WO2020237806A1 - 一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐制备方法 - Google Patents

一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐制备方法 Download PDF

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郭鹏
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Definitions

  • the invention belongs to the field of organic synthesis, and specifically relates to a preparation method of 4-fluoro-3-methoxy-5-methylaniline hydrochloride.
  • the present invention provides a preparation method of 4-fluoro-3-methoxy-5-methylaniline hydrochloride.
  • the raw materials used in this preparation method are easily available, low cost, and convenient process operation. Safe, high total yield and environmentally friendly.
  • a preparation method of 4-fluoro-3-methoxy-5-methylaniline hydrochloride, the synthetic route is:
  • a preparation method of 4-fluoro-3-methoxy-5-methylaniline hydrochloride includes the following steps:
  • the 5-bromo-2-fluoro-3-methylphenol is dissolved in an organic solvent, and then an alkali solution is added, and under a nitrogen atmosphere, dimethyl sulfate or methyl iodide or methanol is added dropwise, and the addition is complete. Raise the temperature of the system to 60 ⁇ 80°C and react for 1 ⁇ 2h. After the reaction is completed, the temperature of the system is lowered to room temperature, followed by water quenching reaction, separation, extraction and concentration to obtain 5-bromo-2-fluoro-3- Methyl anisole
  • the 5-bromo-2-fluoro-3-methyl anisole is dissolved in methanolamine or ethanol, and then a catalyst is added, and the system is heated to 40-60°C under a nitrogen atmosphere, and reacted for 2-5 hours. After completion, the temperature of the system is lowered to room temperature, and water quenching reaction, separation, extraction, and concentration are performed to obtain 4-fluoro-3-methoxy-5-methylaniline;
  • the molar ratio of 5-bromo-2-fluoro-toluene, butyl lithium, diisopropylamine, trimethyl borate or isopropyl borate in said S1 is 1:1.0 ⁇ 1.5:1.0 ⁇ 1.5: 1.0 ⁇ 1.5.
  • the oxidant in the S2 is hydrogen peroxide, sodium hypochlorite or sodium hypobromite.
  • the molar ratio of the 5-bromo-2-fluoro-3-methylphenylboronic acid to the oxidant in the S2 is 1:2.0-5.0.
  • the molar ratio of 5-bromo-2-fluoro-3-methylphenol, dimethyl sulfate or methyl iodide or methanol in said S3 is 1:1.0-2.
  • the mass ratio of the 5-bromo-2-fluoro-3-methylanisole to the catalyst in the S4 is 1:0.01-0.1.
  • the organic solvent in the S1 is at least one of tetrahydrofuran, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, and toluene; the mass ratio of the organic solvent to 5-bromo-2-fluoro-toluene is 5 ⁇ 10:1.
  • the organic solvent in the S2 is at least one of tetrahydrofuran, dichloromethane, dioxane, and methyl tert-butyl ether; the organic solvent and 5-bromo-2-fluoro-3-
  • the mass ratio of toluene boronic acid is 5-10:1.
  • the organic solvent in the S3 is at least one of tetrahydrofuran, dioxane, and DMF; the mass ratio of the organic solvent to 5-bromo-2-fluoro-3-methylphenol is 5 to 10:1.
  • the extractant used in the extraction is one or two of methyl tert-butyl ether, ethyl acetate, and dichloromethane;
  • the alkaline solution in the S3 is sodium carbonate, potassium carbonate, and sodium hydroxide At least one of the potassium hydroxide solution;
  • the catalyst in S4 is manganese, iron, nickel, zinc, copper, palladium, rhodium, cesium, platinum, ruthenium or cobalt and their complexes or their complexes;
  • the beneficial effects of the present invention are: the preparation method of 4-fluoro-3-methoxy-5-methylaniline hydrochloride of the present invention starts with cheap and easily available 5-bromo-2-fluorotoluene Raw materials, 4-fluoro-3-methoxy-5-methylaniline hydrochloride is obtained through a 5-step reaction.
  • the process is convenient to operate, low cost, safe, high in total yield and environmentally friendly, suitable for industrial production, and has Broad application prospects.
  • FIG. 4 4-Fluoro-3-methoxy-5-methylaniline hydrochloride.
  • a preparation method of 4-fluoro-3-methoxy-5-methylaniline hydrochloride includes the following steps:
  • a preparation method of 4-fluoro-3-methoxy-5-methylaniline hydrochloride includes the following steps:
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  • NMR results of 4-fluoro-3-methoxy-5-methylaniline NMR results of 4-fluoro-3-methoxy-5-methylaniline: 1HNMR (400MHz, (CD3)2SO) : ⁇ 7.00(1H,s), 6.82(1H,s), 3.82(3H,s), 2.23(3H,s), as shown in Figure 3.

