WO2019105881A1 - Verfahren zur herstellung von (3s)-3-(4-chlor-3-{[(2s,3r)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclopropylpropansäure und dessen kristalline form für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff - Google Patents

Verfahren zur herstellung von (3s)-3-(4-chlor-3-{[(2s,3r)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclopropylpropansäure und dessen kristalline form für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff Download PDF

Info

Publication number
WO2019105881A1
WO2019105881A1 PCT/EP2018/082526 EP2018082526W WO2019105881A1 WO 2019105881 A1 WO2019105881 A1 WO 2019105881A1 EP 2018082526 W EP2018082526 W EP 2018082526W WO 2019105881 A1 WO2019105881 A1 WO 2019105881A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
acid
preparation
Prior art date
Application number
PCT/EP2018/082526
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Peter Fey
Philipp Rubenbauer
Kai Lovis
Britta Olenik
Julia KÜSEL
Felix Spindler
Original Assignee
Bayer Pharma Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to CN201880077741.6A priority Critical patent/CN111433204A/zh
Priority to SG11202004577VA priority patent/SG11202004577VA/en
Application filed by Bayer Pharma Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Pharma Aktiengesellschaft
Priority to RU2020121714A priority patent/RU2020121714A/ru
Priority to CA3083986A priority patent/CA3083986A1/en
Priority to PE2020000635A priority patent/PE20211391A1/es
Priority to BR112020010837-5A priority patent/BR112020010837A2/pt
Priority to US16/767,724 priority patent/US11332435B2/en
Priority to JP2020529297A priority patent/JP2021504396A/ja
Priority to EP18814516.3A priority patent/EP3717480A1/de
Priority to KR1020207018515A priority patent/KR20200094762A/ko
Priority to AU2018374452A priority patent/AU2018374452A1/en
Priority to MX2020005646A priority patent/MX2020005646A/es
Publication of WO2019105881A1 publication Critical patent/WO2019105881A1/de
Priority to IL274715A priority patent/IL274715A/en
Priority to CONC2020/0006789A priority patent/CO2020006789A2/es
Priority to US17/722,849 priority patent/US20220234996A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/88—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom and to a carbon atom of a six-membered aromatic ring wherein at least one ortho-hydrogen atom has been replaced
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C07D453/04—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems having a quinolyl-4, a substituted quinolyl-4 or a alkylenedioxy-quinolyl-4 radical linked through only one carbon atom, attached in position 2, e.g. quinine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/55—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/16—Halogenated acetic acids
    • C07C53/18—Halogenated acetic acids containing fluorine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/303—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by hydrogenation of unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/317—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C67/327—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by elimination of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C67/52—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
    • C07C67/54—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation by distillation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/608—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a ring other than a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids
    • C07C69/635—Halogen-containing esters of saturated acids containing rings in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/65—Halogen-containing esters of unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • Suitable solvents are not protic, polar solvents, for example THF (tetrahydrofuran), DCM (dichloromethane), dioxane, toluene, DMF (dimethylformamide), NMP (N-methyl-2-pyrrolidone), DMA (dimethylacetamide) or ethers.
  • THF tetrahydrofuran
  • DCM diichloromethane
  • dioxane dioxane
  • toluene DMF (dimethylformamide)
  • NMP N-methyl-2-pyrrolidone
  • DMA dimethylacetamide
  • the solution can be inoculated with the compound (1-1).
  • the inoculation (1-1) for seeding can be obtained, for example, from the compound (IA) by stirring in n-heptane or a mixture of ethanol and water in a ratio of 1: 4, preferably at 25 ° C.
  • the novel synthesis has the advantage over the prior art (WO 2012/139888, Example 99A) that the base-free reaction of the compound of the formula (II) with the corresponding carboxylic acid chloride or carboxylic anhydride surprisingly does not result in the epimerization of the stereocenter besides the amide function. Epimerization is also not observed in the following process step (11) + (111-A) -> (VA).
  • a preferred object of the present invention is the process for the preparation of the connec tion of the formula (V) using catalytic amounts of DMF for the synthesis of the intermediate carbonyl chloride.
  • a preferred subject of the present invention is the process for the preparation of the connec tion of the formula (V) at a temperature of 0 ° C to 50 ° C, preferably 0 ° C to 25 ° C, especially before given to 20 ° C.
  • R 1 is (Ci-C4) -alkyl, in the presence of dioxane and hydrochloric acid to the compound of formula (I) is reacted.
  • An object of the present invention is a process for the preparation of the compound of the formula (I), characterized in that the compound of the formula (II)
  • An object of the present invention is a process for preparing the compound of formula (I), characterized in that the compound of formula (II)
  • a further subject of the present invention is the compound of formula (I) in crystalline form of modification 1 (1-1)
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound (1-1), characterized in that the compound of the formula (I), present in one or more
  • Particularly preferred inert solvents are mixtures of 2-methoxy-2-methylpropane and heptane in the volume ratio of 1: 1 to 4: 1, very particularly preferably 2.3: 1, which in a subsequent step by adding heptane to a volume ratio of 1: 13 to 1:25, especially before being given 1:18.
  • the carboxylic acid of formula (II) is converted into the corresponding carboxylic acid chloride or mixed carboxylic acid anhydride.
  • the preparation of the carboxylic acid chloride ge in the usual way by treatment of the carboxylic acid with thionyl chloride or oxalyl chloride, preferably oxalyl chloride, more preferably 1.1 eq oxalyl chloride are used.
  • the preparation of the mixed carboxylic acid anhydride is carried out in the usual way by treatment of the carboxylic acid with suitable sulfonyl chlorides, preferably methanesulfonyl chloride is used.
  • the Reaction takes place at 0 ° C to 50 ° C, preferably at 0 ° C to 25 ° C.
  • the reaction takes place in the absence of a base.
  • (3S) -3- (3-amino-4-chlorophenyl) -3-cyclopropylpropanoic acid (VII) or a salt of this compound is dissolved in a non-protic, polar solvent and an amine base.
  • non-protic, polar solvent for example, THF, DCM, dioxane, toluene, DMF, NMP, DMA or ether, preferably THF is used.
  • Suitable amine bases are, for example, triethylamine, V-methylmorpholine, V-methylpiperidine,, V, / V-diisopropenyl, pyridine, 4-V, IV-dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0 ] undec-7-ene (DBU) or l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), preferably N, N-diisopropylethylamine, more preferably 5eq N, N-diisopropylethylamine are used.
  • the carboxylic acid moiety of the compound of formula (VII) must be protected.
  • the carboxylic acid moiety of the compound of formula (VII) is preferably protected at 0 ° C to 50 ° C, more preferably at 20 ° C in the presence of a non-protic, polar solvent and an amine base having a silyl protecting group.
  • silicon organic compound for example chlorotriethylsilane (TESC1), chlorotrimethylsilane or tert-butyl (chloro) dimethylsilane can be used, preferably chlorotriethylsilane (TESC1) is used.
  • TSC1 chlorotriethylsilane
  • chlorotrimethylsilane or tert-butyl (chloro) dimethylsilane preferably chlorotriethylsilane (TESC1) is used.
  • TSC1 chlorotriethylsilane
  • THC1 chlorotriethylsilane
  • carboxylic acid chloride or carboxylic anhydride By aqueous, acidic workup, the silyl group is split off.
  • EtOAc acts as a solubilizer in the reaction and may also be present in small amounts after the redistillation.
  • the novel synthesis has the advantage over the prior art (WO 2012/139888, Example 99A) that the base-free reaction of the compound of the formula (II) with the corresponding carboxylic acid chloride or carboxylic anhydride surprisingly does not result in the epimerization of the stereocenter besides the amide function. Epimerization is also not observed during the coupling reaction.
  • the reaction the compound (1-1) starting from the Kupplungsedukten in a manufactured one-step process. In comparison to the prior art, a solid insulation is eliminated.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of formula (I), characterized in that the compound of formula (II)
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of formula (I), characterized in that the compound of formula (II)
  • PG is a silyl protective group, is reacted and with elimination of the silyl protective group in aqueous acidic solution to the connec tion of the formula (I)
  • a preferred subject of the present invention is a process for the preparation of the compound of the formula (I), characterized in that the compound of the formula (II)
  • PG is chlorotriethylsilyl, and with elimination of the silyl protecting group in aqueous acidic solution to the compound of formula (I)
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of formula (I), characterized in that the compound of formula (II),
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of formula (I), characterized in that the compound of formula (II)
  • chlorotriethylsilane (TESC1), chlorotrimethylsilane or tert-butyl (chloro) dimethylsilane
  • an organosilicon compound preferably chlorotriethylsilane (TESC1), chlorotrimethylsilane or tert-butyl (chloro) dimethylsilane
  • a preferred subject matter of the present invention is the process for preparing the compounds of formula (I) using catalytic amounts of DMF for the synthesis of the intermediate carboyl chloride.
  • a preferred subject of the present invention is the process for the preparation of the connec tion of the formula (I) using catalytic amounts of DMF for the synthesis of the intermediate Car bonklareanhydrids.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound (1-1), characterized in that the compound of formula (I), in this case in one or more modifications or as solvate, is dissolved in ethyl acetate and after redistillation to heptane and optionally after cooling, the compound (1-1) is isolated.
  • Another object of the present invention is the preparation of (2S, 3 /?) - 2- (4-chlorophenyl) - 4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoic acid of the formula (II), which is used as starting material for the preparation of the verbin of the formula (I) is used.
  • the preparation of the compound of the formula (II) is known in principle.
  • WO 2012/139888 discloses the preparation of the compound of the formula (II) starting from the compounds of the formula (VIII) and (IX) in eight stages.
  • ethyl (diethoxyphosphoryl) acetate of the formula (VIII) is deprotonated in benzene at 0 ° C with sodium hydride and with trifluoroacetone (IX) to the corresponding ester of the compound 4,4,4-trifluoro-3-methyl-2-butenoic acid ethyl ester of Implemented formula (X).
  • a disadvantage of the process for the preparation of (+) - (25 ', 3R ) -2- (4-chlorophenyl) -4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoic acid of the formula (II) is the use of the solid sodium hydride in the reaction step (VIII) + (IX) -> (X).
  • Sodium hydride is unsuitable for large-scale production since, when in contact with water, it forms easily flammable gases which may ignite spontaneously. The handling of sodium hydride requires on a large scale, especially when introduced into the reaction vessel enormous safety precautions and high costs and should be avoided if possible.
  • Another disadvantage of this process step is the low yield of 40%.
  • a disadvantage of the stereoselective hydrogenation to (3R) -4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoic acid in the process step (X) -> (XI) is the cost-intensive catalyst with low stereoselectivity, the subsequent enantiomeric enrichment by crystallization as tert. -Butylammoniumsalz neces sary and results in a low overall yield.
  • ethyl (4-chlorophenyl) acetate of the formula (XV) is radically brominated with benzoyl peroxide and N-bromosuccinimide (NBS) in carbon tetrachloride to give ethyl 2- (4-chlorophenyl) -2-bromoethanoate of the formula (XVI) and obtained the product after distillation in 76.6% yield.
  • the bromoester (XVI) is converted to ethyl 2- (4-chlorophenyl) -4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-3-methylbutanoate (XVII) in the presence of zinc, copper bromide and diethylaluminum chloride with trifluoroacetone of the formula (XIII) reacted and obtained after chromatography in 81% yield. Subsequently, (XVII) is dehydrated with phosphorus oxychloride in pyridine to yield ethyl 2- (4-chlorophenyl) -4,4,4-trifluoro-3-methylbut-2-enoate (XVIII) in 98% yield.
  • (XVIII) is deprotonated with lithium diisopropylamide (LDA) and methyl 2- (4-chlorophenyl) -4,4,4-trifluoro-3-methylbut-3-enoate (XIX) after reaction with ammonium chloride and aqueous workup and chromatographic purification with a yield of 83%.
  • the ester (XIX) is completely saponified with sodium hydroxide solution to the corresponding acid (XX) and kata lytically to a diastereomeric mixture of racemic 4, 4, 4-trifluoro-3-methylbutanoic acid (II-rac) in hydrogenated in quantitative yield.
  • 4, 4, 4-trifluoro-3-methylbutanoic acid (II-rac) is obtained as a racemic Dias tereomerengemisch according to this method with an overall yield of 50%.
  • a disadvantage of the process of GB-A 2179941 is that reagents such as benzoyl peroxide, N-bromosuccinimide, zinc and copper salts and aluminum alkyl compounds are used which are either explosive or cause a tremendous amount of waste.
  • benzoyl peroxide undergoes a dangerous decomposition reaction when heated, diethylaluminum chloride is self-igniting on contact with air and forms flammable gases with water.
  • costly and costly measures for safe handling must be taken.
  • Zinc is dangerous to the environment and the resulting zinc bromide and copper bromide are very toxic to aquatic organisms and may cause long-term adverse effects in the aquatic environment.
  • Another disadvantage is that by the use of palladium a large amount of dechlorination takes place.
  • the process according to the invention for the preparation of the compound of the formula (II) is described in detail below.
  • the compound of formula (XXII) is metallated at -30 ° C to -78 ° C, preferably -65 ° C to -78 ° C with a lithium thium amide base in an inert solvent and reacted with trifluoroacetone.
  • a lithium thium amide base in an inert solvent and reacted with trifluoroacetone.
  • lithium hexamethyldisilazide or lithium diisopropylamide (LDA) are suitable as lithium amide base.
  • Lithium hexamethyl disilazide is therefore preferably used as lithium amide base.
  • Suitable inert solvents are ethers such as, for example, ethylene glycol dimethyl ether (DME), dioxane, tetrahydrofuran (THF), methyl tetrahydrofuran or methyl phenyl ether (anisole).
  • DME ethylene glycol dimethyl ether
  • THF tetrahydrofuran
  • anisole methyl tetrahydrofuran
  • THF methyl tetrahydrofuran
  • anisole methyl tetrahydrofuran
  • Suitable acids are mineral acids known to the person skilled in the art. Preference is given to using hydrochloric acid, particularly preferably dilute hydrochloric acid (5N). This gives a diastereomer mixture with 0.2% starting material and 99% product with a yield of 94%.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of formula (XXIII), characterized in that the compound of formula (XXII)
  • R 2 is (Ci-C i) -alkyl, at a temperature of -30 ° C to -78 ° C, preferably from -65 ° C to -78 ° C, in an inert solvent, preferably tetrahydrofuran, with a lithium amide base, preferably lithium hexamethyldisilazide, and trifluoroacetone to the compound of the formula (XXIII)
  • the reaction is preferably carried out at reflux temperature.
  • pyridine or more were used for the reaction 9eq, preferably 9eq to 15eq pyridine, more preferably 10eq to 12eq pyridine, most preferably 11 eq pyridine.
  • 9eq preferably 9eq to 15eq pyridine, more preferably 10eq to 12eq pyridine, most preferably 11 eq pyridine.
  • This resulted in an increased hydrolyzability, stirrability and phase separation.
  • These properties are particularly on an industrial scale for a more efficient reaction procedure of advantage.
  • the compound of formula (XXIII) is reacted in pyridine with 1 to 3eq of phosphorus oxychloride, preferably 1, 8eq of phosphorus oxychloride at reflux to the compound of formula (XXIV).
  • ethyl acetate is added, washed with dilute hydrochloric acid and water, the solution is concentrated and the resulting oil is used as THF solution in
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of formula (XXIV), characterized in that the compound of formula (XXIII)
  • R 2 is (C 1 -C 4) -alkyl, with phosphorus oxychloride and pyridine, preferably 9 to 15 equivalents of pyridine, particularly preferably 10 to 12 equivalents of pyridine, very particularly preferably 11 equivalents of pyridine to the compound of formula (XXIV)
  • R 2 is (Ci-C i) -alkyl, is reacted.
  • Preferred amounts of phosphorus oxychloride for use in the reaction of the compound of formula (XXIII) to the compound of formula (XXIV) are 1 to 5 equivalents. Particularly preferred amounts of phosphorus oxychloride for use in the reaction of the compound of formula (XXIII) to the compound of formula (XXIV) are 1 to 3 equivalents. Most particularly preferred amounts of phosphorus oxychloride for use in the reaction of the compound of formula (XXIII) to give the compound of formula (XXIV) are 1.8 equivalents.
  • the compound of formula (XXIV) is metallated at -30 ° C to -75 ° C, preferably at -65 to -75 ° C with lithium diisopropylamide (LDA) and protonated with acetic acid in THF.
  • LDA lithium diisopropylamide
  • the product is diluted with polyethylene glycol 400 and distilled on a thin film evaporator at a jacket temperature of 45 ° C and a pressure of 1 to 10 mbar.
  • the yield increases when first acidified at -30 ° C to - 75 ° C, preferably at -65 to -75 ° C with an organic acid in an inert solvent and then carried out the aqueous work-up with a mineral acid at pH 4 becomes.
  • Suitable organic acids are those skilled in the art organic acids, preferably It is used acetic acid.
  • Suitable inert solvents are, for example, ethylene glycol dimethyl ether (DME), dioxane, tetrahydrofuran (THF), methyl tetrahydrofuran or methyl phenyl ether (anisole).
  • THF ethylene glycol dimethyl ether
  • Suitable mineral acids are mineral acids known to those skilled in the art, such as, for example, hydrochloric acid or sulfuric acid, hydrochloric acid is preferably used.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of formula (XXV), characterized in that the compound of formula (XXIV)
  • R 2 is (C 1 -C 4) -alkyl
  • a lithium amide base preferably lithium diisopropylamide
  • R 2 is (Ci-C i) alkyl, by addition of an organic acid, preferably acetic acid, in an inert solvent, preferably THF, and in a second step by adding a mineral acid, preferably hydrochloric acid, before.
  • organic acid preferably acetic acid
  • inert solvent preferably THF
  • mineral acid preferably hydrochloric acid
  • the hydrolysis is preferably carried out at a temperature of from -30 ° C to -75 ° C, preferably at -65 to -75 ° C.
  • the compound of the formula (XXV) is hydrogenated in an organic solvent with a platinum catalyst.
  • Suitable organic solvents are alcohols, esters and ethers known to the person skilled in the art as solvents. Preference is given to using methanol.
  • the prior art (GB 2179941) discloses a hydrogenation reaction with palladium. Surprisingly, it has been shown that hydrogenation with platinum results in a higher yield, since the dechlorination of the aromatic compound is less pronounced.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of formula (II), characterized in that the compound of formula (XXV)
  • R 2 is (Ci-C i) -alkyl, in a hydrogenation reaction to the compound of formula (XXVI) in which
  • R 2 is (Ci-C4) -alkyl, is reacted.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of formula (XXVI), characterized in that the compound of formula (XXIV)
  • R 2 is (Ci-C i) -alkyl, with a lithium amide base, preferably lithium diisopropylamide, is reacted and the hydrolysis to the compound of formula (XXV)
  • R 2 (Ci-C i) -alkyl by addition of an organic acid, preferably acetic acid, in an inert solvent, preferably THF, and in a further step by adding a mineral acid vorgenom men and in a further step in a Hydrogenation reaction to the compound of the formula (XXVI) in which
  • R 2 is (Ci-C4) -alkyl, is reacted.
  • the hydrogenation reaction of the compound of formula (XXVI) to the compound of formula (XXVI) is preferably carried out under platinum catalysis with 5% platinum on carbon.
  • the hydrogenation reaction of the compound of the formula (XXVI) to give the compound of the formula (XXVI) is particularly preferably carried out under platinum catalysis with 5% platinum on carbon, 50% of water at 20 ° C to 70 ° C and a pressure of 5 bar to 100 bar , carried out.
  • the hydrogenation reaction of the compound of the formula (XXVI) to give the compound of the formula (XXVI) is very particularly preferably carried out using platinum catalysis with 5% platinum on carbon, 50% water-moist at 50 ° C. and a pressure of from 5 bar to 100 bar.
  • the hydrogenation reaction of the compound of the formula (XXVI) to give the compound of the formula (XXVI) is very particularly preferably carried out using platinum catalysis with 5% platinum on carbon, 50% water-moist at 50 ° C. and a pressure of 80 bar.
  • the compound of formula (XXVI) is at 5 ° C to 40 ° C, preferably 20 ° C, with sodium methylate, preferably be l, 8eq sodium methylate, isomerized in methanol and the ester saponified by the addition of water to the sodium salt.
  • the sodium salt is isolated by filtration and purified by washing with water.
  • the free acid of the compounds of the formula (II) and (II-A) is obtained by acidification with dilute acids, preferably with hydrochloric acid, especially preferred. obtained with 20% hydrochloric acid.
  • a mixture of the two compounds of the formula (II) and (PA) is referred to hereinafter as rel- (2R, 3S) -2- (4-chlorophenyl) -4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoic acid.
  • a further subject of the present invention is a process for the preparation of the compounds of the formulas (II-Na) and (II-A-Na), characterized in that the compound of the formula (XXVI)
  • R 2 is (Ci-C i) -alkyl, with sodium methylate in methanol and subsequent addition of water to the compounds of formula (II-Na) and (II-A-Na)
  • a preferred subject of the present invention is a process for the preparation of the compound of the formula (II) and (P-A), characterized in that the compound of the formula (XXVI)
  • R 2 is (Ci-C i) -alkyl, with sodium methylate in methanol and subsequent addition of water to the compounds of the formula (II-Na) and (II-A-Na)
  • quinine means the compound designated (3alpha, 4beta, 8alpha, 9R) -6'-methoxycinchonan-9-ol (CAS number: 130-95-0), moreover, the quinine salt of the compound (2S, 3R) -2- (4-chlorophenyl) -4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoic acid (II), the quinine salt of the compound (2R, 3S) -2- (4-chlorophenyl) -4,4,4
  • trifluoro-3-methylbutanoic acid (II-A) remains in solution, so that this method is suitable for the purification of the desired compound of formula (II)
  • the resolutions used include dilutions of from 5 kg to 30 kg of ethanol, preferably 13 kg up to 17 kg of ethanol per Kilograms of the compound of formula (II) required.
  • the solid is then isolated and washed with ethanol and water.
  • the mixture is then dissolved in a mixture of water and methanol in a ratio of 1: 1 to 1: 5, preferably 1: 2 to 1: 3, particularly preferably 1: 2.7 and cooled.
  • the mixture is then dissolved in a mixture of water and ethanol in a ratio of 1: 1 to 1:10, preferably 1: 4 to 1: 5, more preferably 1: 4.9 and cooled.
  • These Steps preferably take place at a temperature of 20 ° C to reflux temperature, more preferably at a temperature of 50 ° C to reflux temperature.
  • the suspended quinine salt of the formula (II-CH) is treated with a dilute mineral acid, preferably hydrochloric acid, more preferably 25% hydrochloric acid, the solid is isolated, washed with water and dried. Due to the low solubility of quinine hydrochloride (62.5 g / l water) in water, the release must be carried out in appropriate dilution.
  • a dilute mineral acid preferably hydrochloric acid, more preferably 25% hydrochloric acid
  • Another object of the present invention is the compound of the formula (II-Ch)
  • Another object of the present invention is a mixture of substances containing compound of formula (II) and quinine.
  • Another object of the invention is a process for the purification of the compound of formula (II), characterized in that the compound of formula (II) is isolated in the present case as the quinine salt of the formula (II-Ch) in an inert solvent.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of formula (II-CH), characterized in that the compounds of formula (II)
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of formula (Il-Ch) as described above and the purification of the compound of formula (Il-Ch) in a first step by crystallization in a mixture of water and methanol in ratio 1: 1 to 1: 5, preferably 1: 2 to 1: 3, particularly preferably 1: 2.7 and in a second step by crystallization tion in a mixture of water and ethanol in the ratio 1: 1 to 1:10, preferably 1: 4 to 1: 5, more preferably 1: 4.9 is made.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of formula (II), characterized in that a mixture of the compounds of formula (II) and (II-A)
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of formula (II), characterized in that the compound of formula (XXVI)
  • R 2 is (Ci-C i) -alkyl, with sodium methylate in methanol and subsequent addition of water to the compounds of formula (II-Na) and (II-A-Na)
  • Another advantage is that by the use of platinum in step (XV) -> (XVI) less dechlorination takes place compared to the hydrogenation conditions in GB 2179941.
  • Another advantage is that effective purification takes place by crystallization of the compounds (II) and (II-A) as the sodium salt. Since all intermediates are used in the form of an oil or a solution in the subsequent stage up to this reaction step, all byproduct can be separated thereby. This eliminates a chromatographic purification, which is technically very complicated and expensive due to the high consumption of solvents.
  • the crystallization of the compound of the formula (II) as a quinine salt surprisingly found a method for obtaining the compound of the formula (II) in high diastereomeric purity and enantiomeric purity, so that the separation on a chiral column can be dispensed with. the tech nically very complex and cost-intensive due to the high consumption of solvents.
  • Ci-C i-alkyl denotes a straight-chain or branched saturated monovalent hydrocarbon group having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, e.g. a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, scA.-butyl, isobutyl or fer / -butyl group.
  • Another object of the present invention is the preparation of (3S) -3- (3-amino-4-chlorophenyl) -3-cyclopropylpropanoic acid of the formula (VII), which serves as starting material for the preparation of the compound of formula (I).
  • the compound of formula (III) represents the corresponding Ierl. Butyl ester of the compound of formula (VII).
  • the preparation of the compound of formula (III) is basically known.
  • WO 2012/139888 describes the preparation of the compound of the formula (III) in the following way (Scheme 7). Scheme 7:
  • the resulting reaction product of the formula (XXX) is isolated and tert with sodium hydride and tert-butyl (diethoxyphosphoryl) acetate of the formula (XXXI-A) to tert-butyl (2E / Z) -3- (4-chloro) 3-nitrophenyl) -3-cyclopropyl acrylate of the formula (XXXII).
  • Catalytic hydrogenation of the isolated and purified reaction product under a hydrogen atmosphere gives the racemic compound ferric butyl-3- (3-amino-4-chlorophenyl) -3-cyclopropylpropanoate of the formula (III-A-rac).
  • the (5) -enantiomer of the formula (III-A) is obtained by preparative HPLC on a chiral phase.
  • a disadvantage of the synthesis of the compound of formula (PI-A) is the simultaneous catalytic Hydrie tion of the double bond and nitro group in the connecting step (XXXII) -> (III-A-rac), leading to some undesirable reactions, such as for the opening of the cyclopropane ring or leads to dechlorination of the aromatic.
  • the compound of formula (XXXIV) is obtained by reacting cyclopropylaldehyde (XXXIII) with fer / -butyldiethylphosphonoacetate (XXXI) in toluene with KOtBu at 0 ° C to 30 ° C. After aqueous acidic workup, the product can be obtained via distillation or crystallization.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of formula (XXXIV), characterized in that the compound of formula (XXXIII) at 0 to 30 ° C. in toluene, potassium fer-.-butoxide and a compound of the formula (XXXI)
  • R 1 is (Ci-C i) -alkyl, to the compound of formula (XXXIV)
  • R 1 is (Ci-C i) -alkyl, is reacted.
  • the compound of the formula (III-rac) is prepared in a rhodium-catalyzed 1,4-addition of a boronic acid or a boronic ester using a base, a protic solvent, cyclooctadiene (COD) in THF or toluene at preferably 50 ° C to 80 ° C received.
  • the compounds (XXXIV) are presented with the boronic acid ester of the formula (XXXV-BA) in THF, a protic solvent and a base with exclusion of air.
  • Suitable bases are customary inorganic bases. These include in particular alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as, for example, lithium, sodium, potassium or barium hydroxide, or alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of formula (III-rac), characterized in that the compound of formula (XXXIV)
  • R 1 (Ci-C i) -alkyl, with a base, a protic solvent, l, 5-cyclooctadiene, [Rh (COD) Cl] 2 and a compound of the formula (XXXV-A) or (XXXV-) B)
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 independently of one another denote hydrogen or (Ci-Gi) -alkyl represent the compound of the formula (III-rac)
  • R 1 is (Ci-C i) -alkyl, is reacted.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of formula (III-rac), characterized in that the compound of formula (XXXIV)
  • R 1 (Ci-C i) -alkyl, with a base, l, 5-cyclooctadiene, (+, -) - BINAP, [Rh (COD) Cl] 2 in the absence of an inert gas with a compound of formula (XXXV-) A) or (XXXV-B)
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 independently of one another denote hydrogen or (C 1 -C 4) -alkyl, to give the compound of the formula (III -rac)
  • R 1 is (Ci-C4) -alkyl, is reacted.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of formula (VII), characterized in that the compound of formula (XXXIV)
  • R 1 is (Ci-C i) -alkyl, with a base, a protic solvent, l, 5-cyclooctadiene, [Rh (COD) Cl] 2 and a compound of formula (XXXV-A) or (XXXV-B)
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 independently of one another denote hydrogen or (Ci-Gi) -alkyl be the compound of formula (III -rac)
  • reaction of the compound of the formula (XXXIV) with a compound of the formula (XXXV-A) or (XXXV-B) preferably takes place in the presence of (+, -) -BINAP and in the absence of an inert gas.
  • the reaction of the compound of the formula (XXXIV) with a compound of the formula (XXXV-A) or (XXXV-B) preferably takes place at a temperature of 50.degree. C. to 80.degree. C., more preferably at 60.degree.
  • reaction of the compound of the formula (XXXIV) with a compound of the formula (XXXV-A) or (XXXV-B) preferably takes place with potassium hydroxide as the base.
  • Preferred amounts of 1, 5-cyclooctadiene for use in the preparation of the compound (III-rac) are 0.0 leq.
  • (+, -) - BINAP for use in the preparation of the compound (III-rac) are 0.006eq.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of formula (III-rac), characterized in that the compound of formula (XXXIV)
  • R 1 is (C 1 -C 4) -alkyl.
  • the compound of the formula (VII-rac) can be converted into the enantiomerically pure compound of the formula (VII-C) by racemate resolution via a corresponding indanol salt of the formula (VII-I).
  • compound of the formula (VII-rac) in acetonitrile and water is dissolved with heating and (1S, 2R) - (-) - cis-1-amino-2-indanol of the formula (XXXVI) is added.
  • the reaction mixture is seeded on and slowly cooled.
  • the product is isolated, resuspended in acetonitrile and water, dissolved with warming and crystallized.
  • the indanol salt of formula (VII-I) may be converted to the corresponding salt of formula (VII-S) of the compound of formula (VII) by suspending the indanol salt in EtOAc and water and adding HCl. After aqueous workup, the crude solution is concentrated. This crude product is reacted in EtOAc with HCl in dioxane to give the corresponding compound of formula (VII) HCl salt (VII-S). Compound of formula (VII-S) is obtained with an enantiomeric purity of 99.4% in a yield of 37%. Another object of the present invention is the compound of formula (VII-I)
  • Another object of the present invention is a mixture of substances containing compound of formula (VII) and (lS, 2R) - (-) - cis-l-amino-2-indanol.
  • Another object of the invention is a process for the purification of the compound of formula (VII), characterized in that the compound of formula (VII) is isolated here as indanol salt of the formula (VII-I) in an inert solvent.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of formula (VII-I), characterized in that the compound of formula (VII-rac)
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of formula (VII-I), characterized in that the compound of formula (VII-rac)
  • reaction of the compound of the formula (VII-rac) to give the compound of the formula (VII-I) preferably takes place at a temperature of 30 ° C. to reflux temperature, more preferably at a temperature of 50 ° C. to 80 ° C.
  • Preferred solvent for the preparation of the compound (VII-I) is a mixture of acetonitrile and water in a ratio of 10: 1 to 20: 1.
  • a particularly preferred solvent for the preparation of the compound (VII-I) is a mixture of acetonitrile and water in the ratio 15: 1.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of formula (VII), characterized in that the compound of formula (VII-rac)
  • the construction of the cyclopropylpropanoate derivative of the formula (XXXIV) is effected by rhodium-catalyzed addition of the boric acid ters of the formula (XXXV-BA).
  • the present alternative process has the advantage that, in contrast to the prior art, a catalytic hydrogenation ((XXXII) -> (III-A-rac)) can be dispensed with. This results in an overall lower by-product formation, such as opening of the cyclopropane ring or dechlorination of the aromatic, whereby a higher purity and yield is obtained.
  • the catalyst consisting of a suitable metal precursor and a suitable diene ligand are stirred under exclusion of air in a solvent.
  • the ratio between metal precursor and diene ligand may be between 1: 1 to 1: 3, preferably 1: 1 or 1: 2 is used.
  • Suitable diene ligands are (1S, 4S) -2,5-diphenylbicyclo [2.2.2] octa-2,5-diene (XXXVII); ((3aR, 6aR) -3,6-diphenyl-l, 3a, 4,6a-tetrahydropentalene (XXXVIII); (1S, 4S, 7S) -a, a, 5-trimethyl-7- (1-methylethyl) bicyclo [2.2.2] octa-2,5-diene-2-methanol (XXXIX); 2-naphthyl
  • Suitable solvents are methanol, dioxane, isopropanol, THF, water or mixtures thereof. Preferably, methanol is used.
  • a suspension of the compounds of formula (XXXIV) and a boronic ester of formula (XXXV-B-A) in a solvent and a suitable base is heated to 40 ° C to 10 ° C, preferably 50 ° C.
