WO2019011415A1 - Solubilisate with curcumin, xanthohumol and licorice root extract - Google Patents

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Definitions

  • the invention relates to a solubilizate with curcumin
  • Xanthohumol and liquorice root extract according to claim 1. Furthermore, the invention relates to a fluid containing such a solubilizate, a capsule filled with such a solubilisate or fluid and a
  • Curcumin is discussed as an active ingredient based on various potential pharmacological properties.
  • Parkinson's for example Parkinson's, Alzheimer's, diabetes, colorectal tumors, pancreatic cancer and
  • liver dysfunction To enter the bloodstream after oral intake, the drug must pass through the intestinal wall, then into the liver
  • the remainder of the total ingested and released in the body active ingredient is either degraded microbially in the intestine or eliminated with the faeces or bile.
  • Licorice flavonoid oil consisting of hydrophobic polyphenols of licorice in medium-chain triglycerides has a weight-reducing effect, which with reduced body fat in
  • Licorice plant (Glycyrhizza glabra) extracted with ethanol, filtered, concentrated and treated with charcoal. After further filtration and concentration, the
  • Extracts ethanol extract further with medium-chain triglycerides (MCT), which have a fatty acid composition of C8: C10 99: 1. Then, the extract was concentrated and filtered to separate insoluble substances. The glabridin concentration was adjusted to 1% with MCT, the polyphenol content in the LFO was about 8%.
  • MCT medium-chain triglycerides
  • Control group significantly decreased after eight weeks of administration. 900 mg / day LFO administration resulted in a significant decrease in the visceral fat area, body weight, BMI and LDL cholesterol
  • Licorice flavonoid oil was prepared as described above and the glabridin concentration was adjusted to 3%. This solution has been named “LFO Concentrate Solution” and has the brand name "KANEKA GLAVONOID TM”. This LFO-concentrated solution contains 30% ethanolic
  • Triglycerides as a vehicle or vehicle respectively
  • Licorice prenyl flavonoids such as glabridin
  • glabridin which are active components of LFO.
  • the LFO-concentrated solution was adjusted to a glabridin concentration of 1% by dilution with further MCT and administered to the test persons via capsule.
  • ⁇ -oxidation is the biochemical degradation mechanism of fatty acids. The term refers to the oxidation occurring at the ⁇ -C atom of the fatty acid.
  • the ß-oxidation was formerly called fatty acid spiral
  • Glavonoid The manufacturer of the commercially available product "Kaneka Glavonoid TM", which is hereinafter referred to by the term “glavonoid”, is referred to in information sheets titled “Licorice extract: Body Shaping” and “Licorice extract: For a healthy liver” in particular pointed out that by a dual mechanism, glavonoid reduces body fat, especially visceral fat. On the one hand is activated by upregulation of genes, the beta-oxidation, on the other hand by
  • Glavonoid reduce next to the visceral
  • Fat and LDL cholesterol also glucose in the blood, triglycerides and oxidative stress.
  • Fat and LDL cholesterol also glucose in the blood, triglycerides and oxidative stress.
  • liver epithelial cells hepatocytes
  • Xanthohumol is a naturally occurring in hops flavonoid. This is a prenylated
  • xanthohumol can protect the nerve cells of the brain and thus possibly could help to slow down the disease in diseases such as Alzheimer's or Parkinson's.
  • PCSK9 a protein that plays an important role in cholesterol levels.
  • a decrease in PCSK9 levels could improve the breakdown of LDL cholesterol from the blood. Oregon State University scientists have demonstrated that
  • Xanthohumol occurs naturally in hops and beer.
  • the highest levels used in the study would be equivalent to a human dose of 350 milligrams per day for one person. However, this value clearly exceeds that which can be achieved by normal food intake. A taking over one Dietary supplements, however, would theoretically be easily possible.
  • the inventor therefore set himself the task of a
  • glavonoid accessible to the human or animal organism.
  • it is one
  • Object of the invention to allow the best possible bioavailability of curcumin, xanthohumol and licorice root extract, especially glavonoid.
  • Xanthohumol with a content of less than or equal to
  • Fluid containing licorice root extract in particular a hydrophobic solution of a liquorice root extract, preferably glavonoid and / or glabridin in an amount of less than or equal to 10% by weight, preferably less than or equal to
  • the solubilizate consists of
  • Xanthohumol with a content of less than or equal to
  • Fluid containing licorice root extract in particular a hydrophobic solution of a liquorice root extract, preferably glavonoid and / or glabridin in an amount of less than or equal to 10% by weight, preferably less than or equal to
  • Polysorbate 20 or a mixture of polysorbate 20 and polysorbate 80 are examples of polysorbate 20 and polysorbate 80.
  • Licorice root extract preferably glavonoid, and pure glabridin, for example, be used dissolved in a particular hydrophobic carrier fluid.
  • glavonoid enriched with glabridin can be used in order to increase the proportion of glabridin in the solubilizate.
  • ethanolic extract of hard resins from hops contains ethanolic extract of hard resins from hops, with xanthohumol in this extract in a concentration in the range between 65 wt .-% and 95 wt .-%, preferably to a concentration in the range of 80 wt .-% to 92 wt .-% is present. It turned out that depending on how much
  • Xanthohumol to be solubilized the mass ratio of emulsifier, in particular polysorbate 80, too
  • Xanthohumol in the range between 35: 1 and 10: 1, preferably in the range between 30: 1 and 12: 1, preferably in the range between 27.3: 1 to 15: 1 can be adjusted.
  • the invention offers the possibility of the mass ratio of emulsifier, in particular polysorbate 80, to curcumin in the range between 50: 1 and 5: 1, preferably in the range between 42: 1 and 10: 1 , preferably in the range between
  • the ratio of emulsifier With regard to the amount of liquorice root extract to be solubilized for the particular application, the ratio of emulsifier,
  • polysorbate 80 containing to fluid
  • Licorice root extract in particular a hydrophobic solution of a liquorice root extract, preferably glavonoid and / or glabridin in the range between 35: 1 and 3: 1, preferably in the range between 30: 1 and 5: 1, preferably in the range
  • Licorice root extract is to be solubilized as a whole, the mass ratio of emulsifier, in particular of
  • Polysorbate 80 to the total mass of curcumin, xanthohumol and Fluid containing licorice root extract in the range between 15: 1 and 3: 1, preferably in the range between 12: 1 and 4: 1, preferably in the range between 10: 1 to 4.3: 1.
  • the emulsifier content, in particular the polysorbate content, according to the invention is at least 70% by weight, preferably in the range between 70% by weight and 95% by weight, more preferably in the range between 71% by weight and
  • the solubilizate contains up to 20% by weight, preferably up to 15% by weight, of ethanol.
  • the addition of ethanol can reduce the proportion of polysorbate, which is an advantage in terms of the ADI value for polysorbate.
  • solubilisate For the formation of stable micelles, depending on which active ingredients are to be solubilized in which amount, it can be helpful that the solubilisate reaches up to
  • Polysorbate can be reduced.
  • solubilizates according to the invention also have a narrow particle size distribution with a small mean in the physiological conditions of a gastric passage
  • the invention advantageously provides solubilisates having very good anti-inflammatory properties
  • CRP C-reactive protein
  • Solubilisats in a dosage of xanthohumol Solubilisats in a dosage of xanthohumol
  • CRP C-reactive protein
  • Body weight ranging from about 3200 pg / mL to about 3600 pg / mL.
  • the antiinflammatory effect measured as the concentration of myeloperoxidase (MPO) in the blood serum of arthritic rats after a single dose of the solubilisate in one
  • Dosage of xanthohumol and curcumin of 5 mg / kg body weight in the range of about 550 mU / mL to about 600 mU / mL is significantly lower than that
  • MPO myeloperoxidase
  • Xanthohumol and native curcumin at a dosage of 5 mg / kg body weight, respectively, ranging from about 1100 mU / mL to about 1300 mU / mL.
  • Xanthohumol and native curcumin at a dosage of 5 mg / kg body weight, respectively, ranging from about 1100 mU / mL to about 1300 mU / mL.
  • Licorice root extract especially a hydrophobic solution of licorice root extract, preferably glavonoid and / or glabridin, should further reduce these levels.
  • the enzyme unit (U) is a unit which has since been replaced by the catalysis to indicate the enzyme activity. Since the numerical values change when the catalysis is used, the enzyme unit (U) is still used in medicine and clinical chemistry.
  • An enzyme unit U corresponds to a micro-mole substrate turnover per minute.
  • compositions of xanthohumol with curcumin and licorice extract compared to non-inventive compositions
  • Bioavailability is the metrologically much easier to determine the turbidity of the solubilizate.
  • This turbidity of the solubilizate according to the invention is less than 5 FNU, preferably less than 2 FNU, measured by
  • the invention also provides a capsule filled with a solubilizate described above, wherein the capsule as
  • Soft gelatin capsule or hard gelatin capsule or as soft, gelatin-free capsule or as a hard, gelatin-free capsule is formed.
  • solubilizate according to the invention can be used in the context of
  • the invention also provides a fluid containing an above
  • solubilisate wherein the fluid is selected from the group consisting of foods
  • the fluid may comprise an aqueous dilution of the solubilizate.
  • the invention also enables the use of a solubilizate or fluid as described above
  • Medicaments for the treatment of inflammatory diseases, cancer, Alzheimer's, Parkinson's, obesity, high cholesterol, elevated blood sugar, metabolic syndrome and / or autoimmune diseases are included in the body.
  • the invention also provides a method for
  • the solubilisate is administered to the patient in a dose of xanthohumol in the range of 0.5 mg / kg
  • Body weight to 1 mg / kg body weight, preferably with a dose of 0.81 mg / kg body weight, especially once a day.
  • the solubilizate is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoe
  • Body weight preferably administered at a dose of 0.81 mg / kg body weight, especially once a day.
  • solubilizate according to the invention with the active ingredients curcumin, xanthohumol and glavonoid, either solubilisates prepared individually can be mixed with one another or a solubilizate containing curcumin, xanthohumol and glavonoid is prepared directly.
  • the invention further provides a method for producing a solubilizate described above
  • Licorice root extract in particular a hydrophobic solution of a liquorice root extract, preferably of glavonoid and / or glabridin, wherein in step a) heating to a temperature in the range of 40 ° C to 62 ° C, preferably to a
  • step b) heating to a temperature in the range of 60 ° C to 75 ° C, preferably to a
  • step c) heating to a temperature in the range of 70 ° C to 92 ° C, preferably to a
  • step d) heating to a temperature in the range of 80 ° C to 97 ° C, preferably to a
  • step b) a step
  • the invention also provides a further possibility for producing a solubilizate described above, namely by mixing a curcumin solubilisate and a
  • Xanthohumol solubilisate and a glavonoid solubilizate in particular in the ratio 1: 1: 1.
  • the curcumin product used was the product "Turmeric Oleoresin Curcumin Powder 95%” having product code EP-5001 from Green Leaf Extraction Pvt Limited, India, India
  • the curcumin powder is CAS No. 458-37-7 is a natural product, which by
  • Solvent extraction of rhizomes of Curcuma Longa is obtained.
  • the curcumin content of the powder is according to the manufacturer at least 95%. This curcumin content is determined by ASTA Method 18.0.
  • Greenleaf can also contain, for example, 95% curcumin extract from Neelam Phyto-extract s, Mumbai, India or curcumin BCM-95-SG or curcumin BCM-95-CG from eurochem GmbH, Gröbenzell, Germany or Curcuma Oleoresin 95% from Henry Lamotte OILS GmbH, Bremen,
  • Xanthohumol source used was the product "Xantho-Flav pur” of the brand “Hopsteiner” from Simon H. Steiner, Hopfen, GmbH, Mainburg, Germany.
  • “Xantho-Flav pure” is a natural product made from hops and the active ingredient is the hops polyphenol xanthohumol
  • Xanthohumol content according to manufacturer's instructions of at least 85%.
  • concentrations of xanthohumol and isoxanthohumol in "Xantho-Flav pure” are quantified by the manufacturer according to the UV spectrophotometric analysis or HPLC EBC 7.8 using external calibration standard pure XN (370 nm) or IX (290 nm).
  • Xantho-Flav pur contains that
  • Glabridin is the product name of a composition of Kaneka Corporation, Osaka, Japan, which contains glabridin as an active ingredient. Glabridin is a flavonoid of the real Licorice (Glycyrrhiza glabra). The product "Kaneka
  • Glavonoid "contains 30% according to the manufacturer
  • Glabridin Licorice extract and 70% cooking oil. "Kaneka glavonoid” is standardized to 3% glabridin, which is the major component of the true licorice polyphenols, according to the manufacturer's instructions The Glabridin CAS # is 59870-68-7.
  • the source of polysorbate 80 was the material "TEGO SMO 80 V FOOD” with the specification code “K04 EU-FOOD” from Evonik Nutrition & Care GmbH, Essen, Germany.
  • Evonik's TEGO SMO 80 V can also be used as polysorbate 80 by TEGO SMO 80 V from InCoPA Gmbh, Illertissen, Germany.
  • glycerin was the product "Glycamed 99.7%” from Glaconchemie GmbH, Merseburg, Germany According to the manufacturer, the glycerol content of this product is at least 99.5%. ethanol
  • ethanol was purchased from Berkel Pbibzische Spritfabrik GmbH & Co. KG. According to the specification for "Neutral Alcohol 1411U taxed", the ethanol content of this product is approximately 94 +/- 1%.
  • NANOFLEX backscatter particle analyzer performed.
  • the measuring principle is based on dynamic light scattering (DLS) in a 180 ° heterodyne backscatter arrangement. With this geometry, the scattered light becomes part of the
  • Heterodyne technique Because of the low light path from 200 microns to 300 microns in the sample, backscattering is beneficial for absorbing and highly concentrated samples.
  • the heterodyne technique enhances the signal-to-noise ratio and the sensitivity of the sub-10 onm range.
  • the laser light is coupled into the Y-fork of an optical fiber. Come back in the same fiber on the
  • Saphir window of the sample chamber partially reflected laser light and the backward scattered from the sample light.
  • Detector in the second branch of the Y-fork receives the interfering signals.
  • Each frequency component represents a Brown 's diffusion constants and can therefore be assigned to a particle size
  • Particle size distribution uses the Stokes-Einstein formula:
  • a temperature sensor is located in the meter near the sapphire window close to the sample.
  • Turbidity meters calibrated with a standard suspension.
  • the display is thus not in the form of the measured light intensity, but as a concentration of
  • Suspension thus means the indication that the liquid in question causes the same light scattering as the standard suspension of the indicated concentration.
  • the internationally defined turbidity standard is Formazin.
  • FNU ie "Formazine Nephelometry Units”. This is the
  • Embodiment 1 For example, in the water treatment used unit for the measurement at 90 ° according to the provisions of the standard ISO 7072.
  • Polysorbate 80 and glycerol are mixed with stirring while heating to a temperature in the range of 48 to 52 ° C to homogenize the mixture well.
  • Ethanol is incorporated with such strong stirring in the polysorbate-glycerol mixture that forms a homogeneous solution.
  • the temperature is kept constant. Then xanthohumol is added to the solution of polysorbate,
  • curcumin powder is incorporated into the xanthohumol solubilizate.
  • the temperature is raised to a value in the range between 78 and 82 ° C.
  • glavonoid is stirred so vigorously that the newly added component of the solubilizate in the fluid introduced homogeneously combines to form the solubilized product.
  • the temperature is further increased to a value in the range between 85 and 98 ° C.
  • the product is a solubilizate with co-micellized
  • Curcumin, xanthohumo1 and glavonoid It is allowed to cool to a maximum of 45 ° C. with stirring and then bottled.
  • this solubilizate was first distilled in a ratio of 1: 500
  • Dilution of the solubilizate of 1.3 FNU which is an average of two measurements (2.5 FNU;
  • Active substances curcumin, xanthohumol and glavonoid, solubilisates according to the invention can also be obtained by mixing
  • Solubilisates of the individual active ingredients are produced.
  • glavonoid may be added to a solubilizate containing curcumin and xanthohumol.
  • Curcumin solubilizate prepared. To do this
  • the polysorbate is heated to a temperature in the range between 48 and 52 ° C, then the curcumin powder is incorporated with heating to a value in the range between 58 and 62 ° C. It is so strongly stirred that the
  • Curcumin powder is uniformly drawn into the polysorbate and forms a homogeneous solubilizate. At constant temperature, ethanol is released
  • Curcumin solubilisate dissolved This is followed by the addition of the Xantho Flav powder. It is stirred so strongly that the Xantho Flav powder is uniformly drawn into the ethanol-containing Curcuminsolubilisat and forms a homogeneous co-solubilizate. The temperature is increased with the addition of the Xantho Flav powder to a value in the range of 85 to 89 ° C.
  • the product is a solubilisate with curcumin
  • Xanthohumol and glavonoid The total amount is then 1075 g, resulting in a proportion of 4.68% with 50 g of xanthohumol and a proportion of 7.1% with 75 g of glavonoid and a proportion of 3.5% with 37.5 g of curcumin. It is allowed to cool to a maximum value of 45 ° C with stirring and then bottled.
