WO2020121027A1 - Composiciones de alprazolam amorfo con actividad ansiolítica, con etilcelulosa y crospovidona, y procedimientos correspondientes - Google Patents

Composiciones de alprazolam amorfo con actividad ansiolítica, con etilcelulosa y crospovidona, y procedimientos correspondientes Download PDF

Info

Publication number
WO2020121027A1
WO2020121027A1 PCT/IB2018/059911 IB2018059911W WO2020121027A1 WO 2020121027 A1 WO2020121027 A1 WO 2020121027A1 IB 2018059911 W IB2018059911 W IB 2018059911W WO 2020121027 A1 WO2020121027 A1 WO 2020121027A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alprazolam
tablets
premix
suspension
composition
Prior art date
Application number
PCT/IB2018/059911
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Mario Atilio Los
Original Assignee
Laboratorios Bagó S.A.
Eastbrand Holding Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios Bagó S.A., Eastbrand Holding Gmbh filed Critical Laboratorios Bagó S.A.
Priority to PCT/IB2018/059911 priority Critical patent/WO2020121027A1/es
Publication of WO2020121027A1 publication Critical patent/WO2020121027A1/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Definitions

  • the present invention relates to a process for the production of a granule in common use formed from a specific premix containing the active ingredient alprazolam previously dissolved and subsequently distributed homogeneously to the mostly amorphous physical state throughout the mass of excipients and, where the granulate is optionally compressed or fractionated and packed as a powder to prepare suspensions.
  • Pharmaceutical compositions containing the granulate and processes for preparing the premix, granules and pharmaceutical compositions are also described.
  • alprazolam contained in the composition is mostly in an amorphous physical state. In this sense, in general, when in the present description and claims reference is made to "amorphous alprazolam” or “mostly amorphous alprazolam” it should be understood that it refers to an alprazolam that has less than 10% in crystalline state.
  • composition is presented indistinctly in the form of orally disintegrating scored tablets (ODT) made by simple compression of the granules, or in powder form to form the suspension for administration to the patient with water or another drink.
  • ODT orally disintegrating scored tablets
  • the product is made by simple fractionation and conditioning of said commonly used granules.
  • the scored tablets have an in vitro disintegration time of less than 20 seconds and preferably less than 15 seconds according to the test described in USP 37. In the oral cavity, disintegration begins before 5 seconds and is complete before 8 seconds.
  • the tablets do not require the use of water for administration.
  • they can also be administered in the form of a suspension with a pleasant taste, after breaking up into a small volume of water.
  • the dissolution rate of alprazolam containing the composition In addition to the significant disintegration rate, the dissolution rate of alprazolam containing the composition. Thus, for example, compared to commercial products used as benchmarks, the dissolution rate of alprazolam was greater than 70% after 30 seconds, according to the dissolution test described in USP 37, in buffer medium at pH 6.0. Novel feature not previously described, which contributes to initiating the oropharyngeal absorption of alprazolam before swallowing the suspension formed by the tablets with saliva in the oral cavity
  • composition in the form of powder to form a suspension with water determines the immediate availability of the alprazolam it contains when entering the oral cavity
  • the absence of nuisance particles in the oral cavity from the composition and its pleasant taste contribute to patient acceptability.
  • the acceptability of the composition is greater and more prominent in geriatric, pediatric or neurological situations that determine swallowing problems.
  • composition due to the unexpected disintegration speed together with the remarkable dissolution speed of the active ingredient it contains presents a faster therapeutic effect than traditional oral tablets containing alprazolam.
  • the composition also has convenient flexibility due to its easy dosage fractionation during administration.
  • Tablets for oral use are the most preferred dosage form among all dosage forms available for human use.
  • oral tablets frequently present administration difficulties associated with inconveniences during swallowing the tablet. Such swallowing difficulty is even observed in patients who do not have feeding problems and is a consequence of the size of the tablet, surface or taste.
  • ODT Oral Disintegration Tablets
  • ODT tablets The disintegration of ODT tablets is fast. In contact with saliva they disintegrate forming a suspension that can be easily ingested by the patient.
  • these pharmaceutical forms for oral use can improve the absorption of the active ingredient they contain and offer greater bioavailability than conventional tablets and capsules.
  • ODT tablets also called “orodispersible”
  • Pregastric or oropharyngeal absorption involves absorption through the sublingual and buccal mucosa.
  • the active ingredient fraction of the pharmaceutical composition absorbed by this route prevents the enterohepatic passage and contributes to achieving the presence of the active ingredient in blood in less time than absorption through the gastrointestinal tract, generating a faster therapeutic effect.
  • ODT rapidly disintegrating tablets
  • the difference in the release rate of the active ingredient in rapidly disintegrating tablets (ODT) has been up to five times greater than the release rate in conventional tablets. This is highlighted for clonazepam Shirsand SB and colab. (Indian J. Pharm. Sci. 2009; 71, 567-572).
  • the tablets are obtained by direct compression from crystals of the active ingredient coated to taste masking and micro granules containing disintegrating agents with high swelling capacity.
  • sugars that is made by granulation and where the sugars with little plastic characteristics (mannitol, lactose, glucose, sucrose or erythritol) but more soluble are covered by another sugar with greater plasticity (maltose, sorbitol, trehalose).
  • the active ingredient is added during granulation or at a later stage.
  • microparticles of polymers airborne, methacrylic, methylcellulose, ethylcellulose resins
  • mannitol and oxide of magnesium to facilitate the release of the active ingredient from the polymer.
  • the pressure applied during compression is generally low to avoid the breakdown of the microparticles that worsens the flavor of the product.
  • the tablets have very little hardness and are packed in an aluminum blister using a special filling machine.
  • the tablets obtained have a high degree of porosity and dissolve rapidly in contact with saliva.
  • the active ingredients should preferably be insoluble, with a small particle size of less than 50 microns to avoid sedimentation during lyophilization.
  • the active ingredient is in suspension with other substances (gelatin, dextrans, etc.) and the suspension they form must be stable throughout the process. 1 Freeze drying of soluble active ingredients is not simple. In some cases it requires the incorporation of ion exchange resins and particular technical considerations. e The tablets made by lyophilization are characterized by their brittleness that requires specific conditioning conditions to avoid breakage. ⁇ Avoid contact with moisture as much as possible.
  • FLASH DOSE Method known as FLASH DOSE. It is based on the previous formation of a matrix of threads of interlaced sugars called "Floss", generally of sucrose, dextrose, fructose, or lactose by rapid heating and subjected to a centrifugal force that generates a physical appearance similar to the so-called cotton candy.
  • Floss generally of sucrose, dextrose, fructose, or lactose by rapid heating and subjected to a centrifugal force that generates a physical appearance similar to the so-called cotton candy.
  • sucrose the heating temperature is mentioned to be between 82 and 130 ° C.
  • the active ingredient and excipients are incorporated into these fibers and the obtained mixture is finally compressed.
  • the fat-soluble active ingredients are preferably for your application and when they use water-soluble active ingredients, special operating conditions are necessary.
  • the fragility of the tablets obtained and the taste masking of the active ingredient are other aspects that each technology tends to solve in a particular way.
  • ODT orally disintegrating tablets
  • the technology for making ODT tablets that can be defined as “optimal or ideal” must include, among others, the following characteristics:
  • Oral disintegration tablets located in the oral cavity have the advantage of forming a suspension with saliva.
  • the drug they contain is partially or completely dispersed or dissolved and can be partially absorbed through the sublingual, buccal, pharyngeal or esophageal mucosa.
  • the fraction absorbed through the aforementioned mucosa does not undergo enterohepatic circulation; also not likely classical enzymatic or chemical degradations of conventional oral tablets containing the same active ingredient and where the active ingredient is absorbed exclusively through the gastrointestinal tract. Consequently, it determines that the bioavailability of the active ingredient in ODT tablets is eventually greater than that observed from conventional oral tablets. This is also highlighted by several authors. Among them: Priyanka Nagar et al. In Journal of Applied Pharmaceutical Science 01 (04), 2011, 35-45.
  • the disintegration time of ODT tablets in the oral cavity and the frequency of swallowing of the suspension formed by the particles with the saliva that is produced automatically and little controlled by the will, obviously compete with each other and negatively affect the level absorption of the active ingredient through the sublingual and oropharyngeal mucosa.
  • Such FDA and EMEA recommendations on disintegration time are preferably limited to highlighting the advantages offered by ODT tablets over conventional oral tablets. This is; facilitate the swallowing of the suspension formed by the ODT tablets with the saliva of the oral cavity, optimize the administration in patients with dysphagia and also avoid the disintegration time in the stomach characteristic of oral tablets. Together, they promote patient acceptability and improve the bioavailability of the active ingredient compared to conventional oral tablets. They do not consider the practical importance of oropharyngeal absorption that only occurs for a short period of time before swallowing. But it has the advantage of minimizing the enterohepatic circulation of the active ingredient or its partial enzymatic or chemical degradation that frequently occurs when the active ingredient enters the gastrointestinal tract.
  • USP 37 describes disintegration and dissolution tests previously harmonized with the European Pharmacopoeia and the Japanese Pharmacopoeia.
  • Alphazolam Disintegration Tablets pages 1660-1661
  • the disintegration time must be 30 seconds and the dissolution time of the active ingredient they contain must be 10 minutes.
  • the 10-minute dissolution time mentioned in the USP does not expressly consider the possibility of absorption through the oropharyngeal mucosa.
  • the oropharyngeal absorption requires a higher dissolution rate, -as it refers to the fraction of the pharmaceutical composition that is absorbed in the short period of time between the entry of the composition into the oral cavity and the swallowing of the suspension that forms with saliva.
  • the active ingredient fraction with oropharyngeal absorption helps to initiate the therapeutic effect, minimize enterohepatic circulation, and the chemical or enzymatic degradation characteristic of the ingredient fraction that enters the gastrointestinal tract directly.
  • the USP defines a dissolution time of 10 minutes, a naturally long period of time for oropharyngeal absorption, since swallowing takes less time. But absolutely suitable for the active ingredient that after swallowing enters the gastrointestinal tract.
  • a disintegrating agent selected from cross-linked carboxymethyl cellulose, modified starch, croscarmellose sodium, sodium glycollate starch, carboxymethyl hydroxypropyl starch, starch and mixtures of the foregoing;
  • a diluting agent selected from microcrystalline cellulose, lactose, sucralose, dextrose, sorbitol, mannitol and mixtures of the above; preferably a mixture of microcrystalline cellulose and lactose;
  • a lubricating agent selected from sodium stearyl fumarate, magnesium stearate, zinc stearate, stearic acid and talc;
  • the ratio of alprazolam to ethylcellulose in the premix is in the range of 2.5: 1 to 5: 1;
  • the ratio of alprazolam to water-insoluble crospovidone is in the range of 0.06: 1 to 0.13: 1;
  • composition comprises:
  • each dosage unit comprises between 0.25 and 2.00 milligrams of alprazolam, and preferably each dosage unit comprises 0.25, 0.5, 1.0 or 2.0 milligrams of alprazolam.
  • the dissolution of the amorphous alprazolam present in the premix of the composition at the first minute is greater than 20 percent with respect to the dissolution of crystalline alprazolam present in a physical mixture with the same components, according to USP 35 test in buffer medium.
  • a preferred form of presentation of the composition is in the form of rapidly orally disintegrating tablets.
  • each tablet has a disintegration time of less than 20 seconds and preferably less than 15 seconds, measured by in vitro determination according to USP 37 in aqueous medium without disc and / or that the disintegration of the tablet located in the oral cavity begins. at 5 seconds and is total at 8 seconds. It is also advantageous if the suspension formed by the tablet with the saliva is free of nuisance particles or agglomerates and the suspension formed has a pleasant taste.
  • composition according to the invention is for oral administration to the patient by direct incorporation of the tablet into the oral cavity or after disintegration in a small volume of water and direct administration of the suspension formed and optionally through the Type K-10 enteral probe. 8 or similar.
  • compositions are in the form of a powder for the extemporaneous preparation of a suspension.
  • administration of the previously formed suspension with water or other beverages is advantageously carried out by incorporation of the suspension in the oral cavity or by Type K-108 enteral tube or the like.
  • Another object of the invention is a process for preparing an amorphous alprazolam orally disintegrating composition, CHARACTERIZED BECAUSE it comprises preparing a premix according to the following sequence:
  • a disintegrating agent selected from cross-linked carboxymethyl cellulose, modified starch, croscarmellose sodium, sodium glycollate starch, hydroxypropyl carboxymethyl starch, and starch and mixtures thereof; preferably crosslinked carboxymethyl cellulose;
  • a diluting agent selected from microcrystalline cellulose, lactose, sucralose, dextrose, sorbitol, mannitol and mixtures of the above, preferably a mixture of microcrystalline cellulose and lactose;
  • a flavor masking agent preferably Debitter
  • step c) incorporating the solution obtained in step a) onto the powder mixture obtained in step b) in a mixer;
  • -crospovidone insoluble in water preferably crospovidone CL grade
  • -flavoring agents preferably cherry essence and / or peppermint essence
  • sweetening agents preferably sucralose and / or aspartame
  • a lubricating agent selected from sodium stearyl fumarate, magnesium stearate, zinc stearate, stearic acid and talc, preferably sodium stearyl fumarate;
  • step iv) mixing to obtain the commonly used amorphous alprazolam granules; and optionally v) transforming the granules obtained in step iv) into orally disintegrating scored tablets or powder for extemporaneous preparation of a suspension.
  • step v) comprises subjecting the granules to direct compression to obtain tablets, and advantageously scored tablets.
  • step v) comprises the simple fractionation of the granulate and subsequent conditioning in single-dose or multi-dose units to obtain a powder for extemporaneous preparation of a suspension.
  • the content of alprazolam dissolved in ethanol is between 5 and 10% by weight with respect to the weight of ethanol.
  • the content of ethyl cellulose dissolved in ethanol is advantageously between 0.5 and 2.0% by weight with respect to the weight of ethanol.
  • the ratio of ethyl cellulose from step a) to ethyl cellulose from step b) is between 60:40 and 30:70, most preferably between 60:40 and 40:60, and particularly preferably is 60:40.
  • the ethyl cellulose fraction dissolved in ethanol in step a) inhibits, at least partially, the subsequent recrystallization of alprazolam.
  • the solid-state incorporated ethylcellulose fraction in step b) acts as a binding agent.
  • the dissolution of the amorphous alprazolam present in the premix of the composition at the first minute is greater than 20 percent with respect to the solution of crystalline alprazolam present in a physical mixture with the same components, according to the USP 35 test in buffer medium.
  • the tablets that are obtained contain between 0.25 and 2.00 milligrams of alprazolam, and preferably contain 0.25, 0.5, 1.0 or 2.0 milligrams of alprazolam.
  • the tablets advantageously have a disintegration time of less than 20 seconds and preferably less than 15 seconds by in vitro determination according to USP 37 in aqueous medium without disc.
  • the disintegration of the tablet, located in the oral cavity begins at 5 seconds and is complete at 8 seconds.
  • the suspension formed by the tablet with saliva is free of particles or troublesome agglomerates and the suspension formed has a pleasant taste.
  • the alprazolam solution of the composition obtained in step iv) in buffer medium at pH 6.0, volume 900 ml and temperature 37 ° C, speed 50 R.P.M. in apparatus 2 according to USP 37 at 30 seconds it is greater than 45%, and at 60 seconds it is greater than 65%, of the alprazolam content of the composition.
  • the tablet is for direct administration to the patient in the oral cavity or after disintegration in a small volume of water and direct administration of the suspension formed and optionally through the Type K-108 enteral probe or similar.
  • the powder for extemporaneous preparation of a suspension is suspended with water or other beverages and is for administration by incorporation of the suspension into the oral cavity or by Type K-108 enteral tube or the like.
  • the powder for the extemporaneous preparation of a suspension is presented in single-dose or multi-dose units that contain indistinctly between 0.25 and 2.00 milligrams of alprazolam in the mostly amorphous state and quickly form by simple agitation a suspension with water or another drink.
  • the alprazolar ethylcellulose ratio in the composition is between 2.5: 1 and 5: 1.
  • the alprazolar ratio crospovidone in the composition is comprised between 0.06: 1 and 0.13: 1.
  • the tablet preferably has an alprazolam content of less than 0.5 mg, preferably 0.25 mg.
  • the compounds incorporated in said step b) have a humidity of less than 1.5%, preferably less than 0.5%.
  • said premix is dried at less than 50 ° C.
  • said premix is dried until reaching a humidity lower than 1%.
  • the present invention provides innovative elements.
  • it contemplates and resolves an unexpected and significant behavior that favors prior oropharyngeal absorption through the following properties not previously described. They are: a) Unexpected rate of disintegration of the tablets:
  • disintegration begins at 5 seconds and is total at 8 seconds, and according to the USP 37 test it is less than 20 seconds and preferably 15 seconds.
  • the oral disintegration tablets of the present invention demonstrated that the dissolution of alprazolam in buffer medium, at pH 6.0, volume 900 ml and temperature 37 ° C, speed 50 rpm. in apparatus 2 according to USP 37 at 30 seconds it is greater than 45%, and at 60 seconds it is greater than 65% of the alprazolam content of the composition.
  • the pharmaceutical composition in both mentioned cases showed immediate availability of the alprazolam they contain and particularly unexpected and previously not described fast speed of dissolution of the alprazolam they contain.
  • compositions due to their novel characteristics, contribute to: a) Initiating the oropharyngeal absorption of alprazolam before swallowing with direct entry into the blood and a faster therapeutic effect than conventional oral compositions. b) and continue after swallowing the gastrointestinal absorption of the fraction not previously absorbed through the oropharyngeal mucosa.
