WO2019181830A1 - 精神疾患の判定方法 - Google Patents

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康子 山本
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Definitions

  • the present invention relates to a method for determining mental disorders such as depressive disorder, bipolar disorder, schizophrenia and dementia.
  • Patent Document 1 Various methods for diagnosing a mental illness using the objective index (marker or the like) have been reported so far. For example, a method based on detecting the marker using tryptophan and its metabolite in blood as a marker can be mentioned (Patent Document 1, Non-Patent Document 1-2). However, none of the above methods has been put into practical use.
  • An object of the present invention is to provide a method for determining mental disorders such as depressive disorder, bipolar disorder, schizophrenia, dementia and the like with high accuracy (accuracy / accuracy).
  • Step 1 for measuring the amount of anthranilic acid (A) in the sample and the amount of tryptophan, kynurenine or 3-hydroxyanthranilic acid (B) in the sample, (2) (i) calculating the ratio (A) / (B) of the anthranilic acid amount (A) to the tryptophan amount, kynurenine amount or 3-hydroxyanthranilic acid amount (B), or (ii)
  • the step 2 is a step of (i) calculating a ratio ((A) / (B)) of the amount of anthranilic acid (A) to the amount of tryptophan, kynurenine or 3-hydroxyanthranilic acid (B).
  • the determination method according to [1].
  • [3] The determination method according to [1] or [2], wherein the step 2 is a step of calculating a ratio of the anthranilic acid amount to the kynurenine amount or the 3-hydroxyanthranilic acid amount.
  • the determination method according to any one of [1] to [3], wherein the mental illness is depressive disorder, bipolar disorder, schizophrenia, or dementia.
  • a method for obtaining data for determining a mental illness including the following steps (1) and (2): (1) Step 1 for measuring the amount of anthranilic acid in the sample (A) and the amount of tryptophan, kynurenine or 3-hydroxyanthranilic acid (B) in the sample, (2) (i) calculating the ratio (A) / (B) of the amount of anthranilic acid (A) to the amount of tryptophan, kynurenine or 3-hydroxyanthranilic acid (B), or (ii) Step 2 of calculating the ratio ((B) / (A)) of the amount of tryptophan, the amount of kynurenine or the amount of 3-hydroxyanthranilic acid (B) to the amount of anthranilic acid (A).
  • the step 2 is a step of (i) calculating a ratio ((B) / (A)) of the amount of anthranilic acid (A) to the amount of tryptophan, kynurenine or 3-hydroxyanthranilic acid (B).
  • [9] The method for obtaining data according to [7] or [8], wherein the step 2 is a step of calculating a ratio of the anthranilic acid amount to the kynurenine amount or the 3-hydroxyanthranilic acid amount.
  • a psychiatric disease determination marker comprising anthranilic acid and tryptophan, kynurenine or 3-hydroxyanthranilic acid.
  • the mental disease determination method and the mental disease determination marker of the present invention determination of mental diseases such as depression disorder, bipolar disorder, schizophrenia, dementia, etc. with high accuracy (accuracy / accuracy) ( Diagnosis, examination). Further, according to the method for obtaining data for determining a mental illness of the present invention, data for accurately determining a mental illness such as depressive disorder, bipolar disorder, schizophrenia, and dementia is obtained. Can be acquired.
  • Step 1 for measuring the amount of anthranilic acid in the sample (A) and the amount of tryptophan, kynurenine or 3-hydroxyanthranilic acid in the sample (B) (2) (i) calculating the ratio (A) / (B) of the anthranilic acid amount (A) to the tryptophan amount, kynurenine amount or 3-hydroxyanthranilic acid amount (B), or (ii) Step 2 of calculating the ratio ((B) / (A)) of the amount of tryptophan, the amount of kynurenine or the amount of 3-hydroxyanthranilic acid (B) to the amount of anthranilic acid (A) 2 as well as (3)
  • the method includes the step 3 of determining a mental illness based on the calculation result of the step 2.
  • the mental illness according to the present invention is a disease in which a depressed state continues, and specifically includes, for example, depressive disorder, bipolar disorder, schizophrenia, dementia, Alzheimer's disease, anxiety disorder, epilepsy Etc.
  • the determination method of the present invention is useful for depression disorder, bipolar disorder, schizophrenia or dementia, and is particularly useful for depression disorder.
  • the depressive disorder is one of mood disorders, and is a disease characterized by symptoms such as depression, decreased mental activity, loss of appetite, and insomnia.
  • the depressive disorder also includes major depressive disorder and mood modulation disorder.
  • sample The sample according to the present invention may be derived from a test animal, for example, serum, plasma, whole blood, urine, saliva, cerebrospinal fluid, tissue fluid, sweat, tears, amniotic fluid, bone marrow fluid, pleural effusion, ascites, Biological samples such as indirect fluid, aqueous humor, and vitreous humor are mentioned, blood-derived samples such as serum, plasma, whole blood, urine or cerebrospinal fluid are preferable, and blood-derived samples such as serum, plasma, whole blood, etc. More preferred is serum.
  • mammals such as a human, a monkey, a mouse
  • mouth or a rat is preferable, and a human is more preferable.
  • the method for obtaining (collecting) the sample according to the present invention from the test animal is not particularly limited, and for example, by obtaining (collecting) the sample from the test animal based on a method known per se. If necessary, separation, concentration, purification and the like may be performed according to a method known per se.
  • the sample may be a sample immediately after being collected from the test animal or a sample in which the sample is stored.
  • the method for storing the sample may be any method as long as it is usually performed in this field.
  • Step 1 is a step of measuring the amount of anthranilic acid in the sample and the amount of tryptophan, kynurenine or 3-hydroxyanthranilic acid in the sample.
  • Tryptophan in step 1 according to the present invention is a kind of amino acid, and 90% of the amino acid is metabolized by the kynurenine pathway.
  • anthranilic acid, kynurenine and 3-hydroxyanthranilic acid in Step 1 according to the present invention are each a kind of amino acid, and are metabolites generated from tryptophan in the kynurenine pathway which is the metabolic pathway of tryptophan.
  • the structural formulas of anthranilic acid (structural formula [1]), tryptophan (structural formula [2]), kynurenine (structural formula [3]) and 3-hydroxyanthranilic acid (structural formula [4]) are shown below.
  • the method for measuring the amount of anthranilic acid, the amount of tryptophan, the amount of kynurenine, or the amount of 3-hydroxyanthranyl may be any as long as it is usually performed in this field.
  • the method include a method using a mass spectrometer, an immunological measurement method, a method using NMR analysis, a method using an amino acid analyzer, a FACS analysis, and the like. The measurement method is preferred.
  • the method using the mass spectrometer include, for example, a method using high performance liquid chromatography (HPLC), a method using gas chromatography (GC), a liquid chromatography mass spectrometer (LC / MS), capillary electrophoresis mass spectrometer (CE / MS), gas chromatography mass spectrometer (GC / MS), inductively coupled plasma mass spectrometer (ICP / MS)
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • GC gas chromatography
  • LC / MS liquid chromatography mass spectrometer
  • CE / MS capillary electrophoresis mass spectrometer
  • GC / MS gas chromatography mass spectrometer
  • ICP / MS inductively coupled plasma mass spectrometer
  • the substance has an affinity for anthranilic acid and has an affinity for tryptophan
  • a substance having affinity for kynurenine or a substance having affinity for 3-hydroxyanthranilic acid a complex of anthranilic acid and a substance having affinity for anthranilic acid, and tryptophan and tryptophan
  • a complex with a substance having affinity for quinurenin, a complex with a substance having affinity for kynurenine, or a complex with a substance having affinity for 3-hydroxyanthranilic acid and 3-hydroxyanthranilic acid To form each and measure each complex Rinasa it is sufficient.
  • what is necessary is just to do according to a publicly known method about the specific method of the said immunological measuring method.
  • the immunological assay includes enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), enzyme immunoassay (EIA), radioimmunoassay (RIA), fluorescence immunoassay (FIA), chemiluminescent enzyme Immunoassay (CLEIA method), Electrochemiluminescence immunoassay (ECLEIA method), Immunoturbidimetric method, Immunotrophic method, Latex agglutination method, Immunochromatography method, Western blot method, Luminescent Oxygen Channeling Immunoassay (LOCI method), Liquid -phase Binding Assay-ElectroKinetic Analyte Transport Assay (LBA-EATA method), enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA method), enzyme immunoassay method (EIA method), radioimmunoassay method (RIA method), fluorescence An immunoassay method (FIA method), a chemiluminescent enzyme immunoassay method (CLEIA method), an electrochemiluminescence immunoas
  • the substance having affinity for anthranilic acid examples include, for example, Antibodies, lectins, polysaccharides, DNA, enzyme substrates, proteins, various receptors, various ligands, etc., and antibodies such as anti-anthranilic acid antibody, anti-tryptophan antibody, anti-kynurenine antibody, anti-3-hydroxyanthranilic acid antibody preferable.
  • the anti-anthranilic acid antibody, anti-tryptophan antibody, anti-kynurenine antibody, and anti-3-hydroxyanthranilic acid antibody are any antibodies that can specifically recognize anthranilic acid, tryptophan, kynurenine, and 3-hydroxyanthranilic acid, respectively.
  • the antibody may be a polyclonal antibody or a monoclonal antibody, and these may be used alone or in combination.
  • the antibody may be an antibody fragment such as Fab, F (ab′2), Fv, or sFv, or a synthetic antibody such as diabody, triabody, or tetrabody.
  • the antibody may be a commercially available antibody or one prepared according to a method known per se.
  • anti-anthranilic acid antibody In the case of preparing the anti-anthranilic acid antibody, anti-tryptophan antibody, anti-kynurenine antibody and anti-3-hydroxyanthranilic acid antibody according to a method known per se, for example, “Immunoassay” (Biochemical Measurement Society) Editing, Kodansha, 2014) and the method described in the special table 2018-501202 gazette.
  • the anti-anthranilic acid antibody, anti-tryptophan antibody, anti-kynurenine antibody and anti-3-hydroxyanthranilic acid antibody may be labeled with a labeling substance.