  • a solubilizate with xanthohumol and glavonoid can also be prepared in the first step, and then curcumin can be added. At first one gets involved 7.5% glavonoid / 4.6% xanthohumol solubilisate. To do this
  • polysorbate 80 750 g polysorbate 80 used.
  • polysorbate 80 and glycerin are mixed and heated to a temperature in the range of 48 to 52 ° C with stirring. Ethanol is added to this fluid, it is so strongly stirred at a constant temperature that the fluids are homogeneous with each other
  • curcumin powder 95% incorporated with heating to a temperature in the range between 58 and 62 ° C. It is stirred so strongly that the curcumin powder is uniformly drawn into the co-solubilizate of xanthohumol and glavonoid and forms a homogeneous solubilizate. The total amount is then 1050 g, resulting in each case at 50 g of xanthohumol and
  • Curcumin a proportion of 4.8% and 75 g glavonoid gives a proportion of 7.1%.
  • the product is a solubilizate with curcumin, xanthohumol and glavonoid. It is allowed to cool to a maximum value of 45 ° C with stirring and then bottled.
  • a solubilizate according to the invention can also be obtained by mixing three individually prepared solubilisates of curcumin on the one hand and xanthohumol or
  • Glavonoid be made on the other hand.
  • polysorbate 80 900 g polysorbate 80 are used.
  • the glavonoid was added to polysorbate 80 with stirring
  • Polysorbate 80 incorporated. The powder is added at such a rate that it
  • Heating to 83 to 87 ° C is further homogenized. After a homogeneous solubilizate is reached, is cooled to a temperature below 60 °. The Xantho Flav solubilizate is then bottled and dark and cool, i. stored below 25 ° C.
  • the polysorbate 80 is heated to 48 to 52 ° C. With stirring, the curcumin powder is added to the polysorbate and further heated to a temperature in the range of 95 to 97 ° C. The addition of the powder takes place at such a rate that it is uniformly drawn into the emulsifier during stirring. After cooling to one
  • solubilisates (contains 50 g of glavonoid).
  • the solubilisates are optionally heated to a temperature in the range of 50 to 60 ° C to lower their viscosity, ie to improve the flowability.
  • Solubilisates are homogenized by stirring to a mixed solubilizate with curcumin, xanthohumol and glavonoid.
  • the product is cooled and bottled.
  • curcumin, xanthohumol and glavonoid in the individual solubilisates can also be set significantly higher than in the example shown, depending on the application.
  • glycerin glycerin
  • solubilisates may be added to the solubilisates.
  • Solubilisate according to the invention is irreversibly soluble in water and for these solubilized under
  • Such dispersions may be (nano) emulsions, but they are not solubilizates in which the active ingredient or agents are included in the very small micelles. But only the solubilizates allow after the Experiences of the inventor the significantly increased bioavailability of the active ingredient or the active ingredients according to the invention, even if an emulsion is a higher
  • the control is not carried out by sampling and thus outside the reaction vessel, but in the reaction vessel.
  • the laser beam is directed perpendicularly to the reaction vessel through a sight glass, which is located on the front of the reaction vessel. If only one point of light appears on the back inside of the reaction cube, completely free from scattering, these are
  • Reaction vessel smaller than the wavelength of visible light and thus a visual confirmation that the
  • micellization Process of micellization is completed.
  • the clarity of the solubilizate can also be represented by its low turbidity.
  • the clearer is an aqueous dilution of a solubilizate, in particular under physiological conditions of a gastric passage, ie at a pH of 1.1 and a temperature of 37 ° C., the better is its solubilization.
  • the better the solubilization the better the bioavailability of the active ingredient or the product containing it. This can already be read off from the particularly low turbidity of the solubilizate, which turns out to be a kind of
  • the turbidity of the solubilizate according to the invention is less than 50 FNU measured by scattered light measurement with infrared light according to the provisions of the standard ISO 7027.
  • the inventive transparent and completely stable water-soluble formulation has, without the above-mentioned adjuvants such as in soft and hard gelatin capsules, in gelatin-free capsules (hard and / or soft) and in
  • pH-independent liquid-based end products have a stable transparency and, in addition, a significantly improved bioavailability. Products with such transparency and water solubility, but also in particular so high bioavailability of the active ingredients curcumin,
  • Xanthohumol and glavonoid are urgently used by the relevant industry for innovative products
  • RCT data are the results of a randomized controlled trial (RCT), in which phytosomal curcumin was administered
  • RCT randomized controlled trial
  • curcumin may affect several health factors, including BMI (body mass index) and liver fat, and transaminase levels in people with non-alcoholic fatty liver (NAFLD).
  • BMI body mass index
  • NAFLD non-alcoholic fatty liver
  • curcumin has been associated with the lowering of serum total cholesterol, LDL cholesterol,
  • Triglycerides Non-HDL cholesterol and uric acid.
  • curcumin powder Jupiter Leys, Cochin, India. It contained 82% by weight of curcumin.
  • the curcumin micronisate was manufactured by RAPS GmbH & Co. KG, Kulmbach, Germany with the so-called "concentrated powder form technology"
  • Diacetyltartaric acid glyceride which in the EU as
  • Quantitative limit (quantum satis) is generally permitted for food.
  • the resulting solution is sprayed onto a porous support of silicon dioxide.
  • the resulting curcumin micronisate contains 17.2% by weight of curcumin powder, which corresponds to 14.1% by weight of curcumin.
  • Applicant's curcumin isolate consisted of 7% by weight of curcumin powder, which corresponds to 6% by weight of curcumin, and
  • AUC area under the curve
  • Curcumin micronisate and the curcumin solubilisate as for the native curcumin Averaged over all subjects, a 185-fold higher AUC value after taking the
  • Curcuminsolubilisats compared to the native form
  • Subjects measured a 453-fold higher maximum total plasma concentration C ma x.
  • the time T ma x, after which this higher maximum concentration in the plasma Cmax was detected, after taking the micellized curcumin from the solubilizate was significantly shorter than the native form.
  • the 185-fold higher AUC value is the
  • Curcuminsolubilisat the applicant according to their knowledge the formulation of curcumin, which of all hitherto
  • tested formulations have the highest bioavailability.
  • Solubilizat the applicant used with 9.2% xanthohumol This was prepared from 100 g of "Xantho-Flav Pur" corresponding to 92 g of xanthohumol, 150 g of 96% ethanol and 750 g of polysorbate 80. To adjust the concentration to 9 mg / mL, the solubilizate was treated with double-distilled water ("ddH20"). ) diluted.
  • mice of the strain C57BL / 6 at the age of 9 weeks either received usual diet or were prepared according to the "Western type diet" from 15% lard, 15%
  • the body weight of the control group remained nearly unchanged during the 4-week lead-time and 2-week randomized therapy, while the body weight of the Western type diet group ("WTD") was nearly randomized throughout this period increase linearly by at least 30% relative to baseline.
  • the WTD caused not only obesity, but also a significant increase in the mass of visceral fat. Photographs of the experimental animals showed that the gift of xanthohumol solubilisate to a
  • Photographs of the organs, which were taken from the animals at the end of the test series, as well as an increase in the weight of the liver shows.
  • a bright liver color also indicates fat accumulation in the liver (steatosis).
  • the administration of the solubilizate according to the invention in addition to the WTD caused that the increase in the liver weight was almost completely reversed, that is, it reached the starting value again.
  • Triglyceride content in the liver was also the histology of the liver confirmed the findings fatty liver (hepatic
  • liver inflammation mRNA expression of the pro ⁇ inflammatory chemokine MCP-1
  • marker of a liver inflammation mRNA expression of the pro ⁇ inflammatory chemokine MCP-1
  • Liver fibrosis (mRNA expression of collagen type I, which is the most common extracellular matrix protein in liver fibrosis) was significantly increased by WTD.
  • the solubilizate according to the invention is therefore suitable for returning an already developing liver inflammation and fibrosis.
  • solubilisate x 0.925 875.23 mg of polysorbate in the total amount of solubilisate.
  • solubilisate x 0.75 425.70 mg polysorbate in the total amount of solubilisate.
  • the total amount of polysorbate in the solubilisate with 5 mg curcumin and 5 mg xanthohumol is thus 1,300.93 mg.
  • Xanthohumol in each case in native or solubilized according to the invention form. Anti-inflammatory markers and antioxidant capacity were determined.
  • Female Wistar rats weighing between 150 and 200 g were prepared according to "Pearson et al. (1956) "the” adjuvant induced arthritis "exposed. The animals were subplanted
  • FCA Freund s e administered adjuvant
  • Group 1 formed the control group.
  • Group 2 received diclofenac as a reference drug at a dose of 3 mg / kg body weight.
  • Group 3 received native curcumin at a dosage of 5 mg / kg body weight.
  • Curcumin at a dosage of 5 mg / kg body weight Curcumin at a dosage of 5 mg / kg body weight.
  • Group 5 received native curcumin at a dose of 10 mg / kg body weight and
  • Group 6 curcumin solubilized in the same dosage.
  • Group 7 received native xanthohumol at a dose of 5 m / kg body weight and
  • Group 9 received a mixture of native curcumin at a dosage of 5 mg / kg body weight and native
  • Group 11 received a mixture of native curcumin at a dosage of 5 mg / kg body weight and native Xanthohumol in a dosage of 5 mg / kg body weight and
  • Curcumin and solubilized xanthohumol in each case the same dosage are identical.
  • MPO myeloperoxidase
  • CRP C-reactive protein
  • TAC total antioxidant capacity
  • TBARS thiobarbituric acid reactive substances
  • FIG. 2 effect of curcumin in native and solubilized form and of diclofenac on the serum content of MPO (mU / ml),
  • solubilized form on the serum content of MPO (mU / mL).
  • C-reactive protein is a specific marker for anti-inflammatory activity.
  • Both the native and solubilized forms of curcumin inhibited rat CRP serum levels in a dose-dependent manner, but the solubilized form was twice as effective as the native and significantly more potent than diclofenac at the selected dose (Figure la).
  • Xanthohumol showed a potentiating effect only in solubilized form
  • Xanthohumol alone has a comparable effect as Diclofenac and showed a better anti-inflammatory activity in solubilized form compared to the native form ( Figure lc).
  • MPO Myeloperoxidase
  • neutrophilic granulocytes in the affected tissue Its concentration is elevated in patients with rheumatoid arthritis and causes oxidative stress. In the
  • curcumin was efficiently reduced at both considered dosages in the same way and not significantly different from diclofenac.
  • native curcumin did not affect MPO levels
  • Oxidative stress is one of the major factors contributing to joint destruction in rheumatoid arthritis (RA).
  • An increase in the production of so-called “reactive oxigen species (ROS)” leads to a reduced intake of endogenous antioxidants and ultimately results in the destruction of cells .
  • ROS reactive oxigen species
  • the increase in antioxidant status which is represented by an increase in TAC, can be used as an indication of protection against the development of degenerative inflammatory processes.
  • TAC antioxidant capacity
  • the table contains data on the effect of curcumin and
  • Xanthohumol in native and solubilized form either alone or in combination with diclofenac at a dose of 3 mg / kg body weight once a day for 21 days on the antioxidant capacity TAC and the
  • the invention provides a solubilizate of curcumin, xanthohumol and a fluid containing licorice root extract, especially glavonoid, for use in the treatment of obesity, especially for lowering visceral fat, for lowering of
  • Cholesterol in particular LDL cholesterol, for lowering blood glucose, lowering triglycerides in the blood, reducing oxidative stress, and / or reducing the accumulation of fat in the hepatocytes, in particular for use as a medicament for the treatment of
  • Licorice root extract in particular glabridin, which a patient has to take orally daily.

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Abstract

The aim of the invention is to provide a formulation which makes the health-promoting to healing properties of curcumin, xanthohumol, and licorice root extract, in particular glavonoid, accessible to human or animal organisms. According to the invention, this is achieved by providing a solubilisate containing xanthohumol with a content of less than or equal to 10 wt.%, preferably less than or equal to 6 wt.%, particularly preferably 2.7 wt.% to 4.8 wt.%, and curcumin with a content of less than or equal to 10 wt.%, preferably less than or equal to 6 wt.%, particularly preferably 2.3 wt.% to 4.8 wt.%, a fluid containing licorice root extract, in particular a hydrophobic solution of a licorice root extract, preferably glavonoid and/or glabridin with a content of less than or equal to 10 wt.%, preferably less than or equal to 8 wt.%, particularly preferably 3.3 wt.% to 5 wt.%, and at least one emulsifier with an HLB value ranging between 13 and 18, in particular polysorbate 80 or polysorbate 20 or a mixture of polysorbate 20 and polysorbate 80.

Description

SOLUBILISAT MIT CURCUMIN, XA THOHUMOL UND  SOLUBILIZATION WITH CURCUMIN, XA THOHUMOL AND
SÜßHOLZWURZELEXTRAKT  Licorice root extract
Die Erfindung betrifft ein Solubilisat mit Curcumin, The invention relates to a solubilizate with curcumin,
Xanthohumol und Süßholzwurzelextrakt gemäß Anspruch 1. Des Weiteren betrifft die Erfindung ein Fluid enthaltend ein derartiges Solubilisat, eine Kapsel gefüllt mit einem solchen Solubilisat beziehungsweise Fluid und ein Xanthohumol and liquorice root extract according to claim 1. Furthermore, the invention relates to a fluid containing such a solubilizate, a capsule filled with such a solubilisate or fluid and a
Arzneimittel oder Nahrungsergänzungsmittel enthaltend ein solches Solubilisat. Medicament or dietary supplement containing such a solubilizate.
Curcumin wird als Wirkstoff basierend auf verschiedenen möglichen pharmakologischen Eigenschaften diskutiert. Curcumin is discussed as an active ingredient based on various potential pharmacological properties.
Beispielsweise gibt es Anhaltspunkte für die antioxidative und auch für die antiinflammatorische Wirkung des Curcumins ebenso wie für die Wirksamkeit gegen Viren und Bakterien sowie gegen Krebs. Indikationen könnten daher For example, there are indications for the antioxidant and also for the anti-inflammatory effect of curcumin as well as for the activity against viruses and bacteria as well as against cancer. Therefore, indications could be
beispielsweise Parkinson, Alzheimer, Diabetes, kolorektale Tumoren, Bauchspeicheldrüsenkrebs und for example Parkinson's, Alzheimer's, diabetes, colorectal tumors, pancreatic cancer and
Leberfunktionsstörungen sein. Um nach oraler Einnahme in den Blutkreislauf gelangen zu können, muss der Wirkstoff die Darmwand passieren, wird dann in der Leber  Liver dysfunction. To enter the bloodstream after oral intake, the drug must pass through the intestinal wall, then into the liver
metabolosiert und gelangt als bioverfügbarer Anteil in die Lebervene. Der Rest des insgesamt eingenommenen und im Körper freigesetzten Wirkstoffes wird entweder mikrobiell im Darm abgebaut oder mit den Fäzes beziehungsweise der Galle eliminiert. Metabolizes and passes as a bioavailable portion in the hepatic vein. The remainder of the total ingested and released in the body active ingredient is either degraded microbially in the intestine or eliminated with the faeces or bile.
Eine Toxizität aufgrund der erfindungsgemäßen Mizellierung des Wirkstoffes im Vergleich zur nativen Form konnte anhand von Untersuchungen mit MTT-Assays zur Zelllebensfähigkeit („viability") ausgeschlossen werden. Der Nachweis der A toxicity due to the micellization of the active compound according to the invention in comparison to the native form could be demonstrated by investigations with MTT assays for cell viability ("Viability")
Zellvitalität mittels MTT-Test beruht dabei auf der Cell vitality by MTT test is based on the
Reduktion des gelben, wasserlöslichen Farbstoffs 3- (4, 5- Dimethylthiazol-2-yl ) -2, 5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) in ein blau-violettes, wasserunlösliches Formazan. Reduction of the yellow, water-soluble dye 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) into a blue-violet, water-insoluble formazan.
In der Publikation Y. Tominaga et al . : „Licorice flavonoid oil effects body weight loss by reduction of body fat mass in overweight subjects", Journal of Health Science 52(6), 2006, Seiten 672 bis 683, wird beschrieben, dass In the publication Y. Tominaga et al. "Journal of Health Science 52 (6), 2006, pp. 672-683, describes that:" Licorice flavonoid oil effects body weight loss by reduction of body fat mass in overweight subjects "
Süßholzfolavonoid-haltiges Öl ("Licorice flavonoid oil" LFO) bestehend aus hydrophoben Polyphenolen des Süßholzes in mittelkettigen Triglyceriden einen gewichtsreduzierenden Effekt hat, welcher mit reduziertem Körperfett in Licorice flavonoid oil (LFO) consisting of hydrophobic polyphenols of licorice in medium-chain triglycerides has a weight-reducing effect, which with reduced body fat in
Verbindung gebracht wird. Es wird auch darauf verwiesen, dass ethanolischen Auszügen des Süßholzes antioxidative Eigenschaften zugeschrieben werden. Ein Potential gegen Adiposits wurde nach einem Screening vieler Connection is made. It is also referred to that ethanolic extracts of licorice are attributed antioxidant properties. A potential for adiposite has been shown after screening many
Lebensmittelbestandteile in der hydrophoben Fraktion der Süßholzpflanze gefunden. Food ingredients found in the hydrophobic fraction of licorice plant.