  • the pinacol ester of the formula (XXXV-B-A) it is possible to use further esters of boronic acid known to the person skilled in the art and the free boronic acid.
  • Suitable solvents are methanol, dioxane, isopropanol, THF, water or mixtures thereof.
  • Suitable bases are KOH, K 2 CO 3, NaHCO 3 or triethylamine, preferably KOH is used. After aqueous workup, the corresponding tosylate can be isolated in good yield and high enantiomeric purity.
  • WO 2007/057643 describes the reaction of fluorinated phenylboronic acids or their esters with a, b-unsaturated propenoic acid ester derivatives in the presence of chiral rhodium (I) catalyst complexes and a base.
  • the selection of the desired enantiomer takes place in the prior art by a racemate resolution, so that more than half of the product must be discarded in the separation of the enantiomers. The maximum yield in this step is therefore 50%.
  • the desired enantiomer is formed directly by an enantioselective reaction step with a yield of 77% and an enantiomeric purity of 97.1%.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of formula (III), characterized in that the compound of formula (XXXIV)
  • R 1 is (Ci-C i) -alkyl, with the exclusion of oxygen, preferably at a temperature of 40 ° C to 1 10 ° C, with a appro Neten metal precursor, a suitable diene ligand, a suitable Base and a compound of formula (XXXV-A) or (XXXV-B)
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are independently of one another hydrogen or (Ci-Gi) -alkyl, to the compound of formula (III)
  • R 1 is (Ci-C i) -alkyl, is reacted.
  • the disclosure also includes all combinations of said metal precursors and diene ligands for the preparation of the compound of the formula (III).
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of formula (III), characterized in that the compound of formula (XXXIV)
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 independently of one another denote hydrogen or (C 1 -C 12) -alkyl, to give the compound of the formula (III)
  • R 1 is (Ci-C4) -alkyl, is reacted.
  • the reaction of the compound of the formula (XXXIV) to the compound of the formula (III) preferably takes place with a compound of the formula (XXXV-BA).
  • the indication of equivalents (eq) for reactants refers to the molar ratio of this substance relative to the educt to be reacted.
  • An object of the present invention are also combinations of the previously presented partial reactions for the preparation of the compound of formula (I) in crystalline modification 1 (1-1).
  • WO 2012/139888 discloses the compound of formula (I) as an amorphous solid.
  • Figure 1 shows an X-ray diffractogram of the compound of formula (I), which was prepared according to the synthesis described in WO 2012/139888 be.
  • the compound of formula (1) could be isolated in crystalline form of modification 1 (1-1) by the methods described above.
  • the crystalline form of modification 1 (1-1) shows a reproducible bioavailability, better properties for the formulation of drug forms and shows a higher thermodynamic stability.
  • the compound (1) in the crystalline modification 1 (1-1) is characterized by a higher stability and, in particular, by being stable in the micronization process and thus without conversion and recrystallization.
  • Modification 1 (1-1) has a characteristic X-ray diffractogram characterized by the reflections (2 theta) 7.0; 8.2; 11.1; 14.7; 17.2; 17.5; 18.7 and 19.8 and a characteristic IR spectrum by the peak maxima (in cm 1 ) 1709, 1660, 1534, 1491, 1263, 1167, 1131, 1093 and 1016 (Tables 1 and 2, Figures 1 and 2).
  • Figure 1 X-ray diffractogram of the compound of formula (I) in amorphous form
  • FIG. 2 X-ray diffractogram of the compound of the formula (I) in the modification 1 (1-1).
  • FIG. 3 IR spectrum of the compound of the formula (I) in the modification 1 (1-1)
  • the compounds of the invention, the compound of formula (1) and its compound of formula (1) in crystalline form of the modification 1 (1-1) act as an activator of soluble guanylate cyclase and show an unpredictable, valuable pharmacological activity spectrum. They are therefore suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the term “treatment” or “treating” includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, disorder, disorder, injury or health Disruption, development, progression or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • the term “therapy” is hereby understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means prevention or prevention of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or to get, to drive, to suffer, or to have the progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • the compounds according to the invention are potent activators of soluble guanylate cyclase. They lead to vasorelaxation, antiplatelet inhibition and blood pressure reduction and to an increase in coronary blood flow and microcirculation. These effects are mediated by a direct, heme-independent activation of soluble guanylate cyclase and an intracellular cGMP increase.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the treatment and / or prevention of cardiovascular, cardiopulmonary, cardiorenal, thromboembolic, fibrotic and pulmonary diseases.
  • the compounds according to the invention can therefore be used for the treatment and / or prevention of cardiovascular and cardiopulmonary disorders such as hypertension, heart failure, coronary heart disease, and unstable angina pectoris, pulmonary arterial hypertension (PAH) and secondary forms of pulmonary hypertension (PH ), renal hypertension, peripheral and cardiovascular diseases, arrhythmias, arrhythmias, arrhythmias of the atria and the chambers and conduction disorders such as atrio-ventricular blockades of grade I-III, supraventricular tachyarrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation, ventricular tachyarrhythmia, torsade de pointes tachycardia, atrial and ventricular extrasystoles, AV junctional extrasystoles, sick sinus syndrome, syncope, AV grade reentry tachycardia, Wolff-Parkinson-White syndrome, acute coronary syndrome (ACS), autoimmune heart disease (Perikardi tis,
  • the compounds of the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of various diseases and disease-related conditions, in particular for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary forms of pulmonary hypertension, acute pulmonary hypertension, in particular acute respiratory distress syndrome acute respiratory distress syndrome (ARDS), acute lung injury (AL1) and neonatal respiratory distress syndrome (1RDS), heart failure, angina pectoris, hypertension, thromboembolic disorders, ischaemia, vascular disease, microcirculum lungs disorders, renal insufficiency, fibrotic diseases and arteriosclerosis.
  • ARDS acute respiratory distress syndrome acute respiratory distress syndrome
  • AL1 acute lung injury
  • RDS neonatal respiratory distress syndrome
  • heart failure angina pectoris
  • hypertension thromboembolic disorders
  • ischaemia vascular disease
  • microcirculum lungs disorders renal insufficiency
  • fibrotic diseases and arteriosclerosis arteriosclerosis.
  • pulmonary hypertension includes both primary and secondary subforms thereof, as defined by the Dana Point classification according to their respective etiology (D. Montana and G. Simonneau et al .: AJ Peacock et al Eds., Pulmonary Circulation, Diseases and their Treatment, 3 rd edition, Hodder Arnold Publ., 2011, pp. 197-206, Hoeper MM et al., 2009).
  • group 1 includes pulmonary arterial hypertension (PAH), which includes idiopathic and familial forms (1PAH and FPAH, respectively).
  • PAH pulmonary arterial hypertension
  • PAH also includes persistent pulmonary hypertension in neonates and associated pulmonary arterial hypertension (APAH), which is associated with collagenosis, congenital systemic pulmonary shunt veins, portal hypertension, HIV infection, the use of certain drugs and medications (eg of appetite suppressants), with diseases with significant venous / capillary involvement, such as pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis, or with other diseases such as thyroid disorders, glycogen storage disorders, Gaucher disease, hereditary telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders and splenectomy.
  • APAH pulmonary arterial hypertension
  • diseases with significant venous / capillary involvement such as pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis
  • other diseases such as thyroid disorders, glycogen storage disorders, Gaucher disease, hereditary telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders and splen
  • Group 2 of the Dana Point classification the PH patients are summarized with causative left ventricular disease, such as ventricular, atrial or valvular disorders.
  • Group 3 includes forms of pulmonary hypertension associated with a lung disease such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), interstitial lung disease (1LD), pulmonary fibrosis (1PF), and / or hypoxemia (eg sleep apnea syndrome, alveolar disease). oliv hypoventilation, chronic altitude sickness, plant-related malformations) are associated.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • 1LD interstitial lung disease
  • PF pulmonary fibrosis
  • hypoxemia eg sleep apnea syndrome, alveolar disease
  • Group 4 includes PH patients with chronic thrombotic and / or embolic diseases, eg in thromboembolic obstruction of proximal and distal pulmonary arteries (CTEPH) or in non-thrombotic embolizations (eg due to tumors, parasites, foreign bodies).
  • CTEPH proximal and distal pulmonary arteries
  • non-thrombotic embolizations eg due to tumors, parasites, foreign bodies.
  • Rarer forms of pulmonary hypertension such as in patients with sarcoidosis, histiocytosis X or lymphangiomatosis, are group 5 summarized.
  • heart failure encompasses both acute and chronic manifestations of heart failure as well as specific or related forms of the disease, such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, congenital heart defects, valvular heart failure, heart failure in valvular heart failure, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined valvular heart failure, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure ciency, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders and diasto
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment and / or prevention of atherosclerosis, lipid metabolism disorders, hypolipoproteinemias, dyslipidemias, hyperpiglyceridemias, hyperlipidemias, combined hyperlipidemias, hypercholesterolemias, abetaliproteinemia, sitosterolemia, xanthomatosis, Tangier's disease, obesity (adiposity) , Obesity and the metabolic syndrome.
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment and / or prevention of primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, claudication, hearing disorders, tinnitus, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic neuropathies, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on the extremities, diabetic foot syndrome, gangrene, CREST syndrome, erythematosis, onychomycosis, as well as rheumatic diseases.
  • the compounds according to the invention can be used to prevent ischemia- and / or reperfusion-related damage to organs or tissues and as additives for perfusion and preservation solutions of organs, organ parts, tissues or tissue parts of human or animal origin, in particular in surgical interventions or in the field the transplant onstechnik, find use.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prevention of kidney diseases, in particular renal insufficiency and kidney failure.
  • renal insufficiency and renal failure include both chronic kidney disease (CKD) thereof as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, whether structural uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomeruloskle rose, tubulointerstitial diseases, nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, immunological kidney diseases such as renal transplant rejection and immune complex-induced renal disease, toxicology-induced nephropathy, contrast agent-induced nephropathy, diabetic and non-diabetic nephropathy, diabetic Kidney disease (DKD), proteinuric kidney disease, acute renal failure-induced chronic renal failure, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, focal seg mental glomerulosclerosis (FSGS), hypertensive nephrosclerosis and nephrotic syndrome,
  • CKD chronic kidney disease
  • the present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of sequelae of renal insufficiency, for example hyperplasia, pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, electrolyte disorders (for example hypercalemia, hyponatremia) and carbohydrate metabolism disorders.
  • sequelae of renal insufficiency for example hyperplasia, pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, electrolyte disorders (for example hypercalemia, hyponatremia) and carbohydrate metabolism disorders.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prevention of diseases of the urogenital system, for example benign prostatic syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostate enlargement (BPE), bladder emptying disorders (BOO), lower hamster syndromes (LUTS).
  • BPS benign prostatic syndrome
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • BPE benign prostate enlargement
  • BOO bladder emptying disorders
  • LUTS lower hamster syndromes
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prevention of asthmatic diseases, chronic obstructive pulmonary diseases (COPD), acute respiratory syndrome (ARDS) and acute lung injury (ALI), alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD).
  • COPD chronic obstructive pulmonary diseases
  • ARDS acute respiratory syndrome
  • ALI acute lung injury
  • AATD alpha-1-antitrypsin deficiency
  • Pulmonary fibrosis idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), pulmonary emphysema (for example, CSF-induced pulmonary emphysema) and cystic fibrosis (CF).
  • IPF idiopathic pulmonary fibrosis
  • CF cystic fibrosis
  • the compounds described in the present invention are also agents for combating diseases in the central nervous system which are characterized by disorders of the NO / cGMP system.
  • tuationen / diseases / syndromes such as "mild cognitive impairment", age-associated Lem- and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, skull Trauma, stroke, post-stroke dementia, post-traumatic craniocerebral trauma, generalized concentration disorders, impaired concentration in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, dementia with Lewy Corpuscles, dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolaryngeal sclerosis (ALS), Huntington's disease, demyelination, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob dementia, HIV Dementia, schizophrenia with dementia or Korsakoff's psychosis. They are also suitable for the treatment and / or prevention of diseases of the central nervous system such as anxiety, tension and depression, central nervous system, and the central nervous system.
  • the compounds of the invention are also suitable for the regulation of cerebral blood flow and thus represent effective means of combating migraine. Also, they are suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarction (Apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischemia and the skull Him -Traumas. Likewise, the compounds according to the invention can be used to combat pain.
  • cerebral infarction Apoplexia cerebri
  • the compounds according to the invention can be used to combat pain.
  • the compounds according to the invention have anti-inflammatory action and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prevention of sepsis (SIRS), multi-plem organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic intestinal inflammation (IBD, Crohn's disease , UC), pancreatitis, peritonitis, rheumatoid diseases, inflammatory skin diseases and inflammatory eye diseases.
  • SIRS sepsis
  • MODS multi-plem organ failure
  • IBD chronic intestinal inflammation
  • Crohn's disease UC
  • pancreatitis peritonitis
  • rheumatoid diseases inflammatory skin diseases and inflammatory eye diseases.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prevention of fibro-genetic diseases of the internal organs, such as the lung, heart, kidneys, bone marrow and especially the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic Erkran diseases of the eye.
  • fibrotic disorders includes in particular such diseases as liver fibrosis, liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, endocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a consequence of diabetes, bone marrow fibrosis and similar fibrotic disorders, scleroderma, sys - temic sclerosis, morphea, keloids, hypertrophic scarring, nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitroretinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis).
  • the compounds of the invention may also be used to promote wound healing, to combat postoperative scarring, for example, after glaucoma surgery, and for cosmetic purposes in the case of aging and calloused skin.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prevention of ophthalmological disorders, which are to be understood as meaning, for example, the following diseases: age-related macular degeneration (AMD) including dry (non-exudative) and moist (exudative, neovascular) AMD , choroidal neovascularization (CNV), choroidal neovascular membranes (CNVM), cystoid macular edema (CME), epiretinal membranes (ERM) and macular perforations, myopia-associated choroidal neovascularization, angioid and vascular strips, retinal detachment, diabetic Retinopathy, diabetic macular edema (DME), atrophic and hypertrophic changes of the retinal pigment epithelium, retinal venous occlusion, choroidal retinal venous occlusion, macular edema, macular edema associated with retinal vein occlusion, reti
  • the compounds of the invention are particularly suitable for treatment and / or prevention of cardiovascular and cardiopulmonary diseases such as primary and secondary forms of pulmonary hypertension, heart failure, angina and hypertension as well as thromboembolic diseases, ischemia, vascular diseases, Mikrozirkulationsstörun conditions, renal insufficiency , fibrotic diseases and arteriosclerosis.
  • cardiovascular and cardiopulmonary diseases such as primary and secondary forms of pulmonary hypertension, heart failure, angina and hypertension as well as thromboembolic diseases, ischemia, vascular diseases, Mikrozirkulationsstörun conditions, renal insufficiency , fibrotic diseases and arteriosclerosis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention Ver for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of Ver compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a pharmaceutical composition containing at least one of the compounds of the invention, for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention Ver in a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of sickle cell disease in which traumatized patients receive a synthetic blood substitute, and for the preservation of blood substitutes.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds according to the invention Ver for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, wherein the production of a liquid aerosol is carried out with the aid of an aerosol generator.
  • Another object of the present invention is the use of Ver compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, wherein the addition of ß-cyclodextrin selected from a list containing unsubstituted ß-cyclodextrin, methyl-ß cyclodextrin and (2-hydroxypropyl) - ⁇ -cyclodextrin, in the pharmaceutical formulation does not alter systemic blood pressure.
  • Another object of the present invention is the use of Ver compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, wherein the addition of ß-cyclodextrin selected from a list containing unsubstituted ß-cyclodextrin, methyl-ß cyclodextrin and (2-hydroxypropyl) - ⁇ -cyclodextrin, in the pharmaceutical formulation does not alter the pharmacokinetic profile of the compound of formula (I).
  • the compounds of the invention can be used alone or as needed in combination with other active substances.
  • Another object of the present invention are medicaments ent holding at least one of the compounds of the invention and one or more other active substances, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • ge suitable combination active ingredients are exemplary and preferably mentioned: • organic nitrates and NO donors, for example sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosor bidmononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • PDE-4 inhibitors such as roflumilast or Revamilast
  • PDE-5 inhibitors such as sildenafil, vardenafil, tadalafil, uddenafil, dasantafil, avanafil, mirodenafil or lodenafil;
  • Prostacyclin analogs and IP receptor agonists by way of example and preferably iloprost, beraprost, treprostinil, epoprostenol, NS-304, selexipag or raline pag;
  • Endothelin receptor antagonists by way of example and preferably bosentan, darusentan, ambrisentan, macicentan or sitaxsentan;
  • HNE human neutrophil elastase
  • Sivelestat Sivelestat
  • DX-890 Reltran
  • Rho kinase inhibitors by way of example and preferably Fasudil, Y-27632, SLx-21 19, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 or BA-1049;
  • anti-obstructive agents such as those used for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or bronchial asthma, exemplary and preferably before inhalatively or systemically applied beta-receptor mimetics (eg bedoradrine) or inhaled anti-muscarinerge substances;
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • bronchial asthma exemplary and preferably before inhalatively or systemically applied beta-receptor mimetics (eg bedoradrine) or inhaled anti-muscarinerge substances;
  • Antiinflammatory and / or immunosuppressive agents such as are used for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), bronchial asthma or pulmonary fibrosis, corticosteroids, flutiform, pirfenidone, acetylcysteine, azathioprine or, preferably, systemically or by inhalation BIBF-I 120; • chemotherapeutic agents, such as those used for the treatment of neoplasms of the lungs or other organs;
  • active substances used for the systemic and / or inhalative treatment of lung diseases for example in cystic fibrosis (alpha-1-antitrypsin, aztreonam, ivacaftor, lu-macaftor, ataluren, amikacin, levofloxacin), chronic obstructive pulmonary disease (COPD) (LAS40464, PT003, SUN-101), acute respiratory tract syndrome (ARDS) and acute lung injury (ALI) (interferon-beta-la, trauma), obstructive sleep apnea (VI-0521), bronchiectasis (mannitol, ciprofloxacin), bronchiolitis obliterans (Cyclosporine, aztreonam) and sepsis (pagibaximab, voluven, ART-123);
  • cystic fibrosis alpha-1-antitrypsin, aztreonam, ivacaftor,
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of thrombocytogenesis inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Antihypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid receptor Antagonists and diuretics; and or
  • Thyroid receptor agonists by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-alpha, PPAR-gamma and / or PPAR-inhibitors. delta agonists, cholesterol
  • Absorption inhibitors lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, and lipoprotein (a) antagonists;
  • agents that inhibit neoangiogenesis by way of example and preferably, inhibitors of VEGF and / or PDGF signaling pathways, inhibitors of integrin signaling pathways, inhibitors of angiopoietin signaling pathways, inhibitors of PI3K-Akt-mTor signaling pathways, inhibitors of Ras Raf-Mek-Erk signaling pathways, MAPK signaling pathway inhibitors, FGF signaling pathway inhibitors, sphingosine-1-phosphate signaling inhibitors, endothelial cell proliferation inhibitors or apoptosis-inducing agents;
  • Agents that reduce the vascular wall permeability by way of example and preferably, corticosteroids, inhibitors of ALKl-Smadl / 5 signaling, inhibitors of VEGF and / or PDGF signaling pathways, cyclooxygenase inhibitors, inhibitors of kallikrein-kinin system or Inhibitors of sphingosine-l-phosphate signaling pathways; and or • active ingredients that reduce the damage to the retina in oxidative stress, for example and preferably before inhibitors of the complement system, in particular antagonists of the complement C5a receptor or agonists of the 5-HTi A receptor;
  • the active substances lowering the blood pressure by way of example and preferably from the group of the calcium
  • Antagonists angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, beta-receptor blockers, alpha-receptor blockers, diuretics, phosphodiesterase inhibitors, sGC stimulators, cGMP level enhancers, aldosterone antagonists, mineralocorticoid receptor antagonists, ECE inhibitors and vasopeptidase inhibitors;
  • Antidiabetics by way of example and preferably from the group of insulins and insulin derivatives, sulfonylureas, biguanides, meglitinide derivatives, glucosidase inhibitors, PPAR-gamma agonists, GLP 1 receptor agonists, glucagon antagonists, insulin sensitizers, CCK1 receptor agonists, leptin receptor agonists, potassium channel antagonists and the inhibitors of liver enzymes involved in the stimulation of gluconeogenesis and / or glycogenolysis;
  • Anti-infective agents by way of example and preferably from the group of
  • Antithrombotic agents are preferably compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, the anticoagulants or the profibrinolytic substances were ver.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, by way of example and preferably aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor by way of example and preferably aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, by way of example and preferably ximelagatran, melagatran, dabigatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor by way of example and preferably ximelagatran, melagatran, dabigatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, by way of example and preferably tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, by way of example and preferably rivaroxaban, apixaban, fidxaban, razaxaban, fondaparinux, ldraparinux, DU-l76b, PMD-3112, YM-150, KFA- 1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor by way of example and preferably rivaroxaban, apixaban, fidxaban, razaxaban, fondaparinux, ldraparinux, DU-l76b, PMD-3112, YM-150, KFA- 1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin all-antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blocker, mineralocorticoid receptor Understood antagonists and diuretics.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, by way of example and preferably nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist by way of example and preferably nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention in combination with an alpha-1-receptor B are loosely, by way of example and preferably prazosin, administered.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol , Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol or Bucindolol.
  • a beta-receptor blocker by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, al
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin all-antagonist, by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an ACE inhibitor by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist, by way of example and preferably bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist by way of example and preferably bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • a renin inhibitor by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, by way of example and preferably spironolactone, eplerenone or finerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist by way of example and preferably spironolactone, eplerenone or finerenone.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a diuretic, by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethiazide, chlorthalidone, indapamide, metolazone, quinethazone, acetazolamide, dichlorophenamide , Methazolamide, glycerol, isosorbide, mannitol, amiloride or triamterene.
  • a diuretic by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethiazide,
  • Natriuretic peptides e.g. "atrial natriuretic peptide” (ANP, anaritide), "B-type natriuretic peptide” or “brain natriuretic peptide” (BNP, nesiritide), "C-type natriuretic peptide” (CNP) and urodilatin;
  • NEP inhibitors e.g. Sacubitril, omapatrilat or AVE-7688
  • 'ARNls' angiotensin receptor blockers
  • valsartan e.g. LCZ696
  • the lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein antagonists understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, by way of example and with preference torcetrapib (CP-5294/4), JJT-705 or CETP -vaccine (Avant).
  • the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist, by way of example and preferably D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • a thyroid receptor agonist by way of example and preferably D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavas tatin.
  • an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavas tatin.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, by way of example and preferably BMS-1 88494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimib or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimib or SMP-797.
  • the compounds of the invention are administered in combination with an MTP inhibitor, by way of example and preferably implitapid, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist, by way of example and preferably pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-delta agonist, by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, by way of example and preferably orlistat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent, by way of example and preferably cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT 1BAT
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, by way of example and preferably gemcabene calci um (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist by way of example and preferably gemcabene calci um (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one inven tion proper compound usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • suitable, fast and / or modified delivery forms which contain the compounds according to the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form are suitable, e.g. Tablets (uncoated or coated tablets, for example, with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention), tablets or films rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates, capsules (e.g. Hard or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example, with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • tablets or films rapidly breaking down in the oral cavity films / lyophilisates
  • capsules e.g. Hard or soft gelatin capsules
  • dragees granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be done bypassing a resorption step (eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or with involvement of resorption (eg, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • involvement of resorption eg, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • Tab letten films / wafers or capsules
  • suppositories films / wafers or capsules
  • suppositories films / wafers or capsules
  • suppositories films / wafers or capsules
  • suppositories films / wafers or capsules
  • suppositories ear or eye preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (Lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg plasters), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • transdermal therapeutic systems eg plasters
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically appro Neten excipients.
  • adjuvants include, among others.
  • Carriers for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example Al bumin
  • stabilizers for example, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg Anorga African pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Carriers for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • parenterally administered amounts of about 0.001 to 1 mg / kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg of body weight to achieve effective results.
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably before about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight.
  • LiHMDS lithium bis (trimethylsilyl) amide
  • Instrument Thermo Fisher-Scientific DSQ; chemical ionization; Reactant gas NH3; Source temperature: 200 ° C; Ionization energy 70eV.
  • Method D Device Type MS: Thermo Scientific FT-MS; Device type UHPLC +: Thermo Scientific UltiMate 3000; Column: Waters, HSST3, 2.1 x 75 mm, C18 1.8 pm; Eluent A: 1 liter of water + 0.01% of formic acid; eluent B: 1 liter acetonitrile + 0.01% formic acid; Gradient: 0.0 min 10% B-> 2.5 min 95% B-> 3.5 min 95% B; Oven: 50 ° C; Flow: 0.90 ml / min; UV detection: 210 nm / Optimum Integration Path 210-300 nm
  • Stationary phase Zorbax SB-AQ (length 100 mm, ID 2.1 mm, grain size 1.8 pm); mobile phase A: 2 mL 70% perchloric acid / 1 L water; mobile phase B: acetonitrile; UV detection at 210 nm; Oven temperature: 45 ° C, injection volume: 1.5 pL; Flow rate: 1.0 mL / min; linear gradient in 4 steps: 8% B -> 15% B (0.70 min), 15% B -> 42% B (0.30 min), 42% B -> 57% B (2.20 min) , 57% B-> 100% B (1.80 min), 1.00 min isocratic at 100% B;
  • Method B 59.5 kg (0.140 kmol) of n-butyllithium (1.6 M in hexane) were cooled to 0 ° C. in a stirred kettle and 23.6 kg (0.146 kmol) of hexamethyldisilazane were added. The mixture was stirred for 10 min and added 21.4 kg of tetrahydrofuran. At -70 ° C., 24.0 kg (0.127 kmol) of methyl chlorophenyl acetate were added and the reaction mixture was stirred for 3 h.
  • (+, -) - BINAP (29g, 0.00575eq) and [Rh (COD) Cl] 2 (9.8g, 0.0025eq) were stirred in air for 1 1/2 hr in THF.
  • aqueous hydrochloric acid (32%) was added to the aqueous solution and 3.5 L of DCM was added. The phases were separated and the organic phase was washed with 0.8 l of water. The crude solution was used in the subsequent crystallization. For crystallization, three crude solutions were combined. The DCM was stripped off and 2.9 L of methylcyclohexane was added. The suspension was concentrated and treated with 2.9 1 methylcyclohexane ver. This operation was repeated, with methylcyclohexane being removed and a further 2.9 l added.
  • methylcyclohexane was removed in vacuo, and 0.6 liter of DCM and 0.6 liter of methylcyclohexane were added. The solution was seeded at 45 ° C with 2 g of crystalline product. The suspension was cooled to 0 ° C, washed with methyl cyclohexane and dried in vacuo to give 2.23 kg (78% of theory) of a solid.
  • the free amino acid 860g was dissolved in 1.9 L of EtOAc and treated with 900 mL HCl in dioxane (4 M). The product was filtered off, washed with EtOAc and dried to give 936 g (94% of theory) of a solid having an enantiomeric purity of 99.4%.
  • the TES-protected amino acid was slowly added to the acid chloride at 0 ° C and the empty vessel was washed with 1 kg of THF. After stirring for 1.5 h, EtOAc (6.2 kg) and 2N HCl (7.4 kg) were added and the phases were separated. The organic phase was washed with another 7.4 kg of 2N HCl solution and twice with 7.4 kg of 10% NaCl solution in water. The solution was filtered and washed with EtOAc. The EtOAc was removed in vacuo and 13.6 kg of heptane was added. The distillation was continued and an additional 5.5 kg of heptane were added. The reaction mixture was seeded at 55 ° C and slowly cooled to 0 ° C.
  • the aqueous phase was extracted with a mixture of 228 g of heptane and 495 g of MTBE.
  • the organic phases were combined, washed with 1.3 kg of water and dried with sodium sulfate. Two of these approaches were combined and the solvent was evaporated.
  • the crude product was dissolved at 40 ° C in 220 g of MTBE and 96 g of heptane. This solution was slowly added at 50 ° C to 3897 g of heptane.
  • the mixture was seeded with 1.5 g of product and slowly cooled to 0 ° C.
  • the product was filtered off, washed with heptane and dried in vacuo to give 250 g (88% of theory) as a solid.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von (3S)-3-(4-Chlor-3-{[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclo-propylpropansäure der Formel (I), die Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form sowie ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention kardiovaskulärer, kardiopulmonaler und kardiorenaler Erkrankungen.

