WO2020040614A1 - (3r,5r)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조방법, 이에 사용되는 중간체, 및 중간체의 제조방법 - Google Patents
(3r,5r)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조방법, 이에 사용되는 중간체, 및 중간체의 제조방법 Download PDFInfo
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- KSZXMBUNCAKQSS-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(CC(Nc1ccc(CO)cc1)=O)=O Chemical compound CC(C)C(CC(Nc1ccc(CO)cc1)=O)=O KSZXMBUNCAKQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](c1ccc(CO)cc1)=O Chemical compound [O-][N+](c1ccc(CO)cc1)=O JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Definitions
- the invention provides (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxymethylphenylamino) carbonyl] -pyrrole-1-
- the present invention relates to a method for preparing hemicalcium salt, and intermediates used therein and a method for preparing the same.
- Korean Patent No. 10-1329113 discloses (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxymethylphenylamino) carbonyl ] -Pyrrole-1-yl] -3,5-dihydroxy-heptanoic hemicalcium salt is described as follows.
- Korean Patent No. 10-1329113 discloses a method for preparing Compound 2, which is a starting material, in Example 1, and the method is described in J. Med. Chem., 41, 26, (1998), 5297-5309. And Tetrahedron Lett., 43, 30, (2002), 5353. The method is shown in the following scheme.
- the present inventors effectively use the (3R, 5R) -7- [2- (4- by a convergence method in which the main structural parts of the compound are synthesized separately and then coupled, rather than the sequential synthesis method as described above.
- the present invention was completed by devising a method that can not only synthesize the reaction intermediate as a solid using a protecting group but also easily control the main flexible material.
- One object of the present invention is to provide a novel (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4- [which can effectively solve the disadvantages of the conventional sequencing process. It is to provide a method for producing (4-hydroxymethylphenylamino) carbonyl] -pyrrol-1-yl] -3,5-dihydroxy heptanoic acid hemicalcium salt.
- Another object of the invention is (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxymethylphenylamino) carbonyl] -pyrrole -1-yl] -3,5-dihydroxy heptanoic acid hemicalcium salts and intermediates used in the preparation thereof.
- the present invention is (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxymethylphenylamino) carbo Nil] -pyrrole-1-yl] -3,5-dihydroxy heptanoic acid hemicalcium salt, an intermediate used for the preparation thereof, and a method for producing the same are provided.
- the invention provides (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxymethylphenylamino) carbonyl] -pyrrole-1- It provides a new method for preparing the general] -3,5-dihydroxy heptanoic acid hemicalcium salt.
- the preparation method comprising the following steps (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[( 4-hydroxymethylphenylamino) carbonyl] -pyrrole-1-yl] -3,5-dihydroxy heptanoic acid hemicalcium salt can be prepared.
- R 1 and R 2 are each independently C 1 -C 6 alkyl, or combine with each other to form a 5- to 7-membered ring,
- R 3 , R 4 and R 5 are each independently C 1 -C 6 alkyl or C 6 -C 12 aryl
- R 6 , R 7 and R 8 are each independently H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy or C 6 -C 12 aryl and one or more H of said C 6 -C 12 aryl is C 1 May be substituted with -C 6 alkoxy ⁇ ,
- R 9 is C 1 -C 6 alkyl or C 6 -C 12 aryl
- R is C 1 -C 6 alkyl.
- P is tetrahydropyranyl, methoxymethyl, methoxyethyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, trityl, methoxyphenyldiphenylmethyl, bis (methoxyphenyl) phenylmethyl , Benzyl, para-methoxybenzyl, dimethoxybenzyl, benzoyl or tert-butoxycarbonyl.
- it is not limited thereto.
- C x -C y represents a functional group having the carbon number of less than x with y.
- X in the formula of the present specification represents a halogen atom.
- X can be F, Cl, Br, and the like.
- the step (1a) is a step of alkylating the active methylene compound, it can be carried out under basic conditions.
- alkylation may be a reaction for substituting an alkyl group for a hydrogen atom of an organic compound.
- the alkyl group can be represented by C n H 2n + 1 .
- Alkylation can be carried out in nucleophilic or electrophilic reactions.
- Examples of the base include lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, 1,8-diazabicyclo (5.4.0) undec-7-ene (DBU), N, N- Diisopropylethylamine (DIPEA), triethanolamine (TEA), pyridine, sodium hydride or potassium tert-butoxide (K [OC (CH 3 ) 3 ]), and the like, each of which may be used alone or in combination of two or more. Can be used. However, it is not limited thereto.
- the step (1a) may be carried out under a solvent that can be used for the alkylation reaction of the active methylene compound, examples of the solvent, toluene, xylene, benzene, methylene chloride, butanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, propanol, Cyclohexanone, diethyl ether, dioxane, ethanol, methanol, pyridine, acetone, acetonitrile, n, n-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or an aqueous solution thereof, and the like; It can mix and use. However, it is not limited thereto.
- the step (1a) may be carried out at a temperature of 20 to 30 °C, or by heating or reflux at 50 to 60 °C depending on the solvent.
- Step (1b) is to remove the hydroxy protecting group of the compound of Formula C, it can be carried out in acid conditions.
- a "protecting group” may be a group protecting a functional group in a reaction step by selectively reacting with a specific functional group to modify the functional group.
- the compound including the protecting group may be an intermediate.
- the acid examples include formic acid, acetic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, chromic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or trifluoroacetic acid (TFA), and the like. It can be used individually or in mixture of 2 or more in aqueous solution. However, it is not limited thereto.
- the step (1b) may be carried out under a solvent that can be used for the deprotection reaction of the hydroxy protecting group, specifically, may be carried out under conditions such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or water. .
- step (1b) may be carried out at a temperature condition of 20 to 40 °C.
- deprotection may be a reaction in which the introduced protecting group is removed and the protected functional group is recovered.
- hydroxy groups can be recovered through deprotection of hydroxy protecting groups.
- Step (1c) is a step of coupling the compound of Formula D with the compound of Formula E to form a pyrrole ring.
- coupling may be a reaction of forming a new covalent bond through a reaction between organic compounds.
- the coupling is a condensation reaction between a 1,4-dicarbonyl compound and a primary amine to form an enamine, and the enamine formed subsequently recovers aromaticity by intramolecular condensation reaction with a carbonyl group to form a pyrrole ring.
- the coupling is a condensation reaction between a 1,4-dicarbonyl compound and a primary amine to form an enamine, and the enamine formed subsequently recovers aromaticity by intramolecular condensation reaction with a carbonyl group to form a pyrrole ring.
- the step (1c) may be carried out under a solvent that can be used for the pyrrole cyclization reaction, specifically, methanol, ether, ethyl acetate, tetrahydrofuran, toluene, heptane, cyclohexane or hexane and the like may be used alone. Or two or more can be mixed and used. However, it is not limited thereto.
- the step (1c) may be performed by heating at 80 to 90 °C depending on the temperature conditions or solvent of 20 to 30 °C.
- the reaction may proceed in acid conditions, and usable acids include pivalic acid or toluene-4-sulfonic acid. However, it is not limited thereto.
- the step (1d) is to remove the acetal protecting group of the diol in the compound of Formula F-1, it can be carried out in acid conditions.
- the step of removing the acetal protecting group, the acetal is converted to hemiacetal in the acid conditions, hemiacetal is removed can be restored to the hydroxyl group.
- the acid may be hydrochloric acid, bromic acid, iodic acid, sulfuric acid, acetic acid or trifluoroacetic acid, and the like, and these may be used alone or in combination of two or more. However, it is not limited thereto.
- step (1d) may be carried out under a solvent that can be used for the deprotection reaction of the diol protecting group, specifically methanol, tetrahydrofuran or a mixture thereof may be used. However, it is not limited thereto.
- step (1d) may be performed at a temperature condition of 20 to 30 °C.
- the compound of Formula G is hydrolyzed under basic conditions, and then a calcium ion source is added thereto to give the final product (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5- Isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxymethylphenylamino) carbonyl] -pyrrol-1-yl] -3,5-dihydroxy heptanoic acid hemicalcium salt.
- hydrolysis under base conditions may be a hydrolysis reaction carried out in the presence of a base.
- the hydrolysis reaction may be a decomposition reaction caused by the action of water molecules during a natural chemical reaction.
- the hydrolysis reaction may be carried out under basic conditions using sodium hydroxide, potassium hydroxide or an aqueous solution thereof. These may be used alone or in combination of two or more. However, it is not limited thereto.
- the hydrolysis reaction may be carried out under a solvent that can be used for the basic hydrolysis reaction of the ester, specifically methanol, tetrahydrofuran or water may be used, these may be used alone or in combination of two or more Can be. However, it is not limited thereto.
- the hydrolysis reaction may be carried out under a temperature condition of 0 to 30 °C.
- the hemicalcium salt production reaction may use a calcium ion source.
- the calcium ion source include calcium acetate, calcium chloride, calcium carbonate, tricalcium phosphate, calcium citrate, calcium citrate maleate, calcium lactate, calcium gluconate, calcium hydroxide, calcium oxalate, calcium fluoride And calcium sulfate or these aqueous solutions. These may be used alone or in combination of two or more. However, it is not limited thereto.
- the hemicalcium salt production reaction may be carried out under a solvent that can be used for the salt production reaction, specifically methanol, tetrahydrofuran or water, etc., these may be used alone or in combination of two or more. have. However, it is not limited thereto.
- the hydrolysis reaction may be carried out at a temperature of 20 to 30 °C.
- the preparation method comprising the steps (1a) to (1e) can be summarized by the following scheme 1.
- the manufacturing method comprising the steps (1a) to (1e) can be used when P is R 6 R 7 R 8 C-.
- P is R 6 R 7 R 8 C-.
- it is not limited thereto.
- the preparation method comprising the following steps (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[( 4-hydroxymethylphenylamino) carbonyl] -pyrrole-1-yl] -3,5-dihydroxy heptanoic acid hemicalcium salt can be prepared.
- R 1 and R 2 are each independently C 1 -C 6 alkyl, or combine with each other to form a 5- to 7-membered ring,
- R 3 , R 4 and R 5 are each independently C 1 -C 6 alkyl or C 6 -C 12 aryl
- R 6 , R 7 and R 8 are each independently H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy or C 6 -C 12 aryl and one or more H of said C 6 -C 12 aryl is C 1 May be substituted with -C 6 alkoxy ⁇ ,
- R 9 is C 1 -C 6 alkyl or C 6 -C 12 aryl
- R is C 1 -C 6 alkyl.
- P is tetrahydropyranyl, methoxymethyl, methoxyethyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, trityl, methoxyphenyldiphenylmethyl, bis (methoxyphenyl) phenylmethyl , Benzyl, para-methoxybenzyl, dimethoxybenzyl, benzoyl or tert-butoxycarbonyl.
- it is not limited thereto.
- the step (2a) is substantially the same as the step (1a). Therefore, redundant descriptions are omitted.
- Step (2b) is a step of forming a pyrrole ring by coupling with the compound of formula E while maintaining the hydroxy protecting group of the compound of formula (C).
- the step (2b) may be carried out under a solvent that can be used for the pyrrole cyclization reaction, methanol, ether, ethyl acetate, tetrahydrofuran, toluene, heptane, cyclohexane or hexane and the like can be used each of them alone Or two or more can be mixed and used. However, it is not limited thereto.
- the step (2b) may be performed by heating at 80 to 90 °C depending on the temperature conditions or solvent of 20 to 30 °C.
- Step (2c) is a step of removing the hydroxy protecting group and the diol protecting group at the same time in the compound of Formula F-2, can be carried out in acid conditions.
- the acid may be formic acid, acetic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, chromic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, or trifluoroacetic acid, and the like, each of which is solely an aqueous solution. Or two or more can be mixed and used. However, it is not limited thereto.
- step (2c) may be carried out under a solvent that can be used for the deprotection reaction of a hydroxy protecting group or a diol protecting group, specifically, methanol, tetrahydrofuran or water may be used, and these may be used alone or two or more, respectively. It can mix and use. However, it is not limited thereto.
- step (2c) may be performed at 20 to 30 °C.
- the step (2d) is substantially the same as the step (1e). Therefore, redundant descriptions are omitted.
- the preparation method comprising the steps (2a) to (2d) can be summarized by the following scheme 2.
- the manufacturing method comprising the steps (2a) to (2d) can be used when P is R 3 R 4 R 5 Si-.
- P is R 3 R 4 R 5 Si-.
- it is not limited thereto.
- the preparation method comprising the following steps (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4- [ (4-hydroxymethylphenylamino) carbonyl] -pyrrol-1-yl] -3,5-dihydroxy heptanoic acid hemicalcium salt can be prepared.
- R is C 1 -C 6 alkyl.
- Step (3a) is a step of alkylating the active methylene compound, it can be carried out under basic conditions. At this time, step (3a) may be performed substantially the same as described in step (1a). Therefore, redundant descriptions are omitted.
- Step (3b) is a step of coupling the compound of Formula D with the compound of Formula E to form a pyrrole ring.
- Step (3b) may be performed substantially the same as the pyrrole cyclization reaction described in step (1c). Therefore, redundant descriptions are omitted.
- Step (3c) is to remove the acetal protecting group of the diol in the compound of Formula F-1, it can be carried out in acid conditions.
- step (3c) may be performed substantially the same as step (1d), and thus, detailed descriptions thereof will be omitted.
- step (3d) the compound of Formula G is hydrolyzed under basic conditions, and then a calcium ion source is added thereto to give a final product of (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-. Isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxymethylphenylamino) carbonyl] -pyrrol-1-yl] -3,5-dihydroxy heptanoic acid hemicalcium salt. Since step (3d) may be performed substantially the same as step (1e), detailed descriptions thereof will be omitted.
- the preparation method comprising the steps (3a) to (3d) can be summarized by the following scheme 3.
- the invention provides (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxymethylphenylamino) carbonyl] -pyrrole-1- It provides a compound represented by the general formula (A-1), which can be used as an intermediate in the production of general] -3,5-dihydroxy heptanoic acid hemicalcium salt.
- R 1 and R 2 are each independently C 1 -C 6 alkyl, or combine with each other to form a 5- to 7-membered ring,
- R 3 , R 4 and R 5 are each independently C 1 -C 6 alkyl or C 6 -C 12 aryl
- R 6 , R 7 and R 8 are each independently H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy or C 6 -C 12 aryl and one or more H of said C 6 -C 12 aryl is C 1 May be substituted with -C 6 alkoxy ⁇ ,
- R 9 is C 1 -C 6 alkyl or C 6 -C 12 aryl.
- P is tetrahydropyranyl, methoxymethyl, methoxyethyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, trityl, methoxyphenyldiphenylmethyl, bis (methoxyphenyl) phenylmethyl, benzyl, Para-methoxybenzyl, dimethoxybenzyl, benzoyl or tert-butoxycarbonyl.
- it is not limited thereto.
- the present invention also provides a method for preparing the compound represented by Chemical Formula A-1.
- the compound represented by Chemical Formula A-1 may be prepared according to a preparation method including the following steps.
- R 1 and R 2 are each independently C 1 -C 6 alkyl or combine with each other to form a 5- to 7-membered ring,
- R 3 , R 4 and R 5 are each independently C 1 -C 6 alkyl or C 6 -C 12 aryl
- R 6 , R 7 and R 8 are each independently H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy or C 6 -C 12 aryl and one or more H of said C 6 -C 12 aryl is C 1 May be substituted with -C 6 alkoxy ⁇ ,
- R 9 is C 1 -C 6 alkyl or C 6 -C 12 aryl
- R 10 is C 1 -C 6 alkyl
- X is halo
- cross coupling may be a coupling reaction occurring between different compounds.
- the present invention provides (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxymethylphenylamino) carbonyl] -pyrrole- It provides a compound represented by the formula (A-2), which can be used as an intermediate in the preparation of 1-yl] -3,5-dihydroxy heptanoic acid hemicalcium salt.
- the present invention also provides a method for preparing the compound represented by Chemical Formula A-2.
- the compound represented by Chemical Formula A-2 may be prepared according to a preparation method including the following steps.
- R 1 and R 2 are each independently C 1 -C 6 alkyl, or combine with each other to form a 5- to 7-membered ring,
- R 3 , R 4 and R 5 are each independently C 1 -C 6 alkyl or C 6 -C 12 aryl
- R 6 , R 7 and R 8 are each independently H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy or C 6 -C 12 aryl and one or more H of said C 6 -C 12 aryl is C 1 May be substituted with -C 6 alkoxy ⁇ ,
- R 9 is C 1 -C 6 alkyl or C 6 -C 12 aryl
- R 10 is C 1 -C 6 alkyl
- X is halo
- the compound of A-1 may be prepared by substantially the same steps as described in Scheme 4, and then the compound of A-2 may be prepared by deprotection of a hydroxyl group.