Durch Konzentration der Süßholzflavonoide wurde das LFO gewonnen. Dabei wird zunächst Wurzelmaterial der By concentrating the licorice flavonoids the LFO was obtained. It is first root material of
Süßholzpflanze (Glycyrhizza glabra) mit Ethanol extrahiert, filtriert, konzentriert und mit Aktivkohle behandelt. Nach einer weiteren Filtration und Konzentration wurde der Licorice plant (Glycyrhizza glabra) extracted with ethanol, filtered, concentrated and treated with charcoal. After further filtration and concentration, the
Ethanolextrakt weiter mit mittelkettigen Triglyceriden (MCT) extrahiert, welche eine Fettsäurezusammensetzung von C8:C10 = 99:1 haben. Dann wurde der Extrakt konzentriert und filtriert, um unlösliche Substanzen abzutrennen. Die Glabridinkonzentration wurde mit MCT auf 1 % eingestellt, der Polyphenolgehalt im LFO betrug etwa 8 %. In der Publikation Y. Tominaga et al . : „Licorice flavonoid oil reduced total body fat and visceral fat in overweight subjects: A randomized, double-blind, placebo-controlled study", Obesity Research & Clinical Practice (3), 2009, Seiten 169 bis 178, warden Untersuchungen beschrieben, die zeigen, dass trotz gleicher Kalorienaufnahme in allen vier Testgruppen die gesamte Körperfettmasse in den drei Extracts ethanol extract further with medium-chain triglycerides (MCT), which have a fatty acid composition of C8: C10 = 99: 1. Then, the extract was concentrated and filtered to separate insoluble substances. The glabridin concentration was adjusted to 1% with MCT, the polyphenol content in the LFO was about 8%. In the publication Y. Tominaga et al. "Licorice flavonoid oil reduced total body fat and visceral fat in overweight subjects: A randomized, double-blind, placebo-controlled study", Obesity Research & Clinical Practice (3), 2009, pages 169-178, is described in the investigations show that despite the same calorie intake in all four test groups, the total body fat mass in the three
Gruppen, welche LFO erhielten, im Vergleich zur Groups receiving LFO compared to
Kontrollgruppe nach achtwöchiger Einnahme significant abnahm. Die LFO-Gabe mit einer Dosis von 900 mg/Tag führte zu einer signifikanten Abnahme des viszeralen Fettbereichs, des Körpergewichts, des BMI und des LDL-Cholesterins Control group significantly decreased after eight weeks of administration. 900 mg / day LFO administration resulted in a significant decrease in the visceral fat area, body weight, BMI and LDL cholesterol
(Cholesterin transportiert durch Lipoprotein niedriger Dichte, low-density Lipoprotein) . (Cholesterol transported by low-density lipoprotein, low-density lipoprotein).
Dabei wurde Süßholzfolavonoid-haltiges Öl ("Licorice flavonoid oil" LFO) wie oben beschrieben hergestellt und die Glabridin-Konzentration auf 3 % eingestellt. Diese Lösung wurde als „LFO concentrate Solution" bezeichnet und hat den Markennamen „KANEKA GLAVONOID™". Diese LFO- konzentrierte Lösung enthält 30 % ethanolischen Licorice flavonoid oil (LFO) was prepared as described above and the glabridin concentration was adjusted to 3%. This solution has been named "LFO Concentrate Solution" and has the brand name "KANEKA GLAVONOID ™". This LFO-concentrated solution contains 30% ethanolic
Süßholzextrakt und 70 % MCT, wobei die mittelkettigen Licorice extract and 70% MCT, with medium-chain
Triglyceride als Vehikel oder Träger beziehungsweise Triglycerides as a vehicle or vehicle respectively
Verdünner dienen. Nahezu alle Komponenten des ethanolischen Süßholzextraktes waren Polyphenole einschließlich Thinner serve. Almost all components of the ethanolic licorice extract were polyphenols including
Süßholzprenyflavonoiden wie beispielsweise Glabridin, welche aktive Komponenten des LFO sind. Die LFO- konzentrierte Lösung wurde durch Verdünnung mit weiterem MCT auf eine Glabridinkonzentration von 1 % eingestellt und über Kapsel den Testpersonen verabreicht.  Licorice prenyl flavonoids, such as glabridin, which are active components of LFO. The LFO-concentrated solution was adjusted to a glabridin concentration of 1% by dilution with further MCT and administered to the test persons via capsule.
Es wird anhand der Ergebnisse vermutet, dass LFO den It is assumed from the results that LFO the
Energieumsatz durch Beschleunigen der beta-Oxidation erhöht und die Lipogenese hemmt, was zu einer Reduzierung des Körperfetts und Körpergewichts führt. Als ß-Oxidation bezeichnet man den biochemischen Abbaumechanismus der Fettsäuren. Die Bezeichnung bezieht sich auf die am ß-C- Atom der Fettsäure stattfindenden Oxidationen. Die ß- Oxidation wurde früher auch als Fettsäurespirale Energy turnover increased by accelerating the beta oxidation and inhibit lipogenesis, leading to a reduction in body fat and body weight. Β-oxidation is the biochemical degradation mechanism of fatty acids. The term refers to the oxidation occurring at the β-C atom of the fatty acid. The ß-oxidation was formerly called fatty acid spiral
bezeichnet . designated .
Vom Hersteller des kommerziell erhältlichen Produktes „Kaneka Glavonoid™", das im Folgenden mit dem Begriff „Glavonoid" bezeichnet wird, wird in Informationsblättern mit den Titeln „Licorice extract: Body shaping" und „Licorice extract: For a healthy liver" im Speziellen darauf hingewiesen, dass Glavonoid durch einen dualen Mechanismus Körperfett, insbesondere viszerales Fett, reduziert. Einerseits werde durch Hochregeln von Genen die beta-Oxidation aktiviert, andererseits werde durch The manufacturer of the commercially available product "Kaneka Glavonoid ™", which is hereinafter referred to by the term "glavonoid", is referred to in information sheets titled "Licorice extract: Body Shaping" and "Licorice extract: For a healthy liver" in particular pointed out that by a dual mechanism, glavonoid reduces body fat, especially visceral fat. On the one hand is activated by upregulation of genes, the beta-oxidation, on the other hand by
Herunterregeln von Genen die Fettsäuresynthese gehemmt. Kürzlich sein in Forschungen ein Wärme erzeugender Effekt nach Einnahme einer Einzeldosis Glavonoid beobachtet worden. Glavonoid reduziere neben dem Viszeralen Down regulation of genes that inhibit fatty acid synthesis. Recently, in researches, a heat-producing effect has been observed after taking a single dose of glavonoid. Glavonoid reduce next to the visceral
Fettbereich und LDL-cholesterin zudem Glukose im Blut, Triglyceride und oxidativen Stress. In Bezug auf Fat and LDL cholesterol also glucose in the blood, triglycerides and oxidative stress. In relation to
Auswirkungen auf die Leber wird berichtet, dass Glavonoid die Ansammlung von Fetttröpfchen in Leberepithelzellen (Hepatocyten) unterdrückt. Effects on the liver are reported to suppress the accumulation of fat droplets in liver epithelial cells (hepatocytes).
Xanthohumol ist ein natürlich in Hopfen vorkommendes Flavonoid. Dabei handelt sich um ein prenyliertes Xanthohumol is a naturally occurring in hops flavonoid. This is a prenylated
Pflanzenpolyphenol , das den Chalkonen zugeordnet wird und bisher ausschließlich im Hopfen nachgewiesen werden konnte Dabei weisen die Bitterhopfensorten einen deutlich höheren Gehalt an Xanthohumol auf als Aromasorten. In Tests zeigte sich Xanthohumol als wirksam gegen die Entstehung und Plant polyphenol, which is assigned to the chalcones and so far could only be detected in hops. The bitter hop varieties have a significantly higher content of xanthohumol than aroma varieties. In tests showed Xanthohumol is effective against the formation and
Entwicklung von Krebszellen. In Laborversuchen konnte zudem festgestellt werden, dass Xanthohumol die Nervenzellen des Gehirns schützen kann und dadurch möglicherweise helfen könnte, bei Erkrankungen wie Alzheimer oder Parkinson den Krankheitsverlauf zu verlangsamen. Development of cancer cells. In laboratory experiments, it was also found that xanthohumol can protect the nerve cells of the brain and thus possibly could help to slow down the disease in diseases such as Alzheimer's or Parkinson's.
Beispielsweise wird unter For example, under
http : / /www . besserlaengerleben . at /gesund-und-fit /hopfen¬ hilft-gegen-cholesterin-und-blutzucker . html über http: / / www. better life. at-healthy-and-fit / hops ¬ helps-against-cholesterol-and-blood-sugar. html about
Untersuchungen berichtet, nach denen Xanthohumol den Studies reported that xanthohumol the
Plasmaspiegel bei PCSK9 zu senken scheint, einem Protein, das eine wichtige Rolle bei den Cholesterinwerten spielt. Eine Senkung der PCSK9-Werte könnte den Abbau des LDL- Cholesterins aus dem Blut verbessern. Wissenschaftler der Oregon State University haben nachgewiesen, dass die Plasma levels seem to decrease in PCSK9, a protein that plays an important role in cholesterol levels. A decrease in PCSK9 levels could improve the breakdown of LDL cholesterol from the blood. Oregon State University scientists have demonstrated that
Einnahme großer Mengen von Xanthohumol bei Versuchstieren zu Verbesserungen beim metabolischen Syndrom und einer verringerten Gewichtszunahme führen kann. Diese Taking large amounts of xanthohumol in experimental animals may lead to improvements in metabolic syndrome and decreased weight gain. These
Forschungsergebnisse könnten zu neuen Behandlungsansätzen bei Fettleibigkeit, hohen Cholesterinwerten und erhöhtem Blutzucker führen. Die Kombination dieser gesundheitlichen Probleme, bekannt als das metabolische Syndrom, gehören heute mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Typ-2-Diabetes in den Industrieländern zu den häufigsten Todesursachen. Research results could lead to new treatment approaches for obesity, high cholesterol and elevated blood sugar. The combination of these health problems, known as the metabolic syndrome, are among the leading causes of death in cardiovascular and type 2 diabetes in developed countries today.
Xanthohumol kommt natürlich im Hopfen und Bier vor. Die höchsten in der Studie eingesetzten Mengen würden beim Menschen einer Dosis von 350 Milligramm pro Tag für eine Person entsprechen. Dieser Wert übersteigt jedoch deutlich jenen, der durch eine normale Nahrungsaufnahme erreicht werden kann. Eine Einnahme über ein Nahrungsergänzungsmittel wäre jedoch theoretisch problemlos möglich . Xanthohumol occurs naturally in hops and beer. The highest levels used in the study would be equivalent to a human dose of 350 milligrams per day for one person. However, this value clearly exceeds that which can be achieved by normal food intake. A taking over one Dietary supplements, however, would theoretically be easily possible.
Der Erfinder stellte sich daher die Aufgabe, eine The inventor therefore set himself the task of a
Formulierung bereitzustellen, welche die To provide formulation which the
gesundheitsfördernden bis heilenden Eigenschaften von health promoting to healing properties of
Curcumin, Xanthohumol und Süßholzwurzelextrakt, Curcumin, xanthohumol and liquorice root extract,
insbesondere Glavonoid, dem menschlichen oder tierischen Organismus zugänglich macht. Insbesondere ist es eine in particular glavonoid, accessible to the human or animal organism. In particular, it is one
Aufgabe der Erfindung, eine möglichst gute Bioverfügbarkeit von Curcumin, Xanthohumol und Süßholzwurzelextrakt, insbesondere Glavonoid, zu ermöglichen. Object of the invention to allow the best possible bioavailability of curcumin, xanthohumol and licorice root extract, especially glavonoid.
Diese Aufgaben werden in überraschend einfacher Weise gelöst mit einem Solubilisat nach Anspruch 1. Dieses enthält These objects are achieved in a surprisingly simple manner with a solubilizate according to claim 1. This contains
Xanthohumol mit einem Anteil von kleiner oder gleich  Xanthohumol with a content of less than or equal to
10 Gew.-%, bevorzugt kleiner oder gleich 6 Gew.-%, 10% by weight, preferably less than or equal to 6% by weight,
besonders bevorzugt 2,7 Gew.-% bis 4,8 Gew.-% und particularly preferably from 2.7% by weight to 4.8% by weight and
Curcumin mit einem Anteil von kleiner oder gleich 10 Gew.- %, bevorzugt kleiner oder gleich 6 Gew.-%, besonders bevorzugt 2,3 Gew.-% bis 4,8 Gew.-% und Curcumin with a content of less than or equal to 10% by weight, preferably less than or equal to 6 wt .-%, particularly preferably 2.3 wt .-% to 4.8 wt .-% and
Fluid enthaltend Süßholzwurzelextrakt, insbesondere einer hydrophobe Lösung eines Süßholzwurzelextraktes, bevorzugt Glavonoid und/oder Glabridin mit einem Anteil von kleiner oder gleich 10 Gew.-%, bevorzugt kleiner oder gleich  Fluid containing licorice root extract, in particular a hydrophobic solution of a liquorice root extract, preferably glavonoid and / or glabridin in an amount of less than or equal to 10% by weight, preferably less than or equal to
8 Gew.-%, besonders bevorzugt 3,3 Gew.-% bis 5 Gew.-%, und zumindest einen Emulgator mit einem HLB-Wert im Bereich zwischen 13 und 18, insbesondere Polysorbat 80 oder 8 wt .-%, particularly preferably 3.3 wt .-% to 5 wt .-%, and at least one emulsifier having an HLB value in the range between 13 and 18, in particular polysorbate 80 or
Polysorbat 20 oder einer Mischung aus Polysorbat 20 und Polysorbat 80. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besteht das Solubilisat aus Polysorbate 20 or a mixture of polysorbate 20 and polysorbate 80. In a preferred embodiment of the invention, the solubilizate consists of
Xanthohumol mit einem Anteil von kleiner oder gleich  Xanthohumol with a content of less than or equal to
10 Gew.-%, bevorzugt kleiner oder gleich 6 Gew.-%, besonders bevorzugt 2,7 Gew.-% bis 4,8 Gew.-% und 10 wt .-%, preferably less than or equal to 6 wt .-%, particularly preferably 2.7 wt .-% to 4.8 wt .-% and
Curcumin mit einem Anteil von kleiner oder gleich 10 Gew.- %, bevorzugt kleiner oder gleich 6 Gew.-%, besonders bevorzugt 2,3 Gew.-% bis 4,8 Gew.-% und  Curcumin with a content of less than or equal to 10% by weight, preferably less than or equal to 6 wt .-%, particularly preferably 2.3 wt .-% to 4.8 wt .-% and
Fluid enthaltend Süßholzwurzelextrakt, insbesondere einer hydrophobe Lösung eines Süßholzwurzelextraktes, bevorzugt Glavonoid und/oder Glabridin mit einem Anteil von kleiner oder gleich 10 Gew.-%, bevorzugt kleiner oder gleich  Fluid containing licorice root extract, in particular a hydrophobic solution of a liquorice root extract, preferably glavonoid and / or glabridin in an amount of less than or equal to 10% by weight, preferably less than or equal to
8 Gew.-%, besonders bevorzugt 3,3 Gew.-% bis 5 Gew.-%, und zumindest einem Emulgator mit einem HLB-Wert im Bereich zwischen 13 und 18, insbesondere Polysorbat 80 oder 8 wt .-%, particularly preferably 3.3 wt .-% to 5 wt .-%, and at least one emulsifier having an HLB value in the range between 13 and 18, in particular polysorbate 80 or
Polysorbat 20 oder einer Mischung aus Polysorbat 20 und Polysorbat 80.  Polysorbate 20 or a mixture of polysorbate 20 and polysorbate 80.
Im Rahmen der Erfindung kann jedoch zusätzlich oder alternativ zu dem Fluid enthaltend Süßholzwurzelextrakt, insbesondere einer hydrophobe Lösung eines In the context of the invention, however, additionally or alternatively to the fluid containing licorice root extract, in particular a hydrophobic solution of a
Süßholzwurzelextraktes, bevorzugt Glavonoid, auch reines Glabridin, beispielsweise gelöst in einem insbesondere hydrophoben Trägerfluid eingesetzt werden. Insbesondere kann im Rahmen der Erfindung Glavonoid mit Glabridin angereichert eingesetzt werden, um den Glabridinanteil im Solubilisat zu erhöhen. Licorice root extract, preferably glavonoid, and pure glabridin, for example, be used dissolved in a particular hydrophobic carrier fluid. In particular, in the context of the invention, glavonoid enriched with glabridin can be used in order to increase the proportion of glabridin in the solubilizate.
