WO2020070885A1 - 判定装置、判定プログラム及び判定方法 - Google Patents

判定装置、判定プログラム及び判定方法

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WO2020070885A1
WO2020070885A1 PCT/JP2018/037410 JP2018037410W WO2020070885A1 WO 2020070885 A1 WO2020070885 A1 WO 2020070885A1 JP 2018037410 W JP2018037410 W JP 2018037410W WO 2020070885 A1 WO2020070885 A1 WO 2020070885A1
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WO
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distribution
feature amount
cell
stimulus
variance
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PCT/JP2018/037410
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English (en)
French (fr)
Inventor
伸一 古田
Original Assignee
株式会社ニコン
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M1/00—Apparatus for enzymology or microbiology
    • C12M1/34—Measuring or testing with condition measuring or sensing means, e.g. colony counters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/02—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving viable microorganisms
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06T—IMAGE DATA PROCESSING OR GENERATION, IN GENERAL
    • G06T7/00—Image analysis

Definitions

  • the present invention relates to a determination device, a determination program, and a determination method.
  • a feature amount calculating unit that calculates a feature amount from a cell image obtained by imaging a cell, and a distribution of the feature amount calculated from the cell image before applying a stimulus to the cell.
  • the first distribution and the second distribution are compared with a distribution calculation unit that calculates a first distribution, a second distribution that is a distribution of a feature amount calculated from a cell image after a predetermined time has elapsed since the stimulation was applied, and compares the first distribution with the second distribution.
  • a determination device comprising: a comparison unit; and a reaction determination unit that determines a response of the cell to the stimulus based on a result of the comparison by the comparison unit.
  • a process of calculating a feature amount from a cell image obtained by imaging a cell a first distribution that is a distribution of a feature amount calculated from a cell image before applying a stimulus to the cell, A process of calculating a second distribution that is a distribution of a feature amount calculated from a cell image after a predetermined time has elapsed since the application of the stimulus, a process of comparing the first distribution with the second distribution, and a process of comparing And determining the response of the cell to the stimulus based on the result of the comparison.
  • calculating a feature amount from a cell image obtained by imaging a cell a first distribution which is a distribution of a feature amount calculated from a cell image before applying a stimulus to the cell,
  • a process of calculating a second distribution which is a distribution of a feature amount calculated from a cell image after a predetermined time has elapsed since the application of the stimulus, and comparing the first distribution with the second distribution; And determining the response of the cell to the stimulus based on the result of the comparison.
  • FIG. 7 is a diagram illustrating an example of a temporal change of an average value of a distribution of a feature amount according to the present embodiment.
  • FIG. 7 is a diagram illustrating an example of a temporal change in variance of a distribution of a feature amount according to the present embodiment.
  • 5 is a flowchart illustrating an example of a calculation procedure of a calculation unit according to the embodiment.
  • FIG. 8 is a diagram illustrating an example of a result of calculating a feature amount by a feature amount calculation unit according to the embodiment.
  • FIG. 6 is a flowchart showing an example of a detailed process of step 60 shown in FIG.
  • FIG. 4 is a diagram illustrating an example of a change in the distribution of the characteristic amounts of the cells over time according to the present embodiment. It is a figure showing an example of upper variance and lower variance of distribution of a characteristic quantity of this embodiment. It is a figure showing an example of change with time progress of variance of distribution of the feature quantity of the stimulated cell of this embodiment.
  • FIG. 6 is a diagram illustrating an example of a correlation of a lapse of time of variance of distribution of different feature amounts according to the present embodiment. It is a figure showing an example of change with the passage of time of two kinds of distribution of the characteristic quantity of a cell of this embodiment.
  • FIG. 1 is a diagram illustrating an example of a configuration of a microscope observation system 1 according to an embodiment of the present invention.
  • the microscope observation system 1 performs image processing on an image obtained by imaging a cell or the like. In the following description, an image obtained by imaging a cell or the like is also simply referred to as a cell image.
  • the microscope observation system 1 includes a determination device 10, a microscope device 20, and a display unit 30.
  • the microscope device 20 is a biological microscope, and includes a motorized stage 21 and an imaging unit 22.
  • the electric stage 21 can arbitrarily move the position of the imaging target in a predetermined direction (for example, a certain direction in a horizontal two-dimensional plane, or a vertical direction or an axial rotation direction).
  • the imaging unit 22 includes an imaging device such as a charge-coupled device (CCD) or a complementary MOS (CMOS), and captures an image of an object to be imaged on the electric stage 21. Note that the microscope apparatus 20 does not need to include the electric stage 21, and the stage may not operate in a predetermined direction.
  • the microscope device 20 includes, for example, a differential interference contrast microscope (DIC), a phase contrast microscope, a fluorescence microscope, a confocal microscope, a super-resolution microscope, a two-photon excitation fluorescence microscope, and a light sheet microscope. , A light field microscope, a holographic microscope, an optical coherence tomography (OCT), and the like.
  • the microscope device 20 captures an image of the culture vessel placed on the electric stage 21.
  • the culture vessel includes, for example, a well plate WP and a slide chamber.
  • the microscope apparatus 20 irradiates the cells cultured in the many wells W of the well plate WP with light, thereby capturing the transmitted light transmitted through the cells as an image of the cells.
  • the microscope device 20 can acquire images such as a transmitted DIC image of a cell, a phase contrast image, a dark field image, and a bright field image. Further, by irradiating the cells with excitation light for exciting the fluorescent substance, the microscope device 20 captures fluorescence emitted from the biological substance as an image of the cells. Further, the microscope device 20 captures light emission or phosphorescence from the light emitting substance in the cell as an image of the cell.
  • the cells are stained alive and time-lapse photography is performed to obtain a change image of the cells after the cell stimulation.
  • a cell image is obtained by expressing a fluorescent fusion protein or staining a cell alive with a chemical reagent or the like.
  • cells are fixed and stained to obtain a cell image. Fixed cells stop metabolizing. Therefore, in order to observe changes in the cells over time with fixed cells after stimulating the cells, it is necessary to prepare a plurality of cell culture vessels in which the cells are seeded. For example, it may be desired to apply a stimulus to a cell and observe a change in the cell after the first time and a change in the cell after a second time different from the first time. In this case, the cells are fixed and stained after a lapse of the first time after stimulation is applied to the cells, and a cell image is obtained.
  • a cell culture container different from the cells used for observation in the first hour is prepared, and after stimulating the cells and elapse of the second time, the cells are fixed and stained to obtain a cell image.
  • the number of cells used for observing changes in the cells between the first time and the second time is not limited to one. Therefore, images of a plurality of cells are acquired at the first time and the second time, respectively. For example, if the number of cells observing changes in the cells is 1000, 2,000 cells will be imaged in the first time and the second time. Therefore, when trying to acquire details of intracellular changes with respect to the stimulus, a plurality of cell images are required at each imaging timing from the stimulus, and a large amount of cell images are acquired.
  • the microscope device 20 captures, as an image of the above-described cells, light emission or fluorescence from the coloring substance itself taken into the biological substance, or light emission or fluorescence generated by binding of the substance having the chromophore to the biological substance. You may.
  • the microscope observation system 1 can acquire a fluorescence image, a confocal image, a super-resolution image, and a two-photon excitation fluorescence microscope image.
  • the method of acquiring an image of a cell is not limited to an optical microscope.
  • the method of acquiring an image of a cell may be an electron microscope.
  • the correlation may be obtained by using an image obtained by a different method. That is, the type of the cell image may be appropriately selected.
  • the cells in the present embodiment are, for example, primary cultured cells, established cultured cells, cells of tissue sections, and the like.
  • a sample to be observed may be observed using an aggregate of cells, a tissue sample, an organ, or an individual (animal or the like), and an image including cells may be obtained.
  • the state of the cell is not particularly limited, and may be a living state or a fixed state.
  • the state of the cell may be "in-vitro". Of course, the information of the living state and the fixed information may be combined.
  • the cells may be treated with a chemiluminescent or fluorescent protein (for example, a chemiluminescent or fluorescent protein expressed from an introduced gene (eg, green fluorescent protein (GFP)) and observed.
  • a chemiluminescent or fluorescent protein expressed from an introduced gene eg, green fluorescent protein (GFP)
  • cells may be observed using immunostaining or staining with a chemical reagent. You may observe them in combination.
  • the photoprotein to be used can be selected according to the type of discriminating the intranuclear structure (eg, Golgi apparatus) in the cell.
  • Pretreatment for analyzing correlation acquisition such as a means for observing the cells and a method for staining the cells, may be appropriately selected depending on the purpose. For example, to obtain dynamic information of cells by an optimal method to obtain dynamic behavior of cells, and to obtain information on intracellular signal transmission by optimal methods to obtain intracellular signal transmission. It does not matter.
  • the pre-processing selected according to the purpose may be different.
  • the well plate WP has one or more wells W.
  • the well plate WP has 96 8 ⁇ 12 wells W as shown in FIG.
  • the number of the well plates WP is not limited to this, but 48 wells of 6 ⁇ 8, 24 wells of 6 ⁇ 4, 12 wells of 3 ⁇ 4, and 6 wells of 2 ⁇ 3. , 384 wells W of 12 ⁇ 32 or 1536 Ws of 32 ⁇ 48.
  • the cells are cultured in the well W under specific experimental conditions. Specific experimental conditions include temperature, humidity, culture period, elapsed time since the stimulus was applied, type and intensity of the applied stimulus, concentration, amount, presence / absence of the stimulus, induction of biological characteristics, etc. Including.
  • the stimulus is, for example, a physical stimulus such as electricity, sound waves, magnetism, or light, or a chemical stimulus caused by administration of a substance or a drug.
  • Biological characteristics include the stage of cell differentiation, morphology, cell number, behavior of molecules in cells, morphology and behavior of organelles, behavior of various forms, nuclear structures, behavior of DNA molecules, etc. It is a characteristic shown.
  • FIG. 2 is a block diagram illustrating an example of a functional configuration of each unit included in the determination device 10 of the present embodiment.
  • the determination device 10 is a computer device that analyzes an image acquired by the microscope device 20.
  • the determination device 10 determines a response of a cell to a stimulus.
  • the determination device 10 includes a calculation unit 100, a storage unit 200, and a result output unit 300.
  • the image processed by the determination device 10 is not limited to the image captured by the microscope device 20.
  • the image stored in the storage unit 200 included in the determination device 10 or an external storage (not shown) may be used. It may be an image stored in the device in advance.
  • the operation unit 100 functions when the processor executes a program stored in the storage unit 200.
  • some or all of the functional units of the arithmetic unit 100 may be configured by hardware such as an LSI (Large Scale Integration) or an ASIC (Application Specific Integrated Circuit).
  • the calculation unit 100 includes a cell image acquisition unit 101, a feature amount calculation unit 102, a distribution calculation unit 103, a comparison unit 104, a reaction determination unit 105, and a correlation calculation unit 106.
  • the cell image acquisition unit 101 acquires the cell image captured by the imaging unit 22 and supplies the acquired cell image to the feature amount calculation unit 102.
  • the cell images acquired by the cell image acquisition unit 101 include a plurality of images in which the culture state of the cells is captured in chronological order, and a plurality of images in which the cells are cultured under various experimental conditions.
  • the feature amount calculation unit 102 calculates a plurality of types of feature amounts from the cell image supplied by the cell image acquisition unit 101.
  • the feature amount includes the luminance of the cell image, the cell area in the image, the variance of the luminance of the cell image in the image, the shape, and the like. That is, the feature amount includes a feature derived from information acquired from a captured cell image.
  • the feature amount calculation unit 102 calculates, for example, a position distribution of luminance in an acquired image. Using a plurality of images having different time series, from the change in the calculated position distribution of the luminance over a predetermined time, the position information indicating a change in the luminance different from the others is obtained, and the change in the luminance is characterized. It may be an amount.
  • information of a position indicating a different change in luminance may be used as the feature amount.
  • the behavior of the cell within a predetermined time may be used, or the shape of the cell may be changed within a predetermined time.
  • no change within a predetermined time is recognized from the captured cell image, no change may be made or the feature amount may be used.
  • the feature amount calculation unit 102 determines, from each of the plurality of images captured at predetermined time intervals, a healthy cell or a cell that is less affected by cell contraction, a heartbeat cycle, a cell movement speed, and a stimulus.
  • Changes in the degree of aggregation of nuclear chromatin which is an indicator of the growing cell, the rate of change in the number and length of projections of nerve cells, the number of synapses in nerve cells, nerve activity such as changes in membrane potential, changes in intracellular calcium concentration,
  • Dynamic features such as the activity of the second messenger, morphological changes of organelles, behavior of molecules in cells, nuclear morphology, behavior of nuclear structures, and behavior of DNA molecules may be calculated.
  • the feature amount calculation unit 102 may use, for example, a Fourier transform, a wavelet transform, and a time derivative for calculating these feature amounts, and may use a moving average for removing noise.
  • the feature amount calculation unit 102 supplies the calculated plurality of types of feature amounts to the distribution calculation unit 103.
  • the distribution calculation unit 103 acquires a plurality of types of feature amounts supplied by the feature amount calculation unit 102.
  • the distribution calculation unit 103 calculates a first distribution, which is a distribution of a feature amount calculated from the cell image before applying the stimulus to the cell, and a feature amount calculated from the cell image after a lapse of a predetermined time after the stimulus is applied.
  • a second distribution which is a distribution, is calculated.
  • a plurality of feature value values are extracted from the cell image.
  • the distribution calculation unit 103 calculates a distribution of the values of the feature values from the values of the plurality of feature values. That is, the distribution of the feature amount is a distribution of the value of the feature amount calculated from the cell image.
  • a luminance value of a predetermined protein is extracted as a feature amount from a cell image.
  • the cell image contains a plurality of predetermined proteins, and the values of the luminances indicating the respective proteins may be different.
  • the value of the brightness of the predetermined protein as a feature value has a distribution.
  • the distribution of the brightness value of the predetermined protein before applying the stimulus is calculated as the first distribution, and the distribution of the brightness value of the predetermined protein after the lapse of a predetermined time after the application of the stimulus is calculated as the second distribution. Calculate as distribution.
  • a frequency distribution chart can be created from the luminance values and the frequencies of the respective values.
  • the distribution calculation unit 103 calculates a first distribution and a second distribution for each of the obtained plural types of feature amounts.
  • the first distribution which is the distribution of the feature amounts calculated from the cell image before applying the stimulus to the cells, is referred to as a feature amount distribution GT0.
  • a feature amount distribution GTn (n) which is a feature amount distribution GT1, a feature amount distribution GT2,. Is a natural number).
  • the distribution calculation unit 103 calculates a representative value representing the first distribution from the first distribution and a representative value representing the second distribution from the second distribution for each of a plurality of types of feature amounts.