- the invention provides (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxymethylphenylamino) carbonyl] -pyrrole-1- I] -3,5-dihydroxy heptanoic acid
- Compound ⁇ 2-bromo-1- (4-fluorophenyl) -2-phenyl Ethan-1-one ⁇ is provided.
- the compound represented by Formula B may be prepared according to a preparation method including the following steps.
- a compound of Formula b-3 was prepared by reacting fluorobenzene, a compound of Formula b-1, with Friedel-Craft acylation with a compound of Formula b-2 as a starting material, followed by a bromination reaction.
- the compound of B can be prepared.
- the "Friedel-Craft Acylation Reaction” is a reaction in which a carbonyl group is introduced through an electrophilic Aromatic Substitution (EAS) with an acyl chloride compound to an aromatic compound or an aromatic compound derivative under Lewis acid conditions. Can be.
- EAS electrophilic Aromatic Substitution
- the “bromination reaction” may be a reaction in which Br group is introduced into the alpha position of the ketone by a halogen compound (Br 2 ) to be introduced under acidic or basic conditions.
- the invention provides (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxymethylphenylamino) carbonyl] -pyrrole-1- It provides a compound represented by the formula (C), which can be used as an intermediate in the production of general] -3,5-dihydroxy heptanoic acid hemicalcium salt.
- R 1 and R 2 are each independently C 1 -C 6 alkyl, or combine with each other to form a 5- to 7-membered ring,
- R 3 , R 4 and R 5 are each independently C 1 -C 6 alkyl or C 6 -C 12 aryl
- R 6 , R 7 and R 8 are each independently H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy or C 6 -C 12 aryl and one or more H of said C 6 -C 12 aryl is C 1 May be substituted with -C 6 alkoxy ⁇ ,
- R 9 is C 1 -C 6 alkyl or C 6 -C 12 aryl.
- the present invention provides a method for preparing a compound represented by Chemical Formula C.
- the compound represented by Chemical Formula C may be prepared according to a preparation method including the step of preparing a compound of Chemical Formula C by reacting a compound of Chemical Formula A-1 with a compound of Chemical Formula B.
- R 1 and R 2 are each independently C 1 -C 6 alkyl, or combine with each other to form a 5- to 7-membered ring,
- R 3 , R 4 and R 5 are each independently C 1 -C 6 alkyl or C 6 -C 12 aryl
- R 6 , R 7 and R 8 are each independently H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy or C 6 -C 12 aryl and one or more H of said C 6 -C 12 aryl is C 1 May be substituted with -C 6 alkoxy ⁇ ,
- R 9 is C 1 -C 6 alkyl or C 6 -C 12 aryl.
- the compound of Formula C can be obtained by simply coupling the compound of Formula A-1 with the compound of Formula B under basic conditions.
- the invention provides (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxymethylphenylamino) carbonyl] -pyrrole-1- It provides a compound represented by the formula (D), which can be used as an intermediate in the production of the]]-3,5-dihydroxy heptanoic acid hemicalcium salt.
- the present invention provides a method for preparing a compound represented by Formula (D).
- the compound represented by Formula D may be prepared according to a preparation method comprising the step of preparing a compound of Formula D by reacting a compound of Formula A-2 with a compound of Formula B.
- the compound of Formula D may be prepared by the same reaction as described in Scheme 7, except for using the compound of Formula A-2 instead of the compound of Formula A-1 in Scheme 7. have.
- the invention provides (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxymethylphenylamino) carbonyl] -pyrrole-1- It provides a compound represented by the formula (F-2), which can be used as an intermediate in the production of general] -3,5-dihydroxy heptanoic acid hemicalcium salt.
- R 1 and R 2 are each independently C 1 -C 6 alkyl, or combine with each other to form a 5- to 7-membered ring,
- R 3 , R 4 and R 5 are each independently C 1 -C 6 alkyl or C 6 -C 12 aryl
- R 6 , R 7 and R 8 are each independently H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy or C 6 -C 12 aryl and one or more H of said C 6 -C 12 aryl is C 1 May be substituted with -C 6 alkoxy ⁇ ,
- R 9 is C 1 -C 6 alkyl or C 6 -C 12 aryl
- R is C 1 -C 6 alkyl.
- the present invention provides a method for preparing a compound represented by Chemical Formula F-2.
- the compound represented by Formula F-2 may be prepared according to a preparation method including the step of preparing a compound of Formula F-2 by reacting a compound of Formula C with a compound of Formula E.
- R 1 and R 2 are each independently C 1 -C 6 alkyl, or combine with each other to form a 5- to 7-membered ring,
- R 3 , R 4 and R 5 are each independently C 1 -C 6 alkyl or C 6 -C 12 aryl
- R 6 , R 7 and R 8 are each independently H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy or C 6 -C 12 aryl and one or more H of said C 6 -C 12 aryl is C 1 May be substituted with -C 6 alkoxy ⁇ ,
- R 9 is C 1 -C 6 alkyl or C 6 -C 12 aryl
- R is C 1 -C 6 alkyl.
- the compound of Formula C and the chemical of Formula E may undergo an intermolecular condensation reaction through a coupling reaction, and a continuous intramolecular condensation reaction may occur to prepare a compound of Formula F-2 including a pyrrole ring.
- a coupling reaction may undergo an intermolecular condensation reaction through a coupling reaction, and a continuous intramolecular condensation reaction may occur to prepare a compound of Formula F-2 including a pyrrole ring.
- the present invention also provides (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxymethylphenylamino) carbonyl] -pyrrole- Provided is a method for preparing a compound represented by the formula (F-1), which can be used as an intermediate in the preparation of 1-yl] -3,5-dihydroxy heptanoic acid hemicalcium salt.
- R is C 1 -C 6 alkyl.
- the compound represented by Formula F-1 may be prepared according to a preparation method comprising the step of preparing a compound of Formula F-1 by reacting a compound of Formula D with a compound of Formula E.
- the step is a first solvent selected from the group consisting of ethyl acetate, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, acetone, methanol, ethanol and isopropanol, and the agent selected from the group consisting of hexane, pentane, heptane, water and petroleum ether.
- Compound of formula (F-1) in solid phase can be obtained by using a mixed solvent in which two solvents are mixed. However, it is not limited thereto.
- R is C 1 -C 6 alkyl.
- the mixed solvent is ethyl acetate / hexane; Ethyl acetate / pentane; Ethyl acetate / heptane; Methylene chloride / hexane; Methylene chloride / pentane; Methylene chloride / heptane; Chloroform / pentane; Chloroform / heptane; Tetrahydrofuran / hexane; Tetrahydrofuran / pentane; Tetrahydrofuran / heptane; Acetone / water; Acetone / hexane; Acetone / pentane; Acetone / heptane; Acetone / petroleum ether; Methanol / water; Ethanol / water; And isopropanol / water, and may preferably be tetrahydrofuran / heptane. However, it is not limited thereto.
- the compound of Formula F-1 may be prepared through substantially the same steps as described in Scheme 9 except for using the compound of Formula D instead of the compound of Formula C in Scheme 9.
- the invention provides (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxymethylphenylamino) carbonyl] -pyrrole-1- It provides a method for preparing a compound represented by the general formula (G), which can be used as an intermediate in the production of general] -3,5-dihydroxy heptanoic acid hemicalcium salt.
- the method includes preparing a compound of formula G from a compound of formula F-1 or a compound of formula F-2.
- R 1 and R 2 are each independently C 1 -C 6 alkyl, or combine with each other to form a 5- to 7-membered ring,
- R 3 , R 4 and R 5 are each independently C 1 -C 6 alkyl or C 6 -C 12 aryl
- R 6 , R 7 and R 8 are each independently H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy or C 6 -C 12 aryl and one or more H of said C 6 -C 12 aryl is C 1 May be substituted with -C 6 alkoxy ⁇ ,
- R 9 is C 1 -C 6 alkyl or C 6 -C 12 aryl
- R is C 1 -C 6 alkyl.
- the method for preparing the compound of Formula G is prepared using the compound of Formula F-1 or the compound of Formula F-2, wherein ethyl acetate, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, acetone, methanol ,
- a mixed solvent in which a first solvent selected from the group consisting of ethanol and isopropanol, and a second solvent selected from the group consisting of hexane, pentane, heptane, water and petroleum ether are obtained, thereby obtaining the compound of Formula G as a solid phase. can do.
- the mixed solvent may be ethyl acetate / hexane; Ethyl acetate / pentane; Ethyl acetate / heptane; Methylene chloride / hexane; Methylene chloride / pentane; Methylene chloride / heptane; Chloroform / pentane; Chloroform / heptane; Tetrahydrofuran / hexane; Tetrahydrofuran / pentane; Tetrahydrofuran / heptane; Acetone / water; Acetone / hexane; Acetone / pentane; Acetone / heptane; Acetone / petroleum ether; Methanol / water; Ethanol / water; And isopropanol / water can be used in any one combination selected from the group consisting of. However, it is not limited thereto.
- the compound of Formula G may be prepared through a step in which the compound of Formula F-1 or F-2 undergoes a deprotection reaction under acidic conditions such that the hydroxy group and the diol are simultaneously deprotected.
- the new intermediates used in the preparation of 1-yl] -3,5-dihydroxy heptanoic acid hemicalcium salt can be purified by solidification when using a protecting group such as trityl, and can be stably synthesized in a high yield.
- Step 1 Preparation of (((4-nitrobenzyl) oxy) methanetriyl) tribenzene
- step 1 (((4-nitrobenzyl) oxy) methanetriyl) tribenzene (203 g) and zinc powder (174.5 g) obtained in step 1 were added to methanol (2 L) and cooled at 0-5 ° C.
- Ammonium formate (213.5 g) was added to the reaction solution, and the mixture was refluxed for 2 hours.
- the reaction solution was cooled to 20-25 ° C., filtered through celite, washed with CH 2 Cl 2 (0.5 L) to remove zinc. The filtrate was concentrated under reduced pressure, CH 2 Cl 2 (0.8 L) was added thereto, and the mixture was stirred until it was completely dissolved.
- Step 3 Preparation of 4-methyl-3-oxo-N- (4-((trityloxy) methyl) phenyl) pentanamide
- Step 1 Preparation of (((4-nitrobenzyl) oxy) methanetriyl) tribenzene
- step 1 (((4-nitrobenzyl) oxy) methanetriyl) tribenzene (40 g) and zinc powder (53.04 g) obtained in step 1 were added to methanol (0.2 L) and stirred at 20 to 25 ° C.
- Ammonium chloride (27.04 g) was added to the reaction solution, and the mixture was refluxed for 5 hours.
- the reaction solution was filtered and washed with CH 2 Cl 2 (0.1 L).
- the filtrate was concentrated under reduced pressure, and isopropanol (0.1 L) was added thereto, dissolved at 55 to 60 ° C., stirred at 30 to 40 ° C. for 1 hour, cooled to 10 to 15 ° C., and filtered after stirring for 1 hour.
- the solid obtained was washed with IPA (0.02 L) after filtration. Vacuum drying at 50-55 ° C. for 12 hours gave the title compound.
- Step 3 Preparation of 4-methyl-3-oxo-N- (4-((trityloxy) methyl) phenyl) pentanamide
- Step 1 Preparation of tert-butyldimethyl ((4-nitrobenzyl) oxy) silane
- Step 2 Preparation of 4-(((tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) aniline
- Step 3 Preparation of N- (4-(((tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) phenyl) -4-methyl-3-oxopentanamide
- step 2 4-(((tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) aniline (500 mg) obtained in step 2 was diluted with toluene (10.5 ml), stirred at room temperature, and then added to TEA (90 ul, 0.63 mmol) in the reaction solution. And methyl 4-methyl-3-oxopentanoate (0.34 ml, 2.32 mmol) were added and heated to 110 to 12 0 ° C. for 2.5 hours. Subsequently, the reaction solution was cooled, washed with saturated aqueous NaHCO 3 solution, brine and distilled water, and the extracted organic layer was dried with MgSO 4 and filtered under reduced pressure. The filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound.
- Step 1 Preparation of 4-(((tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) aniline (in situ)
- Step 2 Preparation of N- (4-(((tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) phenyl) -4-methyl-3-oxopentanamide
- step 1 4-(((tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) aniline (500 mg) obtained in step 1 was diluted with toluene (10.5 ml) and stirred at room temperature, and TEA (90 ml, 0.63 mmol) was added to the reaction solution. And methyl 4-methyl-3-oxopentanoate (0.34 ml, 2.32 mmol) were added and heated to 110 to 120 ° C. for 2.5 hours. Subsequently, the reaction solution was cooled, washed with saturated aqueous NaHCO 3 solution, brine and distilled water, and the extracted organic layer was dried with MgSO 4 and filtered under reduced pressure. The filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound.
- TEA 90 ml, 0.63 mmol
- Step 1 Preparation of 1-methoxy-4-(((4-nitrobenzyl) oxy) methyl) benzene
- Step 3 Preparation of N- (4-(((4-methoxybenzyl) oxy) methyl) phenyl) -4-methyl-3-oxopentanamide
- Step 1 Preparation of ((4-methoxyphenyl) ((4-nitrobenzyl) oxy) methylene) dibenzene
- the title compound was prepared in the same manner except for using methoxyphenyl-diphenylmethane-1-yl chloride in place of tert-butyldimethylsilyl chloride in step 1 of Example 2 (room temperature, 20 hours).
- Step 2 Preparation of 4-(((4-methoxyphenyl) diphenylmethoxy) methyl) aniline
- Step 3 Preparation of N- (4-(((4-methoxyphenyl) diphenylmethoxy) methyl) phenyl) -4-methyl-3-oxopentanamide
- Example 2 The title compound was prepared in the same manner as in Example 1, except that 4-(((4-methoxyphenyl) diphenylmethoxy) methyl) aniline was used instead of 4-((trityloxy) methyl) aniline in Step 3 of Example 1 Prepared.
- Step 1 Preparation of 4,4 '-(((4-nitrobenzyl) oxy) (phenyl) methylene) bis (methoxybenzene)
- the title compound was prepared in the same manner except in the step 1 of Example 2, using 4,4 ′-(chloro (phenyl) methylene) bis (methoxybenzene) instead of tert-butyldimethylsilyl chloride (room temperature, 15.5 time).
- Step 2 Preparation of 4-((bis (4-methoxyphenyl) (phenyl) methoxy) methyl) aniline
- Step 3 Preparation of N- (4-((bis (4-methoxyphenyl) (phenyl) methoxy) methyl) phenyl) -4-methyl-3-oxopentanamide
- Step 1 Preparation of tert-butyl ((4-nitrobenzyl) oxy) diphenylsilane
- Step 2 Preparation of 4-(((tert-butyldiphenylsilyl) oxy) medyl) aniline
- Step 3 Preparation of N- (4-(((tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) phenyl) -4-methyl-3-oxopentanamide
- N- (4-(((tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) phenyl) -4-methyl-3-oxopentanamide was prepared in the same manner as in step 3 of Example 2.
- Step 1 Preparation of 1- (4-fluorophenyl) -2-phenylethan-1-one
- the organic layer was concentrated under reduced pressure, IPA (0.26 L) was added thereto, and the reaction mixture was stirred at 55 to 60 ° C for 1 hour, at 20 to 30 ° C for 1 hour, and at 0 to 5 ° C for 2 hours to produce a solid.
- the resulting solid was filtered, washed with IPA (0.06 L) and vacuum dried at 50-55 ° C. for 12 hours to afford the title compound.
- Step 2 Preparation of 2-bromo-1- (4-fluorophenyl) -2-phenylethan-1-one
- the CH 2 Cl 2 layer was separated and washed twice more with 5% Na 2 SO 3 (0.29 L). 5% NaHCO 3 (0.29 L) was added and stirred at 20 to 25 ° C. for 1 hour.
- the CH 2 Cl 2 layer was separated and washed with 5% NaCl (0.29 L).
- MgSO 4 (30 g) was added to the organic layer, and dried and filtered.
- the filtrate was concentrated under reduced pressure, hexane (0.4 L) was added thereto, and stirred at 20 to 30 ° C. for 1 hour and 0 to 5 ° C. for 2 hours to form a solid.
- the resulting solid was filtered, washed with hexane (0.2 L) and vacuum dried at 25-30 ° C. for 12 hours to afford the title compound.
- Example 8 4-methyl-3-oxo-N- (4-((trityloxy) methyl) phenyl) pentanamide (52.6 g) obtained in Example 1 was diluted with acetone (0.5 L), followed by K 2 CO 3 (31.2). g, 2 eq) was added and stirred at 20 to 30 ° C. 2-bromo-1- (4-fluorophenyl) -2-phenylethan-1-one (33.1 g, 1 eq) obtained in Example 8 was added to the reaction solution, and stirred at the same temperature for 18 hours. It was refluxed for 3 hours. After completion of the reaction, K 2 CO 3 was filtered and washed with CH 2 Cl 2 (0.1L).
