの症状の改善のための有効量となるように、1日の摂取量単位の形態から構成されることが好ましい。例えば、本発明の組成物を経口摂取する場合、本発明のカロテノイドが体重60kgの成人1人1日当たり0.01~1000mg、好ましくは0.05~100mg、より好ましくは0.1~50mgの範囲の摂取量または投与量となるように該カロテノイドを組成物に配合することができる。本発明のカロテノイドと組み合わせて用いる本発明のカロテノイド以外のカロテノイドまたは薬剤も、それぞれ臨床上用いられる摂取量または投与量を基準として適宜決定できる。
また、本発明の組成物の1日の摂取量または投与量は、上述の組成物の摂取量または投与量と同様、組成物の処方等に応じて適宜選択されるものである。本発明の組成物の1日の摂取量または投与量は、例えば1回または複数回で対象に摂取させるかまたは投与してもよいが、1回で対象に摂取させるかまたは投与することが好ましい。したがって、本発明の組成物の1日の摂取または投与回数は、1日に1~5回が挙げられ、好ましくは、1日に1~3回であり、より好ましくは、1日に1回である。
本発明の一つの態様によれば、本発明の組成物を適用する対象は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒト等の霊長類、犬、猫である。当該対象は健常者(健常動物)であっても患者(患者動物)であってもよい。
本発明の組成物によれば、過敏性腸症候群の対象における排便数を効果的に抑制することができる。したがって、本発明の組成物によれば、過敏性腸症候群を改善することが可能である。したがって、本発明の一つの態様によれば、本発明の組成物は、過敏性腸症候群の改善のための組成物として提供される。ここで、本明細書における疾患の「改善」または症状の「改善」とは、疾患または症状の進展または悪化を、医療行為により止める、緩和するまたは遅延させるという「治療」の意味を含むだけでなく、疾患または症状の進展または悪化を、非医療行為により止める、緩和するまたは遅延させることも含む。さらに、「改善」は、疾患または症状の想定される悪化に対して事前に備え、疾患または症状の発生または再発を未然に非医療行為または医療行為により防ぐという「予防」の意味を含む。
上記過敏性腸症候群としては、特に限定されないが、例えば、便秘型、下痢型、混合型または分類不明型過敏性腸症候群が挙げられ、好ましくは、便秘型、下痢型、または混合型過敏性腸症候群である。かかる過敏性腸症候群の分類は、Rome III 診断基準により分類される(Longstreth et al., Gastroenterology, 2006; 130: 1480-1491)。また、上記過敏性腸症候群は、便通異常(例えば、便秘、下痢、またはその組合せ等)、腹部症状(例えば、腹痛、腹部膨満感、腹部不快感、またはその組合せ等)からなる群から選択される少なくとも一つの症状を有してもよい。
また、本発明の別の態様によれば、本発明の組成物は便通異常(例えば、便秘、下痢、またはその組合せ等)、および腹部症状(例えば、腹痛、腹部膨満感、腹部不快感またはその組合せ等)からなる群から選択される少なくとも一つの症状を改善することが可能である。かかる症状は、腸疾患等の消化管疾患の症状またはそれに起因する症状であってもよい。したがって、本発明の組成物は、便通異常および腹部症状からなる群から選択される少なくとも一つの症状またはそれらに関与する消化管疾患の改善のための組成物として提供される。上記消化管疾患としては、例えば、環境に起因する疾患、機能性腸疾患等の機能性消化管疾患が挙げられる。機能性腸疾患としては、具体的には、機能性腹部膨満、機能性便秘、機能性下痢、過敏性腸症候群、特定不能機能性腸疾患が挙げられる。
本発明の一つの態様によれば、本発明の組成物は、前頭葉または大腸で発現が亢進される遺伝子の発現を効果的に抑制することができる。ここで、遺伝子の発現抑制とは、遺伝子の発現亢進の抑制または緩和を含んでよい。かかる遺伝子としては、ストレスにより前頭葉または大腸で発現が亢進される遺伝子が好ましく、過敏性腸症候群の対象、ならびに/または、便通異常および腹部症状から選択される少なくとも一つの症状を有する対象の前頭葉または大腸で発現が亢進される遺伝子がより好ましい。上記ストレスとしては、特に限定されないが、心理的および/または身体的ストレスが挙げられ、具体的には、例えば、水回避ストレス、拘束ストレス、バルーンを使った大腸伸展刺激、水浸ストレス、低温ストレス、幼児期に母子分離する慢性ストレス、TNBS(2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid)投与炎症、マウス旋毛虫(Trichinella spiralis)感染が挙げられ、好ましくは水回避ストレスである。
上述の、前頭葉で発現が亢進される遺伝子としては、ストレス、炎症および/または肥満に関する遺伝子(例えば、Rn4.5s、C1qbp、Cbl、Prlr、Dclk1等)、神経細胞発達および/または障害に関する遺伝子(例えば、Gene6430527G18Rik、Tuba1a、Gja1、Serpini1、6530418L21Rik、Slit3、Slc1a1、Zbtb11等)、DNA修復に関する遺伝子(例えば、Zfp605、Hmgb1等)、細胞増殖、細胞周期および/または腫瘍に関する遺伝子(例えば、Usp22等)、細胞周期、細胞増殖、糖尿病、炎症に関する遺伝子(Cdc123等)、アポトーシスおよび/または細胞老化に関する遺伝子(例えば、Eif3e等)、細胞運動性に関する遺伝子(例えば、Stac3等)、痛みに関する遺伝子(例えば、Ccdc144b等)、転写に関する遺伝子(例えば、Rpl31、Zfp101、Zfp605等)、NAD代謝に関する遺伝子(例えば、Nadk等)、尿酸代謝に関する遺伝子(例えば、1190003J15Rik等)、lncRNAに関する遺伝子(例えば、4833447P13Rik等)、網膜障害に関する遺伝子(例えば、Chm等)、E130309D02Rik、5930436O19Rik、A230057D06Rik等が挙げられる。
上述の、大腸で発現が亢進される遺伝子としては、ストレスおよび/または炎症に関する遺伝子(例えば、Hp等)、細胞増殖、細胞周期および/または腫瘍に関する遺伝子(例えば、Hsph1等)、免疫応答に関する遺伝子(例えば、IgG2akappa, VP7-specific Ab、 Ig (lambda, constant)、Ig (lambda, variable)等)、サーカディアンリズムおよび/または高血圧に関する遺伝子(例えば、Dbp等)、神経細胞発達および/または保護に関する遺伝子(例えば、Nrg1等)、抗アポトーシスおよび/または腫瘍に関する遺伝子(例えば、Faim3等)、凝固線溶系および/またはアポトーシスに関する遺伝子(例えば、Serpine1等)等が挙げられる。
本発明の好ましい態様によれば、本発明の組成物は、前頭葉で発現が亢進される遺伝子、好ましくは、ストレスにより前頭葉で発現が亢進される遺伝子、具体的には、Rn4.5s、C1qbp、Cbl、Prlr、Gene6430527G18Rik、Tuba1a、Gja1、Serpini1、6530418L21Rik、Slit3、Slc1a1、Zfp605、Usp22、Eif3e、Stac3、Ccdc144b、Rpl31、Zfp101、Zfp605、Nadk、E130309D02Rik、1190003J15Rik、4833447P13Rik、5930436O19Rik、Chm、A230057D06Rik、Dclk1、Cdc123、Hmgb1、およびZbtb11からなる群から選択される少なくとも1種の遺伝子の発現を抑制することが可能である。
本発明の別の好ましい態様によれば、本発明の組成物は、大腸で発現が亢進される遺伝子、好ましくは、ストレスにより大腸で発現が亢進される遺伝子、具体的には、Hp、Hsph1、IgG2akappa, VP7-specific Ab、 Ig (lambda, constant)、Ig (lambda, variable)、Dbp、Nrg1、Faim3、およびSerpine1からなる群から選択される少なくとも1種の遺伝子の発現を抑制することが可能である。
本発明の一つの態様によれば、本発明の組成物は、前頭葉または大腸で発現が抑制される遺伝子の発現を効果的に促進することができる。ここで、遺伝子の発現促進とは、遺伝子の発現抑制の緩和を含んでよい。かかる遺伝子としては、ストレスにより前頭葉または大腸で発現が抑制される遺伝子が好ましく、過敏性腸症候群の対象、ならびに/または、便通異常および腹部症状から選択される少なくとも一つの症状を有する対象の前頭葉または大腸で発現が抑制される遺伝子がより好ましい。
上述の、前頭葉で発現が抑制される遺伝子としては、神経細胞発達および/または障害に関する遺伝子(例えば、Jph4、Tshz3、Gmppa、Lmtk2、Scyl3、Dcaf8、Anks1、Ap1s1、Kcnq2、Bcan等)、ストレスおよび/または炎症応答に関する遺伝子(例えば、Tnfrsf1a、Mast3、Uba52等)、細胞増殖、細胞周期および/または腫瘍に関する遺伝子(例えば、Commd5、Wdr3、Arhgap44、Metap1、Terf2、Evi5、Dcun1d4、Rrm1、skiv2l2、Hist2h2ac等)、ミトコンドリアおよび/またはエネルギー産生に関する遺伝子(例えば、Pmpcb、Mtrf1、Atp11b、Mfn1、Mrps35等)、細胞運動性に関する遺伝子(例えば、Cox6b2等)、細胞膜に関する遺伝子(例えば、Fxyd6、Nckap1l等)、転写および/または翻訳に関する遺伝子(例えば、Brdt、Hnrnph3、Rpl7a、Rps3、Оnecut2、Pоlr1c、Srsf5等)、糖尿病、肥満および/または脂質代謝に関する遺伝子(例えば、Pts、Chchd5、Echdc2、Fuca1等)、細胞骨格に関する遺伝子(例えば、Rap2b等)、プロスタグランジンE生成の可能性に関する遺伝子(例えば、1700113I22Rik (Ptges3l)等)等が挙げられる。