  • the distribution calculation unit 103 calculates a representative value representing the characteristic amount distribution GT0 from the characteristic amount distribution GT0 which is a distribution of the characteristic amount calculated from the cell image before applying the stimulus to the cells. Further, the distribution calculation unit 103 calculates a characteristic amount distribution GT1, a characteristic amount distribution GT2,... Which is a distribution of characteristic amounts calculated from a cell image after a predetermined time has elapsed since the application of the stimulus.
  • a representative value representing each of the feature amount distributions GTn (n is a natural number) is calculated. That is, the distribution calculation unit 103 calculates a representative value representing the distribution for each of the feature amount distributions GT0, GT1, GT2,..., And GTn (n is a natural number).
  • the representative value representing the first distribution is the average value of the first distribution.
  • the representative value representing the second distribution is an average value of the second distribution.
  • the representative value representing the feature amount distribution GT0 is an average value of the feature amount distribution GT0.
  • the distribution calculation unit 103 calculates the variance of the first distribution and the variance of the second distribution.
  • the distribution calculation unit 103 calculates the variance of the first distribution and the variance of the second distribution for each of a plurality of types of feature amounts.
  • the distribution calculation unit 103 calculates the variance of the feature amount distribution GT0 for each of a plurality of types of feature amounts.
  • the distribution calculation unit 103 calculates the variance of the feature amount distribution GT1 for each of the plurality of types of feature amounts.
  • the distribution calculation unit 103 calculates the variance of the feature amount distribution GT2 for each of the plurality of types of feature amounts.
  • the distribution calculation unit 103 calculates the variance of the feature amount distribution GTn (n is a natural number) for each of the plurality of types of feature amounts. That is, the distribution calculation unit 103 calculates the variances of the feature amount distributions GT0, GT1, GT2,..., And the feature amount distribution GTn (n is a natural number) for each of the plurality of types of feature amounts.
  • the distribution calculation unit 103 can calculate information on the distribution of the feature amount.
  • the magnitude of the variation of the distribution of the feature values from the average value is calculated.
  • the variance is used as a value indicating the magnitude of the variation, the present invention is not limited to this. For example, a standard deviation may be used.
  • the distribution of the feature amount may be a half-width, which is an index indicating the extent of the spread of the chevron function.
  • the distribution calculation unit 103 may calculate the median or the mode as a representative value representing the distribution of the feature amount.
  • the distribution calculation unit 103 may selectively use an average value, a median value, or a mode value as a representative value representing the distribution of the feature amount according to the type of experiment.
  • the distribution before applying the stimulus to the cell is compared with the distribution after a predetermined time after the stimulus is applied, and a difference between those distributions is calculated. A representative value of the difference distribution may be used. Therefore, the method of calculating the value of the characteristic amount representing the distribution of the characteristic amount can be appropriately selected by the user, and the value of the representative characteristic amount changes based on the selected calculation method.
  • the comparison unit 104 calculates a representative value of a first distribution, which is a distribution of a feature amount calculated from the cell image before applying the stimulus to the cell, and a feature calculated from the cell image after a predetermined time has elapsed since the application of the stimulus. A comparison is made with a representative value of a second distribution, which is a distribution of the quantity.
  • the comparing unit 104 compares the representative value of the first distribution with the representative value of the second distribution for each of the plurality of types of feature amounts.
  • the comparison unit 104 calculates, for each of a plurality of types of feature amounts, a representative value of a first distribution and a representative value of one second distribution which is a distribution of a feature amount calculated from a cell image at a certain time after applying a stimulus. May be compared.
  • the comparing unit 104 also compares the representative value of the first distribution with the representative values of a plurality of second distributions, which are distributions of feature amounts calculated from cell images at a plurality of times after the stimulus is applied. Good.
  • the comparing unit 104 compares the representative value of the feature amount distribution GT0 with the representative value of the feature amount distribution GT1.
  • the comparing unit 104 compares the representative value of the feature amount distribution GT0 with the representative value of the feature amount distribution GT2.
  • the comparing unit 104 compares the representative value of the feature amount distribution GT0 with the representative value of the feature amount distribution GTn. That is, the comparison unit 104 calculates the representative value of the feature amount distribution GT0 calculated by the distribution calculation unit 103, the representative value of the feature amount distribution GT1, the representative value of the feature amount distribution GT2,..., The feature amount distribution GTn (n is a natural number). Are compared with the representative values.
  • the representative value to be compared performed by the comparing unit 104 may be an average value of the distribution or a variance value of the distribution.
  • the comparison unit 104 compares the first distribution with the second distribution using a representative value representing the first distribution and a representative value representing the second distribution.
  • the comparison unit 104 compares the first distribution with the second distribution using a representative value representing the first distribution and a representative value representing the second distribution.
  • the comparison performed by the comparing unit 104 is to calculate a difference between a representative value representing the first distribution and a representative value representing the second distribution.
  • the comparison performed by the comparing unit 104 may be to calculate a ratio between a representative value representing the first distribution and a representative value representing the second distribution.
  • the comparison unit 104 calculates a difference between a representative value representing the feature amount distribution GT0 and a representative value representing the feature amount distribution GT1.
  • the comparing unit 104 calculates a difference between a representative value representing the feature amount distribution GT0 and a representative value representing the feature amount distribution GT2.
  • the comparison unit 104 calculates a difference between a representative value representing the feature amount distribution GT0 and a representative value representing the feature amount distribution GTn (n is a natural number). That is, when the representative value of the distribution is the average value, the comparing unit 104 calculates the difference between the average value of the feature amount distribution GT0 and the average value of the feature amount distribution GT1, the average value of the feature amount distribution GT0 and the average value of the feature amount distribution GT2. The difference between the average value of the feature amount distribution GT0 and the average value of the feature amount distribution GTn (n is a natural number) are compared.
  • FIG. 3 is a diagram illustrating an example of a temporal change of the average value of the distribution of the feature amounts according to the present embodiment.
  • the characteristic amount distribution GT0 is a distribution of characteristic amounts calculated from a cell image before applying a stimulus to a cell, and the characteristic amount distribution GT1, the characteristic amount distribution GT2, and the characteristic amount distribution GT3 are predetermined after the stimulus is applied. It is a distribution of a feature amount calculated from a cell image after a lapse of time.
  • the average value a1 of the feature amount distribution GT1 is shifted from the average value a0 of the feature amount distribution GT0, and the cell responds to the stimulus.
  • the average value a1 is larger than the average value a0.
  • the cell changes the average value in the direction opposite to the direction in which the average value a0 generated by the response to the stimulus of the cell changes to the average value a1 by negative feedback that suppresses the response to the stimulus.
  • the average value a2 of the feature amount distribution GT2 is smaller than the average value a0 of the feature amount distribution GT0.
  • the average value of the feature amount distribution GT3 is the same as the average value a0 before applying the stimulus to the cells.
  • the average value of the distribution of the feature amount calculated from the cell image before applying the stimulus to the cell and the average value of the distribution of the feature amount calculated from the cell image after a predetermined time has elapsed since the application of the stimulus can be examined.
  • the direction of the reaction is the average value of the distribution of the characteristic amount calculated from the cell image after a predetermined time has elapsed since the stimulus was applied, and the average value of the characteristic amount calculated from the cell image before the stimulus was applied to the cell. This is a direction indicating whether the average value of the distribution has changed in a large direction or a small direction.
  • the determination device 10 calculates the representative value representing the first distribution, which is the distribution of the feature amount calculated from the cell image before applying the stimulus to the cell, and the cell after a lapse of a predetermined time after the stimulus is applied. Using a representative value representing a second distribution which is a distribution of the feature amounts calculated from the image, a change in the feature amount with respect to the stimulus is calculated.
  • the comparison unit 104 compares the variance of the first distribution with the variance of the second distribution.
  • the comparing unit 104 compares the variance of the first distribution with the variance of the second distribution.
  • the comparison unit 104 compares the variance of the first distribution and the variance of the second distribution for each of the plurality of types of feature amounts.
  • the comparison performed by the comparing unit 104 is to calculate a difference between the variance of the first distribution and the variance of the second distribution.
  • the comparison performed by the comparison unit 104 may be to calculate the ratio of the variance of the first distribution to the variance of the second distribution.
  • the comparison unit 104 calculates a difference between the variance of the feature amount distribution GT0 and the variance of the feature amount distribution GT1.
  • the comparing unit 104 calculates a difference between the variance of the feature amount distribution GT0 and the variance of the feature amount distribution GT2. In the same manner, the comparison unit 104 calculates a difference between the variance of the feature amount distribution GT0 and the variance of the feature amount distribution GTn (n is a natural number). That is, the comparison unit 104 calculates the difference between the variance of the feature amount distribution GT0 and the variance of the feature amount distribution GT1, the difference between the variance of the feature amount distribution GT0 and the variance of the feature amount distribution GT2,. And the variance of the feature amount distribution GTn (n is a natural number) are compared.
  • FIG. 4 is a diagram illustrating an example of a temporal change in the variance of the distribution of the feature amount according to the present embodiment.
  • the feature amount distribution GTB is a distribution of a feature amount calculated from a cell image after a lapse of a predetermined time from the application of a stimulus to a cell.
  • the size and time at which cells respond to a stimulus vary from cell to cell.
  • the time when the cell responds to the stimulus is the time when the response starts or the time when the response lasts. For example, for cells observed at a certain time, the detection sensitivity of the response to the stimulus may be low, and the response to the stimulus of the cell may not be determined with sufficient accuracy.
  • some cells start the reaction earlier than the remaining cells, and the distribution of the feature calculated from the cell image of the cell that started these reactions is the feature distribution A-2.
  • the distribution of the feature calculated from the cell images of the remaining cells that have not started the reaction is the feature distribution A-1.
  • the feature amount distribution GTB is observed as a combination of the feature amount distribution A-1 and the feature amount distribution A-2.
  • a feature amount distribution A-2 calculated from a cell image of a cell that has started a reaction and a feature amount distribution A-1 calculated from a cell image of a cell that has not started a reaction are mixed. I have.
  • the shape of the feature amount distribution GTB is different from the shape of the feature amount distribution GT0 calculated from the cell image before applying the stimulus to the cells. Therefore, the variance of the feature amount distribution GTB differs from the variance of the feature amount distribution GT0.
  • the variance of the distribution of the feature calculated from the cell image before applying the stimulus to the cell and the variance of the distribution of the feature calculated from the cell image after a predetermined time has elapsed since the application of the stimulus.
  • the response determination unit 105 determines a response of the cell to the stimulus based on the result of the comparison by the comparison unit 104.
  • the response determination unit 105 determines the response of the cell to the stimulus for each of the plurality of types of feature amounts and for each predetermined time after the stimulus is applied.
  • the reaction determining unit 105 determines the result of the comparison by the comparing unit 104. It is determined that the greater the difference between the representative values of the distribution, the greater the response of the cell to the stimulus. Note that the response determination unit 105 may determine whether or not the cell responds to the stimulus.
  • the response determination unit 105 determines whether the difference between the average value and the variance, which is the result of the comparison by the comparison unit 104, is greater than a predetermined value. It is determined that there has been a response to
  • the correlation calculation unit 106 calculates a correlation between the plurality of types of feature amounts based on the calculation results of the plurality of types of feature amounts calculated by the comparison unit 104.
  • the correlation between the plurality of types of feature values calculated by the correlation calculation unit 106 is a correlation between the plurality of types of feature values with respect to time.
  • the time correlation between a plurality of types of feature values is also referred to as feature value correlation.
  • the correlation calculation unit 106 supplies the calculated feature amount correlation to the result output unit 300.
  • the result output unit 300 outputs the feature amount correlation supplied by the correlation calculation unit 106 to the display unit 30.
  • the result output unit 300 may output the feature value correlation supplied by the correlation calculation unit 106 to an output device other than the display unit 30 or a storage device.
  • the display unit 30 displays the feature amount correlation output by the result output unit 300.
  • FIG. 5 is a flowchart illustrating an example of a calculation procedure of the calculation unit 100 according to the present embodiment. Note that the calculation procedure shown here is an example, and the calculation procedure may be omitted or a calculation procedure may be added.
  • the cell image acquisition unit 101 acquires a cell image (Step S10).
  • the cell images include images of a plurality of types of biological tissues having different sizes, such as genes, proteins, and organelles.
  • the cell image contains cell shape information. Since the cell image contains information on a phenotype, a metabolite, a protein, and a gene, the determination device 10 can analyze the correlation of those time changes.
  • the feature amount calculation unit 102 extracts, for each cell, an image of a cell included in the cell image acquired in step S10 (step S20).
  • the characteristic amount calculation unit 102 extracts a cell image by performing image processing on the cell image.
  • the feature amount calculation unit 102 extracts a cell image by performing contour extraction, pattern matching, and the like on the image.
  • the feature amount calculation unit 102 determines the type of cell in the image of the cell extracted in step S20 (step S30). Further, the characteristic amount calculation unit 102 determines the component of the cell included in the image of the cell extracted in step S20 based on the determination result in step S30 (step S40).
  • components of a cell include organelles such as a cell nucleus, lysosome, Golgi apparatus, and mitochondria, proteins constituting an organelle, and the like.
  • the type of the cell is determined in step S30, the type of the cell does not have to be determined. In this case, if the type of cell to be introduced has been determined in advance, that information may be used. Of course, the type of the cell does not have to be specified.
  • the feature value calculation unit 102 calculates the feature value of the image for each component of the cell determined in step S40 (step S50).
  • the feature amount includes a luminance value of the pixel, an area of a certain area in the image, a variance of the luminance of the pixel, and the like.
  • the feature amount of the image of the cell nucleus includes the total brightness value in the nucleus, the area of the nucleus, and the like.
  • the feature amount of the cytoplasm image includes a total brightness value in the cytoplasm, an area of the cytoplasm, and the like.
  • the feature amount of the image of the entire cell includes the total luminance value in the cell, the area of the cell, and the like.
  • the feature amount of the mitochondrial image includes a fragmentation rate.
  • the feature amount calculation unit 102 may calculate the feature amount by normalizing the feature amount to a value between 0 (zero) and 1, for example.
  • the feature amount calculation unit 102 may calculate the feature amount based on information on experimental conditions for cells associated with the cell image. For example, in the case of a cell image captured in a case where an antibody is reacted with a cell, the characteristic amount calculation unit 102 may calculate a characteristic amount peculiar to a case where an antibody is reacted. In addition, in the case of staining a cell, or in the case of a cell image captured in the case where a fluorescent protein is added to a cell, the feature amount calculation unit 102 may be configured to stain the cell or to apply a fluorescent protein to the cell. May be calculated. In these cases, the storage unit 200 may include an experiment condition storage unit 202.
  • the experimental condition storage unit 202 stores information on experimental conditions for cells associated with the cell images for each cell image.