  • alprazolam is present in numerous compositions for oral use. Each composition with its own characteristics, advantages and limitations. Among them are:
  • Xanax from Pfizer Laboratories and others, with excellent therapeutic applications. All of them used as anxiolytics and with the characteristic drawbacks of conventional tablets: That is, disintegration in the stomach, enterohepatic circulation and activity always after 30 minutes of administration to the patient.
  • Niravan (from Schwartz Laboratories - Pharma) is the first described and marketed ODT-type tablet containing alprazolam.
  • the only advantage is that they do not require the use of water for administration in all cases, and as indicated also in the product information, the peak plasma concentration of alprazolam is reached at approximately 1.5 to 2.0 hours after administration (with or without water).
  • Sublingual tablets were shown to allow the presence of alprazolam to be determined in the blood after 4 minutes of sublingual administration, reaching the maximum concentration at 2 hours (Héctor Arenoso et al. - International Journal of Pharmaceutical Medicine; 2002; 16: 215 -218).
  • the present invention provides for its pharmaceutical compositions innovative elements and characteristics not previously described.
  • compositions described the following novel features ai It allows the composition to be made in the form of ODT tablets or powder for oral administration in a simple and economic way. . b) It does not require complex and high cost equipment for the elaboration. The necessary equipment is all commonly used in the pharmaceutical industry. c]
  • the active principle (alprazolam) is present in the composition mainly in the amorphous state. Characteristic that contributes to increasing its solubility in water or saliva. Particularly useful for increasing oropharyngeal absorption and minimizing enterohepatic circulation.
  • alprazolam they contain is mainly in the amorphous state, helping to promote its solubility in an aqueous medium.
  • the tablets have, according to the USP test, a disintegration time "in vitro" of about 15 seconds. But, in the oral cavity “in vivo” as it was experimentally determined that the disintegration of the tablet begins at 5 seconds and is total at 8 seconds. Behavior that contributes significantly to patient acceptability.
  • the ODT tablets of the present invention demonstrated: ⁇ Achieve similar therapeutic result with lower unit dose of alprazolam than the alprazolam composition in sublingual tablets chosen as a reference.
  • the sublingual composition of administration was chosen as the comparison term for its high bioavailability of alprazolam and rapid therapeutic effect previously described.
  • the composition of the present invention determines saving of active ingredient to achieve similar therapeutic effect
  • compositions ODT tablets and powder suspended in water due to the absence of particles or agglomerates of significant size, are optionally for administration by enteral feeding tube type K-108 or similar in patients fed exclusively by enteral feeding tube.
  • Fig. 1 X-ray Diffraction graph expanded in position 9— 9.5 (2 theta) of the active ingredient pure alprazolam and to the crystalline physical state.
  • Fig. 2 X-ray Diffraction graph expanded at position 9— 9.5 (2 theta) of Niravam 0.25 Disintegrating Tablets
  • Fig. 3 X-ray Diffraction graph expanded at position 9— 9.5 (2 theta) of the premix for making orally disintegrating tablets, and powder for suspension as described in Experimental Part.
  • Fig. 4 X-ray Diffraction graph expanded at position 9— 9.5 (2 theta) of orally disintegrating tablets (ODT) containing 2 mg of alprazolam made according to the present invention.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for oral use that offers rapid or immediate availability of alprazolam in the oral cavity.
  • the suspension formed with water or another drink before administration or with saliva in the oral cavity presents the active ingredient mainly in the non-crystalline physical form.
  • composition elaboration procedure comprises the preparation of a premix that determines the homogeneous distribution of alprazolam throughout the mass together with its transformation from the crystalline state to the mostly amorphous physical state. Subsequently, together with other pharmaceutical excipients, it allows the preparation of a specific granule useful for preparing the composition of choice.
  • the commonly used granules have a pleasant taste and are free of annoying particles when placed in the oral cavity.
  • a pharmaceutical composition of choice comprises orally rapidly disintegrating (ODT) tablets and scored tablets.
  • ODT orally rapidly disintegrating
  • the disintegration of the tablets in vitro takes less than 20 seconds and preferably 15 seconds.
  • disintegration begins before 5 seconds and is complete before 8 seconds, favoring the contact of the active principle of the suspension that forms with saliva with the mucosa of the oral and sublingual cavity.
  • dissolution of alprazolam containing the composition is significant. Specifically, it is over 40% in just 30 seconds.
  • said granules formed from the premix together with other excipients for pharmaceutical use
  • said granules showed that due to its characteristics (immediate availability of mostly amorphous alprazolam and convenient flavor) it also constitutes another novel pharmaceutical composition not previously described of the powder type to form a suspension with water or another drink.
  • it is only necessary to fractionate the granules of common use and subsequent conditioning in sachets or sachets, or in single-dose or multi-dose containers.
  • the powder for suspension allows different forms of administration to the patient. For example; suspend in water and administer to the patient or incorporate the suspension formed into food or directly incorporate the powder into food.
  • the choice of alprazolam administration form in the form of a powder for suspension is wide, novel and it is only conditioned on the condition of the patient.
  • ODT orally disintegrating tablets
  • the present invention solves through the commonly used premix and granules the mentioned technological absences and offers the patient significant practical advantages not previously described.
  • the presence of alprazolam in the oral cavity is immediate due to the suspension that is formed prior to administration with water. or another drink.
  • the pharmaceutical composition presents the active ingredient in the amorphous state.
  • FIGURE 1 Describe the expanded X-ray Diffraction graph at position 9— 9.5 (2 theta) of the active substance pure alprazolam and the crystalline physical state. The signal of crystalline alprazolam is intense and is cut off at the top of the figure.
  • FIGURE 2 Describe the expanded X-ray Diffraction chart at position 9— 9.5 (2 theta) of Niravam 0.25 Disintegrating Tablets (Lot: 850024 — Schwartz-Pharma). The presence of the characteristic signal of crystalline Alprazolam is observed at position 9—9.5 (2 theta). The signal is naturally weaker than in Figure 1 because the Niravan product contains only 0.25 mg of alprazolam along with the other excipients that make up the tablet.
  • FIGURE 3 Describe the expanded X-ray Diffraction chart at position 9— 9.5 (2 theta) of the premix for making orally disintegrating tablets, and powder for suspension as described in Experimental Part. No signs of alprazolam in the crystalline state are observed. The way of preparing the premix determines that in said premix, the alprazolam is present as a non-crystalline active ingredient
  • FIGURE 4 Describes the expanded X-ray Diffraction graph at position 9— 9.5 (2 theta) of orally disintegrating tablets (ODT) containing 2 mg of alprazolam made according to the present invention.
  • ODT orally disintegrating tablets
  • the characteristic signal of alprazolam to the crystalline physical state is not observed even when the content of alprazolam in the tablets is 2 mg. That is, 8 times greater than the content in the NIRAVAN tablets used as a comparison term, which only contain 0.25 mg of crystalline alprazolam and whose signal is clearly visible (Fig. 2)
  • ODT tablets made according to the present invention are largely free of crystalline alprazolam.
  • the premix with which the composition is made allows to increase the dissolution rate of the alprazolam it contains compared to a physical mixture with identical components.
  • a commonly used granulate is subsequently obtained for the preparation of the pharmaceutical composition of choice.
  • the premix includes:
  • Ethyl cellulose successively as a crystallization inhibitor, flavor masker and binder.
  • the two stages of preparation of the premix are:
  • the solvent of choice for the active ingredient and up to 60% of the total ethyl cellulose in the composition is ethanol. Necessary condition for both to be dissolved and subsequently determine the presence of alprazolam mainly in the amorphous state.
  • ethylcellulose in the solvent is necessary and sufficient to avoid the massive crystallization of the active ingredient and simultaneously contribute to its homogeneous distribution over the entire mass and also to the partial masking of the taste of the active ingredient.
  • the double behavior of ethylcellulose in the premix is practical and novel in that it reduces the number of excipients necessary to fulfill the same functions. That is: a) In solution, it allows to inhibit the recrystallization of alprazolam by eliminating the solvent. b) And the solid state in the same premix acts a posteriori as a binder.
  • the premix obtained is dried to final humidity between 0.5 and 1.5% and finally ground and homogenized in the Quadro Comill Mill (sieve: 991 microns - speed: 2400 rpm).
  • the premix demonstrated a higher dissolution rate of alprazolam contained therein than in the physical mixture with the same components in quality and quantity, which is subsequently transmitted to the pharmaceutical compositions that are made with said premix.
  • the premix obtained in the subsequent stage is transformed into the commonly used granules that are applicable to the preparation of the pharmaceutical composition of choice (ODT tablets or powder for suspension) as described in the Experimental Part
  • the incorporation is carried out simply by mixing for 30 minutes and incorporating with stirring sodium stearyl fumarate to obtain the final granulate that contains alprazolam mainly in the amorphous state and necessary to subsequently elaborate the composition.
  • oral disintegration tablets (ODT) are obtained. as described in the Experimental Part, and the tablets have the following general characteristics:
  • the dissolution rate of alprazolam of the orally disintegrating tablets (ODT) described against sublingual Tranquinal was practically 220% higher.
  • the described ODT tablets offer unexpected and rapid availability in the oral cavity of alprazolam that contains the suspension that they form with saliva to initiate their oral, sublingual absorption, prior to swallowing and subsequently to continue the absorption of available alprazolam through the tract. gastrointestinal. 4)
  • the tablets are made by simple compression with simple and inexpensive equipment.
  • the granulate also allows the pharmaceutical composition to be presented directly in the form of a "powder" to prepare a suspension by pouring the powder into water or another drink that is easy to administer to the patient. Due to the characteristics of the granulate, it is only necessary to fractionate and condition it conveniently.
  • compositions made with the commonly used granules are useful for the treatment of normal patients, patients with swallowing difficulties or X dysphagia with a faster therapeutic effect than commercially available oral or sublingual tablets.
  • compositions QDT tablets powder dipped in water were shown to be applicable for administration by enteral tube type K-108 or similar without drawbacks.
  • the powder contained in each unit subsequently suspended in water forms a suspension characterized by the absence of residue, a pleasant taste and is easy to administer.
  • the powder for the suspension is a novel pharmaceutical composition that offers practical administration in geriatrics, pediatrics and in patients with swallowing problems. Including patients who do not have feeding problems, but who do have difficulty swallowing the usual oral tablets.
  • Another feature of the present invention is the ability to mask the taste of the active ingredient.
  • the premix and in particular the final granules in common use to optionally elaborate each one of the mentioned compositions ensure the pleasant taste of the composition and facilitate its administration to the patient. Particularly significant property for administration of the composition in pediatrics.
  • disintegrants cross-linked carboxymethyl cellulose, modified starch, croscarmellose sodium, sodium glycollate starch, carboxymethyl hydroxypropyl starch, starch.
  • microcrystalline cellulose lactose, sucralose, dextrose, sorbitol, mannitol.
  • flavorings grapefruit, strawberry, cherry, vanilla essences and others.
  • lubricants magnesium stearate, zinc stearate, stearic acid and talc.
  • the necessary condition is that the active ingredient in the premix is practically present in the amorphous state, in order to increase the dissolution rate of the alprazolam it contains and to ensure the characteristics mentioned for the pharmaceutical composition.
  • -_Property particularly useful for patients with anxiety disorders, panic disorders with agoraphobia or panic disorders without agoraphobia.
  • alprazolam The Spanish Medicines Agency, Food and Drug Administration and other medical entities mention contraindications linked to the use of high doses of alprazolam. These include: hypersensitivity to benzodiazepines, myasthemia gravis, respiratory failure, liver failure, acute glaucoma, and others.
  • the described premix contains:
  • Alprazolam as the active substance.
  • a disintegrant crosslinked carboxymethyl cellulose.
  • Ethyl cellulose in two different physical forms (dissolved in the solvent and in the solid state).
  • STAGE I a) 250 grams of ethanol, 12.5 grams of alprazolam were incorporated in a stainless steel container successively and with stirring. It was heated to 35 ° C and stirred until alprazolam was completely dissolved. b) 3 grams of ethyl cellulose were incorporated and stirred at room temperature (20-25 ° C) until complete dissolution of the ethyl cellulose.
  • the premix formed was dried in a fluid bed dryer at less than 50 ° C until residual humidity less than 1.5% and preferably 0.5%. £ 1 Went through Quadro Cornil Mod 197 S Conical Screen Mill with 991 micron 2A-039R03125 mesh and 2400 rpm speed.
  • the obtained premix was kept protected from humidity and temperature in a double Polyethylene bag and envelopes containing indicator-activated silicagel until it was transformed into the granules applicable to the preparation of the pharmaceutical composition of choice.
  • Step I (b) the residue from the evaporation of the solution described in Step I (b) lacks mostly crystals. Only irregular clusters are observed (NIKON Mod. YS 100 Microscope with Nikon E4500 camera — 400X magnification objective).
  • Figure 3 corresponds to the X-ray diffraction graph of the premix prepared as described. In this case, in the same position (Delta 9-9.5 -2 theta) no signal of crystalline alprazolam is observed.
  • the dissolution rate of alprazolam in the premix prepared as described was determined and compared with the dissolution rate of alprazolam from a physical mixture containing the same composition, but in this case alprazolam at the usual or crystalline physical state.
  • Example I The procedure described in Example I was applied using 25.0 grams of alprazolam together with the other excipients in equal amount to Example I.
  • the final granules obtained were kept protected from humidity and temperature in a double polyethylene bag and envelopes containing indicator-activated silica gel until their application to the preparation of the corresponding composition.
  • EXAMPLE IV Preparation of orally disintegrating scored tablets (ODT) containing 0.5 mg alprazolam Tablets mostly absent from crystals of the active substance
  • Example III The granules obtained in Example III were compressed to a theoretical weight of 150 mg in
  • the orally disintegrating tablets had the following properties:
  • the dissolution rate of alprazolam from the described orally disintegrating tablets was determined and compared to the dissolution rate in commercially available tablets that also contain alprazolam.
  • the reference product was: Tranquinal sublingual, sublingual tablets of 0.50 mg (Laboratorios Bagó S.A. - Lot: Al 8 H). Orally disintegrating tablets according to the present invention are identified as ODT 0.50-E 011.
  • Buffer medium pH 6.0. Volume: 900 mi. Temperature: 37 ° C. Speed: 50 rpm. Apparatus 2: paddle.
  • the alprazolam contained in the oral disintegration tablet object of the present invention demonstrated the highest dissolution rate.
  • Example III oral disintegration scored tablets containing 0.25 milligrams of alprazolam per unit were also prepared according to the present Example IV but at half weight.
  • Example II The highest alprazolam content (25.0 grams) prepared according to Example II, subsequent preparation of granules according to Example III and finally according to the procedure described in Example IV for the preparation of oral disintegration tablets.
  • the weight difference selected during the compression operation of the commonly used granules determined in the orally disintegrating tablets (ODT) respectively the presence of 1.0 or 2.0 mg of mostly non-crystalline alprazolam
  • Figure IV describes the X-ray diffraction graph expanded in the Delta 9-9.5 position (2 theta) for the tablets obtained and previously ground to perform the physical determination.
  • the latency time or time during which the animal maintains its position in the rotarod without falling was determined.
  • the rotation movement was fixed and the speed was 16 rpm.
  • the objective of the study was to evaluate the time in which each composition begins to exert its pharmacological action and as a consequence of the absorption rate of the alprazolam they contain.
  • the tablet suspended in 0.3 ml of water in a syringe was administered into the oral cavity using a probe.
  • M31 _ Oral tablets (brand Xanax 0.5 mg— Lot D 104— Vto. 03 (2015)):
  • the suspension formed could be administered by nasogastric or nasoenteric feeding probes type K 108 or similar.
  • oral disintegration tablets of the present invention offer convenient logical flexibility, helping to administer to the patient the smallest but necessary amount of alprazolam to achieve similar therapeutic effect.
  • CHARACTERISTICS a) The dispersion of an envelope (150 mg) in 10 ml of water was fast, homogeneous and did not require more than 10 seconds. The suspension formed had a pleasant taste and its ingestion practically left no troublesome particles in the oral cavity.
  • the suspension due to the aforementioned characteristics, was also administered by prior incorporation into food.
  • multidose compositions were prepared under two presentations. a) in fractional aluminum-aluminum sachets. b) in a multidose High Density polyethylene bottle with a Polypropylene Cap with an insert for an oral dispenser to reconstitute with water accompanied by a measure for the fractionation of the suspension formed and administration.
  • the suspension formed must be kept at a low temperature.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Composición de alprazolam amorfo con actividad ansiolítica que comprende: a) una premezcla que contiene: - entre 0,33 y 0,66% p/p de alprazolam; - entre 0,07 y 0,2% p/p de etilcelulosa como agente aglutinante; - un agente desintegrante, un agente diluyente, aspartamo y un agente enmascarador de sabor; b) la premezcla combinada con: - entre 4 y 6 % p/p de crospovidona insoluble en agua como agente desintegrante, - un agente lubricante; - agentes saborizantes, agentes endulzantes y c.s.p. 100% de manitol granular como diluyente; en donde: - la relación del alprazolam a etilcelulosa en la premezcla se encuentra en el rango de 2,5:1 a 5:1; y - la relación del alprazolam a la crospovidona insoluble en agua se encuentra en el rango de 0,06:1 a 0,13:1; y - el grado de cristalinidad del alprazolam es inferior al 10%.