上述の、大腸で発現が抑制される遺伝子としては、ストレス、酸化、炎症応答、消化酵素および/または微生物防御に関する遺伝子(例えば、Reg1、Prss1、Pnliprp2、Rpl17、Secisbp2、Pla2g6、Aig1等)、ストレス、酸化、炎症応答、消化酵素および/または微生物防御に関する遺伝子(例えば、Reg3a、Reg2、Reg3d、Prss2、Ctrc、Pla2g1b、Pdia2、Erp27等)、抗酸化および/または抗炎症に関する遺伝子(例えば、Ctrb1、Saa3、Idh2、Dyrk1b等)、抗炎症および/または微生物防御に関する遺伝子(例えば、Rnase1等)、抗アポトーシス、腫瘍および/またはミトコンドリアに関する遺伝子(例えば、Reg3g、Mrps35、Bfar等)、アポトーシス、オートファジーおよび/または抗腫瘍に関する遺伝子(例えば、Expi、Rb1cc1、Eaf1等)、アポトーシスおよび/または抗腫瘍に関する遺伝子(例えば、Serpini2等)、抗アポトーシス、腫瘍および/またはクローン病に関する遺伝子(例えば、Cuzd1、Ctrl、Cpa2、Cpb1、Try5、Cpa1、Gp2等)、免疫応答に関する遺伝子(例えば、Ceacam12、Zfp362等)、免疫応答および/または抗炎症に関する遺伝子(例えば、Lepr、Tff2等)、糖代謝および/または糖尿病に関する遺伝子(例えば、Tmed6、Bpgm等)、脂質代謝、肥満および/または腫瘍に関する遺伝子(例えば、Amy2a5、Cela2a、Cela3b、Pnliprp1、Cel、Pnlip、Clps、Try4等)、ステロイド代謝に関する遺伝子(例えば、Akr1c18等)、細胞増殖および/または腫瘍に関する遺伝子(例えば、Psmb4、Polr2c等)、細胞発達に関する遺伝子(例えば、Osr2、Eml1等)、細胞発達、ホメオスタシスおよび/または消化酵素に関する遺伝子(例えば、Rbpjl等)、神経細胞保護に関する遺伝子(例えば、Atp2b4等)、痛風に関する遺伝子(例えば、Cnih2等)、翻訳および/または代謝に関する遺伝子(例えば、Lage3、Rab5a、Pigyl等)、細胞増殖制御および/または抗アテロームに関する遺伝子(例えば、Rpl17等)が挙げられる。
したがって、本発明の好ましい態様によれば、本発明の組成物は、前頭葉で発現が抑制される遺伝子、好ましくは、ストレスにより前頭葉で発現が抑制される遺伝子、具体的には、Jph4、Tshz3、Gmppa、Lmtk2、Scyl3、Dcaf8、Tnfrsf1a、Mast3、Uba52、Commd5、Wdr3、Arhgap44、Metap1、Terf2、Evi5、Dcun1d4、Rrm1、skiv2l2、Hist2h2ac、Pmpcb、Mtrf1、Atp11b、Mfn1、Mrps35、Cox6b2、Fxyd6、Nckap1l、Brdt、Hnrnph3、Rpl7a、Rps3、Оnecut2、Pоlr1c、Srsf5、Pts、Chchd5、Echdc2、Fuca1、Anks1、Ap1s1、Kcnq2、Bcan、およびRap2b、1700113I22Rik (Ptges3l)からなる群から選択される少なくとも1種の遺伝子の発現を促進することが可能である。
本発明の別の好ましい態様によれば、本発明の組成物は、大腸で発現が抑制される遺伝子、好ましくは、ストレスにより大腸で発現が抑制される遺伝子、具体的には、Reg1、Prss1、Pnliprp2、Rpl17、Secisbp2、Pla2g6、Aig1、Reg3a、Reg2、Reg3d、Prss2、Ctrc、Pla2g1b、Pdia2、Erp27、Ctrb1、Saa3、Idh2、Dyrk1b、Rnase1、Reg3g、Mrps35、Bfar、Expi、Rb1cc1、Eaf1、Serpini2、Cuzd1、Ctrl、Cpa2、Cpb1、Try5、Cpa1、Gp2、Ceacam12、Zfp362、Lepr、Tff2、Tmed6、Bpgm、Amy2a5、Cela2a、Cela3b、Pnliprp1、Cel、Pnlip、Clps、Try4、Akr1c18、 Psmb4、Polr2c、Osr2、Eml1、Rbpjl、Atp2b4、Cnih2、Lage3、Rab5a、Pigyl、Rpl17およびAkr1c18からなる群から選択される少なくとも1種の遺伝子の発現を促進することが可能である。
本発明の別の態様によれば、本発明のカロテノイドを有効量含んでなる組成物を対象に投与することまたは摂取させることを含んでなる、対象の過敏性腸症候群を改善する方法、または、対象の便通異常、腹痛、および腹部の不快感からなる群から選択される少なくとも一つの症状を改善させる方法が提供される。本発明のさらに別の態様によれば、対象の過敏性腸症候群を改善する方法、または、対象の便通異常、腹痛、および腹部の不快感からなる群から選択される少なくとも一つの症状を改善させる方法であって、本発明のカロテノイドの有効量を、それを必要とする対象に投与することまたは摂取させることを含んでなる、方法が提供される。本発明のさらに別の態様によれば、本発明のカロテノイドを有効量含んでなる組成物を対象に投与することまたは摂取させることを含んでなる、対象の前頭葉または大腸で発現が亢進される遺伝子の発現を抑制する方法、あるいは、対象の前頭葉または大腸で発現が抑制される遺伝子の発現を促進する方法が提供される。本発明のさらに別の態様によれば、対象の前頭葉または大腸で発現が亢進される遺伝子の発現を抑制する方法、あるいは、対象の前頭葉または大腸で発現が抑制される遺伝子の発現を促進する方法であって、本発明のカロテノイドの有効量を、それを必要とする対象に投与することまたは摂取させることを含んでなる、方法が提供される。ここで、「有効量」とは、1日の摂取量単位における、本発明のカロテノイドの含有量等と同様に設定することができる。上記過敏性腸症候群の症状としては、便通異常、腹部症状(例えば、腹痛、腹部不快感等)、またはそれらの組合せ等が挙げられ、便通異常、腹部症状が好ましい。また、上記方法は非医療行為のみにより対象に適用することもできる。したがって、別の態様によれば、本発明のカロテノイドを有効量含んでなる組成物を対象に投与することまたは摂取させることを含んでなる、対象の過敏性腸症候群を改善する方法、または対象の便通異常、腹痛、および腹部の不快感からなる群から選択される少なくとも一つの症状を改善させる方法(医療行為を除く)が提供される。また、さらに別の態様によれば、対象の過敏性腸症候群を改善する方法、または、対象の便通異常、腹痛、および腹部の不快感からなる群から選択される少なくとも一つの症状を改善させる方法であって、本発明のカロテノイドの有効量を、それを必要とする対象に投与することまたは摂取させることを含んでなる、方法(医療行為を除く)が提供される。本発明の上記方法は、本発明の組成物において本明細書に記載された内容に従って実施することができる。
また、本発明の別の態様によれば、過敏性腸症候群の改善のための、または、便通異常、腹痛、および腹部の不快感からなる群から選択される少なくとも一つの症状の改善のための、本発明のカロテノイドの使用が提供される。本発明のさらに別の態様によれば、前頭葉または大腸で発現が亢進される遺伝子の発現を抑制するための、あるいは、前頭葉または大腸で発現が抑制される遺伝子の発現を促進するための、本発明のカロテノイドの使用が提供される。
また、本発明の別の態様によれば、過敏性腸症候群の改善のための、または、便通異常、腹痛、および腹部の不快感からなる群から選択される少なくとも一つの症状の改善のための組成物の製造における、本発明のカロテノイドの使用が提供される。本発明のさらに別の態様によれば、前頭葉または大腸で発現が亢進される遺伝子の発現を抑制するための、あるいは、前頭葉または大腸で発現が抑制される遺伝子の発現を促進するための組成物の製造における、本発明のカロテノイドの使用が提供される。
また、本発明の別の態様によれば、過敏性腸症候群の改善のための、または、便通異常、腹痛、および腹部の不快感からなる群から選択される少なくとも一つの症状の改善のための、本発明のカロテノイドが提供される。本発明のさらに別の態様によれば、前頭葉または大腸で発現が亢進される遺伝子の発現を抑制するための、あるいは、前頭葉または大腸で発現が抑制される遺伝子の発現を促進するための、本発明のカロテノイドが提供される。
上記の使用、化合物(カロテノイド)の態様は何れも、本発明の組成物または方法に関する記載に準じて実施することができる。
本発明の別の態様によれば、アスタキサンチン、アドニキサンチンおよびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される一種以上のカロテノイドを含んでなる組成物は、前頭葉または大腸で発現が亢進される遺伝子の発現を効果的に抑制すること、および/あるいは、前頭葉または大腸で発現が抑制される遺伝子の発現を効果的に促進することができる。したがって、本発明は、さらに、前頭葉または大腸で発現が亢進される遺伝子の発現を効果的に抑制すること、および/あるいは、前頭葉または大腸で発現が抑制される遺伝子の発現を効果的に促進するための新たな技術的手段も提供するものである。
本発明には、以下の発明も包含される。
(i) アスタキサンチン、アドニキサンチンおよびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される一種以上のカロテノイドを含んでなる、前頭葉または大腸で発現が亢進される遺伝子の発現の抑制のための組成物。
(ii) アスタキサンチン、アドニキサンチンおよびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される一種以上のカロテノイドを含んでなる、前頭葉または大腸で発現が抑制される遺伝子の発現の促進のための組成物。