- reaction solution was washed with distilled water (0.1 L) and brine (0.1 L) and concentrated under reduced pressure.
- MeOH (0.15 L) was added to the concentrate, and stirred at 55 to 60 ° C. for 1 hour and at 20 to 30 ° C. for 2 hours to produce a solid.
- the resulting solid was filtered, washed with MeOH (20 ml) and vacuum dried at 50-55 ° C. for 12 hours to afford the title compound.
- Example 9-1 2- (2- (4-fluorophenyl) -2-oxo-1-phenylethyl) -4-methyl-3-oxo-N- (4-((trityloxy) methyl) Preparation of Phenyl) pentanamide
- Example 8 4-methyl-3-oxo-N- (4-((trityloxy) methyl) phenyl) pentanamide (43.0 g) obtained in Example 1 was diluted with 5% acetone (0.25 L), followed by 20 minutes at room temperature. It was stirred and dissolved. K 2 CO 3 (19.17 g, 1.56 eq) was added thereto and stirred for 10 minutes. 2-bromo-1- (4-fluorophenyl) -2-phenylethan-1-one (29.98 g, 1.1 eq) obtained in Example 8 was added to the reaction solution, followed by stirring at 25 to 35 ° C. for 12 hours. It was.
- N- (4-(((tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) phenyl) -4-methyl-3-oxopentanamide (605 mg, 1.73 mmol) obtained in Example 2 was diluted with acetone (6.5 ml). Then, K 2 CO 3 (620 mg, 4.50 mmol) was added thereto and stirred at room temperature. To the reaction solution was added 2-bromo-1- (4-fluorophenyl) -2-phenylethan-1-one (530 mg, 1.78 mmol) obtained in Example 8 diluted with acetone (2 ml). After further stirring at the same temperature for 66 hours, the mixture was filtered under reduced pressure to remove K 2 CO 3 .
- the filtrate was concentrated under reduced pressure, diluted with EA and washed several times with brine.
- the extracted organic layer was dried with Na 2 SO 4 and filtered under reduced pressure.
- the filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound.
- N- (4-(((4-methoxybenzyl) oxy) methyl) phenyl) -4-methyl-3-oxopentanamide (620 mg, 1.74 mmol) obtained in Example 4 was diluted with acetone (5.8 ml). Then stirred at room temperature. After dissolving K 2 CO 3 (626 ml, 4.54 mmol) in the reaction solution, 2 -bromo-1- (4-fluorophenyl) -2-phenylethan-1-one (510 mg, 1.74 mmol) was added dropwise to acetone (2 ml) and stirred at room temperature for 31 hours. Subsequently, EA was added, diluted, and washed several times with brine. The extracted organic layer was dried with MgSO 4 and filtered under reduced pressure. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and then purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound.
- Example 13 tert-butyl 2-((4R, 6R) -6- (2- (2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-4-((4-(((4-methoxy Benzyl) oxy) methyl) phenyl) carbamoyl) -3-phenyl-1H-pyrrol-1-yl) ethyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl) acetate
- Step 1 tert-butyl (3R, 5R) -7- (2- (4-fluorophenyl) -4-((4- (hydroxymethyl) phenyl) carbamoyl) -5-isopropyl-3-phenyl Preparation of -1H-pyrrol-1-yl) -3,5-dihydroxyheptanonate
- Step 2 (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxymethylphenylamino) carbonyl] -pyrrole-1- Preparation of Japanese] -3,5-dihydroxy heptanoic acid hemicalcium salt
- Step 1 Preparation of 2- (2- (4-fluorophenyl) -2-oxo-1-phenylethyl) -N- (4- (hydroxymethyl) phenyl) -4-methyl-3-oxopentanamide
- Step 2 tert-butyl 2-((4R, 6R) -6- (2- (2- (4-fluorophenyl) -4-((4- (hydroxymethyl) phenyl) carbamoyl) -5- Preparation of Isopropyl-3-phenyl-1H-pyrrol-1-yl) ethyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl) acetate
- the reaction solution was refluxed overnight under a Dean-Stark trap to remove water.
- the reaction solution was cooled to 20 ° C. and concentrated under reduced pressure.
- CH 2 Cl 2 (1.4 L) was added to the concentrate, followed by stirring.
- the CH 2 Cl 2 layer was washed twice with distilled water (0.7 L).
- the CH 2 Cl 2 layer was concentrated under reduced pressure, IPA (1.86 L) was added thereto, and the mixture was stirred until it dissolved cleanly.
- the reaction solution was further stirred at 60 to 65 ° C. for 1 hour.
- Distilled water (0.56 L) was added thereto, cooled to 20 to 30 ° C., and stirred at 20 to 30 ° C. for 2 hours and 0 to 5 ° C. for 1 hour to form a solid.
- the resulting solid was filtered, washed with IPA (0.14 L) and distilled water (0.14 L) and vacuum dried at 50-55 ° C. for 12 hours to afford the title compound.
- Step 3 tert-Butyl (3R, 5R) -7- (2- (4-fluorophenyl) -4-((4- (hydroxymethyl) phenyl) carbamoyl) -5-isopropyl-3-phenyl Preparation of -1H-pyrrol-1-yl) -3,5-dihydroxyheptanonate
- reaction solution was concentrated under reduced pressure and distilled water (430 ml) was added until the solid dissolved cleanly.
- Aqueous 1M Ca (OAc) 2 solution (3.6 ml) was slowly added dropwise and stirred at room temperature for 15.5 hours.
- the resulting solid was filtered under reduced pressure, washed several times with distilled water, and the filtered solid was dried in an oven.
- Step 1 Preparation of 2- (2- (4-fluorophenyl) -2-oxo-1-phenylethyl) -N- (4- (hydroxymethyl) phenyl) -4-methyl-3-oxopentanamide
- Step 2 tert-butyl 2-((4R, 6R) -6- (2- (2- (4-fluorophenyl) -4-((4- (hydroxymethyl) phenyl) carbamoyl) -5- Preparation of Isopropyl-3-phenyl-1H-pyrrol-1-yl) ethyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl) acetate
- Step 3 tert-Butyl (3R, 5R) -7- (2- (4-fluorophenyl) -4-((4- (hydroxymethyl) phenyl) carbamoyl) -5-isopropyl-3-phenyl Preparation of -1H-pyrrol-1-yl) -3,5-dihydroxyheptanonate
- Step 1 Preparation of N- (4- (hydroxymethyl) phenyl) -4-methyl-3-oxopentanamide
- Step 2 Preparation of 2- (2- (4-fluorophenyl) -2-oxo-1-phenylethyl) -N- (4- (hydroxymethyl) phenyl) -4-methyl-3-oxopentanamide
- Step 3 tert-Butyl 2-((4R, 6R) -6- (2- (2- (4-fluoromethyl) -4-((4- (hydroxymethyl) phenyl) carbamoyl) -5- Preparation of Isopropyl-3-phenyl-1H-pyrrol-1-yl) ethyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl) acetate
- Step 4 tert-butyl (3R, 5R) -7- (2- (4-fluorophenyl) -4-((4- (hydroxymethyl) phenyl) carbamoyl) -5-isopropyl-3-phenyl Preparation of -1H-pyrrol-1-yl) -3,5-dihydroxyheptanonate
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Abstract
본 발명은 (3R,5R)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-((4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카보닐)-피롤-1-일)-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조방법, 이에 사용되는 중간체 및 이의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 제조방법은, (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 주요 구조부들 각각을 개별적으로 합성한 후 커플링 하는 수렴합성 방식으로 수행된다. 이에 따라, 유연물질을 용이하게 제어하고 제조시간을 단축시킬 수 있어 화합물의 생산성을 향상시킬 수 있고, 최종 화합물의 수율 또한 높일 수 있다.
Description
본 발명은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조방법, 이에 사용되는 중간체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
(3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염은 3-히드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A 환원효소의 저해제로 작용하여, 콜레스테롤의 세포 내에서의 합성을 저해하여 지질 강하제 또는 콜레스테롤 강하제로서 유용하다.
대한민국 등록특허 제10-1329113호에는 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시-헵탄산 헤미칼슘염을 제조하는 방법이 하기 반응식과 같이 기재되어 있다.
또한, 대한민국 등록특허 제10-1329113호에서는 출발물질인 화합물 2의 제조방법을 실시예 1에 기재하고 있으며, 그 방법은 [J.Med.Chem., 41, 26, (1998), 5297-5309] 및 [Tetrahedron Lett., 43, 30, (2002), 5353]의 논문에 기술된 방법에 따라 제조되었다고 명시되어 있다. 그 방법은 하기 반응식과 같다.
그러나 상기 제조방법에 따르면, 주요 유연물질의 제거가 어렵고, 사용되는 디하이드로피라닐기(THP) 보호기로 인해 고체로 생성되지 않아 정제의 어려움이 있다. 또한, 치환체를 하나씩 순차적으로 합성하여 중간 단계에 문제가 발생할 시 처음부터 다시 시작해야 하여 공정시간이 많이 소요된다. 더 나아가, 고가의 시약이 될 뿐 아니라 전체 수율이 좋지 못하다. 따라서, 종래의 제조방법은 대량합성에 적합하지 않은 문제점이 있었다.
이에, 본 발명자들은 상기 종래와 같은 순차합성 방법이 아니라, 화합물의 주요 구조부들을 각각 별개로 합성한 후 커플링시키는 수렴합성 방식에 의해 효과적으로 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염을 합성할 수 있고, 보호기를 이용하여 반응 중간체를 고체로 합성할 수 있을 뿐 아니라 주요 유연물질을 쉽게 제어할 수 있는 방법을 고안하여 본 발명을 완성하였다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
대한민국 등록특허공보 제10-1329113호
[비특허문헌]
J.Med.Chem., 41, 26, (1998), 5297-5309
Tetrahedron Lett., 43, 30, (2002), 5353
본 발명의 일 목적은 종래의 순차합성 방법의 단점들을 효과적으로 해결할 수 있는 새로운 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조에 사용되는 중간체 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조방법, 이의 제조에 사용되는 중간체 및 이의 제조방법을 제공한다.
이하에서는 각각에 대하여 상세히 설명한다.
(3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조방법
본 발명은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 새로운 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 하기 단계들을 포함하는 제조방법에 의하여 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염을 제조할 수 있다.
(1a) 하기 화학식 A-1의 화합물과 하기 화학식 B의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 C의 화합물을 제조하는 단계;
(1b) 상기 화학식 C의 화합물을 탈보호화시켜, 하기 화학식 D의 화합물을 제조하는 단계;
(1c) 상기 화학식 D의 화합물과 하기 화학식 E의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 F-1의 화합물을 제조하는 단계;
(1d) 상기 화학식 F-1의 화합물로부터 하기 화학식 G의 화합물을 제조하는 단계; 및
(1e) 상기 화학식 G의 화합물로부터 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는,
(3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조방법:
[화학식 A-1]
[화학식 B]
[화학식 C]
[화학식 D]
[화학식 E]
[화학식 F-1]
[화학식 G]
[화학식 1]
상기 화학식에서,
P 는 R
1-O-R
2-, R
3R
4R
5Si-, R
6R
7R
8C- 또는 R
9-C(=O)-이고,
R
1 및 R
2 는 각각 독립적으로 C
1-C
6알킬이거나, 서로 결합하여 5원 내지 7원 고리를 형성하고,
R
3, R
4 및 R
5 는 각각 독립적으로 C
1-C
6알킬 또는 C
6-C
12아릴이고,
R
6, R
7 및 R
8 은 각각 독립적으로 H, C
1-C
6알킬, C
1-C
6알콕시 또는 C
6-C
12아릴이고{상기 C
6-C
12아릴의 하나 이상의 H는 C
1-C
6알콕시로 치환될 수 있음},
R
9 는 C
1-C
6알킬 또는 C
6-C
12아릴이고,
R 은 C
1-C
6알킬이다.
구체적으로, 상기 P 는 테트라하이드로피라닐, 메톡시메틸, 메톡시에틸, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리틸, 메톡시페닐디페닐메틸, 비스(메톡시페닐)페닐메틸, 벤질, 파라-메톡시벤질, 디메톡시벤질, 벤조일 또는 tert-부톡시카보닐일 수 있다. 다만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서, 「C
x-C
y」는 탄소수가 x 이상 y 이하를 갖는 작용기를 나타낸다.
본 명세서의 화학식에 표시된 X는 할로겐 원자를 나타낸다. 예를 들어, X는 F, Cl, Br 등일 수 있다.
상기 (1a) 단계는 활성 메틸렌 화합물을 알킬화시키는 단계로서, 염기 조건에서 수행될 수 있다.
본 명세서에서, 「알킬화」는 유기화합물의 수소원자를 알킬기로 치환하는 반응일 수 있다. 알킬기는 C
nH
2n+1로 나타낼 수 있다. 알킬화는 친핵성 반응 또는 친전자성 반응으로 수행될 수 있다.
상기 염기의 예로서는, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 1,8-디아자비사이클로(5.4.0)언덱-7-엔(DBU), N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA), 트리에탄올아민(TEA), 피리딘, 수소화나트륨 또는 포타슘 tert-부톡사이드(K[OC(CH
3)
3]) 등을 들 수 있고 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상을 혼합하여 이용할 수 있다. 다만 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 (1a) 단계는 활성 메틸렌 화합물의 알킬화 반응에 사용될 수 있는 용매 하에서 진행될 수 있으며, 상기 용매의 예로서는, 톨루엔, 자일렌, 벤젠, 메틸렌클로라이드, 부탄올, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트, 프로판올, 사이클로헥사논, 디에틸에테르, 디옥산, 에탄올, 메탄올, 피리딘, 아세톤, 아세토니트릴, n,n-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 또는 이들의 수용액 등을 들 수 있고 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상을 혼합하여 이용할 수 있다. 다만 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 (1a) 단계는 20 내지 30 ℃의 온도조건에서 수행되거나, 또는 용매에 따라 50 내지 60 ℃에서 가열 또는 환류시켜 수행할 수 있다.
상기 (1b) 단계는 상기 화학식 C의 화합물의 히드록시 보호기를 제거하는 단계로서, 산 조건에서 수행될 수 있다.
본 명세서에서, 「보호기」는 선택적으로 특정 작용기와 반응하여 작용기를 변형시킴으로써, 반응 단계에서 작용기를 보호시키는 기(group)일 수 있다.
예를 들어, 화학식 1의 화합물의 제조 방법에서 보호기를 포함하는 화합물이 중간체가 될 수 있다.
상기 산의 예로서는, 포름산, 아세트산, 황산, 염산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 크롬산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 또는 트리플루오로아세트산(TFA) 등을 들 수 있고, 이들은 수용액으로 각각 단독으로 또는 2 이상을 혼합하여 이용할 수 있다. 다만 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 (1b) 단계는 히드록시 보호기의 탈보호화 반응에 사용될 수 있는 용매 하에서 진행될 수 있으며, 구체적으로 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산 또는 물 등의 조건 하에서 진행될 수 있다. 또한, 상기 (1b) 단계는 20 내지 40 ℃의 온도조건에서 수행될 수 있다.
본 명세서에서, 「탈보호화」는 도입된 보호기를 제거하고 보호된 작용기가 회복되는 반응일 수 있다. 예를 들어, 히드록시 보호기의 탈보호화를 통하여 히드록시기를 회복할 수 있다.
상기 (1c) 단계는 상기 화학식 D의 화합물과 상기 화학식 E의 화합물을 커플링시켜 피롤 고리를 형성하는 단계이다.
본 명세서에서, 「커플링」은 유기 화합물 사이의 반응을 통하여 새로운 공유결합을 형성하는 반응일 수 있다. 예를 들어, 커플링은 1,4-디카보닐 화합물과 1차 아민이 축합 반응하여 enamine을 형성하고, 형성된 enamine이 연속적으로 카보닐기와 분자내 축합 반응함으로써 방향족성을 회복하여 피롤 고리를 형성할 수 있다.
상기 (1c) 단계는 피롤 고리화 반응에 사용될 수 있는 용매 하에서 진행될 수 있으며, 구체적으로 메탄올, 에테르, 에틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 헵탄, 사이클로헥산 또는 헥산 등을 이용할 수 있고 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상을 혼합하여 이용할 수 있다. 다만 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 (1c) 단계는 20 내지 30 ℃의 온도 조건 또는 용매에 따라 80 내지 90 ℃에서 가열하여 수행될 수 있다. 상기 반응은 산 조건에서 진행될 수 있으며, 사용가능한 산은 피발산(pivalic acid) 또는 톨루엔-4-술폰산 등을 들 수 있다. 다만 이에 제한되지 않는다.