  • the information on the experimental conditions includes, for example, cell conditions, image acquisition conditions, and cell processing conditions.
  • the cell conditions include, for example, the type of cell and whether it is a control cell or an inhibitory cell.
  • the conditions at the time of acquiring an image include, for example, imaging conditions such as the type of the microscope apparatus used and the magnification at the time of acquiring the image.
  • the processing conditions for the cells include, for example, staining conditions when cells are stained, types of stimulation applied to the cells, and the like.
  • the experiment condition storage unit 202 does not store the experiment condition, the experiment condition may be input using an input unit (not shown).
  • the input unit includes, for example, a touch panel, a mouse, or a keyboard.
  • information may be obtained from another device.
  • the microscope device 20 may obtain information on the experimental conditions.
  • information on the experimental conditions may be obtained from a public database or literature.
  • the captured image may be compared with an image included in a public database or a document, a type of a cell included in the captured image may be specified, and the information may be used.
  • FIG. 6 is a diagram illustrating an example of a calculation result of a feature amount by the feature amount calculation unit 102 according to the present embodiment.
  • the characteristic amount calculation unit 102 calculates a plurality of characteristic amounts for the protein P1 for each cell and for each time.
  • the feature amount calculation unit 102 calculates a feature amount for N cells from the cell C1 to the cell CN. Further, in this example, the feature amount calculation unit 102 calculates the feature amounts for seven times from time 1 to time 7. Further, in this example, the feature amount calculation unit 102 calculates K types of feature amounts from the feature amount k1 to the feature amount kK.
  • the feature amount calculation unit 102 calculates the feature amounts in the directions of the three axes.
  • the axis in the cell direction is described as an axis Nc
  • the axis in the time direction is described as an axis N
  • the axis in the feature amount direction is described as an axis d1.
  • the K kinds of feature amounts from the feature amount k1 to the feature amount kK are combinations of the feature amounts of the protein P1. With respect to proteins other than protein P1 or components in cells other than protein P1, types and combinations of feature amounts may be different.
  • the characteristic amount calculation unit 102 supplies the characteristic amount calculated in step S50 to the distribution calculation unit 103.
  • the feature amount calculated from the cell image by the feature amount calculation unit 102 includes a first feature amount F1 and a second feature amount F2.
  • the first feature value F1 is a feature value of the first element forming the cell
  • the second feature value F2 is a feature value of the second element forming the cell.
  • the correlation calculation unit 106 calculates a feature amount correlation. (Step S60). The details of the process of calculating the feature amount correlation by the correlation calculation unit 106 will be described with reference to FIG.
  • FIG. 7 is a flowchart showing an example of the detailed process of step S60 shown in FIG.
  • the distribution calculating unit 103 calculates, for each of a plurality of types of feature amounts supplied by the feature amount calculating unit 102, a distribution of a feature amount calculated from a cell image before applying a stimulus to a cell, and a feature amount after a predetermined time from the stimulus.
  • the distribution is calculated (step S601).
  • the distribution of the feature amount calculated from the cell image before applying the stimulus to the cells of the first feature amount F1 is referred to as a feature amount distribution GT0-1 and the distribution of the feature amount after a predetermined time from the stimulation of the first feature amount F1.
  • the distribution of the feature amount calculated from the cell image before applying the stimulus to the cells of the second feature amount F2 is referred to as a feature amount distribution GT0-2, and the distribution of the feature amount after a predetermined time from the stimulation of the second feature amount F2 is obtained.
  • the distribution calculation unit 103 includes a feature amount distribution GT0-1 and a feature amount distribution GT0, which are distributions of feature amounts calculated from a cell image before applying a stimulus to each of the first feature amount F1 and the second feature amount F2.
  • the distribution calculation unit 103 calculates a representative value of the distribution for each distribution.
  • FIG. 8 is a diagram illustrating an example of a change over time in the distribution of the characteristic amount of the cell according to the present embodiment.
  • the vertical axis represents the frequency and the horizontal axis represents the feature value.
  • the average value of the feature amount distributions GT0-1 is 0.0, and the variance is 0.8.
  • the average value of the feature amount distribution GT1-1 is 0.3 and the variance is 1.0.
  • the average value of the feature amount distribution GT2-1 is 0.0, and the variance is 1.2.
  • the characteristic amount distribution GT10-1 and the characteristic amount distribution GT20-1 are obtained by converting the characteristic amount distribution GT1-1 and the characteristic amount distribution GT2-1 into characteristic amount distributions calculated from two cell groups showing different responses. This is an example of disassembly and display. Two cell groups showing different reactions cannot be observed separately since they cannot be separated at the time of observation. Here, for the sake of explanation, examples are shown as those that could be observed.
  • the distribution calculating unit 103 calculates the variance of the feature amount distribution GT1-1 instead of the average value of the feature amount distribution GT1-1, instead of the average value of the feature amount distribution GT1-1.
  • the variance of the feature amount distribution GT1-1 may be calculated using the average value of the feature amount distribution GT0-1 which is the distribution of (1) (this variance is referred to as temporal variance).
  • calculating the variance of the feature amount distribution GT1-1 using the average value of the feature amount distribution GT0-1 instead of the average value of the feature amount distribution GT1-1 means that each feature included in the feature amount distribution GT1-1 is calculated.
  • the difference between the quantity and the average value of the feature amount distributions GT0-1 is calculated, and the average of the square of the difference is calculated as the variance of the feature amount distribution GT1-1.
  • the temporal dispersion of GT1-1 is 1.1.
  • the distribution calculation unit 103 uses the average value of the feature amount distribution GT0-1 instead of the average value of the feature amount distribution GT2-1.
  • the variance of the distribution GT2-1 may be calculated.
  • the temporal dispersion of GT2-1 is 1.2.
  • the distribution calculation unit 103 calculates the feature amount distribution GT0-1 which is a distribution of the feature amount calculated from the cell image before applying the stimulus to the cell, and the cell image after a lapse of a predetermined time after the stimulus is applied.
  • a representative value representing the characteristic amount distribution GT2-1 may be calculated based on the characteristic amount distribution GT2-1 which is the distribution of the characteristic amount to be performed.
  • the variance of the feature amount distribution GT1-1 using the average value of the feature amount distribution GT0-1, which is the distribution of the feature amount calculated from the cell image before applying the stimulus to the cell, is more likely to be a response to the stimulation of the cell. Can be determined with higher sensitivity as compared with the case where the variance of the feature amount distribution GT1-1 is calculated using the average value of the feature amount distribution GT1-1 as in the past.
  • the frequency on the vertical axis in FIG. 8 may be the number of cells observed in the image.
  • the distribution calculation unit 103 calculates the calculated characteristic amount distribution GT0-1, the characteristic amount distribution GT1-1, the characteristic amount distribution GT2-1,..., The characteristic amount distribution GTn-1 (n is a natural number), and the characteristic amount distribution GT0-2. , A characteristic value distribution GT1-2, a characteristic value distribution GT2-2,..., A characteristic value distribution GTn-2 (n is a natural number).
  • the comparison unit 104 calculates the representative value of the feature amount distribution GT0-1 calculated by the distribution calculation unit 103 and the representative value of the feature amount distribution GT1-1, the feature amount distribution GT2-1,..., The feature amount distribution GTn-1 (n is a natural number). Are compared with each other (step S602).
  • the feature amount distribution GT0-1 is a distribution of the feature amount calculated from the cell image before applying the stimulus to the cells of the first feature amount F1.
  • the feature amount distribution GTn-1 (n is a natural number) are obtained from a cell image after a lapse of a predetermined time after the stimulation of the first feature amount F1 is applied. This is the distribution of the calculated feature amounts.
  • the feature amount distribution GT0-2 is a distribution of the feature amount calculated from the cell image before applying the stimulus to the cells of the second feature amount F2.
  • the characteristic amount distribution GT1-2, the characteristic amount distribution GT2-2,..., The characteristic amount distribution GTn-2 (n is a natural number) are obtained from a cell image after a lapse of a predetermined time after the stimulation of the second characteristic amount F2 is applied. This is the distribution of the calculated feature amounts. That is, the comparison unit 104 calculates the feature amount distribution GT0-1, which is the distribution of the feature amount calculated from the cell image before applying the stimulus to the cells of the first feature amount F1, and after a predetermined time has elapsed since the stimulus was applied.
  • a feature amount distribution GT0-2 which is a distribution of feature amounts calculated from a cell image before applying a stimulus to cells having the feature amount F2, and a feature calculated from a cell image after a predetermined time has elapsed since the stimulus was applied. .., And the representative value of a feature amount distribution GTn-2 (n is a natural number).
  • the comparison unit 104 calculates the difference between the variance of the feature amount distribution GT0-1 and the variance of the feature amount distribution GT1-1, the difference between the variance of the feature amount distribution GT0-1 and the variance of the feature amount distribution GT2-1,.
  • the difference between the variance of the feature amount distribution GT0-1 and the variance of the feature amount distribution GTn-1 (n is a natural number) is calculated.
  • the comparison unit 104 calculates the difference between the variance of the feature amount distribution GT0-2 and the variance of the feature amount distribution GT1-2, the difference between the variance of the feature amount distribution GT0-2 and the variance of the feature amount distribution GT2-2, ,
  • the differences between the variances of the feature amount distributions GT0-2 and GTn-2 (n is a natural number) are calculated.
  • the comparison unit 104 calculates the variance of the upper distribution GU, which is the distribution of the feature amount equal to or more than the average value of the distribution of the feature amount, and the variance of the lower distribution GL, which is the distribution of the feature amount equal to or more than the average value of the distribution of the feature amount.
  • the feature amount distribution GT0-1 may be compared with the feature amount distribution GT1-1, the feature amount distribution GT2-1,..., The feature amount distribution GTn-1 (n is a natural number).
  • the variance of the upper distribution GU is called an upper variance UD
  • the variance of the lower distribution GL is called a lower variance LD.
  • FIG. 9 is a diagram illustrating an example of the upper variance UD and the lower variance LD of the feature amount distribution according to the present embodiment.
  • the average value of the feature amount distribution GT2-1 shown in FIG. 9 is equal to the average value 0.0 of the feature amount distribution GT0-1 calculated from the cell image before applying the stimulus to the cells.
  • the feature amount distribution GT2-1 includes an upper distribution GU larger than the average value and a lower distribution GL smaller than the average value.
  • the comparing unit 104 converts the feature amount distribution GT2-1 calculated from the cell image after a predetermined time has elapsed since the application of the stimulus into the feature amount distribution GT0-1 calculated from the cell image before the stimulus is applied to the cell. In comparison, it is compared whether the feature amount of the cell has changed to increase or decrease. In the case of a distribution in which left-right symmetry is maintained with respect to the average value, such as the feature amount distribution GT0-1, the upper variance UD and the lower variance LD have the same value. On the other hand, in the case of a distribution in which left and right symmetry is lost with respect to the average value, such as the feature amount distribution GT2-1, the upper variance UD and the lower variance LD have different values.
  • the upper variance UD When the upper variance UD has a larger value than the lower variance LD, it means that the representative value of the cell has increased due to the response to the stimulus. If the upper variance UD has a smaller value than the lower variance LD, it means that the representative value of the cell has changed to decrease due to the response to the stimulus.
  • the comparison unit 104 determines the distribution of the feature amount larger than the predetermined value of the feature amount distribution GT2-1 which is the distribution of the feature amount calculated from the cell image after the lapse of a predetermined time from the application of the stimulus.
  • a feature amount distribution GT0-1 and a feature amount distribution GT2 which are distributions of feature amounts calculated from a cell image before applying a stimulus to a cell, based on a feature amount distribution smaller than a predetermined value of the amount distribution GT2-1. -1 may be compared.
  • the comparing unit 104 calculates the response of the cell to each of the stimuli of the first feature value F1 and the second feature value F2 (Step S602).
  • the comparison unit 104 calculates the response of the cell every predetermined time after the application of the stimulus.
  • FIG. 10 is a diagram illustrating an example of a change in variance of the distribution of the feature amount of the stimulated cell with time according to the present embodiment.
  • the difference D3-1 is shown in order of time.
  • the difference D3-1 is shown in
  • the difference D3-2 is shown in order of time.
  • the comparing unit 104 supplies the calculated result to the correlation calculating unit 106.
  • the correlation calculation unit 106 calculates a correlation between the first feature value F1 and the second feature value F2 based on the calculation result of the first feature value F1 and the calculation result of the second feature value F2 calculated by the comparison unit 104. Is calculated. (Step S604).
  • FIG. 11 is a diagram illustrating an example of a correlation between different feature amounts according to the present embodiment.
  • the correlation calculated by the correlation calculation unit 106 is a correlation between the representative value of the distribution of the first feature value F1 and the representative value of the distribution of the second feature value F2 with respect to the time since the stimulation was applied to the cell. .
  • the correlation between the first feature value F1 and the second feature value F2 is shown by associating the difference D2-1 to the difference D2-3 with respect to the representative value of the distribution of F2 for each time.
  • FIG. 11 shows that there is a positive correlation between the first feature value F1 and the second feature value F2 with respect to the time after the stimulus is applied to the cell.
  • the correlation calculation unit 106 supplies the calculated feature amount correlation to the result output unit 300.
  • the result output unit 300 outputs the feature amount correlation supplied by the correlation calculation unit 106 to the display unit 30 (Step S300).
  • the comparing unit 104 determines the difference between the variance of the feature amount distribution GT0-1 and the variance of the feature amount distribution GT1-1, the variance of the feature amount distribution GT0-1 and the feature amount distribution.
  • the difference between the variance of GT2-1 and the difference between the variance of the feature amount distribution GT0-1 and the variance of the feature amount distribution GTn-1 (n is a natural number) has been described. However, the present invention is not limited to this.
  • the comparison unit 104 calculates the difference between the average value of the feature amount distributions GT0-1 and GT1-1, and the difference between the average value of the feature amount distributions GT0-1 and GT2-1.
  • the difference between the average value of the feature amount distributions GT0-1 and GTn-1 (n is a natural number) may be calculated.
  • the comparison unit 104 calculates the difference between the average value of the feature amount distribution GT0-2 and the average value of the feature amount distribution GT1-2, the average value of the feature amount distribution GT0-2, and the average value of the feature amount distribution GT2-2.
  • the difference between the average value of the feature amount distributions GT0-2 and GTn-2 (n is a natural number) may be calculated.
  • the comparison unit 104 may perform comparison using another representative value representing the distribution in accordance with the comparison result using a certain representative value representing the distribution. For example, a difference between an average value of the feature amount distributions GT0-1 and GT1-1, a difference between an average value of the feature amount distributions GT0-1 and GT2-1,.