(iii) 前記遺伝子が、ストレスにより発現が亢進または抑制される遺伝子である、(i)または(ii)に記載の組成物。
(iv) 前記カロテノイドが、微生物、動物もしくは植物由来物または化学合成品である、(i)~(iii)のいずれか一つに記載の組成物。
(v) 前記微生物が、パラコッカス・カロティニファシエンス(Paracoccus carotinifaciens)である、(iv)に記載の組成物。
(vi) 前頭葉または大腸で発現が亢進される遺伝子、あるいは前頭葉または大腸で発現が抑制される遺伝子の発現と関連する疾患または症状を改善するための、(i)~(v)のいずれか一つに記載の組成物。
(vii) アスタキサンチン、アドニキサンチン、およびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される一種以上のカロテノイドの有効量を対象に投与することまたは摂取させることを含んでなる、それを必要とする対象における、前頭葉または大腸で発現が亢進される遺伝子の発現を抑制する方法。
(viii) アスタキサンチン、アドニキサンチン、およびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される一種以上のカロテノイドの有効量を対象に投与することまたは摂取させることを含んでなる、それを必要とする対象における、前頭葉または大腸で発現が抑制される遺伝子の発現を促進する方法。
(ix) 前頭葉または大腸で発現が亢進される遺伝子の発現の抑制のための組成物の製造における、アスタキサンチン、アドニキサンチン、およびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される一種以上のカロテノイドの使用。
(x) 前頭葉または大腸で発現が抑制される遺伝子の発現の促進のための組成物の製造における、アスタキサンチン、アドニキサンチンおよびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される一種以上のカロテノイドの使用。
(xi) 前頭葉または大腸で発現が亢進される遺伝子の発現の抑制のための、アスタキサンチン、アドニキサンチン、およびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される一種以上のカロテノイド。
(xii) 前頭葉または大腸で発現が抑制される遺伝子の発現の促進のため、アスタキサンチン、アドニキサンチン、およびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される一種以上のカロテノイド。
(i) アスタキサンチン、アドニキサンチンおよびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される一種以上のカロテノイドを含んでなる、前頭葉または大腸で発現が亢進される遺伝子の発現の抑制のための組成物。
(ii) アスタキサンチン、アドニキサンチンおよびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される一種以上のカロテノイドを含んでなる、前頭葉または大腸で発現が抑制される遺伝子の発現の促進のための組成物。
(iii) 前記遺伝子が、ストレスにより発現が亢進または抑制される遺伝子である、(i)または(ii)に記載の組成物。
(iv) 前記カロテノイドが、微生物、動物もしくは植物由来物または化学合成品である、(i)~(iii)のいずれか一つに記載の組成物。
(v) 前記微生物が、パラコッカス・カロティニファシエンス(Paracoccus carotinifaciens)である、(iv)に記載の組成物。
(vi) 前頭葉または大腸で発現が亢進される遺伝子、あるいは前頭葉または大腸で発現が抑制される遺伝子の発現と関連する疾患または症状を改善するための、(i)~(v)のいずれか一つに記載の組成物。
(vii) アスタキサンチン、アドニキサンチン、およびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される一種以上のカロテノイドの有効量を対象に投与することまたは摂取させることを含んでなる、それを必要とする対象における、前頭葉または大腸で発現が亢進される遺伝子の発現を抑制する方法。
(viii) アスタキサンチン、アドニキサンチン、およびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される一種以上のカロテノイドの有効量を対象に投与することまたは摂取させることを含んでなる、それを必要とする対象における、前頭葉または大腸で発現が抑制される遺伝子の発現を促進する方法。
(ix) 前頭葉または大腸で発現が亢進される遺伝子の発現の抑制のための組成物の製造における、アスタキサンチン、アドニキサンチン、およびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される一種以上のカロテノイドの使用。
(x) 前頭葉または大腸で発現が抑制される遺伝子の発現の促進のための組成物の製造における、アスタキサンチン、アドニキサンチンおよびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される一種以上のカロテノイドの使用。
(xi) 前頭葉または大腸で発現が亢進される遺伝子の発現の抑制のための、アスタキサンチン、アドニキサンチン、およびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される一種以上のカロテノイド。
(xii) 前頭葉または大腸で発現が抑制される遺伝子の発現の促進のため、アスタキサンチン、アドニキサンチン、およびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される一種以上のカロテノイド。
本発明の一つの態様によれば、前頭葉または大腸で発現が亢進される遺伝子の発現を効果的に抑制すること、および/あるいは、前頭葉または大腸で発現が抑制される遺伝子の発現を効果的に促進することができる。
本発明の一つの態様によれば、本発明のアスタキサンチン、アドニキサンチンおよびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される一種以上のカロテノイドを含んでなる組成物は、前頭葉または大腸で発現が亢進される遺伝子、好ましくは、ストレスにより前頭葉または大腸で発現が亢進される遺伝子の発現を効果的に抑制することができる。ここで、遺伝子の発現抑制とは、発現が亢進された遺伝子の発現亢進の抑制を含んでよい。
本発明の一つの態様によれば、例えば、本発明のカロテノイドにアドニキサンチンが含まれる場合、前頭葉で発現が亢進される遺伝子としては、ストレス、炎症および/または肥満に関する遺伝子(例えば、Rn4.5s、C1qbp、Cbl、Prlr、Dclk1等)、神経細胞発達および/または障害に関する遺伝子(例えば、Gene6430527G18Rik、Tuba1a、Gja1、Serpini1、6530418L21Rik、Slit3、Slc1a1、Zbtb11等)、DNA修復に関する遺伝子(例えば、Zfp605、Hmgb1等)、細胞増殖、細胞周期および/または腫瘍に関する遺伝子(例えば、Usp22等)、細胞周期、細胞増殖、糖尿病、炎症に関する遺伝子(Cdc123等)、アポトーシスおよび/または細胞老化に関する遺伝子(例えば、Eif3e等)、細胞運動性に関する遺伝子(例えば、Stac3等)、痛みに関する遺伝子(例えば、Ccdc144b等)、転写に関する遺伝子(例えば、Rpl31、Zfp101、Zfp605等)、NAD代謝に関する遺伝子(例えば、Nadk等)、尿酸代謝に関する遺伝子(例えば、1190003J15Rik等)、lncRNAに関する遺伝子(例えば、4833447P13Rik等)、網膜障害に関する遺伝子(例えば、Chm等)、E130309D02Rik、5930436O19Rik、A230057D06Rik等が挙げられる。本発明の別の態様によれば、例えば、本発明のカロテノイドにアスタキサンチンが含まれる場合、前頭葉で発現が亢進される遺伝子としては、ストレスおよび/または炎症に関する遺伝子(例えば、Nr3c1等)、神経細胞発達および/または障害に関する遺伝子(例えば、Zic1、Adam10、Gtf2ird1、Epha5、Fxr2、Thra等)、免疫応答に関する遺伝子(例えば、Arhgef26等)、DNA修復に関する遺伝子(例えば、Mest等)、細胞増殖、細胞周期および/または腫瘍に関する遺伝子(例えば、Dhx30、Paqr4、Xpo1等)、アポトーシスおよび/または細胞老化に関する遺伝子(例えば、Prickle1、Gng11、Bcl2l13等)、痙攣に関する遺伝子(例えば、Scn2a1等)、ミトコンドリアおよび/またはエネルギー産生に関する遺伝子(例えば、Ak2、Fxn等)、細胞膜に関する遺伝子(例えば、Tmem145等)、細胞骨格に関する遺伝子(例えば、Epb4.9等)、細胞運動性に関する遺伝子(例えば、4933411K20Rik、Acta2等)、転写および/または翻訳に関する遺伝子(例えば、Naca、Anapc13、Btf3l4、Cst6、Celf3、Snx3、Fdx1l、Rnf40等)、糖尿病、肥満および/または脂質代謝に関する遺伝子(例えば、Aoc2、Elovl6、Akap7、Ip6k1、Acaca等)等が挙げられる。