상기 (1d) 단계는 상기 화학식 F-1의 화합물에서 디올의 아세탈 보호기를 제거하는 단계로서, 산 조건에서 수행될 수 있다. 본 발명에서는 아세탈 보호기를 제거하는 단계는, 산 조건에서 아세탈이 헤미아세탈로 전환되고, 헤미아세탈이 제거됨으로써 히드록시기를 회복할 수 있다. 또한, 상기 산은 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산 등을 이용할 수 있고, 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상이 혼합되어 이용될 수 있다. 다만 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 (1d) 단계는 디올 보호기의 탈보호화 반응에 사용될 수 있는 용매 하에서 진행될 수 있으며, 구체적으로 메탄올, 테트라하이드로퓨란 또는 이들의 혼합물을 이용할 수 있다. 다만 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 (1d) 단계는 20 내지 30 ℃의 온도조건에서 수행될 수 있다.
상기 (1e) 단계는 상기 화학식 G의 화합물을 염기 조건 하에서 가수분해시킨 후, 이에 칼슘 이온 공급원을 가하여 최종 생성물인 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염을 제조하는 단계이다.
본 명세서에서, 「염기 조건 하 가수분해」는 염기의 존재하에 수행되는 가수분해 반응일 수 있다. 예를 들어, 가수분해 반응은 자연계의 화학반응 중에 물 분자가 작용하여 일어나는 분해 반응일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 가수분해 반응은 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 이들의 수용액을 이용한 염기 조건 하에서 수행될 수 있다. 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상이 혼합되어 이용될 수 있다. 다만 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 가수분해 반응은 에스테르의 염기성 가수분해 반응에 사용될 수 있는 용매 하에서 진행될 수 있으며, 구체적으로 메탄올, 테트라하이드로퓨란 또는 물 등을 이용할 수 있고, 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상이 혼합되어 이용될 수 있다. 다만 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 가수분해 반응은 0 내지 30 ℃의 온도조건 하에서 수행될 수 있다.
한편, 상기 헤미칼슘염 제조반응은 칼슘 이온 공급원을 사용할 수 있다. 상기 칼슘 이온 공급원의 예로서는, 칼슘 아세테이트, 칼슘 클로라이드, 칼슘 카보네이트, 트리칼슘 포스페이트, 칼슘 시트레이트, 칼슘 시트레이트 말레이트, 칼슘 락테이트, 칼슘 글루코네이트, 칼슘 하이드록사이드, 칼슘 옥살레이트, 칼슘 플루오라이드, 칼슘 설페이트 또는 이들 수용액 등을 들 수 있다. 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상이 혼합되어 이용될 수 있다. 다만 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 헤미칼슘염 제조반응은 염의 제조반응에 사용될 수 있는 용매 하에서 진행될 수 있으며, 구체적으로 메탄올, 테트라하이드로퓨란 또는 물 등을 들 수 있고, 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상이 혼합되어 이용될 수 있다. 다만 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 가수분해 반응은 20 내지 30 ℃의 온도조건에서 수행될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 (1a) 내지 (1e) 단계를 포함하는 제조방법은 하기 반응식 1로 요약될 수 있다.
[반응식 1]
본 발명에 있어서, 상기 (1a) 내지 (1e) 단계를 포함하는 제조방법은 P 가 R
6R
7R
8C- 인 경우에 이용될 수 있다. 다만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 하기 단계들을 포함하는 제조방법에 의하여 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염을 제조할 수 있다.
(2a) 하기 화학식 A-1의 화합물과 하기 화학식 B의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 C의 화합물을 제조하는 단계;
(2b) 상기 화학식 C의 화합물과 하기 화학식 E의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 F-2의 화합물을 제조하는 단계;
(2c) 상기 화학식 F-2의 화합물을 탈보호화시켜, 하기 화학식 G의 화합물을 제조하는 단계; 및
(2d) 상기 화학식 G의 화합물로부터 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계:
[화학식 A-1]
[화학식 B]
[화학식 C]
[화학식 E]
[화학식 F-2]
[화학식 G]
[화학식 1]
상기 화학식에서,
P 는 R
1-O-R
2-, R
3R
4R
5Si-, R
6R
7R
8C- 또는 R
9-C(=O)-이고,
R
1 및 R
2 는 각각 독립적으로 C
1-C
6알킬이거나, 서로 결합하여 5원 내지 7원 고리를 형성하고,
R
3, R
4 및 R
5 는 각각 독립적으로 C
1-C
6알킬 또는 C
6-C
12아릴이고,
R
6, R
7 및 R
8 은 각각 독립적으로 H, C
1-C
6알킬, C
1-C
6알콕시 또는 C
6-C
12아릴이고{상기 C
6-C
12아릴의 하나 이상의 H는 C
1-C
6알콕시로 치환될 수 있음},
R
9 는 C
1-C
6알킬 또는 C
6-C
12아릴이고,
R 은 C
1-C
6알킬이다.
구체적으로, 상기 P 는 테트라하이드로피라닐, 메톡시메틸, 메톡시에틸, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리틸, 메톡시페닐디페닐메틸, 비스(메톡시페닐)페닐메틸, 벤질, 파라-메톡시벤질, 디메톡시벤질, 벤조일 또는 tert-부톡시카보닐일 수 있다. 다만 이에 제한되지 않는다.
상기 (2a) 단계는 상기 (1a) 단계와 실질적으로 동일하다. 따라서 중복되는 상세한 설명은 생략한다.
상기 (2b) 단계는 상기 화학식 C의 화합물의 히드록시 보호기를 유지한 채로 상기 화학식 E의 화합물과 커플링시켜 피롤 고리를 형성하는 단계이다. 또한, 상기 (2b) 단계는 피롤 고리화 반응에 사용될 수 있는 용매 하에서 진행될 수 있으며, 메탄올, 에테르, 에틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 헵탄, 사이클로헥산 또는 헥산 등을 이용할 수 있고 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상을 혼합하여 이용할 수 있다. 다만 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 (2b) 단계는 20 내지 30 ℃의 온도조건 또는 용매에 따라 80 내지 90 ℃에서 가열하여 수행될 수 있다.
상기 (2c) 단계는 상기 화학식 F-2의 화합물에서 히드록시 보호기와 디올 보호기를 동시에 제거하는 단계로서, 산 조건에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 산은 포름산, 아세트산, 황산, 염산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 크롬산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 또는 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있고, 이들은 수용액으로 각각 단독으로 또는 2 이상을 혼합하여 이용할 수 있다. 다만 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 (2c) 단계는 히드록시 보호기 또는 디올 보호기의 탈보호화 반응에 사용될 수 있는 용매 하에서 진행될 수 있으며, 구체적으로 메탄올, 테트라하이드로퓨란 또는 물 등을 이용할 수 있으며 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상을 혼합하여 이용할 수 있다. 다만 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 (2c) 단계는 20 내지 30 ℃에서 수행될 수 있다.
상기 (2d) 단계는 상기 (1e) 단계와 실질적으로 동일하다. 따라서 중복되는 상세한 설명은 생략한다.
본 발명에 있어서, 상기 (2a) 내지 (2d) 단계를 포함하는 제조방법은 하기 반응식 2로 요약될 수 있다.
[반응식 2]
본 발명에 있어서, 상기 (2a) 내지 (2d) 단계를 포함하는 제조방법은 P 가 R
3R
4R
5Si- 인 경우에 이용될 수 있다. 다만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 하기 단계들을 포함하는 제조방법에 의하여 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염을 제조할 수 있다.
(3a) 하기 화학식 A-2의 화합물과 하기 화학식 B의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 D의 화합물을 제조하는 단계;
(3b) 상기 화학식 D의 화합물과 하기 화학식 E의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 F-1의 화합물을 제조하는 단계;
(3c) 상기 화학식 F-1의 화합물로부터 하기 화학식 G의 화합물을 제조하는 단계; 및
(3d) 상기 화학식 G의 화합물로부터 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계:
[화학식 A-2]
[화학식 B]
[화학식 D]
[화학식 E]
[화학식 F-1]
[화학식 G]
[화학식 1]
상기 화학식에서, R 은 C
1-C
6알킬이다.
상기 (3a) 단계는 활성 메틸렌 화합물을 알킬화시키는 단계로서, 염기 조건에서 수행될 수 있다. 이때, (3a) 단계는 상기 (1a) 단계에서 설명한 것과 실질적으로 동일하게 수행될 수 있다. 따라서, 중복되는 상세한 설명은 생략한다.
상기 (3b) 단계는 상기 화학식 D의 화합물과 상기 화학식 E의 화합물을 커플링시켜 피롤 고리를 형성하는 단계이다. 상기 (3b) 단계는 상기 (1c) 단계에서 설명한 피롤 고리화 반응과 실질적으로 동일하게 수행될 수 있다. 따라서 중복되는 상세한 설명은 생략한다.
상기 (3c) 단계는 상기 화학식 F-1의 화합물에서 디올의 아세탈 보호기를 제거하는 단계로서, 산조건에서 수행될 수 있다. 이때의 상기 (3c) 단계는 상기 (1d) 단계와 실질적으로 동일하게 수행될 수 있으므로 중복되는 상세한 설명은 생략한다.
상기 (3d) 단계는 상기 화학식 G의 화합물을 염기 조건 하에서 가수분해시킨 후, 이에 칼슘 이온 공급원을 가하여 최종 생성물인 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염을 제조하는 단계이다. 상기 (3d) 단계는 상기 (1e) 단계와 실질적으로 동일하게 수행될 수 있으므로 중복되는 상세한 설명은 생략한다.
본 발명에 있어서, 상기 (3a) 내지 (3d) 단계를 포함하는 제조방법은 하기 반응식 3로 요약될 수 있다.
[반응식 3]
화학식 A의 화합물 및 이의 제조방법
본 발명은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조에 중간체로 이용될 수 있는, 화학식 A-1로 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 A-1]
상기 화학식에서,
P 는 R
1-O-R
2-, R
3R
4R
5Si-, R
6R
7R
8C- 또는 R
9-C(=O)-이고,
R
1 및 R
2 는 각각 독립적으로 C
1-C
6알킬이거나, 서로 결합하여 5원 내지 7원 고리를 형성하고,
R
3, R
4 및 R
5 는 각각 독립적으로 C
1-C
6알킬 또는 C
6-C
12아릴이고,
R
6, R
7 및 R
8 은 각각 독립적으로 H, C
1-C
6알킬, C
1-C
6알콕시 또는 C
6-C
12아릴이고{상기 C
6-C
12아릴의 하나 이상의 H는 C
1-C
6알콕시로 치환될 수 있음},
R
9 는 C
1-C
6알킬 또는 C
6-C
12아릴이다.
상기 P 는 테트라하이드로피라닐, 메톡시메틸, 메톡시에틸, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리틸, 메톡시페닐디페닐메틸, 비스(메톡시페닐)페닐메틸, 벤질, 파라-메톡시벤질, 디메톡시벤질, 벤조일 또는 tert-부톡시카보닐일 수 있다. 다만 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 A-1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다. 구체적으로, 하기 단계들을 포함하는 제조방법에 따라 상기 화학식 A-1로 표시되는 화합물이 제조될 수 있다.
(SA-1) 하기 화학식 a-1의 화합물을 P-X와 반응시켜, 하기 화학식 a-2의 화합물을 제조하는 단계;
(SA-2) 상기 화학식 a-2의 화합물로부터 하기 화학식 a-3의 화합물을 제조하는 단계; 및
(SA-3) 상기 화학식 a-3의 화합물을 하기 화학식 a-4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 A-1의 화합물을 제조하는 단계.
[화학식 a-1]
[화학식 a-2]
[화학식 a-3]
[화학식 a-4]
[화학식 A-1]
상기 화학식에서,
P 는 R
1-O-R
2-, R
3R
4R
5Si-, R
6R
7R
8C- 또는 R
9-C(=O)-이고,
R
1 및 R
2 는 각각 독립적으로 C
1-C
6알킬이거나 서로 결합하여 5원 내지 7원 고리를 형성하고,
R
3, R
4 및 R
5 는 각각 독립적으로 C
1-C
6알킬 또는 C
6-C
12아릴이고,
R
6, R
7 및 R
8 은 각각 독립적으로 H, C
1-C
6알킬, C
1-C
6알콕시 또는 C
6-C
12아릴이고{상기 C
6-C
12아릴의 하나 이상의 H는 C
1-C
6알콕시로 치환될 수 있음},
R
9 는 C
1-C
6알킬 또는 C
6-C
12아릴이고,
R
10 은 C
1-C
6알킬이고,
X 는 할로이다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 A-1의 화합물의 제조방법은 하기 반응식 4로 요약될 수 있다.
[반응식 4]
상기 반응식 4에 따르면, 출발물질로서 화학식 a-1의 화합물인 4-니트로벤질알콜을 보호기(P)로 보호하여 화학식 a-2의 화합물을 제조하고, 화학식 a-2의 화합물에 포함된 니트로 그룹을 아닐린으로 환원시켜 화학식 a-3의 화합물을 제조한 후, 화학식 a-4의 화합물과 크로스 커플링 반응을 통해 화학식 A-1의 화합물을 제조할 수 있다.
본 명세서에서, 「크로스 커플링」은 서로 다른 화합물 사이에서 일어나는 커플링 반응일 수 있다.
또한, 본 발명은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조에 중간체로 이용될 수 있는, 화학식 A-2로 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 A-2]
또한, 본 발명은 상기 화학식 A-2로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다. 구체적으로, 하기 단계들을 포함하는 제조방법에 따라 상기 화학식 A-2로 표시되는 화합물이 제조될 수 있다.
(SA-1) 하기 화학식 a-1의 화합물을 P-X와 반응시켜, 하기 화학식 a-2의 화합물을 제조하는 단계;
(SA-2) 상기 화학식 a-2의 화합물로부터 하기 화학식 a-3의 화합물을 제조하는 단계;
(SA-3) 상기 화학식 a-3의 화합물을 하기 화학식 a-4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 A-1의 화합물을 제조하는 단계; 및
(SA-4) 상기 화학식 A-1의 화합물을 탈보호화시켜 하기 화학식 A-2의 화합물을 제조하는 단계:
[화학식 a-1]
[화학식 a-2]
[화학식 a-3]
[화학식 a-4]
[화학식 A-1]
[화학식 A-2]
상기 화학식에서,
P 는 R
1-O-R
2-, R
3R
4R
5Si-, R
6R
7R
8C- 또는 R
9-C(=O)이고,
R
1 및 R
2 는 각각 독립적으로 C
1-C
6알킬이거나, 서로 결합하여 5원 내지 7원 고리를 형성하고,
R
3, R
4 및 R
5 는 각각 독립적으로 C
1-C
6알킬 또는 C
6-C
12아릴이고,
R
6, R
7 및 R
8 은 각각 독립적으로 H, C
1-C
6알킬, C
1-C
6알콕시 또는 C
6-C
12아릴이고{상기 C
6-C
12아릴의 하나 이상의 H는 C
1-C
6알콕시로 치환될 수 있음},
R
9 는 C
1-C
6알킬 또는 C
6-C
12아릴이고,
R
10 은 C
1-C
6알킬이고,
X 는 할로이다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 A-2의 화합물의 제조방법은 하기 반응식 5로 요약될 수 있다.
[반응식 5]
상기 반응식 5에 따르면, 상기 반응식 4에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 단계를 거쳐 A-1의 화합물을 제조한 후, 히드록시기의 탈보호반응을 통해 A-2의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 B의 화합물의 제조방법
본 발명은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조에 중간체로 이용될 수 있는, 하기 화학식 B로 표시되는 화합물 {2-브로모-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄-1-온}의 제조방법을 제공한다.
[화학식 B]
구체적으로, 하기 단계들을 포함하는 제조방법에 따라 상기 화학식 B로 표시되는 화합물이 제조될 수 있다.
(SB-1) 하기 화학식 b-1의 화합물과 하기 화학식 b-2의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 b-3의 화합물을 제조하는 단계; 및
(SB-2) 상기 화학식 b-3의 화합물을 브롬화시켜 하기 화학식 B의 화합물을 제조하는 단계:
[화학식 b-1]
[화학식 b-2]
[화학식 b-3]
[화학식 B]
본 발명에 있어서, 상기 화학식 B의 화합물의 제조방법은 하기 반응식 6로 요약될 수 있다.
[반응식 6]
상기 반응식 6에 따르면, 출발물질로서 화학식 b-1의 화합물인 플루오로벤젠을 화학식 b-2의 화합물과 프리델-크래프트 아실화 반응시켜 화학식 b-3의 화합물을 제조한 후, 브롬화 반응을 통해 화학식 B의 화합물을 제조할 수 있다.