  • the labeling substance include horseradish peroxidase (HRP), bovine small intestine alkaline phosphatase, ⁇ -galactosidase and other enzymes, 99m Tc, 131 I, 125 I, 14 C, 3 H, 32 P, Radioactive isotopes such as 35 S, fluorescent substances such as fluorescein, fluorescein isothiocyanate (FITC), 4-methylumbelliferone, rhodamine or derivatives thereof, luminescent substances such as luciferin, luminol, ruthenium complexes, phenol, naphthol Spin labeling agents typified by substances having absorption in the ultraviolet region such as anthracene or derivatives thereof, and compounds having an oxyl group such as 4-amino-2,2,6,
  • the above-mentioned amount of anthranilic acid, as well as the amount of tryptophan, amount of kynurenine or amount of 3-hydroxyanthranyl is any of absolute values such as capacity and mass or relative values such as concentration, ionic strength, absorbance, fluorescence intensity, turbidity, etc. Although it may be, it is preferably a relative value such as concentration, ionic strength, absorbance, fluorescence intensity, turbidity, and the like, and the concentration is more preferred.
  • the amount of anthranilic acid, as well as the amount of tryptophan, kynurenine, or 3-hydroxyanthranilic acid may be any reagent that is usually used in this field, its concentration, The pH may be in a range usually used in this field. Also, the apparatus conditions and operation methods may be any as long as they are usually performed in this field.
  • step 1 it is preferable to measure the amount of anthranilic acid and the amount of kynurenine or 3-hydroxyanthranilic acid, more preferably the amount of anthranilic acid and the amount of 3-hydroxyanthranilic acid.
  • Step 2 includes (i) calculating the ratio of the amount of anthranilic acid to the amount of tryptophan, kynurenine or 3-hydroxyanthranilic acid, or (ii) the amount of tryptophan and kynurenine to the amount of anthranilic acid. Or it is the process of calculating the ratio of the amount of 3-hydroxyanthranilic acid.
  • Step 2 according to the present invention specifically includes (i) the amount of anthranilic acid obtained in Step 1 according to the present invention, the amount of tryptophan, the amount of kynurenine obtained in Step 1 according to the present invention, or 3-hydroxy Dividing by the amount of anthranilic acid, or (ii) the amount of tryptophan, kynurenine or 3-hydroxyanthranilic acid obtained in step 1 according to the present invention by the amount of anthranilic acid obtained in step 1 according to the present invention. This is done by dividing.
  • step 2 it is preferable to calculate the ratio of the amount of anthranilic acid to the amount of tryptophan, the amount of kynurenine or the amount of 3-hydroxyanthranilic acid, and the ratio of the amount of anthranilic acid to the amount of kynurenine or 3-hydroxyanthranilic acid Is more preferable, and it is particularly preferable to calculate the ratio of the amount of anthranilic acid to the amount of 3-hydroxyanthranilic acid.
  • Step 3 is a step of determining a mental illness based on the calculation result of step 2 according to the present invention.
  • the step 3 according to the present invention is specifically the value obtained by the step 1 and the step 2 according to the present invention using a sample derived from the test animal (hereinafter sometimes abbreviated as the value derived from the test animal). And a reference value (cut-off value or the like) set in advance.
  • the sensitivity or / and specificity of the reference value is, for example, 60% or more, preferably 70% or more, more preferably 80% or more, still more preferably 90% or more, and particularly preferably 95%. That's it.
  • Process 1 Extract 10-200 ⁇ L of sample (eg, serum) from a test animal (eg, human), add 25-800 ⁇ L of protein denaturant (eg, 5-10% perchloric acid), and then 10000-15000 rpm Centrifuge at 4 ° C for 5-15 minutes. Thereafter, 40-60 ⁇ L of the supernatant is injected into a mass spectrometer (eg, high performance liquid chromatography device) equipped with a reverse phase column such as an ODS column, and a basic solution (eg, 5-15 mM sodium acetate) is used as the mobile phase.
  • sample eg, serum
  • protein denaturant eg, 5-10% perchloric acid
  • a basic solution eg, 5-15 mM sodium acetate
  • an organic solvent for example, acetonitrile
  • an organic solvent for example, acetonitrile
  • an organic solvent for example, acetonitrile
  • the amount of anthranilic acid in the supernatant as well as the amount of tryptophan, kynurenine or 3-hydroxyanthranilic acid is measured using a detector (for example, an ultraviolet-visible spectroscopic detector, a fluorescence detector, an electrochemical detector, etc.) .
  • a detector for example, an ultraviolet-visible spectroscopic detector, a fluorescence detector, an electrochemical detector, etc.
  • the ratio is calculated by dividing the amount of anthranilic acid derived from the test animal measured in (1) by the amount of tryptophan, the amount of kynurenine or the amount of 3-hydroxyanthranilic acid.
  • Process 3 The value derived from the test animal calculated in (2) above is compared with a preset reference value (cut-off value, etc.), and the value derived from the test animal is set to a preset reference value (cut-off value, etc.) ) In the above case, it is determined that “the subject animal has a risk of mental illness or has a high risk of mental illness”. On the other hand, the value derived from the test animal calculated in (2) above is compared with a preset reference value (cutoff value, etc.), and the value derived from the test animal is set to a preset reference value (cutoff value). If the value is less than the value, it is determined that “the test animal has no risk of mental illness or low risk of mental illness”.
  • the value derived from the test animal calculated by the above (2) is compared with a preset reference value (cutoff value or the like), and the value derived from the test animal is set in advance.
  • a preset reference value cutoff value or the like
  • the reference value cut-off value or the like
  • the value derived from the test animal calculated in (2) above is compared with a preset reference value (cutoff value, etc.), and the value derived from the test animal is set to a preset reference value (cutoff value). If the value is over), it is determined that “the test animal has no risk of mental illness or low risk of mental illness”.
  • the method for obtaining data for determining the mental illness of the present invention includes (1) the amount of anthranilic acid (A) in the sample, and the sample.
  • the data in the method for obtaining the data of the present invention includes (i) the value calculated in step 2 relating to the method for obtaining the data of the present invention, (ii) the multiple logistic regression analysis, discriminant analysis, and Poisson regression analysis of the value. , Values obtained by multivariate analysis such as multiple regression analysis, Cox's proportional hazard model, path analysis, etc., and (iii) the values calculated in step 2 relating to the method for obtaining the data of the present invention and the reference values described above Data (comparison results) showing the magnitude relationship with (cutoff value etc.), (iv) Data suggesting that there is a risk of mental illness in the test animal, or a high risk of mental illness in the test animal (I) or (iii) is preferable, and (i) is more preferable.
  • [Sample], [mental illness], [Step 1] and [Step 2] in the method for obtaining the data of the present invention are as described in ⁇ Determination method of the present invention>. The example is the
  • the marker for psychiatric disorder determination of the present invention includes anthranilic acid and tryptophan, kynurenine or 3-hydroxyanthranilic acid.
  • Psychiatric disorder in the marker of the present invention is as described in ⁇ Determination method of the present invention>, and preferable examples and specific examples are also the same.
  • the marker of the present invention preferably contains anthranilic acid and kynurenine or 3-hydroxyanthranilic acid, more preferably contains anthranilic acid and 3-hydroxyanthranilic acid.
  • An apparatus for determining a mental illness according to the present invention includes at least (1) a measurement unit and (2) a processing unit. Further, (3) a determination unit, (4) an output unit, and (5) an input unit may be provided.
  • the measurement unit in the determination apparatus is configured to measure the amount of anthranilic acid (A) in the sample, and the amount of tryptophan, kynurenine, or 3-hydroxyanthranilic acid (B) in the sample. ing. Specific examples include a mass spectrometer used in the above measurement method, an apparatus used in an immunological measurement method, an NMR analyzer, an amino acid analyzer, an apparatus used in FACS analysis, and the like.
  • the (2) processing unit is (1) the anthranilic acid amount (A) relative to the (i) tryptophan amount, kynurenine amount or 3-hydroxyanthranilic acid amount (B) measured by the measuring unit.
  • the (3) determination unit in the determination device according to the present invention is configured to determine a mental illness based on the calculation result obtained by the (2) processing unit.
  • the (4) output unit in the determination apparatus according to the present invention is configured to output (2) a calculation result obtained by the processing unit or / and (3) a determination result obtained by the determination unit.
  • the input unit in the determination apparatus according to the present invention receives the operation of the operator, and (1) the measurement unit or / and (2) the processing unit to the (1) measurement unit or / and (2) process It is comprised so that the signal for operating a part may be sent.
  • the measurement, calculation, and determination using the (1) measurement unit, (2) processing unit, and (3) determination unit of the determination device according to the present invention are performed in accordance with ⁇ Determination method of the present invention>. A preferable example, a specific example, etc. are made according to it.
  • the determination method of the present invention and / or the method of obtaining the data of the present invention can be performed simply, in a short time and with high accuracy.
  • the method for performing measurement and calculation for the determination of mental illness according to the present invention includes (1) the amount of anthranilic acid (A) in the sample, and the amount of tryptophan, kynurenine in the sample, A step of measuring the amount of 3-hydroxyanthranilic acid (B), and (2) (i) the ratio of the amount of anthranilic acid (A) to the amount of tryptophan, the amount of kynurenine or the amount of 3-hydroxyanthranilic acid (B) (( A) / (B)) or (ii) the ratio of the tryptophan amount, kynurenine amount or 3-hydroxyanthranilic acid amount (B) to the anthranilic acid amount (A) ((B) / (A)) A calculating step of calculating.
  • the calculation step calculates the amount of anthranilic acid in the sample, the amount of tryptophan, the amount of kynurenine, or the amount of 3-hydroxyanthranilic acid based on the measurement value obtained as a result of the measurement in (1), if necessary.
  • the ratio ((A) / (B) or (B) / (A)) may be calculated based on the calculation result.
  • the measurement step and calculation step in the measurement and calculation method of the present invention are as described in ⁇ Determination method of the present invention>, and preferable examples, specific examples, and the like are also the same.
  • the method for assisting the determination of mental illness according to the present invention includes (1) the amount of anthranilic acid (A) in the sample, and the amount of tryptophan in the sample.
  • Step 1 measuring the amount of kynurenine or the amount of 3-hydroxyanthranilic acid (B), (2) (i) calculating the ratio (A) / (B) of the anthranilic acid amount (A) to the tryptophan amount, kynurenine amount or 3-hydroxyanthranilic acid amount (B), or (ii) Step 2 of calculating the ratio ((B) / (A)) of the amount of tryptophan, the amount of kynurenine or the amount of 3-hydroxyanthranilic acid (B) to the amount of anthranilic acid (A) 2 as well as (3) includes a step 3 for assisting determination of a mental illness based on the calculation result of the step 2;
  • the assisting method according to the present invention can be used as a method for assisting diagnosis of a mental illness by a doctor or the like.
