CN113876961A - 一种共处理辅料及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种共处理辅料及其制备方法和用途。所述共处理辅料由包括微晶纤维素、羧甲基纤维素、交聚维酮和至少一种糖醇制备而成。所述共处理辅料流动性好，可压性好，口感好，掩味性好，崩解速度快，原辅料相容性好。
Description
技术领域
本发明属于药物辅料领域，具体涉及一种共处理辅料及其制备方法和用途。
背景技术
共处理辅料又称复合辅料或共加工辅料等，是指系由两种或两种以上药用辅料经特定的物理加工工艺(如喷雾干燥、制粒等)处理制得，通过优势互补产生具有特定功能且表观均一的新型辅料。共加工使复合辅料在不改变化学结构的情况下以特殊的方式进行物理改性，通过一种辅料与另一种辅料在亚微粒子级紧密联系以实现固定且均匀分布。
虽然市场上存在不少商业化的共处理辅料，但发明人研究发现，现有的共处理辅料所制备而成的口崩片仍存在流动性不佳，可压性差，口感差，掩味性差，崩解速度慢，原辅料相容性差等问题。
因此，仍亟需一种流动性好、可压性好、口感好，掩味性好，崩解速度快，原辅料相容性好的共处理辅料。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供一种共处理辅料及其制备方法和用途。
第一方面，本发明提供一种共处理辅料及其制备方法
一种共处理辅料，其由包括微晶纤维素、羧甲基纤维素、交聚维酮和至少一种糖醇制备而成。
所述糖醇包括无环或脂环族的多元醇。
所述无环糖醇的通式为CnHn+2(OH)n，其中n为4、5或6。
在一些实施例中，所述糖醇包括选自甘露醇，山梨醇、木糖醇、乳糖醇、异麦芽糖，麦芽糖醇，赤藓糖醇和苏糖醇。在一些优选的实施例中，所述糖醇为甘露醇。
各组分的重量比为糖醇∶微晶纤维素∶羧甲基纤维素∶交聚维酮＝(12.6-15.4)∶(4.00-6.00)∶(3.50-6.50)∶(0.80-1.20)；优选地，各组分的重量比为糖醇∶微晶纤维素∶羧甲基纤维素∶交聚维酮＝(13.3-14.7)：(4.25-5.75)∶(3.75-6.25)∶(0.85-1.15)。
所述微晶纤维素的聚合度为145-350，优选165-280；
所述微晶纤维素的制备方法包括：
(1)酸水解：将溶解浆与盐酸水溶液混合，于80℃-95℃的反应温度进行反应，得到酸水解混悬液；
(2)过滤、洗涤：将酸水解混悬液过滤，得滤饼，用水洗涤滤饼至pH为5.0-7.5，且电导率为75μS/cm以下；
(3)将洗涤后的滤饼用双螺杆挤出机处理；
(4)打浆：将洗涤后的滤饼与水混合，搅拌，得微晶纤维素的均匀分散液；
所述微晶纤维素在制备过程中不加入碱；所述溶解浆包括选自棉溶解浆、木溶解浆和竹溶解浆中的至少一种。
以盐酸水溶液的总体积，所述盐酸水溶液中盐酸的浓度为0.1-1.0mol/L。在一些实施例中，以盐酸水溶液的总体积计，所述盐酸水溶液中盐酸的浓度为0.2mol/L-0.8mol/L。在一些实施例中，以盐酸水溶液的总体积计，所述盐酸水溶液中盐酸的浓度为0.3mol/L-0.7mol/L。在一些实施例中，以盐酸水溶液的总体积计，所述盐酸水溶液中盐酸的浓度为0.4mol/L-0.6mol/L。
所述溶解浆的重量与盐酸水溶液的体积之比为1g∶12mL-1g∶17mL。在一些实施例中，所述溶解浆与盐酸水溶液的比例为1g∶13mL-1g∶16mL。
