WO2021038998A1 - 細胞製造装置及びそのシステム - Google Patents

細胞製造装置及びそのシステム Download PDF

Info

Publication number
WO2021038998A1
WO2021038998A1 PCT/JP2020/021242 JP2020021242W WO2021038998A1 WO 2021038998 A1 WO2021038998 A1 WO 2021038998A1 JP 2020021242 W JP2020021242 W JP 2020021242W WO 2021038998 A1 WO2021038998 A1 WO 2021038998A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
fluid
cell
fluid circuit
cell production
fluids
Prior art date
Application number
PCT/JP2020/021242
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
伴　一訓
木下　聡
剛士 田邊
亮二 平出
Original Assignee
ファナック株式会社
アイ ピース，インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ファナック株式会社, アイ ピース，インコーポレイテッド filed Critical ファナック株式会社
Priority to EP20857800.5A priority Critical patent/EP4023747A4/en
Priority to JP2021542015A priority patent/JPWO2021038998A1/ja
Priority to US17/637,798 priority patent/US20230037137A1/en
Priority to CN202080060891.3A priority patent/CN114341340A/zh
Publication of WO2021038998A1 publication Critical patent/WO2021038998A1/ja

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M25/00—Means for supporting, enclosing or fixing the microorganisms, e.g. immunocoatings
    • C12M25/06—Plates; Walls; Drawers; Multilayer plates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M35/00—Means for application of stress for stimulating the growth of microorganisms or the generation of fermentation or metabolic products; Means for electroporation or cell fusion
    • C12M35/08—Chemical, biochemical or biological means, e.g. plasma jet, co-culture
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M23/00—Constructional details, e.g. recesses, hinges
    • C12M23/26—Constructional details, e.g. recesses, hinges flexible
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M23/00—Constructional details, e.g. recesses, hinges
    • C12M23/40—Manifolds; Distribution pieces
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M23/00—Constructional details, e.g. recesses, hinges
    • C12M23/42—Integrated assemblies, e.g. cassettes or cartridges
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M29/00—Means for introduction, extraction or recirculation of materials, e.g. pumps
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M29/00—Means for introduction, extraction or recirculation of materials, e.g. pumps
    • C12M29/18—External loop; Means for reintroduction of fermented biomass or liquid percolate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M29/00—Means for introduction, extraction or recirculation of materials, e.g. pumps
    • C12M29/26—Conditioning fluids entering or exiting the reaction vessel
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M41/00—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation
    • C12M41/44—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation of volume or liquid level

Definitions

  • iPS cells induced pluripotent stem cells
  • Induced stem cells such as iPS cells are established by introducing inducing factors such as genes into cells, and are expanded and cryopreserved.
  • inducing factors such as genes
  • GLP clinical iPS cells
  • a clean room kept very clean is required, and a high maintenance cost is required.
  • the issue was how to improve the efficiency of clean room operation methods and strive to reduce costs.
  • Patent Document 6 includes a main body having a side wall surrounding the volume of the cell culture chamber, a lid covering the cell culture chamber, and a bottom plate arranged under the main body, and the main body includes an inflow / discharge connector and a cell culture chamber.
  • a cell culture device in which a microfluidic conduit for fluid communication with the cell is integrally formed is disclosed.
  • One aspect of the present disclosure comprises a cell production plate comprising a fluid circuit in which a plurality of functional sites are aggregated, and a plurality of closed connectors for closedly connecting the fluid circuit to an external space.
  • Multiple injection / discharge units capable of injecting multiple types of fluid into or out of the fluid circuit via multiple closed connectors, and multiple fluid reservoirs capable of storing multiple types of fluid to be injected or discharged.
  • a cell manufacturing apparatus including a unit and a cell-induced culture unit that induces and cultures cells based on a plurality of types of stored fluids.
  • the term "closed” in this document means that contamination sources such as microorganisms and viruses do not invade the inside of the device and cause biological contamination, and / or the fluid inside the device (cells, microorganisms, virus particles, proteins, etc.) It means that (including substances such as nucleic acids) does not leak and cause cross-contamination, and / or that even if the fluid of the donor infected with the pathogen is handled inside the device, no biohazard is generated.
  • the device in this document may be configured so that a fluid that is not a pollution source, such as carbon dioxide, nitrogen, or oxygen, enters the device or leaks to the outside of the device.
  • the rotation of the pump is used to obtain information on whether the pump is operating normally, such as whether the pump has rotated reliably or by an appropriate angle.
  • a rotary encoder capable of detecting the amount of rotation may be provided on the spindle.
  • a visual mark may be provided at the end of the rotation spindle of the pump, and the rotational movement of the mark may be directly captured by an image recognition sensor.
  • a flow rate measuring unit (not shown) may be further provided in the front stage or the rear stage of the pump.
  • the storage tank A3 stores fluids such as an inducer-introducing reagent
  • the fourth storage tank A4 stores fluids such as various media, cell adhesion coating agents, and cell detachment reagents. It may be provided with a storage tank for storing a fluid or the like containing a target cell.
  • a second volume variable portion 41 that communicates with the fluid reservoir 14 is provided in the fluid container 19, and the fluid originally contained in the second volume variable portion 41 is drawn out to the fluid reservoir 14 or is stored in the fluid. By extruding the fluid originally contained in the portion 14 into the second volume variable portion 41, it is possible to move the fluid in the fluid container 19 while maintaining the airtightness of the fluid container 19.
  • the cell manufacturing apparatus 1 may further include a positioning member 72 and a plate sealing member 73 on the connecting surface between the cell production plate 2 and the base plate 5.
  • the positioning member 72 may be a convex portion or a concave portion that fits each other, and positions the connection position between the cell production plate 2 and the base plate 5.
  • the plate sealing member 73 may be a gasket, packing, or the like attached to the outer periphery of the connecting surface.
  • the cell production plate 2 can store a plurality of types of fluids or the fluid stored in the fluid container 19 can be discharged to the cell production plate 2, a plurality of functional sites are aggregated. Even in the cell manufacturing apparatus 1, the specific fluid can be used in a predetermined amount at an appropriate timing, and the fluid injection / discharge process by a human resource or a robot can be simplified.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Sustainable Development (AREA)
  • Clinical Laboratory Science (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)

Abstract

細胞製造装置は、複数の機能部位を集約した流体回路を備える細胞作製プレートと、流体回路を外部空間に対して閉鎖的に接続する複数の閉鎖式コネクタと、を備え、流体回路は、複数の機能部位として、複数の閉鎖式コネクタを介して複数種類の流体を流体回路内に注入可能な又は流体回路外へ排出可能な複数の注入排出部と、注入又は排出すべき複数種類の流体を貯溜可能な複数の流体溜め部と、貯溜した複数種類の流体に基づき細胞の誘導及び培養の少なくとも一方を行う細胞誘導培養部と、を備える。