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-
Figure imgf000002_0001
methylbutanoyllamino}phenvD-3-cvclopropylpropansäure und dessen kristalline Form für die Verwendung als pharmazeutischer Wirkstoff
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von (35)-3-(4- Chlor-3-{[(25,,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclo- propylpropansäure der Formel (I)
Figure imgf000002_0002
insbesondere der Verbindung der Formel (I) in kristalliner Modifikation 1 (1-1) sowie ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Präventi- on kardiovaskulärer, kardiopulmonaler und kardiorenaler Erkrankungen.
Im Rahmen dieser Erfindung wird mit (I-A) die Verbindung der Formel (I) in amorpher Form bezeich net; die kristalline Modifikation 1 wird mit (1-1) bezeichnet. Ohne weitere Differenzierung liegt die Verbindung der Formel (I) in einer oder mehreren Modifikationen oder als Solvat vor.
Die Verbindung der Formel (I) und die Verbindung der Formel (I) in kristalliner Modifikation 1 (1-1) wirken als Aktivator der löslichen Guanylatcyclase und können als Mittel zur Prophylaxe und/oder Be handlung von kardiovaskulären Erkrankungen und insbesondere Erkrankungen der Niere, wie beispielswei se zur Behandlung von chronischem Nierenversagen (CKD) eingesetzt werden.
Die Verbindung der Formel (I) in amorpher Form (I-A) sowie deren Herstellungsprozess sind in der Pa tentanmeldung WO 2012/139888 beschrieben. Nachteilig an der dort beschriebenen Synthese ist die Tatsache, dass sich diese Synthese nicht für ein großtechnisches Verfahren eignet, da unter anderem vie le chromatographische Aufreinigungsschritte notwendig sind. Diese sind in der Regel technisch sehr aufwendig, kostenintensiv und erfordern einen hohen Verbrauch an Lösungsmitteln und sollten damit nach Möglichkeit vermieden werden. Einige Stufen lassen sich aufgrund von sicherheits- und verfah- renstechnischen Schwierigkeiten nicht im technischen Maßstab realisieren. Zusätzlich kann im Verhält nis zum Volumen eines Ansatzes wenig Produkt hergestellt werden.
Es bestand daher der Bedarf nach einer großtechnisch praktikablen Synthese, die die Verbindung der kristallinen Modifikation 1 (1-1) reproduzierbar in hoher Gesamtausbeute, niedrigen Entstehungskosten und hoher Reinheit liefert und allen regulatorischen Anforderungen entspricht.
Die Verbindung (I-A) und deren Herstellprozess sind grundsätzlich bekannt. In WO 2012/139888 wird die Herstellung der Verbindung (I-A) ausgehend von der Verbindung der Formel (II) und dem lerl. - Butylester (III-A) durch Amid-Kupplung und anschließender Esterspaltung in zwei Stufen offenbart. Die Verbindung der Formel (I) wurde durch Einengen von Chromatographie-Fraktionen als amorpher Feststoff erhalten. Ein definiertes Kristallisations-Verfahren der Endstufe zur Polymorphie-Einstellung ist bisher nicht beschrieben.
Das nachfolgende Schema 1 zeigt das bekannte Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I-A).
Schema 1 :
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0003
Figure imgf000003_0002
Dabei wird zunächst (25',3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure der Formel (II) unter Zugabe von l-Chlor-/V,/V,2-trimethylprop-l-en-l-amin der Formel (IV) mit ieri.-Butyl-(35)-3-(3-amino- 4-chlorphenyl)-3-cyclopropylpropanoat der Formel (PI-A) versetzt. Das entstandene Reaktionsprodukt der Formel (V) wird als Öl erhalten und mit Trifluoressigsäure (TFA) zu (3S)-3-(4-Chlor-3- j [(2SJR)-2- (4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclopropylpropansäure der Formel (I) umgesetzt. Die Reinigung des Rohproduktes der Verbindung (I-A) erfolgt nach der experimentellen Vorschrift des Beispiels 22 der WO 2012/139888 durch präparative RP-HPLC.
Ein Nachteil dieses Verfahrens ist, dass es durch die Epimerisierung des Stereozentrums neben der Amid-Funktion zu unerwünschten Nebenprodukten kommt. Ein weiterer Nachteil ist die Nebenreaktion des l-Chlor-V, V,2-trimethylprop-l-en-l-amin (IV) mit dem Stickstoff von Verbindung (III-A). Zudem treten unerwünschte Nebenreaktionen bei der Esterspaltung im Verfahrensschritt (V-A)— > (I-A), wie beispielsweise die Öffnung des Cyclopropanrings, auf. Die Nebenreaktionen sowie die Epimerisierung des Stereozentrums neben der Amidfunktion während dieser beiden Schritte mindern die Ausbeute des gewünschten Reaktionsprodukts. Zudem reichem sich insbesondere die Nebenkomponenten mit geöff netem Cyclopropyl-Ring aufgrund ihrer ähnlichen Struktur kaum ab, sind somit im Wirkstoff enthalten und müssen durch eine sehr aufwendige chromatographische Aufreinigung entfernt werden.
Diese aufwendige Aufreinigungsmethode setzt die Verwendungen von teuren chiralen Phasen, großen Mengen an Lösungsmittel und einem hohen apparativen Aufwand voraus und ist damit schlecht für die Produktion der Verbindung (I-A) im großen Maßstab geeignet.
Ein weiterer Nachteil ist der äquimolare Einsatz der Verbindung der Formel (IV), die durch ihre karzi nogenen Eigenschaften, insbesondere im großtechnischen Maßstab, ein erhebliches Sicherheitsrisiko für den Menschen und die Umwelt darstellt. Das Verfahren muss durch einen erhöhten Sicherheitsaufwand an diese Gefahren angepasst werden. Das folgende Schema 2 veranschaulicht beispielhaft die Reaktionsschritte des erfindungsgemäßen Ver fahrens.
Schema 2:
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
Für den Verfahrensschritt (II) + (III-A) — > (V-A) wird (25',3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3- methylbutansäure der Formel (II) in einem Lösungsmittel vorgelegt. Als Lösungsmittel eignen sich nicht protische, polare Lösungsmittel, beispielsweise THF (Tetrahydrofuran), DCM (Dichlormethan), Dioxan, Toluol, DMF (Dimethylformamid), NMP (N-Methyl-2-pyrrolidon), DMA (Dimethylacetamid) oder Ether. Bevorzugt wird THF verwendet. Bevorzugt wird zu dem Lösungsmittel eine katalytische Menge DMF zugegeben. Danach wird die Carbonsäure der Formel (II) in das entsprechende Carbonsäurechlo rid oder gemischte Carbonsäureanhydrid umgesetzt. Die Herstellung des Carbonsäurechlorids geschieht auf übliche Weise durch Behandlung der Carbonsäure mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid. Bevorzugt werden 0,5eq bis 2eq Oxalylchlorid, besonders bevorzugt werden 1,1 eq Oxalylchlorid verwendet. Die Herstellung des gemischten Carbonsäureanhydrids geschieht auf übliche Weise durch Behandlung der Carbonsäure mit geeigneten Sulfonsäurechloriden. Bevorzugt wird Methansulfonsäurechlorid verwendet. Die Umsetzung erfolgt bei 0°C bis 50°C, bevorzugt bei 0°C bis 25°C, besonders bevorzugt bei 20°C. Die Reaktion findet in Abwesenheit einer Base statt.
In einer zweiten Reaktionsapparatur wird iert.-Butyl-(35)-3-(3-amino-4-chlorphenyl)-3-cyclopropyl- propanoat der Formel (PI-A) in einem Lösungsmitteln und einer Aminbase gelöst. Zum Schutz der Säu refunktion können anstelle des fer/.-Butylesters der Verbindung der Formel (III -A) auch weitere dem Fachmann bekannte Ester verwendet werden, wie beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.- Butyl-, oder Isobutylester. Bevorzugt wird fer/.-Butylester verwendet. Als Lösungsmittel eignen sich nicht protische, polare Lösungsmittel, beispielsweise THF, DCM, Dioxan, Toluol, DMF, NMP, DMA oder Ether, bevorzugt wird THF verwendet. Als Aminbase eignen sich Triethylamin, iV-Methylmorpholin, V-Methylpiperidin, N, /V- D i i s o p ro p y 1 c t h y 1 a m i n , Pyridin, 4 - ,V, ,V- D i m c t h y 1 a m i n o - pyridin, l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Be vorzugt werden 5eq bis 15eq Pyridin, besonders bevorzugt 1 Oeq Pyridin verwendet. Zu dieser Lösung wird das intermediär gebildete Säurechlorid oder das gemischte Carbonsäureanhydrid bei 0°C bis 50°C, bevorzugt 0°C bis 25°C, besonders bevorzugt 20°C, gegeben. Die Kupplung zur Verbindung der Formel (V-A) verläuft schnell (lh), sehr sauber und ohne Epimerisierung. Nach wässriger Aufarbeitung mit Zit ronensäure wird das Lösungsmittel abgedampft und der Feststoff in einer Mischung aus MTBE und Heptan in einem Volumenverhältnis von 1 :1 bis 1 :8, bevorzugt 1 :4, gelöst. Die Reaktionslösung wird auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt, langsam auf Raumtemperatur abgekühlt und die Verbindung der Formel (V-A) fällt als kristalliner Feststoff in sehr hoher Reinheit in guter Ausbeute an. Die Verbin dung der Formel (V-A) wird nach Kristallisation mit einer Ausbeute von 86% in hoher Reinheit erhalten.
Die Verbindung der Formel (V-A) wird in Dioxan gelöst und durch Zusatz von HCl zur Verbindung der Formel (I) umgesetzt. Bevorzugt wird die Verbindung der Formel (I) mit dem folgenden Kristallisati onsverfahren in die Formel (1-1) umgewandelt: Die Verbindung der Formel (I), vorliegend in einer oder mehreren Modifikationen oder als Solvat, wird in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt ausgewählt aus einer Liste enthaltend Heptan, 2-Methoxy-2-methylpropan, Ethanol, Essigsäureethylester oder Ge mischen dieser Lösungsmittel, bei einer Temperatur von 20°C bis l20°C, bevorzugt von 30°C bis l00°C, besonders bevorzugt von 40°C bis 60°C, gerührt und gegebenenfalls nach Abkühlen die Verbin dung (1-1) isoliert .
Bevorzugte inerte Lösungsmittel für das Verfahren zur Herstellung der Verbindung (1-1) sind Heptan, Gemische aus Ethanol und Wasser im Volumenverhältnis 1:4, Gemische aus 2-Methoxy-2- methylpropan und Heptan im Volumenverhältnis 4:1 bis 1 :25 und Gemische aus Essigsäureethylester und Heptan, wobei der Anteil von Essigsäureethylester 2% oder weniger beträgt.
Besonders bevorzugte inerte Lösungsmittel sind Gemische aus 2-Methoxy-2-methylpropan und Heptan im Volumenverhältnis 1:1 bis 4:1, ganz besonders bevorzugt 2,3:1, welche in einem nachfolgenden Schritt durch Zugabe von Heptan auf ein Volumenverhältnis von 1 :13 bis 1 :25, ganz besonders bevor zugt 1 :18, eingestellt werden.
Zur besseren Kristallisation kann die Lösung mit der Verbindung (1-1) angeimpft werden. Die Verbin dung (1-1) zum Animpfen kann beispielsweise aus der Verbindung (I-A) durch Rühren in n-Heptan oder einem Gemisch aus Ethanol und Wasser im Verhältnis von 1 :4, bevorzugt bei 25°C, erhalten werden. Die neue Synthese hat gegenüber dem Stand der Technik (WO 2012/139888, Beispiel 99A) den Vorteil, dass die basenfreie Reaktion der Verbindung der Formel (II) zum entsprechenden Carbonsäurechlorid oder Carbonsäureanhydrid überaschenderweise nicht zur Epimerisierung des Stereozentrums neben der Amidfunktion führt. Eine Epimerisierung ist auch im folgenden Verfahrensschritt (11) + (111-A)— > (V-A) nicht zu beobachten. Die Kupplungsreaktion erfolgt daher mit einer hohen Ausbeute der Verbindung der Formel (V-A) von 86% d. Th. und hoher Reinheit. Verwendet man die Reaktion (11) + (III-A)— > (V-A) im technischen Maßstab erhält man eine Ausbeute von etwa 70% und zusätzlich 5% Verunreinigung des Produkts durch die Nebenreaktion des l-Chlor-V, V,2-trimethylprop-l-en-l-amin der Formel (IV) mit dem Stickstoff von Verbindung (III-A). Zusätzlich wird auf den äquimolaren Einsatz der kanzerogenen Verbindung 1 - C h 1 o r- /V, /V, 2-trimcthyl- prop-l-en-l-amin (IV) verzichtet. Die Nebenproduktbildung durch Reaktion der Verbindung der Formel (III-A) mit Verbindung der Formel (IV) ist daher nicht möglich.
Durch die Verwendung von Salzsäure (HCl) und Dioxan anstatt Trifluoressigsäure (TFA) und Dichlor methan (DCM) im Verfahrensschritt (V-A)— > (I-A) kommt es überraschenderweise zu einer geringeren Bildung von Nebenkomponenten. Diese Nebenkomponenten, die im Verfahren nach WO 2012/139888 entstehen, haben einen geöffneten Cyclopropyl-Ring und reichem sich aufgrund ihrer ähnlichen Struktur kaum ab. Sie sind somit im Wirkstoff enthalten oder müssen durch eine sehr aufwendige chromatogra phische Aufreinigung entfernt werden.
Überraschend wurde gefunden, dass die Verbindung (1-1) im beschriebenen Kristallisationsverfahren in hoher Ausbeute und Reinheit auskristallisiert. Somit kann auf eine aufwendige Chromatographie ver zichtet werden und (35)-3-(4-Chlor-3-{[(25,,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3- methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclopropylpropansäure wird im Gegensatz zum Stand der Technik (WO 2012/139888) nicht in amorpher Form sondern in kristalliner Form der Modifikation 1 (1-1) in ho her Ausbeute von 88% d. Th. und zusätzlich in hoher Reinheit gebildet. Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der For mel (V),
Figure imgf000008_0001
in welcher R (Ci-C4)-Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000008_0002
unter basenfreien Bedingungen mit der Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000008_0003
in welcher R1 (Ci-C i)-Alkyl bedeutet, umgesetzt wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (V), in welcher R1 (Ci-C i)-Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000009_0001
unter basenfreien Bedingungen zu dem entsprechenden intermediären Carbonsäurechlorid oder zu dem entsprechenden intermediären Carbonsäureanhydrid reagiert und in einer Kupplungsreaktion mit der Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000009_0002
in welcher R1 (Ci-C i)-Alkyl bedeutet, umgesetzt wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (V), in welcher
R1 (Ci-C i)-Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000009_0003
unter basenfreien Bedingungen mit einer Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000010_0001
umgesetzt wird, welches in einer Reaktion mit der Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000010_0002
in welcher R1 (Ci-C i)-Alkyl bedeutet, umgesetzt wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (V), wobei anstatt der Verbindung der Formel (VI) die Verbindung der Formel (VI-A) ci
o=s=o
C H3
(VI-A) verwendet wird. Ein bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der Verbin dung der Formel (V) unter Verwendung katalytischer Mengen DMF zur Synthese des intermediären Carbonsäurechlorids.
Ein bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der Verbin dung der Formel (V) unter Verwendung katalytischer Mengen DMF zur Synthese des intermediären Carbonsäureanhydrids.
Ein bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der Verbin dung der Formel (V) bei einer Temperatur von 0°C bis 50°C, bevorzugt 0°C bis 25°C, besonders bevor zugt 20°C.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindungen ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbin- düng der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000011_0001
in welcher R1 (Ci-C4)-Alkyl bedeutet, in Gegenwart von Dioxan und Salzsäure zur Verbindung der Formel (I) umsetzt wird.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der For- mel (I), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000011_0002
unter basenfreien Bedingungen mit der Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000011_0003
in welcher R1 (Ci-C i)-Alkyl bedeutet, zur Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000012_0001
in welcher R1 (Ci-C4)-Alkyl bedeutet, umgesetzt wird und in einem nachfolgenden Schritt in Gegenwart von Dioxan und Salzsäure zur Ver bindung der Formel (I) reagiert. Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der For mel (I), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000012_0002
unter basenfreien Bedingungen mit einer Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000012_0003
umsetzt wird, welches in einer Reaktion mit der Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000012_0004
in welcher R1 (Ci-C i)-Alkyl bedeutet, zur Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000013_0001
(V), in welcher R1 (Ci-C4)-Alkyl bedeutet, umgesetzt wird und in einem nachfolgenden Schritt in Gegenwart von Dioxan und Salzsäure zur Ver bindung der Formel (I) reagiert.
Ein bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der Verbin dung der Formel (I) unter Verwendung katalytischer Mengen DMF zur Synthese des intermediären Car bonsäurechlorids.
Ein bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der Verbin dung der Formel (I) unter Verwendung katalytischer Mengen DMF zur Synthese des intermediären Car bonsäureanhydrids .
Ein bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der Verbin- düng der Formel (I) bei einer Temperatur von 0°C bis 50°C, bevorzugt 0°C bis 25°C, besonders bevor zugt 20°C.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation 1 (1-1)
Figure imgf000014_0001
dadurch gekennzeichnet, dass das IR-Spektrum der Verbindung Bandenmaxima bei 1709, 1660, 1534, 1491, 1263, 1167, 1131, 1093, 1016 cm 1 zeigt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation 1 (1-1)
Figure imgf000014_0002
dadurch gekennzeichnet, dass das Röntgendiffraktogramm der Verbindung Peakmaxima des 2 Theta Winkels bei 7,0; 8,2; 11,1; 14,7; 17,2; 17,5; 18,7; 19,8 zeigt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (1-1), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I), vorliegend in einer oder mehreren
Modifikationen oder als Solvat, in einem inerten Lösungsmittel, ausgewählt aus einer Liste enthaltend Heptan, 2-Methoxy-2-methylpropan, Ethanol, Essigsäureethylester oder Gemischen dieser Lösungsmit tel, bei einer Temperatur von 20°C bis l20°C, bevorzugt von 30°C bis l00°C, besonders bevorzugt von 40°C bis 60°C, gerührt und gegebenenfalls nach Abkühlen die Verbindung (1-1) isoliert wird. Bevorzugte inerte Lösungsmittel für das Verfahren zur Herstellung der Verbindung (1-1) sind Heptan, Gemische aus Ethanol und Wasser im Volumenverhältnis 1:4, Gemische aus 2-Methoxy-2- methylpropan und Heptan im Volumenverhältnis 4:1 bis 1 :25 und Gemische aus Essigsäureethylester und Heptan, wobei der Anteil von Essigsäureethylester 2% oder weniger beträgt.
Besonders bevorzugte inerte Lösungsmittel sind Gemische aus 2-Methoxy-2 -methylpropan und Heptan im Volumenverhältnis 1 :1 bis 4:1, ganz besonders bevorzugt 2,3:1, welche in einem nachfolgenden Schritt durch Zugabe von Heptan auf ein Volumenverhältnis von 1:13 bis 1 :25, ganz besonders bevor zugt 1 :18, eingestellt werden.
In einem alternativen erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Verbindung (1-1) wird anstatt des fert.-Butylesters der Formel (III) die entsprechende freie Säure der Formel (VI) verwendet. Das fol gende Schema 3 veranschaulicht beispielhaft die Reaktionsschritte des erfindungsgemäßen Verfahrens. Schema 3 :
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0001
[THF, Tetrahydrofuran; TESCI, Chlortriethylsilan; EtOAc, Essigsäureethylester]
Im Folgenden wird das erfindungsgemäße alternative Verfahren zur Herstellung der Verbindung (1-1) genau beschrieben. Für den Verfahrensschritt (II) + (VII) — > (1-1) wird (2S,3/?)-2-(4-Chlorphcnyl)-4,4,4-trifluor-3- methylbutansäure der Formel (II) in einem Lösungsmitteln vorgelegt. Als Lösungsmittel eignen sich nicht protische, polare Lösungsmittel, beispielsweise THF, DCM, Dioxan, Toluol, DMF, NMP, DMA oder Ether, bevorzugt wird THF verwendet. Bevorzugt wird zu dem Lösungsmittel eine katalytische Menge DMF zugegeben. Danach wird die Carbonsäure der Formel (II) in das entsprechende Carbonsäu- rechlorid oder gemischte Carbonsäureanhydrid umgesetzt. Die Herstellung des Carbonsäurechlorids ge schieht auf übliche Weise durch Behandlung der Carbonsäure mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, bevorzugt wird Oxalylchlorid, besonders bevorzugt werden 1,1 eq Oxalylchlorid verwendet. Die Herstel lung des gemischten Carbonsäureanhydrids geschieht auf übliche Weise durch Behandlung der Carbon säure mit geeigneten Sulfonsäurechloriden, bevorzugt wird Methansulfonsäurechlorid verwendet. Die Umsetzung erfolgt bei 0°C bis 50°C, bevorzugt bei 0°C bis 25°C. Die Reaktion findet in Abwesenheit einer Base statt.
In einer zweiten Reaktionsapparatur wird (3S)-3-(3-Amino-4-chlorophenyl)-3-cyclopropylpropansäure (VII) oder ein Salz dieser Verbindung in einem nicht protischen, polaren Lösungsmittel und einer Aminbase gelöst. Als nicht protisches, polares Lösungsmittel wird beispielsweise THF, DCM, Dioxan, Toluol, DMF, NMP, DMA oder Ether, bevorzugt wird THF verwendet. Als Aminbase eignen sich bei spielsweise Triethylamin, V-Methylmorpholin, V-Methylpiperidin, ,V, /V- D i i s o p ro p y 1 c t h y 1 a m i n , Pyridin, 4-V,iV-Dimethylaminopyridin, l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,5-Diazabicyclo[4.3.0]- non-5-en (DBN), bevorzugt wird N,N-Diisopropylethylamin, besonders bevorzugt werden 5eq N,N- Diisopropylethylamin verwendet. Um eine selektive Kupplung der Carbonsäure (II) an die Aminfunkti- on der Verbindung der Formel (VII) zu ermöglichen, muss die Carbonsäure -Einheit der Verbindung der Formel (VII) geschützt werden. Dafür wird die Carbonsäure-Einheit der Verbindung der Formel (VII) bevorzugt bei 0°C bis 50°C, besonders bevorzugt bei 20°C in Gegenwart eines nicht protischen, polaren Lösungsmittels und einer Aminbase mit einer Silyl-Schutzgruppe geschützt. Als Silizium-organische Verbindung zur Ausbildung einer Silyl-Schutzgruppen können dem Fachmann bekannte Silizium organische Verbindung, beispielsweise Chlortriethylsilan (TESC1), Chlortrimethylsilan oder tert.- Butyl(chlor)dimethylsilan verwendet werden, bevorzugt wird Chlortriethylsilan (TESC1) verwendet. Zu dieser Reaktionslösung wird das der Verbindung der Formel (II) entsprechende Carbonsäurechlorid oder Carbonsäureanhydrid gegeben. Durch wässrige, saure Aufarbeitung wird die Silylgruppe abgespalten.
Weiter konnte überraschend eine Aufreinigung der Verbindung (1-1) in Heptan und EtOAc gefunden werden, die eine aufwendige Chromatographie ersetzt. In diesem Kristallisationsprozess wird die EtOAc haltige Lösung des Rohproduktes auf Heptan umdestilliert. Hierfür wird Heptan zugegeben und es wird bei einer Temperatur von 40°C bis Rückflusstemperatur, bevorzugt 55°C, Lösungsmittel abdestilliert. Nach erneutem Hinzugeben von Heptan wird eine geringe Menge kristallines Produkt hinzugegeben (angeimpft) und abgekühlt, so dass die Verbindung (1-1) isoliert werden kann. Somit kann auf eine auf wendige Chromatographie verzichtet werden und das Produkt wird im Gegensatz zum Stand der Tech nik (WO 2012/139888) in kristalliner Form in hoher Ausbeute von 88% d. Th. und hoher Reinheit ge bildet. EtOAc fungiert in der Reaktion als Lösungsvermittler und kann auch nach der Umdestillation in geringen Mengen enthalten sein.
Die neue Synthese hat gegenüber dem Stand der Technik (WO 2012/139888, Beispiel 99A) den Vorteil, dass die basenfreie Reaktion der Verbindung der Formel (II) zum entsprechenden Carbonsäurechlorid oder Carbonsäureanhydrid überaschenderweise nicht zur Epimerisierung des Stereozentrums neben der Amidfunktion führt. Eine Epimerisierung ist auch während der Kupplungsreaktion nicht zu beobachten. Durch die Reaktionsführung wird die Verbindung (1-1) ausgehend von den Kupplungsedukten in einem einstufigen Verfahren hergestellt. Im Vergleich zum Stand der Technik entfällt eine Feststoffisolierung. Da in dem Verfahren (II) + (VII)— > (1-1) zusätzlich keine Esterspaltung stattfindet, kommt es nicht zur Bildung von nachteiligen Nebenkomponenten mit geöffnetem Cyclopropyl-Ring, die durch aufwendige chromatographische Aufreinigung entfernt werden müssen und gleichzeitig zu einer geringeren Ausbeu- te führen.
Ein weiterer Vorteil ist, dass die Verbindung der Formel (VII) durch Racematspaltung zugänglich ist. Die Racematspaltung ist im Schema 8 dargestellt und deutlich effizienter als die Trennung der Enantio mere über eine chirale Chromatographie, welche für die Trennung der Enatiomere der Verbindung der Formel (III) nötig ist. Zusätzlich kann auf den äquimolaren Einsatz der kanzerogenen Verbindung 1 -Chlor- W,2- trimethylprop-l-en-l-amin der Formel (IV) verzichtet werden. Die nachteilige Nebenproduktbildung durch Reaktion der Verbindung der Formel (III) mit Verbindung der Formel (IV) ist daher nicht möglich.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000017_0001
unter basenfreien Bedingungen mit der Verbindung der Formel (VII-A)
Figure imgf000017_0002
in welcher
PG für eine Silyl-Schutzgruppe steht, umgesetzt wird und unter Abspaltung der Silyl-Schutzgruppe in wässriger saurer Lösung zur Verbin dung der Formel (I)
Figure imgf000018_0001
reagiert.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000018_0002
unter basenfreien Bedingungen zu dem entsprechenden intermediären Carbonsäurechlorid oder zu dem entsprechenden intermediären Carbonsäureanhydrid reagiert und mit der Verbindung der Formel (VII- A)
Figure imgf000018_0003
in welcher
PG für eine Silyl-Schutzgruppe steht, umgesetzt wird und unter Abspaltung der Silyl-Schutzgruppe in wässriger saurer Lösung zur Verbin dung der Formel (I)
Figure imgf000019_0001
reagiert.
Ein bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbin dung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000019_0002
unter basenfreien Bedingungen mit einer Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000019_0003
umsetzt wird, welches in einer Reaktion mit der Verbindung der Formel (VII- A)
Figure imgf000019_0004
in welcher
PG für Chlortriethylsilyl steht, und unter Abspaltung der Silyl-Schutzgruppe in wässriger saurer Lösung zur Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000020_0001
umgesetzt wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (II),
Figure imgf000020_0002
unter basenfreien Bedingungen und unter Einsatz einer Silizium-organische Verbindung, bevorzugt Chlortriethylsilan (TESC1), Chlortrimethylsilan oder tert.-Butyl(chlor)dimethylsilan, besonders bevor zugt wird Chlortriethylsilan (TESC1), mit der Verbindung der Formel (VII),
Figure imgf000020_0003
oder einem Salz dieser Verbindung, umgesetzt wird und unter Abspaltung der Silyl-Schutzgruppe, bevorzugt in wässriger saurer Lösung zur Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000021_0001
reagiert.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000021_0002
unter basenfreien Bedingungen zu dem entsprechenden intermediären Carbonsäurechlorid oder zu dem entsprechenden intermediären Carbonsäureanhydrid reagiert und unter Einsatz einer Silizium-organische Verbindung, bevorzugt Chlortriethylsilan (TESC1), Chlortrimethylsilan oder tert.- Butyl(chlor)dimethylsilan, besonders bevorzugt wird Chlortriethylsilan (TESC1), mit der Verbindung der Formel (VII),
Figure imgf000021_0003
oder einem Salz dieser Verbindung, umgesetzt wird und unter Abspaltung der Silyl-Schutzgruppe in wässriger saurer Lösung zur Verbin dung der Formel (I)
Figure imgf000022_0001
reagiert.
Ein bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbin dung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000022_0002
unter basenfreien Bedingungen mit einer Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000022_0003
umsetzt wird, welches unter Einsatz einer Silizium-organische Verbindung, bevorzugt Chlortriethylsilan (TESC1), Chlortrimethylsilan oder tert.-Butyl(chlor)dimethylsilan, besonders bevorzugt wird Chlor- triethylsilan (TESC1) in einer Reaktion mit der Verbindung der Formel (VII),
Figure imgf000022_0004