所述微晶纤维素的均匀分散液中的固含量为5wt％-30wt％。在一些实施例中，所述微晶纤维素的均匀分散液中固含量为8wt％-25wt％。在一些实施例中，所述微晶纤维素的均匀分散液中固含量为10wt％-20wt％。在一些实施例中，所述微晶纤维素的均匀分散液中固含量为10wt％-15wt％。
所述微晶纤维素的均匀分散液中微晶纤维素的粒径≤50μm；优选为≤25μm。
所述共处理辅料的制备方法包括：依次将前述微晶纤维素的均匀分散液、羧甲基纤维素、交聚维酮和糖醇，搅拌，喷雾干燥，得到所述共处理辅料。
所述共处理辅料的粒径D50为45μm-130μm，优选90μm。
所述搅拌采用锚式桨或分散盘进行搅拌；优选为锚式桨。
所述锚式桨的桨直径为0.6米-1.2米，优选为0.9米。
所述锚式桨的转速为280-500转/分，优选为500转/分。
第二方面，本发明提供一种前述共处理辅料的用途。
一种前述的共处理辅料在制备药物制剂中的用途。
发明者发现使用该组合用于口崩片即使施加很高的压力将口崩片压缩到很高的硬度范围，口崩片仍可保持较短的崩解时间，产生如此效果的原因是因为，该组合中有三个组分(微晶纤维素、羧甲基纤维素、交聚维酮)都是多孔状结构，且吸水均会膨胀，该组合的这种特性支持多种API与本组合相配制成口崩片制剂。使用本组合制成的口崩片制剂在崩解过程中表现为一层一层的溶蚀，这与其他口崩片辅料先崩结成块状形成鲜明的区别。
本组合使用了羧甲基纤维素做为组分之一，在国内业界人士都将羧甲基纤维素与羧甲基纤维素钠混为一谈，但事实上它们是两种不同的物质，且表现出不同的物理化学性质，如羧甲基纤维素不溶于水，遇水膨胀，而羧甲基纤维素钠溶于水形成粘稠的透明胶体，本发明选择使用羧甲基纤维素作为组合的一组分，是利用其多孔状结构，遇水迅速膨胀，增加组合的可压性和崩解性，同时利用羧甲基纤维素的弱酸性特性，加上组合中使用了至少一种糖醇，糖醇溶于水时会吸热，所以口崩片制剂迅速崩解后会产生清凉酸甜的愉悦舒适口感，这种特性是在未添加任何矫味剂的前提下表现出来的，这一发现有着很大的现实意义，传统上为了掩味，通常会添加矫味剂，添加矫味剂就会为组合带来化学、物理、生物相容性风险，现在有了这一发现，可以说大大降低了这些相容性风险，同时为了进一步降低相容性风险，本发明使用的微晶纤维素是采用低温无氨工艺制备的，经检验，目前市售微晶纤维素基本都含有150-200ppm的铵离子，经初步研究发现，铵离子对含有羰基、酰胺基、脲基、胍基基团的AP1会产生一定的化学相容性风险，而使用无氨低温工艺制备的微晶纤维素的铵离子含量在2ppm以下，为降低本组合的化学相容性风险提供了条件。
另外本组合中使用的微晶纤维素是经过双螺杆处理后加入组合的，双螺杆处理的目的是解决口崩片口感的问题，经研究发现，当物质颗粒大于等于30微米，人的舌头就会感觉到颗粒感的存在，这种感觉会令人不舒适，这就是常说的口腔砂粒感，将微晶纤维素经双螺杆处理，微晶纤维素被剪切成小于30微米的颗粒，从而减轻口腔砂粒感，同时微晶纤维素经双螺杆处理，不仅颗粒被剪切成细小的颗粒，同时微晶纤维素也会受到挤压，从而使微晶纤维素的孔状结构被破坏，微晶纤维素变得密实起来，微晶纤维素的密度得到提升，为组合的流动性的提升作出了贡献。
