WO2019223715A1 - 苯并哌啶或杂芳基并哌啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

苯并哌啶或杂芳基并哌啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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WO2019223715A1
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cycloalkyl
alkyl
compound
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杨方龙
李晓东
王伟民
陈刚
贺峰
陶维康
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江苏恒瑞医药股份有限公司
上海恒瑞医药有限公司
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine, and relates to a benzopiperidine or a heteroaryl piperidine derivative, a preparation method thereof and application in medicine, and the invention discloses that it is used as an estrogen receptor modulator for prevention and / or Or use for the treatment of an estrogen receptor-mediated or dependent disease or condition, which is particularly preferably breast cancer.
  • ESR1 gene mutations were detected in 11 to 55% of patients with estrogen receptor-positive metastatic breast cancer who had been treated with aromatase inhibitors. Further research found that mutant receptors can occur independently of estrogen Phosphorylation, play a role in transcription, so that estrogen-dependent MCF7-vaccinated tumors can no longer rely on estrogen growth in the body, and mutant receptors will make the SERM tamoxifen and SERD fulvestrant Reduced activity. Therefore, ESR1 gene mutation may be one of the mechanisms of resistance in estrogen-positive breast cancer (Nat Rev Rev Clin Oncol. 2015 Oct; 12 (10): 573-83 and Nat Genet 2013; 45: 1439-45).
  • An object of the present invention is to provide a compound represented by the general formula (I) or a tautomer, a racemate, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or the In the form of a mixture, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the structure of the compound represented by the general formula (I) is as follows:
  • R 8 and R 9 are the same or different and each is independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group;
  • n 0 or 1
  • R c and Rd together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclic group
  • t is an integer from 1 to 6;
  • G, W, R a, R 1, R 3, R 4, n , and s are as formula (IV) as defined above.
  • R c and Rd are the same or different, and are each independently selected from the group consisting of halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, and heterocyclyl;
  • R a, R 1, R 3, R 4, n , and s are as formula (V) as defined above.
  • k is an integer from 1 to 6;
  • G, W, R a, R 1, R 3, R 4, n , and s are as in formula (I) as defined above.
  • X is halogen
  • Ring A, G, Z, R a , R 1, R 2, R 4 and s are as formula (IX) as defined above.
  • Another aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective dose of a compound represented by each of the above formulae or a tautomer, a racemate, a racemate, an enantiomer thereof. , Diastereomers, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient, and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents, or excipients.
  • the present invention further relates to a compound represented by the general formula (I) or a tautomer, a racemate, a racemate, an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof, or Use of a pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition comprising the same, in the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of an estrogen receptor-mediated or dependent disease or disorder.
  • the estrogen receptor-mediated or dependent disease or condition is cancer, preferably breast cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, prostate cancer or uterine cancer; more preferably breast cancer.
  • the present invention further relates to a compound represented by the general formula (I) of the present invention or a tautomer, a racemate, a racemate, an enantiomer, a diastereomer or a A mixture, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a medicament for the treatment of an estrogen receptor-mediated or dependent disease or condition.
  • the estrogen receptor-mediated or dependent disease or disorder is as defined above.
  • the present invention further relates to a method for treating an estrogen receptor-mediated or dependent disease or condition, which method comprises administering to a patient in need thereof a therapeutically effective dose of a compound represented by the general formula (I) of the present invention or Tautomers, mesomers, racemates, enantiomers, diastereomers or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • This method shows outstanding efficacy and fewer side effects.
  • the estrogen receptor-mediated or dependent disease or disorder is as defined above.
  • Aqueous suspensions contain the active substance and excipients suitable for the preparation of the aqueous suspension for mixing. Such excipients are suspending, dispersing or wetting agents.
  • the active ingredient of the aqueous suspension may be a dispersible powder or granule. By adding water, the active ingredient is mixed with one or more dispersing, wetting or suspending agents.
  • the aqueous suspension may also contain one or more preservatives, one or more colorants, one or more flavoring agents, and one or more sweetening agents.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be in the form of a sterile injectable water or oily suspension for intramuscular and subcutaneous administration.
  • This suspension may be formulated according to the known art using those suitable dispersing or wetting agents and suspending agents which have been mentioned above.
  • the sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension prepared in a parenterally acceptable non-toxic diluent or solvent.
  • a sterile fixed oil can be conveniently used as a solvent or a suspension medium.
  • fatty acids can also be prepared for injection.
  • the compounds of the invention may be administered in the form of suppositories for rectal administration.
  • These pharmaceutical compositions can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient that is solid at ordinary temperatures but liquid in the rectum and therefore will dissolve in the rectum to release the drug.
  • the dosage of a drug depends on many factors, including but not limited to the following: the activity of the specific compound used, the age of the patient, the weight of the patient, the patient's health, and the patient's behavior , The patient's diet, the time of administration, the mode of administration, the rate of excretion, the combination of drugs, etc .;
  • the best treatment methods such as the mode of treatment, the daily dosage of the general compound (I) or the pharmaceutically acceptable salt
  • the type can be verified according to the traditional treatment plan.
  • the invention introduces a covalent binding group into a small molecule inhibitor, so that the molecule can covalently bind with a thiol group in the ER protein, thereby forming an irreversible covalent compound with the ER protein.
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group, which is a straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group containing 1 to 12 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1 2,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2- Methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3 -Dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpent
  • lower alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl Methyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethyl Butylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl Group, 2,3-dimethylbutyl and the like.
  • the alkylene group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment, and the substituent is preferably independently optionally selected from alkyl, alkenyl, alkynyl , Alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy Is substituted with one or more substituents of the group, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio and oxo.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent.
  • the cycloalkyl ring contains 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 12 carbon atoms, and more preferably 3 to 6 Carbon atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene Groups, cyclooctyl groups, and the like; polycyclic cycloalkyl groups include spiro, fused, and bridged cycloalkyl.
  • spirocycloalkyl refers to a 5- to 20-membered monocyclic polycyclic group that shares one carbon atom (called a spiro atom), which may contain one or more double bonds, but none of the rings have complete conjugation. ⁇ electronic system. It is preferably 6 to 14 yuan, and more preferably 7 to 10 yuan. Spirocycloalkyl is divided into monospirocycloalkyl, bisspirocycloalkyl or polyspirocycloalkyl according to the number of common spiro atoms between the rings, preferably monospirocycloalkyl and bisspirocycloalkyl.
  • spirocycloalkyl More preferably, it is 4 yuan / 4 yuan, 4 yuan / 5 yuan, 4 yuan / 6 yuan, 5 yuan / 5 yuan, or 5 yuan / 6 yuan monospirocycloalkyl.
  • spirocycloalkyl include:
  • fused cycloalkyl refers to a 5- to 20-membered, full-cyclic polycyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system.
  • One or more of the rings may contain one or Multiple double bonds, but none of the rings have a completely conjugated ⁇ -electron system. It is preferably 6 to 14 yuan, and more preferably 7 to 10 yuan.
  • bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused cycloalkyl according to the number of constituent rings, preferably bicyclic or tricyclic, and more preferably 5-membered / 5-membered or 5-membered / 6-membered bicyclic alkyl.
  • fused cycloalkyl include:
  • bridged cycloalkyl refers to a 5- to 20-membered, all-carbon polycyclic group in which any two rings share two carbon atoms that are not directly connected, which may contain one or more double bonds, but no ring has a complete Conjugate ⁇ electron system. It is preferably 6 to 14 yuan, and more preferably 7 to 10 yuan. It can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl according to the number of constituent rings, preferably bicyclic, tricyclic or tetracyclic, and more preferably bicyclic or tricyclic.
  • bridged cycloalkyl include:
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, and alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, oxo, carboxyl or carboxylate.
  • groups which are independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, and alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthi
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent that contains 3 to 20 ring atoms, one or more of which are selected from nitrogen, oxygen, or S (O) A heteroatom of m (where m is an integer from 0 to 2), excluding the ring portion of -OO-, -OS-, or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon. It preferably contains 3 to 12 ring atoms, of which 1 to 4 are heteroatoms; more preferably 3 to 6 ring atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclyl include pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuryl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl, piperidine Group, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, and the like, piperidinyl and pyrrolidinyl are preferred.
  • Polycyclic heterocyclic groups include spiro, fused and bridged heterocyclic groups.
  • spiroheterocyclyl refers to a 5- to 20-membered monocyclic polycyclic heterocyclic group that shares one atom (called a spiro atom), wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen, or S (O ) m (where m is an integer from 0 to 2) and the remaining ring atoms are carbon. It may contain one or more double bonds, but none of the rings have a completely conjugated ⁇ -electron system. It is preferably 6 to 14 yuan, and more preferably 7 to 10 yuan.
  • Spiro heterocyclyl is divided into monospiroheterocyclyl, bispiroheterocyclyl or polyspiroheterocyclyl according to the number of common spiro atoms between the rings, preferably monospiroheterocyclyl and bispiroheterocyclyl. More preferred are 4-membered / 4-membered, 4-membered-5-membered, 4-membered-6-membered, 5-membered / 5-membered, or 5-membered / 6-membered monospiroheterocyclyl.
  • Non-limiting examples of spiroheterocyclyl include:
  • Aryl may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio, carboxyl or carboxylate, preferably phenyl.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing 1 to 4 heteroatoms, 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur, and nitrogen.
  • Heteroaryl is preferably 5 to 10 members, more preferably 5 or 6 members, such as imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, pyridyl, Pyrimidinyl, thiadiazole, pyrazinyl and the like are preferably imidazolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl or thiazolyl; more preferably pyrazolyl or thiazolyl.
  • the heteroaryl ring includes the above heteroaryl group fused to an aryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a heteroaryl ring, and non-limiting examples
  • haloalkyl refers to an alkyl group substituted with halogen, wherein alkyl is as defined above.
  • aldehyde group refers to -CHO.
  • carboxylate refers to -C (O) O (alkyl) or -C (O) O (cycloalkyl), wherein alkyl and cycloalkyl are as defined above.
  • X is selected from A, B, or C
  • X is selected from A, B, and C
  • X is A, B, or C
  • X is A, B, or C
  • X is A, B, or C
  • the above reaction is preferably performed in a solvent.
  • the solvents used include, but are not limited to, acetic acid, methanol, ethanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, dimethylsulfoxide, 1,4-dioxane, water, N, N- Dimethylformamide or a mixed solvent thereof.
  • Ring A, G, Z, Y, R a, R 1, R 2, R 4 and s are as formula (II) as defined above.
  • the above reaction is preferably performed in a solvent.
  • the solvents used include, but are not limited to, acetic acid, methanol, ethanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, dimethylsulfoxide, 1,4-dioxane, water, N, N- Dimethylformamide or a mixed solvent thereof.
  • a method for preparing an isomer or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes the following steps:
  • n 1;
  • the reagents for providing basic conditions include organic bases and inorganic bases.
  • the organic bases include, but are not limited to, triethylamine, diisopropylethylamine, n-butyllithium, lithium diisopropylamino, potassium acetate, Sodium tert-butoxide or potassium tert-butoxide
  • the inorganic bases include but are not limited to sodium hydride, potassium phosphate, sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate, sodium hydroxide and lithium hydroxide; preferably diisopropylethyl amine.
  • the reagents for providing basic conditions include organic bases and inorganic bases.
  • the organic bases include, but are not limited to, triethylamine, diisopropylethylamine, n-butyllithium, lithium diisopropylamino, potassium acetate, Sodium tert-butoxide or potassium tert-butoxide
  • the inorganic bases include but are not limited to sodium hydride, potassium phosphate, sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate, sodium hydroxide and lithium hydroxide; preferably diisopropylethyl amine.
  • the starting material 8c (0.12 g, 225.73 mmol) was dissolved in a dioxane solution (4N, 3 mL) of hydrogen chloride, and the reaction was stirred at room temperature for 2 hours to stop the reaction.
  • the reaction solution was concentrated, a saturated sodium bicarbonate solution (15 mL) was added, and the mixture was extracted with dichloromethane (50 mL ⁇ 2). The organic phases were combined. It was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude title product 8d (83 mg).

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Abstract

本发明涉及苯并哌啶或杂芳基并哌啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的苯并哌啶类衍生物或杂芳基并哌啶类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为***受体调节剂预防和/或治疗***受体介导的或依赖性的疾病或病症的用途，所述的疾病特别优选乳腺癌。其中通式(I)中的各取代基同说明书中的定义相同。

Description

苯并哌啶或杂芳基并哌啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
本申请要求申请日为2018年5月23日的中国专利申请CN201810503475.0和申请日为2019年2月28日的中国专利申请CN201910148770.3的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种苯并哌啶或杂芳基并哌啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，本发明公开了其作为***受体调节剂预防和/或治疗***受体介导的或依赖性的疾病或病症的用途，所述的疾病特别优选乳腺癌。
背景技术
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，据2012年GLOBALCAN统计数据显示(CA CANCER J CLIN 2015；65:87–108)，全球一年约有170万新发癌症病例，52万死亡病例，无论发病率和死亡率都居女性恶性肿瘤首位。国家癌症中心发布的2017年《中国肿瘤登记年报》显示，乳腺癌居女性恶性肿瘤发病率首位，每年新发病例约27.9万，并以每年2％左右的速度递增。
约有70％的乳腺癌患者为***受体(estrogen receptor，ER)阳性乳腺癌，在这部分乳腺癌患者的治疗中，内分泌治疗(endocrine therapy)占有重要地位。内分泌治疗主要分三类，分别是芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor，AI)，能够抑制雄激素转化为***，降低体内***的水平，选择性***受体调节剂(selective estrogen receptor modulator，SERM)，拮抗***受体的活性，和选择性***受体降解剂(selective estrogen receptor degrader，SERD)，不仅可以拮抗***受体的活性，还能够促进受体的降解(Pharmacol Ther.2017 Dec 28)。虽然内分泌治疗是***受体阳性乳腺癌的首选治疗，但约有30％接受辅助治疗的病人会发生复发，而几乎所有的转移性乳腺癌病人都会产生耐药而发生进展。对内分泌治疗产生耐药的机制主要分两类，一类集中在***受体信号通路本身，包括编码***受体的基因ESR1的激活突变、扩增、与其他基因的融合，***受体共调解因子和下游控制细胞周期因子的失调等，另一类机制包括与***受体信号通路有交叉反应的信号通路的激活，如生长因子受体通路等(Nat Rev Clin Oncol.2015 Oct；12(10):573-83)。
2013年两项研究，在11～55％的接受过芳香化酶抑制剂治疗的***受体阳性转移 性乳腺癌病人中检测到了ESR1基因突变，进一步研究发现突变受体可以不依赖***发生磷酸化，发挥转录作用，使***依赖的MCF7接种的肿瘤在体内可以不再依赖***生长，而且突变受体会使SERM他莫昔芬(tamoxifen)和SERD氟维司群(fulvestrant)的活性降低。因此ESR1基因突变可能是***阳性乳腺癌发生耐药的机制之一(Nat Rev Clin Oncol.2015 Oct；12(10):573-83 and Nat Genet 2013；45:1439–45)。在随后进行的多个研究中，都在***受体阳性转移性乳腺癌病人中发现了一定比例的ESR1基因突变，突变比例大约在30％左右。在BOLERO-2临床试验中发现，经过AIs治疗后进展的***受体阳性转移性乳腺癌病人的ctDNA中有29％存在ER Y537S和ER D538G突变。在依西美坦(exemestane)单用组，发生突变病人的无进展生存期(progression free survival，PFS)和总生存期(overall survival，OS)都比没有发生突变的病人短[Nat Genet 2013；45:1446–51]。
综上所述，ESR1基因突变大多发生在经过AIs治疗而进展的转移性***受体阳性乳腺癌病人中，这些病人对AIs治疗不再敏感，因此需要开发针对ESR1基因突变的***受体拮抗剂。
Eisai公司开发的first-in-class的***受体共价结合拮抗剂H3B-6545对野生型和突变型***受体都有较强的抑制活性，且能够通过和受体的共价结合发挥更长时间的药效，目前正在进行临床一二期试验。目前公开的针对ESR1基因突变的***受体拮抗剂的专利有WO2016196346和WO2016196342。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
Figure PCTCN2019087944-appb-000001
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
环A选自
Figure PCTCN2019087944-appb-000002
环B为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
W选自O、NH或S；
G为CH或N；
Z选自CR 5R 6、O和NR 7；
Y选自环烷基、杂环基、亚烷基和
Figure PCTCN2019087944-appb-000003
R a选自-CH 2CH＝CHC(O)NR 8R 9、-C(O)CH＝CR 10R 11和-C(O)C≡CR 12；
R c和R d相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；
或者R c和R d与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
R 1选自烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 2选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、氰基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基、芳基和杂芳基；
R 3各自相同或不同，其各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R b各自相同或不同，其各自独立地选自选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R 4各自相同或不同，其各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R 5和R 6相同或不同，其各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、 氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R 7选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R 8和R 9相同或不同，其各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