oder einem Salz dieser Verbindung, unter Abspaltung der Silyl-Schutzgruppe in wässriger saurer Lösung zur Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000023_0001
umgesetzt wird.
Ein bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der Verbin- düng der Formel (I) unter Verwendung katalytischer Mengen DMF zur Synthese des intermediären Car bonsäurechlorids.
Ein bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der Verbin dung der Formel (I) unter Verwendung katalytischer Mengen DMF zur Synthese des intermediären Car bonsäureanhydrids . Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (1-1), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I), vorliegend in einer oder mehreren Modifikationen oder als Solvat, in Essigsäureethylester gelöst wird und nach Umdestillation auf Heptan und gegebenenfalls nach Abkühlen die Verbindung (1-1) isoliert wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von (2S,3/?)-2-(4-Chlorphcnyl)- 4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure der Formel (II), das als Ausgangmaterial zur Herstellung der Verbin dung der Formel (I) dient. Die Herstellung der Verbindung der Formel (II) ist grundsätzlich bekannt. In WO 2012/139888 wird die Herstellung der Verbindung der Formel (II) ausgehend von den Verbindun gen der Formel (VIII) und (IX) in acht Stufen offenbart.
Das nachfolgende Schema 4 zeigt das bekannte Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (II). Schema 4:
1. NaH, Benzol, 0°C, 2h RT
2. über Nacht RT
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0006
NaOH chromatographische
Aufreinigung
Figure imgf000024_0004
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0003
Figure imgf000024_0005
Dabei wird Ethyl-(diethoxyphosphoryl)acetat der Formel (VIII) in Benzol bei 0°C mit Natriumhydrid deprotoniert und mit Trifluoraceton (IX) zu dem korrespondierenden Ester der Verbindung 4,4,4- Trifluoro-3-methyl-2-butensäureethylester der Formel (X) umgesetzt. Dieser wird mit Lithiumhydroxid in einem Gemisch aus THF und Wasser zur Säure verseift, die nach Ansäuern mit Salzsäure auf pH=l mit einer Ausbeute von 40% erhalten wird. Anschließend wird durch Hydrierung mit (S)-Cl-MeO- BIPHEP [Ruthenium (l S)-5,5'-Dichloro-6,6'-dimethoxy[l,r-biphenyl]-2,2'-diyl]bis[diphenylphosphine] (3R)-4,4,4-Trifluor-3-methylbutansäure der Formel (XI) erhalten. (3R)-4,4,4-Trifluor-3-methylbutansäure der Formel (XI) wird mit Thionylchlorid in Ethanol als Lö sungsmittel umgesetzt. Die entstandene Verbindung der Formel (XII) wird isoliert, in Toluol gelöst und unter einer Argonatmosphäre zu einer Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in Toluol gegeben, wo bei darauf geachtet wird, dass eine Temperatur von -l0°C nicht überschritten wird (Lösung A). l-Brom- 4-chlorbenzol der Formel (XIII) wird unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur in Toluol gelöst und mit Palladium(II)acetat und 2-Dicyclohcxylphosphino-2'-(/V,/V-dimcthylamino)biphcnyl versetzt (Lösung B). Durch Vereinigung der Lösungen A und B entsteht Ethyl-(3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4- trifluor-3-methylbutanoat der Formel (XIV). Die Spaltung des Ethylesters der Verbindung der Formel (XIV) zu (+)-(25,,3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure der Formel (II) erfolgt durch Umsetzung mit Natronlauge. Durch eine chromatographische Nachreinigung wird eine Diastereomerenreinheit von >95% erreicht.
Ein Nachteil des Verfahrens zur Herstellung von (+)-(25',3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3- methylbutansäure der Formel (II) ist die Verwendung des Feststoffs Natriumhydrid im Reaktionsschritt (VIII) + (IX)— > (X). Natriumhydrid ist für die Herstellung im großtechnischen Bereich ungeeignet, da es bei Berührung mit Wasser leicht entzündliche Gase bildet, die sich spontan entzünden können. Die Handhabung von Natriumhydrid erfordert im großtechnischen Maßstab besonders beim Einbringen in den Reaktionskessel enorme Sicherheitsvorkehrungen und verursacht hohe Kosten und sollte damit nach Möglichkeit vermieden werden. Ein weiterer Nachteil dieses Verfahrensschritts ist die geringe Ausbeute von 40%.
Ein Nachteil der stereoselektiven Hydrierung zur (3R)-4,4,4-Trifluor-3-methylbutansäure im Verfah rensschritt (X)— > (XI) ist der kostenintensive Katalysator bei gleichzeitig geringer Stereoselektivität, die eine anschließende Enantiomerenanreicherung durch Kristallisation als tert.-Butylammoniumsalz erfor derlich macht und in einer geringen Gesamtausbeute resultiert.
Ein weiterer Nachteil zur Herstellung der Verbindung der Formel (II) nach dem beschriebenen Verfah ren sind die hohen Kosten für den Liganden, der für die Palladium-katalysierte Arylierungsreaktion (XII) + (XIII)— > (XIV) benötigt wird.
Ein weiterer Nachteil ist, dass die nach dem beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen (XIV) und (II) durch Chromatographie gereinigt werden müssen. Diese chromatographischen Zwischenreini gungen sind in der Regel technisch sehr aufwendig und durch den hohen Verbrauch an Lösungsmitteln kostenintensiv und sollten damit nach Möglichkeit vermieden werden. Zusätzlich finden drei Feststof fisolierungen in den Verfahrensschritten (VII) + (IX)— > (X) und (X)— > (XI) statt, die im technischen Maßstab zeitintensiv sind und einen Verlust an Verfahrenseffizienz darstellen. Nach Möglichkeit sollten diese Verbindungen in Form einer Lösung oder eines Öls in die nächste Stufen eingesetzt werden.
Letztendlich ist die Herstellung der Verbindung der Formel (II) über das beschriebene Verfahren wegen der hohen Zahl an chemischen Stufen, der geringen Selektivität, der geringen Gesamtausbeute (8,7%) und der hohen Kosten für Reagenzien, Katalysatoren und Liganden insbesondere für die Herstellung im großtechnischen Maßstab nicht geeignet.
Eine alternative Methode zur Herstellung des Racemats der Verbindung der Formel (11) stellt die Me thode aus GB-A 2179941 dar. Schema 5 veranschaulicht ausgehend von Ethyl-(4-chlorphenyl)acetat der Formel (XV) die Darstellung der Verbindung der Formel (11).
Schema 5:
Figure imgf000026_0001
POCI3
Pyridin LDA, -78° C
Figure imgf000026_0002
(XVIII)
Figure imgf000026_0003
Figure imgf000026_0004
Dabei wird Ethyl-(4-chlorphenyl)acetat der Formel (XV) mit Benzoylperoxid und N-Bromsuccinimid (NBS) in Tetrachlorkohlenstoff zu Ethyl-2-(4-chlorphenyl)-2-bromethanoat der Formel (XVI) radika- lisch bromiert und das Produkt nach Destillation in 76,6% Ausbeute erhalten. Der Bromester (XVI) wird in Gegenwart von Zink, Kupferbromid und Diethylaluminiumchlorid mit Trifluoraceton der Formel (XIII) zum Ethyl-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-hydroxy-3-methylbutanoat (XVII) umgesetzt und nach Chromatographie in 81% Ausbeute erhalten. Anschließend wird (XVII) mit Phosphoroxychlorid in Pyridin zu Ethyl-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbut-2-enoat (XVIII) mit einer Ausbeute von 98% dehydratisiert. Bei -78°C wird (XVIII) mit Lithiumdiisopropylamid (LDA) deprotoniert und Me- thyl-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbut-3-enoat (XIX) nach Reaktion mit Ammoniumchlorid und wässriger Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung mit einer Ausbeute von 83% erhalten. Der Ester (XIX) wird mit Natronlauge zur korrespondierenden Säure (XX) vollständig verseift und kata lytisch zu einem Diastereomerengemisch der racemischen 4, 4, 4-Trifluor-3 -methylbutansäure (II-rac) in quantitativer Ausbeute hydriert. 4, 4, 4-Trifluor-3 -methylbutansäure (II-rac) wird als racemisches Dias tereomerengemisch nach diesem Verfahren mit einer Gesamtausbeute von 50% erhalten.
Ein Nachteil des Verfahrens aus GB-A 2179941 ist, dass Reagenzien wie Benzoylperoxid, N- Bromsuccinimid, Zink sowie Kupfersalze und Aluminiumalkylverbindungen eingesetzt werden, die entweder explosiv sind oder eine enorme Menge an Abfällen verursachen. So geht Benzoylperoxid beim Erwärmen eine gefährliche Zersetzungsreaktion ein, Diethylaluminiumchlorid ist selbstentzündlich bei Berührung mit Luft und bildet mit Wasser entzündliche Gase. Bei Verwendung dieser Reagenzien im technischen Maßstab müssen aufwendige und kostenintensive Maßnahmen zur sicheren Handhabung getroffen werden. Zink ist umweltgefährlich und das daraus gebildete Zinkbromid sowie Kupferbromid sind sehr giftig für Wasserorganismen und können in Gewässern längerfristig schädliche Wirkung haben. Zur Herstellung von einem kg der Verbindung der Formel (XVI) sind 1,1 kg N-Bromsuccinimid und zur Herstellung von einem kg der Verbindung der Formel (XVII) 3,2 kg 1M Diethylaluminiumchloridlö- sung sowie 0,38 kg Zink erforderlich. Die Entsorgung dieser Substanzen erfordert zusätzliche Sicher heitsvorkehrungen und verursacht somit hohe Herstellungskosten. Ein weiterer Nachteil ist, dass für den Verfahrensschritt (XV)— > (XVI) das giftige und vermutlich kan zerogene Lösungsmittel Tetrachlorkohlenstoff verwendet wird.
Ein weiterer Nachteil ist, dass die nach dem beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen (XVII) und (XIX) durch Chromatographie gereinigt werden müssen. Diese chromatographischen Zwi schenreinigungen sind in der Regel technisch sehr aufwendig und durch den hohen Verbrauch an Lö- sungsmitteln kostenintensiv und sollten damit nach Möglichkeit vermieden werden.
Ein weiterer Nachteil ist das durch die Verwendung von Palladium in großem Umfang Dechlorierung stattfindet.
Ein weiterer Nachteil dieses Verfahrens ist, dass 4, 4, 4-Trifluor-3 -methylbutansäure (II-rac) als racemi sches Diastereomerengemisch erhalten wird und eine Aufreinigung des Eindampfrückstands nicht be- schrieben ist.
Das folgende Schema 6 veranschaulicht beispielhaft die Reaktionsschritte des erfindungsgemäßen Ver fahrens, welches die Verbindung der Formel (II) in 6 Stufen ohne eine chromatographische Aufreini gung von Zwischenstufen und der Endstufe liefert. Schema 6:
(IX) O
Figure imgf000028_0001
Im Folgenden wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (II) genau beschrieben. Die Verbindung der Formel (XXII) wird bei -30°C bis -78°C, bevorzugt -65°C bis -78°C mit einer Li thiumamid-Base in einem inerten Lösungsmittel metalliert und mit Trifluoraceton umgesetzt. Als Lithi umamid-Base eigenen sich beispielsweise Lithiumhexamethyldisilazid oder Lithiumdiisopropylamid (LDA). Überaschenderweise zeigte sich, dass die Ausbeute mit Lithiumhexamethyldisilazid im Ver gleich zu LDA eine signifikant höhere Ausbeute liefert. Bevorzugt wird daher Lithiumhexamethyldisila- zid als Lithiumamid-Base eingesetzt. Als inerte Lösungsmittel eigenen sich Ether wie beispielsweise Ethylenglykoldimethylether (DME), Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), Methyl-Tetrahydrofuran oder Me- thyl-phenylether (Anisol). Bevorzugt wird THF eingesetzt. Die optimierten Einsatzmengen wurden wie folgt ermittelt: l,leq n-BuLi, l,leq Hexamethyldisilazan, l,5eq Trifluoraceton. Bei maximal 0°C wird anschließend mit einer geeigneten Säure hydrolysiert und die Verbindung der Formel (XXIII) als Öl er halten. Geeignete Säuren sind dem Fachmann bekannte Mineralsäuren. Bevorzugt wird Salzsäure, be sonders bevorzugt verdünnte Salzsäure (5N) verwendet. Man erhält ein Diastereomerengemisch mit 0,2% Edukt und 99% Produkt mit einer Ausbeute von 94%. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XXIII), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (XXII)
Figure imgf000029_0001
in welcher R2 (Ci-C i)-Alkyl bedeutet, bei einer Temperatur von -30°C bis -78°C, bevorzugt von -65°C bis -78°C, in einem inerten Lösungs- mittel, bevorzugt Tetrahydrofuran, mit einer Lithiumamid-Base, bevorzugt Lithiumhexamethyldisilazid, und Trifluoraceton zur Verbindung der Formel (XXIII)
Figure imgf000029_0002
in welcher R2 (Ci-C4)-Alkyl bedeutet, umgesetzt wird. Für die Eliminierungsreaktion im Verfahrensschritt (XXIII)— > (XXIV) erwies sich überraschend die Verwendung von Phosphoroxychlorid in Pyridin als das System mit der besten Ausbeute. Weitere Ver suche mit Acetylchlorid in Triethylamin, Acetylchlorid in Pyridin, Methansulfonsäurechlorid in Triethylamin, Methansulfonsäurechlorid in Pyridin, Schwefelsäure, Trifluormethansulfonsäureanhydrid, Ameisensäure, T3P (Propylphosphorsäureanhydrid) oder Phosphorpentoxid lieferten signifikant schlechtere Umsätze. Die Reaktion wird bevorzugt bei Rückflusstemperatur durchgeführt. Im Vergleich zum Stand der Technik in GB-A 2179941 wurden für die Reaktion 9eq Pyridin oder mehr eingesetzt, bevorzugt 9eq bis 15eq Pyridin, besonders bevorzugt lOeq bis 12eq Pyridin, ganz besonders bevorzugt 11 eq Pyridin verwendet. Überraschenderweise zeigte sich dadurch eine gesteigerte Hydrolysierbarkeit, Rührbarkeit und Phasentrennung. Diese Eigenschaften sind insbesondere im technischen Maßstab für eine effizientere Reaktionsführung von Vorteil. Die Verbindung der Formel (XXIII) wird in Pyridin mit 1 bis 3eq Phosphoroxychlorid, bevorzugt l,8eq Phosphoroxychlorid unter Rückfluß zur Verbindung der Formel (XXIV) umgesetzt. Zur Aufarbeitung wird Ethylacetat zugegeben, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, die Lösung aufkonzentriert und das erhaltene Öl als THF-Lösung in die Folgestufe eingesetzt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XXIV), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (XXIII)
Figure imgf000030_0001
in welcher R2 (Ci-C4)-Alkyl bedeutet, mit Phosphoroxychlorid und Pyridin, bevorzugt 9 bis 15 Äquivalente Pyridin, besonders bevorzugt 10 bis 12 Äquivalente Pyridin, ganz besonders bevorzugt 11 Äquivalente Pyridin zur Verbindung der For mel (XXIV)
Figure imgf000030_0002
in welcher
R2 (Ci-C i)-Alkyl bedeutet, umgesetzt wird.
Bevorzugte Mengen Phosphoroxychlorid zur Verwendung bei der Umsetzung der Verbindung der For mel (XXIII) zur Verbindung der Formel (XXIV) sind 1 bis 5 Äquivalente. Besonders bevorzugte Mengen Phosphoroxychlorid zur Verwendung bei der Umsetzung der Verbin dung der Formel (XXIII) zur Verbindung der Formel (XXIV) sind 1 bis 3 Äquivalente. Ganz besonders bevorzugte Mengen Phosphoroxychlorid zur Verwendung bei der Umsetzung der Ver bindung der Formel (XXIII) zur Verbindung der Formel (XXIV) sind 1,8 Äquivalente.
Die Verbindung der Formel (XXIV) wird bei -30°C bis -75°C, bevorzugt bei -65 bis -75°C mit Lithium diisopropylamid (LDA) metalliert und mit Essigsäure im THF protoniert. Nach wässriger Aufarbeitung wird das Produkt mit Polyethylenglycol 400 verdünnt und am Dünnschichtverdampfer bei einer Mantel temperatur von l45°C und einem Druck von 1 bis 10 mbar destilliert.
Zur optimalen Isomerisierung werden 2eq LDA benötigt. Als vorteilhaft erwies sich die Herstellung von LDA aus Butyllithium und Diisopropylamin, da im Vergleich zu kommerziellen Lösungen höhere LDA- Konzentrationen erreicht werden können. Versuche mit geringeren Einsatzmengen LDA, Lithiumchlo- rid/LDA-Gemischen und Lithium-bis(trimethylsilyl)amid lieferten geringere Ausbeuten. Als besonders kritisch erwies sich die Aufarbeitung des Reaktionsgemischs. Die Hydrolyse mit Salzsäure ist in GB 2174491 beschrieben. Diese Methode führt im technischen Maßstab zu einer signifikant schlechteren Ausbeute als im Labormaßstab. Überaschenderweise steigt die Ausbeute wenn zunächst bei -30°C bis - 75°C, bevorzugt bei -65 bis -75°C mit einer organischen Säure in einem inertem Lösungsmittel ange- säuert wird und anschließend die wässrige Aufarbeitung mit einer Mineralsäure bei pH 4 durchgeführt wird. Als organische Säure eignen sich dem Fachmann geläufige organische Säuren, bevorzugt wird Es sigsäure verwendet. Als inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Ethylenglykoldimethylether (DME), Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), Methyl -Tetrahydrofuran oder Methyl -phenylether (Anisol). Bevorzugt wird THF eingesetzt. Als Mineralsäuren eignen sich dem Fachmann geläufige Mineralsäuren, wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, bevorzugt wird Salzsäure eingesetzt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XXV), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (XXIV)
Figure imgf000031_0001
in welcher R2 (Ci-C4)-Alkyl bedeutet, mit einer Lithiumamid-Base, bevorzugt Lithiumdiisopropylamid, umgesetzt wird und die Hydrolyse zur Verbindung der Formel (XXV)
Figure imgf000032_0001
in welcher
R2 (Ci-C i)-Alkyl bedeutet, durch Versetzen mit einer organischen Säure, bevorzugt Essigsäure, in einem inerten Lösungsmittel, be- vorzugt THF, und in einem zweiten Schritt durch Zugabe einer Mineralsäure, bevorzugt Salzsäure, vor genommen wird.
Die Hydrolyse wird bevorzugt bei einer Temperatur von -30°C bis -75°C, bevorzugt bei -65 bis -75°C durchgeführt.
Anschließend wird die Verbindung der Formel (XXV) in einem organischen Lösungsmittel mit einem Platinkatalysator hydriert. Als organische Lösungsmittel eignen sich dem Fachmann als Lösungsmittel bekannte Alkohole, Ester und Ether. Bevorzugt wird Methanol eingesetzt. Als Katalysator wird bevor zugt 5% Platin auf Kohle, 50% wasserfeucht bei 20°C bis 70°C, bevorzugt 50°C und einem Druck von 5 bar bis 100 bar, bevorzugt 80 bar eingesetzt. Der Stand der Technik (GB 2179941) offenbart eine Hyd rierungsreaktion mit Palladium. Überaschenderweise zeigte sich, dass bei der Hydrierung mit Platin eine höhere Ausbeute resultiert, da es in geringerem Maße zur Dechlorierung des Aromaten kommt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (II), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (XXV)
Figure imgf000032_0002
in welcher
R2 (Ci-C i)-Alkyl bedeutet, in einer Hydrierungsreaktion zur Verbindung der Formel (XXVI)
Figure imgf000033_0001
in welcher
R2 (Ci-C4)-Alkyl bedeutet, umgesetzt wird. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XXVI), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (XXIV)
Figure imgf000033_0002
(XXIV), in welcher
R2 (Ci-C i)-Alkyl bedeutet, mit einer Lithiumamid-Base, bevorzugt Lithiumdiisopropylamid, umgesetzt wird und die Hyd rolyse zur Verbindung der Formel (XXV)
Figure imgf000033_0003
(XXV), in welcher
R2 (Ci-C i)-Alkyl bedeutet, durch Versetzen mit einer organischen Säure, bevorzugt Essigsäure, in einem inerten Lösungsmit tel, bevorzugt THF, und in einem weiteren Schritt durch Zugabe einer Mineralsäure vorgenom men wird und in einem weiteren Schritt in einer Hydrierungsreaktion zur Verbindung der Formel (XXVI)
Figure imgf000034_0001
in welcher
R2 (Ci-C4)-Alkyl bedeutet, umgesetzt wird. Die Hydrierungsreaktion der Verbindung der Formel (XXVI) zur Verbindung der Formel (XXVI) wird bevorzugt unter Platin-Katalyse mit 5% Platin auf Kohle durchgeführt.
Die Hydrierungsreaktion der Verbindung der Formel (XXVI) zur Verbindung der Formel (XXVI) wird besonders bevorzugt unter Platin-Katalyse mit 5% Platin auf Kohle, 50% wasserfeucht bei 20°C bis 70°C und einem Druck von 5 bar bis 100 bar, durchgeführt. Die Hydrierungsreaktion der Verbindung der Formel (XXVI) zur Verbindung der Formel (XXVI) wird ganz besonders bevorzugt unter Platin-Katalyse mit 5% Platin auf Kohle, 50% wasserfeucht bei 50°C und einem Druck von 5 bar bis 100 bar, durchgeführt.
Die Hydrierungsreaktion der Verbindung der Formel (XXVI) zur Verbindung der Formel (XXVI) wird ganz besonders bevorzugt unter Platin-Katalyse mit 5% Platin auf Kohle, 50% wasserfeucht bei 50°C und einem Druck von 80 bar, durchgeführt.
Die Verbindung der Formel (XXVI) wird bei 5°C bis 40°C, bevorzugt 20°C, mit Natriummethylat, be vorzugt l,8eq Natriummethylat, in Methanol isomerisiert und der Ester durch Zugabe von Wasser zum Natriumsalz verseift. Das Natriumsalz wird durch Filtration isoliert und durch Waschen mit Wasser auf gereinigt. Überaschenderweise wurde gefunden, dass die Verbindung der Formel (XXVI) isomerisiert wird und lediglich die Natriumsalze der beiden Verbindungen (2R,3S)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor- 3 -methylbutansäure der Formel (P-A) und (2S,3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure der Formel (II) in diesem System schwerlöslich sind. Daher eignet sich die Kristallisation zur effizienten Aufreinigung. Die Salze kristallisieren mit hoher Diastereomerenreinheit aus, alle weiteren Verunreini gungen wie beispielsweise 4-Chlorphenylessigsäure verbleiben in der Mutterlauge. Zur Optimierung der Isomerisierung wurden LDA, Na- und K-fer/.-butylat sowie die Kristallisation des Bariumsalzes in ver schiedenen Lösemitteln mit geringem Erfolg untersucht. Die freie Säure der Verbindungen der Formel (II) und (II-A) wird durch Ansäuern mit verdünnten Säuren, bevorzugt mit Salzsäure, besonders bevor- zugt mit 20%-iger Salzsäure erhalten. Ein Gemisch der beiden Verbindungen der Formel (II) und (P-A) wird im Folgenden als rel-(2R,3S)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure bezeichnet.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindun gen der Formeln (II-Na) und (II-A-Na), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (XXVI)
Figure imgf000035_0001
in welcher
R2 (Ci-C i)-Alkyl bedeutet, mit Natriummethylat in Methanol und anschließender Zugabe von Wasser zu den Verbindungen der Formel (II-Na) und (II-A-Na)
Figure imgf000035_0002
(II-Na) und (II-A-Na) umgesetzt werden und als Feststoff ausfallen.
Ein bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbin dung der Formel (II) und (P-A), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (XXVI)
Figure imgf000035_0003
in welcher
R2 (Ci-C i)-Alkyl bedeutet, mit Natriummethylat in Methanol und anschließender Zugabe von Wasser zu den Verbindungen der Formel (II-Na) und (II-A-Na)
Figure imgf000036_0001
umgesetzt werden, welche als Feststoffe ausfallen und nach Isolierung durch Versetzen mit einer ver- dünnten Mineralsäure zu den Verbindungen der Formel (II) und (II-A)
Figure imgf000036_0002
umgesetzt werden.
Zur Isolierung von (25, 3/<()-2-(4-Chlorphenyl)-4, 4, 4-trifluor-3 -methylbutansäure (II) aus dem zuvor erhaltenen Diastereomerengemisch wird zu einer Lösung von Chinin in Ethanol bei einer Temperatur von 50°C bis Rückflusstemperatur eine Lösung von rel-(2R,3S)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3- methylbutansäure in Ethanol dosiert und auf 0°C bis 20°C gekühlt. Im Rahmen der Erfindung bedeutet Chinin die Verbindung mit der Bezeichnung (3alpha,4beta,8alpha,9R)-6'-Methoxycinchonan-9-ol (CAS- Nummer: 130-95-0). Überaschenderweise kristallisiert das Chininsalz der Verbindung (2S,3R)-2-(4- Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure (II) aus, das Chininsalz der Verbindung (2R,3S)-2-(4- Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure (II-A) verbleibt in diesem System in Lösung. Daher eignet sich diese Methode zur Aufreinigung der gewünschten Verbindung der Formel (II). Bei der Racematspaltung sind Verdünnungen von 5 kg bis 30 kg Ethanol, bevorzugt 13 kg bis 17 kg Ethanol pro Kilogramm der Verbindung der Formel (II) erforderlich. Bevorzugt ist die Verwendung von 0,3eq bis 1,1 eq Chinin, bevorzugt 0,6eq bis 0,8eq Chinin, ganz besonders bevorzugt 0,75eq Chinin. Der Feststoff wird anschließend isoliert und mit Ethanol und Wasser gewaschen. Anschließend wird in einem Gemisch aus Wasser und Methanol in Verhältnis 1 :1 bis 1 :5, bevorzugt 1 :2 bis 1 :3, besonders be vorzugt 1 :2,7 gelöst und auf abgekühlt. Anschließend wird in einem Gemisch aus Wasser und Ethanol in Verhältnis 1 :1 bis 1 :10, bevorzugt 1 :4 bis 1 :5, besonders bevorzugt 1 :4,9 gelöst und abgekühlt. Diese Schritte finden bevorzugt bei einer Temperatur von 20°C bis Rückflusstemperatur, besonders bevorzugt bei einer Temperatur von 50°C bis Rückflusstemperatur statt.
Das suspendierte Chininsalz der Formel (Il-Ch) wird mit einer verdünnten Mineralsäure, bevorzugt Salzsäure, besonders bevorzugt 25%-ige Salzsäure, versetzt, der Feststoff wird isoliert, mit Wasser ge- waschen und getrocknet. Wegen der geringen Löslichkeit von Chininhydrochlorid (62,5g/l Wasser) in Wasser muss die Freisetzung in entsprechender Verdünnung durchgeführt werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (Il-Ch)
Figure imgf000037_0001
(Il-Ch).
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Stoffgemisch, enthaltend Verbindung der Formel (II) und Chinin.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Aufreinigung der Verbindung der Formel (II), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (II) vorliegend als Chininsalz der Formel (Il-Ch) in einem inerten Lösungsmittel isoliert wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (Il-Ch), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000037_0002
mit einer Lösung von Chinin zur Verbindung der Formel (Il-Ch)
Figure imgf000038_0002
(Il-Ch) umgesetzt wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (Il-Ch) wie oben beschrieben und die Aufreinigung der Verbindung der Formel (Il-Ch) in einem ersten Schritt durch Kristallisation in einem Gemisch aus Wasser und Methanol in Verhältnis 1 :1 bis 1:5, bevorzugt 1 :2 bis 1:3, besonders bevorzugt 1 :2,7 und in einem zweiten Schritt durch Kristallisa tion in einem Gemisch aus Wasser und Ethanol in Verhältnis 1 :1 bis 1:10, bevorzugt 1 :4 bis 1:5, beson ders bevorzugt 1 :4,9 vorgenommen wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (II), dadurch gekennzeichnet, dass ein Gemisch der Verbindungen der Formel (II) und (II-A)
Figure imgf000038_0001
mit einer Lösung von Chinin umgesetzt wird und die isolierte Verbindung der Formel (Il-Ch)
Figure imgf000038_0003
(Il-Ch) durch Zugabe von verdünnter Mineralsäure zur Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000039_0001
umgesetzt wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (II), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (XXVI)
Figure imgf000039_0002
in welcher
R2 (Ci-C i)-Alkyl bedeutet, mit Natriummethylat in Methanol und anschließender Zugabe von Wasser zu den Verbindungen der Formel (II-Na) und (II-A-Na)
Figure imgf000039_0003
umgesetzt werden, welche als Feststoffe ausfallen und nach Versetzen mit einer verdünnten Mi neralsäure zu den Verbindungen der Formel (II) und (II -A)
Figure imgf000039_0004
umgesetzt werden und in einem weiteren Schritt mit einer Lösung von Chinin umgesetzt werden, wobei die Verbindung der Formel (II-Ch)
Figure imgf000040_0001
ausfällt und durch Zugabe von verdünnter Mineralsäure zur Verbindung der Formel (II),
Figure imgf000040_0002
umgesetzt wird.