Description

COMPOSICIONES DE ALPRAZOLAM AMORFO CON ACTIVIDAD ANSIOLÍTICA
CON ETILCELULOSA Y CROSPOVIDONA Y PROCEDIMIENTOS
CORRESPONDIENTES
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un procedimiento de elaboración de un granulado de uso común formado a partir de una premezcla específica que contiene al principio activo alprazolam previamente disuelto y posteriormente distribuido en forma homogénea al estado físico mayoritariamente amorfo en toda la masa de excipientes y, donde el granulado optativamente es comprimido o fraccionado y envasado como polvo para preparar suspensiones. También se describe las composiciones farmacéuticas que contienen el granulado y procesos de preparación de la premezcla, granulado y de las composiciones farmacéuticas.
El alprazolam que contiene la composición está mayoritariamente al estado físico amorfo. En este sentido, en general, cuando en la presente descripción y reivindicaciones se hace referencia a“alprazolam amorfo” o“alprazolam mayoritariamente amorfo” se debe entender que se refiere a un alprazolam que tiene menos de un 10 % en estado cristalino.
La composición se presenta en forma indistinta bajo la forma de comprimidos ranurados de desintegración oral (ODT) elaborados por simple compresión del granulado, o bien, bajo la forma de polvo para formar con agua u otra bebida la suspensión para administración al paciente. En este último caso el producto es elaborado por simple fraccionamiento y acondicionamientos de dicho granulado de uso común.
Los comprimidos ranurados tienen un tiempo de desintegración in vitro inferior a 20 segundos y preferentemente inferior a 15 segundos según ensayo descripto en USP 37. En la cavidad bucal la desintegración comienza antes de los 5 segundos y es total antes de los 8 segundos. Los comprimidos no requieren el uso de agua para su administración. Optativamente también pueden ser administrados bajo la forma de suspensión con sabor agradable, previa disgregación en un pequeño volumen de agua.
Además de la significativa velocidad de desintegración, es particularmente notable la velocidad de disolución del alprazolam que contiene la composición. Así, por ejemplo, frente a productos comerciales usados como referentes la velocidad de disolución del alprazolam fue superior al 70% a los 30 segundos, según ensayo de disolución descripto en USP 37, en medio buffer a pH 6.0. Característica novedosa no descripta previamente, que contribuye a iniciar la absorción bucofaringea de alprazolam antes de la deglución de la suspensión que forman los comprimidos con la saliva en la cavidad bucal
La composición bajo la forma de polvo para formar una suspensión con agua determina la disponibilidad inmediata del alprazolam que contiene al ingresar a la cavidad bucal
Durante la administración, la ausencia de partículas molestas en la cavidad bucal provenientes de la composición y su sabor agradable contribuyen a la aceptabilidad por el paciente. En particular, la aceptabilidad de la composición es mayor y destacada en pacientes geriátricos, pediátricos o con situaciones neurológicas que determinan problemas de deglución.
La composición por la inesperada velocidad de desintegración junto con la notable velocidad de disolución del principio activo que contiene presenta efecto terapéutico más rápido que los comprimidos orales tradicionales que contienen alprazolam.
La composición también presenta conveniente flexibilidad por su fácil fraccionamiento posológica durante su administración.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los comprimidos de uso oral constituyen la forma farmacéutica de mayor preferencia entre todas las formas farmacéuticas disponibles para uso humano.
Sin embargo, los comprimidos orales presentan frecuentemente dificultades de administración asociadas a inconvenientes durante la deglución del comprimido. Tal dificultad de deglución inclusive se observa en pacientes que no presentan problemas de alimentación y es consecuencia del tamaño del comprimido, superficie o sabor.
En general, la dificultad de deglución se observa con mayor frecuencia en pacientes geriátricos, niños y pacientes con problemas neurológicos. En los pacientes con disfagia las formas farmacéuticas líquidas se constituyen en una opción interesante. Pero no siempre es posible su elaboración. En algunos casos el sabor desagradable de los principios activos que contienen inhibe prácticamente su aplicación en terapéutica humana, por cuanto es muy difícil o imposible elaborarlas con sabor aceptable para el paciente y en otros casos la degradación del principio activo en solución hace también difícil o imposible la elaboración de formas farmacéuticas líquidas con aceptable estabilidad.
En los últimos años es creciente y generalizado el interés en los denominados comprimidos de desintegración oral o bucodispersables conocidos por la sigla en inglés ODT (Comprimidos de Desintegración Oral) por FDA.
Entre sus ventajas se destacan:
1) Son de fácil administración en pacientes geriátricos y niños.
2) Son particularmente útiles para administrar a pacientes no cooperadores, discapacitados, con problemas mentales, o en condiciones de disfagia.
3) No requieren agua para su administración.
4) La desintegración de los comprimidos ODT es rápida. En contacto con la saliva se desintegran formando una suspensión que puede ser ingerida fácilmente por el paciente.
5) Mejoran la biodisponibilidad del principio activo que contienen.
En numerosos casos estas formas farmacéuticas de uso oral pueden mejorar la absorción del principio activo que contienen y ofrecer mayor biodisponibilidad que los comprimidos y cápsulas convencionales.
Los comprimidos ODT también llamados "bucodispersables" permiten en ciertos casos que se produzca además de la absorción gastrointestinal también absorción bucofaringea o pregástrica e inicio del efecto terapéutico más rápido.
La absorción pregástrica o bucofaringea implica absorción a través de las mucosas sublingual y bucal. La fracción de principio activo de la composición farmacéutica absorbida por esta vía evita el pasaje enterohepático y contribuye a alcanzar presencia del principio activo en sangre en menor tiempo que la absorción a través del tracto gastrointestinal generando efecto terapéutico más rápido. En algunos casos la diferencia en la velocidad de liberación del principio activo en los comprimidos de rápida desintegración (ODT), ha sido hasta cinco veces mayor a la velocidad de liberación en comprimidos convencionales. Así lo destacan para clonazepam Shirsand SB y colab. (Indian J. Pharm. Sci. 2009; 71, 567-572).
Entre las características ideales del principio activo para que tenga además de absorción gastrointestinal también absorción bucofaríngea y conveniente aceptabilidad por el paciente, pueden mencionarse:
1) Peso molecular del principio activo medio o bajo.
2) Preferiblemente, con un contenido de principio activo inferior a 20 mg.
3) No tener sabor amargo.
Varias tecnologías fueron desarrolladas para la elaboración de comprimidos bucodispersables.
Entre ellas:
1} Tecnología FLASHTAB
Los comprimidos se obtienen por compresión directa a partir de cristales del principio activo recubiertos para enmascarar el sabor y microgránulos que contienen agentes disgregantes con alta capacidad de hinchamiento.
2) Tecnología WOWTAB
Utiliza mezcla de azúcares que se realiza por granulación y donde los azúcares con poca características plásticas (manitol, lactosa, glucosa, sacarosa o eritritol) pero más solubles son recubiertos por otro azúcar con mayor plasticidad (maltosa, sorbitol, trehalosa). El principio activo se añade durante la granulación o en etapa posterior.
3) Tecnología ORASOLV
Realiza compresión directa utilizando excipientes efervescentes (ácido cítrico, fumárico o málico y bicarbonato como base) y agentes para enmascarar el sabor del principio activo.
Para enmascarar el sabor del principio activo preparan micropartículas de polímeros (resinas aerificas, metacrflicas, metilcelulosa, etilcelulosa) que además contienen manitol y óxido de magnesio para facilitar la liberación del principio activo del polímero.
La presión aplicada durante la compresión en general es baja para evitar la ruptura de las micropartículas que empeora el sabor del producto.
Los comprimidos tienen muy poca dureza y se acondicionan en blister de aluminio, utilizando una máquina emblistadora especial.
4) Tecnología DURASOLV
Es posterior a la Orasolv y permite obtener comprimidos con mayor dureza y su acondicionamiento es más sencillo y económico siendo posible realizarlo con las máquinas emblistadoras habituales para acondicionar formas farmacéuticas tradicionales.
Emplean excipientes hidrosolubles en forma de pequeñas partículas con gran superficie. La presencia de estas partículas en gran proporción provoca la disgregación del comprimido por la disolución de sus componentes por la saliva.
Entre los inconvenientes de esta tecnología se mencionan: a) No permite incorporar altas dosis de principio activo, por cuanto podría formar una estructura menos soluble que retrasaría la disgregación del comprimido; b) La alta presión de la compresión puede afectar la integridad estructural de los gránulos recubiertos que contiene el principio activo y enmascaran su sabor.
5) Tecnologías POR LIOFILIZACIÓN
Ha sido uno de los métodos más utilizados. Entre otros, fueron aplicados a: piroxicam, diazepam, desloratadina, loperamida, enalapril, clonazepam, domperidona, clorfeniramina, ondasetron y otros.
Los comprimidos que se obtienen tienen alto grado de porosidad y se disuelven rápidamente en contacto con la saliva.
Entre las limitaciones de ésta tecnología se mencionan las siguientes a Alto costo de equipos y procedimiento. ¿i Los principios activos deben ser preferentemente insolubles, con pequeño tamaño de partículas inferior a 50 micrones para evitar sedimentación durante la liofilización.
Para formar un comprimido "por liofilización" el principio activo está en suspensión con otras sustancias (gelatina, dextranos, etc.) y la suspensión que forman debe ser estable durante todo el proceso. 1 La liofilización de principios activos solubles no es simple. En algunos casos exige la incorporación de resinas de intercambio iónico y consideraciones técnicas particulares. e Los comprimidos elaborados por liofilización se caracterizan por su fragilidad que obliga a condiciones específicas de acondicionamiento para evitar su rotura. } Se debe evitar al máximo su contacto con la humedad.
6) Tecnología ZYDIS
Es el método de elaboración de comprimidos bucodispersables más conocido. Entre los principios activos incluidos están: oxacepam, lorazepam, loperamida y enalapril. Se elaboran por liofilización de una matriz que contiene al fármaco. Por lo general, la matriz está formada por una combinación de polímeros solubles en agua (gelatina) y un poliol. Esta tecnología presenta algunos inconvenientes. Entre ellos: a) el proceso de liofilización es caro; b) los comprimidos son frágiles y fotosensibles y requieren acondicionamiento en un blister especial de aluminio; c) los comprimidos retirados del blister presentan baja estabilidad a la temperatura y humedad. Absorben agua rápidamente y se alteran con humedad superior al 65%; d) por tal razón, los pacientes deben ingerir el comprimido inmediatamente a posteriori de su extracción del blister.
7) Vía P PLISA CÁRIDOS ENTRECRUZADOS
Método conocido como FLASH DOSE. Se basa en la formación previa de una matriz de hilos de azúcares entrelazados denominados "Floss" generalmente de sacarosa, dextrosa, fructosa, o lactosa por rápido calentamiento y sometidas a una fuerza centrífuga que les genera un aspecto físico similar al denominado algodón de azúcar. Así, por ejemplo, para sacarosa la temperatura de calentamiento se menciona que está entre 82 y 130 °C. A estas fibras se le incorporan el principio activo y excipientes y la mezcla obtenida es finalmente comprimida.
No es un procedimiento simple y por lo descripto se limita a principios activos al estado sólido.
Las tecnologías descriptas y otras mencionadas en la literatura son numerosas, heterogéneas y tienen las siguientes características generales:
- No son tecnologías de simple aplicación. Exigen condiciones operativas muy específicas.
- Requieren el uso de equipos industriales específicos (liofilizadores, sistemas de calentamiento, centrifugación, etc.).
- Los principios activos liposolubles son de preferencia para su aplicación y cuando utilizan principios activos hidrosolubles son necesarias condiciones operativas especiales.
- La sedimentación del principio activo es un problema que debe ser resuelto en todos los casos. Caso contrario, el procedimiento de elaboración no es aplicable.
- La fragilidad de los comprimidos que se obtienen y el enmascaramiento del sabor del principio activo son otros aspectos que cada tecnología tiende a resolver en forma particular.
- La bibliografía también destaca las desventajas de la tradicional compresión directa para la elaboración de comprimidos de desintegración oral. Se mencionan distintos factores, como: segregación del principio activo, tamaño de las partículas, contenido limitado del principio activo a menos del 30% del peso del comprimido, etc. (Priyanka Nagar et al.Journal of Applied Pharmaceutical Science 01 (04), 2011:35-45).
Aun cuando fue posible elaborar comprimidos de desintegración oral de clonazepam por compresión directa que liberan hasta cinco veces más rápido el principio activo que los comprimidos convencionales usados como referencia, los autores observaron que el 90 % del principio activo que contienen se disuelve recién a los 22.5 minutos. Tiempo obviamente prolongado e incompatible con la absorción del principio activo a través de las mucosas de la cavidad bucal y en competencia con el ritmo normal de la deglución Se trata de comprimidos de desintegración oral cuyo principio activo se absorbe a través del tracto gastrointestinal (S.B. Shirsand et al - Indian Journal of Pharmaceutical Sciences-Sept.-Oct. 2009).
Limitaciones de procedimiento de elaboración, tiempo de desintegración y porcentaje de disolución del principio activo que la presente invención resuelve a través de la preparación de una premezcla específica para formar un granulado que permite elaborar los comprimidos de desintegración oral (ODT) por simple compresión del granulado de uso común. Donde los comprimidos que se obtienen se caracterizan por un tiempo de desintegración de 15 segundos y más del 40% del alprazolam que contienen y preferentemente más del 50% está disuelto en solamente 30 segundos, según se menciona en Parte Experimental aplicando el test de disolución descripto en USP 37.
Hasta el momento también son heterogéneas las recomendaciones de las autoridades regulatorias cuando definen a los comprimidos de desintegración oral (ODT) a nivel internacional. Así, se observa por ejemplo:
- En EEUU la Food and Drug Administration define a los comprimidos de desintegración oral (ODT) como: " A solid dosage form containing medicinal substances which disintegrates rapidly, usually within a matter of seconds, when placed upon tongue" (FDA— Guidance for Industry: Orally Disintegrating Tablets— Dec. 2008). Los ODT deben tener un tiempo de desintegración in vitro de aproximadamente 30 segundos aplicando el test de desintegración indicado en la United States Pharmacopeia (USP 29, Disintegration, pp.2670-2672). También destaca que los comprimidos no deben exceder un peso de 500 mg.
- En Europa, la EUROPEAN PHARMACOPEIA (Versión 6.5, 2009) destaca que las formas farmacéuticas orodispersables deben tener un tiempo de desintegración inferior a los 360 segundos.
Los límites de tiempo de desintegración definidos por FDA y por EUROPEAN PHARMACOPEIA están totalmente alejados entre sí. Tal discrepancia es consecuencia de la heterogeneidad de los procedimientos de elaboración y comportamiento particular de los comprimidos ODT que cada tecnología permite elaborar.
En consecuencia, aun cuando el número de tecnologías desarrolladas ha sido muy importante; también se deduce que las entidades regulatorias como FDA y EMEA indirectamente reconocen que existe un vacío técnico que permita resolver todos los aspectos necesarios para desarrollar comprimidos de disgregación oral que puedan definirse como "óptimos o ideales".
La tecnología para elaborar comprimido ODT que se pueda definir como "óptima o ideal " debe comprender, entre otras, las siguientes características:
- ser de simple aplicación industrial,
- permitir la elaboración de los comprimidos ODT con alta velocidad de desintegración.
- que los comprimidos ODT presenten el menor peso posible,
- que no dejen residuo significativo en la cavidad bucal,
- que determinen efecto terapéutico más rápido que los comprimidos orales convencionales con igual principio activo,
- y que contribuyan a la mejor aceptabilidad por los paciente normales, geriátricos o pediátricos con dificultades de deglución.
Aspectos que la presente invención comprende y describe.
Frente a la hetero eneidad de tecnologías y alcances de las características de los comprimidos de desintegración oral (ODT) que cada tecnología permite elaborar, está claro que todas las entidades (oficiales, académicas e industriales) reconocen y destacan la importancia de los comprimidos de desintegración oral frente a las cápsulas y comprimidos orales convencionales por las ventajas que ofrecen a todos los pacientes y en particular a los pacientes con problemas de deglución.