本発明の一つの態様によれば、例えば、本発明のカロテノイドにアドニキサンチンが含まれる場合、大腸で発現が亢進される遺伝子としては、ストレスおよび/または炎症に関する遺伝子(例えば、Hp等)、細胞増殖、細胞周期および/または腫瘍に関する遺伝子(例えば、Hsph1等)、免疫応答に関する遺伝子(例えば、IgG2akappa, VP7-specific Ab、 Ig (lambda, constant)、Ig (lambda, variable)等)、サーカディアンリズムおよび/または高血圧に関する遺伝子(例えば、Dbp等)、神経細胞発達および/または保護に関する遺伝子(例えば、Nrg1等)、抗アポトーシスおよび/または腫瘍に関する遺伝子(例えば、Faim3等)、凝固線溶系および/またはアポトーシスに関する遺伝子(例えば、Serpine1等)等が挙げられる。本発明の別の態様によれば、例えば、カロテノイドにアスタキサンチンが含まれる場合、大腸で発現が亢進される遺伝子としては、ストレス、炎症応答および/または微生物防御に関する遺伝子(例えば、Defb50等)、抗アポトーシス、腫瘍および/またはストレスに関する遺伝子(例えば、Hspa1a、Tspan4、Pdk4等)等が挙げられる。
本発明の好ましい態様によれば、前頭葉で発現が亢進される遺伝子としては、具体的には、本発明のカロテノイドにアドニキサンチンが含まれる場合、Rn4.5s、C1qbp、Cbl、Prlr、Gene6430527G18Rik、Tuba1a、Gja1、Serpini1、6530418L21Rik、Slit3、Slc1a1、Zfp605、Usp22、Eif3e、Stac3、Ccdc144b、Rpl31、Zfp101、Zfp605、Nadk、E130309D02Rik、1190003J15Rik、4833447P13Rik、5930436O19Rik、Chm、A230057D06Rik、Dclk1、Cdc123、Hmgb1、およびZbtb11からなる群から選択される少なくとも1種の遺伝子が挙げられ、本発明のカロテノイドにアスタキサンチンが含まれる場合、Nr3c1、Zic1、Adam10、Gtf2ird1、Epha5、Fxr2、Thra、Arhgef26、Mest、Dhx30、Paqr4、Xpo1、Prickle1、Gng11、Bcl2l13、Scn2a1、Ak2、Fxn、Tmem145、Epb4.9、4933411K20Rik、Acta2、Naca、Anapc13、Btf3l4、Cst6、Celf3、Snx3、Fdx1l、Rnf40、Aoc2、Elovl6、Akap7、Ip6k1、およびAcaca からなる群から選択される少なくとも1種の遺伝子が挙げられる。
本発明の別の好ましい態様によれば、大腸で発現が亢進される遺伝子としては、具体的には、本発明のカロテノイドにアドニキサンチンが含まれる場合、Hp、Hsph1、IgG2akappa, VP7-specific Ab、 Ig (lambda, constant)、Ig (lambda, variable)、Dbp、Nrg1、Faim3、およびSerpine1からなる群から選択される少なくとも1種の遺伝子が挙げられ、本発明のカロテノイドにアスタキサンチンが含まれる場合、Defb50等、Hspa1a、Tspan4、およびPdk4からなる群から選択される少なくとも1種の遺伝子が挙げられる。
本発明の一つの態様によれば、本発明のアスタキサンチン、アドニキサンチンおよびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される一種以上のカロテノイドを含んでなる組成物は、前頭葉または大腸で発現が抑制される遺伝子、好ましくは、ストレスにより前頭葉または大腸で発現が抑制される遺伝子の発現を促進することが可能である。ここで、遺伝子の発現促進とは、発現が抑制された遺伝子の発現抑制の緩和を含んでよい。
本発明の一つの態様によれば、例えば、本発明のカロテノイドにアドニキサンチンが含まれる場合、前頭葉で発現が抑制される遺伝子としては、神経細胞発達および/または障害に関する遺伝子(例えば、Jph4、Tshz3、Gmppa、Lmtk2、Scyl3、Dcaf8等)、ストレスおよび/または炎症応答に関する遺伝子(例えば、Tnfrsf1a、Mast3、Uba52等)、細胞増殖、細胞周期および/または腫瘍に関する遺伝子(例えば、Commd5、Wdr3、Arhgap44、Metap1、Terf2、Evi5、Dcun1d4、Rrm1、skiv2l2、Hist2h2ac等)、ミトコンドリアおよび/またはエネルギー産生に関する遺伝子(例えば、Pmpcb、Mtrf1、Atp11b、Mfn1、Mrps35等)、細胞運動性に関する遺伝子(例えば、Cox6b2等)、細胞膜に関する遺伝子(例えば、Fxyd6、Nckap1l等)、転写および/または翻訳に関する遺伝子(例えば、Brdt、Hnrnph3、Rpl7a、Rps3、Оnecut2、Pоlr1c、Srsf5等)、糖尿病、肥満および/または脂質代謝に関する遺伝子(例えば、Pts、Chchd5、Echdc2、Fuca1等)、神経細胞発達および/または障害に関する遺伝子(例えば、Anks1、Ap1s1、Kcnq2、Bcan等)、細胞骨格に関する遺伝子(例えば、Rap2b等)、プロスタグランジンE生成の可能性に関する遺伝子(例えば、1700113I22Rik (Ptges3l)等)等が挙げられる。本発明の別の態様によれば、例えば、カロテノイドにアスタキサンチンが含まれる場合、前頭葉で発現が抑制される遺伝子としては、ストレス、抗酸化および/または炎症応答に関する遺伝子(例えば、5730469M10Rik等)、神経細胞発達および/または保護に関する遺伝子(例えば、Adnp等)、DNA修復に関する遺伝子(例えば、Rad52、Rnaseh2b等)、免疫応答に関する遺伝子(例えば、Tfrc、Dnase1l1等)、細胞増殖、細胞周期および/または腫瘍に関する遺伝子(例えば、Tpd52l1、Ift122、Haus4、Nasp、Polr2e等)、細胞運動性および/または接着に関する遺伝子(例えば、Kcnk6、Cdkl4等)、転写および/または蛋白質分解に関する遺伝子(例えば、2210012G02Rik、Zfp39、Golga5、Fam76b等)、糖尿病、肥満および/または脂質代謝に関する遺伝子(例えば、Echdc2等)が挙げられる。
本発明の一つの態様によれば、例えば、本発明のカロテノイドにアドニキサンチンが含まれる場合、大腸で発現が抑制される遺伝子としては、ストレス、酸化、炎症応答、消化酵素および/または微生物防御に関する遺伝子(例えば、Reg1、Prss1、Pnliprp2、Rpl17、Secisbp2、Pla2g6、Aig1等)、ストレス、酸化、炎症応答、消化酵素および/または微生物防御に関する遺伝子(例えば、Reg3a、Reg2、Reg3d、Prss2、Ctrc、Pla2g1b、Pdia2、Erp27等)、抗酸化および/または抗炎症に関する遺伝子(例えば、Ctrb1、Saa3、Idh2、Dyrk1b等)、抗炎症および/または微生物防御に関する遺伝子(例えば、Rnase1等)、抗アポトーシス、腫瘍および/またはミトコンドリアに関する遺伝子(例えば、Reg3g、Mrps35、Bfar等)、アポトーシス、オートファジーおよび/または抗腫瘍に関する遺伝子(例えば、Expi、Rb1cc1、Eaf1等)、アポトーシスおよび/または抗腫瘍に関する遺伝子(例えば、Serpini2等)、抗アポトーシス、腫瘍および/またはクローン病に関する遺伝子(例えば、Cuzd1、Ctrl、Cpa2、Cpb1、Try5、Cpa1、Gp2等)、免疫応答に関する遺伝子(例えば、Ceacam12、Zfp362等)、免疫応答および/または抗炎症に関する遺伝子(例えば、Lepr、Tff2等)、糖代謝および/または糖尿病に関する遺伝子(例えば、Tmed6、Bpgm等)、脂質代謝、肥満および/または腫瘍に関する遺伝子(例えば、Amy2a5、Cela2a、Cela3b、Pnliprp1、Cel、Pnlip、Clps、Try4等)、ステロイド代謝に関する遺伝子(例えば、Akr1c18等)、細胞増殖および/または腫瘍に関する遺伝子(例えば、Psmb4、Polr2c等)、細胞発達に関する遺伝子(例えば、Osr2、Eml1等)、細胞発達、ホメオスタシスおよび/または消化酵素に関する遺伝子(例えば、Rbpjl等)、神経細胞保護に関する遺伝子(例えば、Atp2b4等)、痛風に関する遺伝子(例えば、Cnih2等)、翻訳および/または代謝に関する遺伝子(例えば、Lage3、Rab5a、Pigyl等)、細胞増殖制御および/または抗アテロームに関する遺伝子(例えば、Rpl17等)等が挙げられる。本発明の別の態様によれば、例えば、カロテノイドにアスタキサンチンが含まれる場合、大腸で発現が抑制される遺伝子としては、ストレス、炎症応答および/または腫瘍に関する遺伝子(例えば、Sumo3、Egfr、Eif2ak1、Nat2、Ppip5k2等)、抗酸化、ミトコンドリアおよび/または抗炎症に関する遺伝子(例えば、Otc、Cyp2d9等)、抗アポトーシス、細胞増殖および/または腫瘍に関する遺伝子(例えば、Birc3、Egf等)、免疫応答に関する遺伝子(例えば、Tlr2等)、サーカディアンリズムおよび/または高血圧に関する遺伝子(例えば、Edn1、Mettl14等)、細胞発達および/またはホメオスタシスに関する遺伝子(例えば、Ear2、Cnih4、Yipf6、Hoxb3、AA415398等)、転写および/または翻訳に関する遺伝子(例えば、Zfp512、B630005N14Rik、E330013P08Rik、Prpf19、2610035D17Rik、Gm14207、Ddx10、Slc7a9等)等が挙げられる。