  • Step 2 the amount of anthranilic acid in the sample, as well as the amount of tryptophan, the amount of kynurenine, or the amount of 3-hydroxyanthranilic acid is calculated based on the measurement value obtained as a result of the measurement in (1).
  • the ratio ((A) / (B) or (B) / (A)) may be calculated based on the calculation result.
  • a method for determining and treating a psychiatric disorder according to the present invention includes (1) the amount of anthranilic acid (A) in a sample, and tryptophan in the sample.
  • Step 1 measuring the amount, kynurenine amount or 3-hydroxyanthranilic acid amount (B), (2) (i) calculating the ratio (A) / (B) of the anthranilic acid amount (A) to the tryptophan amount, kynurenine amount or 3-hydroxyanthranilic acid amount (B), or (ii) Calculating the ratio ((B) / (A)) of the amount of tryptophan, the amount of kynurenine or the amount of 3-hydroxyanthranilic acid (B) to the amount of anthranilic acid (A) 2, (3) Step 3 for determining a mental illness based on the calculation result of Step 2 as well as (4) including a step 4 of appropriately treating a patient who is determined to have a mental illness or a high risk of a mental illness based on the determination result of the step 3;
  • the [sample], [mental disorder], [step 1], [step 2] and [step 3] in the treatment method according to the present invention are as described in ⁇ De
  • Step 2 the amount of anthranilic acid in the sample, as well as the amount of tryptophan, the amount of kynurenine, or the amount of 3-hydroxyanthranilic acid is calculated based on the measurement value obtained as a result of the measurement in (1).
  • the ratio ((A) / (B) or (B) / (A)) may be calculated based on the calculation result.
  • Suitable treatments in step 4 of the treatment method according to the present invention include psychotherapy, such as interviews with medical staff such as doctors, amoxapine (trade name), maprotiline (trade name), fluvoxamine (trade name).
  • Pharmacotherapy modified electroconvulsive therapy, family therapy, rehabilitation, etc., administered by administering an antidepressant such as paroxetine (trade name), milnacipran (trade name), mirtazapine (trade name), and the like.
  • the reagent for determining a psychiatric disorder according to the present invention includes a reagent for detecting the marker of the present invention as a constituent requirement.
  • Examples of the reagent for detecting the marker of the present invention include those containing a substance having an affinity for the marker of the present invention.
  • antibodies, lectins, polysaccharides, nucleic acids, enzymes, proteins, etc. Preferred are antibodies such as anti-anthranilic acid antibody, anti-tryptophan antibody, anti-kynurenine antibody, and anti-3-hydroxyanthranilic acid antibody.
  • the antibody is as described in ⁇ Determination method of the present invention>, and preferred examples, specific examples, and the like are the same.
  • reagents usually used in this field for example, buffers, detergents, reaction accelerators, sugars, proteins, salts, surfactants and other stabilizers, preservatives, and samples are used.
  • Liquid for dilution, immobilized solid phase such as antibody-immobilized solid phase, antigen-immobilized solid phase, secondary antibody or antibody fragment labeled with a labeling substance, reagent for detecting a labeled substance, etc. What does not inhibit stability, such as a reagent, may be contained. Further, the concentration and pH may be in the range normally used in this field.
  • Examples of the immobilized solid phase such as the antibody-immobilized solid phase and the antigen-immobilized solid phase include magnetic particles such as magnetic silica particles, polystyrene, polycarbonate, polyvinyl toluene, polypropylene, polyethylene, polyvinyl chloride, nylon, polymethacrylate, and gelatin.
  • the secondary antibody or antibody fragment labeled with the labeling substance is an antibody or an antibody fragment thereof that binds to an anti-anthranilic acid antibody, anti-tryptophan antibody, anti-kynurenine antibody and anti 3-hydroxyanthranilic acid antibody, respectively.
  • the method for binding the labeling substance and the labeling substance in the secondary antibody or antibody fragment labeled with the labeling substance is as described in ⁇ Determination method of the present invention>, and preferred examples and specific examples. And so on.
  • the reagent for detecting a labeled substance is an anti-anthranil acid labeled with a labeling substance when an antibody such as an anti-anthranilic acid antibody, anti-tryptophan antibody, anti-kynurenine antibody or anti-3-hydroxyanthranilic acid antibody is labeled with the labeling substance. It detects a label in an antibody such as an acid antibody, an anti-tryptophan antibody, an anti-kynurenine antibody, an anti 3-hydroxyanthranilic acid antibody or an antibody fragment thereof and / or a label in the labeled secondary antibody or an antibody fragment thereof.
  • Examples include absorbance measuring substrates such as tetramethylbenzidine and orthophenylenediamine, fluorescent substrates such as hydroxyphenylpropionic acid and hydroxyphenylacetic acid, and luminescent substances such as luminol, and reagents for measuring absorbance such as 4-nitrophenyl phosphate. , Fluorescent substrates such as 4-methylumbelliferyl phosphate It is.
  • the reagent according to the present invention may include instructions for performing the determination method of the present invention and / or the method for obtaining data.
  • the “instruction” is a reagent according to the present invention in which the characteristics, principles, operation procedures, determination procedures, etc. of the determination method or / and data obtaining method of the present invention are substantially described by text or / and diagrams. Means instruction manuals, package inserts, pamphlets (leaflets), etc.
  • the determination method of the present invention and / or the method of obtaining the data of the present invention can be performed simply, in a short time and with high accuracy.
  • Example 1 Analysis of tryptophan and its metabolites in depression and healthy groups (1) Specimens Of 2085 medical checkups from 2080, excluding 5 subjects with incomplete test results, sera from those corresponding to the following "depression group” or "healthy group” were used as samples. .
  • ⁇ Depression group Of the above 2080 people, 42 (28 men, 14 women) were classified into the depression group according to the following classification method. In other words, all three tests aimed at evaluating depressive symptoms (CES-D (Center for Epidemiologic Studies Depression Scale), GHQ28 (General Health Questionnaire), and BSID (Brief Structured Interview for Depression)) were positive for depression.60 Except for 6 patients who are taking antidepressants, the age is adjusted with the healthy group described later, and 42 of the above 2080 (28 men, 14 women) are in the depression group. Classified. Table 1 shows the results of CES-D, GHQ28 and BSID tests. In the table, “+” indicates positive and “ ⁇ ” indicates negative.
  • Table 1 has shown the result of 1990 people who did not have the deficiency in the test answer among the 2085 human dog examinees.
  • CES-D test a score of 16 or higher was determined as positive according to the guidelines, and in the GHQ28 test, a score of 8 or higher was determined as positive according to the “Psychological Assessment Handbook (Nishimura Shoten; 2001)”.
  • BSID test if at least one of Q1 and Q2 in Table 2 below is “Yes”, the answer to Q3 and Q4 in Table 2 below is prompted, and at least one of Q3 and Q4 is “Yes” The case was positive for depression.
  • Deproteinization was performed by adding 25 ⁇ L of 10% perchloric acid to 100 ⁇ L of serum derived from the depression group and the healthy group. Next, after centrifugation at 14000 rpm and 4 ° C.
  • ⁇ Measurement of 3-hydroxykynurenine> Deproteinization was performed by adding 400 ⁇ L of 10% perchloric acid to 100 ⁇ L of serum derived from the depression group and the healthy group. Next, after centrifugation at 14000 rpm and 4 ° C. for 10 minutes, 50 ⁇ L of the supernatant was injected into high performance liquid chromatography (manufactured by Aicom Co., Ltd.), and electrochemical detector [Eicom ECD-300 (manufactured by Aicom Co., Ltd.)] 3-hydroxykynurenine in the supernatant was measured.
  • the conditions of the high performance liquid chromatography and electrochemical detector are as follows. ⁇ High performance liquid chromatography (manufactured by Acom Co., Ltd.) Mobile phase: 0.27 mM EDTA, 8.9 mM M1-sodium heptanesulfonate, 0.59% phosphoric acid, 0.9% triethylamine, 1% acetonitrile aqueous solution Flow rate: 0.5 mL / min Column: EICOMPAK SC-5ODS 3.0mm (ID) x 150mm (L) [manufactured by Aicom Corporation] Column temperature: 25 ° C ⁇ Electrochemical detector [Eicom ECD-300 (manufactured by Aicom)] Applied voltage: + 500mV
  • Results Table 4 shows the measurement results (average values) of the healthy group and the depression group obtained in (2) above, the P values obtained by significant difference determination, and the presence or absence of significant differences. Furthermore, using the measured values of the healthy group and depression group obtained in (2) above, the amount of anthranilic acid relative to the amount of tryptophan, the amount of anthranilic acid relative to the amount of kynurenine, the amount of anthranilic acid relative to the amount of 3-hydroxyanthranilic acid, the amount of kynurenic acid Anthranilic acid amount relative to 3-hydroxykynurenine amount, kynurenine amount relative to tryptophan amount, kynurenic acid amount relative to kynurenine amount, 3-hydroxykynurenine amount relative to kynurenine amount, and 3-hydroxyanthranilic acid amount relative to 3-hydroxykynurenine amount
  • Table 5 shows the result of calculating each ratio. The average values in the table are all expressed as mean ⁇ standard deviation (mean ⁇ SD
  • P values indicating the significance of increasing the ratio of the anthranilic acid amount to the tryptophan amount, the anthranilic acid amount to the kynurenine amount, and the ratio of the anthranilic acid amount to the 3-hydroxyanthranilic acid amount are 0.000021, 0.0000072 and 0.0000028, respectively. [Table 5 (A) to (C)].
  • the P value indicating the significance of an increase in the ratio of the anthranilic acid amount to the kynurenine amount and the ratio of the anthranilic acid amount to the 3-hydroxyanthranilic acid amount is a P value indicating a significant difference in the increase of the anthranilic acid amount alone.
  • the value is about 1/10 of. Therefore, the values of the anthranilic acid amount relative to the tryptophan amount, the anthranilic acid amount relative to the kynurenine amount, and the ratio of the anthranilic acid amount relative to the 3-hydroxyanthranilic acid amount are higher than those of the anthranilic acid amount alone. Proved useful in distinguishing between
  • the P values indicating the significance of the increase in the ratio of the anthranilic acid amount to the kynurenic acid amount and the ratio of the anthranilic acid amount to the 3-hydroxykynurenine amount are 0.00082 and 0.010, respectively [Table 5 (D) (E)].