最后、组合的制备工艺一定要考虑多种物质混合均匀性的问题，为了确保组分的均匀性，制浆工艺非常重要，因为如果浆液中各组分混合不均匀，最终得到的粉体颗粒中的组分一定不会均匀，这将导致口崩制剂无法实现，所以投料顺序要依照微晶纤维素、羧甲基纤维素、交聚维酮、糖醇先后投料，微晶纤维素是经过双螺杆处理后的，在打浆过程中，不怕剪切和挤压，而羧甲基纤维素与交聚维酮就不然，两者均含有大量的孔状结构，在高剪切下，孔状结构会受到一定的影响，对组合的崩解性会产生负面效果，且在没有微晶纤维素存在的前提下，经过高剪切后，在水中会下沉或漂浮，对混合均匀性不起作用，但微晶纤维素经过高剪切会变成均匀体系分散在水中的浆液，浆液体系稳定，依此为基础，再将羧甲基纤维素与交聚维酮投入到微晶纤维素的均匀分散液中继续打浆，羧甲基纤维素、交聚维酮会均匀分散在微晶纤维素的均匀分散液中，由于微晶纤维素的均匀分散液稳定，且有一定的粘度，分散在微晶纤维素的均匀分散液中的羧甲基纤维素、交聚维酮不会下沉或上浮，最后加入糖醇是因为糖醇易溶于水，所以整个体系是一个均匀分散的浆液体系，为喷雾干燥后得到的组合物颗粒的组分均匀性奠定了基础。
有益效果
相比现有技术，本发明具有以下至少一种技术效果：
1、组合巧妙，口感优良
本组合充分利用了各组分的优势，对于口崩片来讲崩解溶出快是必要的，但口感也非常重要，本组合中甘露醇在溶解过程中会吸热，所以有凉爽的感觉，同时甘露醇口味微甜，加上凉爽，口感凉甜舒适，由于甘露醇是醇不是糖，所以不会回酸，另外羧甲基纤维素不是我们常理解的羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素是很弱的酸，当口崩片在口腔中崩解后会有酸酸口感，加上甘露醇制造出的凉甜，口感更加，在未使用矫味剂的前提下，能有如此口感十分难得，另外微晶纤维素和交聚维酮遇水膨胀，起到协助片剂崩解的作用，但有一个问题是人的舌头对30微米以上的颗粒会有不舒服的感觉，这种感觉叫砂粒感，所以本工艺采用双螺杆挤出机将微晶纤维素颗粒剪切变细，让人的舌头没有砂粒感，而是产生细滑的口感，最后甘露醇易溶于水，所以口崩片放入口中是一种溶蚀的感觉，加上凉、酸、甜、细、滑，口感非常好。是口崩片制剂不二的选择。
2、崩解模式
使用本组合产品作为崩解剂，其崩解模式与常规的口崩片有很大的不同，使用常规辅料制备口崩片时，它们会先分崩为块状，而使用本组合制备的口崩片是一层一层的溶蚀，最表层表现出稠乳状。
3、崩解速度与口崩片硬度优势
14公斤的片硬度，平均19秒就可崩解完成。本组合可满足施加高压力，即使将口崩片压缩到很高的硬度范围，它仍可保持较短的崩解时间，这种特性支持多种AP1与本组合相配制备口崩片制剂。
4、本组合、工艺制备的粉体流动性、可压性俱佳、可用于直接压片
本组合产品的堆积密度高达0.46g/cm3，流动性极好，本来微晶纤维素、羧甲基纤维素、交聚维酮都是多孔状结构，密度不应该这么高，但我们将微晶纤维素用双螺杆挤出机处理后，使微晶纤维素密度显著增加、这样就大大提高了组合体的密度，加上交聚维酮与羧甲基纤维素含有大量的孔状结构，使得本组合粉体的流动性、可压性俱佳，再加上D50为90-120微米，使其可用于直接压片。
5、化学相容性风险明显降低同时本组合的品质均一性提高，增加了API的使用范围
本工艺产品优选无氨、低温工艺微晶纤维素和未加入任何矫味剂是本发明的重要环节，使得组合中不含矫味剂成分与铵离子，大幅降低本组合与API的化学相容性风险，同时低温工艺使得微晶纤维素颗粒尺寸分布范围收窄，有效降低批内批间差异。
6、创新性使用羧甲基纤维素