本発明の好ましい態様によれば、前頭葉で発現が抑制される遺伝子としては、例えば、本発明のカロテノイドにアドニキサンチンが含まれる場合、具体的には、Jph4、Tshz3、Gmppa、Lmtk2、Scyl3、Dcaf8、Tnfrsf1a、Mast3、Uba52、Commd5、Wdr3、Arhgap44、Metap1、Terf2、Evi5、Dcun1d4、Rrm1、skiv2l2、Hist2h2ac、Pmpcb、Mtrf1、Atp11b、Mfn1、Mrps35、Cox6b2、Fxyd6、Nckap1l、Brdt、Hnrnph3、Rpl7a、Rps3、Оnecut2、Pоlr1c、Srsf5、Pts、Chchd5、Echdc2、Fuca1、Anks1、Ap1s1、Kcnq2、Bcan、およびRap2b、1700113I22Rik (Ptges3l)からなる群から選択される少なくとも1種の遺伝子が挙げられ、本発明のカロテノイドにアスタキサンチンが含まれる場合、例えば、本発明のカロテノイドにアスタキサンチンが含まれる場合、具体的には、5730469M10Rik、Adnp、Rad52、Rnaseh2b、Tfrc、Dnase1l1、Tpd52l1、Ift122、Haus4、Nasp、Polr2e、Kcnk6、Cdkl4、2210012G02Rik、Zfp39、Golga5、Fam76b、およびEchdc2からなる群から選択される少なくとも1種の遺伝子が挙げられる。
本発明の別の好ましい態様によれば、大腸で発現が抑制される遺伝子としては、例えば、カロテノイドにアドニキサンチンが含まれる場合、具体的には、Reg1、Prss1、Pnliprp2、Rpl17、Secisbp2、Pla2g6、Aig1、Reg3a、Reg2、Reg3d、Prss2、Ctrc、Pla2g1b、Pdia2、Erp27、Ctrb1、Saa3、Idh2、Dyrk1b、Rnase1、Reg3g、Mrps35、Bfar、Expi、Rb1cc1、Eaf1、Serpini2、Cuzd1、Ctrl、Cpa2、Cpb1、Try5、Cpa1、Gp2、Ceacam12、Zfp362、Lepr、Tff2、Tmed6、Bpgm、Amy2a5、Cela2a、Cela3b、Pnliprp1、Cel、Pnlip、Clps、Try4、Akr1c18、 Psmb4、Polr2c、Osr2、Eml1、Rbpjl、Atp2b4、Cnih2、Lage3、Rab5a、Pigyl、Rpl17およびAkr1c18からなる群から選択される少なくとも1種の遺伝子が挙げられ、例えば、カロテノイドにアスタキサンチンが含まれる場合、Sumo3、Egfr、Eif2ak1、Nat2、Ppip5k2、Otc、Cyp2d9、Birc3、Egf、Tlr2、Edn1、Mettl14、Ear2、Cnih4、Yipf6、Hoxb3、AA415398、Zfp512、B630005N14Rik、E330013P08Rik、Prpf19、2610035D17Rik、Gm14207、Ddx10、およびSlc7a9等)からなる群から選択される少なくとも1種の遺伝子が挙げられる。
本発明の一つの態様によれば、本発明のアスタキサンチン、アドニキサンチンおよびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される一種以上のカロテノイドを含んでなる組成物は、前頭葉または大腸で発現が亢進される遺伝子の発現が関連ないし起因する疾患または症状を改善するための組成物として提供されてもよい。前頭葉または大腸で発現が亢進される遺伝子の発現が関連ないし起因する疾患または症状の好適な例としては、遺伝子がC1qbpである場合には、炎症、肥満、腫瘍等が挙げられ、遺伝子がCblである場合には、肥満、糖尿病等が挙げられ、遺伝子がGene6430527G18Rikである場合には、神経損傷等が挙げられ、遺伝子がChmである場合には、網膜障害等が挙げられる。
本発明の別の態様によれば、本発明のアスタキサンチン、アドニキサンチンおよびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される一種以上のカロテノイドを含んでなる組成物は、前頭葉または大腸で発現が抑制される遺伝子の発現が関連ないし起因する疾患または症状を改善するための組成物として提供されてもよい。前頭葉または大腸で発現が抑制される遺伝子の発現が関連ないし起因する疾患または症状の好適な例としては、遺伝子がGmppaまたはDcaf8である場合には、神経障害等が挙げられ、遺伝子がPtsである場合には、肥満等が挙げられ、遺伝子がChchd5である場合には、高血圧、肥満等が挙げられ、遺伝子が5730469M10Rik、Tnfrsf1またはMast3である場合には、炎症等が挙げられる。
本発明の別の態様によれば、対象の前頭葉または大腸で発現が亢進される遺伝子の発現を抑制する方法、あるいは、対象の前頭葉または大腸で発現が抑制される遺伝子の発現を促進する方法であって、アスタキサンチン、アドニキサンチンおよびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される一種以上のカロテノイドの有効量を、それを必要とする対象に投与することまたは摂取させることを含んでなる、方法が提供される。本発明のさらに別の態様によれば、アスタキサンチン、アドニキサンチンおよびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される一種以上のカロテノイドを有効量含んでなる組成物を対象に投与することまたは摂取させることを含んでなる、対象の前頭葉または大腸で発現が亢進される遺伝子の発現を抑制する方法、あるいは、対象の前頭葉または大腸で発現が抑制される遺伝子の発現を促進する方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、前頭葉または大腸で発現が亢進される遺伝子の発現を抑制するための、あるいは、前頭葉または大腸で発現が抑制される遺伝子の発現を促進するための、アスタキサンチン、アドニキサンチンおよびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される一種以上のカロテノイドの使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、前頭葉または大腸で発現が亢進される遺伝子の発現を抑制するための、あるいは、前頭葉または大腸で発現が抑制される遺伝子の発現を促進するための組成物の製造における、アスタキサンチン、アドニキサンチンおよびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される一種以上のカロテノイドの使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、前頭葉または大腸で発現が亢進される遺伝子の発現を抑制するための、あるいは、前頭葉または大腸で発現が抑制される遺伝子の発現を促進するための、アスタキサンチン、アドニキサンチンおよびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される一種以上のカロテノイドが提供される。
上記の(i)~(xii)の態様、使用、化合物(カロテノイド)の態様は何れも、本発明の、アドニキサンチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む一種以上のカロテノイドを含んでなる組成物に関する記載に準じて実施することができる。
以下、調製例、試験例により、本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術範囲は、これらの例示に限定されるものではない。なお、特に記載しない限り、本発明で用いられる全部のパーセンテージや比率は質量による。また、特に記載しない限り、本明細書に記載の単位や測定方法はJIS規格による。
調製例1:アドニキサンチンおよびアスタキサンチンの調製
パラコッカス・カロティニファシエンス(Paracoccus carotinifaciens)の乾燥菌体を、アセトンを使用する室温抽出に供した。得られた抽出液をエバポレーターで濃縮乾固した。濃縮乾固物をクロロホルムに溶解し、シリカゲルカラム(シリカゲルとして、製品名「シリカゲル60」、#30721-85(ナカライテスク株式会社)を使用)にて各カロテノイドを分離した。具体的には、上記シリカゲルカラムからアセトンで溶出した画分をさらにHPLC(Shim-pack PRC-SIL、15μm、25cm×20mm ID(株式会社島津製作所)、アセトン:ヘキサン(4:6))で精製し、アドニキサンチン遊離体(以下、単にアドニキサンチンともいう)を得た。また、上記シリカゲルカラムからアセトン:ヘキサン(5:5)で溶出した画分を濃縮し、4℃で放置することで、アスタキサンチン遊離体を結晶として得た(以下、単にアスタキサンチンともいう)。
パラコッカス・カロティニファシエンス(Paracoccus carotinifaciens)の乾燥菌体を、アセトンを使用する室温抽出に供した。得られた抽出液をエバポレーターで濃縮乾固した。濃縮乾固物をクロロホルムに溶解し、シリカゲルカラム(シリカゲルとして、製品名「シリカゲル60」、#30721-85(ナカライテスク株式会社)を使用)にて各カロテノイドを分離した。具体的には、上記シリカゲルカラムからアセトンで溶出した画分をさらにHPLC(Shim-pack PRC-SIL、15μm、25cm×20mm ID(株式会社島津製作所)、アセトン:ヘキサン(4:6))で精製し、アドニキサンチン遊離体(以下、単にアドニキサンチンともいう)を得た。また、上記シリカゲルカラムからアセトン:ヘキサン(5:5)で溶出した画分を濃縮し、4℃で放置することで、アスタキサンチン遊離体を結晶として得た(以下、単にアスタキサンチンともいう)。
調製例2:アスタキサンチン含有組成物(投与液)およびアドニキサンチン含有組成物(投与液)の調製
調製例1で得られたアスタキサンチンを必要量秤量し、乳鉢上ですり潰しながらオリーブ油(富士フィルム和光純薬株式会社製)と混ぜ、オリーブ油10mL中にアスタキサンチンが300mg含まれるように調製し、アスタキサンチン投与液を得た。アドニキサンチン投与液もアスタキサンチン投与液と同様に得た。すなわち、調製例1で得られたアドニキサンチンを必要量秤量し、乳鉢上ですり潰しながらオリーブ油と混ぜ、オリーブ油10mL中にアドニキサンチンが300mg含まれるように調製し、アドニキサンチン投与液を得た。