Aufgrund des hohen Anteils an Xanthohumol sieht die Due to the high proportion of xanthohumol sees the
Erfindung in einer vorteilhaften Ausgestaltung vor, dass das Solubilisat als Quelle für Xanthohumol einen Invention in an advantageous embodiment that the solubilizate as a source of xanthohumol a
ethanolischen Auszug der Hartharze aus Hopfen enthält, wobei Xanthohumol in diesem Auszug in einer Konzentration im Bereich zwischen 65 Gew.-% und 95 Gew.-%, bevorzugt auf eine Konzentration im Bereich von 80 Gew.-% bis 92 Gew.-% vorliegt . Es hat sich herausgestellt, dass je nachdem, wie viel contains ethanolic extract of hard resins from hops, with xanthohumol in this extract in a concentration in the range between 65 wt .-% and 95 wt .-%, preferably to a concentration in the range of 80 wt .-% to 92 wt .-% is present. It turned out that depending on how much
Xanthohumol solubilisiert werden soll, das Massenverhältnis von Emulgator, insbesondere von Polysorbat 80, zu  Xanthohumol to be solubilized, the mass ratio of emulsifier, in particular polysorbate 80, too
Xanthohumol im Bereich zwischen 35:1 und 10:1, bevorzugt im Bereich zwischen 30:1 und 12:1, bevorzugt im Bereich zwischen 27,3:1 bis 15:1 angepasst werden kann. Xanthohumol in the range between 35: 1 and 10: 1, preferably in the range between 30: 1 and 12: 1, preferably in the range between 27.3: 1 to 15: 1 can be adjusted.
Je nachdem, wie viel Curcumin solubilisiert werden soll, bietet die Erfindung die Möglichkeit, das Massenverhältnis von Emulgator, insbesondere von Polysorbat 80, zu Curcumin im Bereich zwischen 50:1 und 5:1, bevorzugt im Bereich zwischen 42:1 und 10:1, bevorzugt im Bereich zwischen Depending on how much curcumin is to be solubilized, the invention offers the possibility of the mass ratio of emulsifier, in particular polysorbate 80, to curcumin in the range between 50: 1 and 5: 1, preferably in the range between 42: 1 and 10: 1 , preferably in the range between
38,3:1 bis 15,6:1 einzustellen. 38.3: 1 to 15.6: 1.
In Bezug auf die für den jeweiligen Anwendungsfall zu solubilisierende Menge an Süßholzwurzelextrakt kann im Rahmen der Erfindung das Verhältnis von Emulgator, With regard to the amount of liquorice root extract to be solubilized for the particular application, the ratio of emulsifier,
insbesondere von Polysorbat 80, zu Fluid enthaltend in particular polysorbate 80, containing to fluid
Süßholzwurzelextrakt, insbesondere einer hydrophobe Lösung eines Süßholzwurzelextraktes, bevorzugt Glavonoid und/oder Glabridin im Bereich zwischen 35:1 und 3:1, bevorzugt im Bereich zwischen 30:1 und 5:1, bevorzugt im Bereich Licorice root extract, in particular a hydrophobic solution of a liquorice root extract, preferably glavonoid and / or glabridin in the range between 35: 1 and 3: 1, preferably in the range between 30: 1 and 5: 1, preferably in the range
zwischen 27,3:1 bis 10:1 liegen. between 27.3: 1 to 10: 1.
Es hat sich herausgestellt, dass je nachdem, wie viel It turned out that depending on how much
Curcumin, Xanthohumol und Fluid enthaltend Containing curcumin, xanthohumol and fluid
Süßholzwurzelextrakt insgesamt solubilisiert werden soll, das Massenverhältnis von Emulgator, insbesondere von  Licorice root extract is to be solubilized as a whole, the mass ratio of emulsifier, in particular of
Polysorbat 80, zur Gesamtmasse an Curcumin, Xanthohumol und Fluid enthaltend Süßholzwurzelextrakt im Bereich zwischen 15:1 und 3:1, bevorzugt im Bereich zwischen 12:1 und 4:1, bevorzugt im Bereich zwischen 10:1 bis 4,3:1 liegt. Der Emulgatoranteil , insbesondere der Polysorbatanteil , liegt gemäß der Erfindung dazu bei mindestens 70 Gew-%, bevorzugt im Bereich zwischen 70 Gew-% und 95 Gew-%, besonders bevorzugt im Bereich zwischen 71 Gew-% und Polysorbate 80, to the total mass of curcumin, xanthohumol and Fluid containing licorice root extract in the range between 15: 1 and 3: 1, preferably in the range between 12: 1 and 4: 1, preferably in the range between 10: 1 to 4.3: 1. The emulsifier content, in particular the polysorbate content, according to the invention is at least 70% by weight, preferably in the range between 70% by weight and 95% by weight, more preferably in the range between 71% by weight and
91 Gew-%. 91% by weight.
In einer vorteilhaften Weiterbildung ist vorgesehen, dass das Solubilisat bis zu 20 Gew.-%, bevorzugt bis zu 15 Gew.- % Ethanol enthält. Durch Zugabe von Ethanol kann der Anteil von Polysorbat reduziert werden, was im Hinblick auf den ADI-Wert für Polysorbat einen Vorteil darstellt. In an advantageous development, it is provided that the solubilizate contains up to 20% by weight, preferably up to 15% by weight, of ethanol. The addition of ethanol can reduce the proportion of polysorbate, which is an advantage in terms of the ADI value for polysorbate.
Für die Ausbildung stabiler Mizellen kann es je nachdem, welche Wirkstoffe in welcher Menge solubilisiert werden sollen hilfreich sein, dass das Solubilisat bis zu For the formation of stable micelles, depending on which active ingredients are to be solubilized in which amount, it can be helpful that the solubilisate reaches up to
25 Gew.-%, bevorzugt bis zu 10 Gew.-% Glycerin enthält. Auch durch Zugabe von Glycerin kann der Anteil von 25 wt .-%, preferably up to 10 wt .-% glycerol. By addition of glycerol, the proportion of
Polysorbat reduziert werden. Polysorbate can be reduced.
Die Solubilisate gemäß der Erfindung haben auch unter den physiologischen Bedingungen einer Magenpassage eine enge Partikelgrößenverteilung mit kleinen mittleren The solubilizates according to the invention also have a narrow particle size distribution with a small mean in the physiological conditions of a gastric passage
Partikelgrößen, bevorzugt reicht die Durchmesserverteilung der Micellen in einer Verdünnung des Solubilisats mit destilliertem Wasser im Verhältnis 1:500 bei pH 1,1 und 37°C von etwa
Figure imgf000011_0001
nm bis etwa d9o=13 nm. Diese Werte wurden anhand einer Volumenverteilung ermittelt. Particle sizes, preferably the diameter distribution of the micelles in a dilution of the solubilisate with distilled water in the ratio 1: 500 at pH 1.1 and 37 ° C of about
Figure imgf000011_0001
nm to about d9o = 13 nm. These values were determined by volume distribution.
Einzelheiten zur Partikelgrößenanalyse der Mizellen der Solubilisate werden unten erläutert. Die Erfindung stellt vorteilhafterweise Solubilisate mit sehr guter entzündungshemmenden Eigenschaften zur Details of particle size analysis of the micelles of the solubilisates are discussed below. The invention advantageously provides solubilisates having very good anti-inflammatory properties
Verfügung. Die antiinflamatorische Aktivität gemessen als Konzentration von C-reaktivem Protein (CRP) im Blutserum arthritischer Ratten liegt nach einmaliger Gabe des Available. The anti-inflammatory activity measured as the concentration of C-reactive protein (CRP) in the blood serum of arthritic rats is after a single administration of the
Solubilisats in einer Dosierung von Xanthohumol und Solubilisats in a dosage of xanthohumol and
Curcumin von jeweils 5 mg/kg Körpergewicht im Bereich von höchstens etwa 2000 pg/mL bis etwa 2400 pg/mL und damit deutlich niedriger als die Konzentration von C-reaktivem Protein (CRP) im Blutserum arthritischer Ratten nach einmaliger Gabe von nativem Xanthohumol und nativem Curcumin of 5 mg / kg body weight in the range of at most about 2000 pg / mL to about 2400 pg / mL and thus significantly lower than the concentration of C-reactive protein (CRP) in the blood serum of arthritic rats after a single dose of native xanthohumol and native
Curcumin in einer Dosierung von jeweils 5 mg/kg Curcumin in a dosage of 5 mg / kg each
Körpergewicht, welche im Bereich von etwa 3200 pg/mL bis etwa 3600 pg/mL liegen. In diesem Zusammenhang wird auf die beigefügte Figur lb verwiesen und die zugehörige Body weight ranging from about 3200 pg / mL to about 3600 pg / mL. In this context, reference is made to the attached Figure lb and the associated
Beschreibung unten. Die erfindungsgemäße Zugabe eines Fluids enthaltend Süßholzwurzelextrakt, insbesondere einer hydrophobe Lösung eines Süßholzwurzelextraktes, bevorzugt Glavonoid und/oder Glabridin sollte diese Werte noch weiter senken. Entsprechende Studien werden derzeit durchgeführt. Description below. The addition according to the invention of a fluid containing liquorice root extract, in particular a hydrophobic solution of a liquorice root extract, preferably glavonoid and / or glabridin, should further reduce these values. Corresponding studies are currently being conducted.
Die antiinflamatorische Wirkung gemessen als Konzentration von Myeloperoxidase (MPO) im Blutserum arthritischer Ratten liegt nach einmaliger Gabe des Solubilisats in einer The antiinflammatory effect measured as the concentration of myeloperoxidase (MPO) in the blood serum of arthritic rats after a single dose of the solubilisate in one
Dosierung von Xanthohumol und Curcumin von jeweils 5 mg/kg Körpergewicht im Bereich von etwa 550 mU/mL bis etwa 600 mU/mL liegt und damit deutlich niedriger als die Dosage of xanthohumol and curcumin of 5 mg / kg body weight in the range of about 550 mU / mL to about 600 mU / mL is significantly lower than that
Konzentration von Myeloperoxidase (MPO) im Blutserum arthritischer Ratten nach einmaliger Gabe von nativem Concentration of myeloperoxidase (MPO) in the blood serum of arthritic rats after a single dose of native
Xanthohumol und nativem Curcumin in einer Dosierung von jeweils 5 mg/kg Körpergewicht, welche im Bereich von etwa 1100 mU/mL bis etwa 1300 mU/mL liegen. In diesem Zusammenhang wird auf die beigefügte Figur 3 verwiesen und die zugehörige Beschreibung unten. Xanthohumol and native curcumin at a dosage of 5 mg / kg body weight, respectively, ranging from about 1100 mU / mL to about 1300 mU / mL. In this Reference is made to the attached Figure 3 and the associated description below.
Die erfindungsgemäße Zugabe eines Fluids enthaltend The inventive addition of a fluid containing
Süßholzwurzelextrakt, insbesondere einer hydrophobe Lösung eines Süßholzwurzelextraktes, bevorzugt Glavonoid und/oder Glabridin sollte diese Werte noch weiter senken. Licorice root extract, especially a hydrophobic solution of licorice root extract, preferably glavonoid and / or glabridin, should further reduce these levels.
Entsprechende Studien werden derzeit durchgeführt. Corresponding studies are currently being conducted.
Die Enzymeinheit (U) ist eine heute mittlerweile durch das Katal abgelöste Einheit zur Angabe der Enzymaktivität. Da sich bei Verwendung des Katal die Zahlenwerte ändern, wird die Enzymeinheit (U) in Medizin und klinischer Chemie weiterhin genutzt. Eine Enzymeinheit U entspricht einem Mikro-Mol Substratumsatz pro Minute. The enzyme unit (U) is a unit which has since been replaced by the catalysis to indicate the enzyme activity. Since the numerical values change when the catalysis is used, the enzyme unit (U) is still used in medicine and clinical chemistry. An enzyme unit U corresponds to a micro-mole substrate turnover per minute.
Einen Hinweis auf die im Vergleich zu nicht gemäß der Erfindung mizellierten Zusammensetzungen von Xanthohumol mit Curcumin und Süßholzextrakt verbesserte An indication of improved compositions of xanthohumol with curcumin and licorice extract compared to non-inventive compositions
Bioverfügbarkeit gibt die messtechnisch deutlich einfacher zugängliche Bestimmung der Trübung des Solubilisats. Diese Trübung des erfindungsgemäßen Solubilisats ist kleiner als 5 FNU, bevorzugt kleiner als 2 FNU, gemessen durch  Bioavailability is the metrologically much easier to determine the turbidity of the solubilizate. This turbidity of the solubilizate according to the invention is less than 5 FNU, preferably less than 2 FNU, measured by
Streulichtmessung mit Infrarotlicht nach den Vorschriften der Norm ISO 7027 bei einer Verdünnung des Solubilisats im Verhältnis 1:50 in Wasser bei pH 1,1 und 37°C. Scattered light measurement with infrared light according to the specifications of the standard ISO 7027 at a dilution of the solubilizate in the ratio 1:50 in water at pH 1.1 and 37 ° C.
Um die orale Anwendung des erfindungsgemäßen Solubilisats in für den Konsumenten beziehungsweise Patienten einfacher und angenehmer Weise zu ermöglichen, stellt die Erfindung zudem eine Kapsel gefüllt mit einem oben beschriebenen Solubilisat zur Verfügung, wobei die Kapsel als In order to facilitate the oral application of the solubilizate according to the invention in a more simple and convenient way for the consumer or patient, the invention also provides a capsule filled with a solubilizate described above, wherein the capsule as
Weichgelatinekapsel oder Hartgelatinekapsel oder als weiche, gelatinefreie Kapsel oder als harte, gelatinefreie Kapsel ausgebildet ist. Soft gelatin capsule or hard gelatin capsule or as soft, gelatin-free capsule or as a hard, gelatin-free capsule is formed.
Das erfindungsgemäße Solubilisat kann im Rahmen der The solubilizate according to the invention can be used in the context of
Erfindung zudem in andere Fluide, insbesondere Invention also in other fluids, in particular
Flüssigkeiten eingearbeitet werden. Dabei bleiben die  Liquids are incorporated. The remain
Wirkstoffgefüllten kleinen Mizellen erhalten. Somit stellt die Erfindung auch ein Fluid enthaltend ein oben Preserved drug-filled small micelles. Thus, the invention also provides a fluid containing an above
beschriebenes Solubilisat zur Verfügung, wobei das Fluid aus der Gruppe ausgewählt ist, welche Lebensmittel, described solubilisate, wherein the fluid is selected from the group consisting of foods,
Getränke, Kosmetika und pharmazeutische Produkte umfasst. Insbesondere kann das Fluid eine wässrige Verdünnung des Solubilisats umfassen. Damit ermöglicht die Erfindung auch die Verwendung eines oben beschriebenen Solubilisats oder Fluids als  Drinks, cosmetics and pharmaceutical products. In particular, the fluid may comprise an aqueous dilution of the solubilizate. Thus, the invention also enables the use of a solubilizate or fluid as described above
Arzneimittel zur Behandlung von mit einer Entzündung einhergehenden Krankheiten, Krebs, Alzheimer, Parkinson, Adipositas, hohen Cholesterinwerten, erhöhtem Blutzucker, metabolischem Syndrom und/oder Autoimmunkrankheiten. Medicaments for the treatment of inflammatory diseases, cancer, Alzheimer's, Parkinson's, obesity, high cholesterol, elevated blood sugar, metabolic syndrome and / or autoimmune diseases.
Die Erfindung stellt zudem ein Verfahren bereit zur The invention also provides a method for
Behandlung von mit einer Entzündung einhergehenden Treatment of associated with inflammation
Krankheiten, Krebs, Alzheimer, Parkinson, Adipositas, hohen Cholesterinwerten, erhöhtem Blutzucker, metabolischem Diseases, cancer, Alzheimer's, Parkinson's, obesity, high cholesterol, elevated blood sugar, metabolic
Syndrom und/oder Autoimmunkrankheiten, bei welchem ein oben beschriebenes Solubilisat, insbesondere in einer Kapsel oder als oben beschriebenes Fluid, dem Patienten, Syndrome and / or autoimmune diseases in which a solubilizate described above, in particular in a capsule or as the fluid described above, the patient,
insbesondere oral, verabreicht wird. In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Solubilisat dem Patienten in einer Dosis von Xanthohumol im Bereich von 0,5 mg/kg especially orally. In a preferred embodiment of the method according to the invention, the solubilisate is administered to the patient in a dose of xanthohumol in the range of 0.5 mg / kg
Körpergewicht bis 1 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt mit einer Dosis von 0,81 mg/kg Körpergewicht, insbesondere einmal täglich, verabreicht. Body weight to 1 mg / kg body weight, preferably with a dose of 0.81 mg / kg body weight, especially once a day.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des In a further preferred embodiment of the
erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Solubilisat dem According to the method of the invention, the solubilizate is
Patienten in einer Dosis von Xanthohumol im Bereich von 0,5 mg/kg Körpergewicht bis 1 mg/kg Körpergewicht, Patients in a dose of xanthohumol ranging from 0.5 mg / kg body weight to 1 mg / kg body weight,
bevorzugt mit einer Dosis von 0,81 mg/kg Körpergewicht Xanthohumol und gleichzeitig in einer Dosis von Curcumin i: Bereich von 0,5 mg/kg Körpergewicht bis 1 mg/kg preferably at a dose of 0.81 mg / kg body weight xanthohumol and at the same time in a dose of curcumin i: range from 0.5 mg / kg body weight to 1 mg / kg
Körpergewicht, bevorzugt mit einer Dosis von 0,81 mg/kg Körpergewicht, insbesondere einmal täglich, verabreicht. Body weight, preferably administered at a dose of 0.81 mg / kg body weight, especially once a day.
Zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Solubilisats mit den Wirkstoffen Curcumin , Xanthohumol und Glavonoid können entweder einzeln hergestellte Solubilisate miteinander gemischt werden oder ein Solubilisat enthaltend Curcumin, Xanthohumol und Glavonoid wird direkt hergestellt. To prepare a solubilizate according to the invention with the active ingredients curcumin, xanthohumol and glavonoid, either solubilisates prepared individually can be mixed with one another or a solubilizate containing curcumin, xanthohumol and glavonoid is prepared directly.
Die Erfindung stellt dazu des Weiteren ein Verfahren zum Herstellen eines oben beschriebenen Solubilisats mit The invention further provides a method for producing a solubilizate described above
Xanthohumol mit folgenden Schritten bereit: Xanthohumol ready with the following steps:
a) Vorlegen von Polysobat 80 und/oder Polysorbat 20 und/oder eine Mischung aus Polysorbat 20 und  a) presentation of polysorbate 80 and / or polysorbate 20 and / or a mixture of polysorbate 20 and
Polysorbat 80  Polysorbate 80
b) Zugabe eines ethanolischer Auszug der Hartharze aus Hopfen, insbesondere Xantho-Flav pur-Pulver, c) Zugabe von Curcuminpulver und  b) adding an ethanolic extract of hard resins from hops, in particular Xantho-Flav pure powder, c) adding curcumin powder and
d) Zugabe eines Fluids enthaltend  d) adding a fluid containing
Süßholzwurzelextrakt, insbesondere einer hydrophobe Lösung eines Süßholzwurzelextraktes, bevorzugt von Glavonoid und/oder Glabridin, wobei in Schritt a) eine Erwärmung auf eine Temperatur im Bereich von 40°C bis 62°C, bevorzugt auf eine Licorice root extract, in particular a hydrophobic solution of a liquorice root extract, preferably of glavonoid and / or glabridin, wherein in step a) heating to a temperature in the range of 40 ° C to 62 ° C, preferably to a
Temperatur im Bereich von 45°C bis 57°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 48 °C und 52°C, erfolgt  Temperature in the range of 45 ° C to 57 ° C, particularly preferably to a temperature in the range of 48 ° C and 52 ° C, takes place
und wobei  and where
in Schritt b) eine Erwärmung auf eine Temperatur im Bereich von 60°C bis 75°C, bevorzugt auf eine  in step b) heating to a temperature in the range of 60 ° C to 75 ° C, preferably to a
Temperatur im Bereich von 61°C bis 70°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 63°C und 67°C erfolgt  Temperature in the range of 61 ° C to 70 ° C, more preferably to a temperature in the range of 63 ° C and 67 ° C.
und wobei  and where
in Schritt c) eine Erwärmung auf eine Temperatur im Bereich von 70°C bis 92°C, bevorzugt auf eine  in step c) heating to a temperature in the range of 70 ° C to 92 ° C, preferably to a
Temperatur im Bereich von 75°C bis 87°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 78 °C und 82°C,  Temperature in the range of 75 ° C to 87 ° C, more preferably to a temperature in the range of 78 ° C and 82 ° C,
und wobei  and where
in Schritt d) eine Erwärmung auf eine Temperatur im Bereich von 80°C bis 97°C, bevorzugt auf eine  in step d) heating to a temperature in the range of 80 ° C to 97 ° C, preferably to a
Temperatur im Bereich von 83°C bis 92°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 85°C und 89°C  Temperature in the range of 83 ° C to 92 ° C, more preferably to a temperature in the range of 85 ° C and 89 ° C.
durchgeführt wird.  is carried out.
In einer Weiterbildung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist vorgesehen, dass vor Schritt b) ein Schritt In a development of the method according to the invention, it is provided that before step b) a step
bl) Zugabe von Ethanol bei einer Temperatur im Bereich von 40°C bis 62°C, bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 45°C bis 57°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 48°C und 52°C, durchgeführt wird. In einer weiteren Ausführungsform des erfindungegemäßenbl) adding ethanol at a temperature in the range from 40 ° C to 62 ° C, preferably at a temperature in the range from 45 ° C to 57 ° C, more preferably at a temperature in the range of 48 ° C and 52 ° C, is carried out. In a further embodiment of erfindungegemäßen
Verfahrens wird vor Schritt b) ein Schritt Method is before step b) a step
bll) Zugabe von Glycerin bei einer Temperatur im  bll) addition of glycerol at a temperature in
Bereich von 40°C bis 62°C, bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 45°C bis 57°C, besonders bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 48 °C und 52°C,  Range from 40 ° C to 62 ° C, preferably at a temperature in the range of 45 ° C to 57 ° C, more preferably at a temperature in the range of 48 ° C and 52 ° C,
durchgeführt . carried out .
Die Erfindung bietet zudem eine weitere Möglichkeit zum Herstellen eines oben beschriebenen Solubilisats , nämlich durch Mischen eines Curcuminsolubilisats und eines The invention also provides a further possibility for producing a solubilizate described above, namely by mixing a curcumin solubilisate and a
Xanthohumol-Solubilisats und eines Glavonoid-Solubilisats, insbesondere im Mengenverhältnis 1:1:1. Xanthohumol solubilisate and a glavonoid solubilizate, in particular in the ratio 1: 1: 1.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von The invention is described below with reference to
Ausführungsbeispielen näher erläutert. Zur Herstellung der dort beschriebenen Solubilisate wurden die folgenden  Embodiments explained in more detail. For the preparation of the solubilizates described there were the following
Komponenten verwendet . Components used.
Curcumin curcumin
Als Curcumin würde das Produkt mit dem Namen „Turmeric Oleoresin Curcumin Powder 95 %" mit dem Produktcode EP-5001 der Green Leaf Extractions Pvt Limited, Kerala, Indien, verwendet. Das Curcuminpulver trägt die CAS-Nr. 458-37-7. Es handelt sich um ein Naturprodukt, welches durch The curcumin product used was the product "Turmeric Oleoresin Curcumin Powder 95%" having product code EP-5001 from Green Leaf Extraction Pvt Limited, Kerala, India The curcumin powder is CAS No. 458-37-7 is a natural product, which by
Lösungsmittelextraktion der Rhizome von Curcuma Longa gewonnen wird. Der Curcumin-Gehalt des Pulvers beträgt nach Herstellerangaben mindestens 95 %. Dieser Curcumin-Gehalt wird durch die ASTA-Methode 18.0 bestimmt. Alternativ zu dem erwähnten „oleoresin turmeric 95%"-Curcuminpulver von Greenleaf kann als Curcumin beispielsweise auch 95%iges Curcuminextrakt von Neelam Phyto-extract s , Mumbai, Indien oder Curcumin BCM-95-SG beziehungsweise Curcumin BCM-95-CG der eurochem GmbH, Gröbenzell, Deutschland oder Curcuma Oleoresin 95 % der Henry Lamotte OILS GmbH, Bremen, Solvent extraction of rhizomes of Curcuma Longa is obtained. The curcumin content of the powder is according to the manufacturer at least 95%. This curcumin content is determined by ASTA Method 18.0. Alternatively to the mentioned "oleoresin turmeric 95%" - curcumin powder of As a curcumin, Greenleaf can also contain, for example, 95% curcumin extract from Neelam Phyto-extract s, Mumbai, India or curcumin BCM-95-SG or curcumin BCM-95-CG from eurochem GmbH, Gröbenzell, Germany or Curcuma Oleoresin 95% from Henry Lamotte OILS GmbH, Bremen,
Deutschland verwendet werden. Germany used.
Xanthohumo1 Xanthohumo1
Als Xanthohumol-Quelle wurde das Produkt „Xantho-Flav pur" der Marke „Hopsteiner" der Simon H. Steiner, Hopfen, GmbH, Mainburg, Deutschland verwendet. „Xantho-Flav pur" ist ein Naturprodukt, das aus Hopfen hergestellt wird. Der aktive Inhaltsstoff ist das Hopfen-Polyphenol Xanthohumol. Es handelt sich um ein gelbfarbenes Pulver mit einem The Xanthohumol source used was the product "Xantho-Flav pur" of the brand "Hopsteiner" from Simon H. Steiner, Hopfen, GmbH, Mainburg, Germany. "Xantho-Flav pure" is a natural product made from hops and the active ingredient is the hops polyphenol xanthohumol
Xanthohumol-Gehalt nach Herstellerangaben von mindestens 85 %. Die Konzentrationen an Xanthohumol und Isoxanthohumol in „Xantho-Flav pur" werden vom Hersteller nach der UV- spektrophotometrischen Analyse oder nach HPLC EBC 7.8 über externen Kalibrierstandard reines XN (370 nm) bzw. IX (290 nm) quantifiziert. „Xantho-Flav pur" enthält das Xanthohumol content according to manufacturer's instructions of at least 85%. The concentrations of xanthohumol and isoxanthohumol in "Xantho-Flav pure" are quantified by the manufacturer according to the UV spectrophotometric analysis or HPLC EBC 7.8 using external calibration standard pure XN (370 nm) or IX (290 nm). "Xantho-Flav pur "contains that
prenylierte Flavonoid Xanthohumol in sehr hoher prenylated flavonoid xanthohumol in very high
Konzentration. Für die Ausführungsbeispiele im Rahmen der vorliegenden Anmeldung würde „Xantho-Flav pur" der Concentration. For the embodiments in the context of the present application "Xantho-Flav pure" would be the
Batchnummer 9432 verwendet. Batch number 9432 used.
Glavonoid Glavonoid
„Glavonoid" ist der Produktname für eine Zusammensetzung der Kaneka Corporation, Osaka, Japan, welche als Wirkstoff Glabridin enthält. Glabridin ist ein Flavonoid des Echten Süßholzes (Glycyrrhiza glabra) . Das Produkt „Kaneka "Glavonoid" is the product name of a composition of Kaneka Corporation, Osaka, Japan, which contains glabridin as an active ingredient. Glabridin is a flavonoid of the real Licorice (Glycyrrhiza glabra). The product "Kaneka
Glavonoid" enthält nach Herstellerangaben 30 % Glavonoid "contains 30% according to the manufacturer
Süßholzextrakt und 70 % Speiseöl. „Kaneka Glavonoid" ist nach Herstellerangaben auf 3 % Glabridin standardisiert, welches die Hauptkomponente der Polyphenole des Echten Süßholzes ist. Die CAS-Nr. von Glabridin ist 59870-68-7. Licorice extract and 70% cooking oil. "Kaneka glavonoid" is standardized to 3% glabridin, which is the major component of the true licorice polyphenols, according to the manufacturer's instructions The Glabridin CAS # is 59870-68-7.
Polysorbat 80 Polysorbate 80
Als Quelle für Polysorbat 80 wurde das Material „TEGO SMO 80 V FOOD" mit dem Spezifikationscode „K04 EU-FOOD" der Evonik Nutrition & Care GmbH, Essen, Deutschland, The source of polysorbate 80 was the material "TEGO SMO 80 V FOOD" with the specification code "K04 EU-FOOD" from Evonik Nutrition & Care GmbH, Essen, Germany.
verwendet. Das Produkt entspricht den EU-Anforderungen des Lebensmittelzusatzstoffes E 433. Alternativ zu dem used. The product meets the EU requirements of food additive E 433. Alternatively to
erwähnten TEGO SMO 80 V von Evonik können als Polysorbat 80 auch TEGO SMO 80 V von der InCoPA Gmbh, Illertissen, Evonik's TEGO SMO 80 V can also be used as polysorbate 80 by TEGO SMO 80 V from InCoPA Gmbh, Illertissen, Germany.
Deutschland oder Crillet 4/Tween 80-LQ-(SG) von der CRODA GmbH, Nettetal, Deutschland oder Lamesorb SMO 20 sowie Kotilen-O/1 VL von Univar oder der Kolb Distributions AG, Hedingen, Schweiz verwendet werden. Germany or Crillet 4 / Tween 80-LQ (SG) from CRODA GmbH, Nettetal, Germany or Lamesorb SMO 20 and Kotilen-O / 1 VL from Univar or Kolb Distributions AG, Hedingen, Switzerland.
Glycerin glycerin
Als Glycerin wurde im Rahmen der vorliegenden Anmeldung das Produkt „Glycamed 99,7 %" der Glaconchemie GmbH, Merseburg, Deutschland, verwendet. Nach Herstellerangaben liegt der Glycerin-Gehalt dieses Produkts bei mindestens 99,5 %. Ethanol For the purposes of the present application, glycerin was the product "Glycamed 99.7%" from Glaconchemie GmbH, Merseburg, Germany According to the manufacturer, the glycerol content of this product is at least 99.5%. ethanol
Ethanol wurde im Rahmen der vorliegenden Anmeldung von der Berkel pfälzische Spritfabrik GmbH & Co. KG bezogen. Gemäß der Spezifikation für „Neutralalkohol unvergällt" 1411U versteuert" beträgt der Gehalt an Ethanol dieses Produkts etwa 94 +/- 1% %. In the context of the present application, ethanol was purchased from Berkel Pfälzische Spritfabrik GmbH & Co. KG. According to the specification for "Neutral Alcohol 1411U taxed", the ethanol content of this product is approximately 94 +/- 1%.
Die Partikelgrößenverteilungen der Micellen einer wässrigen Lösung der erfindungsgemäßen Solubilisate wurde gemessen nach dem Prinzip der dynamischen LichtStreuung mit The particle size distributions of the micelles of an aqueous solution of the solubilizates according to the invention were measured using the principle of dynamic light scattering
Laserlicht der Wellenlänge 780 nm. Die Laser light of wavelength 780 nm. The
Partikelgrößenmessungen wurden mit dem ParticleMetrix  Particle size measurements were taken with the ParticleMetrix
NANOFLEX Rückstreu-Teilchenanalysator durchgeführt. Das Messprinzip beruht auf der dynamischen LichtStreuung (DLS) in einer 180° Heterodyn-Rückstreuanordnung . Bei dieser Geometrie wird zum gestreuten Licht ein Teil des NANOFLEX backscatter particle analyzer performed. The measuring principle is based on dynamic light scattering (DLS) in a 180 ° heterodyne backscatter arrangement. With this geometry, the scattered light becomes part of the
Laserstrahls dazu gemischt (Heterodyn-Technik) . Wegen des geringen Lichtweges von 200 Mikrometer bis 300 Mikrometer in der Probe ist die Rückstreuung für absorbierende und hochkonzentrierte Proben von Vorteil. Die Heterodyn-Technik wirkt sich verstärkend auf das Signal/Rausch-Verhältnis und auf die Empfindlichkeit des Sub-10 Onm-Bereiches aus. Laser beam mixed (heterodyne technique). Because of the low light path from 200 microns to 300 microns in the sample, backscattering is beneficial for absorbing and highly concentrated samples. The heterodyne technique enhances the signal-to-noise ratio and the sensitivity of the sub-10 onm range.
Das Laserlicht wird in die Y-Gabel einer Lichtfaser eingekoppelt. Zurück kommen in derselben Faser das am The laser light is coupled into the Y-fork of an optical fiber. Come back in the same fiber on the
Saphirfenster der Probenkammer teilreflektierte Laserlicht und das von der Probe rückwärts gestreute Licht. Der Saphir window of the sample chamber partially reflected laser light and the backward scattered from the sample light. The
Detektor im zweiten Ast der Y-Gabel nimmt die miteinander interferierenden Signale auf. Eine schnelle Detector in the second branch of the Y-fork receives the interfering signals. A fast
Fouriertransformations-Auswertung zerlegt die Fourier transform evaluation breaks down the
fluktuierenden Streulichtanteile in ein frequenzabhängiges sogenanntes „Power-Spektrum". Jeder Frequenzanteil stellt eine Brown 'sehe Diffusionskonstate dar und ist damit einer Partikelgröße zuzuordnen. Zur Umrechnung in eine fluctuating stray light components in a frequency-dependent So-called "power spectrum." Each frequency component represents a Brown 's diffusion constants and can therefore be assigned to a particle size
Partikelgrößenverteilung wird die Stokes-Einstein-Formel verwendet :
Figure imgf000021_0001
Particle size distribution uses the Stokes-Einstein formula:
Figure imgf000021_0001
In diese Gleichung gehen ein die Diffusionskonstante D, die Bolt zmannkonstante k, die Temperatur T, die dynamische Viskosität η des Mediums und der Durchmesser dp der In this equation are the diffusion constant D, the Bolt zmannkonstante k, the temperature T, the dynamic viscosity η of the medium and the diameter dp the
Partikel. Ein Temperatursensor ist im Messgerät probennah in der Nähe des Saphirfensters angebracht. Particle. A temperature sensor is located in the meter near the sapphire window close to the sample.