在中国羧甲基纤维素就是羧甲基纤维素钠，两者是不分的。羧甲基纤维素钠广泛应用于食品药品，主要用于增稠，这得益于它溶于水。而羧基基纤维素，鲜有人知其不溶于水，遇水膨胀，有微酸味，除了膨胀还能矫味，本申请创新性使用羧甲基纤维素，起到了加快崩解速度，提升口感的技术效果。
7、具备高剂量优势
本组合具备装载高剂量API的能力。当API占片重的75％时，制成的口崩片依然具备较高的硬度和迅速崩解的能力。更特别的是，当API的水溶性较差时，且水不溶性API含量达40-75％时，片剂也能表现出较强的硬度和较快的崩解速度。
8、混合特性和含量均匀度
一般情况下，用于直接压片的辅料的形状多为球型且颗粒尺寸较大，但本组合产品的颗粒为非球型，呈现不规则状，本组合的这一特性可使比自身颗粒小很多的API与其混合，且混合均匀度令人满意。
术语定义
除非另外说明，否则如本文使用的以下术语和短语意图具有以下含义：
”wt％”表示该组分质量占组合物总质量的质量百分比。
本发明中，可压性用卡尔系数表示：卡尔系数＝(实密度-堆密度)/堆密度。
“固含量”是指固液混合物中，不溶固体的重量占固液混合物总重量的百分比。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例以对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
实施例1：微晶纤维素的制备
按以下步骤制备微晶纤维素：
一种微晶纤维素的制备过程：包括以下步骤：
(1)酸水解：将木溶解浆与0.5mol/L(以盐酸水溶液的总体积计)的盐酸水溶液按1g：15mL的比例混合，于80℃反应10分钟，得到酸水解混悬液；
(2)过滤、洗涤：将酸水解混悬液过滤，得滤饼，用水洗涤滤饼至pH为6.0，且电导率为75μS/cm以下；
(3)将洗涤后的滤饼用双螺杆挤出机处理；
(4)打浆：将洗涤后的滤饼与水混合，搅拌，得微晶纤维素的均匀分散液，所述微晶纤维素的均匀分散液中的固含量为10wt％；浆液备用。
实施例2：共处理辅料的制备
按表1所述处方制备共处理辅料。
表1：共处理辅料的处方
制备方法：取实施例1所得微晶纤维素的均匀分散液425g，加入羧甲基纤维素37.5g，交聚维酮8.5g，开启锚式搅拌桨，转速500转/分，时间30min，停止搅拌，投入133g甘露醇，继续搅拌30分钟，用料泵以75转/分转速将料液输入喷雾塔雾化器，雾化器频率583Hz，以进风温度220℃，出风温度90℃，喷雾干燥，得到共处理辅料。
实施例3：共处理辅料的制备
按表2所述处方制备共处理辅料。
表2：共处理辅料的处方
| 辅料 | 投料量 |
| 甘露醇 | 147g |
| 实施例1所得微晶纤维素的均匀分散液 | 575g |
| 羧甲基纤维素 | 62.5g |
| 交聚维酮 | 11.5g |
制备方法：取实施例1所得微晶纤维素的均匀分散液575g，加入羧甲基纤维素62.5g，交聚维酮11.5g，开启锚式搅拌桨，转速500转/分，时间30min，停止搅拌，投入133g甘露醇，继续搅拌30分钟，用料泵以75转/分转速将料液输入喷雾塔雾化器，雾化器频率533Hz，以进风温度190℃，出风温度80℃，喷雾干燥，得到共处理辅料。
对比例1：共处理辅料的制备(不含羧甲基纤维素和交聚维酮)
按表3所述处方制备共处理辅料。
表3：共处理辅料的处方
| 辅料 | 投料量 |
| 甘露醇 | 147g |
| 实施例1所得微晶纤维素的均匀分散液 | 575g |