  • the P values indicating the significance of the increase in the ratio of the amount of kynurenine to the amount of tryptophan, the amount of kynurenic acid to the amount of kynurenine, and the amount of 3-hydroxyanthranilic acid to the amount of 3-hydroxykynurenine are 0.7268, 0.0045 and 0.879, respectively. [Table 5 (F) to (H)].
  • anthranilic acid and tryptophan-related substances ie, anthranilic acid / tryptophan, anthranilic acid / kynurenine or anthranilic acid / 3-hydroxyanthranilic acid, are useful to distinguish the depression group from the healthy group. It turns out that.
  • the depression group in a present Example is a group before a doctor diagnoses that it is a depression disorder. Therefore, according to the determination method of the present invention, it is possible to determine early whether or not it is a depressive disorder. Furthermore, by monitoring the change in the ratio of the anthranilic acid amount and the tryptophan amount, the kynurenine amount or the 3-hydroxyanthranilic acid amount calculated by the determination method of the present invention, it is possible to determine the therapeutic effect of the depressive disorder. It can also be used.
  • the mental disease determination method and the mental disease determination marker of the present invention determination of mental diseases such as depression disorder, bipolar disorder, schizophrenia, dementia, etc. with high accuracy (accuracy / accuracy) ( Diagnosis, examination).

Abstract

本発明の課題は、確度（正確度・精度）の高い、うつ病性障害、双極性障害、統合失調症、認知症等の精神疾患の判定方法を提供することにある。　本発明は、精神疾患の判定方法、精神疾患判定用マーカー等に関する。

Description

精神疾患の判定方法
　本発明は、うつ病性障害、双極性障害、統合失調症、認知症等の精神疾患の判定方法に関する。
　現代社会において、うつ病性障害、双極性障害、統合失調症、認知症等の精神疾患は社会問題となっている。平成23年(2011年)の厚生労働省の調査によると、精神疾患に罹患している人は320万人にのぼる。また、精神疾患は、15～65才の所謂、生産年齢層に多くみられるため、労働力低下による経済的損失等、社会に与える影響は計り知れない。
　特に、抑うつ、精神活動の低下、食欲不振、不眠等の症状を特徴とするうつ病性障害は、上記精神疾患の中でも高い割合を占めている。また、うつ病性障害は、近年、自殺の主たる原因とされる等大きな社会問題となっている。
　しかしながら、現在、精神疾患の診断は、問診から得られる患者の主観的な情報に基づいてなされているため、確度（正確度・精度）の高い診断は困難である。
　そのため、客観的な指標（マーカー等）を用いた、確度（正確度・精度）の高い、精神疾患の診断方法の開発が望まれていた。
　上記客観的な指標（マーカー等）を用いた、精神疾患の診断方法としては、これまで種々のものが報告されている。例えば、血中におけるトリプトファン及びその代謝産物をマーカーとして当該マーカーを検出することに基づく方法が挙げられる（特許文献1、非特許文献1-2）。
　しかしながら、上記方法は何れも実用化には至っていない。
特表2008-537111
Darlington et al. On the Biological Importance of the 3-hydroxyanthranilic Acid : Anthranilic Acid Ratio. International Journal of Tryptophan Research 2010 : 3 51-59 Gabbay et al. The possible role of the kynurenine pathway in adolescent depression with melancholic features.Journal of Child Psychology and Psychiatry 2010 : 51(8) 935-943
　本発明は、確度（正確度・精度）の高い、うつ病性障害、双極性障害、統合失調症、認知症等の精神疾患の判定方法の提供を課題とする。
　本発明は、上記課題を解決する目的でなされたものであり、以下の構成よりなる。
［1］下記工程（1）～（3）を含む、精神疾患の判定方法：
(1)試料中のアントラニル酸量（A）、並びに試料中のトリプトファン量、キヌレニン量又は3-ヒドロキシアントラニル酸量（B）を測定する工程１、
(2)（i）前記トリプトファン量、キヌレニン量又は3-ヒドロキシアントラニル酸量（B）に対する前記アントラニル酸量（A）の割合（（A）/（B））を算出する、又は（ii）前記アントラニル酸量（A）に対する前記トリプトファン量、キヌレニン量又は３-ヒドロキシアントラニル酸量（B）の割合（（B）/（A））を算出する工程２、
(3)前記工程２の算出結果に基づいて精神疾患を判定する工程３。
［2］前記工程2が、（i）前記トリプトファン量、キヌレニン量又は3-ヒドロキシアントラニル酸量（B）に対する前記アントラニル酸量（A）の割合（（A）/（B））を算出する工程である、［1］に記載の判定方法。
［3］前記工程２が、前記キヌレニン量又は3-ヒドロキシアントラニル酸量に対する前記アントラニル酸量の割合を算出する工程である、［1］又は［2］に記載の判定方法。
［4］前記精神疾患がうつ病性障害、双極性障害、統合失調症又は認知症である、［1］～［3］の何れか１つに記載の判定方法。
［5］前記精神疾患がうつ病性障害である、［1］～［4］の何れか１つに記載の判定方法。
［6］前記試料が血清、血漿、全血、尿又は脳脊髄液である、［1］～［5］の何れか１つに記載の判定方法。
［7］下記工程(1)及び(2)を含む、精神疾患の判定を行うためのデータを得る方法：
(1)試料中のアントラニル酸量（A）、並びに試料中のトリプトファン量、キヌレニン量又は３-ヒドロキシアントラニル酸量（B）を測定する工程１、
(2)（i）前記トリプトファン量、キヌレニン量又は３-ヒドロキシアントラニル酸量（B）に対する前記アントラニル酸量（A）の割合（（A）/（B））を算出する、又は（ii）前記アントラニル酸量（A）に対する前記トリプトファン量、キヌレニン量又は３-ヒドロキシアントラニル酸量（B）の割合（（B）/（A））を算出する工程2。
［8］前記工程２が、（i）前記トリプトファン量、キヌレニン量又は３-ヒドロキシアントラニル酸量（B）に対する前記アントラニル酸量（A）の割合（（B）/（A））を算出する工程である、［7］に記載のデータを得る方法。
［9］前記工程２が、前記キヌレニン量又は3-ヒドロキシアントラニル酸量に対する前記アントラニル酸量の割合を算出する工程である、［7］又は［8］に記載のデータを得る方法。
［10］前記精神疾患がうつ病性障害、双極性障害、統合失調症又は認知症である、［7］～［9］の何れか１つに記載のデータを得る方法。
［11］前記精神疾患がうつ病性障害である、［7］～［10］の何れか１つに記載のデータを得る方法。
［12］前記試料が血清、血漿、全血、尿又は脳脊髄液である、［7］～［11］の何れか１つに記載のデータを得る方法。
［13］アントラニル酸と、トリプトファン、キヌレニン又は3-ヒドロキシアントラニル酸とを含む、精神疾患判定用マーカー。
　本発明の精神疾患の判定方法及び精神疾患判定用マーカーによれば、確度（正確度・精度）の高い、うつ病性障害、双極性障害、統合失調症、認知症等の精神疾患の判定（診断、検査）を行うことができる。また、本発明の精神疾患の判定を行うためのデータを得る方法によれば、うつ病性障害、双極性障害、統合失調症、認知症等の精神疾患の判定を精度よく行うためのデータを取得することができる。
＜本発明の精神疾患の判定方法＞
　本発明の精神疾患の判定方法（以下、本発明の判定方法と略記する場合がある。）は、
(1)試料中のアントラニル酸量（A）、並びに試料中のトリプトファン量、キヌレニン量又は3-ヒドロキシアントラニル酸量（B）を測定する工程1、
(2)（i）前記トリプトファン量、キヌレニン量又は3-ヒドロキシアントラニル酸量（B）に対する前記アントラニル酸量（A）の割合（（A）/（B））を算出する、又は（ii）前記アントラニル酸量（A）に対する前記トリプトファン量、キヌレニン量又は３-ヒドロキシアントラニル酸量（B）の割合（（B）/（A））を算出する工程2
及び
(3)前記工程2の算出結果に基づいて精神疾患を判定する工程3を含むことを特徴とするものである。
［精神疾患］
　本発明に係る精神疾患とは、抑うつ状態が継続する疾患のことであり、具体的には、例えば、うつ病性障害、双極性障害、統合失調症、認知症、アルツハイマー病、不安障害、てんかん等が挙げられる。上記した中でも、本発明の判定方法は、うつ病性障害、双極性障害、統合失調症又は認知症に有用であり、うつ病性障害に特に有用である。