Zur experimentellen Bestimmung der Trübung werden die For experimental determination of turbidity, the
Trübungsmessgeräte mit einer Standardsuspension kalibriert. Die Anzeige erfolgt somit nicht in Form der gemessenen LichtIntensität , sondern als Konzentration der Turbidity meters calibrated with a standard suspension. The display is thus not in the form of the measured light intensity, but as a concentration of
Kalibriersuspension. Bei der Messung einer beliebigen Calibration suspension. When measuring any
Suspension bedeutet also die Anzeige, dass die betreffende Flüssigkeit die gleiche LichtStreuung verursacht wie die Standardsuspension der angezeigten Konzentration. Der international festgelegte Trübungsstandard ist Formazin. Zu den geläufigsten Einheiten gehört die Angabe "FNU", das heißt "Formazine Nephelometrie Units". Dies ist die  Suspension thus means the indication that the liquid in question causes the same light scattering as the standard suspension of the indicated concentration. The internationally defined turbidity standard is Formazin. Among the most common units is the indication "FNU", ie "Formazine Nephelometry Units". this is the
beispielsweise in der Wasseraufbereitung verwendete Einheit für die Messung bei 90° gemäss den Vorschriften der Norm ISO 7072. Ausführungsbeispiel 1 For example, in the water treatment used unit for the measurement at 90 ° according to the provisions of the standard ISO 7072. Embodiment 1
2,4 % Curcumin/2 , 7 % Xanthohumol/5 % Glavonoid (= 1,5 % Glabridin) -Solubilisat 2.4% curcumin / 2, 7% xanthohumol / 5% glavonoid (= 1.5% glabridin) solubilisate
Es werden It will
25 g Curcumin-Pulver 95 %ig (= 23,75 Curcumin) 25 g of curcumin powder 95% (= 23.75 curcumin)
33,3 g Xantho-Flav pur-Pulver (= 26,6 g Xanthohumol) 33.3 g of pure Xantho-Flav powder (= 26.6 g of xanthohumol)
50 g Kaneka Glavonoid (3 % Glabridin) 50 g kaneka glavonoid (3% glabridin)
(= 1,5 g Glabridin)  (= 1.5 g glabridin)
50 g Ethanol 96 %ig Neutralalkohol Sorte 1411U  50 g ethanol 96% neutral alcohol grade 1411U
33,3 g Glycerin 99, 5 %  33.3 g glycerol 99, 5%
808,4 g Polysorbat 80 verwendet .  808.4 g polysorbate 80 used.
Polysorbat 80 und Glycerin werden unter Rühren gemischt und dabei auf eine Temperatur im Bereich von 48 bis 52°C erwärmt, um die Mischung gut zu homogenisieren. Ethanol wird unter derart starkem Rühren in das Polysorbat- Glycerin-Gemisch eingearbeitet, dass sich eine homogene Lösung bildet. Die Temperatur wird dabei konstant gehalten. Dann wird Xanthohumol in die Lösung aus Polysorbat, Polysorbate 80 and glycerol are mixed with stirring while heating to a temperature in the range of 48 to 52 ° C to homogenize the mixture well. Ethanol is incorporated with such strong stirring in the polysorbate-glycerol mixture that forms a homogeneous solution. The temperature is kept constant. Then xanthohumol is added to the solution of polysorbate,
Glycerin und Ethanol eingearbeitet. Dabei wird die Incorporated glycerol and ethanol. Here is the
Temperatur auf einen Wert im Bereich zwischen 63 und 67 °C erhöht. Es wird derart stark gerührt, dass sich Xanthohumol homogen mit der vorgelegten Lösung verbindet. Temperature increased to a value in the range between 63 and 67 ° C. It is stirred so strongly that xanthohumol combines homogeneously with the solution submitted.
Anschließend wird Curcumin-Pulver in das Xanthohumol- Solubilisat eingearbeitet. Dabei wird die Temperatur auf einen Wert im Bereich zwischen 78 und 82°C erhöht. Wie bei Xanthohumol und auch beim unten beschriebenen Einarbeiten von Glavonoid wird dabei jeweils derart stark gerührt, dass sich die neu zugegebene Komponente des Solubilisats in dem vorgelegten Fluid homogen zum solubilisierten Produkt verbindet. Für die Zugabe von Glavonoid wird die Temperatur weiter auf einen Wert im Bereich zwischen 85 und 98 °C erhöht . Subsequently, curcumin powder is incorporated into the xanthohumol solubilizate. The temperature is raised to a value in the range between 78 and 82 ° C. As with xanthohumol and also during the incorporation described below In each case, glavonoid is stirred so vigorously that the newly added component of the solubilizate in the fluid introduced homogeneously combines to form the solubilized product. For the addition of glavonoid, the temperature is further increased to a value in the range between 85 and 98 ° C.
Das Produkt ist ein Solubilisat mit co-mizelliertem The product is a solubilizate with co-micellized
Curcumin, Xanthohumo1 und Glavonoid. Es wird auf einen We von maximal 45°C unter Rühren abkühlen gelassen und dann abgefüllt . Curcumin, xanthohumo1 and glavonoid. It is allowed to cool to a maximum of 45 ° C. with stirring and then bottled.
Für eine Partikelgrößenanalyse wurde dieses Solubilisat dieses zunächst im Verhältnis 1:500 mit destilliertem For a particle size analysis, this solubilizate was first distilled in a ratio of 1: 500
Wasser verdünnt und unter ständigem Rühren mit einem Diluted with water and stirring constantly with a
Magnetrührer und mit Hilfe einer Heizplatte auf 37°C gebracht. Anschließend wurde der pH-Wert mit 32 %iger Magnetic stirrer and brought to 37 ° C using a hot plate. Subsequently, the pH was 32%
Salzsäure auf 1,1 eingestellt. Die Proben wurden im Hydrochloric acid adjusted to 1.1. The samples were in the
Anschluss sofort vermessen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Measure the connection immediately. The results are summarized in the following table.
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0001
Ausführungsbeispiel 2 Embodiment 2
3 % Curcumin/3,5 % Xanthohumol/5 % Glavonoid (= 1,8 % 3% curcumin / 3.5% xanthohumol / 5% glavonoid (= 1.8%
Glabridin) -Solubilisat Glabridin) solubilisate
Es werden 32 g Curcumin-Pulver 95 o It will 32 g of curcumin powder 95 o
o (= 30,4 g Curcumin)  o (= 30.4 g curcumin)
Xanthoflax pur-Pulver (= 35,2 g Xanthohumol) Xanthoflax pure powder (= 35.2 g xanthohumol)
Kaneka Glavonoid (= 1,8 g Glabridin) Kaneka glavonoid (= 1.8 g glabridin)
Ethanol 96 %ig Neutralalkohol Sorte 1411U  Ethanol 96% neutral alcohol grade 1411U
44 g Glycerin 99, 5 o,  44 g of glycerol 99, 5 o,
o  O
760 g Polysorbat 80 verwendet . Die Herstellung dieses Solubilisats erfolgt in gleicher 760 g polysorbate 80 used. The preparation of this solubilizate takes place in the same
Weise wie die des oben beschriebenen Solubilisats mit 2 % Curcumin, 2,5 % Xanthohumol und 5 % Glavonoid. Such as those of the solubilizate described above with 2% curcumin, 2.5% xanthohumol and 5% glavonoid.
Für dieses zuerst beschriebene Co-Solubilisat wurden unter Verdünnung in Wasser im Verhältnis 1:500 bei For this first described co-solubilizate were in dilution in water in the ratio 1: 500 at
physiologischen Bedingungen von pH = 1,1 und einer physiological conditions of pH = 1.1 and one
Temperatur von 37 °C Trübungsmessungen durchgeführt. Sie lieferten einen Wert für die Trübung der wässrigen Temperature of 37 ° C turbidity measurements performed. They provided a value for the turbidity of the aqueous
Verdünnung des Solubilisats von 1,3 FNU, dabei handelt es sich um einen Mittelwert aus zwei Messungen (2,5 FNU; Dilution of the solubilizate of 1.3 FNU, which is an average of two measurements (2.5 FNU;
0, 6 FNU) . 0, 6 FNU).
Neben der Direktherstellung von Co-Solubilisaten der In addition to the direct production of co-solubilisates of
Wirkstoffe Curcumin, Xanthohumol und Glavonoid können erfindungsgemäße Solubilisate auch durch Mischen von Active substances curcumin, xanthohumol and glavonoid, solubilisates according to the invention can also be obtained by mixing
Solubilisaten der einzelnen Wirkstoffe hergestellt werden. Solubilisates of the individual active ingredients are produced.
Beispielsweise kann Glavonoid zu einem Solubilisat gegebe werden, welches Curcumin und Xanthohumol enthält. Ausführungsbeispiel 3 For example, glavonoid may be added to a solubilizate containing curcumin and xanthohumol. Embodiment 3
Zunächst wird ein First, a
4, 6 o 4, 6 o
o Xanthohumol / 3 o  o xanthohumol / 3 o
o Curcumin-Solubilisat hergestellt. Dazu werden  Curcumin solubilizate prepared. To do this
50 g Xantho-Flav Pur Pulver 50 g of Xantho-Flav Pur powder
mit 92 o  with 92 o
o Xanthohumol  o Xanthohumol
37,5 g Curcumin Pulver 95%  37.5 g of curcumin powder 95%
75 g Ethanol 96 %ig Neutralalkohol Sorte 1411U und 75 g ethanol 96% neutral alcohol grade 1411U and
837,5 g Polysorbat 80 verwendet . 837.5 g polysorbate 80 was used.
Das Polysorbat wird auf eine Temperatur im Bereich zwischen 48 und 52 °C erwärmt, dann wird das Curcuminpulver unter Erwärmung auf einen Wert im Bereich zwischen 58 und 62 °C eingearbeitet. Dabei wird so stark gerührt, dass das The polysorbate is heated to a temperature in the range between 48 and 52 ° C, then the curcumin powder is incorporated with heating to a value in the range between 58 and 62 ° C. It is so strongly stirred that the
Curcuminpulver gleichmäßig in das Polysorbat eingezogen wird und sich ein homogenes Solubilisat bildet. Bei konstanter Temperatur wird daraufhin Ethanol im Curcumin powder is uniformly drawn into the polysorbate and forms a homogeneous solubilizate. At constant temperature, ethanol is released
Curcuminsolubilisat gelöst. Anschließend erfolgt die Zugabe des Xantho Flav-Pulvers . Dabei wird so stark gerührt, dass das Xantho Flav Pulver gleichmäßig in das ethanolhaltige Curcuminsolubilisat eingezogen wird und sich ein homogenes Co-Solubilisat bildet. Die Temperatur wird bei der Zugabe des Xantho Flav-Pulvers auf einen Wert im Bereich von 85 bis 89 °C erhöht. Curcumin solubilisate dissolved. This is followed by the addition of the Xantho Flav powder. It is stirred so strongly that the Xantho Flav powder is uniformly drawn into the ethanol-containing Curcuminsolubilisat and forms a homogeneous co-solubilizate. The temperature is increased with the addition of the Xantho Flav powder to a value in the range of 85 to 89 ° C.
Dann erfolgt die Zugabe von Glavonoid, um ein 3,5 % Curcumin / 4,6 % Xanthohumol / 7,1 % Glavonoid - Solubilisat herzustellen. Dazu werden Then the addition of glavonoid takes place 3.5% curcumin / 4.6% xanthohumol / 7.1% glavonoid solubilizate. To do this
75 g Kaneka Glavonoid (3 % Glabridin) 75 g kaneka glavonoid (3% glabridin)
= 2,25 g Glabridin, bei der folgenden Zugabe des Glavonoids wird dabei so stark gerührt, dass sich die Fluide homogen miteinander  = 2.25 g of glabridin, in the following addition of the glavonoid is stirred so strong that the fluids are homogeneous with each other
verbinden. Die Zugabe von Glavonoid erfolgt bei connect. The addition of glavonoid occurs at
gleichbleibender Temperatur im Bereich zwischen 85 bis 89 °C. Das Produkt ist ein Solubilisat mit Curcumin, constant temperature in the range between 85 to 89 ° C. The product is a solubilisate with curcumin,
Xanthohumol und Glavonoid. Die Gesamtmenge beträgt dann 1075 g, woraus sich bei 50 g Xanthohumol ein Anteil von 4,68 % und bei 75 g Glavonoid ein Anteil von 7,1 % sowie bei 37,5 g Curcumin ein Anteil von 3,5 % ergibt. Es wird auf einen Wert von maximal 45°C unter Rühren abkühlen gelassen und dann abgefüllt. Xanthohumol and glavonoid. The total amount is then 1075 g, resulting in a proportion of 4.68% with 50 g of xanthohumol and a proportion of 7.1% with 75 g of glavonoid and a proportion of 3.5% with 37.5 g of curcumin. It is allowed to cool to a maximum value of 45 ° C with stirring and then bottled.
Ausführungsbeispiel 4 Embodiment 4
Im Vergleich zu Ausführungsbeispiel 3 kann auch im ersten Schritt ein Solubilisat mit Xanthohumol und Glavonoid hergestellt und anschließend Curcumin zugegeben werden. Zunächst wird dabei ein 7,5% Glavonoid / 4,6 % Xanthohumol-Solubilisat hergstellt. Dazu werden Compared to Embodiment 3, a solubilizate with xanthohumol and glavonoid can also be prepared in the first step, and then curcumin can be added. At first one gets involved 7.5% glavonoid / 4.6% xanthohumol solubilisate. To do this
50 g Xantho-Flav Pur Pulver (= 46 g Xanthohumol ) , 75 g Kaneka Glavonoid (3 % Glabridin) 50 g Xantho-Flav Pur powder (= 46 g xanthohumol), 75 g Kaneka glavonoid (3% glabridin)
= 2,25 g Glabridin,  = 2.25 g glabridin,
75 g Ethanol (96 %ig) Neutralalkohol Sorte 1411U, 50 g Glycerin 99,5 % und  75 g ethanol (96% pure) grade 1411U, 50 g glycerol 99.5% and
750 g Polysorbat 80 verwendet. Zunächst werden Polysorbat 80 und Glycerin gemischt und auf eine Temperatur im Bereich zwischen 48 und 52 °C unter Rühren erwärmt. Ethanol wird diesem Fluid zugegeben, dabei wird bei konstanter Temperatur so stark gerührt, dass sich die Fluide homogen miteinander  750 g polysorbate 80 used. First, polysorbate 80 and glycerin are mixed and heated to a temperature in the range of 48 to 52 ° C with stirring. Ethanol is added to this fluid, it is so strongly stirred at a constant temperature that the fluids are homogeneous with each other
verbinden. Unter weiterer Erwärmung auf eine Temperatur im Bereich zwischen 63 und 67 °C wird Xanthohumol zugegeben. Ebenso wie bei der folgenden Zugabe des Glavonoids wird dabei so stark gerührt, dass sich die Fluide homogen miteinander verbinden. Die Zugabe von Glavonoid erfolgt unter Erhöhung der Temperatur auf einen Wert im Bereich zwischen 85 bis 89 °C. Das entstehende Co-Solubilisat enthaltend Xanthohumol und Glavonoid wird unter Rühren auf eine Temperatur im Bereich zwischen 58 und 62 °C abgekühlt connect. With further heating to a temperature in the range between 63 and 67 ° C xanthohumol is added. As with the subsequent addition of the glavonoid is stirred so strong that the fluids combine homogeneously. Glavonoid is added to raise the temperature to between 85 and 89 ° C. The resulting co-solubilizate containing xanthohumol and glavonoid is cooled with stirring to a temperature in the range between 58 and 62 ° C.