본 명세서에서, 「프리델-크래프트 아실화 반응」은 Lewis 산 조건에서 방향족 화합물 또는 방향족 화합물 유도체에 염화아실 화합물과의 친전자성 치환반응(Electrophilic Aromatic Substitution;EAS)을 통해 카보닐기가 도입되는 반응일 수 있다.
본 명세서에서, 「브롬화 반응」은 산 또는 염기 조건에서 도입하려고 하는 할로겐 화합물(Br
2)에 의해 케톤의 알파 위치에 Br기가 도입되는 반응일 수 있다.
화학식 C 또는 화학식 D의 화합물 및 이들의 제조방법
본 발명은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조에 중간체로 이용될 수 있는, 화학식 C로 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 C]
상기 화학식에서,
P 는 R
1-O-R
2-, R
3R
4R
5Si-, R
6R
7R
8C- 또는 R
9-C(=O)-이고,
R
1 및 R
2 는 각각 독립적으로 C
1-C
6알킬이거나, 서로 결합하여 5원 내지 7원 고리를 형성하고,
R
3, R
4 및 R
5 는 각각 독립적으로 C
1-C
6알킬 또는 C
6-C
12아릴이고,
R
6, R
7 및 R
8 은 각각 독립적으로 H, C
1-C
6알킬, C
1-C
6알콕시 또는 C
6-C
12아릴이고{상기 C
6-C
12아릴의 하나 이상의 H는 C
1-C
6알콕시로 치환될 수 있음},
R
9 는 C
1-C
6알킬 또는 C
6-C
12아릴이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 C로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다. 구체적으로, 상기 화학식 C로 표시되는 화합물은 하기 화학식 A-1의 화합물과 하기 화학식 B의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 C의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법에 따라 제조될 수 있다.
[화학식 A-1]
[화학식 B]
[화학식 C]
상기 화학식에서,
P 는 R
1-O-R
2-, R
3R
4R
5Si-, R
6R
7R
8C- 또는 R
9-C(=O)-이고,
R
1 및 R
2 는 각각 독립적으로 C
1-C
6알킬이거나, 서로 결합하여 5원 내지 7원 고리를 형성하고,
R
3, R
4 및 R
5 는 각각 독립적으로 C
1-C
6알킬 또는 C
6-C
12아릴이고,
R
6, R
7 및 R
8 은 각각 독립적으로 H, C
1-C
6알킬, C
1-C
6알콕시 또는 C
6-C
12아릴이고{상기 C
6-C
12아릴의 하나 이상의 H는 C
1-C
6알콕시로 치환될 수 있음},
R
9 는 C
1-C
6알킬 또는 C
6-C
12아릴이다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 C의 화합물의 제조방법은 하기 반응식 7로 요약될 수 있다.
[반응식 7]
상기 반응식 7에 따라, 상기 화학식 A-1의 화합물과 화학식 B의 화합물을 염기 조건에서 간단하게 커플링시킴으로써 화학식 C의 화합물을 얻을 수 있다. 이때, 상기 염기 조건을 위해서, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 1,8-디아자비사이클로(5.4.0)언덱-7-엔(DBU), N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA), 트리에탄올아민(TEA), 피리딘, 수소화나트륨, 포타슘 tert-부톡사이드(K[OC(CH
3)
3]) 등을 이용할 수 있고, 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상을 혼합하여 이용할 수 있다. 다만 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조에 중간체로 이용될 수 있는, 화학식 D로 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 D]
또한, 본 발명은 상기 화학식 D로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다. 구체적으로, 상기 화학식 D로 표시되는 화합물은 하기 화학식 A-2의 화합물과 하기 화학식 B의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 D의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법에 따라 제조될 수 있다.
[화학식 A-2]
[화학식 B]
[화학식 D]
본 발명에 있어서, 상기 화학식 D의 화합물의 제조방법은 하기 반응식 8로 요약될 수 있다.
[반응식 8]
상기 반응식 8에 따르면, 상기 반응식 7에서 화학식 A-1의 화합물 대신 화학식 A-2의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 상기 반응식 7에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 반응을 통해 화학식 D의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 F의 화합물 및 이의 제조방법
본 발명은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조에 중간체로 이용될 수 있는, 화학식 F-2로 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 F-2]
상기 화학식에서,
P 는 R
1-O-R
2-, R
3R
4R
5Si-, R
6R
7R
8C- 또는 R
9-C(=O)-이고,
R
1 및 R
2 는 각각 독립적으로 C
1-C
6알킬이거나, 서로 결합하여 5원 내지 7원 고리를 형성하고,
R
3, R
4 및 R
5 는 각각 독립적으로 C
1-C
6알킬 또는 C
6-C
12아릴이고,
R
6, R
7 및 R
8 은 각각 독립적으로 H, C
1-C
6알킬, C
1-C
6알콕시 또는 C
6-C
12아릴이고{상기 C
6-C
12아릴의 하나 이상의 H는 C
1-C
6알콕시로 치환될 수 있음},
R
9 는 C
1-C
6알킬 또는 C
6-C
12아릴이고,
R 은 C
1-C
6알킬이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 F-2로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다. 구체적으로, 상기 화학식 F-2로 표시되는 화합물은 하기 화학식 C의 화합물과 하기 화학식 E의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 F-2의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법에 따라 제조될 수 있다.
[화학식 C]
[화학식 E]
[화학식 F-2]
상기 화학식에서,
P 는 R
1-O-R
2-, R
3R
4R
5Si-, R
6R
7R
8C- 또는 R
9-C(=O)-이고,
R
1 및 R
2 는 각각 독립적으로 C
1-C
6알킬이거나, 서로 결합하여 5원 내지 7원 고리를 형성하고,
R
3, R
4 및 R
5 는 각각 독립적으로 C
1-C
6알킬 또는 C
6-C
12아릴이고,
R
6, R
7 및 R
8 은 각각 독립적으로 H, C
1-C
6알킬, C
1-C
6알콕시 또는 C
6-C
12아릴이고{상기 C
6-C
12아릴의 하나 이상의 H는 C
1-C
6알콕시로 치환될 수 있음},
R
9 는 C
1-C
6알킬 또는 C
6-C
12아릴이고,
R 은 C
1-C
6알킬이다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 F-2의 화합물의 제조방법은 하기 반응식 9로 요약될 수 있다.
[반응식 9]
상기 반응식 9에 따르면, 화학식 C의 화합물과 화학식 E의 화학물이 커플링 반응으로 분자간 축합 반응이 일어나고, 연속적으로 분자내 축합 반응이 일어남으로써 피롤 고리를 포함하는 화학식 F-2의 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조에 중간체로 이용될 수 있는, 화학식 F-1로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 F-1]
상기 화학식에서, R 은 C
1-C
6알킬이다.
구체적으로, 상기 화학식 F-1으로 표시되는 화합물은 하기 화학식 D의 화합물과 화학식 E의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 F-1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법에 따라 제조될 수 있다. 이때, 상기 단계는 에틸아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 용매와, 헥산, 펜탄, 헵탄, 물 및 석유에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 용매가 혼합된 혼합용매를 이용하여 고체상의 화학식 F-1의 화합물을 얻을 수 있다. 다만 이에 제한되지 않는다.
[화학식 D]
[화학식 E]
[화학식 F-1]
상기 화학식에서, R 은 C
1-C
6알킬이다.
상기 혼합용매(제1 용매/제2 용매)는 에틸아세테이트/헥산; 에틸아세테이트/펜탄; 에틸아세테이트/헵탄; 메틸렌클로라이드/헥산; 메틸렌클로라이드/펜탄; 메틸렌클로라이드/헵탄; 클로로포름/펜탄; 클로로포름/헵탄; 테트라하이드로퓨란/헥산; 테트라하이드로퓨란/펜탄; 테트라하이드로퓨란/헵탄; 아세톤/물; 아세톤/헥산; 아세톤/펜탄; 아세톤/헵탄; 아세톤/석유에테르; 메탄올/물; 에탄올/물; 및 이소프로판올/물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있으며, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란/헵탄일 수 있다. 다만 이에 제한되지 않는다.
상기 화학식 F-1의 화합물은, 상기 반응식 9에서 화학식 C의 화합물 대신 화학식 D의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 상기 반응식 9에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 단계를 통해 제조될 수 있다.
화학식 G의 화합물의 제조방법
본 발명은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조에 중간체로 이용될 수 있는, 화학식 G로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
상기 방법은, 하기 화학식 F-1의 화합물 또는 하기 화학식 F-2의 화합물로부터, 하기 화학식 G의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
[화학식 F-1]
[화학식 F-2]
[화학식 G]
상기 화학식에서,
P 는 R
1-O-R
2-, R
3R
4R
5Si-, R
6R
7R
8C- 또는 R
9-C(=O)-이고,
R
1 및 R
2 는 각각 독립적으로 C
1-C
6알킬이거나, 서로 결합하여 5원 내지 7원 고리를 형성하고,
R
3, R
4 및 R
5 는 각각 독립적으로 C
1-C
6알킬 또는 C
6-C
12아릴이고,
R
6, R
7 및 R
8 은 각각 독립적으로 H, C
1-C
6알킬, C
1-C
6알콕시 또는 C
6-C
12아릴이고{상기 C
6-C
12아릴의 하나 이상의 H는 C
1-C
6알콕시로 치환될 수 있음},
R
9 는 C
1-C
6알킬 또는 C
6-C
12아릴이고,
R 은 C
1-C
6알킬이다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 G의 화합물의 제조방법은 상기 화학식 F-1의 화합물 또는 상기 화학식 F-2의 화합물을 이용하여 제조하되, 에틸아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 용매와, 헥산, 펜탄, 헵탄, 물 및 석유에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 용매가 혼합된 혼합용매를 이용함으로써, 상기 화학식 G의 화합물을 고체상으로 수득할 수 있다. 예를 들어, 상기 혼합용매(제1 용매/제2 용매)는 에틸아세테이트/헥산; 에틸아세테이트/펜탄; 에틸아세테이트/헵탄; 메틸렌클로라이드/헥산; 메틸렌클로라이드/펜탄; 메틸렌클로라이드/헵탄; 클로로포름/펜탄; 클로로포름/헵탄; 테트라하이드로퓨란/헥산; 테트라하이드로퓨란/펜탄; 테트라하이드로퓨란/헵탄; 아세톤/물; 아세톤/헥산; 아세톤/펜탄; 아세톤/헵탄; 아세톤/석유에테르; 메탄올/물; 에탄올/물; 및 이소프로판올/물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 조합으로 이용될 수 있다. 다만 이에 제한되지 않는다.
상기 화학식 G의 화합물은, 화학식 F-1 또는 F-2의 화합물이 산 조건에서 탈보호화 반응이 일어나, 히드록시기와 디올이 동시에 탈보호되는 단계를 통해 제조될 수 있다.
본 발명의 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조방법에 따르면, 화합물의 주요 구조부들 각각을 개별적으로 합성한 후 커플링하는 수렴합성 방식으로 수행되므로, 종래 문헌에 개시된 순차합성 방식에 비해 주요 유연물질의 제어가 용이한 장점이 있다. 또한, 본 발명은, 순차합성 경로가 내재하고 있는 위험요소(합성 중간에 실패 시 처음 경로로 돌아가서 합성을 반복해야 하는 등)를 줄여 제조시간을 단축시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조방법에서 사용되는 신규 중간체들은 트리틸과 같은 보호기를 이용하는 경우 고체화로 정제 가능하며, 안정적으로 고수율로 합성할 수 있어서, (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 수율을 높일 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
또한,
1H-NMR은 Brucker사의 AvanceII 500을 사용하여 500 MHz에서 측정하였다.
실시예 1
이하, 구체적인 실시예들을 통하여 본 발명에 대해서 상세히 설명하기로 한다. 다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
실시예 1: 4-메틸-3-옥소-N-(4-((트리틸옥시)메틸)페닐)펜탄아미드의 제조
단계 1: (((4-니트로벤질)옥시)메탄트리일)트리벤젠의 제조
4-니트로벤질알코올(109 g)과 트리틸 클로라이드(198 g)을 CH
2Cl
2(1.5 L)에 녹였다. 반응용액에 트리에틸아민(TEA, 115 g)을 넣고 20 내지 30 ℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 증류수(0.5 L)와 브라인(brine, 0.5 L)으로 세척하였다. 추출한 유기층은 감압농축한 뒤, 무수에탄올(0.25 L)을 넣고, 20 내지 30 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 0 내지 5 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이때, 생성된 고체를 여과한 후, 무수에탄올(0.1 L)로 세척하였고, 55 내지 60 ℃에서 12 시간 동안 진공건조하여 표제 화합물을 얻었다.
고체 225 g (수율 80 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 4.28 (s, 2H).
단계 2: 4-((트리틸옥시)메틸)아닐린의 제조
단계 1에서 얻은 (((4-니트로벤질)옥시)메탄트리일)트리벤젠(203 g)과 아연 파우더(174.5 g)을 메탄올(2 L)에 넣고, 0 내지 5 ℃에서 냉각시켰다. 반응용액에 포름산 암모늄(213.5 g)을 넣고, 2 시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 20 내지 25 ℃로 식힌 후 셀라이트(celite)로 여과하고 CH
2Cl
2(0.5 L)로 세척하여 아연을 제거하였다. 여액을 감압농축하고 CH
2Cl
2(0.8 L)를 투입한 뒤, 깨끗하게 녹을 때까지 교반하였다. 용액을 NaHCO
3 포화수용액(1 L), 증류수(0.5 L), 브라인(0.5 L)로 세척한 후, 유기층은 감압농축하였다. 생성된 고체에 이소프로판올(IPA, 0.25 L)과 에틸아세테이트(EA, 0.15 L)를 넣고, 55 내지 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 이어서 20 내지 30 ℃에서 1 시간, 0 내지 5℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체는 여과 후 IPA (0.2 L)로 세척하였다. 50 내지 55 ℃에서 12 시간 동안 진공건조하여 표제 화합물을 얻었다.
고체 149 g (수율 80 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.03 (NH
2, br s, 2H), 3.85(s, 2H), MH+ 366.
단계 3: 4-메틸-3-옥소-N-(4-((트리틸옥시)메틸)페닐)펜탄아미드의 제조
단계 2에서 얻은 4-((트리틸옥시)메틸)아닐린(134 g)을 톨루엔(1.3 L)에 녹였다. 반응용액에 메틸 4-메틸-3-옥소펜타노에이트(53 g, 1 eq)와 에틸디아민(2.48 ml, 0.1 eq)을 넣었다. 이어서, 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap) 하에서 40 시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 얻어진 반응용액을 20 ℃로 식힌 후 증류수(0.5 L)와 브라인(0.5 L)으로 세척하였다. 유기층을 감압농축하여 표제 화합물을 얻었다.
오일 192 g (110 %, assume a yield 70 %).
실시예 1-1: 4-메틸-3-옥소-N-(4-((트리틸옥시)메틸)페닐)펜탄아미드의 제조
단계 1: (((4-니트로벤질)옥시)메탄트리일)트리벤젠의 제조
실시예 1의 단계 1과 실질적으로 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
고체 225 g (수율 80 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 4.28 (s, 2H).
단계 2: 4-((트리틸옥시)메틸)아닐린의 제조
단계 1에서 얻은 (((4-니트로벤질)옥시)메탄트리일)트리벤젠(40 g)과 아연 파우더(53.04 g)을 메탄올(0.2 L)에 넣고, 20 내지 25 ℃에서 교반시켰다. 반응용액에 염화 암모늄(27.04 g)을 넣고, 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 여과하고 CH
2Cl
2(0.1 L)로 세척하였다. 여액을 감압농축하고 이소프로판올(0.1 L)를 투입한 뒤, 55 내지 60 ℃에서 용해하고 30 내지 40℃에서 1시간 교반 후 10 내지 15 ℃로 냉각하고 1시간 교반 뒤 여과하였다. 얻어진 고체는 여과 후 IPA(0.02 L)로 세척하였다. 50 내지 55 ℃에서 12 시간 동안 진공건조하여 표제 화합물을 얻었다.
고체 32.3 g (수율 87 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.03 (NH
2, br s, 2H), 3.85(s, 2H), MH+ 366.
단계 3: 4-메틸-3-옥소-N-(4-((트리틸옥시)메틸)페닐)펜탄아미드의 제조
실시예 1의 단계 3과 실질적으로 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 2: N-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드의 제조
단계 1: tert-부틸디메틸((4-니트로벤질)옥시)실란의 제조
4-니트로벤질 알코올(300 mg, 1.96 mmol)을 테트라하이드로퓨란(THF, 4 ml)에 녹인 후, 실온에서 교반하였다. 반응용액에 TEA(0.82 ml, 5.88 mmol)과 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(TBDMSCl, 1 M in THF solution, 4.8 ml, 4.80 mmol)를 넣은 후 같은 온도에서 95 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응용액에 EA를 넣고 묽힌 뒤, 증류수로 여러 번 세척하였으며, 추출한 유기층은 MgSO
4를 넣어 건조시킨 후 감압여과하였다. 여액을 감압농축한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
무색 오일 520 mg (수율 99 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H), MH+ 268.