調製例1で得られたアスタキサンチンを必要量秤量し、乳鉢上ですり潰しながらオリーブ油(富士フィルム和光純薬株式会社製)と混ぜ、オリーブ油10mL中にアスタキサンチンが300mg含まれるように調製し、アスタキサンチン投与液を得た。アドニキサンチン投与液もアスタキサンチン投与液と同様に得た。すなわち、調製例1で得られたアドニキサンチンを必要量秤量し、乳鉢上ですり潰しながらオリーブ油と混ぜ、オリーブ油10mL中にアドニキサンチンが300mg含まれるように調製し、アドニキサンチン投与液を得た。
試験例1:アスタキサンチンまたはアドニキサンチンの、水回避ストレス(WAS)モデルマウスを用いた排便数抑制試験
げっ歯類に水回避ストレスを負荷することにより排便数の増加等が認められ、この現象が過敏性腸症候群患者の排便症状と似ていることから、げっ歯類水回避ストレスは過敏性腸症候群モデルとして広く用いられている。したがってマウス水回避ストレスモデルの排便数を指標とし、本発明の組成物の過敏性腸症候群の症状改善作用について検討した。
実験動物には、マウス(Slc:C57BL/6NCr、SPF、雄)(日本エスエルシー株式会社)を用いた。入荷後4日間の検疫および5日間の馴化期間を設けた。馴化終了後、体重測定を行い、完全無作為抽出法により各群の平均値が等しくなるように10匹ずつ群分けを行った。
群分け後、各実験群において、被験物質を14日間投与した(ここで、投与開始日を1日目と起算した)。被験物質としては、調製例2で得られたアスタキサンチン投与液またはアドニキサンチン投与液を用い、対照液としてオリーブ油を用いた。各実験群における被験物質、ならびに1回当たりの投与用量および投与液量を表1に示す。投与は、ディスポーザブル経口ゾンデおよびシリンジを用い、経口投与により1日1回行った。試験中、各マウスには、固形飼料および上水道水を自由に摂取させ、12時間明暗周期、18~28℃、相対湿度30~80%で飼育した。
げっ歯類に水回避ストレスを負荷することにより排便数の増加等が認められ、この現象が過敏性腸症候群患者の排便症状と似ていることから、げっ歯類水回避ストレスは過敏性腸症候群モデルとして広く用いられている。したがってマウス水回避ストレスモデルの排便数を指標とし、本発明の組成物の過敏性腸症候群の症状改善作用について検討した。
実験動物には、マウス(Slc:C57BL/6NCr、SPF、雄)(日本エスエルシー株式会社)を用いた。入荷後4日間の検疫および5日間の馴化期間を設けた。馴化終了後、体重測定を行い、完全無作為抽出法により各群の平均値が等しくなるように10匹ずつ群分けを行った。
群分け後、各実験群において、被験物質を14日間投与した(ここで、投与開始日を1日目と起算した)。被験物質としては、調製例2で得られたアスタキサンチン投与液またはアドニキサンチン投与液を用い、対照液としてオリーブ油を用いた。各実験群における被験物質、ならびに1回当たりの投与用量および投与液量を表1に示す。投与は、ディスポーザブル経口ゾンデおよびシリンジを用い、経口投与により1日1回行った。試験中、各マウスには、固形飼料および上水道水を自由に摂取させ、12時間明暗周期、18~28℃、相対湿度30~80%で飼育した。
11~14日目の被験物質投与30分後にWAS負荷試験を60分間行い、その間に***された糞便の個数を排便数として測定した。
具体的には、WAS負荷試験は以下の様に行われた。まず、水槽(30cm×30cm×30cm)の中央にプラットフォーム(高さ6cm×上面[3cm×3cm])を設置し、水位がプラットフォーム上面の下約0.5~1cmとなるように水を入れた。被験物質投与11~14日目の4日間、被験物質投与30分後にマウスを水槽へ60分間入れることにより負荷をかけ、その間の排便数を測定した。
具体的には、WAS負荷試験は以下の様に行われた。まず、水槽(30cm×30cm×30cm)の中央にプラットフォーム(高さ6cm×上面[3cm×3cm])を設置し、水位がプラットフォーム上面の下約0.5~1cmとなるように水を入れた。被験物質投与11~14日目の4日間、被験物質投与30分後にマウスを水槽へ60分間入れることにより負荷をかけ、その間の排便数を測定した。
WAS負荷試験において、各実験群の間で排便数のバラツキが大きく、4日間の水回避ストレス負荷中に1個も排便しなかった個体が見られた。したがって、水回避ストレスを受けやすい個体として負荷4日間の総排便数の上位6匹を選び、その6匹の11日目と14日目の間の排便数の変化量を評価した。被験物質投与14日目の排便数と11日目の排便数との差(14日目の排便数-11日目の排便数)を図1に示す。測定値は平均値で表した。図1に示される通り、アドニキサンチン投与群は対照群と比較して有意に排便数を抑制した(*:p<0.05 vs 対照群(Student's t-test))。
なお、アスタキサンチン投与群も対照群と比較して排便数を抑制することが確認された。
なお、アスタキサンチン投与群も対照群と比較して排便数を抑制することが確認された。
試験例2:アスタキサンチンまたはアドニキサンチンに関する、水回避ストレス(WAS)モデルマウスのマイクロアレイ解析
WAS無し対照群を追加する以外には、試験例1と同様にWAS負荷試験を行った。WAS無し対照群は、対照液を投与しWAS負荷試験を行っていない群であり、当該群には4匹が用いられた。なお、試験例2のWAS有り対照群は、試験例1の対照群と同様である。
WAS無し対照群を追加する以外には、試験例1と同様にWAS負荷試験を行った。WAS無し対照群は、対照液を投与しWAS負荷試験を行っていない群であり、当該群には4匹が用いられた。なお、試験例2のWAS有り対照群は、試験例1の対照群と同様である。
WAS負荷最終日の負荷後に、麻酔下にて各動物の腹部大動脈から全採血(ヘパリン処理)を行った。全採血後に脳のうちの前頭葉と大腸とを摘出し、生理食塩液で洗浄し重量を測定した。各臓器はRNA later(Sigma-Aldrich社)処理を行い凍結保存した。
<RNA調製・品質管理>
RNAlater処理を行い凍結保存しているマウスの前頭葉および大腸を抽出開始前に素早く解凍した。各個体の前頭葉または大腸をRNAiso plus(タカラバイオ株式会社)を用いて常法通り全RNAを抽出し、さらに液相でDNase処理し、RNeasy MinElute Cleanup Kit(QIAGEN社)で精製した。その後、RNA定量を行った。具体的には、得られたRNAを吸光度(260nm、280nmおよび320nm)測定し、濃度算定および純度確認(260nm/280nmの比で2.0以上)した。抽出したRNAは冷凍(-70℃以下)保管した。また、得られたRNAは、チップ(RNA Nano Chips、アジレント・テクノロジー株式会社)を備えたマイクロチップ電気泳動装置(Agilent 2100 Bioanalyzer、アジレント・テクノロジー株式会社)を用いて電気泳動され、RIN(RNA Integrity Number)を算出した。RINの値が基準値(6.5)以上のRNAのみ使用した。基準値以上のRNAは次のステップまで冷凍(-70℃以下)保管した。
RNAlater処理を行い凍結保存しているマウスの前頭葉および大腸を抽出開始前に素早く解凍した。各個体の前頭葉または大腸をRNAiso plus(タカラバイオ株式会社)を用いて常法通り全RNAを抽出し、さらに液相でDNase処理し、RNeasy MinElute Cleanup Kit(QIAGEN社)で精製した。その後、RNA定量を行った。具体的には、得られたRNAを吸光度(260nm、280nmおよび320nm)測定し、濃度算定および純度確認(260nm/280nmの比で2.0以上)した。抽出したRNAは冷凍(-70℃以下)保管した。また、得られたRNAは、チップ(RNA Nano Chips、アジレント・テクノロジー株式会社)を備えたマイクロチップ電気泳動装置(Agilent 2100 Bioanalyzer、アジレント・テクノロジー株式会社)を用いて電気泳動され、RIN(RNA Integrity Number)を算出した。RINの値が基準値(6.5)以上のRNAのみ使用した。基準値以上のRNAは次のステップまで冷凍(-70℃以下)保管した。
<ラベル化cRNA作製・ハイブリダイゼーション>
上記RNAサンプルを各群ごとにプールして,Low Input Quick Amp Labeling Kit(アジレント・テクノロジー株式会社)を用いてCy3ラベル化cRNA合成と精製を行った.得られたラベル化cRNAの濃度,Cy3インコーポレーションを260nm、280nm、550nmおよび320nmでの吸光度より算出し、基準値(Cy3-CTP incorporation>6pmol/μg)を満たしていることを確認した。その後、Gene Expression Hybridization Kit(アジレント・テクノロジー株式会社)を用い、それぞれのラベル化cRNAをフラグメンテーションし、Whole Mouse Genome Microarray Ver2.0(アジレント・テクノロジー株式会社)にアプライし、65℃で17時間ハイブリダイゼーションした。その後、Gene Expression Wash Buffer 1および2(アジレント・テクノロジー株式会社)を用い、アレイスライドを洗浄した。
上記RNAサンプルを各群ごとにプールして,Low Input Quick Amp Labeling Kit(アジレント・テクノロジー株式会社)を用いてCy3ラベル化cRNA合成と精製を行った.得られたラベル化cRNAの濃度,Cy3インコーポレーションを260nm、280nm、550nmおよび320nmでの吸光度より算出し、基準値(Cy3-CTP incorporation>6pmol/μg)を満たしていることを確認した。その後、Gene Expression Hybridization Kit(アジレント・テクノロジー株式会社)を用い、それぞれのラベル化cRNAをフラグメンテーションし、Whole Mouse Genome Microarray Ver2.0(アジレント・テクノロジー株式会社)にアプライし、65℃で17時間ハイブリダイゼーションした。その後、Gene Expression Wash Buffer 1および2(アジレント・テクノロジー株式会社)を用い、アレイスライドを洗浄した。