Los comprimidos de desintegración oral (ODT) ubicados en la cavidad bucal tienen la ventaja de formar con la saliva una suspensión. La droga que contienen se dispersa o disuelve parcial o totalmente y puede ser absorbida parcialmente a través de las mucosas sublingual, bucal, de la faringe o esófago La fracción absorbida a través de las mucosas mencionadas no experimenta circulación enterohepática; tampoco probables degradaciones enzimáticas o químicas clásicas de los comprimidos orales convencionales que contienen el mismo principio activo y donde el principio activo se absorbe exclusivamente a través del tracto gastrointestinal. En consecuencia determina que la biodisponibilidad del principio activo en los comprimidos ODT es eventualmente mayor a la observada a partir de los comprimidos orales convencionales. Así también lo destacan varios autores. Entre ellos: Priyanka Nagar y colaboradores en Journal of Applied Pharmaceutical Science 01(04), 2011, 35-45.
El tiempo de desintegración de los comprimidos ODT en la cavidad bucal y la frecuencia de la deglución de la suspensión que forman las partículas con la saliva que se produce en forma automática y poco controlada por la voluntad, obviamente compiten entre si y afectan negativamente el nivel de absorción del principio activo a través de las mucosas sublingual y bucofaringea. A mayor tiempo de desintegración de los comprimidos ODT naturalmente existe menor posibilidad de absorción a través de las mucosas mencionadas frente al ritmo natural e involuntario de la deglución.
FDA y EMEA no contemplan estos aspectos en sus recomendaciones para los comprimidos ODT, por cuanto comprimidos con tiempo de desintegración comprendido entre 30 y 360 segundos según las respectivas especificaciones de ambas entidades, no son los más adecuados para promover la absorción sublingual o bucofaringea.
Tales recomendaciones de FDA y EMEA en tiempo de desintegración se limitan preferentemente a destacar las ventajas que ofrecen los comprimidos ODT frente a los comprimidos orales convencionales. Esto es; facilitar la deglución de la suspensión que forman los comprimidos ODT con la saliva de la cavidad bucal, optimizar la administración en pacientes con disfagia y además evitar el tiempo de desintegración en estomago característico de los comprimidos orales. En conjunto, promover la aceptabilidad del paciente y mejorar la biodisponibilidad del principio activo frente a los comprimidos orales convencionales. No consideran la importancia práctica de la absorción bucofaringea que solamente se produce durante un breve periodo de tiempo previo a la deglución. Pero que tiene la ventaja de minimizar la circulación enterohepática del principio activo o su parcial degradación enzimática o química que frecuentemente se produce cuando el principio activo ingresa al tracto gastrointestinal.
Así por ejemplo la USP 37 describe ensayos de desintegración y disolución armonizados previamente con la European Pharmacopoeia y con la Japanese Pharmacopoeia. En su capítulo "Alprazolam Disintegration Tablets " (páginas 1660-1661) describe que el tiempo de desintegración debe ser de 30 segundos y el tiempo de disolución del principio activo que contienen de 10 minutos. Condiciones solamente compatibles con los siguientes objetivos: a) favorecer la deglución de la suspensión que forman los comprimidos en la cavidad bucal, y b) asegurar las mejores condiciones para la absorción gastrointestinal del principio activo. El tiempo de disolución de 10 minutos mencionado en la USP no considera expresamente la posibilidad de absorción a través de la mucosa bucofaríngea.
La absorción bucofaríngea exige mayor velocidad de disolución, -por cuanto se refiere a la fracción de la composición farmacéutica que es absorbida en el corto período de tiempo que transcurre entre el ingreso de la composición a la cavidad bucal y la deglución de la suspensión que forma con la saliva.
La fracción de principio activo con absorción bucofaríngea contribuye a iniciar el efecto terapéutico , minimizar la circulación enterohepática y la degradación química o enzimática característica de la fracción de principio que ingresa directamente al tracto gastrointestinal.
Para asegurar una mejor absorción gastrointestinal, la USP define un tiempo de disolución de 10 minutos, período de tiempo naturalmente prolongado para la absorción bucofaríngea, por cuanto la deglución transcurre en menor tiempo. Pero absolutamente conveniente para el principio activo que posteriormente a la deglución ingresa al tracto gastrointestinal.
EXPOSICIÓN DE LA INVENCIÓN
La invención tiene por objeto una composición de alprazolam amorfo con actividad ansio lítica CARACTERIZADA porque comprende:
a) una premezcla que contiene:
- entre 0,33 y 0,66% p/p de alprazolam; - entre 0,07 y 0,2% p/p de etilcelulosa como agente aglutinante;
- entre 0,15 y 0,3 % p/p de un agente desintegrante seleccionado entre carboximetilcelulosa reticulada, almidón modificado, croscarmellosa sódica, almidón glicolato de sodio, hidroxipropilalmidón carboximetil, almidón y mezclas de los anteriores;
- entre 15 y 20% de un agente diluyente seleccionado entre celulosa microcristalina, lactosa, sucralosa, dextrosa, sorbitol, manitol y mezclas de los anteriores; preferentemente una mezcla de celulosa microcristalina y lactosa;
- entre 10 y 15% de aspartamo y
- entre 0,05 y 0,2 % de agente enmascarador de sabor, preferentemente debitter;
b) dicha premezcla combinada con:
- entre 4 y 6 % p/p de crospovidona insoluble en agua, preferentemente crospovidona grado CL como agente desintegrante,
- entre 1 y 2% de un agente lubricante seleccionado entre estearil fumarato de sodio, estearato de magnesio, estearato de zinc, ácido esteárico y talco;
- agentes saborizantes, agentes endulzantes; y
- c.s. p. 100% de manitol granular como diluyente;
en donde:
- la relación del alprazolam a etilcelulosa en la premezcla se encuentra en el rango de 2,5:1 a 5:1; y
- la relación del alprazolam a la crospovidona insoluble en agua se encuentra en el rango de 0,06:1 a 0,13:1; y
- el grado de cristalinidad del alprazolam es inferior al 10%.
Todos los porcentajes indicados son en peso y respecto al peso total de la composición.
Preferentemente la composición comprende:
a) una premezcla que contiene:
- entre 0,33 y 0,66% p/p de alprazolam;
- 0,13% p/p de etilcelulosa;
- 0,23 % p/p de dicho agente desintegrante;
- 17,3 % p/p de dicho agente diluyente - 13,33 % de aspartamo y
- 0,13 % de agente enmascarador de sabor;
b) dicha premezcla combinada con:
- 5 % p/p de crospovidona insoluble en agua, preferentemente crospovidona grado CL,
- 1,5% de dicho agente lubricante;
- agentes saborizantes, agentes endulzantes; y
- c.s. p. 100% de manitol granular como diluyente.
Todos los porcentajes indicados son en peso y respecto al peso total de la composición.
Ventajosamente la composición comprende:
a) una premezcla que contiene:
- entre 0,33 y 0,66% p/p de alprazolam;
- 0,13% p/p de etilcelulosa;
- 0,23 % p/p de carboximetilcelulosa reticulada,
- 17,3 % p/p de una mezcla de celulosa microcristalina y lactosa,
- 13,33 % de aspartamo; y
- 0,13 % de agente enmascarador de sabor;
b) dicha premezcla combinada con:
- 5 % p/p de crospovidona insoluble en agua, preferentemente crospovidona grado CL,
- 1,5% de estearil fumarato de sodio,
- agentes saborizantes, agentes endulzantes; y
- c.s. p. 100% de manitol granular como diluyente.
Todos los porcentajes indicados son en peso y respecto al peso total de la composición.
Preferentemente la composición se suministra en unidades de dosis y ventajosamente cada unidad de dosis comprende entre 0,25 y 2,00 miligramos de alprazolam, y preferentemente cada unidad de dosis comprende 0,25, 0,5, 1,0 ó 2,0 miligramos de alprazolam.
Preferentemente la disolución del alprazolam amorfo presente en la premezcla de la composición al primer minuto es mayor al 20 por ciento respecto de la disolución de alprazolam cristalino presente en una mezcla física con iguales componentes, de acuerdo a ensayo USP 35 en medio buffer.
Una forma preferente de presentación de la composición es bajo la forma de comprimidos de rápida desintegración oral. En estos casos es ventajoso que cada comprimido posea un tiempo de desintegración inferior a 20 segundos y preferentemente inferior a 15 segundos medido por determinación in vitro según USP 37 en medio acuoso sin disco y/o que la desintegración del comprimido ubicado en la cavidad bucal comienza a los 5 segundos y es total a los 8 segundos. Asimismo es ventajoso que la suspensión que forma el comprimido con la saliva carezca de partículas o aglomerados molestos y la suspensión formada presente sabor agradable.
Preferentemente la disolución del alprazolam en medio buffer, a pH 6.0, volumen 900 mi temperatura 37° C, velocidad 50 r.p.m. en aparato 2 según USP 37 a los 30 segundos es superior a 45%, y a los 60 segundos es superior al 65 % del contenido de alprazolam de la composición.
Ventajosamente la composición de acuerdo con la invención es para la administración oral al paciente por incorporación directa del comprimido en la cavidad bucal o previa desintegración en pequeño volumen de agua y administración directa de la suspensión formada y optativamente a través de sonda enteral Tipo K-10 8 ó similar.
Otra forma preferente de presentación de la composición es bajo la forma de polvo para la preparación extemporánea de una suspensión. En este caso, ventajosamente la administración de la suspensión previamente formada con agua u otras bebidas se realiza por incorporación de la suspensión en la cavidad bucal o por sonda enteral Tipo K-108 ó similar.
La invención también tiene por objeto un procedimiento para preparar una composición de desintegración oral de alprazolam amorfo, CARACTERIZADO PORQUE comprende preparar una premezcla de acuerdo con la siguiente secuencia:
a) preparar una solución disolviendo alprazolam en etanol, a una temperatura comprendida entre 35 °C y 45 °C, e incorporando a posteriori etilcelulosa bajo agitación hasta disolución total;
b) preparar una mezcla incorporando en estado sólido, en granuladora de alta velocidad: - un agente desintegrante seleccionado entre carboximetilcelulosa reticulada, almidón modificado, croscarmellosa sódica, almidón glicolato de sodio, hidroxipropilalmidón carboximetil, y almidón y mezclas de los anteriores; preferentemente carboxilmetilcelulosa reticulada;
- etilcelulosa;
- un agentes diluyentes seleccionado entre celulosa microcristalina, lactosa, sucralosa, dextrosa, sorbitol, manitol y mezclas de los anteriores, preferentemente una mezcla de celulosa microcristalina y lactosa;
- un agente enmascarador del sabor, preferentemente Debitter;
- aspartamo;
c) incorporar la solución obtenida en la etapa a) sobre la mezcla de polvos obtenida en la etapa b) en mezcladora;
d) incorporar etanol en la mezcladora granuladora hasta obtener una premezcla homogénea; e) secar la premezcla formada,
y a continuación preparar un granulado de alprazolam amorfo de uso común según las siguientes etapas:
i) incorporar a la premezcla obtenida en e);
-crospovidona insoluble en agua, preferentemente crospovidona grado CL;
-manitol granular;
-agentes saborizantes, preferentemente esencia de cereza y/o esencia de menta piperita;
-agentes endulzantes, preferentemente sucralosa y/o aspartamo;
ii) mezclar,
iii) incorporar un agente lubricante seleccionado entre estearil fumarato de sodio, estearato de magnesio, estearato de zinc, ácido esteárico y talco, preferentemente estearil fumarato de sodio; y
iv) mezclar para obtener el granulado de alprazolam amorfo de uso común; y optativamente v) transformar el granulado obtenido en el paso iv) en comprimidos ranurados de desintegración oral o polvo para la preparación extemporánea de una suspensión.
Preferentemente el paso v) comprende someter a compresión directa del granulado para obtener comprimidos, y ventajosamente comprimidos ranurados.
Ventajosamente el paso v) comprende el simple fraccionamiento del granulado y acondicionamiento posterior en unidades monodosis o multidosis para obtener un polvo para la preparación extemporánea de una suspensión.
Preferentemente el contenido de alprazolam disuelto en etanol está comprendido entre 5 y 10% en peso respecto al peso del etanol.
Ventajosamente el contenido de etilcelulosa disuelta en etanol está comprendido entre 0,5 y 2,0 % en peso respecto al peso del etanol.
Preferentemente la proporción entre la etilcelulosa de la etapa a) y la etilcelulosa de la etapa b) está comprendida entre 60:40 y 30:70, muy preferentemente entre 60:40 y 40:60, y particularmente preferentemente es 60:40.
Ventajosamente la fracción de etilcelulosa disuelta en etanol en la etapa a) inhibe, por lo menos parcialmente, la recristalización posterior del alprazolam.
Preferentemente la fracción de etilcelulosa incorporada en estado sólido en la etapa b) actúa como agente aglutinante.
Ventajosamente la disolución del alprazolam amorfo presente en la premezcla de la composición al primer minuto es mayor al 20 por ciento respecto de la disolución de alprazolam cristalino presente en una mezcla física con iguales componentes, de acuerdo a ensayo USP 35 en medio buffer.
Preferentemente los comprimidos que se obtienen contienen entre 0,25 y 2,00 miligramos de alprazolam, y preferentemente contienen 0,25, 0,5, 1,0 ó 2,0 miligramos de alprazolam.
Ventajosamente los comprimidos poseen un tiempo de desintegración inferior a 20 segundos y preferentemente inferior a 15 segundos por determinación in vitro según USP 37 en medio acuoso sin disco.
Preferentemente la desintegración del comprimido, ubicado en la cavidad bucal, comienza a los 5 segundos y es total a los 8 segundos.
Ventajosamente la suspensión que forma el comprimido con la saliva carece de partículas o aglomerados molestos y la suspensión formada presenta sabor agradable.
Preferentemente la disolución del alprazolam de la composición obtenida en la etapa iv) en medio buffer, a pH 6.0, volumen 900 mi temperatura 37° C, velocidad 50 R.P.M. en aparato 2 según USP 37 a los 30 segundos es superior a 45%, y a los 60 segundos es superior al 65 %, del contenido de alprazolam de la composición.
Ventajosamente el comprimido es para la administración directa al paciente en la cavidad bucal o previa desintegración en pequeño volumen de agua y administración directa de la suspensión formada y optativamente a través de sonda enteral Tipo K-108 ó similar.
Preferentemente el polvo para la preparación extemporánea de una suspensión se suspende con agua u otras bebidas y es para la administración por incorporación de la suspensión en la cavidad bucal o por sonda enteral Tipo K-108 ó similar.
Ventajosamente el polvo para la preparación extemporánea de una suspensión se presenta en unidades monodosis o multidosis que contienen indistintamente entre 0,25 y 2,00 miligramos de alprazolam al estado mayoritariamente amorfo y forman rápidamente por simple agitación una suspensión con agua u otra bebida.
Preferentemente la proporción alprazolar etilcelulosa en la composición está comprendido entre 2,5:1 y 5:1.
Ventajosamente la proporción alprazolar crospovidona en la composición está comprendido entre 0,06:1 y 0,13:1.
Preferentemente el comprimido tiene un contenido de alprazolam menor de 0,5 mg, preferentemente de 0,25 mg.
Ventajosamente los compuestos incorporados en dicha etapa b) tienen una humedad inferior al 1,5%, preferentemente inferior al 0,5%.
Preferentemente en dicha etapa e) dicha premezcla se seca a menos de 50 °C. Ventajosamente en dicha etapa e) dicha premezcla se seca hasta alcanzar una humedad inferior al 1%.
La presente invención aporta elementos innovativos. Así por ejemplo: contempla y resuelve a través de la novedosa premezcla y posterior granulado de uso común para la composición farmacéutica un inesperado y significativo comportamiento que favorece la absorción bucofaríngea previa a través de las siguientes propiedades no descriptas previamente. Ellas son: a) Inesperada velocidad de desintegración de los comprimidos:
En la cavidad bucal, la desintegración comienza a los 5 segundos y es total a los 8 segundos, y según ensayo USP 37 es inferior a 20 segundos y preferentemente de 15 segundos.
b) Inmediata disponibilidad de alprazolam en la cavidad bucal al administrar la composición en forma de suspensión:
Esto es, formada la suspensión con el" polvo para suspensión " que se describe en Parte Experimental, por incorporación de agua antes de la administración c) Sorprendente velocidad de disolución del alprazolam que contiene la composición:
- Los comprimidos de desintegración oral de la presente invención demostraron que la disolución del alprazolam en medio buffer, a pH 6.0, volumen 900 mi temperatura 37° C, velocidad 50 r.p.m. en aparato 2 según USP 37 a los 30 segundos es superior a 45%, y a los 60 segundos es superior al 65 % del contenido de alprazolam de la composición.
- Para la composición bajo la forma de polvo que se describe y que se obtiene con el mismo granulado de uso común el comportamiento es similar y no requiere la etapa de compresión necesaria para elaborar los comprimidos anteriores.
La composición farmacéutica en ambos casos mencionados (comprimidos de desintegración oral (ODT) y polvo para suspensión) demostró inmediata disponibilidad del alprazolam que contienen y particularmente inesperada y no descripta previamente rápida velocidad de disolución del alprazolam que contienen.
Ambas composiciones por sus características novedosas contribuyen a: a) Iniciar la absorción bucofaríngea de alprazolam antes de la deglución con ingreso directo a la sangre y efecto terapéutico más rápido que las composiciones orales convencionales. b) y continuar a posteriori de la deglución la absorción gastrointestinal de la fracción no absorbida previamente a través de la mucosa bucofaríngea.