Description

細胞製造装置及びそのシステム
　本発明は、細胞製造装置及びそのシステムに関し、特に流体の注入排出工程を簡略化した細胞製造装置及びそのシステムに関する。
　胚性幹細胞（ＥＳ細胞）は、ヒトやマウスの初期杯から樹立された幹細胞であり、生体に存在する全ての細胞へと分化できる多能性を有する。ヒトＥＳ細胞は、パーキンソン病、若年性糖尿病、及び白血病等、多くの疾患に対する細胞移植法に利用可能であると考えられている。しかし、ＥＳ細胞の移植は、臓器移植と同様に、拒絶反応を惹起するという問題がある。また、ヒト杯を破壊して樹立されるＥＳ細胞の利用に対しては、倫理的見地から反対意見が多い。
　これに対し、京都大学山中伸弥教授は、４種の遺伝子：Ｏｃｔ３／４、Ｋｌｆ４、ｃ－Ｍｙｃ、及びＳｏｘ２を体細胞に導入することにより、誘導多能性幹細胞（ｉＰＳ細胞）を樹立することに成功し、２０１２年のノーベル生理学・医学賞を受賞した（例えば、特許文献１参照。）。ｉＰＳ細胞は、拒絶反応や倫理的問題のない理想的な多能性細胞であり、細胞移植法への利用が期待されている。
　ｉＰＳ細胞のような誘導幹細胞は、細胞に遺伝子等の誘導因子を導入することによって樹立され、拡大培養、凍結保存される。しかし、例えば臨床用ｉＰＳ細胞（ＧＬＰ，ＧＭＰグレード）等を作製するには、非常に綺麗に保たれたクリーンルームを必要とし、高額な維持コストが掛かる。産業化のためには、クリーンルームの運用方法をいかに効率化してコスト削減に努めるかが課題になっていた。
　またｉＰＳ細胞の作製は手作業によるところが大きいが、臨床用ｉＰＳ細胞を作製できる技術者は少ない。幹細胞の樹立から保存までの一連の作業が複雑であるという問題がある。臨床用の細胞培養では、標準的な工程（ＳＯＰ：Standard Of Process）の確認と、ＳＯＰに従った操作と、ＳＯＰ通りに実施されたか否かの確認、という３つのステップを行う必要があり、これらステップを人が行う事は非常に非生産的である。細胞培養は２４時間毎日管理する必要があり、幹細胞の保存は何十年にも及ぶため、人材だけで管理するのは限界があった。
　そこで、高度に清浄なクリーンルームを不要とし、通常管理区域（例えばＷＨＯ－ＧＭＰ規格において微生物及び微粒子の少なくとも一方がグレードＤレベル又はそれ以上）で作業可能な閉鎖系の細胞製造装置が開発されてきた（例えば、特許文献２参照。）。また人材も排除して複雑な細胞製造工程を自動化するため、細胞製造を補助するロボットを備えた細胞製造システムも開発されている。斯かる細胞製造装置に関する先行技術としては、次の文献が公知である。
　特許文献３には、導入前細胞送液路と、導入前細胞に体細胞誘導因子を導入して誘導因子導入細胞を作製する因子導入装置と、誘導因子導入細胞を培養して体細胞を作製する細胞作製装置と、を１つの筐体内にパッケージ化した体細胞製造システムが開示されている。
　特許文献４には、培養容器及び流路を閉鎖系にした細胞培養容器が開示されており、細胞培養容器が第一容器内に第二容器を偏心して保持することにより、細胞培養の育成状態が明瞭に観察できる。
　特許文献５には、培地貯溜手段、細胞接種手段、及び培養容器が閉鎖系で構成された細胞培養装置が開示されている。細胞培養装置は、培養容器内の細胞の画像から細胞の培養状況を判定し、この判定に基づき培養操作を実行することにより、操作者の労力を軽減している。
　特許文献６には、細胞培養チャンバの容積を囲む側壁を有する本体と、細胞培養チャンバを覆う蓋と、本体下部に配置された底板と、を備え、本体には、流入排出コネクタと細胞培養チャンバとの間を流体連通させるマイクロ流体導管を一体形成した細胞培養装置が開示されている。
　特許文献７には、マイクロチップの内部空間の気泡を外部空間に移動させる気泡除去手段を備えたマイクロチップ反応装置が開示されている。特許文献８には、第１培養液貯留室及び第２培養液貯留室から気体を排出可能な通気孔を備え、通気孔にエアフィルタを設けた細胞培養装置が開示されている。
　特許文献９には、流路一体プレート及びベースプレートを備えた細胞培養装置が開示されている。流路一体プレートは、培養液の流路を形成した流路プレートと、培養液の供給及び排出を行うペリスタルティックポンプ群を配置したポンプ部と、を備え、ベースプレートがモータ等の駆動源を備えている。
特許第４１８３７４２号公報 特開２０１８－０１９６８５号公報 国際公開第２０１８／１５４７８８号 国際公開第２０１４／０４９７０１号 国際公開第２００７／０５２７１６号 特表２０１４－５１４９２６号公報 特開２０１４－２２６６２３号公報 国際公開第２０１７／１５４８８０号 特開２０１７－２２１１６６号公報
　従来の装置は、培地貯留リザーバ、培地供給排出流路、細胞培養容器といった細胞培養機能のみを一体的に構成した細胞培養装置が多く、誘導因子導入による、細胞の初期化、リプログラミング、運命転換、ダイレクトリプログラミング、分化転換、分化誘導、形質転換といった細胞誘導機能までを一体化したものは少ない。これら種々の機能部位を閉鎖系で構成した装置では、種々の流体を適切なタイミングで所定量だけ装置内に注入又は排出する必要があるため、注入排出工程が手間になる。また、斯かる装置による細胞製造を完全に自動化するとなると、ロボットの注入排出動作も煩雑になる。
　そこで、複数の機能部位を集約した細胞製造装置において流体の注入排出工程を簡略化する技術が求められている。
　本開示の一態様は、複数の機能部位を集約した流体回路を備える細胞作製プレートと、流体回路を外部空間に対して閉鎖的に接続する複数の閉鎖式コネクタと、を備え、流体回路は、複数の閉鎖式コネクタを介して複数種類の流体を流体回路内に注入又は流体回路外へ排出可能な複数の注入排出部と、注入又は排出すべき複数種類の流体を貯溜可能な複数の流体溜め部と、貯溜した複数種類の流体に基づき細胞の誘導及び培養の少なくとも一方を行う細胞誘導培養部と、を備える、細胞製造装置を提供する。
　本開示の他の態様は、複数の機能部位を集約した流体回路を備える細胞作製プレートを備え、流体回路は、複数の機能部位として、複数種類の流体を貯溜可能な複数の流体溜め部と、貯溜した複数種類の流体に基づき細胞の誘導及び培養の少なくとも一方を行う細胞誘導培養部と、を備え、前記流体溜め部は、元細胞を含む流体、細胞分離用試薬、誘導因子導入試薬、初期化用又は誘導用培地、及び目的細胞を含む流体のうちの少なくとも１つを貯溜する、細胞製造装置を提供する。