或者，所述R 8和R 9与相连接的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有1～2个相同或不同选自N、O和S的杂原子，并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 10和R 11相同或不同，其各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R 12选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
m为0或1；
n为0、1、2、3或4；
p为0、1或2；
s为0、1、2或3且
t为1至6的整数。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其任选为通式(II)所示的化合物：
Figure PCTCN2019087944-appb-000004
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
环A、G、R a、Z、Y、R 1、R 2、R 4、m和s如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其任选为通式(III)、通式(IV)或通式(V)所示的化合物：
Figure PCTCN2019087944-appb-000005
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：
环B为杂芳基；优选为5元杂芳基，更优选为吡唑基，最优选为
Figure PCTCN2019087944-appb-000006
R a、G、Z、Y、W、R 1～R 4、R b、m、n、p和s如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中Y选自C 3-6环烷基、3至6元的杂环基、-(CH 2) k-和
Figure PCTCN2019087944-appb-000007
所述的杂环基含有1～3个选自N、O或S的杂原子；k为1至6的整数；t为1至6的整数；R c和R d为烷基，或者R c和R d与其相连的碳原子一起形成环烷基。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中Y为C 3-6环烷基、3至6元的杂环基或-(CH 2) k-，所述的杂环基含有1～3个选自N、O或S的杂原子；k为1至6的整数。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中Y选自-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、
Figure PCTCN2019087944-appb-000008
Figure PCTCN2019087944-appb-000009
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其任选为通式(VI)、通式(VII)、通式(VIII)或通式(IX)所示的化合物：
Figure PCTCN2019087944-appb-000010
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：
R c和R d相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；
或者R c和R d与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
t为1至6的整数；
q为1、2或3；
k为1至6的整数；
环A、G、R a、Z、R 1、R 2、R 4和s如通式(I)中所定义。在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R 2为烷基，优选为甲基。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋 体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中Z为O或NH。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中Z为O。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(III)和通式(V)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(III-C)或通式(V-C)所示的化合物：
Figure PCTCN2019087944-appb-000011
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
环B为杂芳基；优选为5元杂芳基，更优选为吡唑基，最优选为
Figure PCTCN2019087944-appb-000012
k为1至6的整数；
R b和p如通式(III)中所定义；
G、R a、R 1、R 3、R 4、n和s如通式(III)或通式(V)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(III)和通式(V)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(III-c)或通式(V-c)所示的化合物：
Figure PCTCN2019087944-appb-000013
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
环B为杂芳基；优选为5元杂芳基，更优选为吡唑基，最优选为
Figure PCTCN2019087944-appb-000014
k为1至6的整数；
R b和p如通式(III)中所定义；
G、R a、R 1、R 3、R 4、n和s如通式(III)或通式(V)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其任选为通式(IV-A)、通式(IV-B)或通式(IV-C)所示的化合物：
Figure PCTCN2019087944-appb-000015
Figure PCTCN2019087944-appb-000016
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
R c和R d相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；
或者R c和R d与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
t为1至6的整数；
q为1、2或3；
k为1至6的整数；
G、W、R a、R 1、R 3、R 4、n和s如通式(IV)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其任选为通式(III-A)、通式(III-B)或通式(III-C)所示的化合物：
Figure PCTCN2019087944-appb-000017
Figure PCTCN2019087944-appb-000018
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
R c和R d相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；
或者R c和R d与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
t为1至6的整数；
q为1、2或3；
k为1至6的整数；
环B、G、R a、R 1、R 3、R 4、R b、n、s和p如通式(III)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(V)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其任选为通式(V-A)、通式(V-B)或通式(V-C)所示的化合物：
Figure PCTCN2019087944-appb-000019
Figure PCTCN2019087944-appb-000020
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
q为1、2或3；
k为1至6的整数；
G、R a、R 1、R 3、R 4、n和s如通式(V)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(IV-A)、通式(IV-B)或通式(IV-C)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其任选为通式(IV-a)、通式(IV-b)或通式(IV-c)所示的化合物：
Figure PCTCN2019087944-appb-000021
Figure PCTCN2019087944-appb-000022
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
R c和R d相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；
或者R c和R d与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
t为1至6的整数；
q为1、2或3；
k为1至6的整数；
G、W、R a、R 1、R 3、R 4、n和s如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R 1选自烷基、卤代烷基、环烷基和芳基，所述的烷基、环烷基和芳基任选被选自烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R 3相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基或杂芳基，其中所述的杂芳基进一步被一个或多个烷基取代。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R 4相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基和烷氧基。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋 体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R a选自-CH 2CH＝CHC(O)NR 8R 9、-C(O)CH＝CR 10R 11和-C(O)C≡CR 12；R 10～R 12相同或不同，各自独立地为氢原子或烷基；R 8和R 9相同或不同，其各自独立地选自氢原子或烷基；或者R 8和R 9与相连接的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有1～2个相同或不同选自N、O和S的杂原子，并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R a选自-CH 2CH＝CHC(O)NR 8R 9、-C(O)CH＝CR 10R 11和-C(O)C≡CR 12，R 8～R 12相同或不同，各自独立地为氢原子或烷基。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R a选自-CH 2CH＝CHC(O)N(CH 3) 2、-C(O)CH＝CH 2、-C(O)C≡CCH 3、
Figure PCTCN2019087944-appb-000023
Figure PCTCN2019087944-appb-000024
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R a选自
Figure PCTCN2019087944-appb-000025
R 8、R 9和R 12如通式(I)中所定义。
通式(I)的典型化合物，包括但不限于：
Figure PCTCN2019087944-appb-000026
Figure PCTCN2019087944-appb-000027
Figure PCTCN2019087944-appb-000028
Figure PCTCN2019087944-appb-000029
Figure PCTCN2019087944-appb-000030
Figure PCTCN2019087944-appb-000031
Figure PCTCN2019087944-appb-000032
Figure PCTCN2019087944-appb-000033
Figure PCTCN2019087944-appb-000034
Figure PCTCN2019087944-appb-000035
Figure PCTCN2019087944-appb-000036
Figure PCTCN2019087944-appb-000037
Figure PCTCN2019087944-appb-000038
Figure PCTCN2019087944-appb-000039
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐。
本发明的另一方面，提供一种通式(IA)所示的化合物，
Figure PCTCN2019087944-appb-000040
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其为合成通式(I)的中间体，
其中：
环A选自
Figure PCTCN2019087944-appb-000041
环B为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
W选自O、NH或S；
G为CH或N；
Z选自CR 5R 6、O和NR 7；
Y为环烷基或亚烷基；
R 1选自烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 2选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、氰基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基、芳基和杂芳基；
R 3各自相同或不同，其各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R b各自相同或不同，其各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R 4各自相同或不同，其各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R 5和R 6相同或不同，其各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R 7选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
m为1；
n为0、1、2、3或4；
p为0、1或2且
s为0、1、2或3。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(IA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中Y选 自环烷基、亚烷基和
Figure PCTCN2019087944-appb-000042
R c和R d相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；
或者R c和R d与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
t为1至6的整数。
本发明的另一方面，提供了一种通式(VIIA)化合物或通式(VIIIA)化合物:
Figure PCTCN2019087944-appb-000043
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
q为1或2；
k为1至6的整数；
环A、G、Z、R 1、R 2、R 4和s如通式(IA)中所定义。
本发明的另一方面，提供了一种通式(IXA)化合物:
Figure PCTCN2019087944-appb-000044
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
R c和R d相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；
或者R c和R d与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
t为1至6的整数；
q为1、2或3；
k为1至6的整数；
环A、G、Z、R 1、R 2、R 4和s如(IA)中所定义。
通式(IA)的典型化合物，包括但不限于：
Figure PCTCN2019087944-appb-000045
Figure PCTCN2019087944-appb-000046
Figure PCTCN2019087944-appb-000047
Figure PCTCN2019087944-appb-000048
Figure PCTCN2019087944-appb-000049
Figure PCTCN2019087944-appb-000050
Figure PCTCN2019087944-appb-000051
Figure PCTCN2019087944-appb-000052
Figure PCTCN2019087944-appb-000053
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐。
本发明另一方面，提供一种制备根据通式(I)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的方法，该方法包括：
Figure PCTCN2019087944-appb-000054
通式(IA)化合物与R a-X发生反应，得到通式(I)化合物；
其中：
m为1；
X为卤素；
环A、G、Z、Y、Ra、R 1、R 2、R 4和s如通式(I)中所定义。
本发明另一方面，提供一种制备根据通式(VII)或通式(VIII)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的方法，该方法包括：
Figure PCTCN2019087944-appb-000055
Figure PCTCN2019087944-appb-000056
通式(VIIA)化合物或通式(VIIIA)化合物与R a-X发生反应，得到通式(VII)化合物或通式(VIII)化合物；
其中：
m为1；
X为卤素
环A、G、Z、R a、R 1、R 2、R 4和s如通式(VII)或通式(VIII)中所定义。
本发明另一方面，提供一种制备根据通式通式(IX)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的方法，该方法包括：
Figure PCTCN2019087944-appb-000057
通式通式(IXA)化合物与R a-X发生反应，得到通式(IX)化合物；
其中：
m为1；
X为卤素；
环A、G、Z、R a、R 1、R 2、R 4和s如通式(IX)中所定义。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的上述各通式所示的 化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或可药用的盐作为活性成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明还涉及一种制备上述药物组合物的方法，其包括将各通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物，在制备***受体调节剂中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物，在制备预防和/或治疗***受体介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。其中所述***受体介导的或依赖性的疾病或病症为癌症，优选为乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、***癌或子宫癌；更优选乳腺癌。
本发明进一步涉及一种用作药物的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐。
本发明进一步涉及一种本发明的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，其作为治疗***受体介导的或依赖性的疾病或病症的药物。其中所述***受体介导的或依赖性的疾病或病症如上所定义。
本发明进一步涉及一种治疗***受体介导的或依赖性的疾病或病症的方法，该方法包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的本发明的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐。该方法表现出突出的疗效和较少的副作用。其中所述***受体介导的或依赖性的疾病或病症如上所定义。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂；造粒剂和崩解剂；和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如， 可使用水溶性味道掩蔽物质。也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，或其中活性成分与水溶性载体混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液的活性成分可以是可分散粉末或颗粒。通过加入水，活性成分与一种或多种分散剂、湿润剂或悬浮剂混合。水混悬液还可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油或矿物油中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂。可用甜味剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本发明的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本发明的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、***的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。本发明在小分子抑制剂中引入共价结合基团，使该分子能够和ER蛋白中的巯基进行共价结合，从而和ER蛋白形成不可逆的共价化合物。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH 2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH 3)-)、1,2-亚乙基(-CH 2CH 2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH 2CH 3)-)、1,2-亚丙基(-CH 2CH(CH 3)-)、1,3-亚丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、1,4-亚丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中 的一个或多个取代基所取代。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基和环烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2019087944-appb-000058
术语“稠环烷基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2019087944-appb-000059
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为 6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2019087944-appb-000060
所述环烷基环包括上述环烷基(例如螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至6个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选哌啶基、吡咯烷基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2019087944-appb-000061
术语“稠杂环基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2019087944-appb-000062
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2019087944-appb-000063
所述杂环基环包括上述杂环基(例如螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2019087944-appb-000064
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括上述芳基稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2019087944-appb-000065
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基，优选苯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更优选为吡唑基或噻唑基。所述杂芳基环包括上述杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2019087944-appb-000066
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指被卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“氘代烷基”指被氘原子取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH 2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO 2。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“醛基”指-CHO。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基和环烷基如上所定义。
术语“酰卤”指含有-C(O)-卤素的基团的化合物。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本发明中“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中任意一种或几种。
本发明提供了一种新型结构通式(I)所示的***受体拮抗剂，并发现该类结构的化合物具有很好的体外活性，与现有技术相比该类结构中含有的α，β不饱和键的酰胺化合物，它们可通过与***受体配体结合域的半胱氨酸的特异性结合而使***受体失活。本发明的小分子抑制剂引入ɑ，β不饱和双键，可以和ER蛋白中的巯基进行共轭加成，从而与ER蛋白形成不可逆的共价化合物。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
方案一
本发明通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2019087944-appb-000067
通式(IA)化合物与R a-X发生反应，得到通式(I)化合物；该反应可以直接发生或在碱性条件下发生，优选在碱性条件下；
其中：
m为1；
X为卤素；
环A、G、Z、Y、R a、R 1、R 2、R 4和s如通式(I)中所定义。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂；优选为二异丙基乙胺。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺或其混合溶剂。
方案二
本发明通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2019087944-appb-000068
通式(IIA)化合物与R a-X发生反应，得到通式(II)化合物；该反应可以直接发生或在碱性条件下发生，优选在碱性条件下；
其中：
m为1；
X为卤素；
环A、G、Z、Y、R a、R 1、R 2、R 4和s如通式(II)中所定义。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂；优选为二异丙基乙胺。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺或其混合溶剂。
方案三
本发明通式(III)、通式(IV)或通式(V)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2019087944-appb-000069
通式(IIIA)、通式(IV-1)或通式(VA)化合物与R a-X发生反应，得到通式(III)、通式(IV)或通式(V)化合物；该反应可以直接发生或在碱性条件下发生，优选在碱性条件下；
其中：
m为1；
X为卤素；
环A、G、Z、Y、R a、R 1、R 2、R 4和s如通式(III)、通式(IV)或通式(V)中所定义。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂；优选为二异丙基乙胺。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺或其混合溶剂。
方案四
本发明通式(VII)或通式(VIII)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2019087944-appb-000070
通式(VIIA)或通式(VIIIA)化合物与R a-X发生反应，得到通式(VII)或通式(VIII)化合物；该反应可以直接发生或在碱性条件下发生，优选在碱性条件下；
其中：
m为1；
X为卤素；
环A、G、Z、R a、R 1、R 2、R 4和s如通式(VII)或通式(VIII)中所定义。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂；优选为二异丙基乙胺。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺或其混合溶剂。
方案五
本发明通式(IX)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2019087944-appb-000071
通式(IXA)化合物与R a-X发生反应，得到通式(IX)化合物；该反应可以直接发生或在碱性条件下发生，优选在碱性条件下；
其中：
m为1；
X为卤素；
环A、G、Z、R a、R 1、R 2、R 4和s如通式(IX)中所定义。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂；优 选为二异丙基乙胺。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺或其混合溶剂。
方案六
本发明通式(III-C)或通式(V-C)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2019087944-appb-000072
通式(III-CA)或通式(V-CA)化合物化合物与R a-X发生反应，得到通式(III-C)或通式(V-C)化合物；该反应可以直接发生或在碱性条件下发生，优选在碱性条件下；
其中：
X为卤素；
环A、G、Z、Y、R a、R 1、R 2、R 4和s如通式(III-C)或通式(V-C)中所定义。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂；优选为二异丙基乙胺。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺或其混合溶剂。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)、氘代氯仿(CDCl 3)、氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQ advantage MAX)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260 DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC 50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：石油醚/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
(E)-4-((2-((5-((1S,3R)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺1
Figure PCTCN2019087944-appb-000073
Figure PCTCN2019087944-appb-000074
第一步
(R)-(1-(3-(苄氧基)苯基)丙基-2-基)氨基甲酸叔丁酯1c
将苄氧基-3-溴苯1a(3.65g,13.91mmol)溶于四氢呋喃(40mL)，氩气保护，搅拌均匀后加入正丁基锂(13.9mmol,5.8mL)，-78℃搅拌30分钟。30分钟后将(R)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物1b(3.3g,13.90mmol,采用专利申请“WO2017182493”公开的方法制备而得)溶于20mL四氢呋喃中，将上述溶液加入至反应液中，-78℃搅拌反应0.5小时。缓慢升温到0℃时，冰浴下搅拌30分钟后，停止反应。用10％柠檬酸溶液淬灭反应(20mL)，再加入水(100mL)，搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1c(2.37g)，产率：49.5％。MS m/z(ESI):286.2[M-56+1]
第二步
(R)-1-(3-(苄氧基)苯基)丙基-2-胺1d
将化合物1c(2.66g,7.79mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌反应5小时，停止反应。减压浓缩反应液，用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)将反应液调至pH 8左右，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物1d(2.28g)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。MS m/z(ESI):242.2[M+1]
第三步
(R)-N-(1-(3-(苄氧基)苯基)丙基-2-基)-2-氟-2-甲基丙基-1-胺1f
将化合物1d粗品(0.24g,998.64umol)溶于二氧六环(10mL)，加入二异丙基乙胺(0.38g,2.99mmol)，(2-氟-2-甲基-丙基)三氟甲烷磺酸酯1e(0.34g,1.49mmol，采用专利申请“WO2017182493”公开的方法制备而得)，氩气保护。油浴90℃搅拌反应3小时。原料消失，停止反应。冷却反应液，浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液(15mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1f(170mg)，产率：54％。MS m/z(ESI):316.3[M+1]
第四步
(R)-3-(2-((2-氟-2-甲基丙基)氨基)丙基)苯酚1g
将化合物1f(0.70g,2.21mmol)溶于甲醇(10mL)，加入50％湿钯碳(140mg)，氢气置换3次后搅拌反应3小时停止反应。过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物1g(499mg)，产物不经纯化直接进行下一步反应。MS m/z(ESI):226.2[M+1]
第五步
(1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-酚1i
将化合物1g粗品(0.10g,443.84umol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入6-氟吡啶-3-甲醛1h(0.08g,663.46umol)，三异丙基氯硅烷(0.60g,1.78mmol)。油浴130℃搅拌反应3小时，停止反应。冷却反应，浓缩，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)后水相加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并所有有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1i(250mg)，产率：42％。MS m/z(ESI):333.2[M+1]
第六步
(1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯1j
将化合物1i(0.22g,661.87umol)溶于二氯甲烷(12mL)，氩气保护冷却至-40℃，加入2,6-二甲基吡啶(0.10g,989.23umol)，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(0.28g,992.41umol)，自然升温至室温1小时。冷却反应，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1j(180mg)，产率：59％。MS m/z(ESI):465.2[M+1]
第七步
(1S,3R)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉1l
将化合物1j(0.18g,387.55umol)溶于12.4mL二氧六环和水(V:V＝5:1)混溶剂中，加入1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑1k(0.17g,774.45umol，韶远)，碳酸钾(0.16g,1.15mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.03g,38.35umol，沃凯)，氩气保护。油浴80℃搅拌反应16小时。停止反应。冷却反应液，浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1l(120mg)，产率：75％。MS m/z(ESI):411.2[M+1]
第八步
(2-((5-((1S,3R)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯1n
将化合物1l(0.10g,243.60umol)溶于(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯1m(3.92g,24.35mmol)，室温下加入氢化钠(0.05g,2.43mmol)，保持室温状态反应30分钟后。油浴90℃搅拌反应8小时，停止反应。冷却反应液，浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，水洗(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1n(47mg)，产率：35％。MS m/z(ESI):552.3[M+1]
第九步
2-((5-((1S,3R)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙胺1o
将化合物1n(0.07g,126.88umol)溶于氯化氢的二氧六环溶液(4N,5mL)，搅拌反应3小时。停止并冷却反应，浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液(15mL)，用二氯甲烷萃取(50mL×4)，水洗(30mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题产物1o(57mg)，产率：99.4％。MS m/z(ESI):452.3[M+1]
第十步
(E)-4-((2-((5-((1S,3R)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺1
将化合物1o(0.060g,126.22umol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)，室温下加入二异 丙基乙胺(0.032g，0.248mmol)，后加入(E)-4-溴-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺1p(0.019g,98.93umol，采用专利申请“US20160347717”公开的方法制备而得)搅拌反应2小时。停止并冷却反应，加入饱和碳酸氢钠溶液(15mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，饱和氯化钠洗涤(50mL×4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1(25mg)，产率：35％。MS m/z(ESI):563.4[M+1]； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.15(s,1H),7.91(s,1H),7.82(s,1H),7.52-7.50(dd,1H),7.36(s,1H),7.31-7.29(d,1H),6.85-6.83(d,1H),6.77-6.75(d,1H),6.63-6.61(m,2H),4.88(s,1H),4.35-4.25(m,2H),4.20-4.11(m,2H),3.50-3.40(m,2H),3.28-3.25(m,2H),3.02(s,3H),2.98-2.90(m,2H),2.86(s,3H),2.85-2.80(m,1H),2.78-2.72(m,1H),2.62-2.55(m,1H),2.42-2.33(m,1H),1.41-1.38(m,3H),1.29-1.26(d,3H),1.25-1.22(d,3H),0.98-0.96(d,3H).