  • the variance of the feature amount distribution GT0-1 and the feature amount distribution GT1- 1 When the difference between the average value of the feature amount distributions GT0-1 and GTn-1 (n is a natural number) is smaller than a predetermined value, the variance of the feature amount distribution GT0-1 and the feature amount distribution GT1- 1, the difference between the variance of the feature amount distribution GT0-1 and the variance of the feature amount distribution GT2-1,..., The variance of the feature amount distribution GT0-1 and the feature amount distribution GTn-1 (n is a natural number) ) May be calculated.
  • FIG. 12 is a diagram illustrating an example of a change over time in the distribution of the characteristic amount of the cell according to the present embodiment.
  • the average value of the feature amount distributions GT0-3 and GT3-3 is the average value a0
  • the average value of the feature amount distributions GT1-3 is the average value a3
  • the average value of the feature amount distributions GT2-3 is the average value a4. .
  • the difference between the average value a3 and the average value a0 is larger than a predetermined value, and the difference between the average value a4 and the average value a0 is smaller than the predetermined value.
  • the feature amount distribution GT2-3 has a different shape from the feature amount distribution GT0-3 and a difference in variance, but the difference between the average value a4 and the average value a0 is smaller than a predetermined value. In such a case, if the comparison unit 104 compares the distributions based only on the average value, the response determination unit 105 may not be able to determine the response with sufficient accuracy.
  • the comparison unit 104 calculates the difference between the average value of the feature amount distributions GT0-3 and GT1-3, and the difference between the average value of the feature amount distributions GT0-3 and GT2-3. ,..., When there is a difference between the average value of the feature amount distribution GT0-3 and the average value of the feature amount distribution GTn-3 (n is a natural number) smaller than a predetermined value, Difference between variance and variance of feature amount distribution GT1-3, difference between variance of feature amount distribution GT0-3 and variance of feature amount distribution GT2-3,..., Variance of feature amount distribution GT0-3 and feature amount distribution GTn The difference from the variance of ⁇ 3 (n is a natural number) is compared.
  • the comparing unit 104 compares the first distribution and the second distribution with variance. I do. That is, when the difference between the average value representing the first distribution and the average value representing the second distribution is smaller than the predetermined value, the comparing unit 104 determines the representative value based on the variance of the first distribution and the second distribution. The first distribution and the second distribution are compared using a representative value based on the variance.
  • the determination device 10 of the present embodiment includes the feature amount calculation unit 102, the distribution calculation unit 103, the comparison unit 104, and the reaction determination unit 105.
  • the feature amount calculation unit 102 calculates a feature amount from a cell image obtained by imaging a cell.
  • the distribution calculation unit 103 is calculated from a representative value of a first distribution, which is a distribution of a feature amount calculated from a cell image before applying a stimulus to a cell, and a cell image after a predetermined time has elapsed since the application of a stimulus.
  • a representative value of a second distribution which is a distribution of the feature amount, is calculated.
  • the comparing unit 104 compares the representative values of the first distribution and the second distribution.
  • the response determination unit 105 determines the response of the cell to the stimulus based on the result compared by the comparison unit 104.
  • the determination device 10 of the present embodiment can determine the response of the cell to the stimulus with higher sensitivity than when the comparison between the first distribution and the second distribution is not used.
  • the distribution calculation unit 103 calculates a representative value representing the first distribution from the first distribution, and calculates a representative value representing the second distribution from the second distribution.
  • the comparison unit 104 compares the first distribution with the second distribution using a representative value representing the first distribution and a representative value representing the second distribution.
  • the distribution calculation unit 103 of the present embodiment calculates a representative value representing the second distribution from the second distribution based on the first distribution and the second distribution.
  • the determination of the response to the stimulus of the cell is performed based on only the second distribution, as compared with the case where a representative value representing the second distribution is calculated from the second distribution. It can be performed at high sensitivity.
  • the comparing unit 104 determines another one of the first distribution and the second distribution. Compare with the representative value.
  • the representative value representing the first distribution is the average value of the first distribution
  • the representative value representing the second distribution is the average value of the second distribution.
  • the comparison unit 104 of the present embodiment compares the distribution of the feature value larger than the predetermined value of the second distribution with the distribution of the feature value smaller than the predetermined value of the second distribution. With this configuration, the determination device 10 of the present embodiment can determine whether the characteristic amount of the cell has changed to increase or decrease with respect to the stimulus.
  • the distribution calculation unit 103 of the present embodiment calculates the variance of the first distribution and the variance of the second distribution
  • the comparison unit 104 calculates the variance of the calculated first distribution and the calculated second distribution.
  • the variance of With this configuration the determination device 10 of the present embodiment can easily determine the presence or absence of a response to a stimulus based on the variance of the first distribution and the variance of the second distribution.
  • the second distribution has, for example, two peaks
  • the second distribution is separated into two distributions based on the two peaks in the determination method 10 according to the related art. It was not convenient because it was necessary to determine the presence or absence of
  • the feature amount calculated by the feature amount calculation unit 102 from the cell image includes the first feature amount and the second feature amount.
  • the distribution calculation unit 103 calculates the representative value of the first distribution and the representative value of the second distribution of the first feature amount and the second feature amount, respectively.