　本開示の別の態様は、複数の機能部位を集約した流体回路を備える細胞作製プレート、及び流体回路を外部空間に対して閉鎖的に接続する複数の閉鎖式コネクタを備える細胞製造装置と、複数の閉鎖式コネクタのうちの少なくとも１つに接続可能な流体容器と、を備え、流体回路は、複数の閉鎖式コネクタを介して複数種類の流体を流体回路内に注入可能な又は流体回路外へ排出可能な複数の注入排出部を備え、流体容器は、吐出又は吸引すべき複数種類の流体のうちの少なくとも１つを貯溜可能な流体溜め部と、複数の閉鎖式コネクタのうちの少なくとも１つを介して流体を流体回路へ吐出可能な又は流体回路から吸引可能な吐出吸引部と、を備える、細胞製造システムを提供する。
　本開示の態様によれば、細胞作製プレートが複数種類の流体を貯溜可能であるか、又は流体容器が貯溜した流体を細胞作製プレートへ吐出可能であるため、複数の機能部位を集約した細胞製造装置であっても、特定の流体を適切なタイミングで所定量だけ利用することが可能になり、人材又はロボットによる流体の注入排出工程を簡略化できる。
一実施形態における細胞製造装置の構成図である。 細胞作製プレートの一例を示す分解斜視図である。 平板と蓋の固着方法の一例を示す拡大断面図である。 平板と蓋の固着方法の一例を示す拡大断面図である。 細胞作製プレート内に設けた流体溜め部の一例を示す構成図である。 流体容器内に設けた流体溜め部の一例を示す構成図である。 流体容器内に設けた流体溜め部の一例を示す構成図である。 ベースプレートの一例を示す正面斜視図である。 ベースプレートの一例を示す背面斜視図である。
　以下、添付図面を参照して本開示の実施形態を詳細に説明する。各図面において、同一又は類似の構成要素には同一又は類似の符号が付与されている。また、以下に記載する実施形態は、特許請求の範囲に記載される発明の技術的範囲及び用語の意義を限定するものではない。なお、本書における用語「閉鎖」とは、微生物、ウイルス等の汚染源が装置内部に侵入して生物学的汚染を発生しないこと、及び／又は装置内部の流体（細胞、微生物、ウイルス粒子、タンパク質、核酸等の物質を含む。）が漏出して交叉汚染を発生しないこと、及び／又は病原体に感染したドナーの流体を装置内部で取扱ってもバイオハザードを発生しないことを意味する。但し、本書における装置は、例えば二酸化炭素、窒素、酸素等の汚染源でない流体が装置内部に侵入又は装置外部へ漏出するように構成してもよい。
　図１は本実施形態における細胞製造装置１の構成を示している。細胞製造装置１は、誘導因子導入による、細胞の初期化、リプログラミング、運命転換、ダイレクトリプログラミング、分化転換、分化誘導、形質転換等を行う細胞誘導機能を備えた細胞変換装置であるが、単に培養、拡大培養等を行う細胞培養機能のみを備えた細胞培養装置でもよい。細胞製造装置１は、元細胞（例えば血液細胞、線維芽細胞等の体細胞、又はＥＳ細胞、ｉＰＳ細胞等の幹細胞）を含む流体を注入し、元細胞から目的細胞（例えば幹細胞、前駆細胞、最終分化細胞）を製造すると共に、目的細胞を含む流体を排出する。目的細胞として、線維芽細胞、神経細胞、網膜上皮細胞、肝細胞、β細胞、腎細胞、間葉系幹細胞、血液細胞、メガカリオサイト、Ｔ細胞、軟骨細胞、心筋細胞、筋細胞、血管細胞、上皮細胞、又は他の体細胞等の分化細胞を作製してもよい。細胞製造装置１は、高度にクリーンであるべき部分を全て内部に集約した閉鎖系の細胞処理装置であり、通常管理区域でも使用可能である。装置内部の閉鎖空間は、気体、ウイルス、微生物、不純物等を外部と交換しないように構成される。但し、後述の流体交換フィルタ等を装置に付加的に設けることにより、汚染源でない流体を装置内部と外部で交換可能に構成してもよい。
　図１に示すように、細胞製造装置１は細胞作製プレート２及び閉鎖式コネクタ３を備えている。細胞作製プレート２は、外部空間Ｓから遮断された閉鎖系の流体回路４を備えており、流体回路４は複数の機能部位を高度に集約した流路を備えている。閉鎖式コネクタ３は、流体回路４へ流体を注入し、又は流体回路４から流体を排出するためのコネクタであり、細胞作製プレート２に取付けられる。閉鎖式コネクタ３は、流体回路４と流体容器を外部空間Ｓに対して閉鎖的に接続するコネクタであり、例えば無菌接続コネクタ、ニードルレスコネクタ、ニードルコネクタ、熱溶断チューブ等でよい。ニードルレスコネクタは、スプリットセプタム型でもよいし、メカニカルバルブ型でもよい。流体容器とは、シリンジ、容積可変バッグ等であり、閉鎖式コネクタ３と流体容器との接続時には流体回路４が流体容器と流体連通する一方、閉鎖式コネクタ３と流体容器との非接続時には流体回路４が外部空間Ｓから遮断される。これにより、流体回路４の生物学的汚染、交叉汚染、及びバイオハザードを防止できる。複数種類の流体の注入又は排出を可能にするため、細胞製造装置１は複数の閉鎖式コネクタ３を備えていることが好ましい。
　図２は細胞作製プレート２の一例を示している。図２に示すように、細胞作製プレート２は平板２０及び蓋２１を備えている。平板２０は、例えば生物学的に安全な樹脂、金属等で成形することができる。平板２０は、金型を用いた成型加工、例えば射出成形、圧縮成形等によって成型するのが好ましいが、３Ｄプリンタ等を用いて平板２０を成形してもよい。３Ｄプリンタとしては、光造形、熱溶解積層、粉末焼結、インクジェット等の種々の造形方式を採用できる。平板２０の表面及び裏面の少なくとも一方に、流体を流す流路として溝２０ａを設け、複数の溝２０ａを組み合わせることによって流体回路４を形成する。また、流体回路４の一部に、溝２０ａの幅又は深さを相対的に大きくした箇所を設け、流体を一時的に貯溜する貯溜槽２０ｂを形成する。溝２０ａ及び貯溜槽２０ｂの壁面には、poly-HEMA（poly 2-hydroxyethyl methacrylate）をコーティングして細胞非接着性にしてもよい。逆に、細胞が溝２０ａ又は貯溜槽２０ｂに入り難い場合には、溝２０ａ及び貯溜槽２０ｂの壁面を低タンパク吸着性にしてもよい。溝２０ａ及び貯溜槽２０ｂの少なくとも一部は、流体、細胞、細胞塊等の経時変化を画像認識センサ、超音波認識センサ等によって観察するため、白色又は黒色とすることが好ましい。