Como es conocido en el arte alprazolam está presente en numerosas composiciones de uso oral. Cada composición con sus propias características, ventajas y limitaciones. Entre ellas se destacan:
11 En comprimidos orales tradicionales:
Por ejemplo, Xanax de Laboratorios Pfizer y otros, con excelentes aplicaciones terapéuticas. Todos ellos usados como ansiolíticos y con los inconvenientes característicos de los comprimidos convencionales: Esto es, disgregación en medio estomacal, circulación enterohepática y actividad siempre posterior a los 30 minutos de la administración al paciente.
2) En comprimidos de desintegración oral
Figure imgf000021_0001
Niravan (de Laboratorios Schwartz— Pharma) es el primer comprimido de tipo ODT descripto y comercializado que contiene alprazolam.
En comparación con los comprimidos orales convencionales ofrecen como única ventaja que no requieren en todos los casos el uso de agua para su administración, y según se indica también en la información del producto, el pico de concentración plasmática de alprazolam se alcanza en aproximadamente 1.5 a 2.0 horas posteriores a la administración (con agua o sin agua).
Comportamiento terapéutico similar al descripto para los comprimidos orales tradicionales que contienen alprazolam.
La única ventaja práctica que ofrecen al paciente es que no requieren el uso de agua para facilitar su administración.
3) En comprimidos sublinguales u orales:
Tranquinal sublingual de Laboratorios Bagó S.A. Es el primer comprimido de tipo sublingual comercializado a nivel internacional.
Los comprimidos sublinguales demostraron que permiten determinar la presencia de alprazolam en sangre a partir de los 4 minutos de la administración sublingual, alcanzando la concentración máxima a las 2 horas (Héctor Arenoso et al. - International Journal of Pharmaceutical Medicine; 2002; 16: 215-218).
También demostraron significativa eficacia en el tratamiento de trastornos de pánico en la fase aguda (Miguel Márquez et al. - Acta Esp. Psiatr. 201 1; 39 (2): 88-94) y en el tratamiento del insomnio primario (European Patent N° 2087893B) y en los desórdenes del sueño asociados con estados de ansiedad (N. Gargiulo et al.— "Sublingual alprazolam efficacy in primary insomnia and in sleep disorders associated with anxiety disorders" presentado en el World Psychiatric Association International Congress, Nov. 10-13, 2004, Florence, Italy - N. Gargiulo et al— "Alprazolam sublingual y trastorno del sueño"— Alcmeon Rey. Arg. Clin. Neuropsiquiátrica 2008,14 (3): 42-27).
Comportamiento con rápida respuesta terapéutica que demostró notable velocidad de absorción del principio activo que contienen los comprimidos sublinguales.
La presente invención aporta para sus composiciones farmacéuticas elementos innovativos y características no descriptos previamente.
Así por ejemplo describe una tecnología novedosa y simple para la elaboración de comprimidos de desintegración oral y polvo para suspensión en agua u otra bebida a través de la preparación de la premezcla mencionada con el principio activo (alprazolam) mayoritariamente al estado amorfo y su transformación con otros excipientes de uso farmacéutico en un granulado especifico y de uso común con el cual se elabora la composición farmacéutica de elección.
Tal tecnología que se describe en Descripción detallada de la Invención y en Parte Experimental incluye en las composiciones que se describen las siguientes características novedosas: ai Permite elaborar la composición bajo la forma de comprimidos ODT o polvo para suspensión de administración oral en forma simple y económica. b) No requiere equipos complejos y de alto costo para la elaboración. Los equipos necesarios son todos de uso habitual en la industria farmacéutica. c] El principio activo (alprazolam) está presente en la composición mayoritariamente al estado amorfo. Característica que contribuye a incrementar su solubilidad en agua o saliva. Particularmente útil para aumentar la absorción bucofaríngea y minimizando la circulación enterohepática. d] Bajo la forma de polvo para formar la suspensión antes de la administración al paciente, el 100% del alprazolam que contiene la composición está inmediatamente disponible en la cavidad bucal para iniciar su absorción a través de las mucosas sublingual y bucofaríngea compitiendo con la normal velocidad de deglución y contribuyendo a iniciar el efecto terapéutico de alprazolam. El resto no absorbido continúa su recorrido para ser absorbido en el tracto gastrointestinal. e] Bajo la forma de comprimidos de desintegración oral (ODT) la tecnología innovativa que se describe contribuye con las siguientes ventajas:
1) Alta velocidad de desintegración del comprimido y particularmente alta velocidad de disolución del alprazolam que contienen características inesperadas y no descriptas previamente
2) El alprazolam que contienen está mayoritariamente al estado amorfo, contribuyendo a favorecer su solubilidad en medio acuoso.
3) Los comprimidos presentan según ensayo USP un tiempo de desintegración "in vitro" de aproximadamente 15 segundos. Pero, en la cavidad bucal "in vivo" según se determinó experimentalmente que la desintegración del comprimido se inicia a los 5 segundos y es total a los 8 segundos. Comportamiento que contribuye notablemente a la aceptabilidad del paciente.
4) La velocidad de disolución del alprazolam que contienen los comprimidos ODT según ensayo USP es inesperadamente superior al 40% en solamente 30 segundos. Comportamiento que contribuye a la absorción transmucosal previa a la deglución y absorción gastrointestinal.
5) La desintegración de los comprimidos en la cavidad bucal no presentó partículas molestas y el sabor de la suspensión que forman en presencia de la saliva es agradable.
6) Sorprendentemente los comprimidos ODT de la presente invención demostraron: Í Alcanzar similar resultado terapéutico con menor dosis unitaria de alprazolam que la composición de alprazolam en comprimidos sublinguales elegida como referente. La composición de administración sublingual fue elegida cómo termino de comparación por su alta biodisponibilidad de alprazolam y rápido efecto terapéutico previamente descriptos. -Específicamente, la composición de la presente invención determina ahorro de principio activo para alcanzar similar efecto terapéutico
¿i Rápido efecto terapéutico.
7 ) Se observó que la aceptabilidad de los pacientes fue mayor con los comprimidos ODT de la presente invención frente a comprimidos orales convencionales, e inclusive frente a los comprimidos sublinguales mencionados y tomados como referentes por su rápida efectividad terapéutica ..
8) Ambas composiciones (comprimidos ODT y polvo) en suspensión en agua por la ausencia de partículas o aglomerados de tamaño significativo, optativamente son de administración por sonda de alimentación enteral tipo K-108 o similares en pacientes alimentados exclusivamente por sonda enteral.
- Alternativa no válida para los comprimidos orales convencionales Por cuanto, previamente molidos y suspendidos en agua por el tamaño de las partículas que se obtienen en la mayoría de los casos obstruyen las sondas de alimentación enteral y no permiten ésta vía de administración, particularmente útil y necesaria en geriatría.
Las novedosas propiedades y ventajas prácticas de las composiciones en su conjunto se confirmaron a través de la aceptabilidad de voluntarios y pacientes
Sin ser limitantes, el procedimiento de elaboración, propiedades y usos se mencionan en Descripción detallada de la invención y en Ejemplos correspondientes.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Fig. 1: gráfico de Difracción de Rayos X expandido en la posición 9— 9.5 (2 theta) del principio activo alprazolam puro y al estado físico cristalino.
Fig. 2: gráfico de Difracción de Rayos X expandido en la posición 9— 9.5 (2 theta) de Niravam 0.25 Disintegrating Tablets
Fig. 3: gráfico de Difracción de Rayos X expandido en la posición 9— 9.5 (2 theta) de la premezcla para elaborar comprimidos de desintegración oral, y polvo para suspensión según se describe en Parte Experimental.
Fig. 4: gráfico de Difracción de Rayos X expandido en la posición 9— 9.5 (2 theta) de comprimidos de desintegración oral (ODT) que contienen 2 mg de alprazolam elaborado según la presente invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE UNAS FORMAS DE REALIZACIÓN DE LA
INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de uso oral que ofrece rápida o inmediata disponibilidad de alprazolam en la cavidad bucal. La suspensión formada con agua u otra bebida antes de la administración o con la saliva en la cavidad bucal presenta el principio activo mayoritariamente bajo la forma física no cristalina.
GRANULADO DE USO COMÚN PARA LA ELABORACIÓN DE LA COMPOSICIÓN
FARMACÉUTICA. El procedimiento de elaboración de la composición comprende la preparación de una premezcla que determina la distribución homogénea de alprazolam en toda la masa junto con su transformación del estado cristalino al estado físico mayoritariamente amorfo. Posteriormente junto con otros excipientes farmacéuticos permite la elaboración de un granulado específico útil para preparar la composición de elección. El granulado de uso común presenta sabor agradable y carece de partículas molestas al ser ubicado en la cavidad bucal.
COMPRIMIDOS DE DESINTEGRACIÓN ORAL tQDTl
Una composición farmacéutica de elección comprende comprimidos y comprimidos ranurados de rápida desintegración oral(ODT). La desintegración de los comprimidos in vitro (usando el método descripto en USP 37) transcurre en menos de 20 segundos y preferiblemente en 15 segundos.
En la cavidad bucal la desintegración comienza antes de los 5 segundos y es total antes de los 8 segundos, favoreciendo el contacto del principio activo de la suspensión que se forma con la saliva con las mucosas de la cavidad bucal y sublingual. Además la disolución del alprazolam que contiene la composición es significativa. Específicamente, es superior al 40% en solamente 30 segundos.
POLVO PARA SUSPENSIÓN EN AGUA O BEBIDAS
Sorprendentemente dicho granulado (formado a partir de la premezcla junto con otros excipientes de uso farmacéutico) demostró que por sus características (disponibilidad inmediata de alprazolam mayoritariamente amorfo y conveniente sabor) también se constituye en otra novedosa composición farmacéutica no descripta previamente del tipo polvo para formar una suspensión con agua u otra bebida. Para su elaboración solamente es necesario el fraccionamiento del granulado de uso común y acondicionamiento posterior en sobres o sachets, o bien, en envases monodosis o multidosis.
El polvo para suspensión permite distintas formas de administración al paciente. Así, por ejemplo; suspender en agua y administrar al paciente o incorporar la suspensión formada a alimentos o directamente incorporar el polvo a los alimentos. La elección de la forma de administración de alprazolam bajo la forma de polvo para suspensión es amplia, novedosa y solamente está condicionada al estado del paciente.
Formas o modalidades de administración de alprazolam al paciente, no descripta hasta el momento y tampoco mencionada para las composiciones comerciales que contienen alprazolam.
Si bien existen comprimidos de desintegración oral (ODT) disponibles comercialmente (Por ejemplo: Niravan de Schwartz Pharma) la única ventaja que se describe para éstos comprimidos sobre los comprimidos orales convencionales es la posibilidad de administración sin ayuda de agua.
Hasta el momento no han sido descriptas composiciones que determinen rápida presencia de alprazolam en la cavidad bucal al estado mayoritariamente amorfo y alto porcentaje de éste principio activo disuelto en pocos segundos posteriores a su administración.
La presente invención resuelve a través de la premezcla y granulado de uso común las ausencias tecnológicas mencionadas y ofrece al paciente significativas ventajas prácticas no descriptas previamente.
Las siguientes son características de la presente invención:
1) La composición farmacéutica libera rápidamente el principio activo que contiene y con alta velocidad de disolución. Específicamente:
Cuando el comprimido de desintegración oral (ODT) se ubica en la cavidad bucal la desintegración comienza antes de los 5 segundos y es total antes de los 8 segundos liberando el alprazolam que contienen con significativo aumento de la velocidad de disolución. Experimentalmente se demostró que a los 30 segundos según ensayo USP 37, se disolvió el 49 % del alprazolam presente en los comprimidos de desintegración oral. Porcentaje de disolución significativamente mayor al encontrado en condiciones similares con los siguientes productos comerciales que también contienen alprazolam : Tranquinal sublingual 22 % .
Cuando la composición se presenta como polvo la presencia de alprazolam en la cavidad bucal es inmediata por la suspensión que se forma previamente a la administración con agua u otra bebida.
En ambos casos se favorece la absorción bucofaríngea del alprazolam disponible en la cavidad bucal antes de su deglución e ingreso al tracto gastrointestinal evitando parcialmente la circulación enterohepática del principio activo.
2) La composición farmacéutica presenta el principio activo mavoritariamente al estado amorfo.
La pérdida del estado cristalino del alprazolam presente en la premezcla previa y en los comprimidos de dispersión oral (ODT) que se describen en parte experimental; se observó por la comparación de espectros de rayos X descriptos en las Liguras I-IV usando un equipo Pananalytical (2004) (Hardware: X— Per Pro, X Ray Diffraction Systems (Software X-Per Iñdustry, X-Per High Score).
Cómo términos de comparación se usaron : A) alprazolam puro al estado cristalino y B) Niravan 0,25 Desintegration Tablets
Específicamente las Liguras 1-4 muestran:
LIGURA 1: Describe el gráfico de Difracción de Rayos X expandido en la posición 9— 9.5 (2 theta) del principio activo alprazolam puro y al estado físico cristalino La señal de alprazolam cristalino es intensa y se corta en la parte superior de la figura.
LIGURA 2: Describe el gráfico de Difracción de Rayos X expandido en la posición 9— 9.5 (2 theta) de Niravam 0.25 Disintegrating Tablets (Lote: 850024— Schwartz-Pharma). Se observa la presencia de la señal característica de Alprazolam cristalino en la posición 9— 9.5 (2 theta). La señal naturalmente es más débil que en la Ligura 1 por cuanto el producto Niravan contiene solamente 0,25 mg de alprazolam junto con los otros excipientes que forman el comprimido
LIGURA 3: Describe el gráfico de Difracción de Rayos X expandido en la posición 9— 9.5 (2 theta) de la premezcla para elaborar comprimidos de desintegración oral, y polvo para suspensión según se describe en Parte Experimental. No se observan señales de alprazolam al estado cristalino. La forma de preparar la premezla determina que en dicha premezcla, el alprazolam está presente como principio activo no cristalino
FIGURA 4: Describe el gráfico de Difracción de Rayos X expandido en la posición 9— 9.5 (2 theta) de comprimidos de desintegración oral (ODT) que contienen 2 mg de alprazolam elaborado según la presente invención. No se observa la señal característica de alprazolam al estado físico cristalino aun cuando el contenido de alprazolam en los comprimidos es de 2 mg. Es decir 8 veces mayor al contenido en los comprimidos de NIRAVAN usados cómo término de comparación, que solamente contienen 0,25 mg de alprazolam cristalino y cuya señal es claramente visible (Fig. 2)
En consecuencia: a) Los comprimidos ODT elaborados de acuerdo a la presente invención están mavoritariamente exentos de alprazolam cristalino. b) El polvo para suspensión formado exclusivamente por el granulado de uso común, posteriormente fraccionado y acondicionado, también presenta al principio activo al estado mavoritariamente no cristalino.
3) La elaboración de la composición farmacéutica de elección se realiza a través de un procedimiento simple de aplicación industrial. Procedimiento de elaboración caracterizado por utilizar equipos, instalaciones y excipientes de uso habitual en toda industria farmacéutica.
- El procedimiento que se describe en Parte Experimental carece de los requerimientos y limitaciones descriptos en Antecedentes de la Invención que han dado origen históricamente a un número significativo de tecnologías interesantes para elaborar comprimidos ODT, pero de no fácil aplicación general. Se han mencionado en la literatura técnica y de patentes varios elementos necesarios para la aplicación tales tecnologías novedosas. Elementos que en numerosos casos se transforman en factores limitantes. Entre ellos: equipos e instalaciones complejas, procedimientos complejos, el uso de excipientes especiales, etc. que inclusive determinan alto costo de elaboración.
- El procedimiento que se describe para elaborar los comprimidos ODT es simple y de aplicación con los equipos e instalaciones presentes en toda la industria farmacéutica. - Además el granulado final de uso común es en sí mismo una novedosa composición bajo la forma de polvo que solamente exige cómo etapas finales de la elaboración de la composición su fraccionamiento y acondicionamiento en unidades monodosis o multidosis. Composición no descripta previamente en la literatura técnica o de patentes.