  • the comparing unit 104 compares the first distribution and the second distribution of the first feature amount, and also compares the representative value of the first distribution and the representative value of the second distribution of the second feature amount.
  • the response determining unit 105 determines a response to each stimulus of the first feature amount and the second feature amount based on a result compared by the comparing unit 104.
  • the response of the cell to each of the stimuli of the first feature amount and the second feature amount is higher than in the case where the comparison between the first distribution and the second distribution is not used. It can be determined in sensitivity.
  • the first characteristic amount is a characteristic amount of a first element constituting the cell
  • the second characteristic amount is a characteristic amount of a second element constituting the cell.
  • the determination device 10 of the present embodiment includes a correlation calculation unit 106.
  • the correlation calculation unit 106 calculates a correlation between the first element and the second element based on the representative value of the first feature value and the representative value of the second feature value determined by the comparison unit 104. With this configuration, the determination device 10 of the present embodiment can calculate the correlation between the first element and the second element using the result of comparison between the first distribution and the second distribution.
  • a program for executing each process of the determination device 10 in the embodiment of the present invention is recorded on a computer-readable recording medium, and the program recorded on the recording medium is read and executed by a computer system. , The various processes described above may be performed.
  • the “computer system” here may include an OS and hardware such as peripheral devices.
  • the “computer system” also includes a homepage providing environment (or a display environment) if a WWW system is used.
  • the “computer-readable recording medium” includes a writable nonvolatile memory such as a flexible disk, a magneto-optical disk, a ROM, and a flash memory, a portable medium such as a CD-ROM, and a hard disk incorporated in a computer system. Storage device.
  • a “computer-readable recording medium” refers to a volatile memory (for example, a DRAM (Dynamic)) in a computer system that becomes a server or a client when a program is transmitted via a network such as the Internet or a communication line such as a telephone line. Random (Access @ Memory)), which includes a program that is held for a certain period of time. Further, the above program may be transmitted from a computer system storing the program in a storage device or the like to another computer system via a transmission medium or by a transmission wave in the transmission medium.
  • a volatile memory for example, a DRAM (Dynamic)
  • Random Access @ Memory
  • the "transmission medium” for transmitting a program refers to a medium having a function of transmitting information, such as a network (communication network) such as the Internet or a communication line (communication line) such as a telephone line.
  • the program may be for realizing a part of the functions described above.
  • a difference file difference program

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Abstract

判定装置は、細胞が撮像された細胞画像から特徴量を算出する特徴量算出部と、細胞に刺激を加える前の細胞画像から算出される特徴量の分布である第１分布と、刺激を加えてからの所定時間経過後の細胞画像から算出される特徴量の分布である第２分布とを算出する分布算出部と、第１分布と第２分布とを比較する比較部と、比較部が比較した結果に基づいて刺激に対する細胞の反応を判定する反応判定部とを備える。

Description

判定装置、判定プログラム及び判定方法
　本発明は、判定装置、判定プログラム及び判定方法に関するものである。
　生物科学や医学等において、生物の健康や疾患等の状態は、例えば、細胞や細胞内の小器官等の状態と関連性があることが知られている。そのため、これら関連性を解析することは、生物科学や医学等の諸処の課題を解決する一つの手段になる。また、細胞間、或いは細胞内で伝達される情報の伝達経路を解析することは、例えば、工業用途でのバイオセンサーや、疾病予防を目的とした製薬等の研究に役立てることができる。細胞や組織片等に関する種々の解析技術として、例えば、画像処理を用いた技術が知られている（例えば、特許文献１参照）。従来から、より詳細に上述した関連性を解析することが望まれていた。
米国特許第９２８０６９８号明細書
　本発明の第１の態様によると、細胞が撮像された細胞画像から特徴量を算出する特徴量算出部と、細胞に刺激を加える前の細胞画像から算出される前記特徴量の分布である第１分布と、刺激を加えてからの所定時間経過後の細胞画像から算出される特徴量の分布である第２分布とを算出する分布算出部と、第１分布と第２分布とを比較する比較部と、比較部が比較した結果に基づいて刺激に対する細胞の反応を判定する反応判定部とを備える、判定装置である。
　本発明の第２の態様によると、細胞が撮像された細胞画像から特徴量を算出する処理と、細胞に刺激を加える前の細胞画像から算出される特徴量の分布である第１分布と、刺激を加えてからの所定時間経過後の細胞画像から算出される特徴量の分布である第２分布とを算出する処理と、第１分布と第２分布とを比較する処理と、比較する処理により比較した結果に基づいて刺激に対する細胞の反応を判定する処理と、を実行させる判定プログラムである。
解析プログラムである。
　本発明の第３の態様によると、細胞が撮像された細胞画像から特徴量を算出することと、細胞に刺激を加える前の細胞画像から算出される特徴量の分布である第１分布と、刺激を加えてからの所定時間経過後の細胞画像から算出される特徴量の分布である第２分布とを算出することと、第１分布と第２分布とを比較することと、比較する処理により比較した結果に基づいて刺激に対する細胞の反応を判定することと、を含む判定方法である。
本発明の実施形態による顕微鏡観察システムの構成の一例を示す図である。 本実施形態の判定装置が備える各部の機能構成の一例を示すブロック図である。 本実施形態の特徴量の分布の平均値の時間変化の一例を示す図である。 本実施形態の特徴量の分布の分散の時間変化の一例を示す図である。 本実施形態の演算部の演算手順の一例を示す流れ図である。 本実施形態の特徴量算出部による特徴量の算出結果の一例を示す図である。 図５に示すステップ６０の詳細な処理の一例を示す流れ図である。 本実施形態の細胞の特徴量の分布の時間経過による変化の一例を示す図である。 本実施形態の特徴量の分布の上分散及び下分散の一例を示す図である。 本実施形態の刺激された細胞の特徴量の分布の分散の時間経過による変化の一例を示す図である。 本実施形態の異なる特徴量の分布の分散の時間経過の相関関係の一例を示す図である。 本実施形態の細胞の特徴量の２種類の分布の時間経過による変化の一例を示す図である。
　［実施形態］
　以下、図面を参照して、本発明の実施の形態について説明する。図１は、本発明の実施形態による顕微鏡観察システム１の構成の一例を示す図である。
　顕微鏡観察システム１は、細胞等を撮像することにより取得される画像に対して、画像処理を行う。以下の説明において、細胞等を撮像することにより取得される画像を、単に細胞画像とも記載する。
　顕微鏡観察システム１は、判定装置１０と、顕微鏡装置２０と、表示部３０とを備える。
　顕微鏡装置２０は、生物顕微鏡であり、電動ステージ２１と、撮像部２２とを備える。電動ステージ２１は、所定の方向（例えば、水平方向の二次元平面内のある方向あるいは、垂直方向、軸回転方向）に、撮像対象物の位置を任意に稼働可能である。
　撮像部２２は、ＣＣＤ（Ｃｈａｒｇｅ－Ｃｏｕｐｌｅｄ　Ｄｅｖｉｃｅ）やＣＭＯＳ（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ　ＭＯＳ）などの撮像素子を備えており、電動ステージ２１上の撮像対象物を撮像する。なお、顕微鏡装置２０に電動ステージ２１を備えていなくてもよく、ステージが所定方向に稼働しないステージとしても構わない。
　より具体的には、顕微鏡装置２０は、例えば、微分干渉顕微鏡（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ　Ｃｏｎｔｒａｓｔ　ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ；ＤＩＣ）や位相差顕微鏡、蛍光顕微鏡、共焦点顕微鏡、超解像顕微鏡、二光子励起蛍光顕微鏡、ライトシート顕微鏡、ライトフィールド顕微鏡、ホログラフィック顕微鏡、光干渉断層撮像法(Ｏｐｔｉｃａｌ　Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ　Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ　；ＯＣＴ)等の機能を有する。
　顕微鏡装置２０は、電動ステージ２１上に載置された培養容器を撮像する。この培養容器とは、例えば、ウェルプレートＷＰやスライドチャンバ―などがある。顕微鏡装置２０は、ウェルプレートＷＰが有する多数のウェルＷの中に培養された細胞に光を照射することで、細胞を透過した透過光を細胞の画像として撮像する。これによって、顕微鏡装置２０は、細胞の透過ＤＩＣ画像や、位相差画像、暗視野画像、明視野画像等の画像を取得することができる。
　さらに、細胞に蛍光物質を励起する励起光を照射することで、顕微鏡装置２０は、生体物質から発光される蛍光を細胞の画像として撮像する。さらに、顕微鏡装置２０は、細胞中の発光物質からの発光あるいは燐光を細胞の画像として撮像する。
　本実施形態では、細胞を生きたまま染色し、タイムラプス撮影することで、細胞刺激後の細胞の変化画像を取得する。本実施形態においては、蛍光融合タンパク質を発現させるか、もしくは細胞を生きたままで化学試薬などで染色するなどし、細胞画像を取得する。更に別の本実施形態では、細胞を固定して染色し、細胞画像を取得する。固定された細胞は代謝が止まる。したがって、細胞に刺激を加えた後、細胞内の経時変化を固定細胞で観察する場合には、細胞を播種した複数の細胞培養容器を用意する必要がある。例えば、細胞に刺激を加え、第１時間後の細胞の変化と、第１時間とは異なる第２時間後の細胞の変化を観察したい場合がある。この場合には、細胞に刺激を加えて第１時間を経過した後に、細胞を固定して染色し、細胞画像を取得する。
　一方、第１時間での観察に用いた細胞とは異なる細胞培養容器を用意し、細胞に刺激を加え第２時間を経過した後に、細胞を固定し、染色して、細胞画像を取得する。これにより、第１時間の細胞の変化と、第２時間での細胞の変化とを観察することで、細胞内の経時変化を推定することができる。また、第１時間と第２時間との細胞内の変化を観察することに用いる細胞の数は１つに限られない。したがって、第１時間と第２時間とで、それぞれ複数の細胞の画像を取得することになる。例えば、細胞内の変化を観察する細胞の数が、１０００個だった場合には、第１時間と第２時間とで２０００個の細胞を撮影することになる。したがって、刺激に対する細胞内の変化の詳細を取得しようとする場合には、刺激からの撮像するタイミング毎に、複数の細胞画像が必要となり、大量の細胞画像が取得される。
　また、顕微鏡装置２０は、生体物質内に取り込まれた発色物質そのものから発光或いは蛍光や、発色団を持つ物質が生体物質に結合することによって生じる発光或いは蛍光を、上述した細胞の画像として撮像してもよい。これにより、顕微鏡観察システム１は、蛍光画像、共焦点画像、超解像画像、二光子励起蛍光顕微鏡画像を取得することができる。
　なお、細胞の画像を取得する方法は、光学顕微鏡に限られない。例えば、細胞の画像を取得する方法は、電子顕微鏡でも構わない。また、細胞の画像は、異なる方式により得られた画像を用い、相関を取得しても構わない。すなわち、細胞の画像の種類は適宜選択しても構わない。
　本実施形態における細胞は、例えば、初代培養細胞や、株化培養細胞、組織切片の細胞等である。細胞を観察するために、観察される試料は、細胞の集合体や組織試料、臓器、個体（動物など）を用い観察し、細胞を含む画像を取得しても構わない。なお、細胞の状態は、特に制限されず、生きている状態であっても、或いは固定されている状態であってもよい。細胞の状態は、“in-vitro”であっても構わない。勿論、生きている状態の情報と、固定されている情報とを組み合わせても構わない。
　また、細胞を、化学発光或いは蛍光タンパク質（例えば、導入された遺伝子（緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）など）から発現された化学発光或いは蛍光タンパク質）で処理し、観察しても構わない。あるいは、細胞を、免疫染色や化学試薬による染色を用いて観察しても構わない。それらを組み合わせて観察しても構わない。例えば、細胞内の核内構造（例えば、ゴルジ体など）を判別する種類に応じて、用いる発光タンパク質を選択することも可能である。