　蓋２１は、例えば生物学的に安全な樹脂、石英ガラス等で形成されてもよい。蓋２１（即ち、細胞作製プレート２の少なくとも一部）は、流体回路４内の流体、細胞、細胞塊等の経時変化を画像認識センサ、超音波認識センサ等によって観察するため、透明であることが好ましい。この観察により、適切なタイミングで次の細胞製造工程に移行することが可能になる。蓋２１は、流体回路４を外部空間から遮断するため、生物学的に安全な固着方法、例えば化学結合、溶着結合、接着結合等によって流体回路４を覆うように平板２０に固着される。化学結合としては、シランカップリング剤、プラズマ照射等を用いてもよい。また溶着結合としては、レーザ溶着、超音波溶着等を用いてよく、接着結合としては、紫外線硬化接着剤等を用いてもよい。平板２０と蓋２１の固着後に、細胞作製プレート２に対して殺菌処理、例えば加熱滅菌、ガンマ線滅菌、紫外線滅菌、電子線滅菌等を施し、流体回路４を高度にクリーンな状態にする。
　図３Ａ－図３Ｂは平板と蓋の固着方法の一例を示している。流体回路４を外部空間から遮断するため、溝２０ａと貯溜槽２０ｂの両側に土手部２０ｃを予め形成しておき、平板２０を蓋２１で覆い、少なくとも土手部２０ｃにレーザ光、超音波等を照射又は印加して土手部２０ｃを加熱し、平板２０と蓋２１を溶着することによって溝２０ａと貯溜槽２０ｂを密封してもよい。或いは、溝２０ａ及び貯溜槽２０ｂを含む平板２０に対して蓋２１をして、少なくとも溝２０ａ及び貯溜槽２０ｂ以外の部分をレーザ光、超音波等を照射又は印加して加熱し、平板２０と蓋２１を溶着することによって溝２０ａと貯溜槽２０ｂを密封してもよい。この場合、溝２０ａ及び貯溜槽２０ｂ以外の部分が全て固着されるため、固着強度が高まる。
　図１を再び参照すると、流体回路４は、複数の機能部位として、注入排出部１０及び細胞誘導培養部１３を少なくとも備えている。流体回路４は、所望により、第１容積可変部１１、移送部１２、流体溜め部１４、流体混合部１５、細胞分離部１６、及び細胞塊破砕部１７を備えていてもよい。これら種々の機能部位が１つの細胞作製プレート２内に集約されるため、別個の部品をチューブ、ポンプ、コネクタ等を介して閉鎖的に接続するといった製造工程が不要となり、細胞製造装置１の製造工数、製造コスト等が削減される。
　注入排出部１０は、閉鎖式コネクタ３を介して流体を流体回路４内に注入又は排出する注入排出チャネルを備えている。複数種類の流体を注入又は排出可能にするため、注入排出部１０は複数の注入排出チャネル１０ａ－１０ｆを備えていることが好ましい。例えば、第１注入排出チャネル１０ａは元細胞を含む流体等を注入又は排出可能であり、第２注入排出チャネル１０ｂは、元細胞分離用試薬、抗凝固剤、リン酸緩衝生理食塩水等の流体を注入又は排出可能である。また第３注入排出チャネル１０ｃは誘導因子導入試薬等の流体を注入又は排出可能であり、第４注入排出チャネル１０ｄは、初期化用又は誘導用培地等の種々の培地、トリプシン代替組替え酵素等の細胞剥離試薬、シングルセル分離試薬等の流体を注入又は排出可能である。誘導用培地は、初期化用培地、リプログラミング用培地、運命転換用培地、ダイレクトプログラミング用培地、分化転換用培地、分化誘導用培地、形質転換用培地等を含む。さらに第５注入排出チャネル１０ｅは誘導及び培養の少なくとも一方を施した細胞を含む流体をサンプルとして流体容器１９に排出又は注入可能であり、第６注入排出チャネル１０ｆは目的細胞を含む流体を流体容器に排出又は注入可能である。サンプル排出用の流体容器１９は、閉鎖式コネクタ３、例えば熱溶断チューブに接続する容積可変バッグ等でよい。また、目的細胞を含む流体を排出する際に、第６注入排出チャネル１０ｆの周囲に液体窒素等の冷媒を供給し、目的細胞を含む流体を凍結させて細胞作製プレートをシーリングしてもよいし、又は第６注入排出チャネル１０ｆから閉鎖式コネクタ３を介して排出した流体容器を液体窒素等の冷媒で凍結してもよい。
　第１容積可変部１１は、注入又は排出した流体によって押出又は引出される流体を貯溜する物理的又は化学的な容積可変材を備えている。流体回路４内に元々入っていた流体を逃がす流体逃がし流路を設け、流体逃がし流路に物理的な容積可変材を接続するか、又は流体逃がし流路に一定の圧力で開閉する圧力弁を設けて貯溜槽に化学的な容積可変材を留置することにより、流体回路４の密閉性を保ちながら流体の移動を可能にする。物理的な容積可変材は、例えば柔軟性バッグ、シリンジ等でよい。化学的な容積可変材は、例えばソーダ石灰、シリカゲル等の流体吸収剤と、流体吸収剤を留置する貯溜槽とは別の貯溜槽に留置した流体放出剤と、を含んでいてよい。容積可変材により、閉鎖された流体回路４の内圧が概ね一定になると共に、注入又は排出した流体によって押出又は引出される流体が細胞作製プレート２内に閉じ込められるため、細胞作製プレート２の外部に流体を逃がしたり又は外部から流体を取込んだりする必要がなく、流体回路４の密閉性を保ちながら細胞作製プレート２をプレート状に形成することが可能になる。このような細胞作製プレート２はロボットにとって取扱い易い。
　移送部１２は、流体回路４内で流体を移送するポンプを備えている。ポンプは、流量制御可能な容積式ポンプ、例えば回転ポンプ、往復ポンプ等でよい。回転ポンプとしては、ペリスタルティックポンプが好ましい。ペリスタルティックポンプの場合、流路の端部に設けたコネクタに柔軟性チューブを密閉接続し、チューブをローラで扱くことによって流体を移送する。チューブはローラで遮断されているので、ポンプ停止時は、流体の流れが遮断され、流量制御が可能となる。また往復ポンプとしては、ダイヤフラムポンプが望ましい。但しダイヤフラムポンプの場合、ダイヤフラムが流路を遮断しないため、流路遮断弁を併用することにより、流量制御が可能になる。