Dann erfolgt die Zugabe von Curcumin, um ein Then the addition of curcumin to a
4,8 % Curcumin / 4,8 % Xanthohumol / 4,8 % Glavonoid - Solubilisat herzustellen . Dazu werden 50 g Curcumin Pulver 95% unter Erwärmung auf eine Temperatur im Bereich zwischen 58 und 62 °C eingearbeitet. Dabei wird so stark gerührt, dass das Curcuminpulver gleichmäßig in das Co-Solubilisat von Xanthohumol und Glavonoid eingezogen wird und sich ein homogenes Solubilisat bildet. Die Gesamtmenge beträgt dann 1050 g, woraus sich jeweils bei 50 g Xanthohumol und 4.8% curcumin / 4.8% xanthohumol / 4.8% glavonoid solubilisate. To do this 50 g of curcumin powder 95% incorporated with heating to a temperature in the range between 58 and 62 ° C. It is stirred so strongly that the curcumin powder is uniformly drawn into the co-solubilizate of xanthohumol and glavonoid and forms a homogeneous solubilizate. The total amount is then 1050 g, resulting in each case at 50 g of xanthohumol and
Curcumin ein Anteil von 4,8 % und bei 75 g Glavonoid ein Anteil von 7,1 % ergibt. Das Produkt ist ein Solubilisat mit Curcumin, Xanthohumol und Glavonoid. Es wird auf einen Wert von maximal 45°C unter Rühren abkühlen gelassen und dann abgefüllt. Curcumin a proportion of 4.8% and 75 g glavonoid gives a proportion of 7.1%. The product is a solubilizate with curcumin, xanthohumol and glavonoid. It is allowed to cool to a maximum value of 45 ° C with stirring and then bottled.
Ein erfindungsgemäßes Solubilisat kann auch durch Mischen dreier zunächst einzeln hergestellter Solubilisate von Curcumin einerseits und Xanthohumol beziehungsweise A solubilizate according to the invention can also be obtained by mixing three individually prepared solubilisates of curcumin on the one hand and xanthohumol or
Glavonoid andererseits hergestellt werden. Glavonoid be made on the other hand.
Ausführungsbeispiel 5 Embodiment 5
Dazu wird ein This will be a
10 %iges Glavonoid-Solubilisat (= 0,3 % Glabridin) hergestellt, für welches 10% glavonoid solubilisate (= 0.3% glabridin) prepared for which
100 g Glavonoid (= 3 g Glabridin) 100 g glavonoid (= 3 g glabridin)
900 g Polysorbat 80 verwendet werden. Das Glavonoid wurde zum Polysorbat 80 unter Rühren 900 g polysorbate 80 are used. The glavonoid was added to polysorbate 80 with stirring
zugegeben. Dabei wurde eine Erwärmung auf 85 bis 89°C durchgeführt. Es wurde so stark gerührt, dass eine gute Homogenisierung des Glavonoids im Polysorbat erreicht wurde. Dann wurde auf eine Temperatur von maximal 30°C abkühlen gelassen und das Solubilisat abgefüllt. Es wurde dunkel bei einer Temperatur unterhalb von 25°C gelagert. added. In this case, a heating to 85 to 89 ° C was performed. It was stirred so strongly that a good homogenization of the glavonoid in the polysorbate was achieved. It was then allowed to cool to a maximum temperature of 30 ° C and filled the solubilizate. It was stored dark at a temperature below 25 ° C.
Des Weiteren wird ein Furthermore, a
10 %iges Xantho Flav-Solubilisat (= 9,2 % Xanthohumol) hergestellt, für welches 10% Xantho Flav solubilisate (= 9.2% xanthohumol) prepared for which
100 g Xantho Flav pur (= 92 g Xanthohumol) und100 g of pure Xantho Flav (= 92 g of xanthohumol) and
900 g Polysorbat 80 verwendet werden. 900 g polysorbate 80 are used.
Dazu wird das Xantho Flav pur-Pulver durch Rühren in This is done by stirring the Xantho Flav pure powder by stirring
Polysorbat 80 eingearbeitet. Das Pulver wird dabei mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass es Polysorbate 80 incorporated. The powder is added at such a rate that it
gleichmäßig in den Emulgator eingezogen wird. Unter is fed evenly into the emulsifier. Under
Erwärmen auf 83 bis 87 °C wird weiter homogenisiert. Nachdem ein homogenes Solubilisat erreicht ist, wird auf eine Temperatur unterhalb von 60° abgekühlt. Das Xantho Flav- Solubilisat wird dann abgefüllt und dunkel und kühl, d.h. bei unter 25°C gelagert. Heating to 83 to 87 ° C is further homogenized. After a homogeneous solubilizate is reached, is cooled to a temperature below 60 °. The Xantho Flav solubilizate is then bottled and dark and cool, i. stored below 25 ° C.
Zusätzlich wird ein 7 %iges Curcumin-Solubilisat hergestellt, für welches In addition, a Made 7% curcumin solubilizate, for which
925 g Polysorbat 80 925 g polysorbate 80
75 g Curcuminpulver 95 % (= 71,2 g Curcumin) verwendet werden.  75 g of curcumin powder 95% (= 71.2 g curcumin) are used.
Das Polysorbat 80 wird auf 48 bis 52°C erwärmt. Unter Rühren wird das Curcumin-Pulver zum Polysorbat gegeben und dabei weiter auf eine Temperatur im Bereich von 95 bis 97 °C erwärmt. Die Zugabe des Pulvers erfolgt mit einer solchen Geschwindigkeit, dass es beim Rühren gleichmäßig in den Emulgator eingezogen wird. Nach Abkühlen auf eine The polysorbate 80 is heated to 48 to 52 ° C. With stirring, the curcumin powder is added to the polysorbate and further heated to a temperature in the range of 95 to 97 ° C. The addition of the powder takes place at such a rate that it is uniformly drawn into the emulsifier during stirring. After cooling to one
Temperatur unterhalb von maximal 60 °C wird das Curcumin- Solubilisat abgefüllt. Temperature below a maximum of 60 ° C, the curcumin solubilizate is filled.
Aus diesen drei Solubilisaten wird ein These three solubilisates will become one
2,3 % Curcumin / 3 % Xanthohumol / 3,3 % Glavonoid - Solubilisat hergestellt, indem 2.3% curcumin / 3% xanthohumol / 3.3% glavonoid solubilisate prepared by
500 g 7%iges Curcumin-Solubilisat 500 g of 7% curcumin solubilisate
(enthält 35 g Curcumin) ,  (contains 35 g of curcumin),
500 g iges Xantho Flav-Solubilisat  500 g Xantho Flav solubilisate
(enthält 46 g Xanthohumol)  (contains 46 g of xanthohumol)
500 g 10 %iges Glavonoid-Solubilisat  500 g of 10% glavonoid solubilisate
(enthält 50 g Glavonoid) . Die Solubilisate werden auf eine Temperatur im Bereich von 50 bis 60 °C optional erwärmt, um ihre Viskosität zu senken, d.h. die Fließfähigkeit zu verbessern. Die (contains 50 g of glavonoid). The solubilisates are optionally heated to a temperature in the range of 50 to 60 ° C to lower their viscosity, ie to improve the flowability. The
Solubilisate werden durch Rühren zu einem Mischsolubilisat mit Curcumin, Xanthohumol und Glavonoid homogenisiert. Das Produkt wird abgekühlt und abgefüllt. In der Gesamtmasse von 1500 g hat dieses mit 35 g einen Curcuminanteil von 2,3 %, mit 46 g einen Xanthohumolanteil von 3 % und mit 50 g einen Glavonoidanteil von 3,3 %. Solubilisates are homogenized by stirring to a mixed solubilizate with curcumin, xanthohumol and glavonoid. The product is cooled and bottled. In the total mass of 1500 g, it has a curcumin content of 2.3% with 35 g, with a xanthohumol content of 3% with 46 g and a glavonoid fraction of 3.3% with 50 g.
Im Rahmen der Erfindung können die Gehalte an Curcumin, Xanthohumol und Glavonoid in den einzelnen Solubilisaten je nach Anwendungsfall auch deutlich höher als im gezeigten Beispiel eingestellt werden. Ebenso können Glycerin In the context of the invention, the contents of curcumin, xanthohumol and glavonoid in the individual solubilisates can also be set significantly higher than in the example shown, depending on the application. Likewise, glycerin
und/oder Ethanol den Solubilisaten zugesetzt werden. and / or ethanol may be added to the solubilisates.
Werden höhere Beladungen mit Wirkstoff eingestellt, ist dies dadurch begrenzt, dass bei Überschreiten eines für die jeweilige Zusammensetzung individuellen Wirkstoffgehalts kein Solubilisat, sondern eine Emulsion hergestellt wird. Wird der Wirkstoffgehalt erhöht, sinken notwendigerweise die entsprechenden Anteile der anderen Komponenten (in Gew.-%) . Oberhalb einer spezifischen Grenze erhält man ein disperses System, das jedoch nicht wie die If higher loadings are set with active ingredient, this is limited by the fact that, when an individual active ingredient content that is individual for the respective composition is exceeded, no solubilisate is produced, but rather an emulsion. If the active substance content is increased, the corresponding proportions of the other components (in% by weight) necessarily decrease. Above a specific limit one obtains a disperse system, which does not however like that
erfindungsgemäßen Solubilisate irreversible in Wasser löslich ist und die für diese Solubilisate unter Solubilisate according to the invention is irreversibly soluble in water and for these solubilized under
physiologischen Bedingungen der Magenpassage, also bei pH 1,1 und 37°C, gemessene sehr niedrige Trübung aufweist. Derartige Dispersionen können (Nano-) Emulsionen sein, sie sind aber keine Solubilisate, in denen der Wirkstoff oder die Wirkstoffe in den sehr kleinen Mizellen eingeschlossen vorliegen. Nur die Solubilisate ermöglichen aber nach den Erfahrungen des Erfinders die deutlich erhöhte Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe gemäß der Erfindung, selbst wenn eine Emulsion eine höhere physiological conditions of the gastric passage, ie at pH 1.1 and 37 ° C, measured very low turbidity. Such dispersions may be (nano) emulsions, but they are not solubilizates in which the active ingredient or agents are included in the very small micelles. But only the solubilizates allow after the Experiences of the inventor the significantly increased bioavailability of the active ingredient or the active ingredients according to the invention, even if an emulsion is a higher
Wirkstoffbeladung erlaubte. Drug loading allowed.
Ob eine ausreichend vollständige Homogenisierung der Komponenten zu einem erfindungsgemäßen Solubilisat Whether a sufficiently complete homogenization of the components to a solubilizate according to the invention
abgeschlossen ist, wird bei der Herstellung über Messungen der Klarheit des Produktes mit Hilfe eines Laserstrahls überprüft. Eine solche Laserstrahlmessung kann is completed, the clarity of the product is checked with the aid of a laser beam during production via measurements. Such a laser beam measurement can
beispielsweise durch Beleuchten der Probe mit Hilfe eines handelsüblichen Laserpointers , insbesondere mit einer for example, by illuminating the sample with the aid of a commercially available laser pointer, in particular with a
Wellenlänge im Bereich zwischen 650 nm und 1700 nm Wavelength in the range between 650 nm and 1700 nm
(Spektralfarbe Rot) , und anschließender Sichtkontrolle des beleuchteten beziehungsweise durchleuchteten Solubilisats. Die Kontrolle wird nicht durch Probenahme und damit außerhalb des Reaktionskessels, sondern im Reaktionskessel durchgeführt . Der Laserstrahl wird durch ein Sichtglas , welches sich auf der Vorderseite des Reaktionskessels befindet, senkrecht zum Reaktionskessel gerichtet. Wenn auf der hinteren Innenseite des Reaktionskesses vollkommen frei von Streuung nur ein Lichtpunkt erscheint, sind die (Spectral color red), and subsequent visual inspection of the illuminated or illuminated solubilisate. The control is not carried out by sampling and thus outside the reaction vessel, but in the reaction vessel. The laser beam is directed perpendicularly to the reaction vessel through a sight glass, which is located on the front of the reaction vessel. If only one point of light appears on the back inside of the reaction cube, completely free from scattering, these are
entstandenen Partikelstrukturen im resulting particle structures in
Reaktionskessel kleiner als die Wellenlänge des sichtbares Lichtes und somit eine optische Bestätigung, dass der  Reaction vessel smaller than the wavelength of visible light and thus a visual confirmation that the
Prozess der Micellirung abgeschlossen ist._  Process of micellization is completed.
Durch die kleinen Partikelgrößen wird vorteilhafterweise die Ausbildung einer insbesondere für die Wahrnehmung mit dem menschlichen Auge klaren Flüssigkeit erreicht. Die Klarheit des Solubilisats läßt sich auch durch seine geringe Trübung darstellen. Dazu wird folgende Arbeitshypothese angewandt: Je klarer eine wässrige Verdünnung eines Solubilisats , insbesondere unter physiologischen Bedingungen einer Magenpassage, also bei einem pH-Wert von 1,1 und einer Temperatur von 37°C, ist, desto besser ist dessen Solubilisation . Je besser die Solubilisation, desto besser ist die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes beziehungsweise des ihn enthaltenden Produktes. Diese lässt sich bereits an der besonders geringen Trübung des Solubilisats ablesen, welche sich als eine Art Due to the small particle sizes, it is advantageous to achieve the formation of a liquid which is clear, in particular, to the human eye for perception. The clarity of the solubilizate can also be represented by its low turbidity. The following working hypothesis is used: The clearer is an aqueous dilution of a solubilizate, in particular under physiological conditions of a gastric passage, ie at a pH of 1.1 and a temperature of 37 ° C., the better is its solubilization. The better the solubilization, the better the bioavailability of the active ingredient or the product containing it. This can already be read off from the particularly low turbidity of the solubilizate, which turns out to be a kind of
Kenngröße für die Bioverfügbarkeit verstehen lässt. Die Trübung des erfindungsgemäßen Solubilisats ist kleiner als 50 FNU gemessen durch Streulichtmessung mit Infrarotlicht nach den Vorschriften der Norm ISO 7027. Understand the bioavailability parameter. The turbidity of the solubilizate according to the invention is less than 50 FNU measured by scattered light measurement with infrared light according to the provisions of the standard ISO 7027.
Die erfindungsgemäße transparente und vollständig stabil wasserlösliche Formulierung weist, ohne die oben genannten Hilfsstoffe wie in Weich- und Hartgelatinekapseln, in gelatinefreien Kapseln (hart und/oder weich) und in The inventive transparent and completely stable water-soluble formulation has, without the above-mentioned adjuvants such as in soft and hard gelatin capsules, in gelatin-free capsules (hard and / or soft) and in
flüssigen auf Wasser basierenden Endprodukten pH-unabhängig eine stabile Transparenz und darüber hinaus eine deutlich verbesserte Bioverfügbarkeit auf. Produkte mit derartiger Transparenz und Wasserlöslichkeit, aber auch insbesondere so hoher Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe Curcumin, pH-independent liquid-based end products have a stable transparency and, in addition, a significantly improved bioavailability. Products with such transparency and water solubility, but also in particular so high bioavailability of the active ingredients curcumin,
Xanthohumol und Glavonoid werden seitens der relevanten Industrie dringend für innovative Produkte als  Xanthohumol and glavonoid are urgently used by the relevant industry for innovative products
Kapselfüllung gesucht. Eine Formulierung von Curcumin, Xanthohumol und Glavonoid, die diesen Anforderungen gerecht wird, existiert bisher nach Kenntnis des Erfinders noch nicht . Gegenüber der nativen Form von Curcumin, Xanthohumol und Glavonoid konnte die Erfindung die Bioverfügbarkeit dieser Wirkstoffe mit Hilfe der spezifischen Formulierung deutlich erhöhen . Capsule filling wanted. A formulation of curcumin, xanthohumol and glavonoid, which meets these requirements, does not yet exist to the knowledge of the inventor. Compared with the native form of curcumin, xanthohumol and glavonoid, the invention was able to significantly increase the bioavailability of these active ingredients with the aid of the specific formulation.
Im Rahmen wissenschaflicher Studien wurde die verbesserte Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Solubilisate untersucht . Scientific studies have investigated the improved bioavailability of the solubilizates according to the invention.
N. Gray publizierte unter N. Gray published below
"http://nutraingredients.com/Research/" seinen Beitrag „Curcumin touted for metabolic benefits in people with fatty liver disease: RCT data". Dabei handelt es sich um Ergebnisse einer randomisierte kontrollierte Studie (RCT englisch: randomized controlled trial) , bei welcher phytosomales Curcumin verabreicht wurde. Ein Phytosom ist ein Komplex aus einem natürlichen Wirkstoff und  "http://nutraingredients.com/Research/" his article "Curcumin touted for metabolic benefits in people with fatty liver disease: RCT data", which are the results of a randomized controlled trial (RCT), in which phytosomal curcumin was administered A phytosome is a complex of a natural active substance and
Phospholipiden . Diese legen nahe, dass eine achtwöchige Gabe von Curcumin mehrere Faktoren für die Gesundheit beeinflussen kann, darunter den BMI (body mass index) und den Fettgehalt der Leber sowie Transaminasegehalt bei Menschen mit nicht-alkoholischer Fettleber (NAFLD) . Zudem wurde Curcumin in Verbindung gebracht mit der Senkung des Serumgehalts an Gesamtcholesterin, LDL Cholesterin, Phospholipids. These suggest that an eight-week dose of curcumin may affect several health factors, including BMI (body mass index) and liver fat, and transaminase levels in people with non-alcoholic fatty liver (NAFLD). In addition, curcumin has been associated with the lowering of serum total cholesterol, LDL cholesterol,
Triglyceriden, nicht-HDL-Cholesterin und Harnsäure. Triglycerides, non-HDL cholesterol and uric acid.