　また、これらの細胞を観察する手段、細胞を染色する方法などの相関取得を解析するための前処理は、目的に応じて適宜選択しても構わない。例えば、細胞の動的挙動を得る場合に最適な手法により細胞の動的な情報を取得して、細胞内のシグナル伝達を得る場合には最適な手法により細胞内のシグナル伝達に関する情報を取得しても構わない。これら、目的に応じて選択される前処理が異なっていても構わない。
　ウェルプレートＷＰは、１個ないし複数のウェルＷを有する。この一例では、ウェルプレートＷＰは、図１に示すように８×１２の９６個のウェルＷを有する。ウェルプレートＷＰの数はこれに限られず、６×８の４８個のウェルＷ、６×４の２４個のウェルＷ、３×４の１２個のウェルＷ、２×３の６個のウェルＷ、１２×３２の３８４個のウェルＷ、あるいは３２×４８の１５３６個のウェルＷを有していても構わない。細胞は、ウェルＷの中において、特定の実験条件のもと培養される。特定の実験条件とは、温度、湿度、培養期間、刺激が付与されてからの経過時間、付与される刺激の種類や強さ、濃度、量、刺激の有無、生物学的特徴の誘導等を含む。刺激とは、例えば、電気、音波、磁気、光等の物理的刺激や、物質や薬物の投与による化学的刺激等である。また、生物学的特徴とは、細胞の分化の段階や、形態、細胞数、細胞内の分子の挙動、オルガネラの形態や挙動、各形体、核内構造体の挙動、ＤＮＡ分子の挙動等を示す特徴である。
　図２は、本実施形態の判定装置１０が備える各部の機能構成の一例を示すブロック図である。判定装置１０は、顕微鏡装置２０によって取得された画像を解析するコンピュータ装置である。判定装置１０は、刺激に対する細胞の反応を判定する。
　判定装置１０は、演算部１００と、記憶部２００と、結果出力部３００とを備える。
　なお、判定装置１０によって画像処理される画像は、顕微鏡装置２０によって撮像される画像だけに限らず、例えば、判定装置１０が備える記憶部２００に予め記憶されている画像や、不図示の外部記憶装置に予め記憶されている画像であってもよい。
　演算部１００は、プロセッサが記憶部２００に格納されたプログラムを実行することにより機能する。また、これらの演算部１００の各機能部のうちの一部または全部は、ＬＳＩ（Ｌａｒｇｅ　Ｓｃａｌｅ　Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）やＡＳＩＣ（Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　Ｓｐｅｃｉｆｉｃ　Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ　Ｃｉｒｃｕｉｔ）等のハードウェアによって構成されていてもよい。演算部１００は、細胞画像取得部１０１と、特徴量算出部１０２と、分布算出部１０３と、比較部１０４と、反応判定部１０５と、相関算出部１０６とを備える。
　細胞画像取得部１０１は、撮像部２２が撮像した細胞画像を取得し、取得した細胞画像を特徴量算出部１０２に供給する。ここで、細胞画像取得部１０１が取得する細胞画像には、細胞の培養状態が時系列に撮像された複数の画像や、様々な実験条件において細胞が培養された複数の画像が含まれる。
　特徴量算出部１０２は、細胞画像取得部１０１が供給する細胞画像から複数種類の特徴量を算出する。この特徴量には、細胞画像の輝度、画像中の細胞面積、画像中の細胞画像の輝度の分散、形などが含まれる。
　すなわち、この特徴量には、撮像される細胞画像から取得される情報から導出される特徴が含まれる。特徴量算出部１０２は、例えば、取得される画像における輝度の位置分布を算出する。時系列の異なる複数の画像を用い、算出される輝度の位置分布の所定時間の変化の細胞状態変化に伴う変化から、他とは異なる輝度の変化を示す位置情報を求め、輝度の変化を特徴量としてもよい。また、異なる輝度の変化を示す位置の情報を特徴量としてもよい。例えば、細胞の所定時間内の挙動でも構わないし、細胞の形状の所定時間内の変化でも構わない。また、撮像される細胞画像から、所定時間内の変化が認められない場合は、変化しないことも特徴量としても構わない。
　また、特徴量算出部１０２は、所定の時間間隔で撮像された複数の画像の各々から、細胞の収縮、心拍拍動周期、細胞移動速度、刺激の影響が少ない細胞である元気な細胞や死につつある細胞の指標である核内クロマチンの凝集度の変化、神経細胞の突起の数や長さの変化率、神経細胞のシナプスの数、膜電位変化などの神経活動、細胞内カルシウム濃度変化、２次メッセンジャーの活動度、オルガネラの形態変化、細胞内の分子の挙動、核形態、核内構造体の挙動、ＤＮＡ分子の挙動等の動的な特徴量を算出するようにしてもよい。特徴量算出部１０２は、これら特徴量の算出に、例えばフーリエ変換、ウェーブレット変換、時間微分を用い、ノイズ除去のために移動平均を用いても良い。
　特徴量算出部１０２は、算出した複数種類の特徴量を分布算出部１０３に供給する。
　分布算出部１０３は、特徴量算出部１０２が供給する複数種類の特徴量を取得する。分布算出部１０３は、細胞に刺激を加える前の細胞画像から算出される特徴量の分布である第１分布と、刺激を加えてからの所定時間経過後の細胞画像から算出される特徴量の分布である第２分布とを算出する。本実施形態においては、細胞画像から複数の特徴量の値を抽出する。分布算出部１０３は、複数の特徴量の値から、特徴量の値の分布を算出する。つまり、特徴量の分布は、細胞画像から算出される特徴量の値の分布である。例えば、細胞画像から、特徴量として所定のタンパク質の輝度の値を抽出する。その場合に、細胞画像には複数の所定のタンパク質が含まれており、それぞれのタンパク質を示す輝度の値が異なる場合がある。その場合に、特徴量としての所定のタンパク質の輝度の値は、分布を有することになる。本実施形態では、刺激を加える前の所定のタンパク質の輝度の値の分布を第１分布として算出し、刺激を加えてからの所定時間経過後の所定のタンパク質の輝度の値の分布を第２分布として算出する。また、本実施形態においては、輝度の値と、それぞれの値の頻度とから、度数分布図を作成することができる。ここで分布算出部１０３は、取得した複数種類の特徴量毎に、第１分布と第２分布とを算出する。以下、細胞に刺激を加える前の細胞画像から算出される特徴量の分布である第１分布を、特徴量分布ＧＴ０と呼ぶ。刺激を加えてからの所定時間経過後の細胞画像から算出される特徴量の分布である第２分布を、所定時間毎に特徴量分布ＧＴ１、特徴量分布ＧＴ２、…、特徴量分布ＧＴｎ（ｎは自然数）などと呼ぶ。
　分布算出部１０３は、複数種類の特徴量毎に、第１分布から第１分布を代表する代表値を算出し、第２分布から第２分布を代表する代表値を算出する。
　分布算出部１０３は、細胞に刺激を加える前の細胞画像から算出される特徴量の分布である特徴量分布ＧＴ０から特徴量分布ＧＴ０を代表する代表値を算出する。また、分布算出部１０３は、刺激を加えてからの所定時間経過後の細胞画像から算出される特徴量の分布である特徴量分布ＧＴ１、特徴量分布ＧＴ２、…から特徴量分布ＧＴ１、特徴量分布ＧＴ２、…、特徴量分布ＧＴｎ（ｎは自然数）をそれぞれ代表する代表値を算出する。つまり、分布算出部１０３は、特徴量分布ＧＴ０、特徴量分布ＧＴ１、特徴量分布ＧＴ２、…、特徴量分布ＧＴｎ（ｎは自然数）毎に、分布を代表する代表値を算出する。
　ここで第１分布を代表する代表値は、第１分布の平均値である。第２分布を代表する代表値は、第２分布の平均値である。例えば、特徴量分布ＧＴ０を代表する代表値とは、特徴量分布ＧＴ０の平均値である。特徴量分布ＧＴ１、特徴量分布ＧＴ２、…、特徴量分布ＧＴｎ（ｎは自然数）のそれぞれの分布の代表値の平均値である。
　また、分布算出部１０３は、第１分布の分散と第２分布の分散とを算出する。ここで分布算出部１０３は、複数種類の特徴量毎に、第１分布の分散と第２分布の分散とを算出する。
　例えば、分布算出部１０３は、複数種類の特徴量毎に、特徴量分布ＧＴ０の分散を算出する。分布算出部１０３は、複数種類の特徴量毎に、特徴量分布ＧＴ１の分散を算出する。分布算出部１０３は、複数種類の特徴量毎に、特徴量分布ＧＴ２の分散を算出する。以降同様にして、分布算出部１０３は、複数種類の特徴量毎に、特徴量分布ＧＴｎ（ｎは自然数）の分散を算出する。つまり、分布算出部１０３は、複数種類の特徴量毎に、特徴量分布ＧＴ０、特徴量分布ＧＴ１、特徴量分布ＧＴ２、…、特徴量分布ＧＴｎ（ｎは自然数）のそれぞれの分散を算出する。なお、分布算出部１０３は、特徴量の分布に関する情報を算出することができる。本実地形態においては、特徴量の値の分布の平均値からのばらつきの大きさを算出する。ばらつきの大きさを示す値として分散を用いているがこれに限られない。例えば、標準偏差を用いても構わない。また、特徴量の分布に関する情報として、特徴量の分布を山形の関数の広がりの程度を表す指標である、半値幅を用いても構わない。
　なお、分布算出部１０３は、特徴量の分布を代表する代表値として中央値や最頻値を算出してもよい。また、分布算出部１０３は、実験の種類に応じて、特徴量の分布を代表する代表値として平均値や中央値や最頻値を使い分けてもよい。また、例えば、特徴量の分布を代表する値として、細胞に刺激を加える前の分布と、刺激が加えられた所定時間後の分布とを比較して、それらの分布の差を算出し、その差の分布の代表値を用いても構わない。したがって、特徴量の分布を代表する特徴量の値の算出方法はユーザーにより適宜選択することができ、選択された算出方法に基づいて、代表する特徴量の値が変わる。
　比較部１０４は、細胞に刺激を加える前の細胞画像から算出される特徴量の分布である第１分布の代表値と、刺激を加えてからの所定時間経過後の細胞画像から算出される特徴量の分布である第２分布の代表値とを比較する。ここで比較部１０４は、複数種類の特徴量毎に、第１分布の代表値と第２分布の代表値とを比較する。比較部１０４は、複数種類の特徴量毎に、第１分布の代表値と、刺激を加えてからある時刻の細胞画像から算出される特徴量の分布である１つの第２分布の代表値とを比較してもよい。比較部１０４は、第１分布の代表値と、刺激を加えてからの複数の時刻の細胞画像からそれぞれ算出される特徴量の分布である複数の第２分布の代表値とを比較してもよい。
　例えば、比較部１０４は、特徴量分布ＧＴ０の代表値と、特徴量分布ＧＴ１の代表値とを比較する。比較部１０４は、特徴量分布ＧＴ０の代表値と、特徴量分布ＧＴ２の代表値とを比較する。比較部１０４は、特徴量分布ＧＴ０の代表値と、特徴量分布ＧＴｎの代表値とを比較する。つまり、比較部１０４は、分布算出部１０３が算出した特徴量分布ＧＴ０の代表値と、特徴量分布ＧＴ１の代表値、特徴量分布ＧＴ２の代表値、…、特徴量分布ＧＴｎ（ｎは自然数）の代表値とをそれぞれ比較する。
　ここで比較部１０４が行う比較する代表値は、分布の平均値としても良いし、分布の分散値としても良い。
　まず、比較部１０４が、第１分布を代表する代表値と、第２分布を代表する代表値とを用い第１分布と第２分布とを比較する場合について説明する。
　比較部１０４は、第１分布を代表する代表値と、第２分布を代表する代表値とを用い第１分布と第２分布とを比較する。ここで比較部１０４が行う比較とは、第１分布を代表する代表値と、第２分布を代表する代表値との差を算出することである。なお、比較部１０４が行う比較は、第１分布を代表する代表値と、第２分布を代表する代表値との比を算出することであってもよい。
　例えば、比較部１０４は、特徴量分布ＧＴ０を代表する代表値と、特徴量分布ＧＴ１を代表する代表値との差を算出する。比較部１０４は、特徴量分布ＧＴ０を代表する代表値と、特徴量分布ＧＴ２を代表する代表値との差を算出する。以降同様にして、比較部１０４は、特徴量分布ＧＴ０を代表する代表値と、特徴量分布ＧＴｎ（ｎは自然数）を代表する代表値との差を算出する。つまり、分布の代表値が平均値の場合、比較部１０４は、特徴量分布ＧＴ０の平均値と特徴量分布ＧＴ１の平均値との差、特徴量分布ＧＴ０の平均値と特徴量分布ＧＴ２の平均値との差、…、特徴量分布ＧＴ０の平均値と特徴量分布ＧＴｎ（ｎは自然数）の平均値との差をそれぞれ比較する。
　ここで図３を参照し、比較部１０４が特徴量の分布の平均値を用いて比較を行う例について説明する。
　図３は、本実施形態の特徴量の分布の平均値の時間変化の一例を示す図である。特徴量分布ＧＴ０は、細胞に刺激を加える前の細胞画像から算出される特徴量の分布であり、特徴量分布ＧＴ１、特徴量分布ＧＴ２、及び特徴量分布ＧＴ３は、刺激を加えてからの所定時間経過後の細胞画像から算出される特徴量の分布である。
　薬剤を投与するなどして細胞に刺激を加えると、特徴量の分布は、時刻ｔ＝０における特徴量分布ＧＴ０から、時刻ｔ＝１における特徴量分布ＧＴ１へと変化する。特徴量分布ＧＴ１の平均値ａ１は、特徴量分布ＧＴ０の平均値ａ０からずれており、細胞が刺激に反応している。図３に示す例では、平均値ａ１は、平均値ａ０よりも大きい。
　次に細胞は刺激に対する反応を抑制するネガティブフィードバックにより、細胞の刺激に対する反応によって生じた平均値ａ０が平均値ａ１への変化の方向とは逆向きに平均値を変化させる。このネガティブフィードバックによって、特徴量の分布は、時刻ｔ＝１における特徴量分布ＧＴ１から、時刻ｔ＝２における特徴量分布ＧＴ２へと変化する。特徴量分布ＧＴ２の平均値ａ２は、特徴量分布ＧＴ０の平均値ａ０より小さい。細胞の刺激に対する反応が終了し、特徴量の分布は、時刻ｔ＝２における特徴量分布ＧＴ２から、時刻ｔ＝３における特徴量分布ＧＴ３へと変化する。特徴量分布ＧＴ３の平均値は、細胞に刺激を加える前の平均値ａ０と同じである。
　このように、細胞に刺激を加える前の細胞画像から算出される特徴量の分布の平均値と、刺激を加えてからの所定時間経過後の細胞画像から算出される特徴量の分布の平均値との差を調べることにより、細胞の刺激に対する反応の有無や反応の方向を調べることができる。ここで反応の方向とは、刺激を加えてからの所定時間経過後の細胞画像から算出される特徴量の分布の平均値が、細胞に刺激を加える前の細胞画像から算出される特徴量の分布の平均値に対して、大きい方向へ変化したのか小さい方向へ変化したのかを示す方向である。
　このように、判定装置１０は、細胞に刺激を加える前の細胞画像から算出される特徴量の分布である第１分布を代表する代表値と、刺激を加えてからの所定時間経過後の細胞画像から算出される特徴量の分布である第２分布を代表する代表値を用いて、刺激に対する特徴量の変化を算出する。
　図２に戻って、比較部１０４が、第１分布の分散と第２分布の分散とを比較する場合について説明する。
　比較部１０４は、第１分布の分散と第２分布の分散とを比較する。ここで比較部１０４は、複数種類の特徴量毎に、第１分布の分散と第２分布の分散とを比較する。ここで比較部１０４が行う比較とは、第１分布の分散と、第２分布の分散の差を算出することである。なお、比較部１０４が行う比較は、第１分布の分散と、第２分布の分散の比を算出することであってもよい。
　例えば、比較部１０４は、特徴量分布ＧＴ０の分散と、特徴量分布ＧＴ１の分散との差を算出する。比較部１０４は、特徴量分布ＧＴ０の分散と、特徴量分布ＧＴ２の分散との差を算出する。以降同様にして、比較部１０４は、特徴量分布ＧＴ０の分散と、特徴量分布ＧＴｎ（ｎは自然数）の分散との差を算出する。つまり、比較部１０４は、特徴量分布ＧＴ０の分散と特徴量分布ＧＴ１の分散との差、特徴量分布ＧＴ０の分散と特徴量分布ＧＴ２の分散との差、…、特徴量分布ＧＴ０のの分散と特徴量分布ＧＴｎ（ｎは自然数）のの分散との差をそれぞれ比較する。
　ここで図４を参照し、比較部１０４が特徴量の分布の分散を用いて比較を行う例について説明する。
　図４は、本実施形態の特徴量の分布の分散の時間変化の一例を示す図である。特徴量分布ＧＴＢは、細胞に刺激を加えてからの所定時間経過後の細胞画像から算出される特徴量の分布である。
　細胞の刺激に対する反応を判定するために、統計的に優位な判定を行うには、大量の細胞を用いて判定を行う必要がある。一方、細胞が刺激へ反応する大きさや時間は、細胞ごとに異なる。ここで細胞が刺激へ反応する時間は、反応が開始する時間や、反応が持続する時間である。例えば、ある時刻において観察した細胞に対しては、刺激への反応の検出感度が低くなり、細胞の刺激に対する反応を十分な精度で判定できない場合がある。
　図４に示す例では、一部の細胞が残りの細胞よりも早く反応を開始し、これらの反応を開始した細胞の細胞画像から算出される特徴量の分布は、特徴量分布Ａ－２となる。反応を開始していない残りの細胞の細胞画像から算出される特徴量の分布は、特徴量分布Ａ－１となる。特徴量分布ＧＴＢは、特徴量分布Ａ－１と特徴量分布Ａ－２とを合成したものとして観測される。特徴量分布ＧＴＢでは、反応を開始した細胞の細胞画像から算出される特徴量分布Ａ－２と、反応を開始していない細胞の細胞画像から算出される特徴量分布Ａ－１とが混ざっている。このため特徴量分布ＧＴＢの形状は、細胞に刺激を加える前の細胞画像から算出される特徴量分布ＧＴ０の形状とは異なる形状になる。そのため、特徴量分布ＧＴＢの分散は、特徴量分布ＧＴ０の分散に対して差が生じる。