　適切なタイミングで適切な機能部位に流体を移送するため、移送部１２は複数のポンプＰ１－Ｐ８を備えていることが好ましい。例えば、第１ポンプＰ１－第３ポンプＰ３は流体溜め部Ａ１－Ａ３に貯溜する流体を適切なタイミングで移送し、第４ポンプＰ４及び第８ポンプＰ８は細胞分離部１６に貯溜する流体を適切なタイミングで移送する。第５ポンプＰ５は流体溜め部Ａ４に貯溜する流体を適切なタイミングで移送し、第６ポンプＰ６－第７ポンプＰ７は細胞誘導培養部１３に貯溜する流体を適切なタイミングで移送する。ポンプとして例えばペリスタルティックポンプを使用する場合、ポンプが確実に回転したか、または適切な角度だけ回転したか等、ポンプが正常に作動しているか否かの情報を取得するために、ポンプの回転主軸に回転量を検知できるロータリーエンコーダを備えてもよい。または、例えばポンプの回転主軸端部に視覚的な目印を設けておき、画像認識センサによって目印の回転運動を画像で直接捉えてもよい。ポンプによる移送が確実に行われていることを確認するため、ポンプの前段又は後段に流量計測部（図示せず）をさらに備えていてもよい。流量計測部は、例えば移送部に連通する流路及び貯溜槽の少なくとも一方に隣接して設けた流量センサ、又は移送部に連通する流路及び貯溜槽の少なくとも一方における流体の経時変化を画像に捉える画像認識センサ等でよい。流量センサは、例えばカルマン渦式、羽根車式、ダイヤフラム式等、細胞に悪影響を及ぼさない種々の計測方式を採用でき、直接流体の流量情報を取得する。画像認識センサは、透明な蓋２１を介して外部カメラ等から画像認識することによって流体の動きから流量情報を取得する。画像認識センサは、本書に記載の他の画像認識センサを流用してもよく、これにより部品点数及び製造コストを低減できる。
　細胞誘導培養部１３は、移送した流体に基づき細胞の誘導及び培養の少なくとも一方を行う細胞誘導培養槽１３ａと、細胞誘導培養槽１３ａに流体連通していて培地を循環させる培地循環路１３ｂと、を備えている。細胞誘導培養槽１３ａは、加温素子によって所定の培養温度、例えば３７℃に加温される。培地循環路１３ｂは、冷却素子によって所定の培地品質保持温度、例えば４℃－８℃に冷却される。細胞誘導培養槽１３ａは、密閉された状態であり、二酸化炭素、窒素、酸素等の流体を供給されなくてもよいが、細胞誘導培養槽１３ａ及び培地循環路１３ｂの少なくとも一方に、二酸化炭素、窒素、酸素等の流体を装置内部と外部で交換する流体交換フィルタをさらに備えていてもよい。また、細胞誘導培養槽１３ａは、細胞浮遊培養を行う三次元培養槽でよいが、接着培養を行う二次元培養槽でもよい。接着培養のため、細胞誘導培養槽１３ａは、マトリゲル、コラーゲン、ポリリジン、フィブロネクチン、ヴィトロネクチン、ゼラチン、及びラミニン、ラミニンフラグメント等の細胞接着用コーティング剤でコーティングされてもよいし、又は中空糸を充填されていてもよい。さらに、細胞誘導培養槽１３ａは、培養槽３０と、培養槽３０に培地を供給する培地槽３１と、を一体的に備えていてもよい。この場合、細胞誘導培養槽１３ａは、培養槽３０と培地槽３１との間に特定成分のみの行き来を許容する特定成分透過部材３２、例えば半透膜を備えていることが好ましい。特定成分透過部材３２は、例えば種々の培地、細胞接着用コーティング剤、細胞剥離用試薬等の特定成分を透過する。
　細胞誘導培養部１３は、使用した培地のｐＨ値を測定するｐＨ測定部１３ｃをさらに備えていてもよい。ｐＨ測定部１３ｃは、使用した培地のｐＨ値を測定するため、培地循環路１３ｂ又は細胞誘導培養槽１３ａに設けることが好ましい。ｐＨ測定部１３ｃは、例えば画像認識センサ、電極計測センサ等でよい。画像認識センサはｐＨ値を透明な蓋を介して外部カメラ等で色相計測する。電極計測センサはガラス電極法によってｐＨ値を計測する。色相計測の場合、培地循環路１３ｂの少なくとも一部（例えば、色相計測箇所の底面等）を白色とすることにより、色相を正確に検出できるようになる。このｐＨ値により、培地の状態を定量的に把握することが可能になる。また、画像上の細胞の像の輪郭を鮮明にするため、細胞誘導培養槽１３ａの前方、周囲方向（例えば、観察面と直交する方向）、及び後方のうちの少なくとも１つから照明を当てる照明部をさらに備えていることが好ましい。照明部は、例えばＬＥＤ照明等を含み、細胞作製プレート２の内部に埋め込むか、又は細胞誘導培養槽１３ａを細胞作製プレート２よりも凸状にして細胞作製プレート２の外部に設けてもよい。照明が細胞に到達するように、培養槽３０は光を通す透明部材で覆われていてもよい。
　流体溜め部１４は、流体回路４内に注入又は流体回路４外へ排出すべき流体を貯溜する貯溜槽を備えている。複数種類の流体を貯溜可能にするため、流体溜め部１４は複数の貯溜槽Ａ１－Ａ４を備えていることが好ましい。貯溜槽Ａ１－Ａ４は、流路の幅又は深さを相対的に大きくした箇所として形成され、種々の流体を適切なタイミングで所定量だけ利用するのを可能にする。例えば、第１貯溜槽Ａ１は元細胞を含む流体等を貯溜し、第２貯溜槽Ａ２は、元細胞分離用試薬、抗凝固剤、リン酸緩衝生理食塩水等の流体を貯溜し、第３貯溜槽Ａ３は誘導因子導入試薬等の流体を貯溜し、第４貯溜槽Ａ４は種々の培地、細胞接着用コーティング剤、細胞剥離用試薬等の流体を貯溜する。目的細胞を含む流体等を貯溜する貯溜槽を備えていてもよい。
　図４Ａは細胞作製プレート２内に設けた流体溜め部１４の一例を示している。前述の通り、複数の注入排出部１０と複数の流体溜め部１４を細胞作製プレート２に設け、複数の閉鎖式コネクタ３を介して複数種類の流体を夫々、流体容器１９から流体回路４へ注入可能又は流体回路４から流体容器１９へ排出可能にすると共に、流体溜め部１４に貯溜可能にする。また、複数の移送部１２を流体回路４内に設け、貯溜した複数種類の流体を夫々、流体回路４内で移送可能にすることにより、貯溜した特定の流体を適切なタイミングで所定量だけ移送することが可能になる。これにより、人材又はロボットによる流体の注入排出工程を簡略化できる。さらに、これら流体溜め部１４を第１容積可変部１１に流体連通させ、流体溜め部１４に元々入っていた流体を第１容積可変部１１に押出したり、又は第１容積可変部１１に元々入っていた流体を流体溜め部１４に引出したりすることにより、流体回路４の密閉性を保ちながら流体回路４内での流体の移動を可能にする。