4) Sorprendentemente se ha encontrado que la premezcla con la cual se elabora la composición permite aumentar la velocidad de disolución del alprazolam que contiene en comparación con una mezcla física con idénticos componentes. Con la premezcla que se describe, posteriormente se obtiene un granulado de uso común para la elaboración de la composición farmacéutica de elección.
La premezcla comprende:
- alprazolam, principio activo.
- Carboximetilcelulosa reticulada (Ac-Di-Sol o similar) como desintegrante.
- Celulosa microcristalina (Avicel PH 101 o similar) y Lactosa (DMV 200 o similar), como diluyentes.
- Etilcelulosa: sucesivamente como inhibidor de cristalización, enmascarador de sabor y aglutinante.
- Aspartamo: como endulzante.
- y un enmascarador del sabor (Debitter o similar). y donde la etilcelulosa se incorpora en dos etapas de la preparación de la premezcla en distinto estado físico en cada una de ellas.
Las dos etapas de preparación de la premezcla son:
En la primera etapa, hasta el 60% de la etilcelulosa presente en toda la premezcla se disuelve junto con el principio activo en etanol, formando una solución.
En la segunda etapa de la preparación de la premezcla con la solución anterior se impregnan todos los otros componentes mencionados (carboximetilelulosa reticulada, celulosa microcristalina, etilcelulosa, aspartamo, enmascarador del sabor) e incluye hasta el 40% de la etilcelulosa total de la premezcla. Pero en ésta etapa la etilcelulosa está presente al estado sólido y actúa como aglutinanate. La disolución de etilcelulosa en el solvente en el cual se disuelve alprazolam inesperadamente determina: a) que mayoritariamente no recristalice este principio activo a posteriori de la eliminación del solvente,
b) la distribución homogénea del principio activo sobre todos los componentes de la premezcla y contribuye a la uniformidad de contenido de la composición farmacéutica que se elabora con ella.
Inesperadamente, se ha encontrado que no existe mayoritariamente recristalización de alprazolam a posteriori de la eliminación del solvente y formación de la premezcla cuando se dan las siguientes condiciones: a) que el contenido de alprazolam disuelto en el solvente en relación a etanol está comprendido entre el 4,0% al 6,0% respecto al peso del solvente, siendo de preferencia un contenido de alprazolam del 5%. (Según Ej. I es 5%). b) el contenido de etilcelulosa disuelta en el solvente está comprendido entre 0.5% y 2.0% en peso respecto al peso del solvente, siendo de preferencia un contenido del 1,2%. c) el contenido de etilcelulosa en peso en la solución en relación al principio activo corresponde al 20 a 30% del peso de alprazolam en la misma y preferentemente al 24%.
- Por microscopía óptica y por espectroscopia de rayos X se observó la presencia de alprazolam mayoritariamente al estado amorfo.
- Durante la preparación de la premezcla el solvente de elección para el principio activo y hasta el 60% de la etilcelulosa total de la composición es el etanol. Condición necesaria para que ambos estén disueltos y determine posteriormente la presencia de alprazolam mayoritariamente al estado amorfo.
Se observó que la presencia de etilcelulosa en el solvente es necesaria y suficiente para evitar la cristalización masiva del principio activo y contribuir simultáneamente a su distribución homogénea sobre toda la masa y también al enmascaramiento parcial del sabor del principio activo. El doble comportamiento de la etilcelulosa en la premezcla es práctico y novedoso por cuanto disminuye el número de excipientes necesarios para cumplir iguales funciones. Esto es: a) En solución permite inhibir la recristalización de alprazolam al eliminar el solvente. b) Y al estado sólido en la misma premezcla actúa a posteriori como aglutinante.
Comportamiento dual de etilcelulosa novedoso y no descripto previamente en la literatura técnica y de patentes.
También se observó que la incorporación de hasta un 2% adicional de solvente durante la preparación de la premezcla y agitación posterior contribuye a la formación de la premezcla con distribución homogénea del principio activo en toda la masa.
La premezcla obtenida es secada hasta humedad final comprendida entre 0.5 y 1.5% y finalmente molida y homogenizada en Molino Quadro Comill (tamiz: 991 micrones - velocidad: 2400 rpm).
La premezcla demostró mayor velocidad de disolución de alprazolam contenido en la misma que en la mezcla física con los mismos componentes en calidad y cantidad, que se transmite posteriormente a las composiciones farmacéuticas que se elaboran con dicha premezcla.
La premezcla obtenida en etapa posterior se transforma en el granulado de uso común que es de aplicación a la elaboración de la composición farmacéutica de elección (comprimidos ODT o polvo para suspensión) como se describe en Parte Experimental
5) Es objeto destacado de la presente invención la preparación de un granulado novedoso y uso común a la elaboración de la composición farmacéutica de elección incorporando a la premezcla mencionada y con alprazolam mavoritariamente al estado amorfo los siguientes excipientes de uso habitual farmacéutico.
- Povidona reticulada insoluble en agua (también denominada crospovidona insoluble en agua)
- Manitol granular.
- Esencia de cereza (tipo Durarome 860.638). - Esencia de menta Piperita.O otra esencia. - Sucralosa.
-Aspartamo. La incorporación se realiza simplemente mezclando durante 30 minutos e incorporando bajo agitación estearil fumarato de sodio para obtener el granulado final que contiene alprazolam mayoritariamente al estado amorfo y necesario para elaborar a posteriori la composición.
El granulado final descripto y seco (formado por la premezcla descripta y otros excipientes de uso farmacéutico cuidadosamente seleccionados) sorprendentemente demostró que determina aplicaciones interesantes:
A) Por simple compresión del granulado mencionado se obtienen comprimidos de desintegración oral (ODT). como se describe en Parte Experimental, y los comprimidos presentan las siguientes características generales:
1) Tiempo de desintegración in vitro según ensayo USP: 15 segundos.
2) En la cavidad bucal la desintegración comienza a los 5 segundos y es total a los 8 segundos.
3) La velocidad de disolución del alprazolam que contienen (según ensayo USP) fué notablemente mayor a la velocidad de disolución observada comparativamente con comprimidos disponibles comercialmente usados cómo referentes y que también contienen alprazolam
- Así por ejemplo a los 30 segundos del ensayo la velocidad de disolución de alprazolam de los comprimidos de desintegración oral (ODT) que se describen frente a Tranquinal sublingual fue prácticamente 220% mayor. Ventaja significativa que contribuye a la absorción bucofaríngea de alprazolam previa a la deglución de la suspensión que se forma por la desintegración del comprimido ODT con la saliva en la cavidad bucal.
Característica diferencial con las composiciones farmacéuticas disponibles comercialmente, cuya absorción del principio activo comienza y se realiza en el tracto gastrointestinal. Los comprimidos ODT que se describen ofrecen inesperada y rápida disponibilidad en la cavidad bucal del alprazolam que contiene la suspensión que forman con la saliva para iniciar su absorción bucal, sublingual, previa a la deglución y a posteriormente continuar la absorción del alprazolam disponible a través del tracto gastrointestinal. 4) Los comprimidos son de elaboración por simple compresión con equipos simples y económicos.
4] A posteriori de su desintegración en la cavidad bucal no presentan partículas o aglomerados molestos y por el sabor agradable de la suspensión que forman con la saliva contribuyen a la aceptabilidad del paciente. Ofrecen una novedosa alternativa para pacientes pediátricos o pacientes con problemas de deglución.
4) Inesperadamente demostraron similar efecto terapéutico con menor administración de alprazolam (0.25 rugí por dosis unitaria que la composición comercialmente disponible de alprazolam en comprimidos sublinguales (de 0.50 mgl considerada como término de comparación por su biodisponibilidad de alprazolam y rápido efecto terapéutico. Confirmando similar efecto terapéutico con el 50% menos de principio activo.
B) Sorprendentemente el granulado también permite presentar directamente la composición farmacéutica bajo la forma de "polvo" para preparar una suspensión volcando el polvo en agua u otra bebida de fácil administración al paciente. Por las características del granulado solamente es necesario fraccionarlo y acondicionarlo convenientemente.
Composición inesperada, novedosa, práctica para el paciente y no descripta previamente para alprazolam.
C) Ambas composiciones elaboradas con el granulado de uso común son útiles para el tratamiento de pacientes normales, pacientes con dificultades de deglución o disfagia X con efecto terapéutico más rápido que los comprimidos orales o sublinguales disponibles comercialmente.
D) En pacientes con alimentación exclusiva a través de sonda enteral ambas composiciones en comprimidos o en polvo ofrecen una nueva alternativa de administración no descripta previamente.
Se demostró que ambas composiciones (comprimidos QDT. polvo) volcadas en agua son de aplicación para la administración por sonda enteral tipo K-108 o similar sin inconvenientes.
La suspensión que forman en agua no obstruye la sonda. Se ha descripto que la alimentación exclusiva por vía enteral es prácticamente necesaria en el 34% de los pacientes internados con problemas cognitivos e internados en centros geriátricos Mitchell St. y otros ( JAMA 2003, 02 de julio - 290 (1): 73-80).
La práctica frecuente (hospitalaria o domiciliaria) de moler los comprimidos orales para su administración por sonda no es aconsejable por la frecuente obstrucción de las sondas como consecuencia del tamaño de las partículas provenientes de la molienda o la formación de aglomerados con el agua para formar la suspensión e incorporar a la sonda.
Inconveniente frecuente y también descripto que altera negativamente la administración normal al paciente.
Aspectos negativos resueltos a través de las suspensiones en agua que forman las composiciones que se describen (comprimidos de desintegración oral y polvo para suspensión) en la presente invención que se constituyen en una novedosa forma de administración de alprazolam no descripta previamente.
A partir del granulado de uso común descripto el simple fraccionamiento y acondicionamiento en sobres o sachets de aluminio-aluminio u otro tipo de envase monodosis o multidosis en medio con baja humedad y a temperatura ambiente determina directamente la obtención de la composición bajo la forma de "polvo ".
El polvo que contiene cada unidad suspendido posteriormente en agua forma una suspensión caracterizada por la ausencia de residuo, sabor agradable y es de fácil administración. El polvo para la suspensión es una composición farmacéutica novedosa que ofrece practicidad de administración en geriatría, pediatría y en pacientes con problemas de deglución. Incluyendo pacientes que no tienen problemas de alimentación, pero sí que presentan dificultad de deglución de comprimidos orales habituales.
6) Otra característica de la presente invención es la capacidad de enmascarar el sabor del principio activo.
La premezcla y en particular el granulado final de uso común para elaborar optativamente cada una de las composiciones mencionadas aseguran el sabor agradable de la composición y facilitan su administración al paciente. Propiedad particularmente significativa para la administración de la composición en pediatría.
7) Con la premezcla elaborada, como se describe en la presente invención, solamente es necesario incorporar otros excipientes conocidos en el arte para la elaboración del granulado específico, de uso común y necesario para la composición farmacéutica de elección.
Optativamente, además de los indicados y de preferencia para la presente invención, son también de aplicación: a) como desintegrantes: carboximetilcelulosa reticulada, almidón modificado, croscarmellosa sódica, almidón glicolato de sodio, hidroxipropilalmidón carboximetil, almidón.
b) como diluvente: celulosa microcristalina: lactosa, sucralosa, dextrosa, sorbitol, manitol. c) como saborizantes: esencias de pomelo, frutilla, cereza, vainilla y otras. d) como lubricantes: estearato de magnesio, estearato de zinc, ácido esteárico y talco.
La condición necesaria es que el principio activo en la premezcla esté presente prácticamente al estado amorfo, para aumentar la velocidad de disolución del alprazolam que contiene y asegure las características mencionadas para la composición farmacéutica.
8) Otro aspecto no previsto indica que los comprimidos QDT que se describen en Parte Experimental presentan ventajas terapéuticas para el paciente frente a los comprimidos conocidos imponibles comercialmente.
Así, por ejemplo, demostraron:
A) Que producen similar efecto terapéutico en menor tiempo que otras composiciones comerciales de uso oral usadas como término de comparación.
-_Propiedad particularmente útil para pacientes con trastornos de ansiedad, trastornos de pánico con agorafobia o trastornos de pánico sin agorafobia.
B) Que producen similar actividad ansiolítica administrando en cada dosis hasta un 50% menos de alprazolam. - Similar efecto terapéutico con menor cantidad de alprazolam es obviamente conveniente para evitar o minimizar efectos secundarios asociados con el uso de altas dosis de alprazolam.
- La Agencia Española de Medicamentos, Food and Drug Administration y otras entidades médicas mencionan contraindicaciones vinculadas al uso de altas dosis de alprazolam. Entre ellas, destacan: hipersensibilidad a las benzodiazepinas, miastemia gravis, insuficiencias respiratoria, insuficiencia hepática, glaucoma agudo y otras.
- Problema que los comprimidos de desintegración oral (ODT) de la presente invención contribuyen a minimizar como se mencionó, por disponer de similar efecto ansiolítico, pero con menor dosis.
- Sin ser limitante, los siguientes ejemplos ilustran la forma de llevar a la práctica la presente invención
PARTE EXPERIMENTAL:
EJEMPLO - Procedimiento de preparación de la premezcla para preparar posteriormente un granulado de uso común que contiene alprazolam al estado físico mavoritariamente ausente de cristales de alprazolam
La premezcla que se describe contiene:
-.Alprazolam, como principio activo.
- Un desintegrante: carboximetilcelulosa reticulada.
- Dos diluyentes: Celulosa microcristalina y Lactosa.
Etilcelulosa: bajo dos formas físicas distintas (disuelta en el solvente y al estado sólido).
- Un enmascarador de sabor (Debitter o similar).
- Un endulzante (Aspartamo)
La elaboración de la premezcla formada por principio activo excipientes se realizó de acuerdo a la siguiente secuencia de operaciones:
ETAPA I. a) En recipiente de acero inoxidable fueron incorporados sucesivamente y bajo agitación 250 gramos de etanol, 12,5 gramos de alprazolam. Se calentó a 35 °C y se agitó hasta disolución total de alprazolam. b) Se incorporaron 3 gramos de etilcelulosa y se agitó a temperatura ambiente (20-25 °C) hasta disolución completa de la etilcelulosa.
ETAPA II: a] En Mezcladora Granuladora de Alta Velocidad Collette Type Gral 10 fueron incorporados sucesivamente:
- 8,8 gramos de carboximetilcelulosa reticulada (tipo Ac-Di-Sol— FMC Biopolymer). - 2 gramos de etilcelulosa (tipo STD 20 PREMIUM— Dow Chemical). - 275 gramos de celulosa microcristalina (tipo Avicel 101— FMC Biopolymer). - 375 gramos de lactosa (tipo DMV 200).
- 5 gramos de debitter.
- 165 gramos de aspartamo. todos al estado sólido, previamente tamizados y con humedad inferior al 1.0%. b] Se mezcló en la Mezcladora Granuladora de Alta Velocidad con velocidad de mezclado y Rotogranulador en máxima velocidad durante 4 minutos. c] Se incorporó a la mezcla de polvos anterior lentamente con Bomba Peristáltica Walson Marlow Mod 505 Du armada con tubo de silicona de 1/2 pulgada de diámetro interno y durante 3 minutos el total de la solución obtenida en Etapa I (b) conservando la velocidad de mezclado y Rotogranulador en máxima velocidad durante no menos de 3 minutos. d] Se incorporaron 50 mi adicionales de etanol conservando la velocidad de la mezcladora- granuladora hasta obtener un granulado homogéneo. e] La premezla formada fue secada en secadero de lecho fluido a menos de 50 °C hasta humedad residual inferior al 1.5% y preferentemente 0.5%. £1 Se pasó por molino de Tamiz Cónico Quadro Cornil Mod 197 S con malla 2A-039R03125 de 991 micrones y velocidad de 2400 rpm.
La premezcla obtenida se conservó protegida de humedad y temperatura en doble bolsa de Polietileno y sobres conteniendo silicagel activada con indicador hasta ser transformada en el granulado aplicable a la elaboración de la composición farmacéutica de elección.
- Se obtuvieron 830 gramos de premezcla homogénea mayoritariamente ausente de cristales de alprazolam.
Comportamiento físico de alprazolam durante las Etapas de formación de la premezcla
Figure imgf000039_0001
de uso común
A) En Etapa por microscopía óptica:
Figure imgf000039_0002
Se observó que el residuo de la evaporación de la solución descripta en Etapa I (b) carece mayoritariamente de cristales. Solamente se observan aglomerados irregulares (Microscopio NIKON Mod. YS 100 con cámara Nikon E4500— objetivo de aumento 400 X).
Como referencia, se preparó en las mismas condiciones y evaporó bajo vacío una solución formada solamente por alprazolam en etanol. El residuo de la evaporación presentó al microscopio y con solamente aumento de 250 X cristales nítidos y en forma de agujas de aproximadamente 30 micrones.