단계 2: 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)아닐린의 제조
단계 1에서 얻은 tert-부틸디메틸((4-니트로벤질)옥시)실란(100 mg)을 MeOH (8 ml)에 묽힌 후, 실온에서 교반하였다. 반응용액에 아연 더스트(zinc dust, 150 mg, 2.24 mmol)와 포름산 암모늄(94 mg, 1.50 mmol)을 넣고, 1 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응용액을 식히고 셀라이트로 여과하여 아연을 제거하였다. 여액은 감압농축한 후 EA로 묽혀 증류수로 여러 번 세척하였고, 추출한 유기층은 MgSO
4를 넣어 건조시킨 후 감압여과 하였다. 여액을 감압농축한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
무색 오일 40 mg (수율 46 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.96 (NH
2, br s, 2H), 4.49(s, 2H), 0.87(s, 9H), 0.03(s, 6H), MH+ 238.
단계 3: N-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드의 제조
단계 2에서 얻은 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)아닐린(500 mg)을 톨루엔(10.5 ml)에 묽힌 후, 실온에서 교반하였고, 반응용액에 TEA(90 ul, 0.63 mmol)와 메틸 4-메틸-3-옥소펜타노에이트(0.34 ml, 2.32 mmol)를 넣고, 110 내지 12 0℃로 2.5 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응용액을 식힌 후 NaHCO
3 포화수용액, 브라인 및 증류수로 세척하였고, 추출한 유기층은 MgSO
4를 넣어 건조시킨 후 감압여과 하였다. 여액을 감압농축한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
연갈색 겔 668 mg (수율 91 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 10.03 (NH, br s, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.75 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H), MH+ 350.
실시예 3: N-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드의 제조
단계 1: 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)아닐린의 제조 (in situ)
4-니트로벤질 알코올(1000 mg, 6.53 mmol)을 THF(13 ml)에 녹인 후, 실온에서 교반하였다. 반응용액에 TEA(1.9 ml, 13.6 mmol)과 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(TBDMSCl, 1 M in THF solution, 10.4 ml, 10.4 mmol)를 넣은 후 같은 온도에서 40 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응용액에 EA를 넣고 묽힌 뒤, 증류수로 여러 번 세척하였고, 추출한 유기층은 MgSO
4를 넣어 건조시킨 후 감압여과 하였다. 여액은 감압농축한 후 MeOH(65 ml)에 묽혀 실온에서 교반하였다. 반응용액에 아연 더스트(2560 mg, 39.2 mmol)와 포름산 암모늄(1650 mg, 26.1 mmol)를 넣고, 4.5 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응용액을 식히고 셀라이트로 여과하여 아연을 제거하였다. 여액은 감압농축한 후 EA로 묽혀 NaHCO
3 포화수용액과 브라인으로 여러 번 세척하였으며, 추출한 유기층은 MgSO
4를 넣어 건조시킨 후 감압여과 하였다. 여액을 감압농축한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
연갈색 오일 954 mg (수율 62 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.95 (NH
2, br s, 2H), 4.49(s, 2H), 0.87(s, 9H), 0.03(s, 6H), MH+ 238.
단계 2: N-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드의 제조
단계 1에서 얻은 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)아닐린(500 mg)을 톨루엔(10.5 ml)에 묽힌 후, 실온에서 교반하였고, 반응용액에 TEA(90 ml, 0.63 mmol)와 메틸 4-메틸-3-옥소펜타노에이트(0.34 ml, 2.32 mmol)를 넣고, 110 내지 120 ℃로 2.5 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응용액을 식힌 후 NaHCO
3 포화수용액, 브라인 및 증류수로 세척하였고, 추출한 유기층은 MgSO
4를 넣어 건조시킨 후 감압여과 하였다. 여액을 감압농축한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
연갈색 겔 668 mg (수율 91 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 10.03 (NH, br s, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.75 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H), MH+ 350.
실시예 4: N-(4-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드의 제조
단계 1: 1-메톡시-4-(((4-니트로벤질)옥시)메틸)벤젠의 제조
4-니트로벤질 알코올(1 g, 6.53 mmol)을 THF(22 ml)에 녹인 후, 실온에서 교반하였다. 반응용액에 TEA(4.6 ml, 32.65 mmol)과 p-메톡시벤질 클로라이드(PMBCl, 2.7 ml, 19.59 mmol)를 넣은 후 65 ℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응용액에 EA를 넣고 묽힌 뒤, NaHCO
3(aq)과 증류수로 여러 번 세척하였다. 추출한 유기층은 MgSO
4를 넣어 건조시킨 후 감압여과하였다. 여액을 감압농축한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
연노란색 오일 680 mg (수율 40 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
단계 2: 4-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)아닐린의 제조
단계 1에서 얻은 1-메톡시-4-(((4-니트로벤질)옥시)메틸)벤젠(680 mg, 2.49 mmol)을 MeOH(25 ml)에 묽힌 후, 실온에서 교반하였다. 반응용액에 아연 더스트(980 mg, 14.93 mmol)와 포름산 암모늄(630 mg, 9.95 mmol)을 넣고, 65 ℃에서 1.5 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응용액을 식히고, 셀라이트로 여과하여 아연을 제거하였다. 여액은 감압농축한 후 EA로 묽힌 뒤, NaHCO
3(aq)과 증류수로 여러 번 세척하였다. 추출한 유기층은 MgSO
4를 넣어 건조시킨 후 감압여과 하였다. 여액을 감압농축한 후에 표제 화합물을 얻었다.
노란색 오일 600 mg (수율 99 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.04 (br s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), MH+ 244.
단계 3: N-(4-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드의 제조
단계 2에서 얻은 4-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)아닐린(600 mg, 2.47 mmol)을 톨루엔(25 ml)에 묽힌 후, 실온에서 교반하였다. 반응용액에 TEA(0.1 ml, 0.81 mmol)과 메틸 4-메틸-3-옥소펜타노에이트(0.4 ml, 2.71 mmol)를 넣고, 110 ℃에서 6 시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 식히고 EA를 넣고 묽힌 뒤, NaHCO
3(aq)과 증류수로 여러 번 세척하였다. 추출한 유기층은 MgSO
4를 넣어 건조시킨 후 감압여과 하였다. 여액을 감압농축한 후에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
오렌지색 오일 620 mg (수율 70 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 10.07 (br s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.42 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.75 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 7.0 Hz, 6H), MH+ 356.
실시예 5: N-(4-(((4-메톡시페닐)디페닐메톡시)메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드의 제조
단계 1: ((4-메톡시페닐)((4-니트로벤질)옥시)메틸렌)디벤젠의 제조
실시예 2의 단계 1에서 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 대신 메톡시페닐-디페닐메탄-1-일 클로라이드를 이용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다(실온, 20 시간).
흰색 고체 (수율 68 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H).
단계 2: 4-(((4-메톡시페닐)디페닐메톡시)메틸)아닐린의 제조
실시예 2의 단계 2에서 tert-부틸디메틸((4-니트로벤질)옥시)실란 대신 ((4-메톡시페닐)((4-니트로벤질)옥시)메틸렌)디벤젠을 이용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다(실온, 15.5 시간).
무색 결정 (수율 73 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6):δ 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.04 (NH
2, br s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), MH+ 396.
단계 3: N-(4-(((4-메톡시페닐)디페닐메톡시)메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드의 제조
실시예 1의 단계 3에서 4-((트리틸옥시)메틸)아닐린 대신 4-(((4-메톡시페닐)디페닐메톡시)메틸)아닐린을 이용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 6: N-(4-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드의 제조
단계 1: 4,4‘-(((4-니트로벤질)옥시)(페닐)메틸렌)비스(메톡시벤젠)의 제조
실시예 2의 단계 1에서 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 대신 4,4‘-(클로로(페닐)메틸렌)비스(메톡시벤젠)을 이용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다(실온, 15.5 시간).
흰색 고체(수율 79 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 4.26 (s, 2H).
단계 2: 4-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)아닐린의 제조
실시예 2의 단계 2에서 tert-부틸디메틸((4-니트로벤질)옥시)실란 대신 4,4‘-(((4-니트로벤질)옥시)(페닐)메틸렌)비스(메톡시벤젠)을 이용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
무색 겔 (수율 84 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 6.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.03 (NH
2, br s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.74 (s, 6H), MH+ 426.
단계 3: N-(4-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드의 제조
실시예 1의 단계 3에서 4-((트리틸옥시)메틸)아닐린 대신 4-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)아닐린을 이용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 7: N-(4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드의 제조
단계 1: tert-부틸((4-니트로벤질)옥시)디페닐실란의 제조
본 단계에서는 TBDMS-Cl 대신 tert-부틸디페닐실릴 클로라이드(TBDPS-Cl)를 사용한 것 외에는 실시예 2의 단계 1과 동일한 방법으로 공정을 수행하여 tert-부틸((4-니트로벤질)옥시)디페닐실란을 얻었다(RT, 67 시간).
흰색 고체 (수율 81 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.66-7.65 (m, 3H), 7.64-7.63 (m, 3H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.47 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 4H), 4.92 (s, 2H), 1.06 (s, 9H).
단계 2: 4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메딜)아닐린의 제조
실시예 2의 단계 2와 동일한 방법으로 공정을 수행하여 4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메딜)아닐린을 제조하였다.
단계 3: N-(4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드의 제조
실시예 2의 단계 3과 동일한 방법 공정을 수행하여 N-(4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드을 제조하였다.
실시예 8: 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄-1-온의 제조
단계 1: 1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄-1-온의 제조
플루오로벤젠(216 g, 8 eq)과 AlCl
3(75g, 1.2 eq)을 0 내지 5 ℃로 냉각시킨 후, 2-페닐아세틸 클로라이드(62 ml, 1 eq)을 천천히 적가한 후, 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응용액에 2 N HCl(0.28 L)을 넣고, NaHCO
3 포화수용액(0.11 L), 증류수(0.11 L) 및 브라인(0.11 L)로 세척하였다. 유기층을 감압농축한 뒤 IPA(0.26 L)를 넣고, 반응물을 55 내지 60℃에서 1 시간, 20 내지 30 ℃에서 1 시간, 0 내지 5 ℃에서 2 시간 동안 교반하여 고체를 생성하였다. 생성된 고체를 여과하고 IPA(0.06 L)로 세척하였으며, 50 내지 55 ℃에서 12 시간 동안 진공건조하여 표제 화합물을 얻었다.
고체 80 g (수율 70 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 8.15-8.11 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 3H), 4.39 (s, 2H), MH+ 215.
단계 2: 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄-1-온의 제조
단계 1에서 얻은 1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄-1-온(144 g, 1 eq)을 CH
2Cl
2(1.4 L)에 녹인 반응용액에 HBr(2.88 ml, 0.01 eq)를 적가한 후 0 내지 5 ℃로 냉각시켰다. Br
2(34.56 ml, 2 eq)를 CH
2Cl
2(0.29 L)에 묽힌 후 1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄-1-온 용액에 적가하였다. 이어서, 반응용액에 5 % Na
2SO
3(0.29 L)를 넣고 20 내지 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. CH
2Cl
2층을 분리한 후 5 % Na
2SO
3(0.29 L)로 두 번 더 세척하였다. 5 % NaHCO
3(0.29 L)를 넣고 20 내지 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. CH
2Cl
2층을 분리한 후 5 % NaCl(0.29 L)로 세척하였다. 유기층에 MgSO
4(30 g)를 넣고 건조 후 여과하였다. 여과액을 감압농축한 뒤 헥산(0.4 L)을 넣고 20 내지 30 ℃에서 1 시간, 0 내지 5 ℃에서 2 시간 동안 교반하여 고체를 생성하였다. 생성된 고체를 여과하고, 헥산(0.2 L)로 세척하였으며, 25 내지 30 ℃에서 12 시간 동안 진공건조하여 표제 화합물을 얻었다.
고체 184 g (수율 93 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 8.18-8.14 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 5H), 7.18 (s, 1H).
실시예 9: 2-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐에틸)-4-메틸-3-옥소-N-(4-((트리틸옥시)메틸)페닐)펜탄아미드의 제조
실시예 1에서 얻은 4-메틸-3-옥소-N-(4-((트리틸옥시)메틸)페닐)펜탄아미드(52.6 g)를 아세톤(0.5 L)에 묽힌 후, K
2CO
3(31.2 g, 2 eq)를 넣고 20 내지 30 ℃에서 교반하였다. 반응용액에 실시예 8에서 얻은 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄-1-온(33.1 g, 1 eq)을 넣고, 같은 온도에서 18 시간 동안 교반 후, 3 시간 동안 환류시켰다. 반응종결 후 K
2CO
3를 여과하고 CH
2Cl
2(0.1L)로 세척하였다. 이어서, 반응용액을 증류수(0.1 L)와 브라인(0.1 L)으로 세척한 후 갑압농축하였다. 농축액에 MeOH(0.15 L)를 넣고 55 내지 60 ℃에서 1 시간, 20 내지 30 ℃에서 2 시간 동안 교반하여 고체를 생성하였다. 생성된 고체를 여과하고 MeOH(20 ml)로 세척하였으며, 50 내지 55 ℃에서 12 시간 동안 진공건조하여 표제 화합물을 얻었다.
고체 33 g (수율 42 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 10.21 (NH, br s, 1H), 8.14-8.12 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 7.37-7.34 (m, 8H), 7.31-7.25 (m, 9H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.91 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 1.17(d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 9-1: 2-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐에틸)-4-메틸-3-옥소-N-(4-((트리틸옥시)메틸)페닐)펜탄아미드의 제조
실시예 1에서 얻은 4-메틸-3-옥소-N-(4-((트리틸옥시)메틸)페닐)펜탄아미드(43.0 g)를 5 % 아세톤(0.25 L)에 묽힌 후, 실온에서 20 분간 교반하여 용해시켰다. K
2CO
3(19.17 g, 1.56 eq)를 넣고 10 분간 교반하였다. 반응 용액에 실시예 8에서 얻은 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄-1-온(29.98 g, 1.1 eq)을 넣고, 25 내지 35℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응종결 후 정제수(0.25 L)을 투입하여 1 시간 교반한 후 생성된 고체를 여과하였다. 정제수 및 메탄올의 혼합액으로 세척하였다. 습제 상태의 고체에 메탄올(0.41 L)를 넣고 60 내지 65 ℃에서 1 시간 동안 환류한 후, 20 내지 30 ℃로 냉각하고 1 시간 동안 교반하여 고체를 생성하였다. 생성된 고체를 여과하고 MeOH(30 ml)로 세척하였으며, 60 내지 65 ℃에서 12 시간 동안 진공건조하여 표제 화합물을 얻었다.
고체 42.2 g (수율 68 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 10.21 (NH, br s, 1H), 8.14-8.12 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 7.37-7.34 (m, 8H), 7.31-7.25 (m, 9H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.91 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 1.17(d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 10: N-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)-2-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐에틸)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드의 제조
실시예 2에서 얻은 N-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드(605 mg, 1.73 mmol)를 아세톤(6.5 ml)에 묽힌 후, K
2CO
3(620 mg, 4.50 mmol)을 넣고 실온에서 교반하였다. 반응용액에, 아세톤(2 ml)에 묽힌 실시예 8에서 얻은 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄-1-온(530 mg, 1.78 mmol)을 첨가하였다. 같은 온도에서 66 시간 동안 더 교반한 뒤, 감압여과하여 K
2CO
3를 제거하였다. 여액은 감압농축한 후 EA로 묽혀 브라인으로 여러 번 세척하였고, 추출한 유기층은 Na
2SO
4를 넣어 건조시킨 후 감압여과하였다. 여액을 감압농축한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
흰색 고체 381 mg (수율 39 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 10.16 (NH, br s, 1H), 8.14-8.11 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16-7.14 (m, 3H), 5.42 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.90 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.04 (s, 6H), MH+ 562.