实施例2
(E)-4-((2-((5-((1S,3R)-2-(4-环丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺2
Figure PCTCN2019087944-appb-000075
第一步
(R)-N-(1-(3-(苄氧基)苯基)丙-2-基)-4-环丙基苯胺2b
将1d(700mg,2.90mmol)溶于甲苯(15mL)中，加入1-溴-4-环丙基-苯2a(629mg,3.19mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(133mg,0.15mmol)，叔丁醇钠(558mg,5.80mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯基膦(90mg,0.15mmol)，氩气保护。油浴105℃搅拌反应17小时。冷却反应，加入水(100mL)，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2b(704mg)，产率：68％。MS m/z(ESI):358.2[M+1]
第二步
(R)-3-(2-((4-环丙基苯基)氨基)丙基)苯酚2c
将化合物2b(477mg,1.33mmol)溶于甲苯(2.5mL)，加入三氟醋酸(2.5mL)，130℃反应4小时。LC-MS监测反应至原料消失，停止反应。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2c(273mg)，产率：76％。MS m/z(ESI):268.2[M+1]
第三步
(1S,3R)-2-(4-环丙基苯基)-1-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇2d
将化合物2c(273mg,1.02mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(7mL)，加入2-氟吡啶-5-甲醛(255mg,2.04mmol)和三异丙基氯硅烷(0.44mL,2.04mmol)。油浴130℃搅拌反应4小时。LC-MS监测反应至原料消失，停止反应。冷却反应，水洗(100mL×2)，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2d(330mg)，产率：86％。MS m/z(ESI):375.2[M+1]
第四步
(1S,3R)-2-(4-环丙基苯基)-1-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯2e
将2d(235mg,0.63mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入2,6-二甲基吡啶(135mg,1.25mmol)。转移到冰浴，滴加三氟甲磺酸酐(265mg,0.94mmol)，加毕，撤去冰浴，室温下搅拌反应5小时。加入水(20ml)淬灭反应，二氯甲烷萃取(50mL×1)。滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2e(251mg),产率：79％。
第五步
(1S,3R)-2-(4-环丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉2f
将2e(251mg,0.49mmol)溶于6.5mL二氧六环与水(V:V＝10:3)的混合液中，加入1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(220mg,0.99mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(36mg,0.05mmol)，碳酸钠(105mg,0.99mmol)，氩气保护。油浴110℃搅拌反应18小时。LC-MS监测反应至原料消失，停止反应。冷却反应，水洗(100mL)，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2f(208mg)，产率：92％。MS m/z(ESI):453.3[M+1]
第六步
(2-((5-((1S,3R)-2-(4-环丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯2g
将氢化钠(276mg,6.89mmol)加入到N-(叔丁氧羰基)乙醇胺(2mL)中，搅拌15分钟，加入化合物2f(208mg,0.46mmol)，氮气保护下，油浴110℃搅拌反应16小时。加水(100mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到粗品标题产物2g(322mg)。MS m/z(ESI):594.3[M+1]
第七步
2-((5-((1S,3R)-2-(4-环丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙-1-胺2h
将化合物2g粗品(322mg)溶于氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4N,3mL)，搅拌反应3小时。TLC监测反应至原料消失，停止反应。浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)，二氯甲烷萃取(50mL×2)，依次用水洗(50mL×2)，饱和氯化钠(50mL)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物2h(84mg)，产率：32％。MS m/z(ESI):494.3[M+1]
第八步
(E)-4-((2-((5-((1S,3R)-2-(4-环丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺2
将化合物2h(46mg,0.093mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入溶有1p(17mg,0.093mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液。搅拌反应2小时。饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物2(17mg)，产率：30％。MS m/z(ESI):605.4[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)8.05(d,1H),7.98(s,1H), 7.81(s,1H),7.61(dd,1H),7.40-7.34(m,2H),7.21(d,1H),6.92-6.86(m,2H),6.85-6.80(m,2H),6.80-6.70(m,1H),6.66(d,1H),6.60-6.53(m,1H),5.71(s,1H),4.40-4.34(m,1H),4.32(t,2H),4.20(q,2H),3.47(d,2H),3.39(dd,1H),3.05(s,3H),2.98(t,2H),2.95(s,3H),2.80(d,1H),1.81-1.72(m,1H),1.48(t,3H),1.01(d,3H),0.83(dd,2H),0.53(t,2H).
实施例3
(E)-4-((2-(4-((3R)-2-(4-环丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺3
Figure PCTCN2019087944-appb-000076
第一步
4-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)苯甲醛3c
将对羟基苯甲醛3a(2.3g,18.74mmol)溶于乙腈(30mL)，加入N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺3b(5.0g,19.68mmol)，碳酸钾(3.6g,26.24mmol)和碘化钾(311mg,1.87mmol)。油浴加热至回流，搅拌反应17小时。用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物3c(3.3g)，产率：59％。MS m/z(ESI):296.1[M+1]
第二步
2-(2-(4-((3R)-2-(4-环丙基苯基)-6-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮3d
将2c(400mg,1.49mmol)溶于甲苯(4mL)，加入化合物3c(884mg,2.99mmol)和三氟醋酸(1.6mL)，油浴120℃反应8小时。饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，再加入水(100mL)，搅拌10分钟。二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物3d(209mg)，产率：26％。MS m/z(ESI):545.2[M+1]
第三步
(3R)-2-(4-环丙基苯基)-1-(4-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯3e
将化合物3d(112mg,0.21mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，室温下加入2,6-二甲基吡啶(44mg,0.41mmol)。冰浴冷却，滴加三氟甲磺酸酐(87mg,0.31mmol)，加毕，撤去冰浴，室温下搅拌反应5小时。LC-MS监测反应至原料消失，停止反应。饱和氯化钠溶液(20mL)淬灭反应，再加入水(100mL)，搅拌10分钟。用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物3e(119mg)，产率：85％。MS m/z(ESI):677.2[M+1]
第四步
2-((2-(4-((3R)-2-(4-环丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基)乙基)氨基甲酰)苯甲酸3f
将化合物3e(119mg,0.18mmol)溶于6.5mL二氧六环与水的混合液(V:V＝10:3)，加入1-乙基-1H-吡唑-4-硼酸频那醇酯(78mg,0.35mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(13mg,0.018mmol)，碳酸钠(37mg,0.35mmol)，氩气保护。油浴110℃搅拌反应18小时。TLC监测反应至原料消失，停止反应。加入水(100mL)，搅拌10分钟。用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物3f(100mg)，产率：91％。MS m/z(ESI): 641.3[M+1]
第五步
2-(4-((3R)-2-(4-环丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基)乙胺3g
将化合物3f(100mg,0.16mmol)溶于乙醇(3mL)中，加入水合肼(95mg,1.61mmol)。加热至95℃回流16小时。LC-MS监测反应至原料消失，停止反应。旋干反应液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物3g(40mg)，产率：51％。MS m/z(ESI):493.3[M+1]
第六步(E)-4-((2-(4-((3R)-2-(4-环丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺3
将化合物3g(50mg,0.10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入二异丙基乙胺(39mg,0.30mmol)，化合物1p(19mg,0.10mmol)的1mL N,N-二甲基甲酰胺溶液，搅拌16小时。LC-MS监测反应。反应液用高效液相色谱法(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：NH 4HCO 3，水，乙腈)纯化得到标题化合物3(10mg)，产率：16％。MS m/z(ESI):604.3[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)7.96(s,1H),7.79(s,1H),7.39-7.32(m,2H),7.31-7.25(m,1H),7.22(d,1H),7.12(d,1H),6.91-6.82(m,3H),6.80-6.72(m,4H),6.65-6.53(m,1H),5.63(s,1H),4.47-4.38(m,1H),4.19(q,2H),4.01(t,2H),3.47(d,2H),3.41-3.33(m,1H),3.04(s,3H),2.94(s,3H),2.75(dd,1H),2.00-1.95(m,2H),1.78-1.70(m,1H),1.47(t,3H),1.00(d,3H),0.80(dd,2H),0.55-0.48(m,2H).
实施例4
(E)-4-((2-((5-(2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺4
Figure PCTCN2019087944-appb-000077
Figure PCTCN2019087944-appb-000078
第一步
2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃[2,3-c]吡啶4b
将化合物N-(1-(苯并呋喃-3-基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基-1-丙胺4a(0.20g,0.80mmol，采用专利申请“WO2016202161”公开的方法制备而得)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入1h(0.13g,1.03mmol)，三异丙基氯硅烷(0.80g,2.40mmol)，油浴130℃搅拌反应3小时。停止反应。加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，饱和氯化钠洗涤(50mL×4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4b(285mg)，产率：70％。MS m/z(ESI):357.2[M+1]
第二步
(2-((5-(2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯4c
将化合物4b(0.29g,799.64mmol)溶于1m(2.57g,15.99mmol)，加入氢化钠(0.18g,7.96mmol)，保持室温状态反应30分钟后，油浴90℃搅拌反应16小时，停止反应。冷却反应，浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，水洗(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4c(145mg)，产率：36％。MS m/z(ESI):498.2[M+1]
第三步
2-((5-(2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙胺4d
将化合物4c(0.15g,291.39umol)溶有氯化氢的二氧六环溶液(4N,3mL)，搅拌反应2小时，停止反应。浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)中和反应液，后用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得标题产物4d(115mg)，产率：99％。MS m/z(ESI):398.2[M+1]
第四步
(E)-4-((2-((5-(2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺4
将化合物4d(0.12g,289.31umol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入二异丙基乙胺(0.08g,572.56umol)，后加入1p(0.04g,194.65umol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，搅拌反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，饱和氯化钠洗涤(50mL×4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4(45mg)，产率：35％。MS m/z(ESI):509.3[M+1]； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)7.99(s,1H),7.62-7.60(d,1H),7.59-7.57(d,1H),7.54-7.52(d,1H),7.31-7.26(m,2H),6.83-6.81(d,1H),6.64-6.54(m,2H),4.97(s,1H),4.32-4.29(m,2H),3.42-3.41(d,2H),3.20-3.10(m,1H),3.00(s,3H),2.93-2.87(m,2H),2.85(s,3H),2.84-2.75(m,1H),2.70-2.62(m,1H),2.57-2.45(m,2H),1.43-1.37(d,3H),1.26-1.23(d,3H),1.13-1.08(d,3H).
实施例5
(E)-4-((2-((5-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺5
Figure PCTCN2019087944-appb-000079
Figure PCTCN2019087944-appb-000080
第一步
6-溴-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃[2,3-c]吡啶5b
将化合物N-(1-(5-溴苯并呋喃-3-基)丙基-2-基)-2-氟-2-甲基丙基-1-胺5a(0.43g,1.31mmol，采用专利申请“WO2016202161”公开的方法制备而得)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入1h(0.21g,1.70mmol)，三异丙基氯硅烷(2.20g,6.55mmol)，油浴130℃搅拌反应3小时，停止反应。加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，饱和氯化钠洗涤(50mL×4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5b(342mg)，产率：59％。MS m/z(ESI):437.1[M+2]
第二步
6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃[2,3-c]吡啶5c
将化合物5b(0.18g,387.55umol)溶于14.4mL二氧六环和水(V:V＝5:1)的混合液中，加入化合物1k(0.17g,774.45umol)，碳酸钾(0.16g,1.15mmol),[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.03g,38.35umol)，氩气保护，油浴80℃搅拌反应16小时，停止反应。冷却反应，浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5c(170mg)，产率：96％。MS m/z(ESI):451.0[M+1]
第三步
(2-((5-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯5d
将化合物5c(0.17g,77.60umol)溶于1m(2.43g,15.09mmol)，加入氢化钠(0.15g,6.22mmol)，保持室温状态反应30分钟后，油浴90℃搅拌反应16小时，停止反应。冷却反应，浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，水洗(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5d(214mg)，产率：94％。MS m/z(ESI):592.3[M+1]
第四步
2-((5-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙胺5e
将化合物5d(0.21g,354.60umol)溶于氯化氢的二氧六环溶液(4N,3mL)，搅拌反应2小时，停止反应。浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)中和反应液，后用二氯甲烷萃取(50mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题产物5e(150mg)，产物不经纯化直接进行下一步反应。MS m/z(ESI):492.3[M+1]
第五步
(E)-4-((2-((5-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺5
将化合物5e粗品(0.15g,305umol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入二异丙基乙胺(0.12g,913umol)，后加入1p(0.06g,286.38umol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，搅拌反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，饱和氯化钠洗涤(50mL×4)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5(25mg)，产率：13.4％。MS m/z(ESI):603.4[M+1]； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.20(s,1H),7.99(s,1H),7.88(s,1H),7.76(s,1H),7.64-7.62(d,1H),7.50-7.47(m,2H),6.85-6.82(d,1H),6.63-6.57(m,2H),4.96(s,1H),4.35-4.32(m,2H),4.18-4.13(m,2H),3.50-3.45(m,2H),3.20-3.16(m,1H),3.02(s,3H),2.97-2.92(m,2H),2.86(s,3H),2.85-2.75(m,1H),2.74-2.65(m,1H),2.60-2.45(m,2H),1.45-1.40(m,3H),1.38-1.30(d,3H),1.30-1.20(d,3H),1.13-1.08(d,3H).
实施例6
(E)-4-((2-((5-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚 -1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺6
Figure PCTCN2019087944-appb-000081
第一步
(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙基-2-基)-2-氟-2-甲基丙基-1-胺6b
将原料(2R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙基-2-胺6a(0.65g,3.73mmol)溶于二氧六环(20mL)后，加入化合物1e(1.13g,5.03mmol),N,N-二甲基甲酰胺(1.44g,11.18mmol),油浴90℃搅拌反应16小时，停止反应。冷却反应，浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)。用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，饱和氯化钠洗涤(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物得到标题产物6b(600mg)，产率：64.7％。MS m/z(ESI):249.2[M+1]
第二步
(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚6c
将化合物6b(0.39g,1.57mmol)溶于甲苯(10mL)，后加入化合物1h(0.29g,2.35mmol)，乙酸(0.19g,3.13mmol)，油浴90℃搅拌反应16小时，停止反应。冷却反应，浓缩反应 液，加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6c(400mg)，产率：71.6％。MS m/z(ESI):356.2[M+1]
第三步
(2-((5-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯6d
将化合物6c(0.15g,422.03umol)溶于1m(3.40g,21.09mmol)中，加入氢化钠(0.09g,4.21mmol)，搅拌30分钟后，缓慢升温至100℃搅拌反应8小时，停止反应。冷却反应，浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，水洗(50mL×2)，饱和氯化钠洗(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6d(400mg)，产率：38％。MS m/z(ESI):497.3[M+1]
第四步
2-((5-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙胺6e
将化合物6d(0.08g,0.16mmol)溶于氯化氢溶液(4N,3mL)，室温搅拌反应1.5小时，停止反应。浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，水洗(50mL×3)，饱和氯化钠洗涤(50mL×3)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物6e(63mg)，产物不经纯化直接进行下一步反应。MS m/z(ESI):397.2[M+1]
第五步
(E)-4-((2-((5-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺6
将化合物6e粗品(0.06g,158.89umol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.5mL)中，后加入二异丙基乙基胺(0.06g,471umol)，加入1p(0.03g,156.20umol)的1mL N,N-二甲基甲酰胺溶液，保持室温状态反应2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6(20mg)，产率：24.7％。MS m/z(ESI):508.3[M+1]； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)10.79(s,1H),7.59(s,1H),7.55-7.53(dd,1H),7.44-7.42(d,1H),7.28-7.26(d,1H),7.05-7.03(m,1H),6.99-6.96(m,1H),6.79-6.77(d,1H),6.66-6.59(dt,1H),6.54-6.50(d,1H),5.01(s,1H),4.28-4.25(m, 2H),3.34-3.33(d,2H),3.15-3.05(m,1H),3.00(s,3H),2.84(s,3H),2.83-2.81(m,2H),2.73-2.69(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.54-2.45(m,2H),1.46-1.40(d,3H),1.31-1.25(d,3H),1.07-1.05(d,3H).