Im Lichte des Stands der Technik aus GB-A 2179941 ergeben sich die folgenden Vorteile des erfin dungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von (+)-(25,,37?)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3- methylbutansäure. Der Stand der Technik beschreibt die Darstellung der Verbindung der Formel (XVII) in einem zweistu figen Prozess mit einer Ausbeute von 62%. Im erfindungsgemäßen Verfahren können diese beiden Stu fen durch einen effizienten Verfahrensschritt (XXII)— > (XXIII) unter Verwendung von LiHMDS mit einer Ausbeute von 94% ersetzt werden. Zusätzlich unterbleibt die Verwendung von Benzoylperoxid, N- Bromsuccinimid, Benzol, Natriumhydrid und Aluminiumalkylverbindungen. Diethylaluminiumchlorid ist bei Berührung mit Luft selbstentzündlich und bildet mit Wasser entzündliche Gase. Ebenfalls ver mieden wird die Verwendung von Zinkbromid und Kupferbromid, die beide hochgiftig für Wasserorga nismen sind und in Gewässern längerfristig schädliche Wirkung haben können. Bei Verwendung dieser Reagenzien müssen besondere kostspielige Maßnahmen zur sicheren Handhabung getroffen werden. Ein weiterer Vorteil der Verwendung von LiHMDS im Verfahrensschritt (XXII)— > (XXIII) ist, dass die Herstellung des Bromesters der Formel (XVI) durch radikalische Bromierung (XV)— > (XVI) nicht mehr nötig ist. Hierdurch werden weiterhin die hohen Entsorgungskosten der Reagenzien und Zusatzkosten für die erforderlichen Sicherheitsmaßnahmen vermieden. Tm Vergleich zum Stand der Technik aus GB-A 2179941 und WO 2012/139888 entfallen kosten- und zeitintensive chromatographische Reinigungsschritte der Intermediate, da bis zur Isolierung der racemi- schen Säure im Verfahrensschritt (XXVI)— > (II) + (P-A) alle Zwischenstufen als Lösung oder aufkon zentriertes Öl ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt werden.
Ein weiterer Vorteil ist, dass durch die Verwendung von Platin im Verfahrensschritt (XV)— > (XVI) we niger Dechlorierung im Vergleich zu den Hydrierungsbedingungen in GB 2179941 stattfindet.
Ein weiterer Vorteil ist, dass durch die Kristallisation der Verbindungen (II) und (II-A) als Natriumsalz eine effektive Aufreinigung stattfindet. Da bis zu diesem Reaktionsschritt alle Intermediate in Form ei nes Öls oder einer Lösung in die Folgestufe eingesetzt werden, können hierdurch sämtliche Nebenpro dukt abgetrennt werden. Dadurch kann eine chromatographische Aufreinigung entfallen, die technisch sehr aufwendig und durch den hohen Verbrauch an Lösungsmitteln kostenintensiv ist.
Durch die Kristallisation der Verbindung der Formel (II) als Chininsalz wurde überraschend eine Me thode gefunden, um die Verbindung der Formel (II) in hoher Diastereomerenreinheit und Enantiomeren- reinheit zu erhalten, so dass auf die Trennung an einer chiralen Säule verzichtet werden kann, die tech nisch sehr aufwendig und durch den hohen Verbrauch an Lösungsmitteln kostenintensiv ist.
Ein weiterer Vorteil ist, dass im Vergleich zum Stand der Technik aus [A. Gerlach und U. Schulz, Spe- ciality Chemicals Magazine 24 (4), 37-38 (2004); CAS Acc.-Nr. 142: 179196] und WO 12/139888 keine hohen Kosten für Katalysatoren und Liganden anfallen. Im Vergleich zum Stand der Technik aus GB 2179941 und WO 12/139888 entfallen Isolierungs- und Reinigungsoperationen, da bis zur Isolierung der racemischen Säure die Zwischenstufen als Lösung oder aufkonzentriertes Öl ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt werden.
Der Begriff„Ci-C i-Alkyl“ bezeichnet eine geradkettige oder verzweigte gesättigte einwertige Kohlen wasserstoffgruppe mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, scA.-Butyl-, Isobutyl- oder fer/.-Butylgruppe.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von (3S)-3-(3-Amino-4- chlorphenyl)-3-cyclopropylpropansäure der Formel (VII), das als Ausgangmaterial zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) dient. Die Verbindung der Formel (III) stellt den entsprechenden lerl. - Butylester der Verbindung der Formel (VII) dar. Die Herstellung der Verbindung der Formel (III) ist grundsätzlich bekannt. In WO 2012/139888 wird die Herstellung der Verbindung der Formel (III) auf folgendem Weg beschrieben (Schema 7). Schema 7 :
Figure imgf000042_0001
(4-Chlorphenyl)(cyclopropyl)methanon der Formel (XXIX) ist aus Cyclopropancarbonylchlorid (XXVII) und Chlorbenzol (XXVIII) zugänglich. Die Nitrierung der Verbindung der Formel (XXIX) findet unter einer Argonatmosphäre in konzentrierte Salpetersäure statt. Das erhaltene Reaktionsprodukt der Formel (XXX) wird isoliert und mit Natriumhydrid und ter/.-Butyl-(diethoxyphosphoryl)acetat der Formel (XXXI-A) zu tert.-Butyl-(2E/Z)-3-(4-chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopropylacrylat der Formel (XXXII) umgesetzt. Durch katalytische Hydrierung des isolierten und gereinigten Reaktionsprodukts unter einer Wasserstoffatmosphäre erhält man die racemische Verbindung feri.-Butyl-3-(3-amino-4-chlorphenyl)-3- cyclopropylpropanoat der Formel (III-A-rac). Das (5)-Enantiomer der Formel (III -A) wird mittels präpa rativer HPLC an chiraler Phase erhalten.
Nachteilig bei der Synthese der Verbindung der Formel (PI-A) ist die gleichzeitige katalytische Hydrie rung der Doppelbindung und Nitrogruppe im Verbindungsschritt (XXXII)— > (III-A-rac), die zu einigen unerwünschten Reaktionen, wie beispielsweise zur Öffnung des Cyclopropanrings oder zur Dechlorie- rang des Aromaten führt.
Erheblich nachteilig für ein Verfahren im technischen Maßstab ist die Trennung der Enantiomere mittels präparativer HPLC an einer chiralen Phase im Verfahrensschritt (lll-A-rac)— > (III-A). Diese Trennung des Enantiomerengemischs der Formel (III-rac) durch Chromatographie an einer chiralen Phase stellte sich als ausgesprochen ineffizient heraus, da für eine ausreichende Enantiomerenreinheit mehrfach chromatographiert werden muss. Durch den hohen Verbrauch an Lösungsmitteln und chiraler Phase ist diese Methode sehr kostenintensiv und zudem aufgrund der zusätzlichen Chromatographiezyklen im Verhältnis zur Menge des Produkts zeitaufwendig und somit für den technischen Maßstab als wenig ef- fizientes Verfahren einzustufen. Die Skalierung einer chromatographischen Trennung von Enantiomeren auf einen technischen Maßstab sollte daher nach Möglichkeit vermieden werden.
Das folgende Schema 8 veranschaulicht beispielhaft die Reaktionsschritte des erfindungsgemäßen Ver fahrens.
Schema 8:
Figure imgf000043_0001
[KOtBu, Kalium-tert-butanolat; cod, Cyclooctadien; BINAP, (2,2'-Bis(diphenylphosphino)-l,T- binaphthyl); iPrOH, 2-Propanol; THF, Tetrahydrofuran; pTsOH, p-Toluolsulfonsäure; ACN, Acetonitril; EtOAc, Essigsäurethylester]
Im Folgenden wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (VII) genau beschrieben.
Die Verbindung der Formel (XXXIV) wird durch Umsetzung von Cyclopropylaldehyd (XXXIII) mit fer/.-Butyldiethylphosphonoacetat (XXXI) in Toluol mit KOtBu bei 0°C bis 30°C erhalten. Nach wäss riger saurer Aufarbeitung kann das Produkt via Destillation oder Kristallisation erhalten werden. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XXXIV), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (XXXIII)
Figure imgf000044_0001
bei 0 bis 30°C in Toluol, Kalium- fer/.-butanolat und einer V erbindung der Formel (XXXI)
Figure imgf000044_0002
in welcher
R1 (Ci-C i)-Alkyl bedeutet, zur Verbindung der Formel (XXXIV)
Figure imgf000044_0003
(XXXIV) in welcher
R1 (Ci-C i)-Alkyl bedeutet, umgesetzt wird.
Die Verbindung der Formel (III-rac) wird in einer Rhodium-katalysierten 1,4-Addition einer Boronsäure oder eines Boronsäureesters mit Hilfe einer Base, eines protischen Lösungsmittels, Cyclooctadien (COD) in THF oder Toluol bei bevorzugt 50°C bis 80°C erhalten. Hierfür werden die Verbindungen (XXXIV) mit dem Boronsäureester der Formel (XXXV-B-A) in THF, einem protischen Lösungsmittel und einer Base unter Luftausschluss vorgelegt. Anstatt des Pinakolesters der Formel (XXXV-B-A) können weitere, dem Fachmann geläufige, Ester der Boronsäure sowie die freie Boronsäure verwendet werden. Als pro- tisches Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktionen Wasser oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, «-Butanol oder tert. -Butanol. Bevorzugt wird Isopropanol eingesetzt. Als Base eignen sich übliche anorganische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicar- bonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Bevorzugt wird Kaliumhydroxid eingesetzt. Zu dieser Suspension wird bei bevorzugt 50°C bis 80°C eine Mischung aus (+,-)-BINAP und [Rh(COD)Cl]2 gegeben, die vorher für 15 min unter Anwesenheit von Luft gerührt wurde. Alternativ kann diese Reaktion auch ohne (+,-)BINAP durchgeführt werden. Es zeigte sich, dass durch die Zugabe von l,5-Cyclooctadien eine niedrigere Katalysatorbeladung möglich ist. Nach wässriger Aufarbeitung ist es möglich das entsprechende Tosylat-Salz der Verbindung der Formel (III-rac) direkt zu fällen.
Hierfür wird zu einer Lösung der Verbindung der Formel (lll-rac) in Essigsäurethylester (EtOAc) p- Toluolsulfonsäure, bevorzugt bei einer Temperatur von l5°C bis 20°C gegeben. Die Reaktion liefert das gewünschte Produkt in sehr hoher Reinheit und einer exzellenter Ausbeute von 93% d. Th.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (lll-rac), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (XXXIV)
Figure imgf000045_0001
(XXXIV) in welcher
R1 (Ci-C i)-Alkyl bedeutet, mit einer Base, einem protischen Lösungsmittel, l,5-Cyclooctadien, [Rh(COD)Cl]2 und einer Verbin- düng der Formel (XXXV- A) oder (XXXV-B)
Figure imgf000045_0002
in welcher
R4, R5, R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-Gi)-Alkyl bedeuten zur Verbindung der Formel (lll-rac)
Figure imgf000046_0001
(III-rac) in welcher
R1 (Ci-C i)-Alkyl bedeutet, umgesetzt wird. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (III-rac), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (XXXIV)
Figure imgf000046_0002
(XXXIV) in welcher
R1 (Ci-C i)-Alkyl bedeutet, mit einer Base, l,5-Cyclooctadien, (+,-)-BINAP, [Rh(COD)Cl]2 unter Abwesenheit eines Schutzgases mit einer Verbindung der Formel (XXXV-A) oder (XXXV-B)
Figure imgf000046_0003
in welcher
R4, R5, R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-Gi)-Alkyl bedeuten zur Verbindung der Formel (III -rac)
Figure imgf000047_0001
(III-rac) in welcher
R1 (Ci-C4)-Alkyl bedeutet, umgesetzt wird. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (VII), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (XXXIV)
Figure imgf000047_0002
(XXXIV) in welcher
R1 (Ci-C i)-Alkyl bedeutet, mit einer Base, einem protischen Lösungsmittel, l,5-Cyclooctadien, [Rh(COD)Cl]2 und einer Verbindung der Formel (XXXV-A) oder (XXXV-B)
Figure imgf000047_0003
in welcher
R4, R5, R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-Gi)-Alkyl be deuten zur Verbindung der Formel (III -rac)
Figure imgf000048_0001
(III-rac) in welcher
R1 (Ci-C i)-Alkyl bedeutet, umgesetzt wird und nach Esterspaltung zur Verbindung der Formel (VII-rac),
Figure imgf000048_0002
(VII-rac), mit einer Lösung von (1 S,2R)-(-)-cis-l -Amino-2-Indanol zur Verbindung der Formel (VII-I)
Figure imgf000048_0003
umgesetzt wird und in einem weiteren Schritt durch Zugabe von verdünnter Mineralsäure die Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000048_0004
oder ein Salz dieser Verbindung, erhalten wird.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel (XXXIV) mit einer Verbindung der Formel (XXXV-A) o- der (XXXV-B) findet bevorzugt unter Anwesenheit von (+,-)-BINAP und unter Abwesenheit eines Schutzgases statt. Die Umsetzung der Verbindung der Formel (XXXIV) mit einer Verbindung der Formel (XXXV-A) o- der (XXXV-B) findet bevorzugt bei einer Temperatur von 50°C bis 80°C, besonders bevorzugt bei 60°C statt.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel (XXXIV) mit einer Verbindung der Formel (XXXV-A) o- der (XXXV-B) findet bevorzugt mit Kaliumhydroxid als Base statt. Bevorzugte Mengen l,5-Cyclooctadien zur Verwendung bei der Herstellung der Verbindung (Ill-rac) sind 0,0 leq.
Bevorzugte Mengen (+,-)-BINAP zur Verwendung bei der Herstellung der Verbindung (III-rac) sind 0,006eq.
Bevorzugte Mengen [Rh(COD)Cl] 2 zur Verwendung bei der Herstellung der Verbindung (III-rac) sind 0,0025eq.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (III-rac), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (XXXIV)
Figure imgf000049_0001
(XXXIV) in welcher
R1 (Ci-C i)-Alkyl bedeutet, bei 60°C mit Kaliumhydroxid, Isopropanol, katalytischen Mengen l,5-Cyclooctadien, (+,-)-BINAP, 0,0025eq [Rh(COD)Cl] 2 unter Abwesenheit eines Schutzgases mit Verbindung der Formel (XXXV-B- A)
Figure imgf000050_0001
zur Verbindung der Formel (III-rac)
Figure imgf000050_0002
-rac) in welcher R1 (Ci-C4)-Alkyl bedeutet, umgesetzt wird.
Überraschend wurde gefunden, dass die Verbindung der Formel (VII-rac) durch eine Racematspaltung über ein entsprechendes Indanol Salz der Formel (VII-I) in die enatiomerenreine Verbindung der Formel (VII-C) umgesetzt werden kann. Hierfür wird Verbindung der Formel (VII-rac) in Acetonitril und Wasser unter Erwärmen gelöst und (lS,2R)-(-)-cis-l-Amino-2-Indanol der Formel (XXXVI) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird an geimpft und langsam abgekühlt. Das Produkt wird isoliert, nochmals in Acetonitril und Wasser suspen diert, unter Erwärmen gelöst und kristallisiert.
Das Indanol-Salz der Formel (VII-I) kann in das der Verbindung der Formel (VII) entsprechende HCl Salz der Formel (VII-S) überführt werden, indem das Indanol-Salz in EtOAc und Wasser suspendiert wird und HCl zugegeben wird. Nach wässriger Aufarbeitung wird die Rohlösung eingeengt. Dieses Rohprodukt wird in EtOAc mit HCl in Dioxan zu dem der Verbindung der Formel (VII) entsprechenden HCl Salz (VII-S) umgesetzt. Verbindung der Formel (VII-S) wird mit einer Enantiomerenreinheit von 99,4% in einer Ausbeute von 37% erhalten. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (VII-I)
Figure imgf000051_0001
(VII-I).
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Stoffgemisch, enthaltend Verbindung der Formel (VII) und (lS,2R)-(-)-cis-l-Amino-2-indanol.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Aufreinigung der Verbindung der Formel (VII), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (VII) vorliegend als Indanol-Salz der Formel (VII-I) in einem inerten Lösungsmittel isoliert wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (VII-I), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (VII-rac)
Figure imgf000051_0002
(VH-rac) mit einer Lösung von (1 S,2R)-(-)-cis-l -Amino-2-Indanol zur Verbindung der Formel (VII-I)
Figure imgf000051_0003
umgesetzt wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (VII-I), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (VII-rac)
Figure imgf000052_0001
(VII-rac) in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser im Verhältnis 5:1 bis 50:1 mit (lS,2R)-(-)-cis-l-Amino-2- indanol zur Verbindung der Formel (VII-I)
Figure imgf000052_0002
umgesetzt wird, welche durch Abkühlen als Feststoff ausfällt.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel (VII-rac) zur Verbindung der Formel (VII-I) findet bevor zugt bei einer Temperatur von 30°C bis Rückflusstemperatur, besonders bevorzugt bei einer Temperatur von 50°C bis 80°C statt.
Bevorzugtes Lösungsmittel für die Herstellung der Verbindung (VII-I) ist ein Gemisch aus Acetonitril und Wasser im Verhältnis 10:1 bis 20:1.
Besonders bevorzugtes Lösungsmittel für die Herstellung der Verbindung (VII-I) ist ein Gemisch aus Acetonitril und Wasser im V erhältnis 15:1.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (VII), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (VII-rac)
Figure imgf000052_0003
(VII-rac) mit einer Lösung von (lS,2R)-(-)-cis-l-Amino-2-Indanol zur Verbindung der Formel (VII-I)
Figure imgf000053_0001
umgesetzt wird und in einem Gemisch aus Essigsäureethylester und Wasser mit Salzsäure zur Verbin dung der Formel (VII-S)
Figure imgf000053_0002
umgesetzt wird.
Im Vergleich zum Stand der Technik (WO 2012/139888, Beispiel 29A) geschieht der Aufbau des Cyc- lopropylpropanoat-Derivats der Formel (XXXIV) durch Rhodium-katalysierte Addition des Borsäurees ters der Formel (XXXV-B-A). Das vorliegende alternative Verfahren hat den Vorteil, dass im Gegensatz zum Stand der Technik auf eine katalytische Hydrierung ((XXXII)— > (III-A-rac)) verzichtet werden kann. Dadurch kommt es insgesamt zu einer geringeren Nebenproduktbildung, wie beispielsweise zur Öffnung des Cyclopropanrings oder zur Dechlorierung des Aromaten, wodurch eine höhere Reinheit und Ausbeute erhalten wird. Zusätzlich muss für die Synthese der Verbindung der Formel (III-rac) le diglich eine Zwischenstufe isoliert werden muss, wodurch der technische Aufwand erheblich reduziert wird. Ein weiterer Vorteil ist, dass die Trennung der Enantiomere der Formel (VII -rac) durch Salzbildung mit dem chiralen Amin (lS,2R)-(-)-cis-l-Amino-2-indanol der Formel (XXXVI) stattfindet. Im Stand der Technik (WO 2012/139888, Beispiel 31A), wird die Separation der Enantiomere durch präparative HPLC an chiraler Säule darstellt. Im erfindungsgemäßen Verfahren kann auf diese technisch sehr auf wendige und durch den hohen Verbrauch an Lösungsmitteln und chiraler Phase kostenintensive Metho- de verzichtet werden. Die Skalierbarkeit der Kristallisation ist im Vergleich zu einer chromatographi schen Trennung deutlich effizienter durchzuführen. Das folgende Schema 9 veranschaulicht beispielhaft die Reaktionsschritte des erfindungsgemäßen Ver fahrens, bei der die Verbindung der Formel (III) ausgehend von der Verbindung der Formel (XXXIV) durch enantioselektive Kopplung des Borsäureesters der Formel (XXXV-B-A) hergestellt wird.
Schema 9:
Figure imgf000054_0001
Im Folgenden wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (III) genau beschrieben.
Der Katalysator bestehend aus einem geeigneten Metallprecursor und einem geeigneten Dien-Liganden werden unter Luftausschluss in einem Lösungsmittel gerührt. Das Verhältnis zwischen Metall-Precursor und Dien-Liganden kann zwischen 1 :1 bis 1 :3 betragen, bevorzugt wird 1 :1 oder 1 :2 verwendet. Als
Metallprecursor eignen sich überraschenderweise [Rh(CH2=CH2)2Cl]2, [Rh(coe)2CI]2 oder [Rh(acac)(CH2=CH2)2], wobei coe, Cycloocten und acac, Acetylacetonato bedeutet. Bevorzugt wird [Rh(CH2=CH2)2Cl] 2 verwendet. Als Dien-Ligand eignen sich (lS,4S)-2,5-Diphenylbicyclo[2.2.2]octa- 2,5-dien (XXXVII); ((3aR,6aR)-3,6-Diphenyl-l,3a,4,6a-tetrahydropentalen (XXXVIII); (1S,4S,7S)- a,a,5-Trimethyl-7-(l-methylethyl)bicyclo[2.2.2]octa-2,5-diene-2-methanol (XXXIX); 2-Naphthyl
(lS,4S,7S)-7-isopropyl-5-methylbicyclo[2.2.2]octa-2,5-diene-2-carboxylate (XXXXI) oder (1S,4S,8S)- 5-Benzyl-2-isobutyl-8-methoxy-l,8-dimethylbicyclo[2.2.2]octa-2,5-dien (XXXX). Bevorzugt wird (lS,4S)-2,5-Diphenylbicyclo[2.2.2]octa-2,5-dien der Formel (XXXVII) verwendet.
Figure imgf000055_0001
(XXXX) (XXXXI)
Als Lösungsmittel eignen sich Methanol, Dioxan, Isopropanol, THF, Wasser oder Gemische hiervon. Bevorzugt wird Methanol verwendet. In einem separaten Ansatz wird eine Suspension der Verbindun gen der Formel (XXXIV) und eines Boronsäureesters der Formel (XXXV-B-A) in einem Lösungsmittel und einer geeigneten Base auf 40°C bis l lO°C, bevorzugt 50 °C erhitzt. Anstatt des Pinakolesters der Formel (XXXV-B-A) können weitere, dem Fachmann geläufige, Ester der Boronsäure sowie die freie Boronsäure verwendet werden. Als Lösungsmittel eignen sich Methanol, Dioxan, Isopropanol, THF, Wasser oder Gemische hiervon. Bevorzugt wird ein Gemisch aus Methanol und Wasser, besonders be vorzugt ein Gemisch aus Methanol und Wasser im Verhältnis 10:1 verwendet. Als Basen eignen sich KOH, K2CO3, NaHC03 oder Triethylamin, bevorzugt wird KOH verwendet. Nach wässriger Aufarbei tung kann das entsprechende Tosylat in guter Ausbeute und hoher Enantiomerenreinheit isoliert werden.
In WO 2007/057643 wird die Reaktion von fluorierten Phenylboronsäuren oder deren Ester mit a,b- ungesättigten Propensäureester-Derivaten in Gegenwart von chiralen Rhodium (I) Katalysatorenkom plexen und einer Base dargestellt. Die Selektion des gewünschten Enantiomers findet im Stand der Technik durch eine Racematspaltung statt, so dass mehr als die Hälfte des Produktes bei der Trennung der Enantiomere verworfen werden muss. Die maximale Ausbeute in diesem Schritt beträgt daher 50%. Im vorliegenden erfindungsgemäßen Verfahren entsteht das gewünschte Enantiomer direkt durch einen enantioselektiven Reaktionsschritt mit einer Ausbeute von 77% und einer Enantiomerenreinheit von 97,1%. Im erfindungsgemäßen Verfahren kann auf die Trennung der Enantiomere mittels präparativer HPLC an chiraler Phase verzichtet werden, die technisch sehr aufwendig und durch den hohen Verbrauch an Lö sungsmitteln und chiraler Phase kostenintensiv ist. Die Skalierbarkeit der enantioselektiven Reaktion ist im Vergleich zu einer chromatographischen Trennung deutlich effizienter durchzuführen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (III), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (XXXIV)
Figure imgf000056_0001
(XXXIV) in welcher R1 (Ci-C i)-Alkyl bedeutet, unter Ausschluss von Sauerstoff, bevorzugt bei einer Temperatur von 40°C bis 1 lO°C, mit einem geeig neten Metallprecursor, einem geeigneten Dien-Liganden, einer geeigneten Base und einer Verbindung der Formel (XXXV-A) oder (XXXV-B)
Figure imgf000056_0002
in welcher
R4, R5, R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-Gi)-Alkyl bedeuten, zur Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000056_0003
in welcher
R1 (Ci-C i)-Alkyl bedeutet, umgesetzt wird. Bevorzugt werden als Metallprecursor zur Herstellung der Verbindung der Formel (III) [Rh(CH2=CH2)2Cl]2, [Rh(coe)2CI]2 oder [Rh(acac)(CH2=CH2)2], als Dien-Liganden die Verbindungen der Formel (XXXVII), (XXXVIII), (XXXIX), (XXXX) und (XXXXI) und als Base KOH, K2CO3, NaHCCh, NaHCO, oder Triethylamin eingesetzt. Besonders bevorzugt wird als Metallprecursor zur Herstellung der Verbindung der Formel (III) [Rh(CH2=CH2)2Cl]2, als Dien-Ligand (l S,4S)-2,5-Diphenylbicyclo[2.2.2]octa-2,5-dien (XXXVII) und als Base KOH eingesetzt.
Gegenstand der Offenbarung sind auch alle Kombinationen der genannten Metallprecursoren und Dien- Liganden zur Herstellung der Verbindung der Formel (III). Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (III), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (XXXIV)
Figure imgf000057_0001
(XXXIV) in welcher
R1 (Ci-C i)-Alkyl bedeutet, bei einer Temperatur von 40°C bis l lO°C, bevorzugt bei einer Temperatur von 50°C, mit [Rh(CH2=CH2)2Cl]2, (l S,4S)-2,5-Diphenylbicyclo[2.2.2]octa-2,5-dien der Formel (XXXVII), KOH und einer Verbindung der Formel (XXXV-A) oder (XXXV-B)
Figure imgf000057_0002
in welcher
R4, R5, R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C i)-Alkyl bedeuten, zur Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000058_0001
in welcher
R1 (Ci-C4)-Alkyl bedeutet, umgesetzt wird. Die Umsetzung der Verbindung der Formel (XXXIV) zur Verbindung der Formel (III) findet bevorzugt mit einer Verbindung der Formel (XXXV-B-A) statt.
Die Angabe von Äquivalenten (eq) für Reaktanten bezieht sich auf das molare Verhältnis dieser Stoff bezogen auf das umzusetzende Edukt.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Kombinationen der vorhergehend vorgestellten Teilreaktionen zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) in kristalliner Modifikation 1 (1-1).
WO 2012/139888 offenbart die Verbindung der Formel (I) als amorphen Feststoff. Abbildung 1 zeigt ein Röntgendiffraktogramm der Verbindung der Formel (I), welche nach der in WO 2012/139888 be schriebenen Synthese hergestellt wurde. Für die Entwicklung einer Arzneiform, enthaltend Verbindung der Formel (I) in fester Form, besteht ein hoher Bedarf dafür, dass man die Verbindung der Formel (1) reproduzierbar in einer definierten kristallinen Form isoliert. Die Verbindung der Formel (1) konnte in kristalliner Form der Modifikation 1 (1-1) mit den oben beschriebenen Verfahren isoliert werden. Über raschend zeigt die kristalline Form der Modifikation 1 (1-1) eine reproduzierbare Bioverfügbarkeit, bes sere Eigenschaften für die Formulierung von Arzneiformen und zeigt eine höhere thermodynamische Stabilität. Die Verbindung (1) in der kristallinen Modifikation 1 (1-1) zeichnet sich durch eine höhere Stabilität und insbesondere dadurch aus, dass sie im Mikronisierprozess stabil ist und somit keine Umwandlung und Rekristallisation stattfindet.
Die Verbindung der Formel (1) lässt sich nach oben beschriebenen Verfahren hersteilen. Modifikation 1 (1-1) hat ein charakteristisches Röntgendiffraktogramm, gekennzeichnet durch die Reflexe (2 Theta) 7,0; 8,2; 11,1; 14,7; 17,2; 17,5; 18,7 und 19,8 sowie ein charakteristisches IR-Spektrum, gekennzeichnet durch die Bandenmaxima (in cm 1) 1709, 1660, 1534, 1491, 1263, 1167, 1131, 1093 und 1016 (Tabellen 1 und 2, Abbildungen 1 und 2).
Messparamater der Röntgendiffraktometrie für die Messung der Verbindung der Formel (I) in amorpher Form und kristalliner Form der Modifikation 1 (1-1):
Anodenmaterial Cu
K-Alphal [Ä] 1,54060
Generatoreinstellung 40 mA, 40 kV
Primärstrahl-Monochromator fokussierender Röntgenspiegel
Probendrehung Ja
Scan Achsen Gonio
Start Position [°2Th.] 2.0066
End Position [°2Th.] 37.9906
Tabelle 1: Röntgendiffraktometrie Verbindung der Formel (I) in der Modifikation 1 (1-1)
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Messbedingungen für die IR-Spektroskopie für die Messung der Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form der Modifikation 1 (1-1):
IR:
Gerät Broker Tensor 37
Anzahl Scans 64
Auflösung 2 cm 1
Apertur 4 mm
Technik Diamant ATR-Einheit
Tabelle 2: IR-Spektren der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation 1 (1-1)
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Abbildung 1: Röntgendiffraktogramm der Verbindung der Formel (I) in amorpher Form
Abbildung 2: Röntgendiffraktogramm der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation 1 (1-1) Abbildung 3: IR-Spektrum der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation 1 (1-1)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die Verbindung der Formel (1) und dessen Verbindung der For mel (1) in kristalliner Form der Modifikation 1 (1-1) wirken als Aktivator der löslichen Guanylatcyclase und zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum. Sie eignen sich da her zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Men- sehen und T ieren. Tm Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindem, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheit lichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Be handlung" verstanden.
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Er findung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krank heit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu er fahren, zu erleiden oder zu haben.
Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen potente Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase dar. Sie führen zu einer Gefäßrelaxation, zu einer Thrombozytenaggregationshemmung und zu einer Blut drucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses und der Mikrozirkulation. Diese Wirkungen sind über eine direkte, Häm-unabhängige Aktivierung der löslichen Guanylatcyclase und ei nen intrazellulären cGMP -Anstieg vermittelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich in besonderem Maße zur Behandlung und/oder Prä vention von kardiovaskulären, kardiopulmonalen, kardiorenalen, thromboembolischen, fibrotischen und pulmonalen Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher zur Behandlung und/oder Prävention von kardio vaskulären und kardiopulmonalen Erkrankungen, wie beispielsweise Bluthochdruck (Hypertonie), Herz insuffizienz, koronare Herzerkrankung, und instabile Angina pectoris, pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) und sekundäre Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), renale Hypertonie, periphere und kar diale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmusstörungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio -ventrikuläre Blockaden des Grades I-III, supraventriku läre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhofflattern, Kammerflimmem, Kammerflattem, ventrikuläre Tachyarrhythmie, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhofs und des Ventrikels, AV- junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus-Syndrom, Synkopen, AV-Rnoten-Reentry-Tachykardie, Wolff- Parkinson-White-Syndrom, akutes Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikardi tis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Boxerkardiomyopathie, Aneurysmen, Schock wie kardiogener Schock, septischer Schock und anaphylaktischer Schock, ferner zur Behandlung und/oder Prävention von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Himschlag, Herzhypertrophie, transistorische und ischämische Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Himödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz bedingtes Ödem, periphere Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, mikro- und makro vaskuläre Schädigungen (Vaskulitis), sowie zur Verhinderung von Restenosen beispielsweise nach Thrombolyse-Therapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), percutan-transluminalen Koro narangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen.
Aufgrund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von verschiedenen Erkrankungen und krankheitsbedingten Zuständen, insbeson dere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primären und sekundären Formen der pulmonalen Hy pertonie, der akuten pulmonalen Hypertonie, insbesondere des Akuten Atemnotsyndroms ( acute respi ratory distress sydrom - ARDS), des Akuten Lungenschadens ( acute lung injury - AL1) und des Atem notsyndroms des Neugeborenen ( infant respiratory distress syndrom - 1RDS), Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, thromboembolischen Erkrankungen, lschämien, Gefäßerkrankungen, Mikrozirku lationsstörungen, Niereninsuffizienz, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose. lm Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff pulmonale Hypertonie sowohl primäre als auch sekundäre Unterformen hiervon, wie sie nach der Dana Point-Klassifikation gemäß ihrer jeweili gen Ätiologie definiert worden sind (D. Montana und G. Simonneau et al.: A.J. Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 3rd edition, Hodder Arnold Publ. 2011, S. 197-206; Hoeper M.M. et al. 2009). Hierzu gehört insbesondere in Gruppe 1 die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH), zu der unter anderem die idiopathischen und die familiären Formen zählen (1PAH bzw. FPAH). Des Weiteren umfasst PAH auch die persistierende pulmonale Hypertonie bei Neugeborenen sowie die assoziierte pulmonal-arterielle Hypertonie (APAH), welche assoziiert ist mit Kollagenosen, kon genitalen systemisch-pulmonalen Shuntvitien, portaler Hypertension, HlV-lnfektionen, der Einnahme bestimmter Drogen und Medikamente (z.B. von Appetitzüglern), mit Erkrankungen mit einer signi fikanten venösen/kapillären Beteiligung wie der pulmonal-venookklusiven Erkrankung und der pul monal-kapillären Hämangiomatose, oder mit anderen Erkrankungen wie Schilddrüsenerkrankungen, Glykogenspeicherkrankheiten, Morbus Gaucher, hereditärer Teleangiektasie, Hämoglobinopathien, myeloproliferativen Erkrankungen und Splenektomie. ln Gruppe 2 der Dana Point-Klassifikation wer den PH-Patienten mit einer ursächlichen Linksherzerkrankung, wie ventrikulären, atrialen oder valvulä ren Erkrankungen, zusammengefasst. Gruppe 3 umfasst Formen der pulmonalen Hypertonie, die mit ei ner Lungenerkrankung, wie z.B. chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), interstitieller Lun genkrankheit (1LD), Lungenfibrose (1PF), und/oder einer Hypoxämie (z.B. Schlafapnoe-Syndrom, alve- oläre Hypoventilation, chronische Höhenkrankheit, anlagebedingte Fehlbildungen) assoziiert sind. Zur Gruppe 4 zählen PH-Patienten mit chronisch-thrombotischen und/oder embolischen Erkrankungen, z.B. bei thromboembolischer Obstruktion von proximalen und distalen Lungenarterien (CTEPH) oder bei nicht-thrombotischen Embolisierungen (z.B. infolge von Tumorerkrankungen, Parasiten, Fremdkörpern). Seltenere Formen der pulmonalen Hypertonie, wie z.B. bei Patienten mit Sarkoidose, Histiozytose X oder Lymphangiomatose, sind in der Gruppe 5 zusammengefasst.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Herzinsuffizienz" sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz wie auch spezifische oder verwandte Krankheits formen hiervon, wie akute dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffi zienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kar diomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herz insuffizienz bei Herzklappenfehlem, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aorten klappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonalklap penstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffi zienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen sowie diastolische und systoli sche Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF), Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF).
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prä vention von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen, Hypolipoproteinämien, Dyslipidämien, Hy- pertriglyceridämien, Hyperlipidämien, kombinierten Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien, Abetali- poproteinämie, Sitosterolämie, Xanthomatose, Tangier-Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas) sowie des Metabolischen Syndroms eingesetzt werden.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von pri märem und sekundärem Raynaud-Phänomen, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio, Hörstörungen, Tinnitus, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischen Neu ropathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, dem diabetischen Fußsyndrom, Gangrän, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose sowie von rheumatischen Er krankungen verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus zur Verhinderung von ischämie- und/oder reperfusionsbedingten Schädigungen von Organen oder Geweben sowie als Zusatzstoffe für Perfusions - und Konservierungslösungen von Organen, Organteilen, Geweben oder Gewebeteilen menschlichen o- der tierischen Ursprungs, insbesondere bei chirurgischen Eingriffen oder im Bereich der Transplantati onsmedizin, Verwendung finden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich außerdem zur Behandlung und/oder Prävention von Nierenerkrankungen, insbesondere von Niereninsuffizienz und Nierenversagen. Im Sinne der vorliegen den Erfindung umfassen die Begriffe Niereninsuffizienz und Nierenversagen sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen (chronic kidney disease; CKD) hiervon wie auch diesen zugrundelie gende oder verwandte Nierenerkrankungen, wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, ob struktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomeruloskle rose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantat- Abstoßung und Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel-induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, diabetische Nierenkrankheit (DKD), proteinurischen Nierenerkrankungen, durch akutes Nierenversagen induzierte chronische Niereninsuffizienz, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, fokale segmen- tale Glomerulosklerose (FSGS), hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diag nostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen, beispielsweise Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilata tion, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Be handlung und/oder Prävention von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, beispielsweise Hyper tonie, Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (beispielsweise Hyper- kalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Kohlenhydrat-Metabolismus.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen des Urogenitalsystems geeignet, beispielsweise benignes Prostata- Syndrom (BPS), be nigne Prostatahyperplasie (BPH), benigne Prostatavergrößerung (BPE), Blasenentleerungsstörungen (BOO), untere Hamwegssyndrome (LUTS), neurogene überaktive Blase (OAB), Inkontinenz, bei spielsweise Misch-, Drang-, Stress- oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmer zen sowie erektile Dysfunktion und weibliche sexuelle Dysfunktion.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung und/oder Prävention von asth matischen Erkrankungen, chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD), des akuten Atemwegs syndroms (ARDS) und der akuten Lungenschädigung (ALI), alpha-l-Antitrypsin-Defizienz (AATD), Lungenfibrose, idiopathischer pulmonaler Fibrose (IPF), Lungenemphysem (beispielsweise durch Ziga rettenrauch induziertes Lungenemphysem) und zystischer Fibrose (CF). Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämp fung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP-Systems ge kennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrations leistung, Lemleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Si tuationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", altersassoziierte Lem- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierte Gedächtnisverluste, vaskuläre Demenz, Schädel-Him- Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post traumatisches Schädel-Him-Trauma, allgemeine Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzheimer'sche Krankheit, Demenz mit Lewy- Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschließlich des Pick's-Syndroms, Parkin - son'sche Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolate- ralsklerose (ALS), Huntington'sche Krankheit, Demyelinisation, Multiple Sklerose, thalamische Dege neration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV-Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral-nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittel- aufnahme.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der cerebralen Durch blutung und stellen somit wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Him-Traumas. Ebenso können die erfindungs gemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen anti-inflammatorische Wirkung und können da her als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prävention von Sepsis (SIRS), multi plem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzün dungen (IBD, Morbus Crohn, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Hauterkrankungen und entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner zur Behandlung und/oder Prävention von fibro tischen Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Nieren, des Kno chenmarks und insbesondere der Leber, sowie von dermatologischen Fibrosen und fibrotischen Erkran kungen des Auges geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "fibrotische Er krankungen" insbesondere solche Erkrankungen wie Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, En- domyokardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, sys- temische Sklerose, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung, Naevi, diabetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (beispielsweise Sarkoidose). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenso verwendet werden zur Förderung der Wundheilung, zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, beispielsweise nach Glaukom-Operationen, und zu kosmetischen Zwecken bei alternder und verhornter Haut.
Des Weiteren eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von ophthalmologischen Erkrankungen, worunter im Sinne der Erfindung beispielsweise die folgenden Erkrankungen zu verstehen sind: altersbedingte Makuladegeneration (AMD) einschließlich trockener (nicht-exsudativer) und feuchter (exsudativer, neovaskulärer) AMD, choroidale Neovaskularisierung (CNV), choroidale neovaskuläre Membranen (CNVM), zystoides Makula-Ödem (CME), epiretinale Membranen (ERM) und Makula-Perforationen, Myopie-assoziierte choroidale Neovaskularisierung, an- gioide und vaskuläre Streifen, Retina-Ablösung, diabetische Retinopathie, diabetisches Makula-Ödem (DME), atrophische und hypertrophische Veränderungen des retinalen Pigmentepithels, retinaler Venen verschluss, choroidaler retinaler Venenverschluss, Makula-Ödem, Makula-Ödem assoziiert mit retina lem Venenverschluss, Retinitis pigmentosa, Stargardt'sche Erkrankung, Frühgeborenen-Retinopathie, Glaukom, entzündliche Erkrankungen des Auges, beispielsweise Uveitis, Skleritis oder Endophthalmitis, Katarakt, Refraktionsanomalien, beispielsweise Myopie, Hyperopie, Astigmatismus oder Keratokonus, komeale Angiogenese als Folge von beispielsweise Keratitis, Hornhaut-Transplantation oder Kerato- plastie, komeale Angiogenese als Folge von Hypoxie (beispielsweise durch extensives Tragen von Kon taktlinsen), Pterygium conjunctivae, subkomeales Ödem und intrakomeales Ödem.
Aufgrund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Behand lung und/oder Prävention von kardiovaskulären und kardiopulmonalen Erkrankungen wie primären und sekundären Formen der pulmonalen Hypertonie, Herzinsuffizienz, Angina pectoris und Hypertonie so wie von thromboembolischen Erkrankungen, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Mikrozirkulationsstörun gen, Niereninsuffizienz, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver bindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver bindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, ins besondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver bindungen in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prä vention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prä vention von Sichelzellenanämie, wobei traumatisierte Patienten einen synthetischen Blutersatzstoff erhalten, und zur Konservierung von Blutersatzstoffen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver bindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, wobei die Herstellung eines Flüssigaerosols mit Hilfe eines Aerosolgenerators erfolgt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver bindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, wobei der Zusatz von ß-Cyclodextrin, ausgewählt aus einer Liste enthaltend unsubstitu iertes ß-Cyclodextrin, Methyl-ß-cyclodextrin und (2-Hydroxypropyl)-ß-cyclodextrin, in der pharmazeu tischen Formulierung den systemischen Blutdruck nicht verändert.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver bindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, wobei der Zusatz von ß-Cyclodextrin, ausgewählt aus einer Liste enthaltend unsubstitu iertes ß-Cyclodextrin, Methyl-ß-cyclodextrin und (2-Hydroxypropyl)-ß-cyclodextrin, in der pharmazeu tischen Formulierung das pharmakokinetische Profil der Verbindung der Formel (I) nicht verändert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirk stoffen eingesetzt werden. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, ent haltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirk stoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als ge eignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: • organische Nitrate und NO-Donatoren, beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosor bidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-l, sowie inhalatives NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE-4-Inhibitoren wie Roflumilast oder Revamilast und PDE-5- Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil, Udenafil, Dasantafil, Avanafil, Mirodenafil oder Lodenafil;
• NO -unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der Guanylatcyclase, insbesondere Riociguat, Nelociguat, Vericiguat sowie die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 , WO 03/095451, WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 und WO 2012/059549;
• Prostacyclin- Analoga und IP-Rezeptor-Agonisten, beispielhaft und vorzugsweise Iloprost, Beraprost, Treprostinil, Epoprostenol, NS-304, Selexipag oder Ralinepag;
• Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisen- tan, Macicentan oder Sitaxsentan;
• Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase (HNE), beispielhaft und vorzugsweise Sivelestat oder DX-890 (Reltran);
• die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, insbesondere aus der Gruppe der Tyro sinkinase-Inhibitoren, beispielhaft und vorzugsweise Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Regorafenib, Sorafenib, Sunitinib, Cediranib, Axitinib, Telatinib, Imatinib, Brivanib, Pazopanib, Vatalanib, Gefi- tinib, Erlotinib, Lapatinib, Canertinib, Lestaurtinib, Pelitinib, Semaxanib, Masitinib oder Tandutinib;
• Rho-Kinase-Inhibitoren, beispielhaft und vorzugsweise Fasudil, Y-27632, SLx-2l 19, BF-66851, BF- 66852, BF-66853, KI-23095 oder BA-1049;
• anti-obstruktiv wirkende Mittel, wie sie beispielsweise zur Therapie einer chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) oder eines Asthma bronchiale eingesetzt werden, beispielhaft und vor zugsweise inhalativ oder systemisch angewendete beta-Rezeptor-Mimetika (z.B. Bedoradrin) oder inhalativ angewendete anti-muscarinerge Substanzen;
• entzündungshemmmende und/oder immunsuppressive Mittel, wie sie beispielsweise zur Therapie ei ner chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD), eines Asthma bronchiale oder einer Lungen fibrose eingesetzt werden, beispielhaft und vorzugsweise systemisch oder inhalativ angewendete Corticosteroide, Flutiform, Pirfenidon, Acetylcystein, Azathioprin oder BIBF-l 120; • Chemotherapeutika, wie sie beispielsweise zur Therapie von Neubildungen (Neoplasien) der Lunge oder anderer Organe eingesetzt werden;
• Wirkstoffe, die zur systemischen und/oder inhalativen Behandlung von Lungenerkrankungen einge setzt werden, beispielsweise bei zystischer Fibrose (alpha-l -Antitrypsin, Aztreonam, Ivacaftor, Lu- macaftor, Ataluren, Amikacin, Levofloxacin), chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD) (LAS40464, PT003, SUN-101), akutem Atemwegssyndrom (ARDS) und akuter Lungenschädigung (ALI) (Interferon-beta-la, Traumakine), obstruktiver Schlafapnoe (VI-0521), Bronchiektasie (Manni- tol, Ciprofloxacin), Bronchiolitis obliterans (Cyclosporin, Aztreonam) und Sepsis (Pagibaximab, Vo- luven, ART-123);
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombo zytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium- Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin- Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten sowie der Diuretika; und/oder
• den Fetstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der
Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren, beispielhaft und vorzugsweise HMG- CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, MTP- Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PP AR-delta- Agonisten, Cholesterin-
Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure- Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten;
• Wirkstoffe, die die Neoangiogenese hemmen, beispielhaft und vorzugsweise Inhibitoren der VEGF- und/oder PDGF-Signalwege, Inhibitoren der Integrin-Signalwege, Inhibitoren der Angiopoietin-Tie- Signalwege, Inhibitoren der PI3K-Akt-mTor-Signalwege, Inhibitoren des Ras-Raf-Mek-Erk- Signalwegs, Inhibitoren der MAPK-Signalwege, Inhibitoren der FGF-Signalwege, Inhibitoren der Sphingosin- l-phosphat-Signalwege, Hemmer der Endothelzellproliferation oder Apoptose- induzierende Wirkstoffe;
• Wirkstoffe, die die Gefäßwanddurchlässigkeit (Ödembildung) verringern, beispielhaft und vorzugs weise Corticosteroide, Inhibitoren des ALKl-Smadl/5-Signalwegs, Inhibitoren der VEGF- und/oder PDGF-Signalwege, Cyclooxygenase-Inhibitoren, Hemmer des Kallikrein-Kinin- Systems oder Inhi bitoren der Sphingosin- l-phosphat-Signalwege; und/oder • Wirkstoffe, die die Schädigung der Netzhaut bei oxidativem Stress verringern, beispielhaft und vor zugsweise Inhibitoren des Komplementsystems, insbesondere Antagonisten des Komplement-C5a- Rezeptors, oder Agonisten des 5-HTiA-Rezeptors;
• Antioxidantien und Radikalfänger; · den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-
Antagonisten, Angiotensin-AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, beta-Rezeptoren-Blocker, alpha- Rezeptoren-Blocker, Diuretika, Phosphodiesterase-Inhibitoren, sGC-Stimulatoren, Verstärker der cGMP-Spiegel, Aldosteron-Antagonisten, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, ECE- Inhibitoren und Vasopeptidase-Inhibitoren; · Antidiabetika, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Insuline und Insulin-Derivate, Sul fonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate, Glukosidase-Inhibitoren, PPAR-gamma-Agonisten, GLP 1 -Rezeptor- Agonisten, Glukagon-Antagonisten, Insulin-Sensitizer, CCK1 -Rezeptor- Agonisten, Leptin-Rezeptor-Agonisten, Kaliumkanal-Antagonisten und der Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind; · Antiinfektiva, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der antibakteriell, antifungisch und/oder antiviral wirksamen Substanzen; und/oder
• Substanzen zur Behandlung des Glaukoms, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Adr- energika, Beta-Blocker, Carboanhydrase-Inhibitoren, Parasympathomimetika und der Prosta glandine. Unter antithrombotisch wirkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen ver standen.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-lnhibitor, beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Melagatran, Dabigatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abci- ximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-lnhibitor, beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban, Apixaban, Fi- dexaban, Razaxaban, Fondaparinux, ldraparinux, DU-l76b, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD- 503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verab reicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem niedermolekularen (low molecular weight, LMW) Heparin- Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calci um-Antagonisten, Angiotensin All-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin- lnhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha-l-Rezeptoren-B locker, beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verab reicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Car vedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin All-Antagonisten, beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-lnhibitor, beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP- 800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, beispielhaft und vorzugsweise Spi ronolacton, Eplerenon oder Finerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, lndapamid, Metolazon, Quinethazon, Acetazolamid, Dichlorphenamid, Methazolamid, Glycerin, lsosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht.
• natriuretische Peptide, wie z.B. "atrial natriuretic peptide" (ANP, Anaritide), "B-type natriuretic pep- tide" oder "brain natriuretic peptide" (BNP, Nesiritide), "C-type natriuretic peptide" (CNP) sowie Urodilatin;
• Hemmstoffe der Endopeptidasen (NEP-lnhibitoren) wie z.B. Sacubitril, Omapatrilat oder AVE- 7688, oder in dualer Kombination (,ARNls‘) mit Angiotensin Rezeptor Blockern (z.B. Valsartan), wie z.B. LCZ696,
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA- Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PP AR-delta- Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, polymeren Gallen säureadsorber, Gallensäure -Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoproteins- Antagonisten verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-5294/4), JJT- 705 oder CETP -vaccine (Avant), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'- Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirom (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-lnhibitor aus der Klasse der Statine, beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavas tatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-lnhibitor, beispielhaft und vorzugsweise BMS-l 88494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-lnhibitor, beispielhaft und vorzugsweise Avasimib, Melinamid, Pacti- mib, Eflucimib oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-lnhibitor, beispielhaft und vorzugsweise lmplitapid, BMS-201038, R- 103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazon oder Ro- siglitazon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta- Agonisten, beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, beispielhaft und vorzugsweise Ezetimib, Tiquesid oder Pamaquesid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-lnhibitor, beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure -Reabsorptionshemmer, beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= 1BAT) -Inhibitoren, z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BAR1-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calci um (CI- 1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfin dungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikations formen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik fünktionierende, die erfin dungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die er findungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthal ten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaft resistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfin dungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Fil me/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intra venös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infüsionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tab letten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transder male therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Ap plikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeig neten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokris talline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Binde mittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Al bumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorga nische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Er gebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 100 mg/kg, vor zugsweise etwa 0,01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirk stoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, wäh rend in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation grö ßerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Bei spiele beschränkt. Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsver hältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig -Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volu- men. Experimentller Teil