Abstract

本发明公开了一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，属于有机合成领域。一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，合成路线为路线（I）。本发明的一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，以廉价易得的5-溴-2-氟甲苯为起始原料，通过5步反应得到4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐，工艺操作方便、成本低、安全、总收率高且对环境友好，适于工业化生产，具有广阔的应用前景。

Description

一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐制备方法 技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法。
背景技术
2012年，Hui Li,Santa Clara，CA(US)等人用2-氟-3-甲基苯酚为起始原料采用如下路线经4步反应制得到产物4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐(参见US2012/28923；(2012)；(A1)English)。此方法虽然工艺步骤较少，但起始原料不易合成，且价格很高，反应条件苛刻，三废量巨大。尤其是在第一步溴代，第三步硝化，第四步通过高压釜，反应危险系数较高，生产排污量大，易造成环境污染。
Figure PCTCN2019097364-appb-000001
发明内容
针对上述存在的问题，本发明提供了一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，这种制备方法所用原料易得、成本低、工艺操作方便、安全、总收率高且对环境友好。
本发明采用的技术方案为：
一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，合成路线为：
Figure PCTCN2019097364-appb-000002
进一步地，一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，包括下列 步骤：
S1.将5-溴-2-氟甲苯和二异丙胺依次加入到装有有机溶剂的三口瓶中，在0℃下滴加溶有丁基锂的环己烷溶液于三口瓶，滴加完毕，体系降温至-50～-80℃反应1～2h，然后将硼酸三甲酯或硼酸异丙酯的四氢呋喃溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后，继续反应2～4h；待反应完毕，进行水淬灭反应、分离、萃取、浓缩，得5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸；
S2.将所述5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸溶于有机溶剂后将体系降温至0～10℃，然后滴加氧化剂，滴加完毕，在氮气气氛下，将体系升温至室温下反应5～10h，待反应完毕，进行酸淬灭反应、分离、萃取、浓缩，得5-溴-2-氟-3-甲基苯酚；
S3.将所述5-溴-2-氟-3-甲基苯酚溶于有机溶剂，随后加入碱溶液，在氮气气氛下，再滴加硫酸二甲酯或碘甲烷或甲醇，滴加完毕，将体系温度升至60～80℃，反应1～2h，待反应完毕，将体系温度降至室温，随后进行水淬灭反应、分离、萃取、浓缩，得5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚；
S4.将所述5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚溶于甲醇胺或乙醇，随后加入催化剂，氮气气氛下将体系升温至40～60℃，反应2～5h，待反应完毕，将体系温度降至室温，进行水淬灭反应、分离、萃取、浓缩，得4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺；
S5.将所述4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺溶于甲醇或乙醇，随后加入氯化氢或氯化氢乙醇溶液，氮气气氛下将体系升温至60～80℃，回流反应体1～2h，待反应完毕，将体系温度降至室温，边搅拌边向体系中滴加甲基叔丁基醚，随后进行过滤、烘干，得4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐。
进一步地，所述S1中所述5-溴-2-氟-甲苯，丁基锂，二异丙胺，硼酸三甲酯或硼酸异丙酯的摩尔比为1：1.0～1.5：1.0～1.5：1.0～1.5。
进一步地，所述S2中所述氧化剂为双氧水、次氯酸钠或次溴酸钠。
进一步地，所述S2中所述5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸与氧化剂的摩尔比为1：2.0～5.0。
进一步地，所述S3中所述5-溴-2-氟-3-甲基苯酚、硫酸二甲酯或碘甲烷或甲醇的摩尔比为1：1.0～2。
进一步地，所述S4中所述5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚与催化剂的质量比为1：0.01～0.1。
进一步地，所述S1中所述有机溶剂为四氢呋喃、***、甲基叔丁基醚、甲苯中的至少一种；所述有机溶剂与5-溴-2-氟-甲苯的质量比为5～10:1。
进一步地，所述S2中所述有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚中的至少一种；所述有机溶剂与5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸的质量比为5～10:1。
进一步地，所述S3中所述有机溶剂为四氢呋喃，二氧六环，DMF中的至少一种；所述有机溶剂与5-溴-2-氟-3-甲基苯酚的质量比为5～10:1。
具体地，所述萃取所用萃取剂为甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，二氯甲烷中得一种或两种；所述S3中所述碱溶液为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾溶液中的至少一种；所述S4中所述催化剂为锰、铁、镍、锌、铜、钯、铑、铯、铂、钌或钴及其络合物或其配合物；所述S4中甲醇胺或乙醇与5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚的质量比为0.6～1:1；所述S5中甲醇或乙醇与4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺的质量比为5～10:1。
本发明的有益效果是：本发明的一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，以廉价易得的5-溴-2-氟甲苯为起始原料，通过5步反应得到4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐，工艺操作方便、成本低、安全、总收率高且对环境友好，适于工业化生产，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1 5-溴-2-氟-3-甲基苯酚的核磁共振谱；
图2 5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚的核磁共振谱；
图3 4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺的核磁共振谱；
图4 4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐。
具体实施方式