制备方法：取实施例1所得微晶纤维素的均匀分散液575g，加入133g甘露醇，开启锚式搅拌桨，转速500转/分，搅拌30分钟，用料泵以88转/分转速将料液输入喷雾塔雾化器，雾化器频率480Hz，以进风温度200℃，出风温度85℃，喷雾干燥，得到共处理辅料。
对比例2：共处理辅料的制备(不含羧甲基纤维素)
按表4所述处方制备共处理辅料。
表4：共处理辅料的处方
| 辅料 | 投料量 |
| 甘露醇 | 147g |
| 实施例1所得微晶纤维素的均匀分散液 | 575g |
| 交聚维酮 | 8.5g |
制备方法：取实施例1所得微晶纤维素的均匀分散液575g，加入交聚维酮8.5g，开启锚式搅拌桨，转速450转/分，时间30min，停止搅拌，投入147g甘露醇，继续搅拌30分钟，用料泵以65转/分转速将料液输入喷雾塔雾化器，雾化器频率433Hz，以进风温度190℃，出风温度80℃，喷雾干燥，得到共处理辅料。
对比例3：共处理辅料的制备(不含交聚维酮)
按表5所述处方制备共处理辅料。
表5：共处理辅料的处方
| 辅料 | 投料量 |
| 甘露醇 | 147g |
| 实施例1所得微晶纤维素的均匀分散液 | 575g |
| 羧甲基纤维素 | 62.5g |
制备方法：取实施例1所得微晶纤维素的均匀分散液575g，加入羧甲基纤维素62.5g，开启锚式搅拌桨，转速500转/分，时间30min，停止搅拌，投入147g甘露醇，继续搅拌30分钟，用料泵以75转/分转速将料液输入喷雾塔雾化器，雾化器频率500Hz，以进风温度190℃，出风温度80℃，喷雾干燥，得到共处理辅料。
对比例4：共处理辅料的制备(羧甲基纤维素替换为羧甲基纤维素钠)
按表6所述处方制备共处理辅料。
表6：共处理辅料的处方
| 辅料 | 投料量 |
| 甘露醇 | 133g |
| 实施例1所得微晶纤维素的均匀分散液 | 425g |
| 羧甲基纤维素钠 | 37.5g |
| 交聚维酮 | 8.5g |
制备方法：制备方法：取实施例1所得微晶纤维素的均匀分散液425g，加入羧甲基纤维素钠37.5g，开启锚式搅拌桨，转速500转/分，时间30min，停止搅拌，投入交聚维酮8.5g，开启锚式搅拌桨，转速500转/分，时间30min，停止搅拌，投入133g甘露醇，继续搅拌30分钟，用料泵以75转/分转速将料液输入喷雾塔雾化器，雾化器频率533Hz，以进风温度190℃，出风温度80℃，喷雾干燥，由于得到的浆液非常粘稠，没有流动性，不能喷雾干燥，所以，将浆液稀释10倍，在喷雾干燥，得到共处理辅料。
对比例5：微晶纤维素的制备(不经双螺杆处理)
按以下步骤制备微晶纤维素：
一种微晶纤维素的制备过程：包括以下步骤：
(1)酸水解：将木溶解浆与0.5mol/L(以盐酸水溶液的总体积计)的盐酸水溶液按1g：15mL的比例混合，于80℃反应10分钟，得到酸水解混悬液；
(2)过滤、洗涤：将酸水解混悬液过滤，得滤饼，用水洗涤滤饼至pH为6.0，且电导率为75μS/cm以下；
(3)打浆：将洗涤后的滤饼与水混合，搅拌，得微晶纤维素的均匀分散液，所述微晶纤维素的均匀分散液中的固含量为10wt％；浆液备用。
对比例6：共处理辅料的制备(含不经过双螺杆处理的微晶纤维素)
按表7所述处方制备共处理辅料。
表7：共处理辅料的处方
制备方法：取对比例5所得微晶纤维素的均匀分散液575g，加入羧甲基纤维素62.5g，交聚维酮11.5g，开启锚式搅拌桨，转速500转/分，时间30min，停止搅拌，投入133g甘露醇，继续搅拌30分钟，用料泵以75转/分转速将料液输入喷雾塔雾化器，雾化器频率533Hz，以进风温度190℃，出风温度80℃，喷雾干燥，得到共处理辅料。