实施例7
(E)-4-((2-(3,5-二氟-4-((6S,8R)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺7
Figure PCTCN2019087944-appb-000082
第一步
(2-(3,5-二氟-4-((6S,8R)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯7b
将(6S,8R)-6-(4-溴-2,6-二氟苯基)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基l)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉7a(50mg,0.093mmol，采用专利申请US20170305909A1公开的方法制备得到)，N-(叔丁氧羰基)乙醇胺(31mg，0.19mmol)悬浮于甲苯(5mL)中，加入碳酸铯(76mg,0.23mmol)，RockPhos Pd G3(8mg，0.0095mmol,Aldrich-773905)，氩气置换3次，油浴加热至95℃搅拌3小时，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物7b(48mg)，产率：83％。MS m/z(ESI):617.0[M+1]
第二步
2-(3,5-二氟-4-((6S,8R)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)乙胺盐酸盐7c
将化合物7b(54mg，0.087mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，滴加氯化氢的二氧六环溶液(4N,0.43mL)，搅拌1.5小时。减压浓缩得粗品标题化合物7c(42mg)，产品不经纯化直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):433.0[M+1]
第三步
(E)-4-((2-(3,5-二氟-4-((6S,8R)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺7
将化合物7c粗品(42mg，0.089mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(46mg，0.35mmol)，化合物1p(14mg，0.073mmol)，搅拌1.5小时，加冰水10mL淬灭，乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机层，用10mL饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩品，使用高效液相制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：NH 4HCO 3，水，乙腈)得到标题化合物7(4mg)，产率：8％。MS m/z(ESI):544.3[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)8.06(s,1H),7.20(d,1H),680-6.67(m,3H),6.57(d,2H),5.22(s,1H),4.16-4.13(m,2H),3.81-3.74(m,1H),3.63(d,2H),3.45-3.40(m,1H),3.17-3.14(m,2H),3.13(s,3H),2.99(s,3H),2.96-2.93(m,2H),2.40-2.29(m,1H),1.13(q,6H),1.04(d,3H).
实施例8
(E)-4-((2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺8
Figure PCTCN2019087944-appb-000083
Figure PCTCN2019087944-appb-000084
第一步
(2-(3,5-二氟-4甲酰苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯8b
将原料2,6-二氟-4-羟基苯甲醛8a(1.00g,6.32mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入中间体1m(1.52g,9.48mmol)，三苯基膦(2.48g,9.48mmol)，后冰水浴冷却下加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.91g,9.48mmol)，搅拌反应16小时，停止反应。用水洗涤反应液(50mL×2)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物8b(1.20g)，产率：82％。MS m/z(ESI):246.1[M-56+1]
第二步
(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯8c
将化合物8b(0.28g,945.94umol)和化合物6b(0.25g,998.63umol)溶于甲苯(25mL)，后加入乙酸(0.36g,6.00mmol)，油浴80℃搅拌反应16小时，停止反应。冷却反应，加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物8c(200mg)，产率：37％。MS m/z(ESI):532.2[M+1]
第三步
2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙胺8d
将原料8c(0.12g,225.73mmol)溶于氯化氢的二氧六环溶液(4N,3mL)，室温搅拌反应2小时，停止反应。浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液(15mL)，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物8d(83mg)，产物不经纯化直接进行下一步反应。MS m/z(ESI):432.2[M+1]
第四步
(E)-4-((2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺8
将化合物8d粗品(0.08g,192.35umol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，后加入二异丙基乙胺(0.07g,572.56umol)，加入1p(0.03g,171.82umol)的1mL N,N-二甲基甲酰胺溶液，保持搅拌反应2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，饱和氯化钠洗涤(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物8(45mg)，产率：63％。MS m/z(ESI):543.3[M+1]； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)10.53(s,1H),7.40-7.38(d,1H),7.19-7.17(d,1H)，7.00-6.97(m,1H),6.96-6.93(m,1H),6.69(s,1H),6.63(s,1H),6.62-6.60(m,2H),5.12(s,1H),4.10-4.02(m,2H),3.52-3.45(m,1H),3.44-3.40(m,2H),3.02(s,3H),2.93-2.89(m,2H),2.86(s,3H),2.85-2.79(m,2H),2.56-2.50(m,1H),2.40-2.25(m,1H),1.25-1.20(d,3H),1.19-1.15(d,3H),1.07-1.05(d,3H).
实施例9
(E)-4-((S)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺9
Figure PCTCN2019087944-appb-000085
Figure PCTCN2019087944-appb-000086
第一步
(S)-3-(3,5-二氟-4-甲酰苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯9b
将化合物(3R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯9a(1.24g,6.63mmol)和化合物8a(0.70g,4.42mmol)，三苯基膦(1.74g,4.42mmol)溶于二氯甲烷(50mL)后，加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.34g,6.63mmol)。室温搅拌反应16小时，停止反应。加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤(50mL×2)，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物9b(1.20g)，产率：82％。MS m/z(ESI):272.1[M-56+1]
第二步
(S)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯9c
将原料6b(0.15g,604.01umol)溶于甲苯(20mL)，加入化合物9b(0.19g,601umol)和乙酸(0.22g,3.61mmol)，油浴85℃搅拌反应16小时，停止反应。冷却反应，加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物9c(54mg)，产率:16％。MS m/z(ESI):558.3[M+1]
第三步
(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(((S)-吡咯烷-3基)氧基)苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚9d
将化合物9c(0.05g,96.83umol)溶于氯化氢的二氧六环溶液(4N,3mL)，搅拌反应2小时。直接加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)中和反应液，后用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题产物9d(44mg)，产物不经纯化，直接下一步反应。MS m/z(ESI):458.3[M+1]
第四步
(E)-4-((S)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺9
将化合物9d粗品(0.04g,96.16umol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入二异丙基乙胺(0.03g,286.28umol)，1p(0.02g,104.13umol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，搅拌反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，饱和氯化钠洗涤(50mL×4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物9(35mg)，产率：63％。
MS m/z(ESI):569.3[M+1]
手性HPLC分析:保留时间10.339分钟，手性纯度：99.8％(色谱柱：OZ Phenomenex Lux Cellulose-2 150*4.6mm,5um；流动相：乙醇/正己烷＝20/80(v/v))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)10.53(s,1H),7.40-7.38(d,1H),7.19-7.17(d,1H),7.00-6.97(m,1H),6.96-6.93(m,1H),6.63(s,1H),6.60-6.55(m,3H),5.12(s,1H),4.92-4.85(m,1H),3.52-3.45(m,1H),3.23-3.20(m,2H),3.02(s,3H),2.86(s,3H),2.84-2.81(m,1H),2.80-2.72(m,2H),2.66-2.64(m,1H),2.43-2.36(m,1H),2.35-2.31(m,2H),2.30-2.26(m,1H),1.78-1.74(m,2H),1.21-1.15(d,3H),1.14-1.08(d,3H),1.04-1.03(d,3H)。
实施例10
(E)-4-((3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺10
Figure PCTCN2019087944-appb-000087
Figure PCTCN2019087944-appb-000088
第一步
3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚10a
将化合物6b(1.4g,5.44mmol)溶于甲苯(100mL)中，加入8a(945mg,5.98mmol)，乙酸(1.87mL,32.63mmol)。加毕，油浴90℃搅拌反应16小时。冷却反应至室温，加入乙酸乙酯(100mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7～8，分出水相，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物10a(597mg)，产率：28％。MS m/z(ESI):389.2[M+1]
第二步
(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯10b
将化合物10a(110mg,0.28mmol)溶于1.5mL的N,N-二甲基甲酰胺和丙酮混合液(V:V＝1:2)中，加入(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(81mg,0.34mmol)，碳酸钾(117mg,0.85mmol)，油浴100℃搅拌反应5小时。冷却反应至室温，乙酸乙酯稀释(100mL)，搅拌10分钟，过滤。收集滤液，乙酸乙酯洗涤(100mL×2)，浓缩有机相，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物10b(148mg)，产率：96％。MS m/z(ESI):546.3[M+1]
第三步
3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙基-1-胺10c
将化合物10b(148mg,0.27mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟醋酸(0.2mL)，搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)将反应液调至pH～7，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，得到标题化合物10c(101mg)，产率：84％。MS m/z(ESI):446.2[M+1]
第四步
(E)-4-((3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺10
将化合物10c(60mg,0.14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入二异丙基乙胺(52mg,0.40mmol)，化合物1p(18mg,0.09mmol)的1mL N,N-二甲基甲酰胺溶液，保持室温状态反应2小时。LC-MS监测反应。滴加到50mL水溶液中，加入乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物10(5mg)，产率：7％。MS m/z(ESI):557.3[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)7.40(d,1H),7.18(d,1H),7.02-6.92(m,2H),6.83-6.74(m,1H),6.64-6.57(m,1H),6.51(s,1H),6.54(s,1H),5.19(s,1H),4.06(t,2H),3.67(br,1H),3.47(d,2H),3.12(s,3H),3.04(d,1H),2.98(s,3H),2.96-2.85(m,1H),2.82(t,2H),2.59(dd,1H),2.47-2.33(m,1H),2.00(m,2H),1.19(d,3H),1.14(d,3H),1.10(d,3H).
实施例11
(E)-4-((3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)环丁基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺11
Figure PCTCN2019087944-appb-000089
Figure PCTCN2019087944-appb-000090
第一步
3-((叔丁氧羰基)氨基)环丁基甲磺酸酯11b
将(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯11a(100mg,0.53mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(162mg,1.60mmol)，降温到-20℃，搅拌10分钟，慢慢滴加甲磺酰氯(67mg,0.59mmol)。加毕搅拌5分钟，升至室温搅拌反应0.5小时。TLC监测反应至原料消失，停止反应。加入水(50mL)，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相。用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，得到标题化合物11b(132mg)，产率：93％。
第二步
(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯11c
将化合物10a(100mg,0.26mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)，加入碳酸铯(168mg,0.51mmol)，化合物11b(89mg,0.33mmol)。油浴70℃搅拌反应16小时。LC-MS监测反应至原料消失，停止反应。冷却反应后过滤反应液，浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物11c(136mg)，产率：95％。MS m/z(ESI):558.2[M+1]
第三步
3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)环丁-1-胺11d
将化合物11c(68mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，在冰浴下搅拌10分钟，慢慢滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4N,1.5mL)，冰浴搅拌反应10分钟，升至室温搅拌1 小时。LC-MS监测反应至原料消失，停止反应。加入二氯甲烷(50mL)，用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)将反应液调至pH～7，二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗，再用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物11d(44mg)，产率：79％。MS m/z(ESI):458.3[M+1]
第四步
(E)-4-((3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)环丁基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺11
将化合物11d(40mg,0.09mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入二异丙基乙胺(39mg,0.31mmol)，化合物1p(12mg,0.06mmol)的1mL N,N-二甲基甲酰胺溶液。继续反应1小时。LC-MS监测反应。反应液滴加到50mL水溶液中，加入乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物11(11mg)，产率：22％。MS m/z(ESI):569.3[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)7.40(d,1H),7.18(d,1H),7.04-6.92(m,2H),6.84-6.73(m,1H),6.57(d,1H),6.48-6.36(m,2H),5.18(s,1H),4.48-4.38(m,1H),3.72-3.61(m,1H),3.57-3.47(m,1H),3.38-3.33(m,2H),3.13(s,3H),2.99(s,4H),2.82(s,3H),2.59(dd,1H),2.46-2.31(m,2H),2.03(q,2H),1.96-1.85(m,1H),1.19(d,3H),1.13(d,3H),1.09(d,3H).
实施例12
N-((1S,3R)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)环戊基)丙烯酰胺12
Figure PCTCN2019087944-appb-000091
Figure PCTCN2019087944-appb-000092
第一步
(1S,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环戊基甲磺酸酯12b
将N-[(1S,3S)-3-羟基环戊基]氨基甲酸叔丁酯12a(105mg,0.52mmol,书亚)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(158mg,1.56mmol)，降温到-20℃，搅拌10分钟。慢慢滴加甲基磺酰氯(66mg,0.57mmol)，加毕搅拌5分钟，转移到室温搅拌反应1小时。TLC监测反应至原料消失，停止反应。加入水(50mL)，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，得到标题化合物12b(145mg)，产率：99％。
第二步
((1S,3R)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯12c
将化合物12b(140mg,0.50mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入碳酸铯(251mg,0.77mmol)，化合物10a(150mg,0.39mmol)。油浴70℃搅拌反应16小时。冷却反应后过滤反应液，浓缩滤液。用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物12c(200mg)，产率：90％。MS m/z(ESI):572.3[M+1]
第三步
(1S,3R)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)环戊烷-1-胺12d
将化合物12c(150mg,0.26mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)，在冰浴下搅拌10分钟，慢慢滴加氯化氢的二氧六环溶液(4N,2mL)，冰浴搅拌反应10分钟，升至室温搅拌1小时。 LC-MS监测反应至原料消失，停止反应。加入二氯甲烷(50mL)，用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)将反应液调至pH～7，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，得到标题化合物12d(120mg)，产率：97％。MS m/z(ESI):472.3[M+1]
第四步
N-((1S,3R)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)环戊基)丙烯酰胺12
将化合物12d(50mg,0.11mmol)溶于四氢呋喃(5mL),-60℃加入二异丙基乙胺(45mg,0.35mmol)，搅拌10分钟，滴加丙烯酰氯(11mg,0.12mmol)。加毕升温到-20℃搅拌反应1小时，然后升温到室温。LC-MS监测反应至原料消失，停止反应。加入水(50mL)，搅拌10分钟。用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物12(15mg)，产率：27％。MS m/z(ESI):526.3[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)7.40(d,1H),7.17(d,1H),7.03-6.92(m,2H),6.48(s,1H),6.51(s,1H),6.24-6.18(m,2H),5.62(dd,1H),5.18(s,1H),4.86-4.79(m,1H),4.28(m,1H),3.68(m,1H),3.50-3.41(m,1H),3.08-2.98(m,1H),2.95-2.84(m,1H),2.83(s,1H),2.59(dd,1H),2.52-2.42(m,1H),2.42-2.32(m,1H),2.12-2.03(m,1H),2.03-1.95(m,2H),1.80-1.69(m,2H),1.18(d,3H),1.13(d,3H),1.10(d,3H).
实施例13
(E)-4-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-N,N-二甲基丁基-2-烯酰胺13
Figure PCTCN2019087944-appb-000093
Figure PCTCN2019087944-appb-000094
第一步
3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯13b
将化合物10a(0.10g,25umol)溶于乙腈(5mL)，加入3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯13a(0.15g,512.17umol)，碳酸铯(0.25g,770.36umol)，油浴80℃搅拌反应过夜16小时。冷却反应，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物13b(125mg)，产率：89％。MS m/z(ESI):544.3[M+1]
第二步
(1R,3R)-1-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚13c
将化合物13b(0.12g,220.74umol)于冰水浴冷却下加入氯化氢溶液(4N,3mL)，搅拌反应1小时。停止反应，冷却反应，加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)。二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，得到粗产品标题产物13c(97mg)，产物不经纯化直接进行下一步反应。MS m/z(ESI):444.3[M+1]
第三步
(E)-4-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺13
将化合物13c粗品(0.05g,112.73umol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，后加入二异丙 基乙胺(0.04g,332.70umol)，后加入1p(0.02g,130.17umol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1mL)，搅拌反应1小时，停止反应。冷却反应，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物13(35mg)，产率：55％。MS m/z(ESI):555.3[M+1]； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)7.55-7.50(d,1H),7.43(s,1H),7.25-7.21(d,1H),7.10-7.08(m,2H),6.80-6.72(dt,1H),6.45-6.35(d,1H),6.29(s,1H),6.26(s,1H),5.20(s,1H),4.80-4.70(m,1H),3.90-3.80(m,2H),3.70-3.60(m,1H),3.35-3.30(d,2H),3.20-3.15(m,2H),3.09(s,3H),3.08-3.04(m,1H),3.01(s,3H),2.90-2.80(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.45-2.30(m,1H),1.30-1.20(d,3H),1.19-1.15(d,3H),1.12-1.07(d,3H).
实施例14
(E)-4-((R)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺14
Figure PCTCN2019087944-appb-000095
Figure PCTCN2019087944-appb-000096
第一步
(S)-3-((甲磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯14b
将原料(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯14a(187mg,998.74umol，韶远)溶于二氯甲烷(8mL)，加入三乙胺(151.59mg,1.49mmol)，冰水浴冷却下加入甲磺酰氯(137.28mg,1.19mmol)。反应1小时，停止反应。直接加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得标题产物14b(264mg)，产物不经纯化，直接下一步反应。
第二步
(R)-3-(3,5二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯14c
将化合物10a(100mg,257.44umol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)，加入化合物14b粗品(102.46mg,386.17umol)，碳酸铯(209.70mg,643.62umol)，碘化钠(7.71mg,51.49umol)，油浴75℃搅拌反应16小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物14c(117mg)，产率：87％。MS m/z(ESI):558.3[M+1]
第三步
(1R,3R)-1-(2,6-氟-4-(((R)-吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚14d
将化合物14c(117mg,209.81umol)溶于氯化氢的二氧六环溶液(4N,3mL)，搅拌反应2小时。直接加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)中和反应液，后用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，得标题产物14d(60mg)，产率：62％。直接下一步反应。MS m/z(ESI):458.3[M+1]
第四步
(E)-4-((R)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺14
将化合物14d(0.06g,131.16umol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入二异丙基乙胺(0.05g,386.28umol)，1p(0.02g,130.13umol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，搅拌反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，饱和氯化钠洗涤(50mL×4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物14(15mg)，产率：20％。
MS m/z(ESI):569.3[M+1]
手性HPLC分析:保留时间12.398分钟，手性纯度：97.5％(色谱柱：OZ Phenomenex Lux Cellulose-2 150*4.6mm,5um；流动相：乙醇/正己烷＝20/80(v/v))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)10.53(s,1H),7.40-7.38(d,1H),7.19-7.17(d,1H),7.00-6.97(m,1H),6.96-6.93(m,1H),6.63(s,1H),6.60-6.55(m,3H),5.12(s,1H),4.92-4.85(m,1H),3.52-3.45(m,1H),3.23-3.20(m,2H),3.02(s,3H),2.86(s,3H),2.84-2.81(m,1H),2.80-2.72(m,2H),2.66-2.64(m,1H),2.43-2.36(m,1H),2.35-2.31(m,2H),2.30-2.26(m,1H),1.78-1.74(m,2H),1.21-1.15(d,3H),1.14-1.08(d,3H),1.04-1.03(d,3H).