本发明所述的实施例可以在上述技术方案的基础上，通过具体范围的不同替换，可以得到无数个实施例，因此，以下所述的几个实施例，仅仅只是无数个实施例中的较优实施例，任何在上述技术方案所做的技术替换，均属于本发明的保护范围。
实施例1
一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，包括下列步骤：
S1. 5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸的制备
将5-溴-2-氟甲苯(50g，1.0eq)，二异丙胺(34.8g，1.3eq)依次加入到盛有四氢呋喃(500g)的三口瓶中，在0℃下，滴加丁基锂(22g，1.3eq)的环己烷(100g)溶液，滴加完毕后，体系降温至-65℃，体系反应2h，然后将硼酸异丙酯(64.7g，1.3eq)的四氢呋喃(100g)溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后，继续反应3h。反应结束后，向反应体系缓慢加入水，分离有机相，水相用甲基叔丁基醚(500g，)萃取产物，浓缩有机相至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)得到5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸，收率：90％。
S2. 5-溴-2-氟-3-甲基苯酚的制备
将5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸(50g，1.0eq)溶于四氢呋喃(500g，)中，降温至5℃，缓慢滴加双氧水(30g，2.0eq)到反应体系中，滴加完毕，在氮气气氛下，将体系升到室温反应7h，待反应完毕后，向反应体系缓慢加入盐酸，随后用甲基叔丁基醚(250g)萃取有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)得到5-溴-2-氟-3-甲基苯酚，收率：90％。
S3. 5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚的制备
将5-溴-2-氟-3-甲基苯酚(50g，1.0eq)溶于DMF(250g)，随后加入氢氧化钾溶液(27.3g，2.0eq)，在氮气气氛下，再滴加碘甲烷(65g，2.0eq)， 滴加完毕，将体系温度升至70℃，反应2h，原料反应完毕，将体系降至室温，向体系中加入水进行淬灭反应，用甲基叔丁基醚(500g)萃取有机相，分离有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)得到5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚，收率：90％。
S4. 4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺的制备
将5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚(50g，1.0eq)溶于甲醇胺溶液(30g，2.0eq)中，加入催化剂5g，在氮气气氛下，将体系温度升至50℃，反应2h，待反应完毕，将体系降至室温，向体系中加入水进行淬灭反应，用甲基叔丁基醚(100g)萃取有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)，得到4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺，收率：90％。
S5. 4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐
将4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺(50g，1.0eq)溶于乙醇(250g)，随后加入氯化氢乙醇溶液(40g，2.0eq)，在氮气气氛下，将体系温度升至70℃，回流反应2h，待反应完毕，将体系降至室温，边搅拌边向体系中加入甲基叔丁基醚(250g)，有大量固体析出，搅拌数分钟，过滤，烘干，得到4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐，收率：90％。
实施例2
一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，包括下列步骤：
S1. 5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸的制备
将5-溴-2-氟甲苯(50g，1.0eq)，二异丙胺(34.8g，1.3eq)依次加入到盛有四氢呋喃(500g)的三口瓶中，在0℃下，滴加丁基锂(22g，1.3eq)的环己烷(100g)溶液，滴加完毕后，体系降温至-50℃，体系反应1.5h，然后将硼酸异丙酯(64.7g，1.3eq)的四氢呋喃(100g)溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后，继续反应4h。反应结束后，向反应体系缓慢加入水，分离有机相，水相用乙酸乙酯(500g，)萃取产物，浓缩有机相至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)得到5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸，收率：75％。
S2. 5-溴-2-氟-3-甲基苯酚的制备
将5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸(50g，1.0eq)溶于四氢呋喃(500g，)中，降温至0℃，缓慢滴加双氧水(30g，2.0eq)到反应体系中，滴加完毕，在氮气气氛下，将体系升到室温反应10h，待反应完毕后，向反应体系缓慢加入盐酸，随后用乙酸乙酯(250g)萃取有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)得到5-溴-2-氟-3-甲基苯酚，收率：82％。
S3. 5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚的制备
将5-溴-2-氟-3-甲基苯酚(50g，1.0eq)溶于DMF(250g)，随后加入氢氧化钾溶液(27.3g，2.0eq)，在氮气气氛下，再滴加碘甲烷(65g，2.0eq)，滴加完毕，将体系温度升至60℃，反应1.5h，原料反应完毕，将体系降至室温，向体系中加入水进行淬灭反应，用乙酸乙酯(500g)萃取有机相，分离有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)得到5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚，收率：80％。
S4. 4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺的制备
将5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚(50g，1.0eq)溶于甲醇胺溶液(30g，2.0eq)中，加入催化剂0.5g，在氮气气氛下，将体系温度升至40℃，反应3h，待反应完毕，将体系降至室温，向体系中加入水进行淬灭反应，用乙酸乙酯(100g)萃取有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)，得到4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺，收率：78％。
S5. 4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐
将4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺(50g，1.0eq)溶于乙醇(250g)，随后加入氯化氢乙醇溶液(40g，2.0eq)，在氮气气氛下，将体系温度升至80℃，回流反应1.5h，待反应完毕，将体系降至室温，边搅拌边向体系中加入乙酸乙酯(250g)，有大量固体析出，搅拌数分钟，过滤，烘干，得到4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐，收率：79％。
实施例3
一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，包括下列步骤：
S1. 5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸的制备
将5-溴-2-氟甲苯(50g，1.0eq)，二异丙胺(34.8g，1.3eq)依次加入到盛有四氢呋喃(500g)的三口瓶中，在0℃下，滴加丁基锂(22g，1.3eq)的环己烷(100g)溶液，滴加完毕后，体系降温至-80℃，体系反应1h，然后将硼酸异丙酯(64.7g，1.3eq)的四氢呋喃(100g)溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后，继续反应2h。反应结束后，向反应体系缓慢加入水，分离有机相，水相用二氯甲烷(500g，)萃取产物，浓缩有机相至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)得到5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸，收率：80％。
S2. 5-溴-2-氟-3-甲基苯酚的制备
将5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸(50g，1.0eq)溶于四氢呋喃(500g，)中，降温至10℃，缓慢滴加双氧水(30g，2.0eq)到反应体系中，滴加完毕，在氮气气氛下，将体系升到室温反应5h，待反应完毕后，向反应体系缓慢加入盐酸，随后用二氯甲烷(250g)萃取有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)得到5-溴-2-氟-3-甲基苯酚，收率：82％。
S3. 5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚的制备
将5-溴-2-氟-3-甲基苯酚(50g，1.0eq)溶于DMF(250g)，随后加入氢氧化钾溶液(27.3g，2.0eq)，在氮气气氛下，再滴加碘甲烷(65g，2.0eq)，滴加完毕，将体系温度升至80℃，反应1h，原料反应完毕，将体系降至室温，向体系中加入水进行淬灭反应，用二氯甲烷(500g)萃取有机相，分离有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)得到5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚，收率：85％。
S4. 4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺的制备
将5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚(50g，1.0eq)溶于乙醇溶液(65g，2.0eq)中，加入催化剂2.5g，在氮气气氛下，将体系温度升至60℃，反应5h，待反应完毕，将体系降至室温，向体系中加入水进行淬灭反应，用二氯甲烷(100g)萃取有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)，得到4-氟-3-甲氧 基-5-甲基苯胺，收率：83％。
S5. 4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐
将4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺(50g，1.0eq)溶于甲醇(250g)，随后加入氯化氢乙醇溶液(40g，2.0eq)，在氮气气氛下，将体系温度升至60℃，回流反应1h，待反应完毕，将体系降至室温，边搅拌边向体系中加入二氯甲烷(250g)，有大量固体析出，搅拌数分钟，过滤，烘干，得到4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐，收率：85％。
实施例4
一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，包括下列步骤：
S1. 5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸的制备
将5-溴-2-氟甲苯(50g，1.0eq)，二异丙胺(34.8g，1.3eq)依次加入到盛有四氢呋喃(500g)的三口瓶中，在0℃下，滴加丁基锂(22g，1.3eq)的环己烷(100g)溶液，滴加完毕后，体系降温至-65℃，体系反应2h，然后将硼酸三甲酯(35.8g，1.3eq)的四氢呋喃(100g)溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后，继续反应3h。反应结束后，向反应体系缓慢加入水，分离有机相，水相用甲基叔丁基醚(500g，)萃取产物，浓缩有机相至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)得到5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸，收率：85％。
S2. 5-溴-2-氟-3-甲基苯酚的制备
将5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸(50g，1.0eq)溶于四氢呋喃(500g，)中，降温至5℃，缓慢滴加次氯酸钠(120g，2.0eq)到反应体系中，滴加完毕，在氮气气氛下，将体系升到室温反应7h，待反应完毕后，向反应体系缓慢加入盐酸，随后用甲基叔丁基醚(250g)萃取有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)得到5-溴-2-氟-3-甲基苯酚，收率：88％。
S3. 5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚的制备
将5-溴-2-氟-3-甲基苯酚(50g，1.0eq)溶于DMF(250g)，随后加入氢氧化钾溶液(27.3g，2.0eq)，在氮气气氛下，再滴加碘甲烷(65g，2.0eq)， 滴加完毕，将体系温度升至70℃，反应2h，原料反应完毕，将体系降至室温，向体系中加入水进行淬灭反应，用甲基叔丁基醚(500g)萃取有机相，分离有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)得到5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚，收率：86％。
S4. 4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺的制备
将5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚(50g，1.0eq)溶于甲醇胺溶液(30g，2.0eq)中，加入催化剂2.5g，在氮气气氛下，将体系温度升至50℃，反应2h，待反应完毕，将体系降至室温，向体系中加入水进行淬灭反应，用甲基叔丁基醚(100g)萃取有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)，得到4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺，收率：85％。
S5. 4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐
将4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺(50g，1.0eq)溶于乙醇(250g)，随后加入氯化氢乙醇溶液(40g，2.0eq)，在氮气气氛下，将体系温度升至70℃，回流反应2h，待反应完毕，将体系降至室温，边搅拌边向体系中加入甲基叔丁基醚(250g)，有大量固体析出，搅拌数分钟，过滤，烘干，得到4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐，收率：88％。
实施例5
一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，包括下列步骤：
S1. 5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸的制备
将5-溴-2-氟甲苯(50g，1.0eq)，二异丙胺(34.8g，1.3eq)依次加入到盛有四氢呋喃(500g)的三口瓶中，在0℃下，滴加丁基锂(22g，1.3eq)的环己烷(100g)溶液，滴加完毕后，体系降温至-65℃，体系反应2h，然后将硼酸异丙酯(64.7g，1.3eq)的四氢呋喃(100g)溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后，继续反应3h。反应结束后，向反应体系缓慢加入水，分离有机相，水相用甲基叔丁基醚(500g，)萃取产物，浓缩有机相至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)得到5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸，收率：90％。
S2. 5-溴-2-氟-3-甲基苯酚的制备
将5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸(50g，1.0eq)溶于四氢呋喃(500g，)中，降温至5℃，缓慢滴加次溴酸钠(150g，2.0eq)到反应体系中，滴加完毕，在氮气气氛下，将体系升到室温反应7h，待反应完毕后，向反应体系缓慢加入盐酸，随后用甲基叔丁基醚(250g)萃取有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)得到5-溴-2-氟-3-甲基苯酚，收率：90％。
S3. 5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚的制备
将5-溴-2-氟-3-甲基苯酚(50g，1.0eq)溶于DMF(250g)，随后加入氢氧化钾溶液(27.3g，2.0eq)，在氮气气氛下，再滴加硫酸二甲酯(61.5g，2.0eq)，滴加完毕，将体系温度升至70℃，反应2h，原料反应完毕，将体系降至室温，向体系中加入水进行淬灭反应，用甲基叔丁基醚(500g)萃取有机相，分离有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)得到5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚，收率：88％。
S4. 4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺的制备
将5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚(50g，1.0eq)溶于甲醇胺溶液(30g，2.0eq)中，加入催化剂2.5g，在氮气气氛下，将体系温度升至50℃，反应2h，待反应完毕，将体系降至室温，向体系中加入水进行淬灭反应，用甲基叔丁基醚(100g)萃取有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)，得到4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺，收率：85％。
S5. 4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐
将4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺(50g，1.0eq)溶于乙醇(250g)，随后加入氯化氢乙醇溶液(40g，2.0eq)，在氮气气氛下，将体系温度升至70℃，回流反应2h，待反应完毕，将体系降至室温，边搅拌边向体系中加入甲基叔丁基醚(250g)，有大量固体析出，搅拌数分钟，过滤，烘干，得到4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐，收率：87％。
实施例6
一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，包括下列步骤：
S1. 5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸的制备
将5-溴-2-氟甲苯(50g，1.0eq)，二异丙胺(34.8g，1.3eq)依次加入到盛有四氢呋喃(500g)的三口瓶中，在0℃下，滴加丁基锂(22g，1.3eq)的环己烷(100g)溶液，滴加完毕后，体系降温至-65℃，体系反应2h，然后将硼酸三甲酯(35.8g，1.3eq)的四氢呋喃(100g)溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后，继续反应3h。反应结束后，向反应体系缓慢加入水，分离有机相，水相用甲基叔丁基醚(500g，)萃取产物，浓缩有机相至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)得到5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸，收率：88％。
S2. 5-溴-2-氟-3-甲基苯酚的制备
将5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸(50g，1.0eq)溶于四氢呋喃(500g，)中，降温至5℃，缓慢滴加次溴酸钠(150g，2.0eq)到反应体系中，滴加完毕，在氮气气氛下，将体系升到室温反应7h，待反应完毕后，向反应体系缓慢加入盐酸，随后用甲基叔丁基醚(250g)萃取有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)得到5-溴-2-氟-3-甲基苯酚，收率：85％。
S3. 5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚的制备
将5-溴-2-氟-3-甲基苯酚(50g，1.0eq)溶于DMF(250g)，随后加入氢氧化钾溶液(27.3g，2.0eq)，在氮气气氛下，再滴加甲醇(100g，2.0eq)，滴加完毕，将体系温度升至70℃，反应2h，原料反应完毕，将体系降至室温，向体系中加入水进行淬灭反应，用甲基叔丁基醚(500g)萃取有机相，分离有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)得到5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚，收率：85％。
S4. 4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺的制备
将5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚(50g，1.0eq)溶于甲醇胺溶液(30g，2.0eq)中，加入催化剂2.5g，在氮气气氛下，将体系温度升至50℃，反应2h，待反应完毕，将体系降至室温，向体系中加入水进行淬灭反应，用甲基叔丁基醚(100g)萃取有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)，得到4-氟-3-甲 氧基-5-甲基苯胺，收率：86％。