　図４Ｂ－図４Ｃは流体容器１９内に設けた流体溜め部１４の一例を示している。代替実施形態として、細胞作製プレート２とは別個に、流体容器１９に流体溜め部１４と吐出吸引部４０を設け、流体容器１９を複数の閉鎖式コネクタ３のうちの少なくとも１つに接続し、閉鎖式コネクタ３を介して流体を流体回路４へ吐出可能又は流体回路４から吸引可能にしてもよい。また、流体容器１９は、複数種類の流体のうちの少なくとも１つを貯溜可能な流体溜め部１４と、流体を流体回路４へ吐出可能な又は流体回路４から吸引可能な吐出吸引部４０と、を備えていてもよい。複数の吐出吸引部４０を備えた１つの流体容器１９を複数の閉鎖式コネクタ３に接続可能にしてもよく、この場合、複数の閉鎖式コネクタ３を細胞作製プレート２の１つの面に取付けることが好ましい。さらに、移送部１２を流体回路４又は流体容器１９に設け、貯溜した流体を流体回路４内へ移送可能にすることにより、貯溜した特定の流体を適切なタイミングで所定量だけ移送することが可能になる。これにより、人材又はロボットによる流体の注入排出工程を簡略化できる。流体溜め部１４は、図４Ｂに示すような容積可変部材、例えばシリンジ、柔軟性バッグ等で構成してもよいし、又は図４Ｃに示すような容積一定部材、例えば硬質容器等で構成してもよい。後者の場合、これら流体溜め部１４に流体連通する第２容積可変部４１を流体容器１９内に設け、第２容積可変部４１に元々入っていた流体を流体溜め部１４に引出したり又は流体溜め部１４に元々入っていた流体を第２容積可変部４１に押出したりすることにより、流体容器１９の密閉性を保ちながら流体容器１９内での流体の移動を可能にする。
　流体混合部１５は、相互に不混和な複数の流体を混合する混合流路を備えている。混合流路は、流体合流路及び混合流発生路を備えていることが好ましい。流体合流路は相互に不混和な流体を１本の流路に合流させる流路であり、混合流発生路は合流した流体に混合流を発生させる流路である。例えば混合流発生路は、平板の表面から裏面へ向かって貫通する螺旋流路でよい。平板の裏面から表面へ流体を戻すため、平板を貫通する２つの螺旋流路を設け、平板の裏面にはこれら螺旋流路間を流体連通する連通路を設ける。
　細胞分離部１６は、細胞又は細胞塊を分離する分離槽Ｄ１－Ｄ２を備えている。例えば、分離槽Ｄ１－Ｄ２は、流路の幅又は深さを相対的に大きくして形成された貯溜槽であり、第１分離槽Ｄ１は元細胞を含む流体から元細胞のみを含む流体に分離し、第２分離槽Ｄ２は比較的大きな細胞塊のみを沈降させることで、それ以外の細胞塊と分離する。元細胞の分離方法としては、元細胞分離用試薬、パニング、磁気細胞分離（ＭＡＣＳ）、フローサイトメトリー等を用いることができる。
　細胞塊破砕部１７は、分離した細胞塊（１以上の細胞の塊）をさらに破砕する破砕流路を備えている。破砕流路は、上流流路と比べて相対的に小さい流路面積を有し、蛇行することが好ましい。流路を蛇行させることにより、潜流を発生させ、細胞塊に剪断応力を加えて大きく成長した細胞塊を小さな細胞塊に分解する。潜流とは、例えば、渦巻きを生じさせる流れ、乱流、逆流、流れの速さの異なる部分を生じさせる流れ、剪断力を生じさせる流れ、及び進行方向の異なる流れが衝突する部分を生じさせる流れのいずれかをいう。
　細胞製造装置１は、細胞作製プレート２の裏側に着脱可能に連結するベースプレートをさらに備えていることが好ましい。図５Ａ－図５Ｂはベースプレートの一例を示している。ベースプレート５は、細胞作製プレート２の流体制御、温度制御等を行う。細胞作製プレート２はロボット等が作用を及ぼす危険領域側７０の方を向くように配置されるのに対し、ベースプレート５は危険領域側７０とは反対側の安全領域側７１の方を向くように配置される。生物学的汚染防止の観点から、細胞作製プレート２を使い捨て可能とし、ベースプレート５を使い回し可能としてもよい。また、細胞製造装置１は安全領域側７１からメンテナンス可能に構成する。細胞製造装置１がこのような二面的構造を備えることにより、ロボット等が複数の細胞製造装置１に対して１対多で関わり合えるようになる。
　細胞製造装置１は、細胞作製プレート２とベースプレート５の連結面に、位置決め部材７２及びプレート封止部材７３をさらに備えていてもよい。位置決め部材７２は、相互に嵌合する凸部及び凹部でよく、細胞作製プレート２とベースプレート５との連結位置を位置決めする。プレート封止部材７３は、連結面外周に取付けたガスケット、パッキン等でよく、細胞作製プレート２とベースプレート５を連結することにより、プレート封止部材７３の内側が外部空間から遮断され、細胞作製プレート２の裏面からのガス透過が抑制される。ベースプレート５は、移送部１２を駆動する駆動部７４を備えている。駆動部７４は、例えばペリスタルティックポンプを駆動するモータを備えている。さらに、細胞作製プレート２とベースプレート５の連結面に、細胞作製プレート２に配置する電気素子、例えば加温素子、冷却素子、流量センサ等に電力供給する電気接点７５を備えていることが好ましい。
　以上の実施形態によれば、細胞作製プレート２が複数種類の流体を貯溜可能であるか、又は流体容器１９が貯溜した流体を細胞作製プレート２へ吐出可能であるため、複数の機能部位を集約した細胞製造装置１であっても、特定の流体を適切なタイミングで所定量だけ利用することが可能になり、人材又はロボットによる流体の注入排出工程を簡略化できる。
　本明細書において種々の実施形態について説明したが、本発明は、前述した種々の実施形態に限定されるものではなく、以下の特許請求の範囲に記載された範囲内において種々の変更を行えることを認識されたい。
　１　　細胞製造装置
　２　　細胞作製プレート
　３　　閉鎖式コネクタ
　４　　流体回路
　５　　ベースプレート
　１０　　注入排出部
　１０ａ－１０ｆ　　第１－第６注入排出チャネル
　１１　　第１容積可変部
　１２　　移送部
　１３　　細胞誘導培養部
　１３ａ　　細胞誘導培養槽
　１３ｂ　　培地循環路
　１３ｃ　　ｐＨ測定部
　１４　　流体溜め部
　１５　　流体混合部
　１６　　細胞分離部
　１７　　細胞塊破砕部
　１９　　流体容器
　２０　　平板
　２０ａ　　溝
　２０ｂ　　貯溜槽
　２０ｃ　　土手部
　２１　　蓋
　２１ａ　　表蓋
　２１ｂ　　裏蓋
　３０　　培養槽
　３１　　培地槽
　３２　　特定成分透過部材
　４０　　吐出吸引部
　４１　　第２容積可変部
　７０　　危険領域側
　７１　　安全領域側
　７２　　位置決め部材
　７３　　プレート封止部材
　７４　　駆動部
　７５　　電気接点
　Ａ１－Ａ４　　第１－第４貯溜槽
　Ｄ１－Ｄ２　　第１－第２分離槽
　Ｐ１－Ｐ８　　第１－第８ポンプ
　Ｓ　　外部空間