实施例15
(E)-4-((S)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基丁基-2-烯酰胺15
Figure PCTCN2019087944-appb-000097
第一步
(S)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯15a
将化合物10a(105mg,0.27mmol)，(3R)-3-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(98mg,0.35mmol，采用专利申请US2007135479A1公开的方法制备得到)悬浮于甲苯(8mL)中，加入碳酸铯(177mg,0.54mmol)，油浴加热至80℃搅拌48小时，过滤旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物15a(25mg)，产率：17％。
MS m/z(ESI):572.0[M+1]
第二步
(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(((S)-哌啶-3-基)氧基)苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚盐酸盐15b
将化合物15a(25mg，0.043mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，滴加氯化氢二氧六环溶液(4N，0.21mL)。搅拌1.5小时，旋干得粗品标题化合物15b(22mg)，产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):472.0[M+1]
第三步
(E)-4-((S)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺15
将粗品化合物15b(22mg，0.016mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(7mg，0.054mmol)，化合物1p(4mg，0.021mmol)，40℃搅拌1.5小时， 加冰水10mL淬灭。乙酸乙酯萃取(15mL×3)，收集有机层，用10mL饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，使用高效液相制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：NH 4HCO 3，水，乙腈)得到标题化合物15(8mg)，产率：30％。MS m/z(ESI):583.1[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)7.40(d,1H),7.18(d,1H),7.01-6.93(m,2H),6.76-6.70(m,1H),6.60-6.52(m,3H),5.18(s,1H),4.45-4.40(m,1H),3.69-3.65(m,1H),3.23(d,2H),3.11-2.86(m,3H),3.06(s,3H),2.92(s,3H),2.68-2.65(m,1H),2.61-2.58(m,1H),2.45-2.34(m,3H),2.00-1.96(m,1H),1.89-1.82(m,1H),1.69-1.52(m,2H),1.20-1.09(m,9H).
实施例16
(E)-4-(((1S,3R)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)环戊基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺16
Figure PCTCN2019087944-appb-000098
将化合物12d(50mg,0.11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL),，加入化合物1p(14mg,0.07mmol)的1mL N,N-二甲基甲酰胺溶液，保持室温反应1小时，LC-MS监测反应。反应液滴加到50mL水溶液中，加入50mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗 涤，无水硫酸钠干燥，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物16(2mg)，产率：4％。MS m/z(ESI):583.4[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)7.40(d,1H),7.18(d,1H),7.03-6.93(m,2H),6.78-6.66(m,2H),6.50(s,1H),6.53(s,1H),5.20(s,1H),4.83(m,1H),3.70-3.59(m,4H),3.46-3.40(m,1H),3.10(s,3H),3.06-3.00(m,1H),3.00-2.97(m,3H),2.95-2.85(m,1H),2.60(dd,1H),2.54-2.46(m,1H),2.45-2.35(m,1H),2.21(dt,1H),2.01(d,2H),1.95(s,1H),1.84-1.75(m,2H),1.20(d,3H),1.14(d,3H),1.10(d,3H).
实施例17
N-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙烯酰胺17
Figure PCTCN2019087944-appb-000099
第一步
(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲 哚-1-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯17a
将化合物10a(100mg,0.26mmol)溶于1.5mL N,N-二甲基甲酰胺和丙酮的混合液中(V:V＝1:2)，加入(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(69mg,0.31mmol，书亚)，碳酸钾(107mg,0.77mmol)，回流搅拌反应17小时。LC-MS监测反应至原料消失，停止反应。用饱和氯化钠溶液淬灭反应(20mL)，再加入水(100mL)，搅拌10分钟。用二氯甲烷萃取滤液(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物17a(136mg)，产率：99％。MS m/z(ESI):532.2[M+1]
第二步
2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙-1-胺17b
将化合物17a(130mg,0.24mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，在冰浴下搅拌10分钟，慢慢滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4N,1.5mL)，冰浴搅拌反应1小时，升至室温搅拌1小时。LC-MS监测反应至原料消失，停止反应。减压浓缩反应液，加入二氯甲烷(50mL)，用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)将反应液调至pH～7，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，得到标题化合物17b(100mg)，产率：95％。MS m/z(ESI):432.2[M+1]
第三步
N-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙烯酰胺17
将化合物17b(50mg,0.12mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，-60℃加入二异丙基乙胺(49mg,0.38mmol)，搅拌10分钟，滴加丙烯酰氯(12mg,0.13mmol)。加毕，升温到-20℃搅拌反应1小时，然后升温到室温继续搅拌。LC-MS监测反应至原料消失，停止反应。加入水(50mL)，搅拌10分钟。用二氯甲烷萃取滤液(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系B，纯化所得残余物，得到标题化合物17(48mg)，产率：85％。MS m/z(ESI):486.2[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)7.40(d,1H),7.17(d,1H),7.04-6.92(m,2H),6.54(s,1H),6.57(s,1H),6.33-6.20(m,2H),5.67(dd,1H),5.19(s,1H),4.07(t,2H),3.68(m,1H),3.64(t,2H),3.04(dd,1H),2.96-2.84(m,1H),2.59(dd,1H),2.47-2.32(m,1H),1.19(d,3H),1.13(d,3H),1.10(d,3H).
实施例18
1-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮18
Figure PCTCN2019087944-appb-000100
将化合物13c(50mg,0.11mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，-60℃加入N,N-二异丙基乙胺(48mg,0.37mmol)，搅拌10分钟，滴加丙烯酰氯(12mg,0.13mmol)。加毕升温到-20℃搅拌反应1小时，然后升温到室温。LC-MS监测反应至原料消失，停止反应。加入水(50mL)，搅拌10分钟。用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物18(17mg)，产率：30％。MS m/z(ESI):498.2[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)7.40(d,1H),7.18(d,1H),7.03-6.92(m,2H),6.47(s,1H),6.49(s,1H),6.41-6.22(m,2H),5.76(d,1H),5.21(s,1H),5.11-5.03(m,1H),4.76-4.67(m,1H),4.47(dt,1H),4.27(dd,1H),4.01(dd,1H),3.67(m,1H),3.03(d,1H),2.96-2.84(m,1H),2.60(dd,1H),2.48-2.33(m,1H),1.20(d,3H),1.14(d,3H),1.10(d,3H).
实施例19
N-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙基)丙烯酰胺19
Figure PCTCN2019087944-appb-000101
Figure PCTCN2019087944-appb-000102
将化合物10c(60mg,0.134mmol)溶于6mL四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮(V:V＝5:1)的混合溶液，-60℃加入N,N-二异丙基乙胺(57.4mg,444.4umol)，搅拌10分钟，滴加丙烯酰氯(14mg,0.155mmol)。加毕，升温到-20℃搅拌反应1小时，然后升温到室温。LC-MS监测反应至原料消失，停止反应。加入水(50mL)，搅拌10分钟。用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物19(10mg)，产率：10％。MS m/z(ESI):500.2[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)7.40(d,1H),7.18(d,1H),7.03-6.92(m,2H),6.51(s,1H),6.54(s,1H),6.29-6.16(m,2H),5.65(dd,1H),5.19(s,1H),4.02(t,2H),3.68(m,1H),3.43(t,2H),3.09-2.99(m,1H),2.96-2.85(m,1H),2.64-2.55(m,1H),2.47-2.33(m,1H),2.00(q,2H),1.19(d,3H),1.14(d,3H),1.10(d,3H).
实施例20
(E)-4-((S)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺20
Figure PCTCN2019087944-appb-000103
第一步
(3S)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯20a
将化合物7a(100mg，0.19mmol)，化合物14a(70mg，0.37mmol)悬浮于甲苯(5mL)中，加入碳酸铯(152mg，0.47mmol)，RockPhos Pd G3(16mg，0.019mmol)，氩气置换3次，油浴加热至90℃搅拌3小时，过滤旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物20a(28mg)，产率：23％。MS m/z(ESI):643.1[M+1]；
第二步
(6S,8R)-6-(2,6-二氟-4-(((S)-吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉盐酸盐20b
将化合物20a(28mg，0.044mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，滴加氯化氢二氧六环溶液(4N，0.22mL)，搅拌1.5小时，旋干得粗品标题化合物20b(22mg)，产品不经纯化直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):459.0[M+1]；
第三步
(E)-4-((S)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺20
将粗品化合物20b(22mg，0.044mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(46mg，0.35mmol)，化合物1p(36mg，0.18mmol)，搅拌1.5小时，加冰水10mL淬灭，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，收集有机层，用10mL饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，使用高效液相制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：NH 4HCO 3，水，乙腈)得到标题化合物20(8mg)，产率：30％。MS m/z(ESI):570.0[M+1]； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)13.00(s,1H),8.06(s,1H),7.20(d,1H),6.66(d,1H),6.63-6.52(m,4H),5.12(s,1H),4.90-4.84(m,1H),3.63-3.59(m,1H),3.28-3.18(m,3H),3.01(s,3H),2.93-2.89(m,2H),2.85(s,3H),2.81-2.62(m,3H),2.42-2.21(m,3H),1.79-1.70(m,1H),1.13(t,6H),0.98(d,3H).
实施例21
(E)-4-(3-(3,5-二氟-4-((6S,8R)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺21
Figure PCTCN2019087944-appb-000104
第一步
3-(3,5-二氟-4-((6S,8R)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯21a
将化合物7a(50mg，0.093mmol)，N-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷(33mg，0.19mmol)悬浮于甲苯(5mL)中，加入碳酸铯(76mg，0.23mmol)，RockPhos Pd G3(8mg，0.0095mmol)，氩气置换3次，油浴加热至95℃搅拌3小时，过滤旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物21a(50mg)，产率：85％。MS m/z(ESI):629.0[M+1]。
第二步
(6S,8R)-6-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2,6-二氟苯基)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉盐酸盐21b
将化合物21a(62mg，0.098mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，滴加氯化氢的二氧六环溶液(4N，0.49mL)，搅拌1.5小时。旋干得粗品标题化合物21b(48mg)，产品不经纯化直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):445.0[M+1]
第三步
(E)-4-(3-(3,5-二氟-4-((6S,8R)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺21
将粗品化合物21b(48mg，0.098mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(52mg，0.40mmol)，化合物1p(29mg，0.15mmol)，搅拌1.5小时，加冰水10mL淬灭，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，收集有机层，用10m饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，使用高效液相制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：NH 4HCO 3，水，乙腈)得到标题化合物21(25mg)，产率：45％。MS m/z(ESI):556.0[M+1]； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)12.99(s,1H),8.06(s,1H),7.20(d,1H),6.65(d,1H),6.55-6.49(m,4H),5.13(s,1H),4.85-4.80(m,1H),3.78-3.74(m,2H),3.62-3.58(m,1H), 3.27-3.23(m,3H),3.02(s,3H),3.00-2.98(m,2H),2.93-2.89(m,2H),2.85(s,3H),2.31-2.22(m,1H),1.13(t,6H),0.98(d,3H).
实施例22
1-((S)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮22
Figure PCTCN2019087944-appb-000105
将化合物9d(109mg,0.24mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入2-丁炔酸22a(25mg,0.29mmol)和二异丙基乙胺(166mg,1.29mmol)，再加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(73mg,0.38mmol)及1-羟基苯并***(58mg,0.38mmol)。室温搅拌反应3小时，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物22(62mg)，产率：50％。MS m/z(ESI):524.2[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)7.43-7.37(dd,1H),7.18(d,1H),7.03-6.93(m,2H),6.61-6.53(m,2H),5.20(s,1H),5.05(s,1H),3.93-3.85(m,1H),3.71-3.62(m,3H),3.54-3.45(m,1H),3.03(dd,1H),2.93(d,1H),2.60(dd,1H),2.48-2.34(m,1H),2.28-2.18(m,2H),2.04(d,3H),1.23-1.12(m,6H),1.10(d,3H).
实施例23
(E)-4-((2-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺23
Figure PCTCN2019087944-appb-000106
第一步
(1S,3R)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-酚23b
将化合物1g(1.00g,4.44mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入2,6-二氟-4-溴苯甲醛23a(1.18g,5.34mmol)，乙酸(2.13g,35.45mmol)。加完后反应在85℃油浴中搅拌16小时，停止反应。减压浓缩，用柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物23b(1.35g)，产率：71％。MS m/z(ESI):428.1[M+1]；
第二步
(1S,3R)-6-(苄氧基)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉23d
将化合物23b(1.3g,3.0mmol)溶于丙酮(20mL)，加入苄基溴23c(0.8mg,4.5mmol)，碳酸钾(1.3g,9.0mmol)。反应在70℃油浴回流3小时，停止反应。过滤，用丙酮(20mL)洗，滤液减压浓缩得粗品，用柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物23d(1.0g)，产率：64％。MS m/z(ESI):518.1[M+1]；
第三步
(2-(4-((1S,3R)-6-(苄氧基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯23e
将化合物23d(500mg,1.0mmol)，化合物1m(310mg,1.9mmol)和甲苯(15mL)依次加入反应瓶中，氩气保护，然后加入[(2-二-叔丁基膦基-3-甲氧基-6-甲基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2-氨基联苯基)]钯(II)甲磺酸甲酯(80mg,0.09mmol)，碳酸铯(785mg,2.4mmol)，抽换氩气3次，升温至90℃搅拌3小时。减压浓缩，用柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物23e(480mg)，产率：83％。MS m/z(ESI):599.3[M+1]；
第四步
(2-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯23f
将化合物23e(500mg,0.8mmol)溶于甲醇(15mL)，加入20％氢氧化钯碳(58mg,0.08umol)，氢气置换3次，30℃下氢化反应4小时，停止反应。过滤旋干得到化合物23f(400mg),产率：94％。直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):509.3[M+1]；
第五步
(1S,3R)-1-(4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯23g
将化合物23f(450mg,0.9mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，冰浴下加入4-二甲氨基吡啶(10mg,0.08umol)，三乙胺(180mg,1.8mmol)，然后加入N-苯基双(三氟甲烷磺酸亚胺)(506mg,1.4mmol)，室温反应过夜，减压浓缩得粗品。用柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物23g(566mg)，产率：100％。
第六步
(2-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯23i
将化合物23g(140mg,0.2mmol)，1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯23h(90mg,0.4mmol，采用公知的方法“Organic Process Research&Development,2010,14(4),849-858”制备而得)和1,4-二氧六环(6mL)，水(1.5mL)加入反应瓶中，然后加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(15mg,0.02mmol)，无水碳酸钠(54mg,0.5mmol)，氩气置换三次保护，升温至90℃搅拌4小时。反应降至室温，加20mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，有机层用饱和食盐水15mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。用柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物23i(108mg)，产率：86％。MS m/z(ESI):573.3[M+1]；
第七步
2-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基)乙烷-1-胺23j
将化合物23i(105mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，室温下滴加氯化氢的二氧六环溶液(5M,0.4mL)，室温搅拌2小时，减压浓缩得粗品23j，产率：99％。直接用于下一步反应。
第八步
(E)-4-((2-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺23
将化合物1p(84mg,0.2umol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，室温下加入二异丙基乙胺(46mg,0.4umol)，然后加入化合物23j(84mg,0.2umol)，室温搅拌1.5小时。加入15mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品。用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物23(32mg)，产率：31％。MS m/z(ESI):584.3[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)7.87(s,1H),7.75(s,1H),7.28(s,1H),7.18(d,1H),6.76(t,1H),6.68(d,2H),6.57(d,2H),5.10(s,1H),4.13(t,2H),3.90(s,3H),3.72-3.60(m,1H),3.59(d,2H),3.40-3.30(m,1H),3.20-3.05(m,5H),3.00-2.85(m,4H),2.60(dd,1H),2.25(dd,1H),1.14(d,3H),1.07(d,3H),0.98(d,3H).
实施例24
(E)-4-((2-(4-((1S,3R)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺24
Figure PCTCN2019087944-appb-000107
Figure PCTCN2019087944-appb-000108
第一步
4-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2,6-二氟苯甲醛24b
将化合物24a(2g,12.7mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，0℃下加入咪唑(2.2g,31.6mmol)，反应在室温搅拌1小时，然后加入叔丁基二苯基氯硅烷(3.8g,13.9mmol)，反应室温搅拌2小时。反应用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥。用柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物24b(3.4g)，产率：68％。
第二步
(1S,3R)-1-(4-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-酚24c
将化合物1g(1.1g,4.9mmol)溶于甲苯(20mL)中，加入化合物24b(2.3g,5.9mmol)，加入乙酸(1.5g,24.4mmol)。加完后反应在85℃油浴搅拌反应过夜。冷却反应至室温，加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至7～8，分出水相，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，用柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物24c(1.0g)，产率：34％。
第三步
(1S,3R)-1-(4-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯24d
将化合物24c(1g,1.7mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，冰浴下加入4-二甲氨基吡啶(20mg,0.2mmol)，三乙胺(335mg,3.3mmol)，然后加入N-苯基双(三氟甲烷磺酸亚胺)(1.1g,3.0mmol)，室温搅拌过夜，减压浓缩得粗品标题化合物24d(1.2g),产率：98％。
第四步
(1S,3R)-1-(4-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2,6-二氟苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉24e
将化合物24d(1.2g,1.6mmol)，化合物1k(90mg,0.4mmol)和1,4-二氧六环(8mL)，水(2mL)加入反应瓶中然后加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(119mg,0.2mmol)，无水碳酸钠(432mg,4.1mmol)，氩气置换三次，升温至90℃搅拌5小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，有机层用饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。用柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物24e(1.1g)，产率：99％。
第五步
4-((1S,3R)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯酚24f
将化合物24e(1.1g,1.6mmol)溶于甲醇(10mL)，冰浴下加入稀盐酸(2M,1mL)，室温搅拌16小时，加入稀盐酸(2M,1.5mL)，45℃搅拌3小时。反应加水15mL，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，饱和氯化钠溶液洗(15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，用柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物24f(0.71g)，产率：99％。MS m/z(ESI):444.2[M+1]；
第六步
(2-(4-((1S,3R)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯24h
将化合物24g(98mg,0.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入碳酸铯(177mg,0.5mmol)，化合物24f(120mg,0.3mmol)，油浴70℃搅拌反应2小时。加水15mL，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。用柱色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物24h(140mg)，产率：88％。MS m/z(ESI):587.2[M+1]；
第七步
2-(4-((1S,3R)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹 啉-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙烷-1-胺24i
将化合物24h(140mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，冰浴下滴加氯化氢的二氧六环溶液(5M,0.5mL)，滴完后室温下搅拌2小时，减压浓缩得标题化合物24i(125mg)，产率：100％。直接用于下一步反应。
第八步
(E)-4-((2-(4-((1S,3R)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺24
将化合物24i(125mg,0.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，室温下加入二异丙基乙胺(155mg,1.2mmol)，然后加入化合物1p(30mg,0.2mmol)，30℃搅拌过夜。加入15mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品。用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物24(29mg)，产率：20％。MS m/z(ESI):598.2[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)7.93(s,1H),7.77(s,1H),7.28(s,1H),7.18(d,1H),6.78(t,1H),6.67(d,1H),6.63(d,1H),6.56(t,2H),5.10(s,1H),4.20(t,2H),4.08(t,2H),3.72-3.62(m,1H),3.49(d,2H),3.40-3.30(m,1H),3.13(s,3H),3.03-3.00(m,2H),2.98(s,3H),2.97-2.88(m,1H),2.62(dd,1H),2.25(dd,1H),1.30(t,3H),1.14(d,3H),1.09(d,3H),1.00(d,3H).