　尚、上記うつ病性障害とは、気分障害の一つであり、抑うつ、精神活動の低下、食欲不振、不眠等の症状を特徴とする疾患のことである。また、上記うつ病性障害には、大うつ病性障害及び気分変調性障害も含まれる。
［試料］
　本発明に係る試料としては、被験動物由来のものであればよく、例えば、血清、血漿、全血、尿、唾液、脳脊髄液、組織液、汗、涙、羊水、骨髄液、胸水、腹水、間接液、眼房水、硝子体液等の生体由来試料が挙げられ、血清、血漿、全血等の血液由来試料、尿又は脳脊髄液が好ましく、血清、血漿、全血等の血液由来試料がより好ましく、血清が特に好ましい。
　上記被験動物としては、ヒト、サル、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ブタ、ウサギ等の哺乳動物が挙げられ、ヒト、サル、マウス又はラットが好ましく、ヒトがより好ましい。
　尚、本発明に係る試料を被検動物から得る（採取する）方法は、特に限定されず、例えば、自体公知の方法に基づいて、当該被検動物から当該試料を得る（採取する）ことによりなされればよく、要すれば自体公知の方法に従って、分離、濃縮、精製等を行ってもよい。
　また、上記試料は、被験動物から採取された直後のものであっても、当該試料を保存したものであってもよい。尚、試料を保存する方法は、通常この分野で行われている方法であれば何れでもよい。
［工程1］
　本発明に係る工程1は、試料中のアントラニル酸量、並びに試料中のトリプトファン量、キヌレニン量又は3-ヒドロキシアントラニル酸量を測定する工程のことである。
　本発明に係る工程1におけるトリプトファンとは、アミノ酸の一種であり、その90%がキヌレニン経路で代謝されることが分かっている。
　また、本発明に係る工程1におけるアントラニル酸、キヌレニン及び3-ヒドロキシアントラニル酸とは、それぞれアミノ酸の一種であり、上記トリプトファンの代謝経路であるキヌレニン経路においてトリプトファンより生じる代謝産物である。
　以下に、アントラニル酸（構造式［1］）、トリプトファン（構造式［2］）、キヌレニン（構造式［3］）及び3-ヒドロキシアントラニル酸（構造式［4］）の構造式をそれぞれ示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
　本発明に係る工程1において、上記アントラニル酸量、並びにトリプトファン量、キヌレニン量又は3-ヒドロキシアントラニル量を測定する方法としては、通常この分野で行われているものであれば何れでもよく、具体的には、例えば、質量分析計を利用する方法、免疫学的測定法、NMR分析を利用する方法、アミノ酸分析計を利用する方法、FACS解析等が挙げられ、質量分析計を利用する方法又は免疫学的測定法が好ましい。
　上記質量分析計を利用する方法により、アントラニル酸量、並びにトリプトファン量、キヌレニン量又は3-ヒドロキシアントラニル酸量を測定する場合には、カラム［ODS（オクタデシルシリル）カラム等］、検出器（蛍光検出器、電気化学検出器、紫外線可視分光検出器等）等を備えた装置に移動相（アセトニトリル、メタノール、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、エタノール等の有機溶媒系移動相、水、リン酸、ギ酸、酢酸等の水系移動相等）及び試料を注入し、アントラニル酸、並びにトリプトファン、キヌレニン又は3-ヒドロキシアントラニル酸を分離・検出することによりなされればよい。
　尚、上記質量分析計を利用する方法の具体的な手法については、自体公知の手法に従ってなされればよい。
　上記質量分析計を利用する方法としては、具体的には、例えば、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を利用する方法、ガスクロマトグラフィー(GC)を利用する方法、液体クロマトグラフィー質量分析計(LC/MS)を利用する方法、キャピラリー電気泳動質量分析計(CE/MS)を利用する方法、ガスクロマトグラフィー質量分析計(GC/MS)を利用する方法、誘導結合プラズマ質量分析計(ICP/MS)を利用する方法、液体クロマトグラフィータンデム型質量分析計(LC/MS/MS)を利用する方法、ガスクロマトグラフィータンデム型質量分析計(GC/MS/MS)を利用する方法等が挙げられ、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を利用する方法又は液体クロマトグラフィータンデム型質量分析計(LC/MS/MS)を利用する方法が好ましく、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を利用する方法がより好ましい。
　上記免疫学的測定法により、アントラニル酸量、並びにトリプトファン量、キヌレニン量又は3-ヒドロキシアントラニル酸量を測定する場合には、アントラニル酸に対し親和性を有する物質、並びにトリプトファンに対し親和性を有する物質、キヌレニンに対し親和性を有する物質又は3-ヒドロキシアントラニル酸に対し親和性を有する物質を用いることにより、アントラニル酸とアントラニル酸に対し親和性を有する物質との複合体、並びにトリプトファンとトリプトファンに対し親和性を有する物質との複合体、キヌレニンとキヌレニンに対し親和性を有する物質との複合体又は3-ヒドロキシアントラニル酸と3-ヒドロキシアントラニル酸に対し親和性を有する物質との複合体、をそれぞれ形成させ、当該複合体をそれぞれ測定することによりなされればよい。
　尚、上記免疫学的測定法の具体的な手法については、自体公知の手法に従ってなされればよい。
　上記免疫学的測定法としては、酵素結合免疫吸着測定法（ELISA法）、酵素免疫測定法（EIA法）、放射免疫測定法（RIA法）、蛍光免疫測定法（FIA法）、化学発光酵素免疫測定法（CLEIA法）、電気化学発光免疫測定法（ECLEIA法）、免疫比濁法、免疫比ろう法、ラテックス凝集法、イムノクロマト法、ウェスタンブロット法、Luminescent Oxygen Channeling Immunoassay（LOCI法）、Liquid-phase Binding Assay-ElectroKinetic Analyte Transport Assay（LBA-EATA法）等が挙げられ、酵素結合免疫吸着測定法（ELISA法）、酵素免疫測定法（EIA法）、放射免疫測定法（RIA法）、蛍光免疫測定法（FIA法）、化学発光酵素免疫測定法（CLEIA法）、電気化学発光免疫測定法（ECLEIA法）、免疫比濁法、ラテックス凝集法、又はイムノクロマト法が好ましい。
　上記アントラニル酸に対し親和性を有する物質、トリプトファンに対し親和性を有する物質、キヌレニンに対し親和性を有する物質及び3-ヒドロキシアントラニル酸に対し親和性を有する物質としては、具体的には、例えば、抗体、レクチン、多糖類、DNA、酵素基質、タンパク質、各種受容体、各種リガンド等が挙げられ、抗アントラニル酸抗体、抗トリプトファン抗体、抗キヌレニン抗体、抗3-ヒドロキシアントラニル酸抗体等の抗体が好ましい。
　上記抗アントラニル酸抗体、抗トリプトファン抗体、抗キヌレニン抗体及び抗3-ヒドロキシアントラニル酸抗体としては、アントラニル酸、トリプトファン、キヌレニン及び3-ヒドロキシアントラニル酸をそれぞれ特異的に認識し得る抗体であれば何れでもよい。
　当該抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体の何れであってもよく、これらを単独で或いはこれらを組み合わせて用いてもよい。
　当該抗体は、Fab、F(ab’2)、Fv、sFv等の抗体フラグメントやダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ等の合成抗体等であってもよい。
　また、当該抗体は、市販の抗体を用いても、自体公知の方法に従って調製したものを用いてもよい。
　尚、自体公知の方法に従って、記抗アントラニル酸抗体、抗トリプトファン抗体、抗キヌレニン抗体及び抗3-ヒドロキシアントラニル酸抗体を調製する場合には、例えば、「免疫測定法」（生物化学的測定研究会編集、講談社、2014年）や特表2018-501202号公報に記載の方法に従ってなされればよい。
　更に、上記抗アントラニル酸抗体、抗トリプトファン抗体、抗キヌレニン抗体及び抗3-ヒドロキシアントラニル酸抗体は、標識物質で標識されたものであってもよい。
　上記標識物質としては、具体的には、例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)、ウシ小腸アルカリホスファターゼ、β-ガラクトシダーゼ等の酵素、99mTc、131I、125I、14C、3H、32P、35S等の放射性同位元素、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート（FITC）、4-メチルウンベリフェロン、ローダミン或いはこれらの誘導体等の蛍光性物質、ルシフェリン、ルミノール、ルテニウム錯体等の発光性物質、フェノール、ナフトール、アントラセン或いはこれらの誘導体等の紫外部に吸収を有する物質、4-アミノ-2,2,6,6-テトラメチルピぺリジン-1-オキシル等のオキシル基を有する化合物に代表されるスピンラベル化剤としての性質を有する物質、HiLyte系色素、Alexa系色素、CyDye系色素等の色素、金コロイド、量子ドット等のナノ粒子等が挙げられる。
　尚、上記標識物質を上記抗アントラニル酸抗体、抗トリプトファン抗体、抗キヌレニン抗体及び抗3-ヒドロキシアントラニル酸抗体に結合させる方法としては、自体公知の方法に従ってなされればよい。
　上記アントラニル酸量、並びにトリプトファン量、キヌレニン量又は3-ヒドロキシアントラニル量における「量」は、容量、質量等の絶対値又は濃度、イオン強度、吸光度、蛍光強度、濁度等の相対値の何れであってもよいが、濃度、イオン強度、吸光度、蛍光強度、濁度等の相対値であることが好ましく、濃度がより好ましい。
　本発明に係る工程1において、アントラニル酸量、並びにトリプトファン量、キヌレニン量又は3-ヒドロキシアントラニル酸量の測定に用いられる試薬は、通常この分野で用いられるものであれば何れでもよく、その濃度、pHも通常この分野で用いられる範囲であればよい。
　また、装置の条件及び操作方法も通常この分野で行われているものであれば何れでもよい。
　本発明に係る工程1では、アントラニル酸量、並びにキヌレニン量又は3-ヒドロキシアントラニル酸量を測定することが好ましく、アントラニル酸量及び3-ヒドロキシアントラニル酸量を測定することがより好ましい。
［工程2］
　本発明に係る工程2は、（i）前記トリプトファン量、キヌレニン量又は3-ヒドロキシアントラニル酸量に対する前記アントラニル酸量の割合を算出する、又は（ii）前記アントラニル酸量に対する前記トリプトファン量、キヌレニン量又は３-ヒドロキシアントラニル酸量の割合を算出する工程のことである。