　このように、細胞に刺激を加える前の細胞画像から算出される特徴量の分布の分散と、刺激を加えてからの所定時間経過後の細胞画像から算出される特徴量の分布の分散との差を調べることにより、細胞の刺激に対する反応の有無を調べることができる。
　図２に戻って、演算部１００の動作の説明を続ける。
　反応判定部１０５は、比較部１０４が比較した結果に基づいて、刺激に対する細胞の反応を判定する。ここで反応判定部１０５は、複数種類の特徴量毎に、かつ刺激を加えてからの所定時間毎に、刺激に対する細胞の反応を判定する。反応判定部１０５は、比較部１０４が比較した結果を判定する。分布の代表値の差が大きいほど、刺激に対する細胞の反応が大きいと判定する。なお、反応判定部１０５は、刺激に対する細胞の反応の有無を判定してもよい。刺激に対する細胞の反応の有無を判定する場合、反応判定部１０５は、比較部１０４が比較した結果である、平均値の差や、分散の差が、所定の値より大きい場合に、細胞の刺激に対する反応が有ったと判定する。
　相関算出部１０６は、比較部１０４が算出する複数種類の特徴量毎の算出結果に基づいて、複数種類の特徴量相互間の相関を算出する。ここで、相関算出部１０６が算出する複数種類の特徴量相互間の相関とは、複数種類の特徴量相互間の時間についての相関である。以下では、複数種類の特徴量相互間の時間についての相関を特徴量相関ともいう。
　相関算出部１０６は、算出した特徴量相関を結果出力部３００に供給する。
　結果出力部３００は、相関算出部１０６が供給する特徴量相関を表示部３０に出力する。なお、結果出力部３００は、相関算出部１０６が供給する特徴量相関を表示部３０以外の出力装置や、記憶装置などに出力してもよい。
　表示部３０は、結果出力部３００が出力する特徴量相関を表示する。
　上述した演算部１００の具体的な演算手順について、図５を参照して説明する。
　図５は、本実施形態の演算部１００の演算手順の一例を示す流れ図である。なお、ここに示す演算手順は、一例であって、演算手順の省略や演算手順の追加が行われてもよい。
　細胞画像取得部１０１は、細胞画像を取得する（ステップＳ１０）。この細胞画像には、遺伝子、タンパク質、オルガネラなど、大きさが相違する複数の種類の生体組織の画像が含まれている。また、細胞画像には、細胞の形状情報が含まれている。細胞画像には、表現型、代謝物、タンパク質、遺伝子の情報が含まれているため、判定装置１０は、それらの時間変化の相関を解析することができる。
　特徴量算出部１０２は、ステップＳ１０において取得された細胞画像に含まれる細胞の画像を、細胞毎に抽出する（ステップＳ２０）。特徴量算出部１０２は、細胞画像に対して画像処理を施すことにより、細胞の画像を抽出する。この一例では、特徴量算出部１０２は、画像の輪郭抽出やパターンマッチングなどを施すことにより、細胞の画像を抽出する。
　次に、特徴量算出部１０２は、ステップＳ２０において抽出された細胞の画像について、細胞の種類を判定する（ステップＳ３０）。さらに、特徴量算出部１０２は、ステップＳ３０における判定結果に基づいて、ステップＳ２０において抽出された細胞の画像に含まれる細胞の構成要素を判定する（ステップＳ４０）。ここで、細胞の構成要素には、細胞核、リソソーム、ゴルジ体、ミトコンドリアなどの細胞小器官（オルガネラ）や、オルガネラを構成するタンパク質などが含まれる。なお、ステップＳ３０では細胞の種類を判定しているが、細胞の種類を判定しなくても構わない。この場合には、予め導入する細胞の種類が判定している場合には、その情報を使用しても構わない。勿論、細胞の種類を特定しなくても構わない。
　次に、特徴量算出部１０２は、ステップＳ４０において判定された細胞の構成要素ごとに、画像の特徴量を算出する（ステップＳ５０）。この特徴量には、画素の輝度値、画像内のある領域の面積、画素の輝度の分散値などが含まれる。また、特徴量には、細胞の構成要素に応じた複数の種類がある。一例として、細胞核の画像の特徴量には、核内総輝度値や、核の面積などが含まれる。細胞質の画像の特徴量には、細胞質内総輝度値や、細胞質の面積などが含まれる。また、細胞全体の画像の特徴量には、細胞内総輝度値や、細胞の面積などが含まれる。また、ミトコンドリアの画像の特徴量には、断片化率が含まれる。なお、特徴量算出部１０２は、特徴量を、例えば０（ゼロ）から１までの間の値に正規化して算出してもよい。
　また、特徴量算出部１０２は、細胞画像に対応付けられている細胞に対する実験の条件の情報に基づいて、特徴量を算出してもよい。例えば、細胞について抗体を反応させた場合において撮像された細胞画像の場合には、特徴量算出部１０２は、抗体を反応させた場合に特有の特徴量を算出してもよい。また、細胞を染色した場合、又は細胞に蛍光タンパクを付与した場合において撮像された細胞画像の場合には、特徴量算出部１０２は、細胞を染色した場合、又は細胞に蛍光タンパクを付与した場合に特有の特徴量を算出してもよい。
　これらの場合、記憶部２００は、実験条件記憶部２０２を備えていてもよい。この実験条件記憶部２０２には、細胞画像に対応付けられている細胞に対する実験の条件の情報を、細胞画像毎に記憶される。実験の条件の情報には、例えば、細胞の条件、画像を取得時の条件、細胞に対して処理の条件などを含む。細胞の条件とは、例えば、細胞の種類、コントロール細胞あるは阻害細胞のどちらかであるかを含む。また、画像を取得時の条件には、例えば、用いた顕微鏡装置の種類、画像取得時の倍率等の撮像条件を含む。また、細胞に対して処理の条件には、例えば、細胞を染色した場合の染色条件、細胞に対して加えられる刺激の種類などを含む。
　また、実験条件記憶部２０２が実験条件を記憶していない場合には、不図示の入力部を用いて、実験条件を入力しても構わない。不図示の入力部は、例えば、タッチパネル、マウス、又はキーボードなどを備えている。また、判定装置１０に実験条件が記憶していない場合には、他の装置から情報を入手しても構わない。例えば、顕微鏡装置２０が実験条件の情報を入手しても構わない。また、例えば、公共のデータベースや文献から実験条件の情報を入手しても構わない。この場合に、撮像された画像と、公共のデータベースや文献に含まれる画像とを比較し、撮像された画像に含まれる細胞の種類を特定し、その情報を用いても構わない。
　ここで特徴量算出部１０２が算出する、あるタンパク質の特徴量の算出結果について、図６を参照して説明する。
　図６は、本実施形態の特徴量算出部１０２による特徴量の算出結果の一例を示す図である。特徴量算出部１０２は、タンパク質Ｐ１について、細胞ごと、かつ時刻ごとに、複数の特徴量を算出する。この一例において、特徴量算出部１０２は、細胞Ｃ１から細胞ＣＮまでのＮ個の細胞について、特徴量を算出する。また、この一例において、特徴量算出部１０２は、時刻１から時刻７までの７つの時刻について、特徴量を算出する。また、この一例において、特徴量算出部１０２は、特徴量ｋ１から特徴量ｋＫまでの、Ｋ種類の特徴量を算出する。つまり、この一例において、特徴量算出部１０２は、三軸の方向に、特徴量を算出する。ここで、細胞方向の軸を軸Ｎｃと、時間方向の軸を軸Ｎと、特徴量方向の軸を軸ｄ１と、それぞれ記載する。
　なお、特徴量ｋ１から特徴量ｋＫまでのＫ種類の特徴量とは、タンパク質Ｐ１についての特徴量の組み合わせである。タンパク質Ｐ１以外のタンパク質、又は、タンパク質Ｐ１以外の細胞内の構成要素については、特徴量の種類や組み合わせが相違する場合がある。
　特徴量算出部１０２は、ステップＳ５０において算出した特徴量を、分布算出部１０３に供給する。ここで特徴量算出部１０２が細胞画像から算出する特徴量には第１特徴量Ｆ１と第２特徴量Ｆ２とが含まれる。ここで、第１特徴量Ｆ１は細胞を構成する第１要素の特徴量であり、第２特徴量Ｆ２は細胞を構成する第２要素の特徴量である。
　相関算出部１０６は、特徴量相関を算出する。（ステップＳ６０）。相関算出部１０６が特徴量相関を算出する工程の詳細については図５を参照して説明する。
　図７は、図５に示すステップＳ６０の詳細な処理の一例を示す流れ図である。
　分布算出部１０３は、特徴量算出部１０２が供給する複数種類の特徴量毎に、細胞に刺激を加える前の細胞画像から算出される特徴量の分布、及び刺激に対する所定時間後の特徴量の分布を算出する（ステップＳ６０１）。ここで第１特徴量Ｆ１の細胞に刺激を加える前の細胞画像から算出される特徴量の分布を特徴量分布ＧＴ０－１とし、第１特徴量Ｆ１の刺激に対する所定時間後の特徴量の分布を特徴量分布ＧＴ１－１、特徴量分布ＧＴ２―１、…、特徴量分布ＧＴｎ－１（ｎは自然数）などとする。また、第２特徴量Ｆ２の細胞に刺激を加える前の細胞画像から算出される特徴量の分布を特徴量分布ＧＴ０－２とし、第２特徴量Ｆ２の刺激に対する所定時間後の特徴量の分布を特徴量分布ＧＴ１－２、特徴量分布ＧＴ２―２、…、特徴量分布ＧＴｎ－２（ｎは自然数）などとする。分布算出部１０３は、第１特徴量Ｆ１と第２特徴量Ｆ２のそれぞれの細胞に刺激を加える前の細胞画像から算出される特徴量の分布である特徴量分布ＧＴ０－１、特徴量分布ＧＴ０－２と、刺激に対する所定時間後の特徴量の分布である特徴量分布ＧＴ１－１、特徴量分布ＧＴ２―１、…、特徴量分布ＧＴｎ－１（ｎは自然数）、特徴量分布ＧＴ１－２、特徴量分布ＧＴ２―２、…、特徴量分布ＧＴｎ－２（ｎは自然数）とを算出する。
　また、分布算出部１０３は、分布毎に、分布の代表値を算出する。
　ここで図８を参照し、ステップＳ６０１において分布算出部１０３が算出する分布について説明する。
　図８は、本実施形態の細胞の特徴量の分布の時間経過による変化の一例を示す図である。図８は縦軸が頻度で横軸が特徴量の値である。図８には、時刻ｔ＝０における特徴量分布ＧＴ０－１、時刻ｔ＝１における特徴量分布ＧＴ１－１、及び時刻ｔ＝２における特徴量分布ＧＴ２－１が一例として示されている。特徴量分布ＧＴ０－１の平均値は０．０、分散は０．８である。特徴量分布ＧＴ１－１の平均値は０．３、分散は１．０である。特徴量分布ＧＴ２－１の平均値は０．０、分散は１．２である。
　なお、特徴量分布ＧＴ１０－１、及び特徴量分布ＧＴ２０－１は、特徴量分布ＧＴ１－１、及び特徴量分布ＧＴ２－１を、異なる反応を示す２つの細胞群から算出される特徴量の分布に分解して表示した例である。異なる反応を示す２つの細胞群は、観測時に分離することはできないため、個別に観測することはできない。ここでは、説明のため観測できたものとして、例示している。
　なお、分布算出部１０３は、特徴量分布ＧＴ１－１の分散を算出する際に、特徴量分布ＧＴ１－１の平均値の代わりに、細胞に刺激を加える前の細胞画像から算出される特徴量の分布である特徴量分布ＧＴ０－１の平均値を用いて特徴量分布ＧＴ１－１の分散を算出してもよい（この分散を経時分散と呼ぶ）。ここで特徴量分布ＧＴ１－１の平均値の代わりに特徴量分布ＧＴ０－１の平均値を用いて特徴量分布ＧＴ１－１の分散を算出するとは、特徴量分布ＧＴ１－１に含まれる各特徴量と特徴量分布ＧＴ０－１の平均値との差を算出し、この差の二乗の平均を、特徴量分布ＧＴ１－１の分散として算出することである。ＧＴ１－１の経時分散は１．１である。同様に、分布算出部１０３は、特徴量分布ＧＴ２－１の分散を算出する際に、特徴量分布ＧＴ２－１の平均値の代わりに、特徴量分布ＧＴ０－１の平均値を用いて特徴量分布ＧＴ２－１の分散を算出してもよい。ＧＴ２－１の経時分散は１．２である。
　つまり、分布算出部１０３は、細胞に刺激を加える前の細胞画像から算出される特徴量の分布である特徴量分布ＧＴ０－１と、刺激を加えてからの所定時間経過後の細胞画像から算出される特徴量の分布である特徴量分布ＧＴ２－１とに基づいて、特徴量分布ＧＴ２－１を代表する代表値を算出してもよい。
　細胞に刺激を加える前の細胞画像から算出される特徴量の分布である特徴量分布ＧＴ０－１の平均値を用いて特徴量分布ＧＴ１－１の分散を算出した方が、細胞の刺激に対する反応の判定を、従来どおり特徴量分布ＧＴ１－１の平均値を用いて特徴量分布ＧＴ１－１の分散を算出する場合に比べて高い感度において行うことができる。
なお、図８における縦軸の頻度は、画像で観察された細胞の数でも構わない。
　図７に戻って、演算部１００の処理の説明を続ける。
　分布算出部１０３は、算出した特徴量分布ＧＴ０－１、特徴量分布ＧＴ１－１、特徴量分布ＧＴ２－１、…、、特徴量分布ＧＴｎ－１（ｎは自然数）及び特徴量分布ＧＴ０－２、特徴量分布ＧＴ１－２、特徴量分布ＧＴ２－２、…、特徴量分布ＧＴｎ－２（ｎは自然数）のそれぞれの分布の代表値を比較部１０４に供給する。
　比較部１０４は、分布算出部１０３が算出した特徴量分布ＧＴ０―１と、特徴量分布ＧＴ１－１、特徴量分布ＧＴ２－１、…、特徴量分布ＧＴｎ－１（ｎは自然数）の代表値とをそれぞれ比較する（ステップＳ６０２）。ここで特徴量分布ＧＴ０―１とは、第１特徴量Ｆ１の細胞に刺激を加える前の細胞画像から算出される特徴量の分布である。特徴量分布ＧＴ１－１、特徴量分布ＧＴ２－１、…、特徴量分布ＧＴｎ－１（ｎは自然数）とは、第１特徴量Ｆ１の刺激を加えてからの所定時間経過後の細胞画像から算出される特徴量の分布である。特徴量分布ＧＴ０―２とは、第２特徴量Ｆ２の細胞に刺激を加える前の細胞画像から算出される特徴量の分布である。特徴量分布ＧＴ１－２、特徴量分布ＧＴ２－２、…、特徴量分布ＧＴｎ－２（ｎは自然数）とは、第２特徴量Ｆ２の刺激を加えてからの所定時間経過後の細胞画像から算出される特徴量の分布である。つまり、比較部１０４は、第１特徴量Ｆ１の細胞に刺激を加える前の細胞画像から算出される特徴量の分布である特徴量分布ＧＴ０―１と、刺激を加えてからの所定時間経過後の細胞画像から算出される特徴量の分布である特徴量分布ＧＴ１－１、特徴量分布ＧＴ２－１、…、特徴量分布ＧＴｎ－１（ｎは自然数）の代表値とを比較するとともに、第２特徴量Ｆ２の細胞に刺激を加える前の細胞画像から算出される特徴量の分布である特徴量分布ＧＴ０―２と、刺激を加えてからの所定時間経過後の細胞画像から算出される特徴量の分布である特徴量分布ＧＴ１－２、特徴量分布ＧＴ２－２、…、特徴量分布ＧＴｎ－２（ｎは自然数）の代表値とを比較する。
　比較部１０４は、特徴量分布ＧＴ０－１の分散と特徴量分布ＧＴ１－１との分散との差、特徴量分布ＧＴ０－１の分散と特徴量分布ＧＴ２－１の分散との差、…、特徴量分布ＧＴ０－１の分散と特徴量分布ＧＴｎ－１（ｎは自然数）の分散との差をそれぞれ算出する。同様に比較部１０４は、特徴量分布ＧＴ０－２の分散と特徴量分布ＧＴ１－２との分散との差、特徴量分布ＧＴ０－２の分散と特徴量分布ＧＴ２－２の分散との差、…、特徴量分布ＧＴ０－２の分散と特徴量分布ＧＴｎ－２（ｎは自然数）の分散との差をそれぞれ算出する。
　なお、比較部１０４は、特徴量の分布の平均値以上の特徴量の分布である上分布ＧＵの分散と、特徴量の分布の平均値以上の特徴量の分布である下分布ＧＬの分散とを用いて、特徴量分布ＧＴ０－１と、特徴量分布ＧＴ１－１、特徴量分布ＧＴ２－１、…特徴量分布ＧＴｎ－１（ｎは自然数）とをそれぞれ比較してもよい。以下、上分布ＧＵの分散を上分散ＵＤと呼び、下分布ＧＬの分散を下分散ＬＤと呼ぶ。
　ここで、比較部１０４が上分散ＵＤ及び下分散ＬＤを用いて比較を行う場合について、図９を参照して説明する。
　図９は、本実施形態の特徴量の分布の上分散ＵＤ及び下分散ＬＤの一例を示す図である。図９に示す特徴量分布ＧＴ２－１の平均値は、細胞に刺激を加える前の細胞画像から算出される特徴量分布ＧＴ０－１の平均値の値０．０と等しい。特徴量分布ＧＴ２－１は、平均値よりも大きい上分布ＧＵと、平均値よりも小さい下分布ＧＬとからなる。
　比較部１０４は、刺激を加えてからの所定時間経過後の細胞画像から算出される特徴量分布ＧＴ２－１が、細胞に刺激を加える前の細胞画像から算出される特徴量分布ＧＴ０－１に比べて、細胞の特徴量が増加する方へ変化したのか、減少する方へ変化したのかを比較する。
　特徴量分布ＧＴ０－１のように平均値に対して左右の対称性が保たれているの分布の場合、上分散ＵＤと下分散ＬＤとは等しい値をもつ。一方、特徴量分布ＧＴ２－１のように平均値に対して左右の対称性が失われている分布の場合、上分散ＵＤと下分散ＬＤとは異なる値をもつ。上分散ＵＤの方が下分散ＬＤよりも大きい値をもつ場合、刺激に対する反応により、細胞の代表値は増加する方へ変化したことになる。上分散ＵＤの方が下分散ＬＤよりも小さい値をもつ場合、刺激に対する反応により、細胞の代表値は減少する方へ変化したことになる。
　このように比較部１０４は、刺激を加えてからの所定時間経過後の細胞画像から算出される特徴量の分布である特徴量分布ＧＴ２－１の所定値よりも大きい特徴量の分布と、特徴量分布ＧＴ２－１の所定値よりも小さい特徴量の分布とに基づいて、細胞に刺激を加える前の細胞画像から算出される特徴量の分布である特徴量分布ＧＴ０－１と特徴量分布ＧＴ２－１とを比較してよい。
　図７に戻って、演算部１００の処理の説明を続ける。
　比較部１０４は、第１特徴量Ｆ１と第２特徴量Ｆ２とのそれぞれの刺激に対する細胞の反応を算出する（ステップＳ６０２）。ここで比較部１０４は、刺激を加えてからの所定時間毎の細胞の反応を算出する。
　ここで図１０を参照し、相関算出部１０６について説明する。