对比例7-9：共处理辅料的制备(辅料加入顺序的考察)
按表8所述处方制备共处理辅料。
表8：共处理辅料的处方
对比例7制备方法：取羧甲基纤维素62.5g，交聚维酮11.5g，再加入实施例1所得微晶纤维素的均匀分散液575g，开启锚式搅拌桨，转速500转/分，时间30min，停止搅拌，投入133g甘露醇，继续搅拌30分钟，用料泵以75转/分转速将料液输入喷雾塔雾化器，雾化器频率533Hz，以进风温度190℃，出风温度80℃，喷雾干燥，得到共处理辅料。
对比例8制备方法：依次加入羧甲基纤维素62.5g，实施例1所得微晶纤维素的均匀分散液575g和交聚维酮11.5g，开启锚式搅拌桨，转速500转/分，时间30min，停止搅拌，投入133g甘露醇，继续搅拌30分钟，用料泵以75转/分转速将料液输入喷雾塔雾化器，雾化器频率533Hz，以进风温度190℃，出风温度80℃，喷雾干燥，得到共处理辅料。
对比例9制备方法：依次加入交聚维酮11.5g，实施例1所得微晶纤维素的均匀分散液575g和羧甲基纤维素62.5g，开启锚式搅拌桨，转速500转/分，时间30min，停止搅拌，投入133g甘露醇，继续搅拌30分钟，用料泵以75转/分转速将料液输入喷雾塔雾化器，雾化器频率533Hz，以进风温度190℃，出风温度80℃，喷雾干燥，得到共处理辅料。
对比例10-13：共处理辅料的制备(辅料加入顺序的考察)
取不同市售厂家的微晶纤维素，按表9制备共处理辅料。
表8：共处理辅料的处方
制备方法：取微晶纤维素，加水至固含量为10wt％，搅拌，得微晶纤维素的均匀分散液，再依次加入羧甲基纤维素和交聚维酮，开启锚式搅拌桨，转速500转/分，时间30min，停止搅拌，投入133g甘露醇，继续搅拌30分钟，用料泵以75转/分转速将料液输入喷雾塔雾化器，雾化器频率533Hz，以进风温度190℃，出风温度80℃，喷雾干燥，得到共处理辅料。
实施例4：口崩片的制备
分别取实施例2、实施例3、对比例1、对比例2、对比例3、对比例6、对比例7、对比例8、对比例9、对比例10、对比例11、对比例12和对比例13所得共处理辅料，按表10所述处方制备口崩片。
表10：口崩片的处方
| 组分 | 投料量(wt％) |
| 共处理辅料 | 25 |
| 塞来昔布 | 75 |
制备方法：将250g共处理辅料和750g塞来昔布投入到HLSG-10高效混合机中，混合搅拌速度设置为1000转/分，混合搅拌40分钟出料。然后用ZPT-15旋转压片机，采用φ10mm冲，0.3g片重压片。
实验例1：共处理辅料的休止角和卡尔系数检测
分别取实施例2、实施例3、对比例1、对比例2、对比例3和对比例6所得共处理辅料，检测它们的休止角和卡尔系数，结果如表11所示。
表11：流动性和卡尔系数检测结果
结果分析：由表11结果可知：
(1)由对比例6和实施例2、实施例3等的结果可知，经过双螺杆处理的微晶纤维素的共处理辅料(实施例2、实施例3)的流动性和可压性要远比不经过含不经过双螺杆处理的微晶纤维素的共处理辅料(对比例6)更好。
(2)同时包含羧甲基纤维素，交聚维酮，微晶纤维素和甘露醇的共处理辅料(实施例2和实施例3)的流动性和可压性要比不含羧甲基纤维素和交聚维酮的共处理辅料(对比例1)、不含羧甲基纤维素的共处理辅料(对比例2)和不含交聚维酮的共处理辅料(对比例3)均优异。