<スキャン・蛍光強度数値化・解析>
マイクロアレイスキャナーでスキャンしたアレイ画像を、アレイ解析ソフトウェアGenePix Pro 6.0(Molecular Devices社)で数値化した。蛍光強度値をノーマライズし、WAS無し対照群に対して、WAS有り対照群、アスタキサンチン投与群およびアドニキサンチン投与群のFold changeを算出した(表3~14)。WAS無し対照群に対して、WAS有り対照群で2倍より大きいかまたは0.5倍より小さい変動が見られた遺伝子であって、WAS有り対照群に対して、かつ、アスタキサンチン投与群またはアドニキサンチン投与群において0.75倍より小さいかまたは1.5倍より大きい変動が見られた遺伝子を発現変動遺伝子とした。アメリカ国立生物工学情報センター(NCBI)のデータベース(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/)を用いて、上記発現変動遺伝子のうち、変動の大きかった上位30遺伝子についてそれらの機能をゲノムインフォマティクス解析した。
マイクロアレイスキャナーでスキャンしたアレイ画像を、アレイ解析ソフトウェアGenePix Pro 6.0(Molecular Devices社)で数値化した。蛍光強度値をノーマライズし、WAS無し対照群に対して、WAS有り対照群、アスタキサンチン投与群およびアドニキサンチン投与群のFold changeを算出した(表3~14)。WAS無し対照群に対して、WAS有り対照群で2倍より大きいかまたは0.5倍より小さい変動が見られた遺伝子であって、WAS有り対照群に対して、かつ、アスタキサンチン投与群またはアドニキサンチン投与群において0.75倍より小さいかまたは1.5倍より大きい変動が見られた遺伝子を発現変動遺伝子とした。アメリカ国立生物工学情報センター(NCBI)のデータベース(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/)を用いて、上記発現変動遺伝子のうち、変動の大きかった上位30遺伝子についてそれらの機能をゲノムインフォマティクス解析した。
具体的には、WAS有り対照群とWAS無しの対照群とを比較し、Fold change(vs WAS無し対照群)<0.5の遺伝子をWASにより抑制された遺伝子として抽出し(以下、WAS抑制遺伝子ともいう)、また、2<Fold change(vs WAS無し対照群)の遺伝子をWASにより亢進された遺伝子として抽出した(以下、WAS亢進遺伝子ともいう)。ここで、Fold change(vs WAS無し対照群)はWAS有り対照群の蛍光強度値/WAS無し対照群の蛍光強度値で示される。その後、WAS亢進遺伝子のうち、アスタキサンチンおよびアドニキサンチン、アスタキサンチン、またはアドニキサンチンの投与によって、WASによる発現亢進が抑制された遺伝子を抽出した(Fold change(vs WAS有り)<0.5)。また、WAS抑制遺伝子のうち、アスタキサンチンおよびアドニキサンチン、アスタキサンチン、またはアドニキサンチンの投与によって、WASによる発現抑制が緩和された遺伝子を抽出した(2<Fold change(vs WAS有り))。ただし、抽出遺伝子数が30に満たない場合はFold change幅を広げて(Fold change(vs WAS有り対照群)<0.75または1.5<Fold change(vs WAS有り対照群))の遺伝子を抽出した。ここで、Fold change(vs WAS有り対照群)は(アスタキサンチン投与群またはアドニキサンチン投与群)/WAS有り対照群で示される。
結果を表3~14および図2~13に示した。なお、遺伝子名は、NCBI Gene Symbolで示した。図2~13では、WAS無し対照群の遺伝子に対する、WAS有り対照群、アスタキサンチン投与群およびアドニキサンチン投与群の遺伝子の蛍光強度のFold changeをlog2で変換した値を示す。
表3および図2から、アスタキサンチン投与とアドニキサンチン投与の両者において、ストレスおよび/または炎症に関わる遺伝子 (Rn4.5s, C1qbp, Cbl, Prlr)、神経細胞発達・障害 (6430527G18Rik, Tuba1a, Gja1, Serpini1, 6530418L21Rik, Slit3, Slc1a1)、アポトーシス (Eif3e) に関連する遺伝子等の発現亢進抑制が確認された。
表4および図3から、上述のアスタキサンチン・アドニキサンチン両者により発現亢進が抑制された遺伝子と同様に、アスタキサンチンにより発現亢進が抑制された遺伝子として、ストレスおよび炎症、糖質コルチコイド応答遺伝子 (Nr3c1)、神経細胞発達・障害 (Zic1, Adam10, Gtf2ird1, Epha5, Fxr2, Thra)、アポトーシス遺伝子 (Prickle1, Gng11, Bcl2l13) 等の遺伝子が確認された。加えてミトコンドリア関連遺伝子 (Ak2, Fxn) や痙攣 (Scn2a1) に関する遺伝子も抽出された。なお、上記遺伝子のうち、Nr3c1、Zic1、Adam10、Epha5、Arhgef26、Mest、Dhx30、Prickle1、Gng11、Bcl2l13、Scn2a1、Tmem145、4933411K20Rik、Naca、Anapc13、Cst6、Snx3、Elovl6、Acacaは、Fold change(アドニキサンチン投与群/WAS無し対照群)がFold change(WAS有り対照群/WAS無し対照群)よりも低い値であった。したがって、かかる遺伝子は、アドニキサンチンによっても発現亢進が抑制されるものと考えられる。
表5および図4から、アドニキサンチンにより発現亢進が抑制された遺伝子として、慢性炎症に関わる遺伝子 (Dclk1)、知的障害に関わる遺伝子 (Zbtb11)、DNA修復関連遺伝子 (Hmgb1)、細胞周期遺伝子で糖尿病や炎症に関わる遺伝子 (Cdc123) が確認された。なお、上記全ての遺伝子は、Fold change(アスタキサンチン投与群/WAS無し対照群)がFold change(WAS有り対照群/WAS無し対照群)よりも低い値であった。したがって、かかる遺伝子は、アスタキサンチンによっても発現亢進が抑制されるものと考えられる。
表6および図5から、アスタキサンチン投与とアドニキサンチン投与の両者により、神経細胞発達・障害 (Jph4, Tshz3, Gmppa, Lmtk2, Scyl3, Dcaf8)、細胞増殖・周期に関わる腫瘍マーカー遺伝子 (Commd5, Wdr3, Arhgap44, Metap1, Terf2, Evi5, Dcun1d4)、糖尿病や肥満に関連する遺伝子 (Pts, Chchd5) 等の抑制緩和が確認された。
表7および図6から、アスタキサンチンの投与により、ストレス・炎症関連 (5730469M10Rik),神経細胞発達・保護 (Adnp)、DNA修復 (Rad52, Rnaseh2b)、免疫応答 (Tfrc, Dnase1l1)、細胞増殖・周期・腫瘍 (Tpd52l1, Ift122, Haus4, Nasp, Polr2e)、細胞運動性・接着 (Kcnk6, Cdkl4)、転写・蛋白質分解 (2210012G02Rik, Zfp39, Golga5, Fam76b)、および脂質代謝・糖尿病 (Echdc2) に関わる遺伝子で発現抑制の緩和が確認された。なお、上記の全ての遺伝子は、Fold change(アドニキサンチン投与群/WAS無し対照群)がFold change(WAS有り対照群/WAS無し対照群)よりも高い値であった。したがって、かかる遺伝子は、アドニキサンチンによっても発現抑制が緩和されるものと考えられる。
表8および図7から、上記遺伝子として、ストレス・炎症関連 (Tnfrsf1a, Mast3, Uba52)、神経細胞発達・障害 (Anks1, Ap1s1, Kcnq2, Bcan)、ミトコンドリア・エネルギー産生 (Atp11b, Mfn1, Mrps35)、細胞増殖・周期・腫瘍 (Rrm1, Skiv2l2, Hist2h2ac)、細胞骨格(Rap2b)、転写・翻訳 (Rpl7a, Rps3, Onecut2, Polr1c, Srsf5)、および糖尿病・肥満・脂質代謝に関わる遺伝子 (Echdc2, Fuca1) が確認された。なお、上記遺伝子のうち、Tnfrsf1a、Mast3、Uba52、Anks1、Ap1s1、Kcnq2、Bcan、Atp11b、Mfn1、Mrps35、Rrm1、Hist2h2ac、Rap2b、Rps3、Onecut2、Polr1c、Srsf5、Echdc2、およびFuca1は、Fold change(アスタキサンチン投与群/WAS無し対照群)がFold change(WAS有り対照群/WAS無し対照群)よりも高い値であった。したがって、かかる遺伝子は、アスタキサンチンによっても発現抑制が緩和されるものと考えられる。
表9および図8から、アスタキサンチン投与とアドニキサンチン投与の両者により、ストレスおよび炎症に関わる遺伝子(Hp)、細胞増殖・腫瘍 (Hsph1)、免疫応答 (IgG2akappa, VP7-specific Ab)、神経細胞発達・保護に関わる遺伝子 (Nrg1) の発現亢進の緩和が確認された。また、日周リズムと高血圧に関与する遺伝子 (Dbp) の亢進も抑制されていた。
表10および図9から、アスタキサンチン投与により、ストレス・炎症、微生物に対する防御 (Defb50)、抗アポトーシス・腫瘍関連遺伝子 (Hspa1a, Tspan4, Pdk4) の発現亢進の抑制が確認された。なお、上記遺伝子のうち、Defb50、Hspa1a、Tspan4は、Fold change(アドニキサンチン投与群/WAS無し対照群)がFold change(WAS有り対照群/WAS無し対照群)よりも低い値であった。したがって、かかる遺伝子は、アドニキサンチンによっても発現亢進が抑制されるものと考えられる。