实施例25
(E)-4-((2-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-1-吗啉基丁-2-烯-1-酮25
Figure PCTCN2019087944-appb-000109
第一步
(E)-4-溴-1-吗啉基丁-2-烯-1-酮25c
将化合物25a(500mg,3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，冰水浴冷却下加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(856mg,3.6mmol)和三乙胺(368mg,3.6mmol)。缓慢滴加入***啉(314mg,3.6mmol)，滴加完毕后继续保持冰水浴冷却状态1小时，然后室温继续搅拌6小时。将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物25c(271mg)，产率：38％。
第二步
(E)-4-((2-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-1-吗啉基丁-2-烯-1-酮25
将化合物25c(303mg,1.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)，室温下加入二异丙基乙胺(393mg,3.0mmol)，然后加入化合物23j(720mg,1.5mmol)，室温搅拌1.5小时。加入水(15mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品。用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物25(230mg)，产率：24％。MS m/z(ESI):626.1[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)7.88(s,1H),7.76(s,1H),7.28(s,1H),7.18(d,1H),6.90-6.74(dt,1H),6.70-6.59(m,2H),6.56(d,2H),5.10(s,1H),4.11(t,2H),3.90(s,3H),3.74-3.60(m,9H),3.55(d,2H),3.40-3.30(m,1H),3.06(t,2H),2.94(t,1H),2.61(dd,1H),2.30(dd,1H),1.14(d,3H),1.09(d,3H),1.00(d,3H).
实施例26
(E)-4-((1-((4-((1S,3R)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯氧基)甲基)环丙基)氨基)-1-吗啉基丁-2-烯-1-酮26
Figure PCTCN2019087944-appb-000110
Figure PCTCN2019087944-appb-000111
第一步
(1-((4-((1S,3R)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯26b
将化合物24f(230mg,0.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入化合物26a(155mg,0.6mmol，采用公知的方法“Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2008,18(6),2188-2193”制备而得)，碳酸钾(215mg,1.6mmol)，反应70℃回流搅拌反应24小时。用饱和氯化钠溶液淬灭反应(20mL)，再加入水(100mL)，搅拌10分钟。用二氯甲烷萃取滤液(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物26b(230mg)，产率：72％。MS m/z(ESI):613.4[M+1]；
第二步
1-((4-((1S,3R)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯氧基)甲基)环丙烷-1-胺26c
将化合物26b(230mg,0.4mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，室温下滴加氯化氢的二氧六环溶液(5M,0.5mL)，室温搅拌2小时，减压浓缩得粗品标题化合物26c,产率：94％。直接用于下一步反应。
第三步
(E)-4-((1-((4-((1S,3R)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯氧基)甲基)环丙基)氨基)-1-吗啉基丁-2-烯-1-酮26
将化合物25c(26mg,0.1umol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，室温下加入二异丙基乙胺(68mg,0.5mmol)，然后加入化合物26c(90mg,0.2umol)，室温搅拌1.5小时。加入水(15mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品。用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物26(52 mg)，产率：38％。MS m/z(ESI):666.4[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)8.05(s,1H),7.86(s,1H),7.52(s,1H),7.45(d,1H),7.02(d,1H),6.87(d,1H),6.83-6.72(m,2H),6.71-6.60(m,1H),6.08(s,1H),4.29(s,2H),4.22(q,2H),4.12-4.08(m,1H),4.07(d,2H),3.72-3.58(m,9H),3.42-3.34(m,1H),3.25-3.08(m,2H),1.75-1.45(m,12H),1.29(t,2H),1.16(t,2H).
实施例27
(E)-4-((2-(3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)乙基)氨基)-1-吗啉基丁-2-烯-1-酮27
Figure PCTCN2019087944-appb-000112
第一步
(6S,8R)-6-(4-溴-2,6-二氟苯基)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉27b
将化合物27a(5.7g,22.2mmol，采用专利申请WO2017182493中说明书第160页的实施例49公开的方法制备得到)溶于甲苯(80mL)，加入化合物23a(9.8g,44.3mmol)，三氟乙酸(6mL)，反应在95℃油浴搅拌48小时，升高到110℃继续搅拌12小时。冷却反应，加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物27b(8.0g)，产率：78％。MS m/z(ESI):460.1[M+1]；
第二步
(6S,8R)-6-(4-溴-2,6-二氟苯基)-8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉27c
将化合物27b(8.0g,17.4mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，加入二氢吡喃(7.3g,86.9mmol)，对甲苯磺酸(165mg,0.9mmol)。室温下搅拌反应48小时。终止反应，浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物27c(7.8g)，产率：82％。
第三步
(2-(3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯27d
将化合物27c(500mg,0.9mmol)溶于甲苯(8mL)，后加入化合物1m(444mg,2.8mmol)，[(2-二-叔丁基膦基-3-甲氧基-6-甲基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2-氨基联苯基)]钯(II)甲磺酸甲酯(54mg,0.06mmol)，碳酸铯(746mg,2.3mmol)，置换氩气三次。然后油浴80℃搅拌反应17小时。冷却反应，浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液(15mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物27d(496mg)，产率：86％。MS m/z(ESI):625.3[M+1]；
第四步
2-(3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)乙烷-1-胺27e
将化合物27d(496mg,0.8mmol)溶于甲醇(3mL)，冰水浴冷却下缓慢滴加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(5M,2.0mL)，冰浴下搅拌反应0.5小时，室温反应18小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(15mL)，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物27e(349mg)，产率：100％。
第五步
(E)-4-((2-(3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)乙基)氨基)-1-吗啉基丁-2-烯-1-酮27
将化合物27e(350mg,0.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入二异丙基乙胺(308mg,2.4mmol)，化合物25c(186mg,0.8mmol)。室温搅拌反应1小时。用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物27(150mg)，产率：32％。MS m/z(ESI): 594.2[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)8.07(s,1H),7.23(d,1H),6.88-6.75(m,2H),6.69(d,1H),6.59(d,2H),5.35(s,1H),4.15(t,2H),3.70-3.55(m,9H),3.45-3.32(m,2H),3.23-3.10(m,2H),3.05-2.86(m,2H),1.95(s,2H),1.12(s,3H).
实施例28
(E)-4-((2-(3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)乙基)氨基)-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮28
Figure PCTCN2019087944-appb-000113
第一步
(E)-4-溴-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮28b
将化合物25a(500mg,3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，冰水浴冷却下加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(855mg,3.6mmol)和三乙胺(368mg,3.6mmol)。缓慢滴加入四氢吡咯28a(226mg，3.2mmol)，滴加完毕后冰浴下继续反应1小时，室温反应12小时。将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物28b(300mg)，产率：45％。
第二步
(E)-4-((2-(3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)乙基)氨基)-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮28
将化合物27e(105mg,0.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.5mL)，加入二异丙基乙胺(92mg,0.7mmol)，加入化合物28b(36mg,0.2mmol)。室温搅拌反应1小时。用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物28(40mg)，产率：29％。MS m/z(ESI):578.2[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)8.07(s,1H),7.23(d,1H),6.90-6.75(m,2H),6.69- 6.45(m,3H),5.35(s,1H),4.25-4.06(m,2H),3.70-3.52(m,5H),3.47(t,2H),3.45-3.27(m,2H),3.14(s,2H),3.05-2.85(m,2H),2.05-1.80(m,4H),1.24(d,3H).
实施例29
(E)-4-((1-((3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)甲基)环丙基)氨基)-1-(吡咯啉-1-基)丁-2-烯-1-酮29
Figure PCTCN2019087944-appb-000114
第一步
3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯酚29b
将化合物27c(1.5g,2.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入苯甲醛肟29a(0.5g,4.0mmol)，[(2-二-叔丁基膦基-3-甲氧基-6-甲基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2-氨基联苯基)]钯(II)甲磺酸甲酯(115mg,0.1mmol)，碳酸铯(2.2g,6.9mmol)。氩气置换三次，反应在90℃-95℃油浴搅拌反应16小时。冷却反应，浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物29b(1.30g)，产率：98％。MS m/z(ESI):482.2[M+1]；
第二步
(1-((3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四 氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯29c
将化合物29b(250mg,0.5mmol)溶于15mL丙酮和N,N-二甲基甲酰胺(V:V＝2:1)的混合溶剂，加入化合物26a(207mg,0.8mmol)，碳酸钾(214mg,1.56mmol)，反应在70℃油浴搅拌72小时。冷却反应，加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物29c(0.250g)，产率：74％。MS m/z(ESI):651.3[M+1]；
第三步
1-((3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)甲基)环丙烷-1-胺29d
将化合物29c(250mg,0.4mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)，冰水浴冷却下加入浓硫酸(376mg,3.8mmol)。反应自然升温至室温，搅拌16小时。冷却反应，浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到目标产物粗产品29d(179mg)产率：100％，直接用于下一步反应。
第四步
(E)-4-((1-((3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)甲基)环丙基)氨基)-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮29
将化合物29d(80mg,0.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入二异丙基乙胺(66mg,0.5mmol)，化合物28b(33mg,0.2mmol)。反应在室温搅拌16小时。浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用柱色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物29(31mg)，产率：30％。MS m/z(ESI):604.3[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)8.09(s,1H),7.25(d,1H),6.94-6.82(m,1H),6.79(d,1H),6.57(d,2H),6.43(d,1H),5.36(s,1H),3.97(s,2H),3.70-3.61(m,1H),3.60-3.50(m,4H),3.45(t,3H),3.40-3.33(m,1H),3.10-2.90(m,2H),2.05-1.80(m,4H),1.14(d,3H),0.78(t,2H),0.70(t,2H)..
实施例30
(E)-4-((1-((3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)甲基)环丙基)氨基)-1-吗啉基丁-2-烯-1-酮30
Figure PCTCN2019087944-appb-000115
采用实施例29的合成路线，将第四步原料28b替换为25c，制得标题化合物30(25mg)，产率27％。MS m/z(ESI):620.3[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)8.06(s,1H),7.23(d,1H),6.88-6.72(m,2H),6.60-6.48(m,3H),5.34(s,1H),3.94(s,2H),3.70-3.52(m,11H),3.48-3.36(m,2H),3.08-2.92(m,2H),1.13(d,3H),0.76(t,2H),0.69(t,2H).
实施例31
(E)-4-((1-((3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)甲基)环己基)氨基)-1-吗啉基丁-2-烯-1-酮31
Figure PCTCN2019087944-appb-000116
第一步
1-((3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)甲基)环己烷-1-甲酸甲酯31b
将化合物29b(500mg,1.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入碳酸铯(677mg,2.1mmol)，1-(碘甲基)环己基甲酸甲酯31a(439mg,1.6mmol，采用公知的方法“Bioorganic&Medicinal Chemistry,2010,18(5),1854-1865”制备而得)，反应在60℃搅拌18小时。冷却反应，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物31b(421mg)，产率：64％。MS m/z(ESI):636.3[M+1]；
第二步
1-((3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)甲基)环己烷-1-甲酸31c
将化合物31b(421mg,0.7mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，甲醇(3mL)，水(3mL)中，加入一水合氢氧化锂(167mg,4.0mmol)，反应在60℃搅拌18小时。冷却至室温，用10％柠檬酸溶液调pH至3～4，再加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物31c(410mg)，产率100％。直接用于下一步反应。
第三步
(6S,8R)-6-(2,6-二氟-4-((1-异氰氧基环己基)甲氧基)苯基)-8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉31d
将化合物31c(410mg,0.7mmol)溶于甲苯(5mL)，加入三乙胺(87mg,0.9mmol)，叠氮磷酸二苯酯(200mg,0.7mmol)，氩气保护。反应在90℃油浴搅拌17小时。冷却反应，加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物31d(281mg)，产率：69％。
第四步
1-((3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)甲基)环己烷-1-胺31e
将化合物31d(281mg,0.5mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，冰浴下加入浓盐酸(0.5mL)，室温搅拌反应18小时。减压浓缩反应液，加入乙酸乙酯(200mL)，用饱和碳酸氢钠溶液(200mL)将反应液调至pH约为7，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物31e(230mg)，产率100％。MS m/z(ESI):509.3[M+1]；
第五步
(E)-4-((1-((3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并 [4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)甲基)环己基)氨基)-1-吗啉基丁-2-烯-1-酮31
将化合物25c(26mg,0.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，室温下加入二异丙基乙胺(61mg,0.5mmol)，然后加入化合物31e(115mg,0.2umol)，室温搅拌过夜。用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物31(17mg)，产率：16％。MS m/z(ESI):662.3[M+1]； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.08(s,1H),7.20(d,1H),7.00-6.88(m,1H),6.83(d,1H),6.46(d,1H),6.40(d,2H),5.34(s,1H),3.75(s,2H),3.68(s,7H),3.59-3.40(m,3H),3.34(d,2H),3.30-3.16(m,1H),3.05-2.86(m,2H),1.72-1.57(m,4H),1.56-1.20(m,7H),1.13(d,3H).
实施例32
(E)-4-((1-((3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)甲基)环戊基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺32
Figure PCTCN2019087944-appb-000117
第一步
3-氧杂-2-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯2-氧化物32b
将咪唑(1.7g,24.4mmol)溶于二氯甲烷(60mL)，反应冷却至-70℃，加入三乙胺(1.4g, 13.7mmol)，氯化亚砜(0.8g,6.9mmol)，反应搅拌1小时，在-70℃加入原料(1-(羟甲基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯32a(1.3g,6.0mmol，采用公知的方法“Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2009,19(4),1110-1114”制备而得)的二氯甲烷(20mL)溶液，30分钟后反应升温至室温，搅拌过夜。冰浴冷却下，加入水(15mL)淬灭反应，静置分层，有机相依次用水(30mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物32b(1.6g)，产率99％，直接用于下一步反应。
第二步
3-氧杂-2-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物32c
将化合物32b(1.6g,6.0mmol)溶于水(12mL)和乙腈(24mL)，冰浴冷却下加入三氯化钌三水合物(4mg,0.02mmol)，高碘酸钠(1.5g,6.8mmol)。冰浴下反应0.5小时，室温反应过夜。冷却反应，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，水洗(50mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗产物。用柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物32c(1.4g)，产率：85％。
第三步
(1-((3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)甲基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯32d
将化合物29b(190mg,0.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入化合物32c(328mg,1.2mmol)，碳酸铯(386mg,1.2mmol)，反应在130℃油浴搅拌3小时。冷却反应，浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物32d(250mg)，产率：93％。MS m/z(ESI):679.3[M+1]；
第四步
1-((3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)甲基)环戊烷-1-胺32e
将化合物32d(250mg,0.4mmol)溶于甲醇(2mL)，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,2mL)，反应在室温搅拌6小时。冷却反应，浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗产品标题化合物32e(160mg)，产率88％。直接用于下一步反应。
第五步
(E)-4-((1-((3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并 [4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)甲基)环戊基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺32
将化合物32e(80mg,0.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入二异丙基乙胺(63mg,0.5mmol)，化合物1p(34mg,0.2mmol)。反应在室温搅拌48小时。加入水(15mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品。用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物32(52mg)，产率：53％。MS m/z(ESI):606.3[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)8.08(s,1H),7.24(d,1H),6.85-6.68(m,3H),6.64(d,2H),5.36(s,1H),4.01(s,2H),3.70-3.56(m,3H),3.46-3.35(m,2H),3.22(s,3H),3.05-2.90(m,5H),1.88-1.66(m,8H),1.14(d,3H).
实施例33
(E)-4-((1-((3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)甲基)环戊基)氨基)-1-吗啉基丁-2-烯-1-酮33
Figure PCTCN2019087944-appb-000118
采用实施例32的合成路线，将第五步原料1p替换为25c，制得标题化合物33(30mg)，产率29％。MS m/z(ESI):648.3[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)8.08(s,1H),7.25(d,1H),6.90-6.66(m,2H),6.64(t,3H),5.37(s,1H),3.97(s,2H),3.75-3.60(m,9H),3.52(d,2H),3.45-3.35(m,2H),3.07-2.86(m,2H),1.90-1.55(m,8H),1.15(d,3H).
实施例34
(E)-4-((2-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺34
Figure PCTCN2019087944-appb-000119
Figure PCTCN2019087944-appb-000120
第一步
(2-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯34b
将化合物23g(160mg,0.2umol)，吡唑-4-硼酸频哪醇酯34a(147mg,0.5mmol，采用公知的方法“Journal of American Chemical Society,2014,136(11),4287-4299”制备而得)和1,4-二氧六环(6mL)，水(1.5mL)依次加入到反应瓶中，然后加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(18mg,0.02mmol)，无水碳酸钠(61mg,0.6mmol)，氩气保护，升温至90℃搅拌过夜。反应冷却至室温，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物34b(139mg)，产率：75％。
第二步
2-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基)乙烷-1-胺34c
将化合物34b(105mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，室温下滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(5M,0.4mL)，室温搅拌2小时，减压浓缩得粗品34c(85mg)，产率：99％。直接用于下一步反应。
第三步
(E)-4-((2-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺34
将化合物1p(24mg,0.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，室温下加入二异丙基乙胺(48mg,0.4mmol)，然后加入化合物34c(85mg,0.2mmol)，室温搅拌1.5小时。加入15mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品。用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题 产物34(35mg)，产率：33％。MS m/z(ESI):570.3[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)7.92-7.88(m,2H),7.31(s,1H),7.22(d,1H),6.85-6.60(m,3H),6.57(d,2H),5.11(s,1H),4.12(t,2H),3.72-3.60(m,1H),3.57(d,2H),3.43-3.35(m,1H),3.25-3.08(m,5H),3.05-2.86(m,4H),2.62(dd,1H),2.28(dd,1H),1.14(d,3H),1.09(d,3H),1.00(d,3H).