S5. 4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐
将4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺(50g，1.0eq)溶于乙醇(250g)，随后加入氯化氢乙醇溶液(40g，2.0eq)，在氮气气氛下，将体系温度升至70℃，回流反应2h，待反应完毕，将体系降至室温，边搅拌边向体系中加入甲基叔丁基醚(250g)，有大量固体析出，搅拌数分钟，过滤，烘干，得到4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐，收率：83％。
实施例7
一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，包括下列步骤：
S1. 5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸的制备
将5-溴-2-氟甲苯(50g，1.0eq)，二异丙胺(34.8g，1.3eq)依次加入到盛有甲基叔丁基醚(250g)的三口瓶中，在0℃下，滴加丁基锂(22g，1.3eq)的环己烷(100g)溶液，滴加完毕后，体系降温至-65℃，体系反应2h，然后将硼酸异丙酯(64.7g，1.3eq)的四氢呋喃(100g)溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后，继续反应3h。反应结束后，向反应体系缓慢加入水，分离有机相，水相用甲基叔丁基醚(500g，)萃取产物，浓缩有机相至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)得到5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸，收率：80％。
S2. 5-溴-2-氟-3-甲基苯酚的制备
将5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸(50g，1.0eq)溶于甲基叔丁基醚(250g)中，降温至5℃，缓慢滴加双氧水(30g，2.0eq)到反应体系中，滴加完毕，在氮气气氛下，将体系升到室温反应7h，待反应完毕后，向反应体系缓慢加入盐酸，随后用甲基叔丁基醚(250g)萃取有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)得到5-溴-2-氟-3-甲基苯酚，收率：82％。
S3. 5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚的制备
将5-溴-2-氟-3-甲基苯酚(50g，1.0eq)溶于四氢呋喃(400g)，随后加入氢氧化钾溶液(27.3g，2.0eq)，在氮气气氛下，再滴加碘甲烷(65g，2.0eq)， 滴加完毕，将体系温度升至70℃，反应2h，原料反应完毕，将体系降至室温，向体系中加入水进行淬灭反应，用甲基叔丁基醚(500g)萃取有机相，分离有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)得到5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚，收率：85％。
S4. 4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺的制备
将5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚(50g，1.0eq)溶于甲醇胺溶液(40g，2.67eq)中，加入催化剂2.5g，在氮气气氛下，将体系温度升至50℃，反应2h，待反应完毕，将体系降至室温，向体系中加入水进行淬灭反应，用甲基叔丁基醚(100g)萃取有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)，得到4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺，收率：82％。
S5. 4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐
将4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺(50g，1.0eq)溶于乙醇(500g)，随后加入氯化氢乙醇溶液(40g，2.0eq)，在氮气气氛下，将体系温度升至70℃，回流反应2h，待反应完毕，将体系降至室温，边搅拌边向体系中加入甲基叔丁基醚(250g)，有大量固体析出，搅拌数分钟，过滤，烘干，得到4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐，收率：83％。
实施例8
一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，包括下列步骤：
S1. 5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸的制备
将5-溴-2-氟甲苯(50g，1.0eq)，二异丙胺(34.8g，1.3eq)依次加入到盛有***(400g)的三口瓶中，在0℃下，滴加丁基锂(22g，1.3eq)的环己烷(100g)溶液，滴加完毕后，体系降温至-65℃，体系反应2h，然后将硼酸异丙酯(64.7g，1.3eq)的四氢呋喃(100g)溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后，继续反应3h。反应结束后，向反应体系缓慢加入水，分离有机相，水相用甲基叔丁基醚(500g，)萃取产物，浓缩有机相至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)得到5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸，收率：75％。
S2. 5-溴-2-氟-3-甲基苯酚的制备
将5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸(50g，1.0eq)溶于二氧六环(250g)中，降温至5℃，缓慢滴加双氧水(30g，2.0eq)到反应体系中，滴加完毕，在氮气气氛下，将体系升到室温反应7h，待反应完毕后，向反应体系缓慢加入盐酸，随后用甲基叔丁基醚(250g)萃取有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)得到5-溴-2-氟-3-甲基苯酚，收率：80％。
S3. 5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚的制备
将5-溴-2-氟-3-甲基苯酚(50g，1.0eq)溶于二氧六环(500g)，随后加入碳酸钠溶液(51.7g，2.0eq)，在氮气气氛下，再滴加碘甲烷(65g，2.0eq)，滴加完毕，将体系温度升至70℃，反应2h，原料反应完毕，将体系降至室温，向体系中加入水进行淬灭反应，用甲基叔丁基醚(500g)萃取有机相，分离有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)得到5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚，收率：78％。
S4. 4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺的制备
将5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚(50g，1.0eq)溶于甲醇胺溶液(50g，3.3eq)中，加入催化剂0.5g，在氮气气氛下，将体系温度升至50℃，反应2h，待反应完毕，将体系降至室温，向体系中加入水进行淬灭反应，用甲基叔丁基醚(100g)萃取有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)，得到4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺，收率：75％。