Claims (14)

  1. 　複数の機能部位を集約した流体回路を備える細胞作製プレートと、
    　前記流体回路を外部空間に対して閉鎖的に接続する複数の閉鎖式コネクタと、
    　を備え、
    　前記流体回路は、前記複数の機能部位として、
    　　前記複数の閉鎖式コネクタを介して複数種類の流体を前記流体回路内に注入可能な又は前記流体回路外へ排出可能な複数の注入排出部と、
    　　注入又は排出すべき前記複数種類の流体を貯溜可能な複数の流体溜め部と、
    　　貯溜した前記複数種類の流体に基づき細胞の誘導及び培養の少なくとも一方を行う細胞誘導培養部と、
    　を備える、細胞製造装置。
  2. 　複数の機能部位を集約した流体回路を備える細胞作製プレートを備え、
    　前記流体回路は、前記複数の機能部位として、
    　　複数種類の流体を貯溜可能な複数の流体溜め部と、
    　　貯溜した前記複数種類の流体に基づき細胞の誘導及び培養の少なくとも一方を行う細胞誘導培養部と、
    　を備え、
    　前記流体溜め部は、元細胞を含む流体、細胞分離用試薬、誘導因子導入試薬、初期化用又は誘導用培地、及び目的細胞を含む流体のうちの少なくとも１つを貯溜する、細胞製造装置。
  3. 　前記複数種類の流体によって押出又は引出される流体を貯溜する第１容積可変部をさらに備える、請求項１又は２に記載の細胞製造装置。
  4. 　前記第１容積可変部は、物理的又は化学的な容積可変材を備える、請求項３に記載の細胞製造装置。
  5. 　前記物理的な容積可変材は、柔軟性バッグ又はシリンジを備える、請求項４に記載の細胞製造装置。
  6. 　前記流体回路は、貯溜した前記複数種類の流体を移送可能な複数の移送部をさらに備える、請求項１から５のいずれか一項に記載の細胞製造装置。
  7. 　前記複数の閉鎖式コネクタは、前記細胞作製プレートの１つの面に取付けられており、複数の吐出吸引部を備えた１つの流体容器に接続可能である、請求項１から６のいずれか一項に記載の細胞製造装置。
  8. 　複数の機能部位を集約した流体回路を備える細胞作製プレート、及び前記流体回路を外部空間に対して閉鎖的に接続する複数の閉鎖式コネクタを備える細胞製造装置と、
    　前記複数の閉鎖式コネクタのうちの少なくとも１つに接続可能な流体容器と、
    　を備え、
    　前記流体回路は、
    　　前記複数の閉鎖式コネクタを介して複数種類の流体を前記流体回路内に注入可能な又は前記流体回路外へ排出可能な複数の注入排出部を備え、
    　前記流体容器は、
    　　吐出又は吸引すべき前記複数種類の流体のうちの少なくとも１つを貯溜可能な流体溜め部と、
    　　前記複数の閉鎖式コネクタのうちの少なくとも１つを介して貯溜した前記流体を前記流体回路へ吐出可能な又は前記流体回路から吸引可能な吐出吸引部と、
    　を備える、細胞製造システム。
  9. 　前記流体回路は、注入又は排出した前記流体によって押出又は引出される流体を貯溜する第１容積可変部をさらに備える、請求項８に記載の細胞製造システム。
  10. 　前記第１容積可変部は、物理的又は化学的な容積可変材を備える、請求項９に記載の細胞製造システム。
  11. 　前記流体容器は、吐出又は吸引した前記流体によって引出又は押出される流体を貯溜する第２容積可変部をさらに備える、請求項８から１０のいずれか一項に記載の細胞製造システム。
  12. 　前記第２容積可変部は、物理的又は化学的な容積可変材を備える、請求項１１に記載の細胞製造システム。
  13. 　前記物理的な容積可変材は、柔軟性バッグ又はシリンジを備える、請求項１０又は１２に記載の細胞製造装置。
  14. 　前記流体回路又は前記流体容器が、貯溜した前記流体を前記流体回路内へ移送可能な移送部をさらに備える、請求項８から１３のいずれか一項に記載の細胞製造システム。
PCT/JP2020/021242 2019-08-29 2020-05-28 細胞製造装置及びそのシステム WO2021038998A1 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP20857800.5A EP4023747A4 (en) 2019-08-29 2020-05-28 CELL PRODUCTION APPARATUS AND SYSTEM THEREOF
JP2021542015A JPWO2021038998A1 (ja) 2019-08-29 2020-05-28
US17/637,798 US20230037137A1 (en) 2019-08-29 2020-05-28 Cell production device and system therefor
CN202080060891.3A CN114341340A (zh) 2019-08-29 2020-05-28 细胞制造装置及其***