　本発明に係る工程2は、具体的には、（i）本発明に係る工程1で得られたアントラニル酸量を、本発明に係る工程1で得られたトリプトファン量、キヌレニン量又は3-ヒドロキシアントラニル酸量で除算すること、或いは（ii）本発明に係る工程1で得られたトリプトファン量、キヌレニン量又は3-ヒドロキシアントラニル酸量を、本発明に係る工程1で得られたアントラニル酸量で除算することによりなされる。
　本発明に係る工程2においては、トリプトファン量、キヌレニン量又は3-ヒドロキシアントラニル酸量に対する前記アントラニル酸量の割合を算出することが好ましく、キヌレニン量又は3-ヒドロキシアントラニル酸量に対するアントラニル酸量の割合を算出することがより好ましく、3-ヒドロキシアントラニル酸量に対するアントラニル酸量の割合を算出することが特に好ましい。
［工程3］
　本発明に係る工程3は、本発明に係る工程2の算出結果に基づいて精神疾患を判定する工程のことである。
　本発明に係る工程3は、具体的には、被検動物由来の試料を用いて本発明に係る工程1及び工程2により得られた値（以下、被検動物由来の値と略記する場合がある。）と、予め設定した基準値（カットオフ値等）とを用いてなされる。
　即ち、（i）被検動物由来の値が、予め設定した基準値（カットオフ値等）以上の場合、「被験動物に精神疾患のおそれがある、或いは被験動物に精神疾患のおそれが高い」等の判定を下すことができ、一方、（ii）被検動物由来の値が、予め設定した基準値（カットオフ値等）未満の場合、「被検動物に精神疾患のおそれはない、或いは精神疾患のおそれが低い」等の判定を下すことができる。
　また、別の態様として、（i）被検動物由来の値が、予め設定した基準値（カットオフ値等）以下の場合、「被験動物に精神疾患のおそれがある、或いは被験動物に精神疾患のおそれが高い」等の判定を下すことができ、一方、（ii）被検動物由来の値が、予め設定した基準値（カットオフ値等）超の場合、「被検動物に精神疾患のおそれはない、或いは精神疾患のおそれが低い」等の判定を下すことができる。
　尚、上記基準値（カットオフ値等）は、精神疾患に罹患している動物由来の試料を用いて本発明に係る工程1及び工程2により得られた値と健常動物由来の試料を用いて本発明に係る工程1及び工程2により得られた値とを用いてROC(Receiver Operating Characteristic)曲線解析等の統計解析に基づいて決定することができる。また、上記基準値（カットオフ値等）の感度又は／及び特異度は、例えば60%以上、好ましくは70%以上、より好ましくは80%以上、更に好ましくは90%以上、特に好ましくは95%以上である。
［本発明の判定方法の具体例］
　本発明の判定方法の具体例を以下に説明する。
(1)本発明に係る工程1
　被検動物(例えば、ヒト)由来の試料（例えば、血清）10～200μLを抽出し、25～800μLのタンパク質変性剤(例えば、5～10％の過塩素酸)を加えた後、10000～15000rpm、4℃で5～15分間遠心分離する。その後、上清40～60μLをODSカラム等の逆相カラムを備えた質量分析装置（例えば、高速液体クロマトグラフィー装置）に注入し、移動相として塩基性溶液(例えば、5～15mMの酢酸ナトリウム)と有機溶媒(例えば、アセトニトリル)とを用い、流速0.1～1mL／minで送液することで、試料中の成分を分離する。次いで、検出器(例えば、紫外線可視分光検出器、蛍光検出器、電気化学検出器等)を用いて上清中のアントラニル酸量、並びにトリプトファン量、キヌレニン量又は3-ヒドロキシアントラニル酸量を測定する。
(2)本発明に係る工程2
　(1)で測定された被検動物由来のアントラニル酸量をトリプトファン量、キヌレニン量又は3-ヒドロキシアントラニル酸量で除算することにより、割合を算出する。
(3)本発明に係る工程3
　上記(2)により算出された被検動物由来の値と、予め設定した基準値（カットオフ値等）とを比較し、被検動物由来の値が、予め設定した基準値（カットオフ値等）以上の場合、「被検動物は精神疾患のおそれがある、或いは精神疾患のおそれが高い」と判定する。　一方、上記(2)により算出された被検動物由来の値と、予め設定した基準値（カットオフ値等）とを比較し、被検動物由来の値が、予め設定した基準値（カットオフ値等）未満の場合、「被検動物は精神疾患のおそれがない、或いは精神疾患のおそれが低い」と判定する。
　また、別の態様として、上記(2)により算出された被検動物由来の値と、予め設定した基準値（カットオフ値等）とを比較し、被検動物由来の値が、予め設定した基準値（カットオフ値等）以下の場合、「被検動物は精神疾患のおそれがある、或いは精神疾患のおそれが高い」と判定する。
　一方、上記(2)により算出された被検動物由来の値と、予め設定した基準値（カットオフ値等）とを比較し、被検動物由来の値が、予め設定した基準値（カットオフ値等）超の場合、「被検動物は精神疾患のおそれがない、或いは精神疾患のおそれが低い」と判定する。
＜本発明の精神疾患の判定を行うためのデータを得る方法＞
　本発明の精神疾患の判定を行うためのデータを得る方法（以下、本発明のデータを得る方法と略記する場合がある。）は、(1)試料中のアントラニル酸量（A）、並びに試料中のトリプトファン量、キヌレニン量又は３-ヒドロキシアントラニル酸量（B）を測定する工程１
及び
(2)（i）前記トリプトファン量、キヌレニン量又は３-ヒドロキシアントラニル酸量（B）に対する前記アントラニル酸量（A）の割合（（A）/（B））を算出する、又は（ii）前記アントラニル酸量（A）に対する前記トリプトファン量、キヌレニン量又は３-ヒドロキシアントラニル酸量（B）の割合（（B）/（A））を算出する工程2を含むことを特徴とするものである。
　本発明のデータを得る方法におけるデータとしては、(i)本発明のデータを得る方法に係る工程2で算出された値、(ii)当該値を更に多重ロジスティック回帰分析、判別分析、ポアソン回帰分析、重回帰分析、コックスの比例ハザードモデル、パス解析等の多変量解析に付して得られる値、（iii）本発明のデータを得る方法に係る工程2で算出された値と前述した基準値（カットオフ値等）との大小関係を示すデータ（比較結果）、（iv）被検動物に精神疾患のおそれがある、或いは被検動物に精神疾患のおそれが高い等を示唆するデータ等が挙げられ、（i）又は（iii）が好ましく、（i）がより好ましい。
　尚、本発明のデータを得る方法における［試料］、［精神疾患］、［工程1］及び［工程2］については、＜本発明の判定方法＞にて説明した通りであり、好ましい例、具体例等も同じである。
＜本発明の精神疾患判定用マーカー＞
　本発明の精神疾患判定用マーカー（以下、本発明のマーカーと略記することがある。）は、アントラニル酸と、トリプトファン、キヌレニン又は3-ヒドロキシアントラニル酸とを含むことを特徴とするものである。
　尚、本発明のマーカーにおける［精神疾患］については、＜本発明の判定方法＞にて説明した通りであり、好ましい例、具体例等も同じである。
　本発明のマーカーとしては、アントラニル酸と、キヌレニン又は3-ヒドロキシアントラニル酸とを含むものが好ましく、アントラニル酸と、3-ヒドロキシアントラニル酸とを含むものがより好ましい。
＜本発明に係る精神疾患の判定を行うための装置＞
　本発明に係る精神疾患の判定を行うための装置（以下、本発明に係る判定装置と略記することがある。）は、少なくとも（1）測定部及び（2）処理部を備えている。更に、（3）判定部、（4）出力部及び（5）入力部を備えていてもよい。
　本発明に係る判定装置における（1）測定部は、試料中のアントラニル酸量（A）、並びに試料中のトリプトファン量、キヌレニン量又は3-ヒドロキシアントラニル酸量（B）を測定するように構成されている。具体的には、上記測定方法で用いられる質量分析計、免疫学的測定法に用いられる装置、NMR分析装置、アミノ酸分析計、FACS解析に用いられる装置等の測定装置が挙げられる。
　本発明に係る判定装置における（2）処理部は、（1）測定部にて測定された、（i）トリプトファン量、キヌレニン量又は3-ヒドロキシアントラニル酸量（B）に対するアントラニル酸量（A）の割合（（A）／（B））を算出する、又は（ii）アントラニル酸量（A）に対するトリプトファン量、キヌレニン量又は3-ヒドロキシアントラニル酸量（B）の割合（（B）／（A））を算出するよう構成されている。尚、要すれば、（1）測定部にて測定された測定値に基づいて、アントラニル酸量、並びにトリプトファン量、キヌレニン量又は3-ヒドロキシアントラニル酸量を算出し、その算出結果に基づいて上記割合（（A）／（B）又は（B）／（A））を算出するように構成されていてもよい。
　本発明に係る判定装置における（3）判定部は、（2）処理部にて得られる算出結果に基づいて精神疾患を判定するよう構成されている。
　本発明に係る判定装置における（4）出力部は、（2）処理部にて得られる算出結果又は／及び（３）判定部にて得られる判定結果を出力するよう構成されている。
　本発明に係る判定装置における（5）入力部は、操作する者の操作を受けて、（1）測定部又は／及び（2）処理部へ当該（1）測定部又は／及び（2）処理部を作動させるための信号を送るよう構成されている。
　尚、上記本発明に係る判定装置の（1）測定部、（2）処理部及び（3）判定部を用いた測定、算出及び判定については、＜本発明の判定方法＞に準じてなされればよく、好ましい例、具体例等もそれに準じてなされる。
　上記本発明に係る判定装置によれば、本発明の判定方法又は／及び本発明のデータを得る方法を簡便、短時間且つ精度よく行うことができる。
＜本発明に係る精神疾患の判定のために測定及び算出を行う方法＞
　本発明に係る精神疾患の判定のために測定及び算出を行う方法は、精神疾患の判定のために、（1）試料中のアントラニル酸量（A）、並びに試料中のトリプトファン量、キヌレニン量又は3-ヒドロキシアントラニル酸量（B）を測定する測定工程、及び
（2）（i）前記トリプトファン量、キヌレニン量又は3-ヒドロキシアントラニル酸量（B）に対する前記アントラニル酸量（A）の割合（（A）／（B））を算出する、又は（ii）前記アントラニル酸量（A）に対する前記トリプトファン量、キヌレニン量又は3-ヒドロキシアントラニル酸量（B）の割合（（B）／（A））を算出する算出工程を含む。尚、上記算出工程は、要すれば、（1）の測定の結果得られた測定値に基づいて、試料中のアントラニル酸量、並びにトリプトファン量、キヌレニン量又は3-ヒドロキシアントラニル酸量を算出し、その算出結果に基づいて上記割合（（A）／（B）又は（B）／（A））を算出してもよい。
　尚、上記本発明の測定及び算出を行う方法における測定工程及び算出工程については、＜本発明の判定方法＞にて説明した通りであり、好ましい例、具体例等も同じである。