S5. 4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐
将4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺(50g，1.0eq)溶于乙醇(400g)，随后加入氯化氢乙醇溶液(40g，2.0eq)，在氮气气氛下，将体系温度升至70℃，回流反应2h，待反应完毕，将体系降至室温，边搅拌边向体系中加入甲基叔丁基醚(250g)，有大量固体析出，搅拌数分钟，过滤，烘干，得到4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐，收率：80％。
实施例9
一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，包括下列步骤：
S1. 5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸的制备
将5-溴-2-氟甲苯(50g，1.0eq)，二异丙胺(26.7g，1eq)依次加入到盛有四氢呋喃(500g)的三口瓶中，在0℃下，滴加丁基锂(16.92g，1eq)的环己烷(100g)溶液，滴加完毕后，体系降温至-65℃，体系反应2h，然后将硼酸异丙酯(49.77g，1.3eq)的四氢呋喃(100g)溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后，继续反应3h。反应结束后，向反应体系缓慢加入水，分离有机相，水相用甲基叔丁基醚(500g，)萃取产物，浓缩有机相至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)得到5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸，收率：85％。
S2. 5-溴-2-氟-3-甲基苯酚的制备
将5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸(50g，1.0eq)溶于四氢呋喃(500g，)中，降温至5℃，缓慢滴加双氧水(45g，3.0eq)到反应体系中，滴加完毕，在氮气气氛下，将体系升到室温反应7h，待反应完毕后，向反应体系缓慢加入盐酸，随后用甲基叔丁基醚(250g)萃取有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)得到5-溴-2-氟-3-甲基苯酚，收率：80％。
S3. 5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚的制备
将5-溴-2-氟-3-甲基苯酚(50g，1.0eq)溶于DMF(250g)，随后加入氢氧化钾溶液(27.3g，2.0eq)，在氮气气氛下，再滴加碘甲烷(32.5g，1.0eq)，滴加完毕，将体系温度升至70℃，反应2h，原料反应完毕，将体系降至室温，向体系中加入水进行淬灭反应，用甲基叔丁基醚(500g)萃取有机相，分离有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)得到5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚，收率：75％。
S4. 4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺的制备
将5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚(50g，1.0eq)溶于甲醇胺溶液(30g，2.0eq)中，加入催化剂铑(2.5g)，在氮气气氛下，将体系温度升至50℃，反应2h，待反应完毕，将体系降至室温，向体系中加入水进行淬灭反应，用甲基叔丁基醚(100g)萃取有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)，得到 4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺，收率：90％。
S5. 4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐
将4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺(50g，1.0eq)溶于乙醇(250g)，随后加入氯化氢乙醇溶液(40g，2.0eq)，在氮气气氛下，将体系温度升至70℃，回流反应2h，待反应完毕，将体系降至室温，边搅拌边向体系中加入甲基叔丁基醚(250g)，有大量固体析出，搅拌数分钟，过滤，烘干，得到4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐，收率：89％。
实施例10
一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，包括下列步骤：
S1. 5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸的制备
将5-溴-2-氟甲苯(50g，1.0eq)，二异丙胺(40.15g，1.5eq)依次加入到盛有四氢呋喃(500g)的三口瓶中，在0℃下，滴加丁基锂(25.38g，1.5eq)的环己烷(100g)溶液，滴加完毕后，体系降温至-65℃，体系反应2h，然后将硼酸异丙酯(74.65g，1.5eq)的四氢呋喃(100g)溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后，继续反应3h。反应结束后，向反应体系缓慢加入水，分离有机相，水相用甲基叔丁基醚(500g，)萃取产物，浓缩有机相至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)得到5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸，收率：75％。
S2. 5-溴-2-氟-3-甲基苯酚的制备
将5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸(50g，1.0eq)溶于四氢呋喃(500g，)中，降温至5℃，缓慢滴加双氧水(75g，5.0eq)到反应体系中，滴加完毕，在氮气气氛下，将体系升到室温反应7h，待反应完毕后，向反应体系缓慢加入盐酸，随后用甲基叔丁基醚(250g)萃取有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)得到5-溴-2-氟-3-甲基苯酚，收率：80％。
S3. 5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚的制备
将5-溴-2-氟-3-甲基苯酚(50g，1.0eq)溶于DMF(250g)，随后加入氢氧化钾溶液(27.3g，2.0eq)，在氮气气氛下，再滴加碘甲烷(48.75g，1.5eq)， 滴加完毕，将体系温度升至70℃，反应2h，原料反应完毕，将体系降至室温，向体系中加入水进行淬灭反应，用甲基叔丁基醚(500g)萃取有机相，分离有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)得到5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚，收率：89％。
S4. 4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺的制备