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962893594P 2019-08-29 2019-08-29
US62/893,594 2019-08-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021038998A1 true WO2021038998A1 (ja) 2021-03-04

Family

ID=74685797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2020/021242 WO2021038998A1 (ja) 2019-08-29 2020-05-28 細胞製造装置及びそのシステム

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20230037137A1 (ja)
EP (1) EP4023747A4 (ja)
JP (1) JPWO2021038998A1 (ja)
CN (1) CN114341340A (ja)
WO (1) WO2021038998A1 (ja)

Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63503201A (ja) * 1986-05-12 1988-11-24 バクスター、インターナショナル、インコーポレイテッド 細胞培養容器へ栄養培地を定量供給するためのシステムおよび方法
JPH09500818A (ja) * 1993-05-07 1997-01-28 バイオスコット リミテッド 細胞培養に使用される粒子沈降タンク
JP2004073084A (ja) * 2002-08-19 2004-03-11 Olympus Corp 培養容器および培養装置
WO2007052716A1 (ja) 2005-11-01 2007-05-10 Medinet Co., Ltd. 細胞培養装置、細胞培養方法、細胞培養プログラム、及び細胞培養システム
JP4183742B1 (ja) 2005-12-13 2008-11-19 国立大学法人京都大学 誘導多能性幹細胞の製造方法
CN103667054A (zh) * 2013-09-18 2014-03-26 中国航天员科研训练中心 一种集成化微流控细胞培养芯片及其制备方法
WO2014049701A1 (ja) 2012-09-26 2014-04-03 株式会社日立製作所 細胞培養容器およびそれを用いた細胞培養装置
JP2014064475A (ja) * 2012-09-24 2014-04-17 Terumo Corp 膜状組織の保存輸送容器および保存輸送方法
JP2014514926A (ja) 2011-04-12 2014-06-26 ミクロドイツ・ゲーエムベーハー 細胞培養装置
JP2014226623A (ja) 2013-05-24 2014-12-08 株式会社島津製作所 マイクロチップ反応装置
WO2017154880A1 (ja) 2016-03-08 2017-09-14 国立研究開発法人産業技術総合研究所 細胞培養装置および細胞培養方法
JP2017221166A (ja) 2016-06-17 2017-12-21 株式会社アイカムス・ラボ 細胞培養装置
JP2018019685A (ja) 2016-08-04 2018-02-08 ファナック株式会社 幹細胞製造システム、幹細胞情報管理システム、細胞輸送設備、及び幹細胞冷凍保存設備
WO2018154788A1 (ja) 2017-02-27 2018-08-30 剛士 田邊 体細胞製造システム

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050006147A (ko) * 2002-04-08 2005-01-15 밀레늄 바이올로직스 인코포레이티드 자동화된 조직 엔지니어링 시스템
EP3233280B1 (en) * 2014-12-18 2021-03-17 Global Life Sciences Solutions Operations UK Ltd Devices, methods and systems for collecting waste from a bioreactor
WO2017040548A1 (en) * 2015-08-31 2017-03-09 I Peace, Inc. Pluripotent stem cell manufacturing system and method for producing induced pluripotent stem cells

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63503201A (ja) * 1986-05-12 1988-11-24 バクスター、インターナショナル、インコーポレイテッド 細胞培養容器へ栄養培地を定量供給するためのシステムおよび方法
JPH09500818A (ja) * 1993-05-07 1997-01-28 バイオスコット リミテッド 細胞培養に使用される粒子沈降タンク
JP2004073084A (ja) * 2002-08-19 2004-03-11 Olympus Corp 培養容器および培養装置
WO2007052716A1 (ja) 2005-11-01 2007-05-10 Medinet Co., Ltd. 細胞培養装置、細胞培養方法、細胞培養プログラム、及び細胞培養システム
JP4183742B1 (ja) 2005-12-13 2008-11-19 国立大学法人京都大学 誘導多能性幹細胞の製造方法
JP2014514926A (ja) 2011-04-12 2014-06-26 ミクロドイツ・ゲーエムベーハー 細胞培養装置
JP2014064475A (ja) * 2012-09-24 2014-04-17 Terumo Corp 膜状組織の保存輸送容器および保存輸送方法
WO2014049701A1 (ja) 2012-09-26 2014-04-03 株式会社日立製作所 細胞培養容器およびそれを用いた細胞培養装置
JP2014226623A (ja) 2013-05-24 2014-12-08 株式会社島津製作所 マイクロチップ反応装置
CN103667054A (zh) * 2013-09-18 2014-03-26 中国航天员科研训练中心 一种集成化微流控细胞培养芯片及其制备方法
WO2017154880A1 (ja) 2016-03-08 2017-09-14 国立研究開発法人産業技術総合研究所 細胞培養装置および細胞培養方法
JP2017221166A (ja) 2016-06-17 2017-12-21 株式会社アイカムス・ラボ 細胞培養装置
JP2018019685A (ja) 2016-08-04 2018-02-08 ファナック株式会社 幹細胞製造システム、幹細胞情報管理システム、細胞輸送設備、及び幹細胞冷凍保存設備
WO2018154788A1 (ja) 2017-02-27 2018-08-30 剛士 田邊 体細胞製造システム

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP4023747A4

Also Published As

Publication number Publication date
EP4023747A4 (en) 2023-11-08
EP4023747A1 (en) 2022-07-06
JPWO2021038998A1 (ja) 2021-03-04
US20230037137A1 (en) 2023-02-02
CN114341340A (zh) 2022-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230002717A1 (en) Somatic cell production system
WO2021038996A1 (ja) 細胞製造装置及びその製造方法
US20220025308A1 (en) Tissue culture platform having multiple well chambers fluidically coupled via microfluidic channels and selector valves
JP2021520847A (ja) 流体オートサンプラ及び培養器
JP7190149B2 (ja) 赤血球除去装置、単核球回収器、細胞培養装置、細胞培養システム、細胞培養方法、及び単核球の回収方法
US20230030031A1 (en) Cell treatment device, suspension culture vessel, and stem cell induction method
US11958050B2 (en) Fluidic devices for closed cell culture applications under current good manufacturing practice
WO2021038997A1 (ja) 細胞製造装置
KR20210111266A (ko) 세포 가공 유닛, 세포 가공 시스템 및 이의 사용 방법
WO2021038998A1 (ja) 細胞製造装置及びそのシステム
CN109055204B (zh) 药物筛选用器官芯片
WO2010077784A1 (en) Test cartridges for flow assays and methods for their use
WO2020262354A1 (ja) 細胞培養器及び細胞培養装置
EP4056673A1 (en) Cell culture device
Yan Development of an epoxy-based microfluidic device for automated circulating tumour cell separation
WO2020250927A1 (ja) 赤血球除去装置、単核球回収器、細胞培養装置、細胞培養システム、細胞培養方法、及び単核球の回収方法
JP2023024283A (ja) 細胞の回収方法及び細胞回収キット
Uvet VSION-BASED ON-CHIP CELL MANIPULATION

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20857800

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021542015

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020857800

Country of ref document: EP

Effective date: 20220329