＜本発明に係る精神疾患の判定を補助する方法＞
　本発明に係る精神疾患の判定を補助する方法（以下、本発明に係る補助方法と略記する場合がある。）は、(1)試料中のアントラニル酸量（A）、並びに試料中のトリプトファン量、キヌレニン量又は3-ヒドロキシアントラニル酸量（B）を測定する工程1、
(2)（i）前記トリプトファン量、キヌレニン量又は3-ヒドロキシアントラニル酸量（B）に対する前記アントラニル酸量（A）の割合（（A）/（B））を算出する、又は（ii）前記アントラニル酸量（A）に対する前記トリプトファン量、キヌレニン量又は３-ヒドロキシアントラニル酸量（B）の割合（（B）/（A））を算出する工程2
及び
(3)前記工程2の算出結果に基づいて精神疾患の判定を補助する工程3を含む。本発明に係る補助方法は、医師等による精神疾患の診断を補助する方法として用いることができる。
　尚、本発明のデータを得る方法における［試料］、［精神疾患］、［工程1］、［工程2］及び［工程3］については、＜本発明の判定方法＞にて説明した通りであり、好ましい例、具体例等も同じである。
　また、上記工程2は、要すれば、（1）の測定の結果得られた測定値に基づいて、試料中のアントラニル酸量、並びにトリプトファン量、キヌレニン量又は3-ヒドロキシアントラニル酸量を算出し、その算出結果に基づいて上記割合（（A）／（B）又は（B）／（A））を算出してもよい。
＜本発明に係る精神疾患を判定し、治療する方法＞
　本発明に係る精神疾患を判定し、治療する方法（以下、本発明に係る治療方法と略記する場合がある。）は、(1)試料中のアントラニル酸量（A）、並びに試料中のトリプトファン量、キヌレニン量又は3-ヒドロキシアントラニル酸量（B）を測定する工程1、
(2)（i）前記トリプトファン量、キヌレニン量又は3-ヒドロキシアントラニル酸量（B）に対する前記アントラニル酸量（A）の割合（（A）/（B））を算出する、又は（ii）前記アントラニル酸量（A）に対する前記トリプトファン量、キヌレニン量又は３-ヒドロキシアントラニル酸量（B）の割合（（B）/（A））を算出する工程2、
(3)前記工程2の算出結果に基づいて精神疾患を判定する工程3
及び
(4)前記工程3の判定結果に基づいて、精神疾患のおそれがある又は精神疾患のおそれが高いと判定された患者に適切な治療を施す工程4を含む。
　尚、本発明に係る治療方法における［試料］、［精神疾患］、［工程1］、［工程2］及び［工程3］については、＜本発明の判定方法＞にて説明した通りであり、好ましい例、具体例等も同じである。また、上記工程2は、要すれば、（1）の測定の結果得られた測定値に基づいて、試料中のアントラニル酸量、並びにトリプトファン量、キヌレニン量又は3-ヒドロキシアントラニル酸量を算出し、その算出結果に基づいて上記割合（（A）／（B）又は（B）／（A））を算出してもよい。本発明に係る治療方法の工程4における適切な治療としては、医師等の医療従事者との面談等を始めとする精神療法、アモキサピン（商品名）、マプロチリン（商品名）、フルボキサミン（商品名）、パロキセチン（商品名）、ミルナシプラン（商品名）、ミルタザピン（商品名）等の抗うつ薬を投与することによりなされる薬物療法、修正型電気けいれん療法、家族療法、リハビリテーション等が挙げられる。
＜本発明に係る精神疾患判定用試薬＞
　本発明に係る精神疾患判定用試薬（以下、本発明に係る試薬と略記する場合がある。）とは、本発明のマーカーを検出する試薬を構成要件として含むものである。
　上記本発明のマーカーを検出する試薬としては、本発明のマーカーに親和性を有する物質を含むものが挙げられ、具体的には、例えば、抗体、レクチン、多糖類、核酸、酵素、タンパク質等が挙げられ、抗アントラニル酸抗体、抗トリプトファン抗体、抗キヌレニン抗体、抗3-ヒドロキシアントラニル酸抗体等の抗体が好ましい。
　尚、上記抗体については、＜本発明の判定方法＞にて説明した通りであり、好ましい例、具体例等も同じである。
　本発明に係る試薬中には、通常この分野で用いられる試薬類、例えば、緩衝剤、洗浄剤、反応促進剤、糖類、タンパク質、塩類、界面活性剤等の安定化剤、防腐剤、試料を希釈するための液、抗体固定化固相、抗原固定化固相等の固定化固相、標識物質で標識された二次抗体又はその抗体断片、標識物質検出用試薬等であって、共存する試薬等の安定性を阻害しないものが含まれていてもよい。また、その濃度、pHも通常この分野で用いられている範囲であればよい。
　上記抗体固定化固相、抗原固定化固相等の固定化固相としては、磁性シリカ粒子等の磁性粒子、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリビニルトルエン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ナイロン、ポリメタクリレート、ゼラチン、アガロース、セルロース、ポリエチレンテレフタレート、ガラス、セラミック等の素材に、アントラニル酸、トリプトファン、キヌレニン、3-ヒドロキシアントラニル酸、又は抗アントラニル酸抗体、抗トリプトファン抗体、抗キヌレニン抗体、抗3-ヒドロキシアントラニル酸抗体等の抗体又はその抗体断片を固相化したものであれば何れでもよい。
　尚、上記抗体固定化固相、抗原固定化固相等の固定化固相における素材については、自体公知の方法により製造されたものを用いても、市販のものを用いてもよい。例えば、自体公知の方法により上記磁性シリカ粒子等の磁性粒子を製造する場合、WO2012/173002に記載の方法により製造することができる。
　上記標識物質で標識された二次抗体又はその抗体断片とは、抗アントラニル酸抗体、抗トリプトファン抗体、抗キヌレニン抗体及び抗3-ヒドロキシアントラニル酸抗体にそれぞれ結合する抗体又はその抗体断片である。
　尚、上記標識物質で標識された二次抗体又はその抗体断片における、標識物質及び標識物質を結合させる方法については、＜本発明の判定方法＞にて説明した通りであり、好ましい例、具体例等も同じである。
　上記標識物質検出用試薬とは、抗アントラニル酸抗体、抗トリプトファン抗体、抗キヌレニン抗体、抗3-ヒドロキシアントラニル酸抗体等の抗体が標識物質で標識されている場合、標識物質で標識された抗アントラニル酸抗体、抗トリプトファン抗体、抗キヌレニン抗体、抗3-ヒドロキシアントラニル酸抗体等の抗体又はその抗体断片中の標識又は／及び上記標識された二次抗体又はその抗体断片中の標識を検出するものであり、テトラメチルベンジジン、オルトフェニレンジアミン等の吸光度測定用基質、ヒドロキシフェニルプロピオン酸、ヒドロキシフェニル酢酸等の蛍光基質、ルミノール等の発光物質が挙げられ、4-ニトロフェニルフォスフェート等の吸光度測定用試薬、4-メチルウンベリフェリルフォスフェート等の蛍光基質等が挙げられる。
　更に、本発明に係る試薬には、本発明の判定方法又は／及びデータを得る方法を行うための説明書等を含まれていてもよい。当該「説明書」とは、本発明の判定方法又は／及びデータを得る方法の特徴、原理、操作手順、判定手順等が文章又は／及び図表により実質的に記載されている本発明に係る試薬の取扱い説明書、添付文書、パンフレット（リーフレット）等を意味する。
　このように本発明に係る試薬によれば、本発明の判定方法又は／及び本発明のデータを得る方法を簡便、短時間且つ精度よく行うことができる。
　以下、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は実施例によって何ら限定されるものではない。
実施例１．抑うつ群及び健常群におけるトリプトファン及びその代謝産物の解析
(1)試料
　人間ドック受診者2085名のうち、検査結果に不備のある5名を除いた2080名の中から下記「抑うつ群」又は「健常群」に該当する受診者の血清を試料として用いた。
・抑うつ群
　上記2080名のうち、下記分類方法に従って、42名（男性28名、女性14名）を抑うつ群に分類した。
　即ち、抑うつ症状の評価を目的とする3つのテスト［CES-D(Center for Epidemiologic Studies Depression Scale)、GHQ28(General Health Questionnaire)及びBSID(Brief Structured Interview for Depression)］全てにおいて抑うつ陽性であった60名のうち、抗うつ薬を服用している6名を除き、更に、後述する健常群との年齢を調整し、上記2080名のうち42名（男性28名、女性14名）を抑うつ群に分類した。
　CES-D、GHQ28及びBSIDテストの結果を表1に示す。尚、表中の「+」は陽性、「-」は陰性を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
 　尚、表1の結果は、上記人間ドッグ受診者2085名のうち、テストの回答に不備のなかった1990名の結果を示している。CES-Dテストでは、そのガイドラインに従いスコア16以上を、GHQ28テストでは、「心理アセスメントハンドブック（西村書店；2001年）」に従い、スコア8以上を抑うつ陽性とした。
　また、BSIDテストでは、下記表2のQ1及びQ2で少なくともどちらかが「はい」であれば下記表2のQ3、Q4への回答を促し、Q3、Q4で少なくともどちらかが「はい」である場合に抑うつ陽性とした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
・健常群
　上記2080名のうち、下記分類方法に従って、42名（男性25名、女性17名）を健常群に分類した。
　即ち、下記表3の条件を満たす61名のうち、上述の抑うつ群との年齢を調整し、上記2080名のうち、42名（男性25名、女性17名）を健常群に分類した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
(2)抑うつ群及び健常群由来の血清中のトリプトファン及びその代謝産物の測定
　上記抑うつ群及び健常群由来のトリプトファン及びその代謝産物(キヌレニン、3-ヒドロキシアントラニル酸、キヌレン酸、アントラニル酸及び3-ヒドロキシキヌレニン)の血清中濃度を下記の方法により測定した。
＜トリプトファン、キヌレニン、3-ヒドロキシアントラニル酸、キヌレン酸及びアントラニル酸の測定＞
　上記抑うつ群及び健常群由来の血清100μLに、25μLの10％過塩素酸を加え、除蛋白を行った。次いで、14000rpm、4℃で10分間遠心分離した後、上清50μＬを高速液体クロマトグラフィー[LC－20AD(株式会社島津製作所製)］に注入し、紫外線可視分光検出器［SPD-20A(株式会社島津製作所)］にて上清中のトリプトファン及びキヌレニンを、蛍光検出器［RF-10AXL(株式会社島津製作所製)］にて上清中の3-ヒドロキシアントラニル酸、キヌレン酸及びアントラニル酸を測定した。