实施例35
(E)-4-((2-((4-((1S,3R)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙基)氨基)-1-吗啉基丁-2-烯-1-酮35
Figure PCTCN2019087944-appb-000121
采用实施例24的合成路线，将第八步原料1p替换为25c，制得标题化合物35(40mg)，产率22％。MS m/z(ESI):640.4[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)8.03(s,1H),7.84(s,1H),7.48(s,1H),7.39(d,1H),6.96(d,1H),6.89(d,1H),6.82-6.60(m,3H),5.91(s,1H),4.34(s,2H),4.22(q,2H),3.98(s,1H),3.94(d,2H),3.75-3.55(m,8H),3.56-3.42(m,2H),3.41-3.30(m,2H),3.02(s,2H),1.62-1.32(m,9H),0.88(t,3H).
实施例36
(E)-4-((2-(4-((1S,3R)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙基)氨基)-1-吗啉基丁-2-烯-1-酮36
Figure PCTCN2019087944-appb-000122
Figure PCTCN2019087944-appb-000123
第一步
(1S,3R)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-酚36b
将化合物36a(340mg,1.5mmol，采用专利申请WO2017174757中说明书第100页的实施例131公开的方法制备得到)溶于乙酸(4mL)中，加入2,6-二氟-4-溴苯甲醛23a(418mg,1.9mmol)，三氟乙酸(813mg,7.3mmol)。加毕，反应在85℃油浴中搅拌16小时，停止反应。减压浓缩，用柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物36b(600mg)，产率：94％。MS m/z(ESI):437.1[M+1]；
第二步
(1S,3R)-6-(苄氧基)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉36c
将化合物36b(685mg,1.6mmol)溶于丙酮(15mL)，加入苄基溴23c(402mg,2.4mmol)，碳酸钾(650mg,4.7mmol)。反应在70℃油浴回流3小时，停止反应。减压浓缩，用柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物36c(780mg)，产率：94％。
第三步
(2-(4-((1S,3R)-6-(苄氧基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯36d
将化合物36c(260mg,0.5mmol)，化合物1m(159mg,1.0mmol)和甲苯(10mL)依次加 入反应瓶中，氩气保护，然后加入[(2-二-叔丁基膦基-3-甲氧基-6-甲基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2-氨基联苯基)]钯(II)甲磺酸甲酯(41mg,0.05mmol)，碳酸铯(402mg,1.2mmol)，抽换氩气3次，升温至90℃搅拌3小时。减压浓缩，用柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物36d(270mg)，产率：90％。MS m/z(ESI):607.1[M+1]；
第四步
(2-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-6-羟基-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯36e
将化合物36d(270mg,0.4mmol)溶于甲醇(8mL)，加入20％氢氧化钯碳(15mg,0.02mmol)，氢气置换3次，30℃下氢化反应4小时，停止反应。减压浓缩，得到化合物36e(210mg)，产率：91％。产物未经纯化直接用于下一步反应。
第五步
(1S,3R)-1-(4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯36f
将化合物36e(210mg,0.4mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，氩气保护冷却至-40℃，加入2,6-二甲基吡啶(5mg,0.05mmol)，三乙胺(82mg,0.8mmol)，缓慢滴加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲磺酸基)甲磺酰胺(232mg,0.6mmol)，反应自然升温至室温，搅拌1小时。冷却反应，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物36f(263mg)，产率：99％。
第六步
(2-(4-((1S,3R)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯36g
将化合物36f(263mg,0.4mmol)溶于7.5mL的1,4-二氧六环和水(V:V＝4:1)混溶剂中，加入化合物1k(180mg,0.8mmol)，碳酸钠(98mg,0.1mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(29mg,0.04mmol)，氩气保护。反应在80℃油浴中搅拌16小时。停止反应。冷却反应液，减压浓缩，残余物加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物36g(200mg)，产率：83％。MS m/z(ESI):595.1[M+1]；
第七步
2-(4-((1S,3R)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙烷-1-胺36h
将化合物36g(200mg,0.3mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(5M,0.3mL)，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物36h(150mg)，产率：90％。
第八步
(E)-4-((2-(4-((1S,3R)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙基)氨基)-1-吗啉基丁-2-烯-1-酮36
将化合物36h(150mg,0.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，室温下加入二异丙基乙胺(78mg,0.6mmol)，然后加入化合物25c(50mg,0.2mmol)，搅拌反应2小时。停止反应，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物36(25mg)，产率：18％。MS m/z(ESI):648.1[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)7.94(s,1H),7.78(s,1H),7.31(s,1H),7.22(d,1H),6.90-6.77(m,1H),6.75-6.63(m,2H),6.60(d,2H),5.25(s,1H),4.30-4.10(m,4H),3.75-3.60(m,10H),3.59-3.50(m,1H),3.42-3.30(m,2H),3.16(t,2H),2.98-2.80(m,1H),2.75-2.60(dd,1H),1.48(t,3H),1.09(d,3H).
实施例37
(E)-4-((1-((4-((1S,3R)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯氧基)甲基)环丙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺37
Figure PCTCN2019087944-appb-000124
采用实施例26的合成路线，将第三步原料25c替换为1p，制得标题化合物37(50mg)，产率39％。MS m/z(ESI):624.2[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)8.05(s,1H),7.85(s,1H),7.51(s,1H),7.43(d,1H),7.00(d,1H),6.88(d,1H),6.85-6.72(m,2H),6.71-6.58(m,1H),6.02(s,1H),4.29(s,2H),4.24(q,2H),4.16-4.00(m,3H),3.74-3.56(m,1H),3.42-3.30(m,1H),3.25-3.04(m,5H),2.99(s,3H),1.57(d,3H),1.54-1.40(m,9H),1.28(t,2H),1.18(t,2H).
实施例38
(E)-4-((2-(3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)乙基)氨基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-酮38
Figure PCTCN2019087944-appb-000125
第一步
(E)-4-((2-(3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酸38b
将化合物27e(250mg,0.57mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，室温下加入二异丙基乙胺(293mg，2.27mmol)，然后加入(E)-4-溴丁-2-烯酸38a(75mg,0.45mmol)，搅拌反应24小时。停止并冷却反应，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×4)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物38b(296mg)，产率：99％。产物不经纯化直接用于下一步反应。
第二步
(E)-4-((叔丁氧羰基)(2-(3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酸38c
将化合物38b(296mg,0.57mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，室温下加入二异丙基乙胺(293mg，2.27mmol)，然后加入二碳酸二叔丁酯(496mg,2.27mmol)，搅拌反应24 小时。停止并冷却反应，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×4)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物38c(120mg)，产率：34％。MS m/z(ESI):625.3[M+1]；
第三步
(2-(3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)乙基)((E)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯38d
将化合物38c(120mg,0.19mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入N-甲基哌嗪(25mg,0.25mmol)和三乙胺(23mg,0.23mmol)，再加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(54mg,0.23mmol)。室温搅拌反应3小时，加入水(50mL)，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物38d(94mg)，产率：69％。
第四步
(E)-4-((2-(3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)乙基)氨基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-酮38
将化合物38d(94mg，0.13mmol)溶于甲醇(3mL)，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M，2mL)，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物38(30mg)，产率：31％。MS m/z(ESI):607.3[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)8.09(s,1H),7.23(d,1H),6.92(d,1H),6.85-6.68(m,2H),6.65(d,2H),5.37(s,1H),4.29(t,2H),3.96(d,2H),3.53-3.25(m,14H),3.05-2.95(m,1H),2.98(s,3H),1.13(d,3H).
实施例39
(E)-4-((1-((3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)甲基)环丙基)氨基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-酮39
Figure PCTCN2019087944-appb-000126
Figure PCTCN2019087944-appb-000127
第一步
(E)-4-((1-((3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)甲基)环丙基)氨基)丁-2-烯酸39a
将化合物29d(120mg,0.26mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)，室温下加入二异丙基乙胺(100mg，0.78mmol)，然后加入(E)-4-溴丁-2-烯酸38a(43mg,0.26mmol)，搅拌反应24小时。停止并冷却反应，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×4)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物39a(135mg)，产率：95％。MS m/z(ESI):551.2[M+1]；
第二步
(E)-4-((1-((3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)甲基)环丙基)氨基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-酮39
将化合物39a(135mg,0.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入N-甲基哌嗪(147mg,1.47mmol)和二异丙基乙胺(95mg,0.74mmol)，再加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(205mg,0.54mmol)。室温搅拌反应3小时，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物39(15mg)，产率：10％。MS m/z(ESI):633.3[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)8.09(s,1H),7.25(d,1H),6.90-6.75(m,2H),6.58(t,3H),5.36(s,1H),3.97(s,2H),3.75-3.60(m,4H),3.57(d,2H),3.45-3.35(m,2H),3.08-2.80(m,3H),2.57-2.43(m,4H),2.33(s,3H),1.14(d,3H),0.80(t,2H),0.72(t,2H).
实施例40
(E)-4-((1-((3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)甲基)环己基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺40
Figure PCTCN2019087944-appb-000128
采用实施例31的合成路线，将第五步原料25c替换为1p，制得标题化合物40(3mg)，产率18％。MS m/z(ESI):620.3[M+1]； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.10(s,1H),7.23(d,1H),7.00-6.80(m,2H),6.52(d,1H),6.43(d,2H),5.36(s,1H),3.77(s,2H),3.73-3.62(m,1H),3.58-3.44(m,1H),3.40-3.30(m,2H),3.27-3.20(m,1H),3.09(s,3H),3.02(s,3H),3.00-2.88(m,1H),2.23(t,1H),2.10-2.00(m,1H),1.80-1.38(m,9H),1.15(d,3H).
实施例41
(E)-4-((1-(3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)-2-甲基丙烷-2-基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺41
Figure PCTCN2019087944-appb-000129
第一步
(1-(3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢 -3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯41b
将化合物29b(100mg,0.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入化合物41a(104mg,0.4mmol，采用公知的方法“Journal of Organic Chemistry,2002,67(15),5164-5169”制备而得)，碳酸铯(203mg,0.6mmol)。反应在80℃油浴搅拌3小时，停止反应。冷却反应，浓缩，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)后水相加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并所有有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物41b(100mg)，产率：74％。MS m/z(ESI):653.3[M+1]；
第二步
1-(3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-2-胺41c
将化合物41b(55mg，0.08mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)，加入浓硫酸(82mg，0.8mmol)，室温搅拌2小时。加入水(5mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)后水相加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并所有有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物41c(30mg)，产率：76％。MS m/z(ESI):469.2[M+1]；
第三步
(E)-4-((1-(3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)-2-甲基丙烷-2-基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺41
将化合物41c(90mg,0.19mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，室温下加入二异丙基乙胺(74mg，0.57mmol)，然后加入化合物1p(37mg,0.19mmol)，搅拌反应24小时。停止并冷却反应，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物41(30mg)，产率：27％。MS m/z(ESI):580.3[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)8.08(s,1H),7.24(d,1H),6.76(t,3H),6.65(d,2H),5.37(s,1H),4.01(s,2H),3.78-3.56(m,3H),3.40-3.30(m,2H),3.12(s,3H),3.05-2.85(m,5H),1.40(s,6H),1.13(d,3H).
实施例42
(E)-4-((2-(3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺42
Figure PCTCN2019087944-appb-000130
采用实施例27的合成路线，将第五步原料25c替换为1p，制得标题化合物42(330mg)，产率24％。MS m/z(ESI):552.2[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)8.07(s,1H),7.23(d,1H),6.85-6.78(m,2H),6.76(d,1H),6.59(d,2H),5.36(s,1H),4.15(t,2H),3.62(d,3H),3.45-3.30(m,2H),3.24-3.08(m,5H),3.04-2.88(m,5H),1.13(d,3H).
实施例43
(E)-4-((1-((3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)甲基)环丙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺43
Figure PCTCN2019087944-appb-000131
采用实施例29的合成路线，将第四步原料28b替换为1p，制得标题化合物43(180mg)，产率22％。MS m/z(ESI):578.3[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)8.07(s,1H),7.23(d,1H),6.85-6.74(m,2H),6.63-6.48(m,3H),5.34(s,1H),3.88(s,2H),3.56-3.50(m,3H),3.44-3.33(m,2H),3.13(s,3H),3.05-2.88(m,5H),1.13(d,3H),0.76(t,2H),0.69(t,2H).
实施例44
(E)-4-((1-((3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)甲基)环己基)氨基)-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮44
Figure PCTCN2019087944-appb-000132
采用实施例31的合成路线，将第五步原料25c替换为28b，制得标题化合物44(50mg)， 产率49％。MS m/z(ESI):646.4[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)8.06(s,1H),7.21(d,1H),6.92-6.77(m,2H),6.48-6.32(m,3H),5.34(s,1H),4.10(s,2H),3.75-3.56(m,2H),3.53-3.38(m,4H),3.35-3.23(m,1H),3.05-2.85(m,2H),2.05-1.70(m,10H),1.45-1.20(m,6H),1.13(d,3H).
实施例45
4-((2-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-1-吗啉基丁-1-酮45
Figure PCTCN2019087944-appb-000133
将化合物25(62mg,0.1mmol)溶于甲醇(5mL)，加入20％湿钯碳(12mg)，氢气置换3次后搅拌反应3小时停止反应。过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物45(21mg)，产率：33％。MS m/z(ESI):628.2[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)8.00(s,1H),7.84(s,1H),7.51(s,1H),7.43(d,1H),7.03(d,1H),6.81-6.79(m,2H),6.07(s,1H),4.35-4.34(m,2H),4.09-3.97(m,1H),3.66(s,3H),3.65-3.50(m,12H),3.31-3.16(m,4H),2.61-2.58(m,2H),2.02-1.99(m,2H),1.63-1.29(m,9H).
实施例46
4-((2-(3,5-二氟-4-((6S,8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯氧基)乙基)氨基)-1-吗啉基丁-1-酮46
Figure PCTCN2019087944-appb-000134
采用实施例45的合成路线，将第一步原料25替换为27，制得标题化合物46(15mg)， 产率37％。MS m/z(ESI):596.2[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)8.11(s,1H),7.24(d,1H),6.78(d,1H),6.65-6.62(m,2H),5.37(s,1H),4.27(br,2H),3.64-3.50(m,13H),3.15-3.14(m,2H),3.01-2.97(m,2H),2.61-2.58(m,2H),2.01-1.98(m,2H),1.13(d,3H).