实验例2：口崩片脆碎度、硬度和崩解时限的检测
取实施例4所得各共处理辅料的口崩片，分别检测它们的硬度和崩解时限，结果如表12所示。
表12：口崩片脆碎度、硬度和崩解时限的检测结果
结果分析：由表12结果可知：
(1)同时包含羧甲基纤维素，交聚维酮，微晶纤维素和甘露醇的共处理辅料(实施例2和实施例3)的口崩片比不含羧甲基纤维素和交聚维酮的共处理辅料(对比例1)的口崩片、不含羧甲基纤维素的共处理辅料(对比例2)的口崩片、不含交聚维酮的共处理辅料(对比例3)的口崩片、将羧甲基纤维素替换为羧甲基纤维素钠的共处理辅料(对比例4)具有更好的脆碎度，更大的硬度和更短的崩解时限，具有出乎意料的技术效果。
(2)采用依次加入微晶纤维素的均匀分散液、羧甲基纤维素，交聚维酮和甘露醇的加入方式(实施例2的共处理辅料所制备的口崩片和实施例3的共处理辅料所制备的口崩片)要比其他加入顺序(对比例7、对比例8或对比例9的共处理辅料所制备的口崩片)具有更快的崩解时限。
实验例3：口感检测
取实施例4所得各共处理辅料的口崩片，分别检测其口感，结果如表13所示。
表13：口感检测结果
| 口崩片 | 口感 |
| 实施例2的共处理辅料所制备的口崩片 | 酸甜凉爽、层层溶蚀 |
| 实施例3的共处理辅料所制备的口崩片 | 酸甜凉爽、层层溶蚀 |
| 对比例1的共处理辅料所制备的口崩片 | 微甜，先崩成块状，稍有白垩感 |
| 对比例2的共处理辅料所制备的口崩片 | 微甜，先崩成块状，稍有白垩感 |
| 对比例3的共处理辅料所制备的口崩片 | 酸甜、崩成块状 |
| 对比例4的共处理辅料所制备的口崩片 | 不崩解，有滑腻感，粘牙 |
| 对比例6的共处理辅料所制备的口崩片 | 有明显的沙粒感，先崩解成块状 |
| 对比例7的共处理辅料所制备的口崩片 | 崩解变慢、层层溶蚀感较差 |
| 对比例8的共处理辅料所制备的口崩片 | 崩解很慢、不适宜做口崩片辅料 |
| 对比例9的共处理辅料所制备的口崩片 | 崩解慢、不适合用于口崩片 |
结果分析：
(1)采用实施例2或实施例3的共处理辅料所制备的口崩片具有酸甜凉爽、层层溶蚀的优异口感，而缺失了羧甲基纤维素，交聚维酮，微晶纤维素和甘露醇中任一种辅料的共处理辅料的口感变差，说明羧甲基纤维素，交聚维酮，微晶纤维素和甘露醇共同起到了协同增效的技术效果，彼此之间的结合起到了预料不到的技术效果。
(2)羧甲基纤维素相比采用羧甲基纤维素钠，可起到崩解、改善口感的技术效果。
(3)采用依次加入微晶纤维素的均匀分散液、羧甲基纤维素，交聚维酮和甘露醇的加入方式所得口崩片，要比采用其他加入顺序所得口崩片，要具有更好的崩解模式和口感。
实验例4：有关物质稳定性检测
稳定性样品有关物质检测高效液相色谱法色谱条件：
仪器：HPLC；
检测波长：UV 265nm；
色谱柱：Nanochrom 120C18，4.6＊250mm，5μm；
保护柱：柱套-4.6*10mm Analytical Cartridge，柱芯-4.6＊10mm Xtimate C183μm
柱温：40℃；流速：1.0mL/min；进样量：20μL；
运行时间：25min；进样盘温度：10℃；洗脱方式：等度洗脱。
取实施例4所得各共处理辅料的口崩片，分别于加速条件(40℃，75％RH)放置6个月，检测其有关物质，结果如表14所示。
表14：加速条件6个月有关物质检测
结果分析：