실시예 11: 2-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐에틸)-N-(4-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드의 제조
실시예 4에서 얻은 N-(4-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드(620 mg, 1.74 mmol)를 아세톤(5.8 ml)에 묽힌 후, 실온에서 교반하였다. 반응용액에 K
2CO
3(626 ml, 4.54 mmol)을 녹인 후, 실시예 8에서 얻은 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄-1-온(510 mg, 1.74 mmol)을 아세톤(2 ml)에 묽혀 적가하고, 실온에서 31 시간 동안 교반하였다. 이어서, EA를 넣고 묽힌 뒤, 브라인으로 여러 번 세척하였다. 추출한 유기층은 MgSO
4를 넣어 건조시킨 후 감압여과하였다. 여액을 감압농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
노란색 오일 630 mg (64 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 10.19 (br s, 1H), 8.14-8.11 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.31-7.29 (m, 3H), 7.27 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 7.20 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.43 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.90 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H), MH+ 568.
실시예 12: tert-부틸 2-((4R,6R)-6-(2-(3-((4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)카바모일)-5-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-4-페닐-1H-피롤-1-일)에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조
실시예 10에서 얻은 N-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)-2-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐에틸)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드(258 mg)를 헵탄/THF/톨루엔(6 ml/1.5 ml/1.5 ml)에 녹인 후, tert-부틸 2-((4R,6R)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(190 mg, 0.69 mmol)와 피발산(47 mg, 0.46 mmol)을 넣고 90 ℃에서 20.5 시간 동안 가열하였다. 실온에서 식힌 반응용액은 EA에 묽힌 뒤 NaHCO
3 포화수용액, 브라인, 증류수로 세척하였다. 추출한 유기층은 Na
2SO
4를 넣어 건조시킨 후 감압여과하였다. 여액을 감압농축한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
노란색 고체 190 mg (수율 52 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 9.78 (NH, br s, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08-7.07 (m, 4H), 7.02-6.98 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.21 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 15.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 15.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 1.63-1.50 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.38-1.31 (m, 1H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.31 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.94-0.89 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
실시예 13: tert-부틸 2-((4R,6R)-6-(2-(2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-4-((4-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)페닐)카바모일)-3-페닐-1H-피롤-1-일)에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조
실시예 11에서 얻은 2-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐에틸)-N-(4-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드(630 mg, 1.11 mmol)를 헵탄/THF/톨루엔(16 ml/4 ml/3 ml)에 묽힌 후, 실온에서 교반하였다. 반응용액에 피발산(170 mg, 1.66 mmol)을 녹였다. tert-부틸 2-((4R,6R)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(455 mg, 1.66 mmol)를 톨루엔(1 ml)에 묽힌 후, 반응용액에 적가하였다. 이어서, 반응용액은 95 ℃에서 32 시간 동안 환류시켰고, 얻어진 반응용액을 EA를 넣고 묽힌 뒤, NaHCO
3(aq)와 증류수, 브라인으로 여러 번 세척하였다. 추출한 유기층은 MgSO
4를 넣어 건조시킨 후 감압여과하였다. 여액을 감압농축한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
연노란색 오일 350 mg (수율 40 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 9.81 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27-7.25 (m, 4H), 7.24-7.18 (m, 4H), 7.08-7.07 (m, 4H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.30 (dd, J = 15.5 Hz, 5.0 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 15.5 Hz, 3.0 Hz, 1H), 1.62-1.50 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.37 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.34-1.32 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.92 (q, J = 12.5 Hz, 1H), MH+ 805.
실시예 14: (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조
단계 1: tert-부틸 (3R,5R)-7-(2-(4-플루오로페닐)-4-((4-(하이드록시메틸)페닐)카바모일)-5-이소프로필-3-페닐-1H-피롤-1-일)-3,5-디하이드록시헵타노네이트의 제조
실시예 12에서 얻은 tert-부틸 2-((4R,6R)-6-(2-(3-((4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)카바모일)-5-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-4-페닐-1H-피롤-1-일)에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(170 mg)를 THF(5 ml)에 녹인 후, 1N HCl 수용액(5 ml)를 넣고 실온에서 17.5 시간 동안 교반하였다. 반응용액에 EA를 넣고 묽힌 뒤, 증류수로 여러 번 세척하였다. 추출한 유기층은 Na
2SO
4를 넣어 건조시킨 후 감압여과하였다. 여액을 감압농축한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
흰색 고체 79 mg (수율 58 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 9.72 (NH, br s, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08-7.06 (m, 4H), 7.02-6.98 (m, 1H), 5.03 (OH, t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.66 (OH, d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.60 (OH, d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.84-3.74 (m, 2H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.23 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 14.8 Hz, 7.5 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 14.8 Hz, 7.5 Hz, 1H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.45-1.38 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.32-1.27 (m, 1H), MH+ 645
단계 2: (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조
MeOH와 THF가 1:1(부피비)로 혼합된 혼합물 내에 단계 1에서 얻은 tert-부틸 (3R,5R)-7-(2-(4-플루오로페닐)-4-((4-(하이드록시메틸)페닐)카바모일)-5-이소프로필-3-페닐-1H-피롤-1-일)-3,5-디하이드록시헵타노네이트를 0 ℃로 냉각시키고, NaOH 펠렛을 첨가하였다. 그 후 반응용액을 주위 온도에서 교반하였다. 에스테르 가수분해 종료 시에, 용매를 제거하고 잔류물을 물에 용해시키고 수성층을 에테르로 세정하였다. 이어서, (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-4-(4-히드록시 메틸-페닐아미노)카보닐)-5-이소프로필-3-페닐-피롤-1-일]-3,5-디히드록시헵탄산의 나트륨염 수용액에 아세트산칼슘(0.55 eq) 수용액 (1 M)을 적상으로 첨가하였다. 백색 침전물을 수득하고 여과하여 다량의 물로 세정하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 제조하였다.
백색 고체 (수율 63.4 %);
1H NMR (DMSO-d
6):δ 1.22-1.62(m, 11H), 1.98 (dd, J = 15 Hz, 8.1 Hz, 1H), 2.06-2.16 (m, 1H), 3.25-3.37 (m, 2H), 3.57 (br s, 2H), 3.80 (br s, 1H), 4.43 (s, 2H), 7.03-7.28 (m, 12H), 7.50 (d, J = 6H, 2H), 9.80 (s, 1H).
MS (양이온 모드): m/z 589 (Acid+1).
실시예 15: (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조
단계 1: 2-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐에틸)-N-(4-(하이드록시메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드의 제조
실시예 9에서 얻은 2-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐에틸)-4-메틸-3-옥소-N-(4-((트리틸옥시)메틸)페닐)펜탄아미드(270 g)를 CH
2Cl
2(5.4 L), MeOH(1.35 L)에 녹인 후 TFA(300 ml)을 넣고 30 내지 35 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 20 ℃로 식힌 후 NaHCO
3 포화수용액(3 L), 증류수(3 L)와 브라인(3 L)으로 세척하였다. 유기층을 감압농축한 뒤 톨루엔(1.08 L)를 넣었다. 55 내지 60 ℃에서 30분 간 교반한 후 헵탄(1.62 L)을 넣고 더 교반하였다. 반응용액을 55 내지 60 ℃에서 1 시간, 20 내지 30 ℃에서 1 시간, 0 내지 5 ℃에서 2 시간 동안 교반하여 고체를 생성하였다. 생성된 고체를 여과하고 헵탄(0.4 L)으로 세척하였다. 50 내지 55 ℃에서 12 시간 동안 진공건조하여 표제 화합물을 얻었다.
고체 157.5 g (90 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 10.12 (NH, br s, 1H), 8.14-8.11 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25-7.21 (m, 4H), 7.16-7.12 (m, 3H), 5.41 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.06 (OH, t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.90 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 1.16(d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H), MH+ 448.
단계 2: tert-부틸 2-((4R,6R)-6-(2-(2-(4-플루오로페닐)-4-((4-(하이드록시메틸)페닐)카바모일)-5-이소프로필-3-페닐-1H-피롤-1-일)에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조
단계 1에서 얻은 2-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐에틸)-N-(4-(하이드록시메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드(140 g, 1 eq), tert-부틸 2-((4R,6R)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(128 g, 1.5 eq) 및 피발산(33 g, 1.03 eq)을 헵탄/톨루엔/THF(1.18 L/0.42 L/0.42 L)의 혼합 용매에 넣었다. 반응용액을 딘-스타크 트랩 하에서 밤새 환류시켜 물을 제거하였다. 반응용액을 20 ℃로 식힌 후 감압농축하였고, 농축액에 CH
2Cl
2(1.4 L)를 넣은 후 교반하였다. 증류수(0.7 L)로 CH
2Cl
2층을 2 회 세척하였다. CH
2Cl
2층을 감압농축한 뒤, IPA(1.86 L)를 넣고 깨끗하게 녹을 때까지 교반하였다. 반응용액을 60 내지 65 ℃에서 1 시간 동안 더 교반하였다. 증류수(0.56 L)를 넣고 20 내지 30 ℃로 냉각시킨 후 20 내지 30 ℃에서 2 시간, 0 내지 5℃에서 1 시간 동안 교반하여 고체를 생성하였다. 생성된 고체를 여과하고 IPA(0.14 L)와 증류수(0.14 L)로 세척하였고, 50 내지 55 ℃에서 12 시간 동안 진공건조하여 표제 화합물을 얻었다.
고체 150 g (70 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 9.74 (NH, br s, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 4H), 7.08-7.07 (m, 4H), 7.02-6.98 (m, 1H), 5.03 (OH, t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.21 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 15.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 15.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 1.63-1.50 (m, 2H), 1.40-1.33 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.31 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.92 (q, J = 12.0 Hz, 1H), MH+ 685.
단계 3: tert-부틸 (3R,5R)-7-(2-(4-플루오로페닐)-4-((4-(하이드록시메틸)페닐)카바모일)-5-이소프로필-3-페닐-1H-피롤-1-일)-3,5-디하이드록시헵타노네이트의 제조
단계 2에서 얻은 tert-부틸 2-((4R,6R)-6-(2-(3-((4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)카바모일)-5-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-4-페닐-1H-피롤-1-일)에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(5 g)를 메탄올(37 ml)과 THF(37 ml)에 녹인 후, 1N HCl 수용액(37 ml)를 넣고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응용액에 EA를 넣고 묽힌 뒤, 증류수와 브라인으로 여러 번 세척하였다. 추출한 유기층은 Na
2SO
4를 넣어 건조시킨 후 감압여과하였다. 여액을 감압농축한 뒤 EA와 헥산을 넣고 재결정으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
백색 고체 4.6 g (수율 quantitative);
1H NMR (500 MHz, CDCl
3): 7.24-7.14 (m, 9H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (br s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.45-4.08 (m, 2H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.58 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 1H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.27-1.22 (m, 2H), MH+ 645.
단계 4: (3R,5R)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-((4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카보닐)-피롤-1-일)-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조
단계 3에서 얻은 tert-부틸 (3R,5R)-7-(2-(4-플루오로페닐)-4-((4-(하이드록시메틸)페닐)카바모일)-5-이소프로필-3-페닐-1H-피롤-1-일)-3,5-디하이드록시헵타노네이트(4.19 g)를 MeOH(65 ml)와 THF(65 ml)에 녹인 후 ice bath 하에서 교반하였다. NaOH 펠렛(5 eq, 1.3 g)을 넣고 실온에서 1 시간 동안 더 교반하였다. 반응용액을 감압농축한 뒤 생성된 고체가 다 녹을 때까지 증류수(44 ml)를 넣었다. 반응용액을 감압농축한 후 고체가 깨끗하게 녹을 때까지 증류수(430 ml)를 넣었다. 1M Ca(OAc)
2 수용액(3.6 ml)을 천천히 적가하며, 실온에서 15.5 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 감압여과한 후, 증류수로 여러 번 세척하여 여과한 고체를 오븐에서 건조시켰다.
백색 고체 2.98 g (수율 76 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 9.78 (br s, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.19 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09-7.05 (m, 4H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.41 (br s, 1H), 5.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.39 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.79-3.69 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.22 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 15.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 15.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 1.63-1.57 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.41-1.36 (m, 1H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.23-1.16 (m, 1H), MH+ (acid+1) 589.
실시예 16: (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조
단계 1: 2-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐에틸)-N-(4-(하이드록시메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드의 제조
실시예 11에서 얻은 2-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐에틸)-N-(4-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드(18.6 mg, 0.03 mmol)에 TFA(0.2 ml, 2.62 mmol)를 적가한 후, 실온에서 44 시간 동안 교반하였다. 반응용액에 EA를 넣고 묽힌 뒤, 브라인으로 여러 번 세척하였다. 추출한 유기층은 MgSO
4를 넣어 건조시킨 후 감압여과하였다. 여액을 감압농축한 뒤 표제 화합물을 얻었다. LC/mass 확인 시 9 %의 수율로 얻어진 것을 확인하였다.
MH+ 448.
단계 2: tert-부틸 2-((4R,6R)-6-(2-(2-(4-플루오로페닐)-4-((4-(하이드록시메틸)페닐)카바모일)-5-이소프로필-3-페닐-1H-피롤-1-일)에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조
실시예 15의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
고체 150 g (70 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 9.74 (NH, br s, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 4H), 7.08-7.07 (m, 4H), 7.02-6.98 (m, 1H), 5.03 (OH, t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.21 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 15.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 15.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 1.63-1.50 (m, 2H), 1.40-1.33 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.31 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.92 (q, J = 12.0 Hz, 1H), MH+ 685.
단계 3: tert-부틸 (3R,5R)-7-(2-(4-플루오로페닐)-4-((4-(하이드록시메틸)페닐)카바모일)-5-이소프로필-3-페닐-1H-피롤-1-일)-3,5-디하이드록시헵타노네이트의 제조
실시예 15의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
백색 고체 (수율 96 %);
1H NMR (500 MHz, CDCl
3): 7.24-7.14 (m, 9H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (br s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.45-4.08 (m, 2H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.58 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 1H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.27-1.22 (m, 2H), MH+ 645.
단계 4: (3R,5R)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-((4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카보닐)-피롤-1-일)-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조
실시예 15의 단계 4와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
백색 고체 (수율 76 %);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 9.78 (br s, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.19 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09-7.05 (m, 4H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.41 (br s, 1H), 5.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.39 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.79-3.69 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.22 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 15.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 15.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 1.63-1.57 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.41-1.36 (m, 1H)화합무, 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.23-1.16 (m, 1H), MH+ (acid+1) 589.
실시예 17: (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조
단계 1: N-(4-(하이드록시메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드의 제조
실시예 1의 단계 3에서 얻은 4-메틸-3-옥소-N-(4-((트리틸옥시)메틸)페닐)펜탄아미드(350.6 g, 0.734 mol)를 THF(1 L)에 투입하였다. c-HCl(223.0 g, 2.202 mol, 3 eq)을 천천히 투입하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고 정제수(300 g), CH
2Cl
2(500 g)을 투입하였다. 45 % KOH 수용액(166 g)을 투입하여 반응액의 pH를 12.0 ~ 12.5로 조정하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 정치하고 유기층(하층)을 분리하여 폐기하였다. 수층에 c-HCl 수용액을 투입하여 반응액의 pH를 5.0 ~ 6.0으로 조정하고 CH
2Cl
2(300 g)을 투입하여 추출하였다. CH
2Cl
2층을 정제수로 세척하고 유기층을 농축하였다. 반응액에 톨루엔을 투입하여 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후 톨루엔으로 세척하여 45 내지 50 ℃에서 12 시간 진공건조시켰다.
수율 50 %;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 10.01 (NH, br s, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.09 (OH, t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.75 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 7.0 Hz, 6H), MH+ 236.
단계 2: 2-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐에틸)-N-(4-(하이드록시메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드의 제조
단계 1에서 얻은 N-(4-(하이드록시메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드(200.0 g, 0.850 mol), 실시예 8에서 얻은 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)-2-페닐에탄-1-온(249.2 g, 0.850 mol), K
2CO
3(352.4 g, 2.55 mol, 3 eq), KI(14.1 g, 0.085 mol, 0.1 eq)을 아세톤(3 L)에 투입하였다. 실온에서 42 시간 동안 교반하고 반응물을 농축하고 정제수(2 L), EA(3 L)를 투입하고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 정치하고 수층(하층)을 분리하여 폐기하였다. 유기층을 농축하고 톨루엔 및 헵탄으로 결정화하였다. 생성된 고체를 여과한 후 톨루엔으로 세척하여 45 내지 50℃에서 12 시간 진공 건조시켰다.
수율 : 40 %;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 10.12 (NH, br s, 1H), 8.14-8.11 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25-7.21 (m, 4H), 7.16-7.12 (m, 3H), 5.41 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.06 (OH, t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.90 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 1.16(d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H), MH+ 448.
단계 3: tert-부틸 2-((4R,6R)-6-(2-(2-(4-플루오로메틸)-4-((4-(하이드록시메틸)페닐)카바모일)-5-이소프로필-3-페닐-1H-피롤-1-일)에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조
실시예 15의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 9.74 (NH, br s, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 4H), 7.08-7.07 (m, 4H), 7.02-6.98 (m, 1H), 5.03 (OH, t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.21 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 15.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 15.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 1.63-1.50 (m, 2H), 1.40-1.33 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.31 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.92 (q, J = 12.0 Hz, 1H), MH+ 685.