　上記高速液体クロマトグラフィー及び検出器の条件は下記の通りである。
・高速液体クロマトグラフィー［LC-20AD(株式会社島津製作所製)］
移動相：10mM酢酸ナトリウム、0.5～1.25%アセトニトリル(pH4.5)を含む水溶液
流速：0.9mL/min
カラム：TSKgel ODS-100V、3μm 4.6mm(ID)×15cm(L)［東ソー株式会社製］
カラム温度：40℃
・検出器
紫外線可視分光検出器［SPD-20A(株式会社島津製作所製)］：
トリプトファン→UV波長280nm、キヌレニン→UV波長365nm
蛍光検出器［RF-10AXL(株式会社島津製作所製)］：
3-ヒドロキシアントラニル酸及びアントラニル酸→励起波長320nm、蛍光波長420nm、キヌレン酸→励起波長334nm、蛍光波長380nm
＜3-ヒドロキシキヌレニンの測定＞
　上記抑うつ群及び健常群由来の血清100μLに、400μLの10％過塩素酸を加え、除蛋白を行った。次いで、14000rpm、4℃で10分間遠心分離した後、上清50μLを高速液体クロマトグラフィー(株式会社エイコム製)に注入し、電気化学検出器［Eicom ECD-300(株式会社エイコム製)］にて上清中の3-ヒドロキシキヌレニンを測定した。
　上記高速液体クロマトグラフィー及び電気化学検出器の条件は下記の通りである。
・高速液体クロマトグラフィー(株式会社エイコム製)
移動相：0.27mM EDTA、8.9mM M1-ヘプタンスルホン酸ナトリウム、0.59%リン酸、0.9%トリエチルアミン、1%アセトニトリルを含む水溶液
流速：0.5mL/min
カラム：EICOMPAK SC-5ODS 3.0mm(ID)×150mm(L)［株式会社エイコム製］
カラム温度：25℃
・電気化学検出器［Eicom ECD-300(株式会社エイコム製)］
印加電圧：＋500mV
(3)結果
　上記(2)で得られた健常群及び抑うつ群の測定結果（平均値）、有意差判定により得られたP値及び有意差の有無を表4に示す。更に、上記(2)で得られた健常群及び抑うつ群の測定値を用いて、トリプトファン量に対するアントラニル酸量、キヌレニン量に対するアントラニル酸量、3-ヒドロキシアントラニル酸量に対するアントラニル酸量、キヌレン酸量に対するアントラニル酸量、3-ヒドロキシキヌレニン量に対するアントラニル酸量、トリプトファン量に対するキヌレニン量、キヌレニン量に対するキヌレン酸量、キヌレニン量に対する3-ヒドロキシキヌレニン量、及び3-ヒドロキシキヌレニン量に対する3-ヒドロキシアントラニル酸量それぞれの割合を算出した結果を表5に示す。
　尚、表中の平均値は全て平均±標準偏差(mean±SD)で表記した。また、有意差の判定にはt-testを用い、P値が0.05未満(P<0.05)のものについて有意差ありと判定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　表4より、抑うつ群では、健常群と比較して、血清中のアントラニル酸量、トリプトファン量及びキヌレン酸量が増加していることが分かった。中でも、アントラニル酸量は、特に有意（P=0.000052）に増加していることが分かった。
　一方、抑うつ群では、健常群と比較して、血清中のキヌレニン量、3-ヒドロキシアントラニル酸量及び3-ヒドロキシキヌレニン量が減少していることが分かったが、何れも有意な差はみられなかった。
　表5より、健常群と比較して、トリプトファン量に対するアントラニル酸量、キヌレニン量に対するアントラニル酸量、3-ヒドロキシアントラニル酸量に対するアントラニル酸量、キヌレン酸量に対するアントラニル酸量、3-ヒドロキシキヌレニン量に対するアントラニル酸量、トリプトファン量に対するキヌレニン量、キヌレニン量に対するキヌレン酸量、及び3-ヒドロキシキヌレニン量に対する3-ヒドロキシアントラニル酸量の割合の値［表5（A）～(G)、(I)］は、健常群と比較して抑うつ群で増加していることが分かった。中でも、トリプトファン量に対するアントラニル酸量、キヌレニン量に対するアントラニル酸量、及び3-ヒドロキシアントラニル酸量に対するアントラニル酸量の割合の値「表5(A)～(C)」は、特に有意（それぞれP=0.000021、P=0.0000072、P=0.0000028）に増加していることが分かった。
　一方、キヌレニン量に対する3-ヒドロキシキヌレニン量の割合の値［表5(H)］は、健常群と比較して抑うつ群で減少していることが分かったが、有意な差は見られなかった。
　表4及び表5より、健常者と比較して、抑うつ群における、トリプトファン量に対するアントラニル酸量、キヌレニン量に対するアントラニル酸量、及び3-ヒドロキシアントラニル酸量に対するアントラニル酸量の割合の値の増加は、アントラニル酸量単独の値の増加よりも、より有意な増加であることが分かる。
　即ち、抑うつ群におけるアントラニル酸量単独の値の増加の有意差を示すP値は0.000052である。一方、抑うつ群におけるトリプトファン量に対するアントラニル酸量、キヌレニン量に対するアントラニル酸量、及び3-ヒドロキシアントラニル酸量に対するアントラニル酸量の割合の値の増加の有意性を示すP値はそれぞれ0.000021、0.0000072及び0.0000028である［表5(A)～(C)］。特に、キヌレニン量に対するアントラニル酸量、及び3-ヒドロキシアントラニル酸量に対するアントラニル酸量の割合の値の増加の有意性を示すP値は、アントラニル酸量単独の値の増加の有意差を示すP値のおよそ10分の1の値である。
　従って、アントラニル酸量単独の値よりも、トリプトファン量に対するアントラニル酸量、キヌレニン量に対するアントラニル酸量、及び3-ヒドロキシアントラニル酸量に対するアントラニル酸量の割合の値の方が、抑うつ群と健常群とを区別するのに有用であることが分かった。
　また、表5より、キヌレン酸量に対するアントラニル酸量、及び3-ヒドロキシキヌレニン量に対するアントラニル酸量の割合の値の増加の有意性を示すP値はそれぞれ0.00082及び0.010である［表5(D)、(E)］。また、トリプトファン量に対するキヌレニン量、キヌレニン量に対するキヌレン酸量、及び3-ヒドロキシキヌレニン量に対する3-ヒドロキシアントラニル酸量の割合の値の増加の有意性を示すP値はそれぞれ0.7268、0.0045及び0.879である［表5(F)～(H)］。
　従って、アントラニル酸とトリプトファン関連物質との特定の組み合わせ、即ち、アントラニル酸/トリプトファン、アントラニル酸/キヌレニン又はアントラニル酸/3-ヒドロキシアントラニル酸の組み合わせが、抑うつ群と健常群とを区別するのに有用であることが分かった。
　言い換えれば、トリプトファン量に対するアントラニル酸量、キヌレニン量に対するアントラニル酸量又は3-ヒドロキシアントラニル酸量に対するアントラニル酸量の割合を算出することにより、より確度（正確度・精度）の高いうつ病性障害の判定を行うことができる。
　また、本実施例における抑うつ群とは、医師によりうつ病性障害であるとの診断が下される前の群である。そのため、本発明の判定方法によれば、うつ病性障害であるか否かを早期に判定可能である。
　更に、本発明の判定方法により算出されたアントラニル酸量とトリプトファン量、キヌレニン量又は3-ヒドロキシアントラニル酸量との割合の値の変化をモニタリングすることにより、うつ病性障害の治療効果の判定に用いることもできる。
　本発明の精神疾患の判定方法及び精神疾患判定用マーカーによれば、確度（正確度・精度）の高い、うつ病性障害、双極性障害、統合失調症、認知症等の精神疾患の判定（診断、検査）を行うことができる。

Claims (13)

  1. 下記工程（１）～（３）を含む、精神疾患の判定方法：
    （１）試料中のアントラニル酸量（A）、並びに試料中のトリプトファン量、キヌレニン量又は３－ヒドロキシアントラニル酸量（B）を測定する工程１、
    （２）（i）前記トリプトファン量、キヌレニン量又は３－ヒドロキシアントラニル酸量（B）に対する前記アントラニル酸量（A）の割合（（A）/（B））を算出する、又は（ii）前記アントラニル酸量（A）に対する前記トリプトファン量、キヌレニン量又は３－ヒドロキシアントラニル酸量（B）の割合（（B）/（A））を算出する工程２、
    （３）前記工程２の算出結果に基づいて精神疾患を判定する工程３。
  2. 前記工程２が、（i）前記トリプトファン量、キヌレニン量又は３－ヒドロキシアントラニル酸量（B）に対する前記アントラニル酸量（A）の割合（（A）/（B））を算出する工程である、請求項１に記載の判定方法。
  3. 前記工程２が、前記キヌレニン量又は３－ヒドロキシアントラニル酸量に対する前記アントラニル酸量の割合を算出する工程である、請求項１に記載の判定方法。
  4. 前記精神疾患がうつ病性障害、双極性障害、統合失調症又は認知症である、請求項１に記載の判定方法。
  5. 前記精神疾患がうつ病性障害である、請求項１に記載の判定方法。
  6. 前記試料が血清、血漿、全血、尿又は脳脊髄液である、請求項１に記載の判定方法。
  7. 下記工程（１）及び（２）を含む、精神疾患の判定を行うためのデータを得る方法：
    （１）試料中のアントラニル酸量（A）、並びに試料中のトリプトファン量、キヌレニン量又は３－ヒドロキシアントラニル酸量（B）を測定する工程１、
    （２）（i）前記トリプトファン量、キヌレニン量又は３－ヒドロキシアントラニル酸量（B）に対する前記アントラニル酸量（A）の割合（（A）/（B））を算出する、又は（ii）前記アントラニル酸量（A）に対する前記トリプトファン量、キヌレニン量又は３－ヒドロキシアントラニル酸量（B）の割合（（B）/（A））を算出する工程２。
  8. 前記工程２が、（i）前記トリプトファン量、キヌレニン量又は３－ヒドロキシアントラニル酸量（B）に対する前記アントラニル酸量（A）の割合（（B）/（A））を算出する工程である、請求項７に記載のデータを得る方法。
  9. 前記工程２が、前記キヌレニン量又は３－ヒドロキシアントラニル酸量に対する前記アントラニル酸量の割合を算出する工程である、請求項７に記載のデータを得る方法。
  10. 前記精神疾患がうつ病性障害、双極性障害、統合失調症又は認知症である、請求項７に記載のデータを得る方法。
  11. 前記精神疾患がうつ病性障害である、請求項７に記載のデータを得る方法。
  12. 前記試料が血清、血漿、全血、尿又は脳脊髄液である、請求項７に記載のデータを得る方法。
  13. アントラニル酸と、トリプトファン、キヌレニン又は３－ヒドロキシアントラニル酸とを含む、精神疾患判定用マーカー。
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