(1)采用本发明所提供的制备方法所制备的微晶纤维素，能提高原辅料的相容性，提高制剂产品的有关物质稳定性。
(2)同时包含羧甲基纤维素，交聚维酮，微晶纤维素和甘露醇的共处理辅料(实施例2和实施例3)的口崩片比不含羧甲基纤维素和交聚维酮的共处理辅料(对比例1)的口崩片、不含羧甲基纤维素的共处理辅料(对比例2)的口崩片、不含交聚维酮的共处理辅料(对比例3)的口崩片、将羧甲基纤维素替换为羧甲基纤维素钠的共处理辅料(对比例4)具有更好有关物质稳定性。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
1.一种共处理辅料，其由包括微晶纤维素、羧甲基纤维素、交聚维酮和至少一种糖醇制备而成。
2.根据权利要求1所述的共处理辅料，所述糖醇包括无环或脂环族的多元醇；无环糖醇的通式为CnHn+2(OH)n，其中n为4、5或6；或者所述糖醇包括选自甘露醇，山梨醇、木糖醇、乳糖醇、异麦芽糖，麦芽糖醇，赤藓糖醇和苏糖醇；特别优选为甘露醇。
3.根据权利要求1-2任一项所述的共处理辅料，各组分的重量比为糖醇∶微晶纤维素∶羧甲基纤维素∶交聚维酮＝(12.6-15.4)∶(4.00-6.00)∶(3.50-6.50)∶(0.80-1.20)；优选地，各组分的重量比为糖醇∶微晶纤维素∶羧甲基纤维素∶交聚维酮＝(13.3-14.7)∶(4.25-5.75)∶(3.75-6.25)∶(0.85-1.15)。
4.根据权利要求1-3任一项所述的共处理辅料，所述微晶纤维素的聚合度为145-350，优选165-280。
5.根据权利要求1-4任一项所述的共处理辅料，所述微晶纤维素的制备方法包括：
(1)酸水解：将溶解浆与盐酸水溶液混合，于80℃-95℃的反应温度进行反应，得到酸水解混悬液；
(2)过滤、洗涤：将酸水解混悬液过滤，得滤饼，用水洗涤滤饼至pH为5.0-7.5，且电导率为75μS/cm以下；
(3)将洗涤后的滤饼用双螺杆挤出机处理；
(4)打浆：将洗涤后的滤饼与水混合，搅拌，得微晶纤维素的均匀分散液；
所述微晶纤维素在制备过程中不加入碱；所述溶解浆包括选自棉溶解浆、木溶解浆和竹溶解浆中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的共处理辅料，以盐酸水溶液的总体积，所述盐酸水溶液中盐酸的浓度为0.1-1.0mol/L；和/或
所述溶解浆的重量与盐酸水溶液的体积之比为1g∶12mL-1g∶17mL；和/或
所述微晶纤维素的均匀分散液中的固含量为5wt％-30wt％；和/或
所述微晶纤维素的均匀分散液中微晶纤维素的粒径≤50μm；优选为≤25μm。
7.根据权利要求1-6任一项所述共处理辅料，所述共处理辅料的制备方法包括：依次将权利要求5所得微晶纤维素的均匀分散液、羧甲基纤维素、交聚维酮和糖醇，搅拌，喷雾干燥，得到所述共处理辅料。
8.根据权利要求1-7任一项所述的共处理辅料，所述共处理辅料的粒径D50为45μm-130μm，优选90μm。
9.根据权利要求7-8任一项所述的共处理辅料，所述搅拌采用锚式桨、分散盘进行搅拌；
优选为锚式桨；
任选地，所述锚式桨的桨直径为0.6米-1.2米，优选为0.9米；
任选地，所述锚式桨的转速为280-500转/分，优选为500转/分。
10.一种权利要求1-9任一项所述的共处理辅料在制备药物制剂中的用途。
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