　図１０は、本実施形態の刺激された細胞の特徴量の分布の分散の時間経過による変化の一例を示す図である。図１０（Ａ）に示す例では、第１特徴量Ｆ１について、特徴量分布ＧＴ０－１の分散と時刻ｔ＝１における特徴量分布ＧＴ１－１の分散との差Ｄ１－１、特徴量分布ＧＴ０－１の分散と時刻ｔ＝２における特徴量分布ＧＴ２－１の分散との差Ｄ２－１、及び特徴量分布ＧＴ０－１の分散と時刻ｔ＝３における特徴量分布ＧＴ３－１の分散との差Ｄ３－１を、時刻の順に示している。
　図１０（Ｂ）に示す例では、第２特徴量Ｆ２について、特徴量分布ＧＴ０－２の分散と時刻ｔ＝１における特徴量分布ＧＴ１－２の分散との差Ｄ１－２、特徴量分布ＧＴ０－２の分散と時刻ｔ＝２における特徴量分布ＧＴ２－２の分散との差Ｄ２－２、及び特徴量分布ＧＴ０－２の分散と時刻ｔ＝３における特徴量分布ＧＴ３－２の分散との差Ｄ３－２を、時刻の順に示している。
　図７に戻って、演算部１００の処理の説明を続ける。
　比較部１０４は、算出した結果を相関算出部１０６に供給する。
　相関算出部１０６は、比較部１０４が算出する第１特徴量Ｆ１の算出結果と第２特徴量Ｆ２の算出結果とに基づいて、第１特徴量Ｆ１と第２特徴量Ｆ２との間の相関を算出する。（ステップＳ６０４）。
　ここで図１１を参照し、相関算出部１０６が算出する特徴量相関について説明する。
　図１１は、本実施形態の異なる特徴量同士の相関関係の一例を示す図である。相関算出部１０６が算出する相関とは、第１特徴量Ｆ１の分布の代表値と第２特徴量Ｆ２の分布の代表値との間の細胞に刺激を加えてからの時間についての相関である。図１１に示す例では、図１０（Ａ）に示した第１特徴量Ｆ１の分布の代表値についての差Ｄ１－１～差Ｄ１－３と、図１０（Ｂ）に示した第２特徴量Ｆ２の分布の代表値についての差Ｄ２－１～差Ｄ２－３とを時刻毎に対応させて、第１特徴量Ｆ１と第２特徴量Ｆ２との間の相関が示されている。図１１では、第１特徴量Ｆ１と第２特徴量Ｆ２との間には、細胞に刺激を加えてからの時間について正の相関があることが示されている。
　図７に戻って、演算部１００の処理の説明を続ける。
　相関算出部１０６は、算出した特徴量相関を結果出力部３００に供給する。
　図５に戻って、演算部１００の処理の説明を続ける。
　結果出力部３００は、相関算出部１０６が供給する特徴量相関を表示部３０に出力する（ステップＳ３００）。
　本実施形態ではステップＳ６０２において、一例として、比較部１０４が、特徴量分布ＧＴ０－１の分散と特徴量分布ＧＴ１－１との分散との差、特徴量分布ＧＴ０－１の分散と特徴量分布ＧＴ２－１の分散との差、…、特徴量分布ＧＴ０－１の分散と特徴量分布ＧＴｎ－１（ｎは自然数）の分散との差をそれぞれ算出する場合について説明したが、これに限らない。比較部１０４は、特徴量分布ＧＴ０－１の平均値と特徴量分布ＧＴ１－１の平均値との差、特徴量分布ＧＴ０－１の平均値と特徴量分布ＧＴ２－１の平均値との差、…、特徴量分布ＧＴ０－１の平均値と特徴量分布ＧＴｎ－１（ｎは自然数）の平均値との差を算出してもよい。同様に比較部１０４は、特徴量分布ＧＴ０－２の平均値と特徴量分布ＧＴ１－２の平均値との差、特徴量分布ＧＴ０－２の平均値と特徴量分布ＧＴ２－２の平均値との差、…、特徴量分布ＧＴ０－２の平均値と特徴量分布ＧＴｎ－２（ｎは自然数）の平均値との差を算出してもよい。
　なお、比較部１０４は、分布を代表するある代表値を用いた比較結果に応じて、分布を代表する別の代表値を用いて比較を行ってもよい。例えば、特徴量分布ＧＴ０－１の平均値と特徴量分布ＧＴ１－１の平均値との差、特徴量分布ＧＴ０－１の平均値と特徴量分布ＧＴ２－１の平均値との差、…、特徴量分布ＧＴ０－１の平均値と特徴量分布ＧＴｎ－１（ｎは自然数）の平均値との差が所定値よりも小さい場合に、特徴量分布ＧＴ０－１の分散と特徴量分布ＧＴ１－１との分散との差、特徴量分布ＧＴ０－１の分散と特徴量分布ＧＴ２－１の分散との差、…、特徴量分布ＧＴ０－１の分散と特徴量分布ＧＴｎ－１（ｎは自然数）の分散との差とをそれぞれ算出してもよい。
　ここで図１２を参照し、比較部１０４は、平均値を用いた比較結果に応じて、分散を用いて比較を行う例について説明する。
　図１２は、本実施形態の細胞の特徴量の分布の時間経過による変化の一例を示す図である。図１２に示す例では、時刻ｔ＝０～時刻ｔ＝２のそれぞれにおける特徴量分布ＧＴ０－３～特徴量分布ＧＴ３－３が示されている。特徴量分布ＧＴ０－３及び特徴量分布ＧＴ３－３の平均値は平均値ａ０、特徴量分布ＧＴ１－３の平均値は平均値ａ３、特徴量分布ＧＴ２－３の平均値は平均値ａ４である。
　ここで平均値ａ３と平均値ａ０との差は、所定の値より大きく、平均値ａ４と平均値ａ０との差は、所定の値より小さい。特徴量分布ＧＴ２－３は、特徴量分布ＧＴ０－３から形状が変化しており分散においては差がみられるが、平均値ａ４と平均値ａ０との差は所定の値より小さい。このような場合に比較部１０４が平均値のみに基づいて分布の比較を行うと、反応判定部１０５が十分な精度において反応を判定できない場合がある。
　比較部１０４は、特徴量分布ＧＴ０－３の平均値と特徴量分布ＧＴ１－３の平均値との差、特徴量分布ＧＴ０－３の平均値と特徴量分布ＧＴ２－３の平均値との差、…、特徴量分布ＧＴ０－３の平均値と特徴量分布ＧＴｎ－３（ｎは自然数）の平均値との差のうち、所定の値より小さいものがある場合、特徴量分布ＧＴ０－３の分散と特徴量分布ＧＴ１－３の分散との差、特徴量分布ＧＴ０－３の分散と特徴量分布ＧＴ２－３の分散との差、…、特徴量分布ＧＴ０－３の分散と特徴量分布ＧＴｎ－３（ｎは自然数）の分散との差を比較する。
　このように、比較部１０４は、第１分布を代表する平均値と第２分布を代表する平均値との差が所定値よりも小さい場合に、第１分布と第２分布とを分散で比較する。つまり、比較部１０４は、第１分布を代表する平均値と第２分布を代表する平均値との差が所定値よりも小さい場合に、第１分布の分散に基づく代表値と第２分布の分散に基づく代表値とを用いて、第１分布と第２分布とを比較する。
　以上説明したように、本実施形態の判定装置１０は、特徴量算出部１０２と、分布算出部１０３と、比較部１０４と、反応判定部１０５とを備える。特徴量算出部１０２は、細胞が撮像された細胞画像から特徴量を算出する。分布算出部１０３は、細胞に刺激を加える前の細胞画像から算出される特徴量の分布である第１分布の代表値と、刺激を加えてからの所定時間経過後の細胞画像から算出される特徴量の分布である第２分布の代表値とを算出する。比較部１０４は、第１分布と第２分布の代表値を比較する。反応判定部１０５は、比較部１０４が比較した結果に基づいて刺激に対する細胞の反応を判定する。この構成により、本実施形態の判定装置１０では、刺激に対する細胞の反応を、第１分布と第２分布との比較を用いない場合に比べて高感度において判定することができる。
　また、本実施形態の分布算出部１０３は、第１分布から第１分布を代表する代表値を算出し、第２分布から第２分布を代表する代表値を算出する。比較部１０４は、第１分布を代表する代表値と、第２分布を代表する代表値とを用い第１分布と第２分布とを比較する。この構成により、本実施形態の判定装置１０では、第１分布を代表する代表値と第２分布を代表する代表値とに基づいて、簡便に刺激に対する細胞の反応を判定できる。
　また、本実施形態の分布算出部１０３は、第１分布と第２分布とに基づいて、第２分布から第２分布を代表する代表値を算出する。この構成により、本実施形態の判定装置１０では、細胞の刺激に対する反応の判定を、第２分布のみに基づいて、第２分布から第２分布を代表する代表値を算出する場合に比べて、高い感度において行うことができる。
　また、本実施形態の比較部１０４は、第１分布を代表する代表値と第２分布を代表する代表値との差が所定値よりも小さい場合に、第１分布と第２分布の別の代表値とを比較する。この構成により、本実施形態の判定装置１０では、第１分布を代表する代表値と第２分布を代表する代表値との差が十分大きくない場合に、簡便に刺激に対する細胞の反応を判定できる。
　また、第１分布を代表する代表値は第１分布の平均値であり、第２分布を代表する代表値は第２分布の平均値である。この構成により、本実施形態の判定装置１０では、第１分布の平均値と第２分布の平均値とに基づいて、簡便に刺激に対する細胞の反応を判定できる。
　また、本実施形態の比較部１０４は、第２分布の所定値よりも大きい特徴量の分布と、第２分布の所定値よりも小さい特徴量の分布とを比較する。この構成により、本実施形態の判定装置１０では、刺激に対して細胞の特徴量が増加する方へ変化したのか、減少する方へ変化したのかを判定できる。
　また、本実施形態の分布算出部１０３は、前記第１分布の分散と前記第２分布の分散とを算出し、比較部１０４は、算出される第１分布の分散と算出される第２分布の分散とを比較する。この構成により、本実施形態の判定装置１０では、第１分布の分散と第２分布の分散とに基づいて、簡便に刺激に対する反応の有無を判定できる。本実施形態の判定装置１０に対して、従来手法では、第２分布が、例えば、２つのピークをもつ場合には、第２分布を２つピークに基づいて２つの分布に分離して、反応の有無を判定する必要があり簡便ではなかった。
　また、本実施形態では、特徴量算出部１０２が細胞画像から算出する特徴量には第１特徴量と第２特徴量とを含む。分布算出部１０３は、分布算出部１０３は、第１特徴量と第２特徴量のそれぞれの第１分布の代表値と第２分布の代表値を算出する。比較部１０４は、第１特徴量の第１分布と第２分布を比較するとともに、第２特徴量の第１分布の代表値と第２分布の代表値を比較する。反応判定部１０５は、比較部１０４が比較した結果に基づいて第１特徴量と第２特徴量のそれぞれの刺激に対する反応を判定する。この構成により、本実施形態の判定装置１０では、第１特徴量と第２特徴量のそれぞれの刺激に対する細胞の反応を、第１分布と第２分布との比較を用いない場合に比べて高感度において判定することができる。
　また、本実施形態では、第１特徴量は前記細胞を構成する第１要素の特徴量であり、第２特徴量は細胞を構成する第２要素の特徴量である。また、本実施形態の判定装置１０は、相関算出部１０６を備える。相関算出部１０６は、比較部１０４が判定する第１特徴量の代表値と、第２特徴量の代表値とに基づいて、第１要素と第２要素との間の相関を算出する。この構成により、本実施形態の判定装置１０では、第１分布と第２分布との比較をした結果を用いて、第１要素と第２要素との間の相関を算出することができる。
　なお、本発明の実施形態における判定装置１０の各処理を実行するためのプログラムをコンピュータ読み取り可能な記録媒体に記録して、当該記録媒体に記録されたプログラムをコンピュータシステムに読み込ませ、実行することにより、上述した種々の処理を行ってもよい。
　なお、ここでいう「コンピュータシステム」とは、ＯＳや周辺機器等のハードウェアを含むものであってもよい。また、「コンピュータシステム」は、ＷＷＷシステムを利用している場合であれば、ホームページ提供環境（あるいは表示環境）も含むものとする。また、「コンピュータ読み取り可能な記録媒体」とは、フレキシブルディスク、光磁気ディスク、ＲＯＭ、フラッシュメモリ等の書き込み可能な不揮発性メモリ、ＣＤ－ＲＯＭ等の可搬媒体、コンピュータシステムに内蔵されるハードディスク等の記憶装置のことをいう。
　さらに「コンピュータ読み取り可能な記録媒体」とは、インターネット等のネットワークや電話回線等の通信回線を介してプログラムが送信された場合のサーバやクライアントとなるコンピュータシステム内部の揮発性メモリ（例えばＤＲＡＭ（Ｄｙｎａｍｉｃ　Ｒａｎｄｏｍ　Ａｃｃｅｓｓ　Ｍｅｍｏｒｙ））のように、一定時間プログラムを保持しているものも含むものとする。また、上記プログラムは、このプログラムを記憶装置等に格納したコンピュータシステムから、伝送媒体を介して、あるいは、伝送媒体中の伝送波により他のコンピュータシステムに伝送されてもよい。ここで、プログラムを伝送する「伝送媒体」は、インターネット等のネットワーク（通信網）や電話回線等の通信回線（通信線）のように情報を伝送する機能を有する媒体のことをいう。また、上記プログラムは、前述した機能の一部を実現するためのものであってもよい。さらに、前述した機能をコンピュータシステムにすでに記録されているプログラムとの組み合わせで実現できるもの、いわゆる差分ファイル（差分プログラム）であってもよい。
　以上、本発明の実施形態について図面を参照して詳述したが、具体的な構成はこの実施形態に限られるものではなく、この発明の要旨を逸脱しない範囲の設計等も含まれる。
　１…顕微鏡観察システム、１０…判定装置、２０…顕微鏡装置、３０…表示部、１０１…細胞画像取得部、１０２…特徴量算出部、１０３…分布算出部、１０４…比較部、１０５…反応判定部、１０６…相関算出部、２００…記憶部、２０１…特徴量記憶部、２０２…実験条件記憶部、３００…結果出力部

Claims (13)

  1. 　細胞が撮像された細胞画像から特徴量を算出する特徴量算出部と、
    　前記細胞に刺激を加える前の細胞画像から算出される前記特徴量の分布である第１分布と、前記刺激を加えてからの所定時間経過後の細胞画像から算出される前記特徴量の分布である第２分布とを算出する分布算出部と、
    　前記第１分布と前記第２分布とを比較する比較部と、
    　前記比較部が比較した結果に基づいて前記刺激に対する前記細胞の反応を判定する反応判定部とを備える、判定装置。
  2. 　前記特徴量の分布は、前記細胞画像から算出される前記特徴量の値の分布である、請求項１に記載の判定装置。
  3. 　前記分布算出部は、前記第１分布の分散と前記第２分布の分散とを算出し、
    　前記比較部は、前記算出される第１分布の分散と前記算出される第２分布の分散とを比較する、請求項１又は２に記載の判定装置。
  4. 　前記比較部は、前記第２分布の所定値よりも大きい特徴量の分布と、前記第２分布の所定値よりも小さい特徴量の分布とに基づいて、前記第１分布と前記第２分布とを比較する、請求項１～３のいずれか一項に記載の判定装置。
  5. 　前記分布算出部は、前記第１分布から前記第１分布を代表する代表値を算出し、前記第２分布から前記第２分布を代表する代表値を算出し、
    　前記比較部は、前記第１分布を代表する代表値と、前記第２分布を代表する代表値とを用い、前記第１分布と前記第２分布とを比較する、請求項１～４のいずれか一項に記載の判定装置。
  6. 　前記分布算出部は、前記第１分布と前記第２分布とに基づいて、前記第２分布から前記第２分布を代表する代表値を算出する、請求項５に記載の判定装置。
  7. 　前記第１分布を代表する代表値と、前記第２分布を代表する代表値を用いて、前記刺激に対する特徴量の変化を算出する、請求項５又は６に記載の判定装置。
  8. 　前記第１分布を代表する代表値は前記第１分布の平均値であり、前記第２分布を代表する代表値は前記第２分布の平均値である、請求項５～７のいずれか一項に記載の判定装置。
  9. 　前記第１分布の平均値と前記第２分布の平均値との差が所定値よりも小さい場合に、前記第１分布の分散に基づく代表値と前記第２分布の分散に基づく代表値とを用いて、前記第１分布と前記第２分布とを比較する、請求項８に記載の判定装置。
  10. 　前記特徴量算出部が前記細胞画像から算出する特徴量には第１特徴量と第２特徴量とを含み、
    　前記分布算出部は、前記第１特徴量と前記第２特徴量のそれぞれの第１分布と第２分布を算出し、
    　前記比較部は、前記第１特徴量の第１分布と前記第２分布を比較するとともに、前記第２特徴量の第１分布と第２分布を比較し、
    　前記反応判定部は、前記比較部が比較した結果に基づいて前記第１特徴量と前記第２特徴量のそれぞれの前記刺激に対する反応を判定する、請求項１～9のいずれか一項に記載の判定装置。
  11. 前記第１特徴量は前記細胞を構成する第１要素の特徴量であり、前記第２特徴量は前記細胞を構成する第２要素の特徴量であり、
    　前記反応判定部が判定する前記第１特徴量の判定結果と、前記第２特徴量の判定結果とに基づいて、前記第１要素と前記第２要素との間の相関を算出する相関算出部を更に備える、請求項10に記載の判定装置。
  12. 　細胞が撮像された細胞画像から特徴量を算出する処理と、
    　前記細胞に刺激を加える前の細胞画像から算出される前記特徴量の分布である第１分布と、前記刺激を加えてからの所定時間経過後の細胞画像から算出される前記特徴量の分布である第２分布とを算出する処理と、
    　前記第１分布と前記第２分布とを比較する処理と、
    　前記比較する処理により比較した結果に基づいて前記刺激に対する前記細胞の反応を判定する処理と、
    　を実行させる判定プログラム
  13. 　　細胞が撮像された細胞画像から特徴量を算出することと、
    　前記細胞に刺激を加える前の細胞画像から算出される前記特徴量の分布である第１分布と、前記刺激を加えてからの所定時間経過後の細胞画像から算出される前記特徴量の分布である第２分布とを算出することと、
    　前記第１分布と前記第２分布とを比較することと、
    　前記比較する処理により比較した結果に基づいて前記刺激に対する前記細胞の反応を判定することと、
    　を含む判定方法。
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