단계 4: tert-부틸 (3R,5R)-7-(2-(4-플루오로페닐)-4-((4-(하이드록시메틸)페닐)카바모일)-5-이소프로필-3-페닐-1H-피롤-1-일)-3,5-디하이드록시헵타노네이트의 제조
실시예 15의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl
3): 7.24-7.14 (m, 9H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (br s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.45-4.08 (m, 2H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.58 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 1H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.27-1.22 (m, 2H), MH+ 645
단계 5: (3R,5R)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-((4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카보닐)-피롤-1-일)-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조
실시예 15의 단계 4와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 9.78 (br s, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.19 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09-7.05 (m, 4H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.41 (br s, 1H), 5.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.39 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.79-3.69 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.22 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 15.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 15.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 1.63-1.57 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.41-1.36 (m, 1H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.23-1.16 (m, 1H), MH+ (acid+1) 589.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
Claims (20)
- (1a) 하기 화학식 A-1의 화합물과 하기 화학식 B의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 C의 화합물을 제조하는 단계;(1b) 상기 화학식 C의 화합물을 탈보호화시켜, 하기 화학식 D의 화합물을 제조하는 단계;(1c) 상기 화학식 D의 화합물과 하기 화학식 E의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 F-1의 화합물을 제조하는 단계;(1d) 상기 화학식 F-1의 화합물을 탈보호화시켜 하기 화학식 G의 화합물을 제조하는 단계; 및(1e) 상기 화학식 G의 화합물로부터 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는,(3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조방법:[화학식 A-1]
[화학식 B]
[화학식 C]
[화학식 D]
[화학식 E]
[화학식 F-1]
[화학식 G]
[화학식 1]
상기 화학식에서,P 는 R 1-O-R 2-, R 3R 4R 5Si-, R 6R 7R 8C- 또는 R 9-C(=O)-이고,R 1 및 R 2 는 각각 독립적으로 C 1-C 6알킬이거나, 서로 결합하여 5원 내지 7원 고리를 형성하고,R 3, R 4 및 R 5 는 각각 독립적으로 C 1-C 6알킬 또는 C 6-C 12아릴이고,R 6, R 7 및 R 8 은 각각 독립적으로 H, C 1-C 6알킬, C 1-C 6알콕시 또는 C 6-C 12아릴이고{상기 C 6-C 12아릴의 하나 이상의 H는 C 1-C 6알콕시로 치환될 수 있음},R 9 은 C 1-C 6알킬 또는 C 6-C 12아릴이고,R 은 C 1-C 6알킬이다. - 제1항에 있어서, P 는 R 6R 7R 8C- 인 제조방법.
- (2a) 하기 화학식 A-1의 화합물과 하기 화학식 B의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 C의 화합물을 제조하는 단계;(2b) 상기 화학식 C의 화합물과 하기 화학식 E의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 F-2의 화합물을 제조하는 단계;(2c) 상기 화학식 F-2의 화합물을 탈보호화시켜, 하기 화학식 G의 화합물을 제조하는 단계; 및(2d) 상기 화학식 G의 화합물로부터 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는,(3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조방법:[화학식 A-1]
[화학식 B]
[화학식 C]
[화학식 E]
[화학식 F-2]
[화학식 G]
[화학식 1]
상기 화학식에서,P 는 R 1-O-R 2-, R 3R 4R 5Si-, R 6R 7R 8C- 또는 R 9-C(=O)-이고,R 1 및 R 2 는 각각 독립적으로 C 1-C 6알킬이거나, 서로 결합하여 5원 내지 7원 고리를 형성하고,R 3, R 4 및 R 5 는 각각 독립적으로 C 1-C 6알킬 또는 C 6-C 12아릴이고,R 6, R 7 및 R 8 은 각각 독립적으로 H, C 1-C 6알킬, C 1-C 6알콕시 또는 C 6-C 12아릴이고{상기 C 6-C 12아릴의 하나 이상의 H는 C 1-C 6알콕시로 치환될 수 있음},R 9 는 C 1-C 6알킬 또는 C 6-C 12아릴이고,R 은 C 1-C 6알킬이다. - 제3항에 있어서, P 는 R 3R 4R 5Si- 인 제조방법.
- (3a) 하기 화학식 A-2의 화합물과 하기 화학식 B의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 D의 화합물을 제조하는 단계;(3b) 상기 화학식 D의 화합물과 하기 화학식 E의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 F-1의 화합물을 제조하는 단계;(3c) 상기 화학식 F-1의 화합물을 탈보호화시켜, 하기 화학식 G의 화합물을 제조하는 단계; 및(3d) 상기 화학식 G의 화합물로부터 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는,(3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조방법:[화학식 A-2]
[화학식 B]
[화학식 D]
[화학식 E]
[화학식 F-1]
[화학식 G]
[화학식 1]
상기 화학식에서, R 은 C 1-C 6알킬이다. - 하기 화학식 A-1로 표시되는 화합물:[화학식 A-1]
상기 화학식에서,P 는 R 1-O-R 2-, R 3R 4R 5Si-, R 6R 7R 8C- 또는 R 9-C(=O)-이고,R 1 및 R 2 는 각각 독립적으로 C 1-C 6알킬이거나, 서로 결합하여 5원 내지 7원 고리를 형성하고,R 3, R 4 및 R 5 는 각각 독립적으로 C 1-C 6알킬 또는 C 6-C 12아릴이고,R 6, R 7 및 R 8 은 각각 독립적으로 H, C 1-C 6알킬, C 1-C 6알콕시 또는 C 6-C 12아릴이고{상기 C 6-C 12아릴의 하나 이상의 H는 C 1-C 6알콕시로 치환될 수 있음},R 9 는 C 1-C 6알킬 또는 C 6-C 12아릴이다 - 제6항에 있어서,상기 P 는 테트라하이드로피라닐, 메톡시메틸, 메톡시에틸, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리틸, 메톡시페닐디페닐메틸, 비스(메톡시페닐)페닐메틸, 벤질, 파라-메톡시벤질, 디메톡시벤질 또는 벤조일인, 화합물.
- (SA-1) 하기 화학식 a-1의 화합물을 P-X와 반응시켜, 하기 화학식 a-2의 화합물을 제조하는 단계;(SA-2) 상기 화학식 a-2의 화합물로부터 하기 화학식 a-3의 화합물을 제조하는 단계;(SA-3) 상기 화학식 a-3의 화합물을 하기 화학식 a-4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 A-1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는,화학식 A-1로 표시되는 화합물의 제조방법;[화학식 a-1]
[화학식 a-2]
[화학식 a-3]
[화학식 a-4]
[화학식 A-1]
상기 화학식에서,P 는 R 1-O-R 2-, R 3R 4R 5Si-, R 6R 7R 8C- 또는 R 9-C(=O)-이고,R 1 및 R 2 는 각각 독립적으로 C 1-C 6알킬이거나 서로 결합하여 5원 내지 7원 고리를 형성하고,R 3, R 4 및 R 5 는 각각 독립적으로 C 1-C 6알킬 또는 C 6-C 12아릴이고,R 6, R 7 및 R 8 은 각각 독립적으로 H, C 1-C 6알킬, C 1-C 6알콕시 또는 C 6-C 12아릴이고{상기 C 6-C 12아릴의 하나 이상의 H는 C 1-C 6알콕시로 치환될 수 있음},R 9 는 C 1-C 6알킬 또는 C 6-C 12아릴이고,R 10 은 C 1-C 6알킬이고,X 는 할로이다. - 하기 화학식 A-2로 표시되는 화합물:[화학식 A-2].
- (SA-1) 하기 화학식 a-1의 화합물을 P-X와 반응시켜, 하기 화학식 a-2의 화합물을 제조하는 단계;(SA-2) 상기 화학식 a-2의 화합물로부터 하기 화학식 a-3의 화합물을 제조하는 단계;(SA-3) 상기 화학식 a-3의 화합물을 하기 화학식 a-4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 A-1의 화합물을 제조하는 단계; 및(SA-4) 상기 화학식 A-1의 화합물을 탈보호화시켜 하기 화학식 A-2의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는,화학식 A-2로 표시되는 화합물의 제조방법;[화학식 a-1]
[화학식 a-2]
[화학식 a-3]
[화학식 a-4]
[화학식 A-1]
[화학식 A-2]
상기 화학식에서,P 는 R 1-O-R 2-, R 3R 4R 5Si-, R 6R 7R 8C- 또는 R 9-C(=O)-이고,R 1 및 R 2 는 각각 독립적으로 C 1-C 6알킬이거나, 서로 결합하여 5원 내지 7원 고리를 형성하고,R 3, R 4 및 R 5 는 각각 독립적으로 C 1-C 6알킬 또는 C 6-C 12아릴이고,R 6, R 7 및 R 8 은 각각 독립적으로 H, C 1-C 6알킬, C 1-C 6알콕시 또는 C 6-C 12아릴이고{상기 C 6-C 12아릴의 하나 이상의 H는 C 1-C 6알콕시로 치환될 수 있음},R 9 는 C 1-C 6알킬 또는 C 6-C 12아릴이고,R 10 은 C 1-C 6알킬이고,X 는 할로이다. - 하기 화학식 C로 표시되는 화합물:[화학식 C]
상기 화학식에서,P 는 R 1-O-R 2-, R 3R 4R 5Si-, R 6R 7R 8C- 또는 R 9-C(=O)-이고,R 1 및 R 2 는 각각 독립적으로 C 1-C 6알킬이거나, 서로 결합하여 5원 내지 7원 고리를 형성하고,R 3, R 4 및 R 5 는 각각 독립적으로 C 1-C 6알킬 또는 C 6-C 12아릴이고,R 6, R 7 및 R 8 은 각각 독립적으로 H, C 1-C 6알킬, C 1-C 6알콕시 또는 C 6-C 12아릴이고{상기 C 6-C 12아릴의 하나 이상의 H는 C 1-C 6알콕시로 치환될 수 있음},R 9 는 C 1-C 6알킬 또는 C 6-C 12아릴이다. - 하기 화학식 A-1의 화합물과 하기 화학식 B의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 C의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는,화학식 C로 표시되는 화합물의 제조방법:[화학식 A-1]
[화학식 B]
[화학식 C]
상기 화학식에서,P 는 R 1-O-R 2-, R 3R 4R 5Si-, R 6R 7R 8C- 또는 R 9-C(=O)-이고,R 1 및 R 2 는 각각 독립적으로 C 1-C 6알킬이거나, 서로 결합하여 5원 내지 7원 고리를 형성하고,R 3, R 4 및 R 5 는 각각 독립적으로 C 1-C 6알킬 또는 C 6-C 12아릴이고,R 6, R 7 및 R 8 은 각각 독립적으로 H, C 1-C 6알킬, C 1-C 6알콕시 또는 C 6-C 12아릴이고{상기 C 6-C 12아릴의 하나 이상의 H는 C 1-C 6알콕시로 치환될 수 있음},R 9 는 C 1-C 6알킬 또는 C 6-C 12아릴이다. - 하기 화학식 D로 표시되는 화합물:[화학식 D].
- 하기 화학식 A-2의 화합물과 하기 화학식 B의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 D의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는,화학식 D로 표시되는 화합물의 제조방법:[화학식 A-2]
[화학식 B]
[화학식 D].
- 하기 화학식 F-2로 표시되는 화합물:[화학식 F-2]
상기 화학식에서,P 는 R 1-O-R 2-, R 3R 4R 5Si-, R 6R 7R 8C- 또는 R 9-C(=O)-이고,R 1 및 R 2 는 각각 독립적으로 C 1-C 6알킬이거나, 서로 결합하여 5원 내지 7원 고리를 형성하고,R 3, R 4 및 R 5 는 각각 독립적으로 C 1-C 6알킬 또는 C 6-C 12아릴이고,R 6, R 7 및 R 8 은 각각 독립적으로 H, C 1-C 6알킬, C 1-C 6알콕시 또는 C 6-C 12아릴이고{상기 C 6-C 12아릴의 하나 이상의 H는 C 1-C 6알콕시로 치환될 수 있음},R 9 는 C 1-C 6알킬 또는 C 6-C 12아릴이고,R 은 C 1-C 6알킬이다. - 하기 화학식 C의 화합물과 하기 화학식 E의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 F-2의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는,화학식 F-2로 표시되는 화합물의 제조방법:[화학식 C]
[화학식 E]
[화학식 F-2]
상기 화학식에서,P 는 R 1-O-R 2-, R 3R 4R 5Si-, R 6R 7R 8C- 또는 R 9-C(=O)-이고,R 1 및 R 2 는 각각 독립적으로 C 1-C 6알킬이거나 서로 결합하여 5원 내지 7원 고리를 형성하고,R 3, R 4 및 R 5 는 각각 독립적으로 C 1-C 6알킬 또는 C 6-C 12아릴이고,R 6, R 7 및 R 8 은 각각 독립적으로 H, C 1-C 6알킬, C 1-C 6알콕시 또는 C 6-C 12아릴이고{상기 C 6-C 12아릴의 하나 이상의 H는 C 1-C 6알콕시로 치환될 수 있음},R 9 는 C 1-C 6알킬 또는 C 6-C 12아릴이고,R 은 C 1-C 6알킬이다. - 하기 화학식 D의 화합물과 화학식 E의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 F-1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하고,상기 단계는 에틸아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 용매와, 헥산, 펜탄, 헵탄, 물 및 석유에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 용매가 혼합된 혼합용매를 이용하여 고체상의 화학식 F-1의 화합물을 얻는,화학식 F-1으로 표시되는 화합물의 제조방법;[화학식 D]
[화학식 E]
[화학식 F-1]
상기 화학식에서, R 은 C 1-C 6알킬이다. - 제17항에 있어서,상기 혼합용매(제1 용매/제2 용매)는 에틸아세테이트/헥산; 에틸아세테이트/펜탄; 에틸아세테이트/헵탄; 메틸렌클로라이드/헥산; 메틸렌클로라이드/펜탄; 메틸렌클로라이드/헵탄; 클로로포름/펜탄; 클로로포름/헵탄; 테트라하이드로퓨란/헥산; 테트라하이드로퓨란/펜탄; 테트라하이드로퓨란/헵탄; 아세톤/물; 아세톤/헥산; 아세톤/펜탄; 아세톤/헵탄; 아세톤/석유에테르; 메탄올/물; 에탄올/물; 및 이소프로판올/물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인,화학식 F-1으로 표시되는 화합물의 제조방법
- 하기 화학식 F-1의 화합물 또는 하기 화학식 F-2의 화합물로부터, 하기 화학식 G의 화합물을 제조하는 단계를 포함하고,상기 단계는 에틸아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올으로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 용매와, 헥산, 펜탄, 헵탄, 물 및 석유에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 용매가 혼합된 혼합용매를 이용하여 고체상의 화학식 G의 화합물을 얻는,화학식 G로 표시되는 화합물의 제조방법;[화학식 F-1]
[화학식 F-2]
[화학식 G]
상기 화학식에서,P 는 R 1-O-R 2-, R 3R 4R 5Si-, R 6R 7R 8C- 또는 R 9-C(=O)-이고,R 1 및 R 2 는 각각 독립적으로 C 1-C 6알킬이거나, 서로 결합하여 5원 내지 7원 고리를 형성하고,R 3, R 4 및 R 5 는 각각 독립적으로 C 1-C 6알킬 또는 C 6-C 12아릴이고,R 6, R 7 및 R 8 은 각각 독립적으로 H, C 1-C 6알킬, C 1-C 6알콕시 또는 C 6-C 12아릴이고{상기 C 6-C 12아릴의 하나 이상의 H는 C 1-C 6알콕시로 치환될 수 있음},R 9 는 C 1-C 6알킬 또는 C 6-C 12아릴이고,R 은 C 1-C 6알킬이다. - 제19항에 있어서,상기 혼합용매(제1 용매/제2 용매)는 에틸아세테이트/헥산; 에틸아세테이트/펜탄; 에틸아세테이트/헵탄; 메틸렌클로라이드/헥산; 메틸렌클로라이드/펜탄; 메틸렌클로라이드/헵탄; 클로로포름/펜탄; 클로로포름/헵탄; 테트라하이드로퓨란/헥산; 테트라하이드로퓨란/펜탄; 테트라하이드로퓨란/헵탄; 아세톤/물; 아세톤/헥산; 아세톤/펜탄; 아세톤/헵탄; 아세톤/석유에테르; 메탄올/물; 에탄올/물; 및 이소프로판올/물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인,화학식 G로 표시되는 화합물의 제조방법.
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