- En consecuencia: Se confirmó que la presencia de etilcelulosa descripta en Etapa 1 determina la inhibición de la recristalización de alprazolam a posteriori de la evaporación del solvente.
B) En Etapa por espectroscopia de rayos X:
Figure imgf000039_0003
Se confirmó que la premezcla final obtenida al terminar la Etapa II está sustancialmente exenta de cristales de alprazolam.
Específicamente en Descripción de las Figuras adjunta se observa:
- La Figura 1: corresponde al gráfico de difracción por rayos X expandido para la posición Delta 9-9.5 (2 theta) de alprazolam puro usado como referente. Se observa una señal característica de alprazolam cristalino.
La Figura 3 : corresponde al gráfico de difracción por rayos X de la premezcla preparada según lo descripto. En este caso, en la misma posición (Delta 9-9.5 -2 theta) no se observa señal de alprazolam cristalino.
O Solubilidad
Se determinó la velocidad de disolución de alprazolam en la premezcla preparada según lo descripto y se comparó con la velocidad de disolución de alprazolam de una mezcla física que contiene igual composición, pero en este caso el alprazolam al estado físico habitual o cristalino.
- La determinación tuvo por objeto observar específicamente la diferencia de solubilidad durante el primer minuto posterior a la suspensión de ambas muestras en agua.
- A mayor velocidad de disolución de alprazolam es más eficiente el contacto directo del principio activo disuelto con las mucosas de la cavidad bucal y sublingual y en consecuencia determina mayor facilidad de absorción a través de la mucosa bucofaringea - Los resultados fueron los siguientes:
Condiciones de disolución
Aparato: II (USP 36) (25 rpm)
Medio: 500 mi Buffer pH 6,0
Tiempo de muestreo: 1 minuto
Figure imgf000040_0002
Resultado: Transcurrido el primer minuto se observó que: la cantidad de alprazolam disuelto a partir de la premezcla descripta fue el 23.9% mayor a la proveniente una mezcla física que contiene los mismos componentes pero en distinto estado físico. - Preparación de la premezcla con mayor concentración de alprazolam
Figure imgf000040_0001
Se aplicó el procedimiento descripto en Ejemplo I usando 25.0 gramos de alprazolam junto con los demás excipientes en igual cantidad al Ejemplo I.
La premezcla obtenida con doble concentración de alprazolam demostró características físicas similares a la premezcla obtenida en Ejemplo I
EJEMPLO TTT - Granulado de uso común e igual composición cualitativa y cuantitativa que la forma farmacéutica de elección - Su preparación:
Fue elaborado a partir de la premezcla obtenida en el Ejemplo I y de acuerdo a la siguiente secuencia de operaciones:
a) En Mezclador Doble Cono Erweka AMD Motor Type 5VIM se incorporaron sucesivamente, previamente tamizado por tamiz de 1 mm:
- 60 gramos de la premezcla obtenida según Ejemplo I.
- 15 gramos de crospovidona(tipo Kollidon CL- Basf).
- 166 gramos de manitol granular (tipo Mannogen 2080- SPI Pharma). - 12 gramos de esencia de cereza (tipo durarome 860.638 -Firmenich). - 3 gramos de esencia de menta piperita (Firmenich).
- 5 gramos de sucralosa.
- 27 gramos de aspartamo.
y se mezcló durante 30 minutos a 80 rpm. b) Tamizados (por tamiz de 1 mm) 4,5 gramos de estearilfumarato de sodio (tipo Pruv -FMC Biopolymer) se incorporaron a la mezcladora y el conjunto se mezcló durante 5 minutos.
El granulado final obtenido se conservó protegido de humedad y temperatura en doble bolsa de polietileno y sobres conteniendo silicagel activada con indicador hasta su aplicación a la elaboración de la composición correspondiente.
EJEMPLO IV— Preparación de comprimidos ranurados de desintegración oral (ODT) que contienen 0.5 mg de alprazolam Comprimidos mayoritariamente ausentes de cristales del principio activo
El granulado obtenido en Ejemplo III se comprimió a un peso teórico de 150 mg en
Compresora
rotativa de 6 punzones Riva Piccola Mod. B-2 con Autoset HI TECH armada con punzón redondo, cóncavo, de 7 mm. Se obtuvieron aproximadamente 1800 comprimidos.
Los comprimidos de desintegración oral obtenidos presentaron las siguientes características:
- Peso promedio: 150 mg (146-154 mg) (Balanza Mettler Toledo AB 204 -S con LC P45 Printer).
- Dureza: 4-6 SC (Durómetro ERWEKA Type TBC 30 MD).
- Altura máxima: 3.4 mm
- Friabilidad: menor al 1 % (Equipo de Friabilidad Equipos Farmacéuticos).
- Tiempo de desintegración ración .: menor a 15 segundos (Equipo de Disgregación AVIC con impresora CITIZEN, medio: Agua sin discos, según USP 37.
Posteriormente fueron incorporados a blisters de Bifolia PVC 250 micrones /PVDC 60 g/m - Aluminio impreso.
Los comprimidos de desintegración oral presentaron las siguientes propiedades:
A) Tiempo de desintegración en la cavidad bucal::
En 10 voluntarios sanos se determinó que ubicados los comprimidos descriptos de desintegración oral conteniendo 0.5 miligramos de alprazolam la desintegración comienza antes de los 5 segundos y es total antes de los 8 segundos. La suspensión que se forma con la saliva no contiene partículas o agregados molestos y carece del sabor de alprazolam.
B) Velocidad de disolución del principio activo:
Se determinó la velocidad de disolución de alprazolam proveniente de los comprimidos de desintegración oral descriptos y se comparó con la velocidad de disolución en comprimidos disponibles comercialmente que también contienen alprazolam.
El producto referente fue: Tranquinal sublingual, comprimidos sublinguales de 0,50 mg (Laboratorios Bagó S.A.— Lote: Al 8 H). Los comprimidos de desintegración oral según la presente invención se identifican como ODT 0,50— E 011.
Las condiciones para la realización de las determinaciones corresponden a las descriptas en USP 37 en la monografía para comprimidos de desintegración oral de alprazolam.
Ellas fueron: Medio Buffer: pH 6.0. Volumen: 900 mi. Temperatura: 37°C. Velocidad: 50 rpm. Aparato 2: paleta.
Tiempo de toma de muestras: 30. 60, 90 y 120 segundos.
Los resultados fueron los siguientes:
TABLA 1:
Figure imgf000043_0001
El alprazolam contenido en el comprimido de desintegración oral objeto de la presente invención demostró la mayor velocidad de disolución.
Así por ejemplo: a los 30 segundos una velocidad de disolución muy superior a los comprimidos disponibles comercialmente y usados cómo referentes. Específicamente a los 30 segundos fue 120% mayor a la velocidad de disolución del alprazolam presente en el producto Tranquinal sublingual
Velocidad de disolución que contribuye a iniciar la absorción bucofaríngea antes de la deglución
de la suspensión que forman los comprimidos con la saliva en la cavidad bucal.
C) Ensayos sobre formas de administración:
Los comprimidos por su rápida velocidad de desintegración, ausencia de residuo molesto en la cavidad bucal y por su sabor agradable confirmaron en 10 voluntarios sanos las siguientes modalidades de administración: a) ingestión directa.
b) previa desintegración en pequeño volumen de agua (10 ml)y administración posterior de la suspensión formada.
c) por incorporación a alimentos previa desintegración en pequeño volumen de agua. Las tres formas de administración de los comprimidos descriptos recibieron excelente aceptabilidad por los voluntarios. d) por desintegración previa en un pequeño volumen de agua ( 5 a 10 mi) y administración por sonda tipo K-108 a pacientes que solamente se alimentan por sonda enteral.
No se observó obstrucción de la sonda, consecuencia del pequeño tamaño de las partículas y en suspensión.
Las formas de administración mencionadas bajo las letras b), c) y d) no son de aplicación con los comprimidos orales tradicionales disponibles comercialmente.
Preparación de comprimidos ranurados de desintegración oral que contienen 0.25 mg de alprazolam mavoritariamente ausentes de cristales del principio activo.
Partiendo del granulado obtenido en Ejemplo III, también fueron preparados de acuerdo al presente Ejemplo IV pero a mitad de peso comprimidos ranurados de desintegración oral que contienen 0.25 miligramos de alprazolam por unidad.
EJEMPLO V - Preparación de comprimidos ranurados de desintegración oral (QDT) que contienen LO ó 2.0 mg. de alprazolam prácticamente ausentes de cristales del principio activo
Fueron elaborados respectivamente a partir de una premezcla con mayor contenido de alprazolam (25.0 gramos) elaborada según Ejemplo II, posterior elaboración de granulado según el Ejemplo III y finalmente según el procedimiento descripto en Ejemplo IV para la preparación de los comprimido de desintegración oral.
En cada caso, la diferencia de peso seleccionada durante la operación de compresión del granulado de uso común determinó en los comprimidos de desintegración oral (ODT) respectivamente la presencia de 1,0 ó 2,0 mg de alprazolam mayoritariamente no cristalino
EJEMPLO VI- Características de los comprimidos de desintegración oral elaborados de acuerdo a los Ejemplos anteriores IV vV.
A) Por espectroscopia de rayos X se demostró que los comprimidos elaborados están mavoritariamente exentos de cristales de alprazolam.
En Descripción de las Figuras adjunta para tales comprimidos ODT se observa:
En Figura IV se describe el gráfico de difracción por rayos X expandido en la posición Delta 9-9.5 (2 theta) para los comprimidos obtenidos y previamente molidos para realizar la determinación física.
- No se observa la señal característica de alprazolam al estado físico cristalino aun cuando el contenido de alprazolam en los comprimidos es alto (2 mg por comprimido)
B) ESTUDIO FARMACOLÓGICO:
Se evaluó equilibrio y coordinación motora en modelo animal (rata) según la prueba de Rotarod descripta por Monville Christelle et al (Journal of Neuroscience Methods 158 (2006) 219-223) en forma comparativa entre comprimidos de desintegración oral que contienen 0,25 mg de alprazolam elaborados según Ejemplo IV de la presente invención y otras composiciones comerciales que contienen respectivamente 0.25 y 0.50 mg de alprazolam.
Se determinó el tiempo de latencia o tiempo durante el cual el animal mantiene su posición en el rotarod sin caerse. El movimiento de rotación fue fijo y la velocidad de 16 rpm.
El objetivo del estudio fue evaluar el tiempo en que cada composición comienza a ejercer su acción farmacológica y consecuencia de la velocidad de absorción del alprazolam que contienen.
Animales utilizados: ratas hembra Sprague Dawley.
Selección de los animales: antes de la experiencia las ratas fueron testeadas tres veces a la velocidad de rotación mencionada (16 rpm) y fueron seleccionados para el ensayo los animales
que permanecen en el cilindro rotatorio sin caerse al menos durante 1 minuto.
Dosis: 0.23 mg / rata (0,9 mg/kg).
Muestras, preparación y vía de administración:
MI) Comprimidos de desintegración oral (QDT) que contienen 0.25 mg de alprazolam:
El comprimido suspendido en 0.3 mi de agua en jeringa se administró en la cavidad bucal utilizando una sonda.
M21 _ Comprimidos orales (marca Tranquinal oral— Lote 4C80) que contienen 0.25 mg de alprazolam:
- El comprimido fue molido en mortero y suspendido en 0,3 mi de agua y también se incorporó por sonda en la cavidad bucal. M31 _ Comprimidos orales (marca Xanax 0.5 mg— Lote D 104— Vto. 03 (2015)):
- Se utilizaron comprimidos que contienen 0.50 mg de alprazolam por ausencia en el mercado de comprimidos de dicha marca que contienen solamente 0.25 mg.
- Se molió la mitad del comprimido ranurado, se colocó en jeringa, se incorporaron 0.3 mi de agua y se administró por sonda en la cavidad bucal.
Se realizaron dos experiencias comparativas evaluando las respuestas a los 10 minutos po sí-administración.
Experiencia I: Se comparó los comprimidos de disgregación oral (MI) con los comprimidos orales (M2) mencionados. El número total de animales incorporado en cada caso fue de 11. Se determinó el número de animales que cayeron del rotarod en el tiempo indicado (10 minutos) en relación al número total de animales involucrados.
Los resultados fueron:
A los 10 minutos el 91 % de los animales tratados con el comprimido de desintegración oral (QDT) cavó del rotarod. mientras que en el mismo tiempo solamente cayó el 45% de las ratas tratadas con el comprimido oral M2 usado cómo referencia. Confirmó la mayor velocidad de absorción de alprazolam presente en el comprimido de desintegración oral.
Experiencia II: Se comparó el efecto sobre equilibrio y coordinación motora en ratas que provocan los comprimidos de desintegración oral (MI) frente a otros comprimidos orales comerciales (M3). Su incorporación en cada caso fue de 17 ratas Sprague Dawley.
Los resultados fueron:
A los 10 minutos posteriores a la administración el 82% de los animales tratados con el comprimido de desintegración oral cayó del rotarod, mientras que solamente cayó del mismo el 29% de los tratados con el comprimido oral (M3).
Ambas experiencias demostraron la mayor velocidad de absorción de alprazolam proveniente de los comprimidos de desintegración oral de la presente invención.
C) FORMAS DE ADMINISTRACIÓN Y ENSAYO CLÍNICO
a) En 10 voluntarios se demostró que los comprimidos de desintegración oral de la presente invención pueden ser administrados indistintamente bajo las siguientes formas.
1) por incorporación directa a la cavidad bucal
1) por desintegración previa en pequeño volumen de agua ( 5 mi) y administración de la suspensión formada o incorporación de la suspensión a alimentos. b) En ensayo "in vitro" se demostró que la suspensión que se forma por la desintegración de los comprimidos de la presente invención en un pequeño volumen de agua ( 5 a 10 mi) no obstruye las sondas de alimentación nasogástrica o nasoentérica tipo K108 o similar. c) En 21 pacientes ancianos con comprimidos de desintegración oral que contienen 0,25 ó 0,50 mg de alprazolam en breve experiencia clínica se llegó a las siguientes conclusiones.
1) Los comprimidos se desintegran en la cavidad bucal en pocos segundos A posteriori de la desintegración en la cavidad bucal no existen partículas molestas y el sabor de la suspensión formada fue considerado óptimo.
2) En el caso de pacientes con problemas de deglución la administración de los comprimidos de desintegración oral de la presente invención fue más conveniente y práctica que la administración de comprimidos orales disponibles comercialmente previamente administrados usados cómo término de comparación.
3) El efecto ansiolítico o hipnótico fue claramente superior cuando se administró en ayunas.
4) Inesperadamente; en 14 de 19 pacientes se demostró similar efecto terapéutico con los comprimidos QDT de la presente invención que solamente contienen 0.25 mg de alprazo lam frente a referentes comerciales que contienen el doble de concentración de principio activo Los referentes fueron: los productos comerciales Tranquinal sublingual y Xanax comprimidos orales Ambos contienen 0.50 mg de alprazolam por comprimidos.
-Se observó similar efecto terapéutico administrando a través de los comprimidos de desintegración oral un 50% menos de alprazolam.
5) Previa desintegración en 10 mi de agua la suspensión formada pudo ser se administrada por sondas de alimentación nasogástrica o nasoentérica tipo K 108 o similar.
6) Comprimidos con solamente 0,25 mg de alprazolam fueron empleados a demanda en lugar de los comprimidos convencionales con 0,50 mg que previamente utilizaban
Los comprimidos de desintegración oral de la presente invención por ser en todos los casos comprimidos ranurados ofrecen conveniente flexibilidad po sológica contribuyendo a administrar al paciente la menor cantidad pero necesaria de alprazolam para alcanzar similar efecto terapéutico.
EJEMPLO VII - Preparación de polvo para suspensión que contiene alprazolam
Fue preparado de acuerdo al granulado descripto en el Ejemplo III. La dosificación en sobres monodosis que contienen 0.5 mg. de alprazolam y envasado final se realizó en equipo marca Rovena utilizando Folia Triple (Papel Bióxido + aluminio + polietileno). Se obtuvieron: 1800 unidades que contienen 0.5 mg de alprazolam.
- Peso contenido por sobre: 150 mg. - Humedad: 0.5 a 1.5%
- Actividad acuosa: 0,54 (t= 21.2 °C).
CARACTERÍSTICAS a) La dispersión de un sobre (150 mg) en 10 mi de agua fue rápida, homogénea y no exigió más de 10 segundos. La suspensión formada tuvo sabor agradable y su ingestión prácticamente no dejó partículas molestas en la cavidad bucal.
b) Optativamente, la suspensión, por las características mencionadas, también se administró por incorporación previa a alimentos.
c) La suspensión anterior demostró ser útil para su administración por sonda tipo K-180 por cuanto por el pequeño tamaño de las partículas no obstruye la sonda.
En todos los casos el polvo para preparar la suspensión en forma previa a la administración demostró excelente aceptabilidad .
EJEMPLO VTTT-Composiciones monodosis en forma de polvo para preparar a posteriori la suspensión a administrar
-_En forma similar y según se describe en Ejemplo IV fueron preparadas otras composiciones monodosis de polvo para suspensión que contienen respectivamente 0.25, 1.0 ó 2.0 mg.
(con el principio activo prácticamente exento de cristales).
EJEMPLO IX-Composiciones multidosis en forma de polvo para preparar a posteriori la suspensión a administrar.
Por fraccionamiento del granulado obtenido según Ejemplo III y posterior acondicionamiento fueron preparadas composiciones multidosis bajo dos presentaciones. a) en sachets de aluminio-aluminio fraccionable. b) en frasco polietileno de Alta Densidad multidosis con Tapa Polipropileno con inserto para dosificador oral para reconstituir con agua acompañado de medida para el fraccionamiento de la suspensión formada y administración. La suspensión formada debe ser conservada a baja temperatura.