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1本发明化合物对***受体报告基因活性的抑制作用
1、实验目的
本实验的目的是测试本发明化合物对***受体报告基因活性的抑制作用，根据IC 50大小评价化合物的体外活性。
2、实验方法
表达***受体反应元件控制的荧光素酶报告基因ERE-luc(金唯智生物科技有限公司合成)的MCF7细胞(ATCC，HTB-22)MCF7/ERE-luc使用含有10％胎牛血清和500μg/ml G418的MEM(GE Healthcare，SH30024.01)培养基进行培养。实验第一天，使用含有10％活性炭处理的胎牛血清(BioSun，BS-0004-500)的MEM不完全培养基将MCF7/ERE-luc细胞以30,000个/孔的密度种于96孔板，每孔100μl细胞悬液，放置37℃，5％CO 2的细胞培养箱培养过夜。第二天，每孔加入10μl用不完全培养基配制的β-***和不同浓度的待测化合物，β-***的终浓度是0.1nM，化合物的终浓度是从10μM开始进行10倍梯度稀释的9个浓度点，设置含有0.5％DMSO的空白对照，放置37℃，5％CO 2的细胞培养箱培养20小时。第三天，取出96孔板，每孔加入100μl ONE-Glo TM Luciferase Assay system(Promega，E6110)检测荧光素酶的活性，室温放置3分钟至细胞充***解后，使用多标记微孔板酶标仪(PerkinElmer，VICTOR 3)读取发光信号值，用Graphpad Prism软件根据化合物的浓度和发光信号值计算化合物抑制活性的IC 50值。
3、测试结果
本发明中化合物对***受体报告基因活性的抑制作用通过以上的试验进行测定，用Graghpad Prism对化学发光信号值与化合物的对数浓度作图，测得的IC 50值见表1。
表1本发明中化合物对***受体报告基因活性的抑制作用IC 50
实施例编号 IC 50(nM)
1 20
2 20
3 57
4 33
6 22
7 2
8 2
9 2
10 8
11 4
12 2
13 2
14 9
15 6
16 6
17 4
18 10
19 3
20 1
21 1
22 3
23 2
24 3
25 2
26 23
27 0.6
28 0.7
29 3
30 3
31 4
32 4
33 3
34 2
35 3
36 7.7
37 26
38 4
39 8
40 3.5
41 1
42 2.5
43 2
44 6
结论：本发明化合物对***受体报告基因具有明显的抑制作用。
测试例2本发明化合物对MCF7细胞增殖的抑制效应
1、实验目的
本实验的目的是测定本发明化合物对MCF7细胞增殖的抑制活性，根据IC 50大小评价化合物的体外活性。
2、实验方法
MCF7细胞(ATCC，HTB-22)用含有10％胎牛血清的MEM(GE Healthcare，SH30024.01)完全培养基进行培养。实验第一天，使用完全培养基将MCF7细胞以3,000个/孔的密度种于96孔板，每孔100μl细胞悬液，放置37℃，5％CO 2的细胞培养箱培养过夜。第二天吸掉培养基，每孔更换为135μl含有2％胎牛血清的MEM不完全培养基，同时每孔加入15μl用不完全培养基配制的不同浓度的待测化合物，化合物的终浓度是从100nM开始进行4倍梯度稀释的9个浓度点，设置含有0.5％DMSO的空白对照，放置37℃，5％CO 2的细胞培养箱培养144小时。第八天，取出96孔细胞培养板，每孔加入150μl
Figure PCTCN2019087944-appb-000135
Luminescent Cell Viability Assay(Promega，G7573)，室温放置10分钟后，使用多标记微孔板酶标仪(PerkinElmer，VICTOR 3)读取发光信号值，用Graphpad Prism软件根据化合物的浓度和发光信号值计算化合物抑制活性的IC 50值。
3、数据分析
用Graghpad Prism对化学发光信号值与化合物的对数浓度作图，得出化合物的IC 50值。结果参见表2。
表2本发明化合物对MCF7细胞增殖的抑制效应的IC 50
实施例编号 IC 50(nM) Max inhibition
(％)
1 2 100
2 10 94
3 2 115
4 8 94
5 7 120
6 3 97
7 0.06 99
8 0.19 102
9 0.07 100
10 0.52 96
11 0.26 103
12 0.14 100
13 0.23 92
14 0.31 94
15 0.64 85
16 0.45 100
17 0.16 98
18 3 91
19 0.36 97
20 0.24 101
21 0.16 103
22 0.24 102
23 0.55 103
24 0.63 101
25 0.18 97
26 1.09 96
27 0.27 100
28 0.05 105
29 0.22 99
30 0.16 99
31 0.78 104
32 0.26 103
33 0.25 98
34 0.2 92
35 0.73 93
36 0.37 100
37 1 100
38 0.37 97
39 0.34 106
40 0.42 95
41 0.17 93
42 0.09 99
43 0.15 98
44 0.55 104
结论：本发明化合物对MCF7细胞增殖具有明显的抑制作用。
测试例3表达ERα突变体MCF7细胞增殖抑制实验生物学评价
1、实验目的
本实验的目的是测定本发明化合物对表达ERα突变体MCF7细胞增殖的抑制活性。
2、实验方法
定点突变和细胞系构建
人***受体α(estrogen receptor α，ERα)蛋白的突变体ERα Y537S与ERα D538G使用双引物PCR的方式以野生型ESR1基因的cDNA(Accession No.NM000125)为模板进行定点突变获得。突变所使用的引物序列如下(下划线标出的核苷酸为突变的位点)：Y537S:F-AAG AAC GTG GTG CCC CTC T CT GAC CTG CTG CTG GAG ATG；R-CAT CTC CAG CAG CAG GTC A GA GAG GGG CAC CAC GTT CTT；D538G:F-AAC GTG GTG CCC CTC TAT G GC CTG CTG CTG GAG ATG CTG；R-CAG CAT CTC CAG CAG CAG G CC ATA GAG GGG CAC CAC GTT。将突变体ESR1的cDNA克隆至目标慢病毒载体pCDH-CMV-MCS-EF1-Puro上。然后将带有突变体ESR1基因序列的慢病毒质粒以及慢病毒包装质粒通过Lipofectamine 3000 Transfection Reagent(ThermoFisher Scientific，Cat#L3000075)转染到HEK-293T细胞(ATCC，CRL-3216)中。转染后48小时，将带有病 毒的培养基上清过滤、超速离心获得病毒沉淀，用适量的培养基重悬溶解后，加入到MCF7细胞(ATCC，HTB-22)中，并加入终浓度为8μg/ml的polybrene孵育过夜。转染两天后，在细胞培养液中加入1μg/ml的嘌呤霉素进行抗性筛选，约两周后得到能够稳定表达ERαY537S与ERαD538G突变体的MCF7细胞系。
细胞增殖抑制实验
将表达ERα突变体的MCF7细胞用含有10％胎牛血清的MEM(GE Healthcare，SH30024.01)完全培养基进行培养。实验第一天，使用完全培养基将细胞以3,000个/孔的密度种于96孔板，每孔100μl细胞悬液，放置37℃，5％CO 2的细胞培养箱培养过夜。第二天吸掉培养基，每孔更换为135μl含有2％胎牛血清的MEM不完全培养基，同时每孔加入15μl用不完全培养基配制的不同浓度的待测化合物，化合物的终浓度是从100nM开始进行4倍梯度稀释的9个浓度点，设置含有0.5％DMSO的空白对照，放置37℃，5％CO 2的细胞培养箱培养144小时。第八天，取出96孔细胞培养板，每孔加入150μl
Figure PCTCN2019087944-appb-000136
Luminescent Cell Viability Assay(Promega，G7573)，室温放置10分钟后，使用多标记微孔板酶标仪(PerkinElmer，VICTOR 3)读取发光信号值，用Graphpad Prism软件根据化合物的浓度和发光信号值计算化合物抑制活性的IC 50值。
表3本发明化合物对表达ERα突变体MCF7细胞增殖的抑制效应的IC 50
Figure PCTCN2019087944-appb-000137
Figure PCTCN2019087944-appb-000138
结论：本发明化合物对表达ERα突变体MCF7细胞增殖具有明显的抑制作用。
药代动力学评价
测试例4、本发明实施例化合物的BALB/C裸鼠药代动力学测试
1、摘要
以BALB/C裸鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了BALB/C裸鼠灌胃给予实施例9化合物、实施例12化合物、实施例20化合物、实施例24化合物、实施例25化合物、实施例27化合物、实施例28化合物和实施例43化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在BALB/C裸鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例9化合物、实施例12化合物、实施例20化合物、实施例24化合物、实施例25化合物、实施例27化合物、实施例28化合物和实施例43化合物。
2.2试验动物
BALB/C裸鼠72只，雌性，平均分成8组，9只为1组，购自杰思捷实验动物有限公司提供，动物生产许可证号SCXK(沪)2013-0006。
2.3药物配制
称取适量样品，加5％体积的DMSO、5％体积的吐温80和90％体积的生理盐水配制成0.1mg/mL的无色澄清透明液体。
2.4给药
禁食一夜后分别灌胃给药，给药体积0.2ml/10g，实施例9化合物和实施例12化合物给药剂量为2mg/kg,实施例20化合物、实施例24化合物、实施例25化合物、实施例27化合物、实施例28化合物和实施例43化合物给药剂量为30mg/kg。
3、操作
Balb/C裸鼠72只，雌性；禁食一夜后灌胃给药。于给药后0.5,1.0,2.0,4.0,6.0,8.0,11.0,24.0h采血0.1ml(每个时间点3只动物)，置于肝素化试管中，3500rpm离心10min分离血浆，于-20℃保存。测定不同浓度的药物灌胃给药后裸鼠血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的裸鼠血浆25μL，加入内标溶液喜树碱40μL(100ng/mL)，乙腈200μL，涡旋混合5分钟，离心10分钟(4000转/分钟)，血浆样品取上清液0.5μL进行LC/MS/MS分析。
4、BALB/C裸鼠药代动力学参数结果
本发明实施例化合物的药代动力学参数如下：
Figure PCTCN2019087944-appb-000139
Figure PCTCN2019087944-appb-000140
“-”表示未测试。
结论：本发明化合物的药代吸收良好，具有明显的药代吸收效果。
测试例5、本发明实施例9、12和13化合物的大鼠药代动力学测试
1、摘要
以大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃给予实施例9化合物、实施例12化合物和实施例13化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例9化合物、实施例12化合物和实施例13化合物。
2.2试验动物
健康成年SD大鼠12只，雌雄各半，每组4只，平均分为3组，购自上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2013-0006。
2.3药物配制
称取一定量药物，加5％体积的DMSO、5％体积的吐温80和90％体积的生理盐水配制成0.2mg/mL的无色澄清透明液体。
2.4给药
SD大鼠禁食过夜后灌胃给药，给药剂量均为2.0mg/kg，给药体积均为10.0mL/kg。
3.操作
大鼠灌胃给药实施例9化合物、实施例12化合物和实施例13化合物，于给药前及给药后0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，11.0，24.0小时由眼眶采血0.2mL，置于肝素化试管中，4℃、3500转/分钟离心10分钟分离血浆，于-20℃保存，给药后2小时进食。
测定不同浓度的药物灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的大鼠血浆25μL，加入内标溶液喜树碱40μL(100ng/mL)，乙腈200μL，涡旋混合5分钟，离心10分钟(4000转/分钟)，血浆样品取上清液8.0μL进行LC/MS/MS分析。
4、药代动力学参数结果
本发明化合物的药代动力学参数如下：
Figure PCTCN2019087944-appb-000141
Figure PCTCN2019087944-appb-000142
结论：本发明化合物的药代吸收较好，具有药代动力学优势。
测试例6***受体ERα野生型和ERα Y537S突变型共价修饰生物学评价
1、实验目的
本实验的目的是测定本发明化合物对***受体ERα野生型和ERα Y537S突变型的共价修饰作用。
2、实验方法
***受体ERα野生型和ERα Y537S突变型的配体结合区域(LBD,ligand binding domain,aa296-554)由大肠杆菌表达并纯化。将2μM ERα野生型或ERα Y537S突变型蛋白和10μM化合物加入到含有50mM Tris-HCl,pH7.5,150mM NaCl,1mM TCEP,5％glycerol的缓冲液中混匀，置于4℃孵育24小时后，进行高分辨质谱检测。或者将1μM ERα野生型或ERα Y537S突变型蛋白和3μM化合物加入到含有50mM Tris-HCl,pH7.5,150mM NaCl,1mM TCEP,5％glycerol的缓冲液中混匀，置于37℃孵育15分钟后，进行高分辨质谱检测。在质谱检测结果图谱中分子量为蛋白与化合物之和的峰即为共价修饰产物，通过计算未结合化合物蛋白与总蛋白的比值算出共价修饰的百分比。
共价修饰24小时后共价修饰比
Figure PCTCN2019087944-appb-000143
Figure PCTCN2019087944-appb-000144
结论：测试化合物(除45、46)对ERα野生型或ERα Y537S突变型蛋白均具有很好的共价修饰作用。
共价修饰15分钟后共价修饰比
Figure PCTCN2019087944-appb-000145
“-”表示未测试。
结论：测试化合物对ERα野生型或ERα Y537S突变型蛋白均具有较快的共价修饰作用。

Claims (27)

  1. 一种通式(I)所示的化合物：
    Figure PCTCN2019087944-appb-100001
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中：
    环A选自
    Figure PCTCN2019087944-appb-100002
    环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
    W选自O、NH或S；
    G为CH或N；
    Z选自CR 5R 6、O和NR 7；
    Y选自环烷基、杂环基、亚烷基和
    Figure PCTCN2019087944-appb-100003
    R a选自-CH 2CH＝CHC(O)NR 8R 9、-C(O)CH＝CR 10R 11和-C(O)C≡CR 12；
    R c和R d相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；
    或者R c和R d与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
    R 1选自烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 2选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、氰基、硝基、羧基、醛基、 羟基、羟烷基、环烷基、芳基和杂芳基；
    R 3各自相同或不同，其各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R b各自相同或不同，其各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    R 4各自相同或不同，其各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    R 5和R 6相同或不同，其各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    R 7选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    R 8和R 9相同或不同，其各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    或者，所述R 8和R 9与相连接的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有1～2个相同或不同选自N、O和S的杂原子，并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 10和R 11相同或不同，其各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    R 12选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    m为0或1；
    n为0、1、2、3或4；
    p为0、1或2；
    s为0、1、2或3且
    t为1至6的整数。
  2. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物：
    Figure PCTCN2019087944-appb-100004
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中：
    环A、G、R a、Z、Y、R 1、R 2、R 4、m和s如权利要求1中所定义。
  3. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其任选为通式(III)、通式(IV)或通式(V)所示的化合物：
    Figure PCTCN2019087944-appb-100005
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
    其中：
    环B为杂芳基；优选为5元杂芳基，更优选为吡唑基；
    R a、G、Z、Y、W、R 1～R 4、R b、m、n、p和s如权利要求1中所定义。
  4. 根据权利要求1～3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中Y选自C 3-6环烷基、3至6元的杂环基、-(CH 2) k-和
    Figure PCTCN2019087944-appb-100006
    所述的杂环基含有1～3个选自N、O或S的杂原子；k为1至6的整数；t为1至6的整数；R c和R d为烷基，或 者R c和R d与其相连的碳原子一起形成环烷基。
  5. 根据权利要求1～4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中Y选自-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、
    Figure PCTCN2019087944-appb-100007
    Figure PCTCN2019087944-appb-100008
  6. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其任选为通式(VI)、通式(VII)、通式(VIII)或通式(IX)所示的化合物：
    Figure PCTCN2019087944-appb-100009
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
    其中：
    R c和R d相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；
    或者R c和R d与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
    t为1至6的整数；q为1、2或3；
    k为1至6的整数；
    环A、G、R a、Z、R 1、R 2、R 4和s如权利要求1中所定义。
  7. 根据权利要求1～6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R 2为烷基，优选为甲基。
  8. 根据权利要求1～7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中Z为O或NH。
  9. 根据权利要求3中所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中通式(III)或通式(V)所示的化合物为通式(III-C)或通式(V-C)所示的化合物：
    Figure PCTCN2019087944-appb-100010
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中：
    环B为杂芳基；优选为5元杂芳基，更优选为吡唑基；
    k为1至6的整数；
    G、R a、R 1、R 3、R 4、R b、n、s和p如权利要求3中所定义。
  10. 根据权利要求3中所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中通式(IV)所示的化合物为通式(IV-A)、通式(IV-B)或通式(IV-C)所示的化合物：
    Figure PCTCN2019087944-appb-100011
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中：
    q为1、2或3；
    k为1至6的整数；
    G、W、R a、R 1、R 3、R 4、n和s如权利要求3中所定义。
  11. 根据权利要求10中所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中通式(IV-
    A)、通式(IV-B)或通式(IV-C)所示的化合物为通式(IV-a)、通式(IV-b)或通式(IV-c)所示的化合物：
    Figure PCTCN2019087944-appb-100012
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中：
    q为1、2或3；
    k为1至6的整数；
    G、W、R a、R 1、R 3、R 4、n和s如权利要求10中所定义。
  12. 根据权利要求1～11中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R 1选自烷基、卤代烷基、环烷基和芳基，所述的烷基、环烷基和芳基任选被选自烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代。
  13. 根据权利要求1～12任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R 3相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基或杂芳基，其中所述的杂芳基进一步被一个或多个烷基取代。
  14. 根据权利要求1～13任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R 4相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基和烷氧基。
  15. 根据权利要求1～14中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R a选自-CH 2CH＝CHC(O)NR 8R 9、-C(O)CH＝CR 10R 11和-C(O)C≡CR 12；R 10～R 12相同或不同，各自独立地为氢原子或烷基；R 8和R 9相同或不同，其各自独立地选自氢原子或烷基；或者R 8和R 9与相连接的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有1～2个相同或不同选自N、O和S的杂原子，并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
  16. 根据权利要求1～15中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R a选自-CH 2CH＝CHC(O)N(CH 3) 2、-C(O)CH＝CH 2、-C(O)C≡CCH 3、
    Figure PCTCN2019087944-appb-100013
    Figure PCTCN2019087944-appb-100014
  17. 根据权利要求1～16中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其选自以下任一化合物：
    Figure PCTCN2019087944-appb-100015
    Figure PCTCN2019087944-appb-100016
    Figure PCTCN2019087944-appb-100017
  18. 一种通式(IA)所示的化合物，
    Figure PCTCN2019087944-appb-100018
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中：
    环A选自
    Figure PCTCN2019087944-appb-100019
    环B为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
    W选自O、NH或S；
    G为CH或N；
    Z选自CR 5R 6、O和NR 7；
    Y选自环烷基、亚烷基和
    Figure PCTCN2019087944-appb-100020
    R c和R d相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；
    或者R c和R d与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
    R 1选自烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 2选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、氰基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基、芳基和杂芳基；
    R 3各自相同或不同，其各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R b各自相同或不同，其各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    R 4各自相同或不同，其各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    R 5和R 6相同或不同，其各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    R 7选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    m为1；
    n为0、1、2、3或4；
    p为0、1或2；
    s为0、1、2或3且
    t为1至6的整数。
  19. 根据权要求18所述的通式(IA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其为通式(VIIA)、 通式(VIIIA)或通式(IXA)所示的化合物:
    Figure PCTCN2019087944-appb-100021
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中：
    R c和R d相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；
    或者R c和R d与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
    t为1至6的整数；
    q为1、2或3；
    k为1至6的整数；
    环A、G、Z、R 1、R 2、R 4和s如权利要求18中所定义。
  20. 根据权要求18或19所述的通式(IA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其选自：
    Figure PCTCN2019087944-appb-100022
    Figure PCTCN2019087944-appb-100023
    Figure PCTCN2019087944-appb-100024
  21. 一种化合物，其选自：
    Figure PCTCN2019087944-appb-100025
  22. 一种制备根据权利要求1～17任一项所述的通式(I)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的方法，该方法包括：
    Figure PCTCN2019087944-appb-100026
    通式(IA)化合物与R a-X发生反应，得到通式(I)化合物；
    其中：
    m为1；
    X为卤素；
    环A、G、Z、Y、R a、R 1、R 2、R 4和s如权利要求1中所定义。
  23. 一种制备根据权利要求18～20任一项所述的通式(VII)、通式(VIII)或通式(IX)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的方法，该方法包括：
    Figure PCTCN2019087944-appb-100027
    通式(VIIA)化合物、通式(VIIIA)或通式(IXA)化合物与R a-X发生反应，得到通式(VII)化合物或通式(VIII)化合物或通式(IX)化合物；
    其中：
    m为1；
    X为卤素；
    环A、G、Z、Ra、R 1、R 2、R 4和s如权利要求6中所定义。
  24. 一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1～17任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐作为活性成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  25. 根据权利要求1～17任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或根据权利要求24所述的药物组合物在制备***受体调节剂中的用途。
  26. 根据权利要求1～17任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或根据权利要求24所述的药物组合物在制备预防和/或治疗***受体介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。
  27. 根据权利要求26所述的用途，其中所述***受体介导的或依赖性的疾病或病症为癌症，优选为乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、***癌或子宫癌；更优选乳腺癌。
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