Abkürzungen und Akronyme: abs. absolut
acac Acetylacetonato
BINAP (2,2'-Bis(diphenylphosphino)-l , 1’-binaphthyl) cat. katalytisch
CI chemische Ionisation (bei MS)
coe Cycloocten
D Tag(e)
DC Dünnschichtchromatographie
DCM Dichlormethan
DMA Dimethylacetamid
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
ee Enantiomerenüberschuss
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
Ent Enantiomer / enantiomerenrein
eq Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
EtOAc Essigsäureethylester
GC-MS Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
Gew.-% Gewichtsprozent
h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
ID Innendurchmesser
iPrOAc Essigsäureisopropylester
iPrOH Isopropanol
konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
LDA Lithiumdiisopropylamid
LiHMDS Lithium-bis(trimethylsilyl)amid
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
MTBE 2-Methoxy-2-methylpropan NMR Kemresonanzspektrometrie
NMP N-Methyl-2-pyrrolidon
Ph Phenyl
pTsOH p-T oluolsulfonsäure
Rf Retentionsindex (bei DC)
RP-HPLC reversed phase high performance liquid chromatography
RRT relative Retentionszeit
Rt Retentionszeit
RT Raumtemperatur
TESC1 Chlortriethylsilan
THF T etrahydrofuran
v/v Volumen-zu-Volumen-Verhältnis (einer Lösung)
wässr. wässrig, wässrige Lösung
HPLC-. LC-MS- und GC-MS-Methoden:
Methode A:
Instrument: Thermo Fisher-Scientific DSQ; chemische Ionisierung; Reaktantgas NH3; Quellentempera- tur: 200°C; Ionisierungsenergie 70eV.
Methode B:
Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 mih x 0,33 mih; konstanter Fluss mit Helium: 0,88 ml/min; Ofen: 70°C; Inlet: 250°C; Gradient: 70°C, 30°C/min— » 3l0°C (3 min halten). Methode C:
Instrument: Thermo DFS, Trace GC Ultra; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 mhi x 0,33 mhi; konstan ter Fluss mit Helium: 1,20 ml/min; Ofen: 60°C; Inlet: 220°C; Gradient: 60°C, 30°C/min— > 300°C (3,33 min halten).
Methode D: Gerätetyp MS: Thermo Scientific FT-MS; Gerätetyp UHPLC+: Thermo Scientific UltiMate 3000; Säule: Waters, HSST3, 2,1 x 75 mm, C18 1,8 pm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0,01% Ameisensäure; Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0,01% Ameisensäure; Gradient: 0,0 min 10% B— > 2,5 min 95% B— > 3,5 min 95% B; Ofen: 50°C; Fluss: 0,90 ml/min; UV-Detektion: 210 nm/ Optimum Integration Path 210-300 nm
Methode E:
Gerät/Detektor Hochleistungsflüssigkeitschromatograph mit thermostatisiertem Säulenofen, UV- Detektor und Datenauswertesystem. Messwellenlänge: 226, Bandbreite: 6 nm, Säulentemperatur l5°C, Säule: Chiralpak IA, Länge: 250mm, Innendurchmesser: 4,6 mm, Korngröße: 5 mih, Mobile Phase: A: 98% n-Heptan + 0,1% Trifluoressigsäure, B: 2% Isopropanol + 0,1% Trifluoressigsäure, Fluss: l,0ml/min, Laufzeit 20min Equilibrierung: lmin, Prüflösung ca. 2 mg/ml der Substanz in Isopropanol lösen, Injektionsvolumen 10 mΐ. Isomer 3 (Hauptkomponente): 14,39 min (RRT 1,00) Isomer 1 (Enantiomer): 12,35 min (RRT 0,86) Isomer 2: 12,75 min (RRT 0,89), Isomer 4: 16,13 min (RRT 1,12).
Methode F:
Instrument: Thermo Scientific DSQII, Thermo Scientific Trace GC Ultra; Säule: Restek RTX-35MS, 15 m x 200 pm x 0,33 pm; konstanter Fluss mit Helium: 1,20 ml/min; Ofen: 60°C; Inlet: 220°C; Gradient: 60°C, 30°C/min -> 300°C (3,33 min halten).
Methode G:
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1 ,8 mih 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0,25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0,25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0,0 min 95% A— > 6,0 min 5% A— > 7,5 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0,35 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode H:
Stationäre Phase: Zorbax SB-AQ (Länge 100 mm, ID 2,1 mm, Korngröße 1,8 pm); mobile Phase A: 2 mL 70%ige Perchlorsäure / 1 L Wasser; mobile Phase B: Acetonitril; UV-Detektion bei 210 nm; Ofentemperatur: 45 °C, Injektionsvolumen: 1,5 pL; Flussrate: 1,0 mL/min; linearer Gradient in 4 Stufen: 8 % B -> 15 % B (0,70 min), 15 % B -> 42 % B (0,30 min), 42 % B -> 57 % B (2,20 min), 57 % B— > 100 % B (1,80 min), 1,00 min isokratisch bei 100 % B;
Methode I:
Stationäre Phase: Chiralpak AD-H (Länge 250 mm, ID 4,6 mm, Korngröße 5 pm); mobile Phase: 0,2 mL Trifluoressigsäure / 1 mL Wasser / 100 mL 2-Propanol / 900 mL Isohexan; UV-Detektion bei 220 nm; Ofentemperatur: 30 °C, Injektionsvolumen: 5 pL; Flussrate: 1,25 mL/min; isokratisch (20 min); Ausgangsverbindungen und Intermediate
Beispiel 1
Mcthyl-(4-chlornhcnyl )acctat
Figure imgf000081_0001
Zu 10 ml konzentrierter Schwefelsäure (95 - 97%) in 2,4 1 Methanol wurden bei Raumtemperatur 1000,0g 4-Chlorphenylessigsäure gegeben, die Lösung auf 60°C erwärmt und 2 h bei dieser Temperatur gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und 200,0 g Natriumhydrogencarbonat zugege ben. 2050 ml Methanol wurden bei 150 bis 120 mbar abdestilliert, 2210 ml Toluol und 2100 ml Wasser wurden zum Rückstand gegeben und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit einer Lösung von 50 g Natriumhydrogencarbonat in 1000 ml Wasser und zweimal mit jeweils 600 ml Wasser gewa schen und anschließend zu einem Öl eingeengt.
Ausbeute: 1123,2 g (103,8 % d. Th.). Laut NMR enthält das Produkt ca. 3 % Toluol.
!H-NMR (400 MHz, CDCh): 3.59 (s, 2H); 3.69 (s, 3H); 7.20-7.80 (m, 4H). GC-MS (Methode B) Rt = 4,06 min; 184.0 [M]+.
Beispiel 2
Methyl-2-(4-chlorphenyl)-4.4.4-trifluor-3-hvdroxy-3-methylbutanoat (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000081_0002
Methode A: 1489,5 ml (2,38 mol, 1,1 eq) n-Butyllithium (1,6 N) in Hexan wurden auf -l0°C gekühlt und
402,1 g (2,49 mol, l,l5eq) Hexamethyldisilazan innerhalb von 1,5 h bei -10 bis -3°C zugegeben. Die resultierende Suspension wurde lOmin bei -6°C gerührt, es wurden 600 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das Gemisch auf -72°C gekühlt. Innerhalb von 90 min wurden 400,0 g (2,17 mol) Methyl-(4- chlorphenyl)acetat bei max. -65°C zugegeben und 0,5 h bei -78°C gerührt. Innerhalb 2,5 h wurde eine Lösung von 375,4 g (3,25 mol, l,5eq) l,l,l-Trifluoraceton in 400 ml Tetrahydrofuran zugegeben und 10 min gerührt. Anschließend wurden 1000 ml (5 mol) Salzsäure (5N) innerhalb von 5 min bei max. 0°C zugegeben, das Gemisch auf 22°C erwärmt und 0,5 h gerührt. Die Phasen wurden ge trennt, die organische Phase wurde mit 500 ml Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50°C zu einem Öl eingeengt.
Ausbeute: 605,0g (94,1 % d. Th.) Die Substanz liegt als Diastereomerengemisch vor.
‘H-NMR (400 MHz, CDCh): 1.02 (s, 1.9H); 1.55 (s, 1.1H); 1.60 (br. S, 0.4H), 3.60 (s, 0.3H); 3.72 (s, 3H); 3.78 (s, 0.7H); 3.94 (s, 0.3H) 5.48 (s, 0.6H) 7.30 - 7.40 (m, 4H).
GC-MS (Methode C) Rt = 4,52 min, 296.0 [M]+; 4,84 min, 296.0 [M]+.
Methode B: 59,5 kg (0,140 kmol) n-Butyllithium (1,6 M in Hexan) wurden in einen Rührwerkskessel auf 0°C ge kühlt und 23,6 kg (0,146 kmol) Hexamethyldisilazan zudosiert. Es wurde 10 min nachgerührt und 21,4 kg Tetrahydrofuran zudosiert. Bei -70°C wurden 24,0 kg (0,127 kmol) Methylchlorphenylacetat zudo siert und das Reaktionsgemisch 3 h gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 25,0 kg (0,218 kmol) Trifluoraceton in 20,9 kg Tetrahydrofuran bei -70°C zudosiert, das Reaktionsgemisch auf -2°C tempe- riert und 30,0 kg Wasser zudosiert. Bei l0°C wurden 5,3 kg Ethylacetat zugegeben und die Phasen ge trennt. Die organische Phase wurde mit
0,9 kg Natriumhydrogencarbonat in 35,2 kg Wasser und anschließend mit 17,6 kg Wasser sowie 29,8 kg Salzsäure (16,9 %ig) und 14,7 kg Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde bei 180 bis 100 mbar und einer Manteltemperatur von 40° bis 50°C aufkonzentriert und das ölige Produkt abgefüllt.
Ausbeute: 30,6 kg, 84 %ig bezogen auf Eindampfrückstand (68 % d. Th.)
Eine Probe wurde im Vakuum aufkonzentriert und der Eindampfrückstand zu 84% bestimmt.
MS (DCI) (Methode A): 297.1 [M+H]+; 314.1 [M+NH4] +. Beispiel 3
Methyl-2-(4-chlorphenyl)-4.4.4-trifluor-3-methylbut-2-enoat (Isomerengemisch)
Figure imgf000083_0001
in einem Rührwerkskessel wurden 151,3 kg Pyridin und 59,5 kg (0,170 kmol) Methyl-2-(4- chlorphenyl)- 4,4,4-trifluor-3-hydroxy-3-methylbutanoat vorgelegt und flüchtige Anteile bis zum Errei chen einer Sumpftemperatur von 38°C bei 50 mbar abdestilliert. Bei 20°C wurden 39,1 kg (0,306 kmol) Phosphoroxychlorid zudosiert. Es wurde auf Rückflußtemperatur erwärmt und 1 ,5 h nachgerührt. Das
Gemisch wurde auf 80°C gekühlt und 112 kg Wasser zudosiert (stark exotherm). Bei 20°C wurden
151,4 kg Ethylacetat zugegeben, die abgetrennte organische Phase wurde mit 38,9 kg Salzsäure (3,6%ig) und 38,2 kg Wasser gewaschen und bei 60 bis 30mbar und einer Manteltemperatur von 45°C bis 55°C aufkonzentriert. Zum Rückstand wurden 26,7 kg Tetrahydrofuran gegeben und die Lösung ab gefüllt.
Ausbeute: 37,5kg Lösung, Ausbeute ca. 79% d. Th.
Das Produkt besteht aus einem Isomerengemisch. GC MS (Methode B) Rt = 3,93 min, 278.1 [M]+; 3,97 min, 278.1 [M]+; 4,12 min, 278.1 [M]+;
Beispiel 4
Methyl-2-(4-chlorphenyl)-4.4.4-trifluor-3-methylbut-3-enoat (Diastereomer engemisch)
Figure imgf000083_0002
57,8 kg (0,136 kmol) n-Butyllithium (1,6 M in Hexan) wurden in einen Rührwerkskessel auf 0°C ge- kühlt und 51,1 kg Tetrahydrofuran zugegeben. Es wurden 15,3 kg (0,150 kmol) Diisopropylamin zudo siert und das Gemisch auf -75°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurde eine Lösung von 18,9 kg (0,068 kmol) Methyl-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbut-2-enoat (Isomerengemisch) in 19 kg Tetra hydrofuran zudosiert und das Reaktionsgemisch 1 h gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 16,3 kg (0,272 kmol) Essigsäure in 32,6 kg Tetrahydrofuran zudosiert. Bei lO°C wurden 72,5 kg Wasser und 65,3 kg Ethylacetat zugegeben, es wurden 54,8 kg Salzsäure (18 %ig) zudosiert und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde bei 30 mbar und einer Manteltemperatur von 60°C aufkonzentriert. Der Rückstand (18,4 kg) wurde mit 3,7 kg Polyethylenglycol 400 verdünnt und das Produkt am Dünn- Schichtverdampfer bei einer Manteltemperatur von l45°C/l bis lOmbar destilliert.
Ausbeute: 13,6 kg (72 % d. Th.)
GC-MS (Methode B) Rt = 3,98 min, 278.1 [M]+.
Beispiel 5
Methyl-2-(4-chlorphenyl)-4.4.4-trifluor-3-methylbutanoat (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000084_0001
Zu einer Lösung von 7,3 kg (0,026 kmol) Methyl-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbut-3-enoat (XXIII) in 7,0 kg Methanol wurden 0,5 kg Katalysator (5 % Platin auf Kohle, 50 % wasserfeucht) gege ben und bei 50°C/80 bar hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung abgefüllt.
GC MS (Methode B) Rt = 4,00 min, 280.1 [M]+; 4,03 min, 280.1 [M]+. Beispiel 6 rcl-(2R.3S )-2-(4-Chlornhcnyl )-4.4.4-trifluor-3-mcthylbutansäurc (Enantiomer engemisch)
Figure imgf000084_0002
Zu einer Lösung von 19,8 kg (0,071 kmol) Methyl-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoat in 36,3 kg Methanol wurden bei 20°C 22,9 kg (0,127 kmol) Natriummethylat 30 %ig in Methanol dosiert und das Gemisch 1,5 h gerührt. Anschließend wurden 118,7 kg Wasser zudosiert, 0,5 h gerührt und Leichtsieder bis zu einer Sumpftemperatur von 97°C abdestilliert. Während der Destillation wurden 29,7 kg Wasser zudosiert. Es wurde auf 5°C abgekühlt, der ausgefallene Feststoff wurde isoliert und mit 16 kg kaltem Wasser gewaschen. Das Feuchtprodukt wurde in 91,3 kg Wasser suspendiert, bei 20°C wur den 13,1 kg Salzsäure (20 %ig) zudosiert und die Suspension 2 h gerührt. Der Feststoff wurde isoliert, mit 38,8 kg Wasser gewaschen und bei reduziertem Druck bei einer Manteltemperatur von 50°C mit Stickstoffschleppgas getrocknet. Ausbeute: 10,1 kg (53,5% d. Th.)
!H-NMR (400 MHz, DMSO-i e): 0.78 (d, 3H); 0.89 (m, 2H); 3.14 - 3.39 (m, 1H); 3.68 (m, 1H); 7.29 - 7.55 (m, 4H); 12.82 (br. s, 1H).
LC-MS (Methode D) Rt=l,85 min, 265.0243 [M-H]
Beispiel 7 (2S.3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4.4.4-trifluor-3-methylbutansäure - Chininsalz
Figure imgf000085_0001
Zu 17,6 kg (0,054 kmol) Chinin in 173,8 kg Ethanol wurde bei Rückflußtemperatur eine Lösung von 19,3 kg (0,072 kmol) rel-(2R,3S)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure in 92,5 kg Etha nol dosiert und 10 min gerührt. Innerhalb von 2,5 h wurde auf 0°C gekühlt, 1 h bei dieser Temperatur gerührt, der Feststoff isoliert und mit 69 kg Ethanol und 33,3 kg Wasser gewaschen. Der Filterkuchen wurde anschließend in 236,3 kg Wasser und 630,9 kg Methanol auf Rückflußtemperatur erhitzt und 0,5 h gerührt. Anschließend wurde innerhalb von 5 h auf 0°C abgekühlt, 1 h gerührt, der Feststoff isoliert, mit einer Lösung von 20,3 kg Methanol und 7,6 kg Wasser und anschließend mit 33,3 kg Wasser gewa schen. Der Filterkuchen wurde anschließend in 98,3 kg Wasser und 481,4 kg Ethanol auf Rückflußtem- peratur erhitzt und 0,5 h gerührt. Anschließend wurde innerhalb von 5 h auf 0°C abgekühlt, 1 h gerührt, der Feststoff isoliert, mit einer Lösung von 21 kg Ethanol und 6,6 kg Wasser und anschließend mit 33,3 kg Wasser gewaschen und im Vakuum (30 mbar) bei einer Manteltemperatur von 50°C mit Stickstoff schleppgas getrocknet.
Ausbeute: 15,5 kg (35,3% d. Th.) lH NMR (400 MHz, DMSO-ifc): 0.77 (d, 3H); 1.50 - 1.84 (m, 5H); 2.21 - 2.37 (m, 1H); 2.54 - 2.74 (m, 1H); 2.96 - 3.08 (m, 1H); 3.08 - 3.42 (m, 13H incl. H20); 3.62 (d, 1H); 3.88 (s, 3H); 4.87 - 5.06 (m, 2H); 5.31 - 5,43 (m, 1H); 5.79 - 5.94 (m,lH); 5.77 (br. s,lH); 7.33 - 7.44 (m, 5H); 7.46 - 7.56 (m, 2H); 7.93 (d, 1H); 8.69 (d, 1H). LC-MS (Methode D) Rt=0,80 min 325.1 [M+H]+(Chinin); 1,85 min 531.0 [2M-H]- 265.0 [M-H] 221.0 [M-CO2-H] ( 2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure).
HPLC (Methode E): 99,5 % ee
Beispiel 8
(2S.3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4.4.4-trifluor-3-methylbutansäure
Figure imgf000086_0001
Zu 32,1 kg (0,053 kmol) (2S,3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure - Chininsalz (1 : 1) in 268 kg Wasser wurden bei 20°C 27,8 kg (0,190 kmol) Salzsäure (25 %ig) dosiert und das Ge misch 2,5 h gerührt. Der Feststoff wurde isoliert und mit 82,5 kg Wasser gewaschen und im Vakuum (30 mbar) bei einer Manteltemperatur von 50°C mit Stickstoffschleppgas getrocknet. Ausbeute: 14,4 kg (100% d. Th.)
HPLC (Methode E): 99,1 % ee lH NMR (400 MHz, DMSO-ifc) 0.78 (d, 3H) 3.11 - 3.38 (m, 1H); 3.68 (d, 1H); 7.29 - 7.54 (m, 4H); 12.83 (br s, 1H).
LC-MS (Methode D) Rt=l,85 min 265.0 [M-H]\ Beispiel 9
(2E)-3-Cyclopropylprop-2-enosäure-tert.-butylester
Figure imgf000086_0002
KOtBu (384 g, 3,42 mol) wurde in 4 1 Toluol suspendiert und bei l5°C bis 30°C mit (Diethoxyphospho- ryl)essigsäure-tert.-butylester (864 g, 3,42 mol) versetzt. Nach 1 h wurde der Ansatz auf 0°C abgekühlt und mit in 800 ml Toluol gelöstem Cyclopropancarbaldehyd (200 g, 2,85 mol) gelöst. Es wurde 2 h nachgerührt und dann mit 5 1 NTECl-Lösung (20%) versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 4 1 NaCl-Lösung (20%) gewaschen und eingeengt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit einer kleinen Menge kaltem Toluol gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 286 g eines Feststoffs erhielt (Ausbeute 60% d. Th.).
GC MS (Methode F) Rt = 1,21 min, M+ = 168,1;
!H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 0,63 (m, 2H); 0,89 (m, 2H); 1,41 (s, 9H); 1,60 (m, 1H); 5,82 (d, 1 H); 6,28 (dd, 1H).
Beispiel 10
3-(3-Amino-4-chlorphenyl)-3-cyclopropylpropansäure-tert.-butylester-4-methylbenzolsulfonat
Figure imgf000087_0001
(+,-)-BINAP (29 g, 0,00575eq) und [Rh(COD)Cl] 2 (9,8 g, 0,0025eq) wurden an der Luft 15 min in 1 1 THF gerührt. In einem anderen Gefäß wurden 1,33 kg (2E)-3-Cyclopropylprop-2-ensäure-tert.- butylester (7,92 mol), 630 g KOH (9,51 mol), 2,21 kg 3-Amino-4-chlorphenylboronsäurepinakolester (8,72 mol) und 9,7 ml l,5-Cyclooctadien (0,0leq) unter Stickstoff in einer Mischung von 9,3 1 THF und 730 ml iPrOH suspendiert. Diese Mischung wurde auf 60°C erhitzt und mit der Katalysatormischung versetzt. Es wurde weitere 9 h bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt und mit 8 1 Wasser versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit 2,7 1 EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 2,7 1 konzentrierter NaCl- Lösung gewaschen. Diese Lösung wurde in das Gefäß zurückgegeben und bei l5°C bis 20°C portions weise mit 2,11 kg (11,1 mol) pTsOH versetzt. Nach 1 h wurde die Suspension filtriert und das Produkt mit EtOAc gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 3,4 kg (93% d. Th.) eines Feststoffs erhielt. ‘H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 0,07 (m, 1H); 0,21 (m, 1H); 0,32 (m, 1H); 0,50 (m, 1H); 0,93 (m, 1H); 1,28 (s, 9H); 2,11 (m, 1H); 2,29 (s, 3H); 2,49 (dd, 1H); 2,59 (dd, 1 H); 6,54 (d, 1H); 6,73 (d, 1H); 7,12 (m, 3H); 7,47 (d, 2H).
Beispiel 11 3-(3-Amino-4-chlorphenyl)-3-cyclopropylpropansäure
Figure imgf000088_0001
1,90 kg 3-(3-Amino-4-chlorphenyl)-3-cyclopropylpropansäure-tert.-butylester-4-methylbenzolsulfonat und 154 g pTsOH (0,2eq) wurden bei 22°C in 3,8 1 HOAc suspendiert. Die Suspension wurde auf 60°C erhitzt und 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt und mit 8,6 1 Wasser versetzt und der pH-Wert wurde mit 6,5 kg konzentrierter Natronlauge (45 %) NaOH auf pH=l2 eingestellt. Die wässrige Phase wurde zwei Mal mit iPrOAc (3,8 1 und 0,8 1) extrahiert. Die wässrige Lösung wurde mit konzentrierter wässriger Salzsäure (32%ig) versetzt, und 3,5 1 DCM wurden zugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit 0,8 1 Wasser gewaschen. Die rohe Lösung wurde in die anschließende Kristallisation eingesetzt. Zur Kristallisation wurden drei rohe Lösungen vereinigt. Das DCM wurde abgezogen, und 2,9 1 Methyl- cyclohexan wurden zugegeben. Die Suspension wurde eingeengt und mit 2,9 1 Methylcyclohexan ver setzt. Dieser Arbeitsschritt wurde wiederholt, wobei Methylcyclohexan abgezogen und weitere 2,9 1 zu gesetzt wurden. Nach der letzten Zugabe von Methylcyclohexan wurde das Methylcyclohexan im Va kuum abgezogen, und 0,6 1 DCM und 0,6 1 Methylcyclohexan wurden zugegeben. Die Lösung wurde bei 45°C mit 2 g kristallinem Produkt angeimpft. Die Suspension wurde auf 0°C abgekühlt, mit Methyl cyclohexan gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 2,23 kg (78% d. Th.) eines Feststoffs erhielt.
'H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 0,07 (m, 1H); 0,21 (m, 1H); 0,31 (m, 1H); 0,48 (m, 1H); 0,92 (m, 1H); 2,11 (m, 1H); 2,55 (dd, 1H); 2,61 (dd, 1 H); 6,44 (dd, 1H); 6,65 (d, 1H); 7,06 (d, 1H). Beispiel 12
(3S)-3-(3-Amino-4-chlorphenyl)-3-cyclopropylpropansäure-(lS,2R)-l-amino-2,3-dihydro-lH-inden-2- ol
Figure imgf000089_0001
1,40 kg 3-(3-Amino-4-chlorphenyl)-3-cyclopropylpropansäure wurden in 15,5 kg Acetonitril und 1 1
Wasser suspendiert. Die Mischung wurde auf 60°C erhitzt und mit 0,7 kg (lS,2R)-(-)-cis-l-Amino-2- Indanol versetzt. Die Reaktionsmischung wurde angeimpft und über 5 h langsam auf 22°C abgekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert, in 12 kg Acetonitril und 0,8 1 Wasser suspendiert und auf 75°C erhitzt. Weiteres Acetonitril und Wasser 3,8 1 (9,5 : 0,5; ACN : Wasser) wurden zugesetzt, bis sich eine klare Lösung gebildet hatte. Die Lösung wurde mit kristallinem Produkt angeimpft und die Suspension wurde über 6 h auf 22°C abgekühlt. Die Suspension wurde auf 0°C abgekühlt, 1 h gerührt, filtriert und mit Acetonitril gewaschen. Das gebildete Indanolsalz wurde im Vakuum getrocknet, wodurch man 880 g (39% d. Th.) eines Feststoffs erhielt.
HPLC MS (Methode G) Rt = 0,84 min, MH+ = 240,1; 'H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 0,06 (m, 1H); 0,21 (m, 1H); 0,30 (m, 1H); 0,47 (m, 1H); 0,90 (m, 1H); 2,15 (q, 1H); 2,48 (m, 2 H); 2,78 (d, 1H); 2,96 (dd, 1 H); 4,12 (s, 1H); 4,28 (s, 1H); 6,45 (dd, 1H); 6,66 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,18 (m, 3H); 7,34 (m, 1H).
Beispiel 13
(3S)-3-(3-Amino-4-chlorphenyl)-3-cyclopropylpropansäurehydrochlorid
Figure imgf000089_0002
Zur Salzspaltung wurden mehrere Chargen des Indanolsalzes zusammengegeben. 1,35 kg (3S)-3-(3- Amino-4-chlorphenyl)-3-cyclopropylpropansäureindanolsalz wurden in 13,5 1 EtOAc und 6,75 1 Wasser suspendiert und mit 610 ml HCl (16 % in Wasser) versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die organi sche Phase wurde zwei Mal mit Wasser (2 x 3,4 1 Wasser) gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch man 860 g (100 % d. Th.) eines öligen Produkts erhielt.
Die freie Aminosäure 860g wurde in 1,9 1 EtOAc gelöst und mit 900 ml HCl in Dioxan (4 M) versetzt. Das Produkt wurde ab filtriert, mit EtOAc gewaschen und getrocknet, wodurch man 936 g (94 % d. Th.) eines Feststoffs mit einer Enantiomerenreinheit von 99,4 % erhielt.
HPLC MS (Methode G) Rt = 0,84 min, MH+ = 240,1; ^-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 0,09 (m, 1H); 0,23 (m, 1H); 0,32 (m, 1H); 0,50 (m, 1H); 0,93 (m, 1H); 2,16 (q, 1H); 2,55 (dd, 1H); 2,63 (dd, 1 H); 6,64 (m, 1H); 6,84 (m, 1H); 7,17 (m, 1H).
Beispiel 14
(3S)-3-(4-Chlor-3-{[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3- cyclopropylpropansäure
Figure imgf000090_0001
Methode A:
(2S,3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure (1,43 kg) wurde in 6,6 kg THF suspendiert und mit 28 g DMF versetzt. Bei 20°C wurde Oxalsäurechlorid (680 g) zugefügt und es wurde weitere 45 min gerührt. In einem anderen Gefäß wurde (3S)-3-(3-Amino-4-chlorphenyl)-3-cyclopropylpropansäure- hydrochlorid (1:1) (1,48 kg) in 6,6 kg THF suspendiert und bei 20°C mit 3,45 kg Diisopropylethylamin versetzt. Bei dieser Temperatur wurde TESC1 (1,05 kg) zugefügt, und es wurde 1 h nachgerührt. Die TES-geschützte Aminosäure wurde bei 0°C langsam zum Säurechlorid gegeben und das leere Gefäß wurde mit 1 kg THF gewaschen. Nach 1,5 h Rühren wurden EtOAc (6,2 kg) und 2 N HCl (7,4 kg) zu gegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit weiteren 7,4 kg 2 N HC1- Lösung und zwei Mal mit 7,4 kg l0%iger NaCl-Lösung in Wasser gewaschen. Die Lösung wurde fil- triert und mit EtOAc gewaschen. Das EtOAc wurde im Vakuum abgezogen und 13,6 kg Heptan wurden zugefügt. Die Destillation wurde fortgesetzt, und weitere 5,5 kg Heptan wurden zugefügt. Die Reakti onsmischung wurde bei 55°C angeimpfit und langsam auf 0°C abgekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Heptan gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 1,72 kg (67 % d. Th.) des gewünsch ten Produkts als Feststoff erhielt. ^-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 0,07 (m, 1H); 0,23 (m, 1H); 0,28 (m, 1H); 0,49 (m, 1H); 0,80 (d, 3H); 0,94 (m, 1H); 2,24 (m, 1H); 2,56 (dd, 1H); 2,64 (dd, 1 H); 3,37 (m, 1 H); 4,13 (d, 1 H); 7,10 (dd, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,46 (m, 4H); 9,83 (s, 1H); 12,04 (s, 1H).
Methode B:
(3S)-3-(4-Chlor-3-{[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3- cyclopropylpropansäure-tert.-butylester (160 g) wurde in 2,2 kg Dioxan gelöst und mit 670 g HCl (32 % in Wasser) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 50°C erhitzt und 12 h gerührt. Nach dem Abküh len auf RT wurden 349 g Heptan und 844 g Wasser zugefügt und die Phasen wurden getrennt. Die wäss rige Phase wurde mit einer Mischung von 228 g Heptan und 495 g MTBE extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 1,3 kg Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Zwei dieser Ansätze wurden vereinigt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das Rohprodukt wurde bei 40°C in 220 g MTBE und 96 g Heptan gelöst. Diese Lösung wurde bei 50°C langsam zu 3897 g Heptan gege ben. Die Mischung wurde mit 1,5 g Produkt angeimpft und langsam auf 0°C abgekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Heptan gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 250 g (88 % d. Th.) als Feststoff erhielt. ^-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 0,07 (m, 1H); 0,23 (m, 1H); 0,28 (m, 1H); 0,49 (m, 1H); 0,80 (d, 3H); 0,94 (m, 1H); 2,24 (m, 1H); 2,56 (dd, 1H); 2,64 (dd, 1 H); 3,37 (m, 1 H); 4,13 (d, 1 H); 7,10 (dd, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,46 (m, 4H); 9,83 (s, 1H); 12,04 (s, 1H).
Beispiel 15
(3S)-3-(3-Amino-4-chlorphenyl)-3-cyclopropylpropansäure-fert.-butylester
Figure imgf000092_0002
806 mg (lS,4S)-2,5-Diphenylbicyclo[2.2.2]octa-2,5-dien (3,12 mmol, 0,01 leq) und 1,16 g [Rh(CH2=CH2)2Cl] 2 (2,97 mmol, 0,0leq) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 30 min in 35 ml Me- OH gerührt. In einem anderen Kolben wurden 50 g (297 mmol) (2E)-3-Cyclopropylprop-2-ensäure-tert.-butylester, 82,9 g (327 mmol) (3-Amino-4-chlorphenylboransäurepinakolester und 1,67 g KOH (29,7 mmol) unter einer Stickstoffatmosphäre in MeOH (350 ml) und Wasser (35 ml) suspendiert und auf 50°C erhitzt. Die Katalysatorlösung wurde zugefügt, und es wurde weitere 17 h gerührt. Wasser und EtOAc (150 ml) wurden zugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit 73,5 g pTsOH (386 mmol) versetzt und der gebildete Feststoff wurde isoliert, mit EtOAc gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 107 g (77% d. Th.) mit einem Enantiomerenüberschuss von 97,1 % erhielt.
Beispiel 16
(3S)-3-(4-Chlor-3-{[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3- cyclopropylpropansäure-tert.butylester
Figure imgf000092_0001
(2S,3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure (104 g, 389 mmol) wurde in 1 1 THF sus pendiert und mit 2 ml DMF versetzt. Bei 20°C wurde mit Oxalsäurechlorid (54 g, 428 mmol) versetzt und es wurde weiter 45 min gerührt. In einem anderen Gefäß wurde (3S)-3-(3-Amino-4-chlorphenyl)-3-cyclopropylpropansäure-tert.- butylester (115 g, 389 mmol) in 1 1 THF gelöst und bei 20°C mit 114 m Pyridin (3,89 mol) versetzt. Bei dieser Temperatur wurde langsam mit dem Säurechlorid versetzt, und es wurde 1 h nachgerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 800 ml 20 %iger Citronensäure gequencht und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde weiter mit 800 ml 20%-iger Citronensäure und Wasser (2 x 800 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abgedampfit und der Rückstand wurde in 160 ml MTBE und 650 ml Heptan gelöst. Die Reaktionsmischung wurde auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt und lang sam auf RT abgekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Heptan gewaschen und im Vakuum getrock net, wodurch man 183 g (86% d. Th.) eines Feststoffs erhielt. ^-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 0,07 (m, 1H); 0,22 (m, 1H); 0,30 (m, 1H); 0,50 (m, 1H); 0,80 (d, 3H); 0,94 (m, 1H); 2,20 (m, 1H); 2,52 (dd, 1H); 2,62 (dd, 1 H); 3,36 (m, 1 H); 4,13 (d, 1 H); 7,11 (dd, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,46 (m, 4H); 9,80 (s, 1H)