将5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚(50g，1.0eq)溶于甲醇胺溶液(30g，2.0eq)中，加入催化剂钯(0.5g)，在氮气气氛下，将体系温度升至50℃，反应2h，待反应完毕，将体系降至室温，向体系中加入水进行淬灭反应，用甲基叔丁基醚(100g)萃取有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝20:1)，得到4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺，收率：80％。
S5. 4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐
将4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺(50g，1.0eq)溶于乙醇(250g)，随后加入氯化氢乙醇溶液(40g，2.0eq)，在氮气气氛下，将体系温度升至70℃，回流反应2h，待反应完毕，将体系降至室温，边搅拌边向体系中加入甲基叔丁基醚(250g)，有大量固体析出，搅拌数分钟，过滤，烘干，得到4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐，收率：82％。
5-溴-2-氟-3-甲基苯酚的核磁检测结果： 1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ6.91(1H,s),6.86(1H,s),2.17(3H,s)，如图1所示。
5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚的核磁检测结果： 1H NMR(400MHz，(CD3)2SO):δ7.15(1H,s),7.03(1H,s),3.82(3H,s),2.19(3H,s)，如图2所示。
4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺的的核磁检测结果：4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺的核磁检测结果：1HNMR(400MHz，(CD3)2SO):δ7.00(1H,s),6.82(1H,s),3.82(3H,s),2.23(3H,s)，如图3所示。
4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的核磁检测结果： 1H NMR(400MHz，(CD3)2SO):δ7.00(1H,s),6.82(1H,s),3.82(3H,s),2.23(3H,s)，如图4所示。

Claims (10)

  1. 一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，合成路线为：
    Figure PCTCN2019097364-appb-100001
  2. 如权利要求1所述的一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
    S1.将5-溴-2-氟甲苯和二异丙胺依次加入到装有有机溶剂的三口瓶中，在0℃下滴加溶有丁基锂的环己烷溶液于三口瓶，滴加完毕，体系降温至-50～-80℃反应1～2h，然后将硼酸三甲酯或硼酸异丙酯的四氢呋喃溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后，继续反应2～4h；待反应完毕，进行水淬灭反应、分离、萃取、浓缩，得5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸；
    S2.将所述5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸溶于有机溶剂后将体系降温至0～10℃，然后滴加氧化剂，滴加完毕，在氮气气氛下，将体系升温至室温下反应5～10h，待反应完毕，进行酸淬灭反应、分离、萃取、浓缩，得5-溴-2-氟-3-甲基苯酚；
    S3.将所述5-溴-2-氟-3-甲基苯酚溶于有机溶剂中，随后加入碱溶液，在氮气气氛下，再滴加硫酸二甲酯或碘甲烷或甲醇，滴加完毕，将体系温度升至60～80℃，反应1～2h，待反应完毕，将体系温度降至室温，随后进行水淬灭反应、分离、萃取、浓缩，得5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚；
    S4.将所述5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚溶于甲醇胺或乙醇中，随后加入催化剂，氮气气氛下将体系升温至40～60℃，反应2～5h，待反应完毕，将体系温度降至室温，进行水淬灭反应、分离、萃取、浓缩，得4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺；
    S5.将所述4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺溶于甲醇或乙醇，随后加入氯化氢或氯化氢乙醇溶液，氮气气氛下将体系升温至60～80℃，回流反应体1～2h，待反应完毕，将体系温度降至室温，边搅拌边向体系中滴加甲基叔丁基醚， 随后进行过滤、烘干，得4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐。
  3. 如权利要求2所述的一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述S1中所述5-溴-2-氟-甲苯，丁基锂，二异丙胺，硼酸三甲酯或硼酸异丙酯的摩尔比为1：1.0～1.5：1.0～1.5：1.0～1.5。
  4. 如权利要求2所述的一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述S2中所述氧化剂为双氧水、次氯酸钠或次溴酸钠。
  5. 如权利要求2所述的一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述S2中所述5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸与氧化剂的摩尔比为1：2.0～5.0。
  6. 如权利要求2所述的一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述S3中所述5-溴-2-氟-3-甲基苯酚、硫酸二甲酯或碘甲烷或甲醇的摩尔比为1：1.0～2。
  7. 如权利要求2所述的一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述S4中所述5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醚与催化剂的质量比为1：0.01～0.1。
  8. 如权利要求2所述的一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述S1中所述有机溶剂为四氢呋喃、***、甲基叔丁基醚、甲苯中的至少一种；所述有机溶剂与5-溴-2-氟-甲苯的质量比为5～10:1。
  9. 如权利要求2所述的一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述S2中所述有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚中的至少一种；所述有机溶剂与5-溴-2-氟-3-甲基苯硼酸的质量比为5～10:1。
  10. 如权利要求2所述的一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述S3中所述有机溶剂为四氢呋喃，二氧六环，DMF中的至少一种；所述有机溶剂与5-溴-2-氟-3-甲基苯酚的质量比为5～10:1。
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