表11および図10から、アドニキサンチン投与により、抗アポトーシス・腫瘍マーカー遺伝子 (Faim3),線溶系遺伝子でアポトーシスに関わるPAI-1 (Serpine1)、免疫遺伝子 (Ig (lambda, constant)、 Ig (lambda, variable)) の発現亢進の抑制が確認された。なお、上記全ての遺伝子は、Fold change(アスタキサンチン投与群/WAS無し対照群)がFold change(WAS有り対照群/WAS無し対照群)よりも低い値であった。したがって、かかる遺伝子は、アスタキサンチンによっても発現亢進が抑制されるものと考えられる。
表12および図11から、アスタキサンチン投与とアドニキサンチン投与の両者により、膵臓に多く発現される消化酵素でストレスおよび炎症に関わる遺伝子群 (Reg1, Prss1, Pnliprp2, Rpl17, Secisbp2, Pla2g6, Aig1),抗酸化・抗炎症 (Ctrb1, Saa3, Idh2, Dyrk1b),抗アポトーシス・腫瘍・ミトコンドリア (Reg3g, Mrps35, Bfar),免疫応答 (Ceacam12, Zfp362),更に糖代謝・糖尿病に関わる遺伝子 (Tmed6, Bpgm) 等の発現抑制の緩和が確認された。
表13および図12から、アスタキサンチン投与により、ストレス・炎症・腫瘍に関わる遺伝子 (umo3, Egfr, Eif2ak1, Nat2, Ppip5k2)、抗酸化・ミトコンドリア・抗炎症 (Otc, Cyp2d9)、抗アポトーシス・細胞増殖・腫瘍 (Birc3, Egf)、免疫応答 (Tlr2)、および血圧や日周リズムに関わる遺伝子 (Edn1, Mettl14) 等の発現抑制の緩和が確認された。なお、上記遺伝子のうち、Sumo3、Egfr、Eif2ak1、Nat2、Ppip5k2、Otc、Cyp2d9、Birc3、Egf、Tlr2、Edn1、Mettl14、Ear2、Cnih4、Yipf6、Hoxb3、Zfp512、B630005N14Rik、E330013P08Rik、Prpf19、2610035D17Rik、Gm14207、Ddx10、およびSlc7a9は、Fold change(アドニキサンチン投与群/WAS無し対照群)がFold change(WAS有り対照群/WAS無し対照群)よりも高い値であった。したがって、かかる遺伝子は、アドニキサンチンによっても発現抑制が緩和されるものと考えられる。
表14および図13から、アドニキサンチン投与により、多くのストレス・炎症関与消化酵素遺伝子群 (Reg3a, Reg2, Reg3d, Prss2, Ctrc, Pla2g1b, Pdia2, Erp27) の発現抑制の緩和が確認された。その他に、抗炎症・微生物防御 (Rnase1)、アポトーシス・抗腫瘍 (Serpini2),免疫応答・抗炎症 (Lepr, Tff2)、抗アポトーシス・腫瘍・クローン病 (Cuzd1, Ctrl, Cpa2, Cpb1, Try5, Cpa1, Gp2)、および脂質代謝・肥満・腫瘍に関わる遺伝子 (Amy2a5, Cela2a, Cela3b, Pnliprp1, Cel, Pnlip, Clps, Try4) 等の発現抑制の緩和が確認された。なお、上記遺伝子のうち、Reg3a、Prss2、Ctrc、Pla2g1b、Pdia2, Erp27、Rnase1、Serpini2、Lepr、Ctrl、Cpa2、Cpb1、Try5、Cpa1、Rbpjl、Gp2、Amy2a5、Cela2a、Cela3b、Pnliprp1、Cel、Pnlip、Clps、Try4、ARpl17およびAkr1c18は、Fold change(アスタキサンチン投与群/WAS無し対照群)がFold change(WAS有り対照群/WAS無し対照群)よりも高い値であった。したがって、かかる遺伝子は、アスタキサンチンによっても発現抑制が緩和されるものと考えられる。
Claims (18)
- アドニキサンチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む一種以上のカロテノイドを含んでなる、過敏性腸症候群の改善のための組成物。
- 前記カロテノイドが、アスタキサンチンまたはその薬学的に許容可能な塩をさらに含んでなる、請求項1に記載の組成物。
- 前記カロテノイドが、微生物、動物もしくは植物由来物または化学合成品である、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記微生物が、パラコッカス・カロティニファシエンス(Paracoccus carotinifaciens)である、請求項3に記載の組成物。
- 前記過敏性腸症候群が、便通異常、腹痛、および腹部の不快感からなる群から選択される少なくとも一つの症状を有する、請求項1~4のいずれか一項に記載の組成物。
- 便通異常、腹痛、および腹部の不快感からなる群から選択される少なくとも一つの症状を改善するための、アドニキサンチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む一種以上のカロテノイドを含んでなる組成物。
- 前記カロテノイドが、アスタキサンチンまたはその薬学的に許容可能な塩をさらに含んでなる、請求項6に記載の組成物。
- 前記便通異常が、下痢、便秘またはその組み合わせである、請求項6または7に記載の組成物。
- ヒトのための、請求項1~8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が飲食品または食品添加物である、請求項1~9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が機能性食品である、請求項1~10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が医薬品である、請求項1~9のいずれか一項に記載の組成物。
- 過敏性腸症候群の改善のための組成物の製造における、アドニキサンチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む一種以上のカロテノイドの使用。
- 対象の過敏性腸症候群を改善する方法であって、アドニキサンチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む一種以上のカロテノイドの有効量を、それを必要とする対象に投与することまたは摂取させることを含んでなる、方法。
- 過敏性腸症候群の改善のための、アドニキサンチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む一種以上のカロテノイドの使用。
- 過敏性腸症候群の改善のための、アドニキサンチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む一種以上のカロテノイド。
- Rn4.5s、C1qbp、Cbl、Prlr、Gene6430527G18Rik、Tuba1a、Gja1、Serpini1、6530418L21Rik、Slit3、Slc1a1、Zfp605、Usp22、Eif3e、Stac3、Ccdc144b、Rpl31、Zfp101、Zfp605、Nadk、E130309D02Rik、1190003J15Rik、4833447P13Rik、5930436O19Rik、Chm、A230057D06Rik、Dclk1、Cdc123、Hmgb1、Zbtb11、Hp、Hsph1、IgG2akappa、VP7-specific Ab、Ig (lambda, constant)、Ig (lambda, variable)、Dbp、Nrg1、Faim3、およびSerpine1からなる群から選択される少なくとも1種の遺伝子の発現を抑制するための、請求項1~12のいずれか一項に記載の組成物。
- Jph4、Tshz3、Gmppa、Lmtk2、Scyl3、Dcaf8、Tnfrsf1a、Mast3、Uba52、Commd5、Wdr3、Arhgap44、Metap1、Terf2、Evi5、Dcun1d4、Rrm1、skiv2l2、Hist2h2ac、Pmpcb、Mtrf1、Atp11b、Mfn1、Mrps35、Cox6b2、Fxyd6、Nckap1l、Brdt、Hnrnph3、Rpl7a、Rps3、Оnecut2、Pоlr1c、Srsf5、Pts、Chchd5、Echdc2、Fuca1、Anks1、Ap1s1、Kcnq2、Bcan、Rap2b、1700113I22Rik (Ptges3l)、Reg1、Prss1、Pnliprp2、Rpl17、Secisbp2、Pla2g6、Aig1、Reg3a、Reg2、Reg3d、Prss2、Ctrc、Pla2g1b、Pdia2、Erp27、Ctrb1、Saa3、Idh2、Dyrk1b、Rnase1、Reg3g、Mrps35、Bfar、Expi、Rb1cc1、Eaf1、Serpini2、Cuzd1、Ctrl、Cpa2、Cpb1、Try5、Cpa1、Gp2、Ceacam12、Zfp362、Lepr、Tff2、Tmed6、Bpgm、Amy2a5、Cela2a、Cela3b、Pnliprp1、Cel、Pnlip、Clps、Try4、Akr1c18、Psmb4、Polr2c、Osr2、Eml1、Rbpjl、Atp2b4、Cnih2、Lage3、Rab5a、Pigyl、Rpl17およびAkr1c18からなる群から選択される少なくとも1種の遺伝子の発現を促進するための、請求項1~12および17のいずれか一項に記載の組成物。
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