Claims

Patentansprüche
Verfahren zur Herstellung von (35)-3-(4-Chlor-3-{[(25,,3/?)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3- methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclopropylpropansäure (I) in kristalliner Modifikation 1 (I- 1), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000094_0001
in einem inerten Lösungsmittel, ausgewählt aus einer Liste enthaltend Heptan, 2-Methoxy-2- methylpropan, Ethanol, Essigsäureethylester oder Gemischen dieser Lösungsmittel, bei einer Temperatur von 20°C bis l20°C gerührt und gegebenenfalls nach Abkühlen die Verbindung (I- 1) isoliert wird. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000094_0002
unter basenfreien Bedingungen und unter Einsatz einer Silizium-organischen Verbindung mit der Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000094_0003
(VH), oder einem Salz dieser Verbindung, umgesetzt wird und unter Abspaltung der Silyl-Schutzgruppe in wässriger saurer Lösung zur Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000095_0001
reagiert.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000095_0002
(V), in welcher R1 (Ci-C4)-Alkyl bedeutet, in Gegenwart von Dioxan und Salzsäure zur Verbindung der Formel (I) umsetzt wird.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000096_0001
in welcher
R1 (Ci-C i)-Alkyl bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000096_0002
unter basenfreien Bedingungen mit der Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000096_0003
in welcher
R1 (Ci-C i)-Alkyl bedeutet,
umgesetzt wird.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (II) dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (XXVI)
Figure imgf000097_0001
(XXVI), in welcher
R2 (Ci-C4)-Alkyl bedeutet, mit Natriummethylat in Methanol und anschließender Zugabe von Wasser zu den Verbindungen der Formel (II-Na) und (II-A-Na)
Figure imgf000097_0002
(II-Na), und (II-A-Na), umgesetzt werden, welche als Feststoffe ausfallen und nach Versetzen mit einer verdünnten Mi neralsäure zu den Verbindungen der Formel (II) und (II -A)
Figure imgf000097_0003
umgesetzt werden und in einem weiteren Schritt mit einer Lösung von Chinin umgesetzt werden, wobei die Verbindung der Formel (Il-Ch)
Figure imgf000097_0004
(Il-Ch), ausfällt und durch Zugabe von verdünnter Mineralsäure zur Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000098_0001
umgesetzt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5 wobei die Aufreinigung der Verbindung der Formel (Il-Ch) in ei nem ersten Schritt durch Kristallisation in einem Gemisch aus Wasser und Methanol in Verhält- nis 1 : 1 bis 1 :5 und in einem zweiten Schritt durch Kristallisation in einem Gemisch aus Wasser und Ethanol in V erhältnis 1 : 1 bis 1 : 10 vorgenommen wird.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XXVI) dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (XXIV)
Figure imgf000098_0002
(XXIV), in welcher
R2 (Ci-C i)-Alkyl bedeutet, mit einer Lithiumamid-Base umgesetzt wird und die Hydrolyse zur Verbindung der Formel (XXV)
Figure imgf000098_0003
(XXV), in welcher
R2 (Ci-C i)-Alkyl bedeutet, durch Versetzen mit einer organischen Säure einem inerten Lösungsmittel und in einem weiteren Schritt durch Zugabe einer Mineralsäure vorgenommen wird und in einem weiteren Schritt in ei ner Hydrierungsreaktion zur Verbindung der Formel (XXVI)
Figure imgf000099_0001
(XXVI), in welcher
R2 (Ci-C4)-Alkyl bedeutet, umgesetzt wird.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (VII), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (XXXIV)
Figure imgf000099_0002
(XXXIV), in welcher
R1 (Ci-C i)-Alkyl bedeutet, mit einer Base, einem protischen Lösungsmittel, 1,5-Cyclooctadien, [Rh(COD)Cl]2 und einer Verbindung der Formel (XXXV-A) oder (XXXV-B)
Figure imgf000099_0003
in welcher R4, R5, R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C i)-Alkyl be deuten, zur Verbindung der Formel (III -rac)
Figure imgf000100_0001
(III-rac), in welcher
R1 (Ci-C i)-Alkyl bedeutet, umgesetzt wird und nach Esterspaltung zur Verbindung der Formel (VII-rac),
Figure imgf000100_0002
(VH-rac), mit einer Lösung von (1 S,2R)-(-)-cis-l -Amino-2-indanol zur Verbindung der Formel (VII-I)
Figure imgf000100_0003
(VII-I), umgesetzt wird und in einem weiteren Schritt durch Zugabe von verdünnter Mineralsäure die Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000101_0001
oder ein Salz dieser Verbindung, erhalten wird.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (III) nach Anspruch 6, dadurch gekenn- zeichnet, dass die Verbindung der Formel (XXXIV)
Figure imgf000101_0002
(XXXIV), in welcher
R1 (Ci-C i)-Alkyl bedeutet, unter Ausschluss von Sauerstoff mit einem geeigneten Metallprecursor, einem geeigneten Dien- Liganden, einer geeigneten Base und einer Verbindung der Formel (XXXV-A) oder (XXXV-B)
Figure imgf000101_0003
in welcher
R4, R5, R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C i)-Alkyl be deuten, zur Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000102_0001
in welcher
R1 (Ci-C i)-Alkyl bedeutet, umgesetzt wird. 10. (35)-3-(4-Chlor-3- {[(25,,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)- 3-cyclopropylpropansäure in kristalliner Modifikation 1 (1-1)
Figure imgf000102_0002
dadurch gekennzeichnet, dass das Röntgendiffraktogramm der Verbindung Peakmaxima des 2 Theta Winkels bei 7,0; 8,2; 11,1 ; 14,7; 17,2; 17,5; 18,7; 19,8 zeigt. 11. (35)-3-(4-Chlor-3- {[(25,,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-
3-cyclopropylpropansäure in kristalliner Modifikation 1 (1-1)
Figure imgf000103_0001
dadurch gekennzeichnet, dass das IR-Spektrum der Verbindung Bandenmaxima bei 1709, 1660, 1534, 1491, 1263, 1167, 1131, 1093, 1016 cm 1 zeigt.
PCT/EP2018/082526 2017-12-01 2018-11-26 Verfahren zur herstellung von (3s)-3-(4-chlor-3-{[(2s,3r)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclopropylpropansäure und dessen kristalline form für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff WO2019105881A1 (de)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18814516.3A EP3717480A1 (de) 2017-12-01 2018-11-26 Verfahren zur herstellung von (3s)-3-(4-chlor-3-{[(2s,3r)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclopropylpropansäure und dessen kristalline form für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff
JP2020529297A JP2021504396A (ja) 2017-12-01 2018-11-26 （３ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２ｓ，３ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロ−プロピルプロパン酸を製造する方法及び医薬成分として使用するためのその結晶質形態
RU2020121714A RU2020121714A (ru) 2017-12-01 2018-11-26 Способ получения (3s)-3-(4-хлор-3-{ [(2s,3r)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино} фенил)-3-циклопропилпропановой кислоты и её кристаллической формы для применения в качестве фармацевтического активного вещества
SG11202004577VA SG11202004577VA (en) 2017-12-01 2018-11-26 Method for producing (3s)-3-(4-chlor-3-{[(2s,3r)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclo-propylpropanoic acid and the crystalline form thereof for use as a pharmaceutical ingredient
PE2020000635A PE20211391A1 (es) 2017-12-01 2018-11-26 Procedimiento para la preparacion de (3s)-3-(4-cloro-3-{[(2s,3r)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluor-3-metilbutanoil]amino}fenil)-3-acido ciclopropilpropanoico y su forma cristalina para uso como principio activo farmaceutico
BR112020010837-5A BR112020010837A2 (pt) 2017-12-01 2018-11-26 processo para preparar ácido (3s)-3-(4-cloro-3-{[(2s,3r)- 2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoil]amino}fenil)-3-ciclopropilpropanoico e sua forma cristalina para uso como composto farmaceuticamente ativo
KR1020207018515A KR20200094762A (ko) 2017-12-01 2018-11-26 제약 성분으로서 사용하기 위한 (3s)-3-(4-클로르-3-｛[(2s,3r)-2-(4-클로르페닐)-4,4,4-트리플루오르-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-3-시클로-프로필프로판산 및 그의 결정질 형태를 제조하는 방법
CN201880077741.6A CN111433204A (zh) 2017-12-01 2018-11-26 制备用作药物活性物质的(3s)-3-(4-氯-3-{[(2s,3r)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-3-环丙基丙酸及其结晶形式的方法
CA3083986A CA3083986A1 (en) 2017-12-01 2018-11-26 Method for producing (3s)-3-(4-chlor-3-{[(2s,3r)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclo-propylpropanoic acid and the crystalline form thereof for use as a pharmaceutical ingredient
US16/767,724 US11332435B2 (en) 2017-12-01 2018-11-26 Method for producing (3S)-3-(4-chloro-3-{[(2S,3R)-2-(4- chlorophenyl)-4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclo-propylpropanoic acid and the crystalline form thereof for use as a pharmaceutical ingredient
AU2018374452A AU2018374452A1 (en) 2017-12-01 2018-11-26 Method for producing (3S)-3-(4-Chlor-3-{[(2s,3r)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclo-propylpropanoic acid and the crystalline form thereof for use as a pharmaceutical ingredient
MX2020005646A MX2020005646A (es) 2017-12-01 2018-11-26 Procedimiento para la preparacion de (3s)-3-(4-cloro-3-{[(2s,3r)-2 -(4-clorofenil)-4,4,4-trifluor-3-metilbutanoil]amino}fenil)-3-aci do ciclo-propilpropanoico y su forma cristalina para uso como principio activo farmaceutico.
IL274715A IL274715A (en) 2017-12-01 2020-05-17 A method for producing (3s)-3-(4-chloro-3-{[(2s,3r)-2-(4-chlorophenyl)-4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3- Cyclopropylpropanoic acid and its crystalline form for use as a pharmaceutical ingredient
CONC2020/0006789A CO2020006789A2 (es) 2017-12-01 2020-05-29 Procedimiento para la preparación de (3s)-3-(4-cloro-3-{[(2s,3r)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluor-3-metilbutanoil]amino}fenil)-3-ácido ciclopropilpropanoico y su forma cristalina para uso como principio activo farmacéutico
US17/722,849 US20220234996A1 (en) 2017-12-01 2022-04-18 Method for Producing (3S)-3-(4-chloro-3-{[(2S,3R)-2-(4-chlorophenyl)-4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclo-propylpropanoic Acid and the Crystalline Form Thereof for Use as a Pharmaceutical Ingredient

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17204842 2017-12-01
EP17204842.3 2017-12-01

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US16/767,724 A-371-Of-International US11332435B2 (en) 2017-12-01 2018-11-26 Method for producing (3S)-3-(4-chloro-3-{[(2S,3R)-2-(4- chlorophenyl)-4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclo-propylpropanoic acid and the crystalline form thereof for use as a pharmaceutical ingredient
US17/722,849 Division US20220234996A1 (en) 2017-12-01 2022-04-18 Method for Producing (3S)-3-(4-chloro-3-{[(2S,3R)-2-(4-chlorophenyl)-4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclo-propylpropanoic Acid and the Crystalline Form Thereof for Use as a Pharmaceutical Ingredient

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2019105881A1 true WO2019105881A1 (de) 2019-06-06

Family

ID=60543435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2018/082526 WO2019105881A1 (de) 2017-12-01 2018-11-26 Verfahren zur herstellung von (3s)-3-(4-chlor-3-{[(2s,3r)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclopropylpropansäure und dessen kristalline form für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff

Country Status (20)

Country Link
US (2) US11332435B2 (de)
EP (1) EP3717480A1 (de)
JP (1) JP2021504396A (de)
KR (1) KR20200094762A (de)
CN (1) CN111433204A (de)
AR (1) AR113852A1 (de)
AU (1) AU2018374452A1 (de)
BR (1) BR112020010837A2 (de)
CA (1) CA3083986A1 (de)
CL (1) CL2020001420A1 (de)
CO (1) CO2020006789A2 (de)
IL (1) IL274715A (de)
JO (1) JOP20200133A1 (de)
MX (2) MX2020005646A (de)
PE (1) PE20211391A1 (de)
RU (1) RU2020121714A (de)
SG (1) SG11202004577VA (de)
TW (1) TW201936568A (de)
UY (1) UY37987A (de)
WO (1) WO2019105881A1 (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020020789A1 (de) 2018-07-24 2020-01-30 Bayer Aktiengesellschaft Oral applizierbare pharmazeutische darreichungsform mit modifizierter freisetzung
US11377417B2 (en) 2011-04-13 2022-07-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Branched 3-phenylpropionic acid derivatives and their use

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112998965B (zh) * 2021-02-22 2022-02-08 杭州可靠护理用品股份有限公司 具有粪便提示功能的婴儿纸尿裤
WO2024099361A1 (zh) * 2022-11-08 2024-05-16 南京明德新药研发有限公司 一种烷基羧酸类化合物的晶型及其应用

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2174491A (en) 1985-04-24 1986-11-05 Univ Strathclyde A displacement measuring system
GB2179941A (en) 1985-09-04 1987-03-18 Nat Res Dev Pesticidal aromatic fluorine containing esters
WO2000006569A1 (de) 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Mit sechsgliedrigen heterocyclischen ringen kondensierte substituierte pyrazolderivate
WO2000006568A1 (de) 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolderivate
WO2002042301A1 (de) 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue pyridin-substituierte pyrazolopyridinderivate
WO2003095451A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Healthcare Ag Carbamat-substituierte pyrazolopyridine
WO2007057643A1 (en) 2005-11-16 2007-05-24 Astrazeneca Ab Process for preparing beta- (fluorophenyl) -propanoate ester derivatives
WO2011051165A1 (de) * 2009-10-28 2011-05-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-phenylpropionsäuren und ihre verwendung
WO2011147809A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-fluor-1h-pyrazolopyridine und ihre verwendung
WO2012004258A1 (de) 2010-07-09 2012-01-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Annellierte pyrimidine und triazine und ihre verwendung zur behandlung bzw. prophylaxe von herz-kreislauf-erkrankungen
WO2012028647A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische aza-heterocyclen und ihre verwendung
WO2012059549A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-fluor-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre verwendung
WO2012139888A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Verzweigte 3-phenylpropionsäure-derivate und ihre verwendung

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101235024A (zh) * 2008-02-01 2008-08-06 中国科学院上海有机化学研究所 一类苯并二氢吡喃类化合物、合成方法和用途
KR20130136504A (ko) * 2010-12-07 2013-12-12 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 치환된 1-벤질사이클로알킬카르복실산 및 그의 용도

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2174491A (en) 1985-04-24 1986-11-05 Univ Strathclyde A displacement measuring system
GB2179941A (en) 1985-09-04 1987-03-18 Nat Res Dev Pesticidal aromatic fluorine containing esters
WO2000006569A1 (de) 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Mit sechsgliedrigen heterocyclischen ringen kondensierte substituierte pyrazolderivate
WO2000006568A1 (de) 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolderivate
WO2002042301A1 (de) 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue pyridin-substituierte pyrazolopyridinderivate
WO2003095451A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Healthcare Ag Carbamat-substituierte pyrazolopyridine
WO2007057643A1 (en) 2005-11-16 2007-05-24 Astrazeneca Ab Process for preparing beta- (fluorophenyl) -propanoate ester derivatives
WO2011051165A1 (de) * 2009-10-28 2011-05-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-phenylpropionsäuren und ihre verwendung
WO2011147809A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-fluor-1h-pyrazolopyridine und ihre verwendung
WO2012004258A1 (de) 2010-07-09 2012-01-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Annellierte pyrimidine und triazine und ihre verwendung zur behandlung bzw. prophylaxe von herz-kreislauf-erkrankungen
WO2012028647A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische aza-heterocyclen und ihre verwendung
WO2012059549A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-fluor-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre verwendung
WO2012139888A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Verzweigte 3-phenylpropionsäure-derivate und ihre verwendung

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment", 2011, HODDER ARNOLD PUBL., pages: 197 - 206
A. GERLACH; U. SCHULZ, SPECIALITY CHEMICALS MAGAZINE, vol. 24, no. 4, 2004, pages 37 - 38
A. LEGGIO ET AL: "One-pot synthesis of amides from carboxylic acids activated using thionyl chloride", RSC ADVANCES, vol. 6, no. 41, 1 January 2016 (2016-01-01), pages 34468 - 34475, XP055560032, DOI: 10.1039/C5RA24527C *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11377417B2 (en) 2011-04-13 2022-07-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Branched 3-phenylpropionic acid derivatives and their use
WO2020020789A1 (de) 2018-07-24 2020-01-30 Bayer Aktiengesellschaft Oral applizierbare pharmazeutische darreichungsform mit modifizierter freisetzung

Also Published As

Publication number Publication date
JOP20200133A1 (ar) 2020-05-31
US11332435B2 (en) 2022-05-17
CO2020006789A2 (es) 2020-08-31
AR113852A1 (es) 2020-06-17
TW201936568A (zh) 2019-09-16
MX2022012998A (es) 2022-11-08
SG11202004577VA (en) 2020-06-29
JP2021504396A (ja) 2021-02-15
CL2020001420A1 (es) 2020-10-23
MX2020005646A (es) 2020-08-20
UY37987A (es) 2019-06-28
KR20200094762A (ko) 2020-08-07
US20210179541A1 (en) 2021-06-17
PE20211391A1 (es) 2021-07-27
RU2020121714A (ru) 2022-01-04
BR112020010837A2 (pt) 2020-11-10
CA3083986A1 (en) 2019-06-06
IL274715A (en) 2020-07-30
EP3717480A1 (de) 2020-10-07
CN111433204A (zh) 2020-07-17
AU2018374452A1 (en) 2020-06-04
US20220234996A1 (en) 2022-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2697191B1 (de) Verzweigte 3-phenylpropionsäure-derivate und ihre verwendung
EP3717480A1 (de) Verfahren zur herstellung von (3s)-3-(4-chlor-3-{[(2s,3r)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclopropylpropansäure und dessen kristalline form für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff
EP2493845B1 (de) Substituierte 3-phenylpropionsäuren und ihre verwendung
EP2699578B1 (de) Fluoralkyl-substituierte pyrazolopyridine und ihre verwendung
EP2852573B1 (de) N-[3-(2-carboxyethyl)phenyl]-piperidin-1-ylacetamid- derivate und ihre verwendung als aktivatoren der löslichen guanylatcyclase
CA2721098C (en) Oxo-heterocyclic substituted carboxylic acid derivates and the use thereof
WO2012076466A2 (de) Substituierte 1-benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre verwendung
EP2576547A1 (de) Substituierte 5-fluor-1h-pyrazolopyridine und ihre verwendung
WO2016016287A1 (de) Verfahren zur herstellung von (4s)- 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amid und dessen aufreinigung für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff
WO2012059549A1 (de) Substituierte 6-fluor-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre verwendung
EP2682394A1 (de) 1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-Triazine Verbindungen und ihre Verwendung zur Behandlung bzw. Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen
DE102009012314A1 (de) Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102012200352A1 (de) Substituierte, annellierte Imidazole und Pyrazole und ihre Verwendung
WO2014131741A1 (de) Benzyl-substituierte pyrazolopyridine und ihre verwendung
EP1966217B1 (de) Neue, acyclisch substituierte furopyrimidin-derivate und ihre verwendung zur behandlung von kardiovaskulären erkrankungen
EP1966218B1 (de) Neue, zyklisch substituierte furopyrimidin-derivate und ihre verwendung zur behandlung von kardiovaskulären erkrankungen
WO2012010578A1 (de) Substituierte methyl-pyrimidin-5-ylcarbamate und ihre verwendung
CA2685134A1 (en) Use of cyclically substituted furopyrimidine derivatives for treating pulmonary arterial hypertonia
DE102010062544A1 (de) Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102011006974A1 (de) Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
WO2009062605A1 (de) Trisubstituierte furopyrimidine und ihre verwendung als aktivatoren des ip-rezeptors
WO2008131858A2 (de) Verwendung acyclisch substituierter furopyrimidin-derivate zur behandlung der pulmonalen arteriellen hypertonie
DE102012200357A1 (de) Fluoralkyl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18814516

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020529297

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3083986

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 122023000042

Country of ref document: BR

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018374452

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20181126

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20207018515

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018814516

Country of ref document: EP

Effective date: 20200701

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112020010837

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112020010837

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20200529