Claims

REIVINDICACIONES .
1) Composición de alprazolam amorfo con actividad ansiolítica CARACTERIZADA porque comprende:
a) una premezcla que contiene:
- entre 0,33 y 0,66% p/p de alprazolam;
- entre 0,07 y 0,2% p/p de etilcelulosa como agente aglutinante;
- entre 0,15 y 0,3 % p/p de un agente desintegrante seleccionado entre carboximetilcelulosa reticulada, almidón modificado, croscarmellosa sódica, almidón glicolato de sodio, hidroxipropilalmidón carboximetil, almidón y mezclas de los anteriores;
- entre 15 y 20% de un agente diluyente seleccionado entre celulosa microcristalina, lactosa, sucralosa, dextrosa, sorbitol, manitol y mezclas de los anteriores; preferentemente una mezcla de celulosa microcristalina y lactosa;
- entre 10 y 15% de aspartamo y
- entre 0,05 y 0,2 % de agente enmascarador de sabor, preferentemente debitter;
b) dicha premezcla combinada con:
- entre 4 y 6 % p/p de crospovidona insoluble en agua, preferentemente crospovidona grado CL como agente desintegrante,
- entre 1 y 2% de un agente lubricante seleccionado entre estearil fumarato de sodio, estearato de magnesio, estearato de zinc, ácido esteárico y talco;
- agentes saborizantes, agentes endulzantes; y
- c.s. p. 100% de manitol granular como diluyente;
en donde:
- la relación del alprazolam a etilcelulosa en la premezcla se encuentra en el rango de 2,5:1 a 5:1; y
- la relación del alprazolam a la crospovidona insoluble en agua se encuentra en el rango de 0,06:1 a 0,13:1; y
- el grado de cristalinidad del alprazolam es inferior al 10%.
2) Composición según la reivindicación 1 CARACTERIZADA porque comprende: a) una premezcla que contiene:
- entre 0,33 y 0,66% p/p de alprazolam;
- 0,13% p/p de etilcelulosa;
- 0,23 % p/p de dicho agente desintegrante;
- 17,3 % p/p de dicho agente diluyente
- 13,33 % de aspartamo y
- 0,13 % de agente enmascarador de sabor;
b) dicha premezcla combinada con:
- 5 % p/p de crospovidona insoluble en agua, preferentemente crospovidona grado CL,
- 1,5% de dicho agente lubricante;
- agentes saborizantes, agentes endulzantes; y
- c.s. p. 100% de manitol granular como diluyente.
3) Composición según una de las reivindicaciones 1 o 2, CARACTERIZADA porque comprende:
a) una premezcla que contiene:
- entre 0,33 y 0,66% p/p de alprazolam;
- 0,13% p/p de etilcelulosa;
- 0,23 % p/p de carboximetilcelulosa reticulada,
- 17,3 % p/p de una mezcla de celulosa microcristalina y lactosa,
- 13,33 % de aspartamo; y
- 0,13 % de agente enmascarador de sabor;
b) dicha premezcla combinada con:
- 5 % p/p de crospovidona insoluble en agua, preferentemente crospovidona grado CL,
- 1,5% de estearil fumarato de sodio,
- agentes saborizantes, agentes endulzantes; y
- c.s. p. 100% de manitol granular como diluyente.
4) Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, CARACTERIZADA porque cada unidad de dosis comprende entre 0,25 y 2,00 miligramos de alprazolam, y preferentemente cada unidad de dosis comprende 0,25, 0,5, 1,0 ó 2,0 miligramos de alprazolam. 5) Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, CARACTERIZADA porque la disolución del alprazolam amorfo presente en la premezcla de la composición al primer minuto es mayor al 20 por ciento respecto de la disolución de alprazolam cristalino presente en una mezcla física con iguales componentes, de acuerdo a ensayo USP 35 en medio buffer.
6) Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, CARACTERIZADA porque se presenta bajo la forma de comprimidos de rápida desintegración oral.
7) Composición según la reivindicación 6, CARACTERIZADA porque cada comprimido posee un tiempo de desintegración inferior a 20 segundos y preferentemente inferior a 15 segundos medido por determinación in vitro según USP 37 en medio acuoso sin disco.
8) Composición según una de las reivindicaciones 6 ó 7, CARACTERIZADA porque la desintegración del comprimido ubicado en la cavidad bucal comienza a los 5 segundos y es total a los 8 segundos.
9) Composición según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, CARACTERIZADA porque la suspensión que forma el comprimido con la saliva carece de partículas o aglomerados molestos y la suspensión formada presenta sabor agradable.
10) Composición según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, CARACTERIZADA porque es para la administración oral al paciente por incorporación directa del comprimido en la cavidad bucal o previa desintegración en pequeño volumen de agua y administración directa de la suspensión formada y optativamente a través de sonda enteral Tipo K-10 8 ó similar.
11) Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 CARACTERIZADA porque la disolución del alprazolam en medio buffer, a pH 6.0, volumen 900 mi temperatura 37° C, velocidad 50 r.p.m. en aparato 2 según USP 37 a los 30 segundos es superior a 45%, y a los 60 segundos es superior al 65 % del contenido de alprazolam de la composición.
12) Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o la reivindicación 11 cuando depende de las reivindicaciones 1 a 5, CARACTERIZADA porque se presenta bajo la forma de polvo para la preparación extemporánea de una suspensión. 13) Composición según la reivindicación 12, CARACTERIZADA porque la administración de la suspensión previamente formada con agua u otras bebidas se realiza por incorporación de la suspensión en la cavidad bucal o por sonda enteral Tipo K-108 o similar.
14) Procedimiento para preparar una composición de desintegración oral de alprazolam amorfo, CARACTERIZADO PORQUE comprende preparar una premezcla de acuerdo con la siguiente secuencia:
a) preparar una solución disolviendo alprazolam en etanol, a una temperatura comprendida entre 35 °C y 45 °C, e incorporando a posteriori etilcelulosa bajo agitación hasta disolución total;
b) preparar una mezcla incorporando en estado sólido, en granuladora de alta velocidad:
- un agente desintegrante seleccionado entre carboximetilcelulosa reticulada, almidón modificado, croscarmellosa sódica, almidón glicolato de sodio, hidroxipropilalmidón carboximetil, y almidón y mezclas de los anteriores; preferentemente carboxilmetilcelulosa reticulada;
- etilcelulosa;
- un agentes diluyentes seleccionado entre celulosa microcristalina, lactosa, sucralosa, dextrosa, sorbitol, manitol y mezclas de los anteriores, preferentemente una mezcla de celulosa microcristalina y lactosa;
- un agente enmascarador del sabor, preferentemente Debitter;
- aspartamo;
c) incorporar la solución obtenida en la etapa a) sobre la mezcla de polvos obtenida en la etapa b) en mezcladora;
d) incorporar etanol en la mezcladora granuladora hasta obtener una premezcla homogénea; e) secar la premezcla formada,
y a continuación preparar un granulado de alprazolam amorfo de uso común según las siguientes etapas:
i) incorporar a la premezcla obtenida en e);
-crospovidona insoluble en agua, preferentemente crospovidona grado CL;
-manitol granular;
-agentes saborizantes, preferentemente esencia de cereza y/o esencia de menta piperita;
-agentes endulzantes, preferentemente sucralosa y/o aspartamo;
ii) mezclar, iii) incorporar un agente lubricante seleccionado entre estearil fumarato de sodio, estearato de magnesio, estearato de zinc, ácido esteárico y talco, preferentemente estearil fumarato de sodio; y
iv) mezclar para obtener el granulado de alprazolam amorfo de uso común; y optativamente v) transformar el granulado obtenido en el paso iv) en comprimidos ranurados de desintegración oral o polvo para la preparación extemporánea de una suspensión.
15) Procedimiento según la reivindicación 14 CARACTERIZADO porque el paso v) comprende someter a compresión directa el granulado con excipientes farmacéuticamente aceptables para obtener comprimidos, preferiblemente comprimidos ranurados.
16) Procedimiento según la reivindicación 14 CARACTERIZADO porque el paso v) comprende el simple fraccionamiento del granulado y acondicionamiento posterior en unidades monodosis o multidosis para obtener un polvo para la preparación extemporánea de una suspensión.
17) Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, CARACTERIZADO porque el contenido de alprazolam disuelto en etanol está comprendido entre 5 y 10% en peso respecto al peso del etanol.
18) Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, CARACTERIZADO porque el contenido de etilcelulosa disuelta en etanol está comprendido entre 0,5 y 2,0 % en peso respecto al peso del etanol.
19) Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, CARACTERIZADO porque la proporción entre la etilcelulosa de la etapa a) y la etilcelulosa de la etapa b) está comprendida entre 60:40 y 30:70, preferentemente entre 60:40 y 40:60, y muy preferentemente es 60:40.
20) Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19, CARACTERIZADO porque la fracción de etilcelulosa disuelta en etanol en la etapa a) inhibe, por lo menos parcialmente, la recristalización posterior del alprazolam.
21) Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 20, CARACTERIZADO porque la fracción de etilcelulosa incorporada en estado sólido en la etapa b) actúa como agente aglutinante.
22) Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 21, CARACTERIZADO porque la disolución del alprazolam amorfo presente en la premezcla de la composición al primer minuto es mayor al 20 por ciento respecto de la disolución de alprazolam cristalino presente en una mezcla física con iguales componentes, de acuerdo a ensayo USP 35 en medio buffer.
23) Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 15 o 17 a 22 cuando dependen de la reivindicación 15, CARACTERIZADO porque los comprimidos que se obtienen contienen entre 0,25 y 2,00 miligramos de alprazolam, y preferentemente contienen 0,25, 0,5, 1,0 ó 2,0 miligramos de alprazolam.
24) Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 15 o 17 a 23 cuando dependen de la reivindicación 15, CARACTERIZADO porque los comprimidos poseen un tiempo de desintegración inferior a 20 segundos y preferentemente inferior a 15 segundos por determinación in vitro según USP 37 en medio acuoso sin disco.
25) Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 15 o 17 a 24 cuando dependen de la reivindicación 15, CARACTERIZADO porque la desintegración del comprimido, ubicado en la cavidad bucal, comienza a los 5 segundos y es total a los 8 segundos.
26) Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 15 o 17 a 25 cuando dependen de la reivindicación 15, CARACTERIZADO porque la suspensión que forma el comprimido con la saliva carece de partículas o aglomerados molestos y la suspensión formada presenta sabor agradable.
27) Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 26, CARACTERIZADO porque la disolución del alprazolam de la composición obtenida en la etapa iv) en medio buffer, a pH 6.0, volumen 900 mi temperatura 37° C, velocidad 50 R.P.M. en aparato 2 según USP 37 a los 30 segundos es superior a 45%, y a los 60 segundos es superior al 65 %, del contenido de alprazolam de la composición. 28) Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 15 o 17 a 27 cuando dependen de la reivindicación 15, CARACTERIZADO porque el comprimido es para la administración directa al paciente en la cavidad bucal o previa desintegración en pequeño volumen de agua y administración directa de la suspensión formada y optativamente a través de sonda enteral Tipo K-108 ó similar.
29) Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 22, CARACTERIZADO porque el polvo para la preparación extemporánea de una suspensión se suspende con agua u otras bebidas y es para la administración por incorporación de la suspensión en la cavidad bucal o por sonda enteral Tipo K-108 ó similar.
30) Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 22 o 29 CARACTERIZADO porque el polvo para la preparación extemporánea de una suspensión se presenta en unidades monodosis o multidosis que contienen indistintamente entre 0,25 y 2,00 miligramos de alprazolam al estado mayoritariamente amorfo y forman rápidamente por simple agitación una suspensión con agua u otra bebida.
31) Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 30, CARACTERIZADO porque la proporción alprazolam:etilcelulosa en la composición está comprendido entre 2,5: 1 y 5: 1.
32) Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 31, CARACTERIZADO porque la proporción a 1 p r a zo 1 a m : c ro s p o v i do n a en la composición está comprendido entre 0,06: 1 y 0,13: 1.
33) Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 15 o 17 a 28 cuando dependen de la reivindicación 15 o 31 o 32 cuando dependen de la reivindicación 15, CARACTERIZADO porque el comprimido tiene un contenido de alprazolam menor de 0,5 mg, preferentemente de 0,25 mg.
34) Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 33, CARACTERIZADO porque los compuestos incorporados en dicha etapa b) tienen una humedad inferior al 1,5%, preferentemente inferior al 0,5%. 35) Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 34, CARACTERIZADO porque en dicha etapa e) dicha premezcla se seca a menos de 50 °C.
36) Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 35, CARACTERIZADO porque en dicha etapa e) dicha premezcla se seca hasta alcanzar una humedad inferior al 1%.
PCT/IB2018/059911 2018-12-12 2018-12-12 Composiciones de alprazolam amorfo con actividad ansiolítica, con etilcelulosa y crospovidona, y procedimientos correspondientes WO2020121027A1 (es)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB2018/059911 WO2020121027A1 (es) 2018-12-12 2018-12-12 Composiciones de alprazolam amorfo con actividad ansiolítica, con etilcelulosa y crospovidona, y procedimientos correspondientes

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB2018/059911 WO2020121027A1 (es) 2018-12-12 2018-12-12 Composiciones de alprazolam amorfo con actividad ansiolítica, con etilcelulosa y crospovidona, y procedimientos correspondientes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020121027A1 true WO2020121027A1 (es) 2020-06-18

Family

ID=65228597

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/IB2018/059911 WO2020121027A1 (es) 2018-12-12 2018-12-12 Composiciones de alprazolam amorfo con actividad ansiolítica, con etilcelulosa y crospovidona, y procedimientos correspondientes

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2020121027A1 (es)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113876961A (zh) * 2021-09-28 2022-01-04 珠海市东辰制药有限公司 一种共处理辅料及其制备方法和用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2087893A1 (en) * 2008-02-05 2009-08-12 Laboratorios Bagó S.A. Compositions comprising alprazolam for treating primary insomnia and insomnia associated with anxiety states and processes for preparing them
RU2370268C2 (ru) * 2005-05-25 2009-10-20 Лабораториос Баго С.А. Способ получения фармацевтической композиции для орального введения, обладающей улучшенной биодоступностью биологически активного действующего лекарственного вещества, и фармацевтическая композиция, полученная этим способом

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2370268C2 (ru) * 2005-05-25 2009-10-20 Лабораториос Баго С.А. Способ получения фармацевтической композиции для орального введения, обладающей улучшенной биодоступностью биологически активного действующего лекарственного вещества, и фармацевтическая композиция, полученная этим способом
EP2087893A1 (en) * 2008-02-05 2009-08-12 Laboratorios Bagó S.A. Compositions comprising alprazolam for treating primary insomnia and insomnia associated with anxiety states and processes for preparing them

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HÉCTOR ARENOSO ET AL., INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICAL MEDICINE, vol. 16, 2002, pages 215 - 218
INDIAN J. PHARM. SCI., vol. 71, 2009, pages 567 - 572
MIGUEL MÁRQUEZ ET AL., ACTA ESP. PSIATR., vol. 39, no. 2, 2011, pages 88 - 94
MITCHELL ST., JAMA, vol. 290, no. 1, 2 July 2003 (2003-07-02), pages 73 - 80
MONVILLE CHRISTELLE ET AL., JOURNAL OF NEUROSCIENCE METHODS, vol. 158, 2006, pages 219 - 223
N. GARGIULO ET AL.: "Alprazolam sublingual y trastorno del sueño", ALCMEON REY. ARG. CLIN. NEUROPSIQUIÁTRICA, vol. 14, no. 3, 2008, pages 42 - 27
N. GARGIULO ET AL.: "Sublingual alprazolam efficacy in primary insomnia and in sleep disorders associated with anxiety disorders", PRESENTADO EN EL WORLD PSYCHIATRIC ASSOCIATION INTERNATIONAL CONGRESS, 10 November 2004 (2004-11-10)
PRIYANKA NAGAR ET AL., JOURNAL OF APPLIED PHARMACEUTICAL SCIENCE, vol. 01, no. 04, 2011, pages 35 - 45
PRIYANKA NAGAR, JOURNAL OF APPLIED PHARMACEUTICAL SCIENCE, vol. 01, no. 04, 2011, pages 35 - 45
S.B. SHIRSAND ET AL., INDIAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, September 2009 (2009-09-01)
USP 29, DISINTEGRATION, pages 2670 - 2672

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113876961A (zh) * 2021-09-28 2022-01-04 珠海市东辰制药有限公司 一种共处理辅料及其制备方法和用途
CN113876961B (zh) * 2021-09-28 2024-01-30 珠海市东辰制药有限公司 一种共处理辅料及其制备方法和用途

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Siddiqui et al. Fast dissolving tablets: preparation, characterization and evaluation: an overview
US8992948B2 (en) Melatonin tablet and methods of preparation and use
KR101360526B1 (ko) 개선된 약력학적 특성을 갖는 약물 제형
ES2908977T3 (es) Forma de dosificación farmacéutica sólida para liberar en la cavidad oral al menos dos ingredientes farmacéuticos activos
PT1145711E (pt) Formulação de dosagem oral de dissolução instantânea
PT1242013E (pt) Dosagem farmacolëgica oral transmucosa utilizando soluã†o sëlida
WO2007074472A2 (en) Mouth dissolving pharmaceutical composition and process for preparing the same using a high amount of silicon dioxide
BRPI0820308B1 (pt) Composição farmacêutica compreendendo oxi-hidróxido de ferro em alta carga, seus usos e seus processos de preparação, e comprimido
US20090136569A1 (en) Rapidly disintergrating tablet in oral cavity
JP2013522185A (ja) リファキシミン使用準備済懸濁液
Chauhan et al. A review on fast dissolving tablet
JP7243876B2 (ja) 固形製剤
KR20100086140A (ko) 몬테루카스트를 활성성분으로 함유하는 구강 내 속붕해정 조성물 및 그 제조방법
AU2013346766B2 (en) Effervescent tablet
WO2020121027A1 (es) Composiciones de alprazolam amorfo con actividad ansiolítica, con etilcelulosa y crospovidona, y procedimientos correspondientes
US9675551B2 (en) Sublingual pharmaceutical composition containing an antihistamine agent and method for the preparation thereof
EP1469848B1 (en) Sedative non-benzodiazepine formulations
Kumar Formulation and evaluation of Meclizine Hcl orally dispersible tablets by using natural super disintegrants
JP2019089798A (ja) 不連続相および連続相からなる凝集単位を含む微粒剤形
ES2763321T3 (es) Premezcla y composición farmacéutica para la administración oral de memantina como una suspensión permanente o de preparación previa a la administración al paciente, optativamente por sonda de alimentación enteral y procedimientos correspondientes
Jeong et al. Fast disintegrating tablets
US20030165566A1 (en) Sedative non-benzodiazepine formulations
Amipara et al. Oral disintirating tablet of antihypertensive drug
Kumar et al. Mouth Dissolving Tablets: A Modern Approach to Delivery of Drug
US20180318228A1 (en) Method for a slow release of drugs from orally dissolving capsules

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18839706

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 18839706

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1