In der Publikation von Ch . Schiborr et al . : „The oral bioavailability of curcumin from micronized powder and liquid micelles is significantly increased in healthy humans and differs between sexes", Molecular Nutrition & Food Research, 2014, 0, Seiten 1 bis 12 werden In the publication of Ch. Schiborr et al. : "The oral bioavailability of curcumin from micronized powder and liquid micelles is significantly increased in healthy humans and differs between sexes", Molecular Nutrition & Food Research, 2014, 0, pages 1 to 12
Untersuchungen zur Bioverfügbarkeit von nativem Curcumin und einem Curcuminmikronisat im Vergleich zu einem Curcuminsolubilisat der Anmelderin beschrieben. Die geringe systemische Bioverfügbarkeit steht bisher einer klinischen Anwendung von Curcumin entgegen. Aufgrund der schnellen Umsetzung in Leber und Darmwand sind nach oraler Aufnahme die Konzentrationen von Curcumin im Blut gering und die Verteilung im Gewebe limitiert. Sogar nach Aufnahme von bis zu 12 g Curcumin bewegt sich die maximale Studies on the bioavailability of native curcumin and a curcumin micronisate compared to one Curcuminsolubilisat the applicant described. The low systemic bioavailability has hitherto hindered the clinical application of curcumin. Due to the rapid conversion into the liver and intestinal wall, the concentrations of curcumin in the blood are low and the distribution in the tissue is limited after oral intake. Even after taking up to 12 g of curcumin, the maximum moves
Plasmakonzentration beim Menschen im Bereich unter Plasma concentration in humans in the area below
160 nmol/L. 160 nmol / L.
Im Rahmen der Untersuchungen wurde natives Curcuminpulver (Jupiter Leys, Cochin, Kerala State, Indien) verwendet. Es enthielt 82 Gew.-% Curcumin. Das Curcuminmikronisat wurde von der RAPS GmbH & Co. KG, Kulmbach, Deutschland, mit der sogenannten „konzentrierten Pulverform-Technologie" The investigations used native curcumin powder (Jupiter Leys, Cochin, Kerala State, India). It contained 82% by weight of curcumin. The curcumin micronisate was manufactured by RAPS GmbH & Co. KG, Kulmbach, Germany with the so-called "concentrated powder form technology"
(concentrated powder form technology) durch Mischen von 25 Gew.-% Curcuminpulver mit 58,3 Gew.-% Triacetin (concentrated powder form technology) by mixing 25 wt .-% curcumin powder with 58.3 wt .-% triacetin
(Glycerintriacetat ) und 16,7 Gew.-% Panodan®, einem (Glycerol triacetate) and 16.7% by weight of Panodan®, a
Diacetylweinsäureglycerid, welches in der EU als Diacetyltartaric acid glyceride, which in the EU as
Lebensmittelzusatzstoff der Bezeichnung E 472e ohne Food additive of the designation E 472e without
Höchstmengenbeschränkung (quantum satis) für Lebensmittel allgemein zugelassen ist. Die entstehende Lösung wird auf einen poröses Trägermaterial aus Siliziumdioxid gesprüht. Das entstehende Curcuminmikronisat enthält 17,2 Gew.-% Curcuminpulver, was 14,1 Gew.-% Curcumin entspricht. Das Curcuminsolubilisat der Anmelderin bestand aus 7 Gew.-% Curcuminpulver, was 6 Gew. -% Curcumin entspricht, und Quantitative limit (quantum satis) is generally permitted for food. The resulting solution is sprayed onto a porous support of silicon dioxide. The resulting curcumin micronisate contains 17.2% by weight of curcumin powder, which corresponds to 14.1% by weight of curcumin. Applicant's curcumin isolate consisted of 7% by weight of curcumin powder, which corresponds to 6% by weight of curcumin, and
93 Gew.-% Tween 80. 93% by weight Tween 80.
An der Studie nahmen 23 gesunde Personen, 13 Frauen im Alter von 19 bis 28 Jahren und 10 Männer im Alter von 20 bis 28 Jahren teil. Ihnen wurde morgens nüchtern eine The study involved 23 healthy individuals, 13 women aged 19 to 28 and 10 men aged 20 to 28 years. They got sober in the morning
Einzeldosis von 500 mg Curcuminoiden, welche 410 mg Curcumin enthielt, in 50 g Waldmeistersirup verabreicht. Vor Aufnahme des Curcumins sowie nach 0,5; 1; 1,5; 2; 4; 6; 8 und 24 Stunden wurden Blutproben genommen. Single dose of 500 mg curcuminoids containing 410 mg Curcumin, administered in 50 g of woodruff syrup. Before intake of curcumin and after 0.5; 1; 1.5; 2; 4; 6; Blood samples were taken 8 and 24 hours.
Die damit gewonnenen Messdaten wurden statistisch The measured data thus obtained became statistical
ausgewertet und die AUC (area under the curve) mit der Software GraphPad Prism 6 berechnet. Der AUC-Wert ist das zuverlässigste Maß für die Bioverfügbarkeit, denn in diesen Wert fließt die gesamte Reaktion des Organismus über die Zeit ein. Teilweise wird die maximale Gesamtkonzentration im Plasma Cmax als Wert herangezogen, um einen x-fache and AUC (area under the curve) is calculated using the GraphPad Prism 6 software. The AUC value is the most reliable measure of bioavailability, as this is the total response of the organism over time. In part, the maximum total concentration in the plasma Cmax is used as a value, x times
Zunahme der Bioverfügbarkeit zu quantifizieren. Die Increase in bioavailability. The
maximale Gesamtkonzentration im Plasma Cmax gibt allerdings nur den Zustand zu einem bestimmten Zeitpunkt an und ist daher weniger aussagekräftig als der AUC-Wert. maximum total concentration in plasma Cmax, however, only indicates the condition at a specific time and is therefore less meaningful than the AUC value.
In den Nullproben wurde in keinem Fall Curcumin detektiert. Die die maximale Gesamtkonzentration im Plasma Cmax und der zugehörige AUC-Wert war signifikant höher für das Curcumin was never detected in the blank samples. The maximum total concentration in plasma Cmax and the associated AUC value was significantly higher for the
Curcuminmikronisat und das Curcuminsolubilisat als für das native Curcumin. Gemittelt über alle Probanden wurde eine 185-fach höherer AUC-Wert nach der Einnahme des Curcumin micronisate and the curcumin solubilisate as for the native curcumin. Averaged over all subjects, a 185-fold higher AUC value after taking the
Curcuminsolubilisats im Vergleich zur nativen Form Curcuminsolubilisats compared to the native form
gemessen. Bezogen auf natives Curcumin wurde nach der measured. Based on native curcumin was after the
Einnahme des Curcuminsolubilisats gemittelt über alle Ingestion of curcumin solubilized averaged over all
Probanden eine 453-fach höhere maximale Gesamtkonzentration im Plasma Cmax gemessen. Dabei war die Zeit Tmax, nach der diese höhere maximale Gesamtkonzentration im Plasma Cmax detektiert wurde, nach Einnahme des mizellierten Curcumins aus dem Solubilisat deutlich kürzer gegenüber der nativen Form. Mit dem 185-fach höheren AUC-Wert ist das Subjects measured a 453-fold higher maximum total plasma concentration C ma x. The time T ma x, after which this higher maximum concentration in the plasma Cmax was detected, after taking the micellized curcumin from the solubilizate was significantly shorter than the native form. With the 185-fold higher AUC value is the
Curcuminsolubilisat der Anmelderin nach deren Wissen die Formulierung von Curcumin, welches von allen bisher  Curcuminsolubilisat the applicant according to their knowledge the formulation of curcumin, which of all hitherto
untersuchten Formulierungen die höchste Bioverfügbarkeit aufweist . tested formulations have the highest bioavailability.
An der medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander At the medical faculty of Friedrich Alexander
Universität Erlangen Nürnberg (FAU) wurden Untersuchungen zur Wirkung von Xanthohumol auf das Körpergewicht University of Erlangen Nuremberg (FAU) were studies on the effect of xanthohumol on body weight
durchgeführt. Es wurde eine Dosis von 60 mg/Kg carried out. There was a dose of 60 mg / kg
Körpergewicht Xanthohumol verabreicht. Dazu wurde ein Body weight xanthohumol administered. This was one
Solubilisat der Anmelderin mit 9,2 % Xanthohumol verwendet. Dieses wurde hergestellt aus 100 g „Xantho-Flav Pur" entsprechend 92 g Xanthohumol, 150 g 96 %igem Ethanol und 750 g Polysorbat 80. Zum Einstellen der Konzentration auf 9 mg/mL wurde das Solubilisat mit doppelt-destiliertem Wasser („ddH20") verdünnt. Solubilizat the applicant used with 9.2% xanthohumol. This was prepared from 100 g of "Xantho-Flav Pur" corresponding to 92 g of xanthohumol, 150 g of 96% ethanol and 750 g of polysorbate 80. To adjust the concentration to 9 mg / mL, the solubilizate was treated with double-distilled water ("ddH20"). ) diluted.
Die Lösung wurde wöchentlich frisch hergestellt und The solution was freshly prepared weekly and
lichtgeschützt und kühl gelagert. protected from light and cool.
Männliche Mäuse des Stammes C57BL/ 6 im Alter von 9 Wochen erhielten entweder übliche Nahrung oder wurden nach der „Western type diet" aus 15 % Schweineschmalz, 15 % Male mice of the strain C57BL / 6 at the age of 9 weeks either received usual diet or were prepared according to the "Western type diet" from 15% lard, 15%
Rindertalg, 4 % Palmitinsäure, 4 % Stearinsäure, 0,2 % Cholesterin und 30 % Saccharose ernährt. Diese Ernährung wurde 4 Wochen vor Beginn der Therapie begonnen. Bei der Kontrollgruppe (CTRL) , welche übliche Nahrung erhielt, wurde als Therapie eine Xanthohumol-freie Lösung gegeben, ebenso bei der „Western type diet"- Gruppe („WTD") . Eine dritte Gruppe erhielt das Xanthohumol-Solubilisat der Anmelderin („WTD+XN-Aquanova" ) . Die Therapie wurde über 2 Wochen durchgeführt. Beef tallow, 4% palmitic acid, 4% stearic acid, 0.2% cholesterol and 30% sucrose. This diet was started 4 weeks before the start of therapy. In the control group (CTRL), which received usual food, a xanthohumol-free solution was given as therapy, as well as in the "Western type diet" group ("WTD"). A third group received the xanthohumol solubilizate of Applicant ("WTD + XN-Aquanova") The therapy was carried out over 2 weeks.
Das Körpergewicht der Kontrollgruppe blieb während der Dauer des Experiments über 4 Wochen Vorlaufzeit und 2 Wochen Therapie im Rahmen statistischer Schwankungen nahez unverändert, während das Körpergewicht der „Western type diet"- Gruppe („WTD") über diesen gesamten Zeitraum nahezu im Rahmen statistischer Schwankungen linear um mindestens 30 % bezogen auf den Ausgangswert anstieg. Die WTD verursachte nicht nur Adipositas, sondern auch eine signifikante Zunahme der Masse an visceralem Fett. Anhand fotografischer Aufnahmen der Versuchstiere zeigte sich, dass die Gabe des Xanthohumol-Solubilisats zu einer The body weight of the control group remained nearly unchanged during the 4-week lead-time and 2-week randomized therapy, while the body weight of the Western type diet group ("WTD") was nearly randomized throughout this period increase linearly by at least 30% relative to baseline. The WTD caused not only obesity, but also a significant increase in the mass of visceral fat. Photographs of the experimental animals showed that the gift of xanthohumol solubilisate to a
Verringerung der Masse an visceralem Fett führte. Reduction in the mass of visceral fat resulted.
Des Weiteren verursachte die WTD eine Zunahme der Größe de Leber der Versuchstiere, welche sich sowohl anhand Furthermore, the WTD caused an increase in the size of the liver of the experimental animals, which was both based on
fotografischer Aufnahmen der Organe, welche am Ende der Versuchsreihe den Tieren entnommen wurden, als auch an einer Zunahme des Gewichts der Leber zeigt. Eine helle Färbung der Leber deutet zudem auf eine Fettansammlung in der Leber (Steatose) hin. Die Gabe des erfindungsgemäßen Solubilisats zusätzlich zur WTD führte dazu, dass die Zunahme des Lebergewichts nahezu vollständig aufgehoben wurde, das heißt wieder den Ausgangswert erreichte. Photographs of the organs, which were taken from the animals at the end of the test series, as well as an increase in the weight of the liver shows. A bright liver color also indicates fat accumulation in the liver (steatosis). The administration of the solubilizate according to the invention in addition to the WTD caused that the increase in the liver weight was almost completely reversed, that is, it reached the starting value again.
Die WTD führte zudem zu einem Anstieg des The WTD also led to an increase in the
Triglyceridgehalts in der Leber. Auch die Histologie der Leber bestätigte den Befund Fettleber (hepatische  Triglyceride content in the liver. Also the histology of the liver confirmed the findings fatty liver (hepatic
Steatose) . Die Gabe des erfindungsgemäßen Xanthohumol- Solubilisats gemeinsam mit der WTD führte zu einer Steatosis). The administration of the xanthohumol solubilizate according to the invention together with the WTD led to a
bemerkenswerten Abnahme der Menge an Triglyceriden in der Leber, welche sich ebenfalls bei histologischen Untersuchungen zeigte, bei welchen nur eine minimale remarkable decrease in the amount of triglycerides in the Liver, which also showed in histological studies in which only a minimal
Steatose im Vergleich zur Kontrollgruppe beobachtet wurde. Steatosis was observed in comparison to the control group.
Die Marker einer Leberentzündung (mRNA-Expression des pro¬ entzündlichen Chemokins MCP-1) und die Marker einer The markers of liver inflammation (mRNA expression of the pro ¬ inflammatory chemokine MCP-1) and the marker of a
Leberfibrose (mRNA-Expression des Kollagens Typ I, welches das häufigste extrazelluläre Matrixprotein bei Leberfibrose ist) wurden durch die WTD signifikant erhöht. Die Gabe des erfindungsgemäßen Xanthohumol-Solubilisats gemeinsam mit der WTD führte zu einem vollständigen Rückgang des Anstiegs dieser beiden Parameter. Das erfindungsgemäße Solubilisat ist demnach dazu geeignet, eine sich bereits entwickelnde Leberentzündung und Fibrose zurückzuführen. Liver fibrosis (mRNA expression of collagen type I, which is the most common extracellular matrix protein in liver fibrosis) was significantly increased by WTD. The administration of the xanthohumol solubilizate according to the invention together with the WTD led to a complete decrease in the increase of these two parameters. The solubilizate according to the invention is therefore suitable for returning an already developing liver inflammation and fibrosis.
Diese Befunde sind insbesondere deshalb überraschend, da die Xanthohumol-Gabe mit dem erfindungsgemäßen Solubilisat an bereits durch die zuvor erfolgte Ernährung nach der WTD geschädigte Organismen erfolgte. Es ist in biologischen Systemen beziehungsweise im Zusammenhang mit der These findings are particularly surprising because the xanthohumol administration with the solubilizate according to the invention was carried out on organisms which had already been damaged by the previously performed diet according to the WTD. It is in biological systems or in connection with the
Untersuchung von Wirkstoffen auf Krankheiten deutlich einfacher, eine Wirkung nachzuweisen, wenn der Wirkstoff von Beginn an zusammen mit dem Krankheitsinduzierenden Agens beziehungswise Mechanismus, hier der WTD, verabreicht wird. Im Rahmen der oben beschriebenen Untersuchungen erfolgte die Gabe des erfindungsgemäßen Solubilisats dagegen erst bei bereits manifestierter Adipositas Investigating agents for disease is much easier to detect an effect when the drug is administered from the beginning together with the disease-inducing agent-related mechanism, here WTD. In the context of the investigations described above, however, the administration of the solubilizate according to the invention took place only when obesity had already manifested
beziehungsweise bei bereits fortgeschrittener Organ- Schädigung, das heißt in der Therapiephase des Experiments. or in the case of already advanced organ damage, ie in the therapy phase of the experiment.
Die den in Tierversuchen an Ratten ermittelten Dosen entsprechenden Dosierungen für den Menschen wurden wie unten beschrieben errechnet. Die Umrechnung der Dosierung für Ratten in die Dosierung für Menschen, jeweils in mg pro kg Körpergewicht und Tag, erfolgt nach der Gleichung The dosages for humans corresponding to the doses determined in rats in animal experiments were given as calculated below. The conversion of the dosage for rats into the dosage for humans, in mg per kg body weight and day, takes place according to the equation
Dosierung Ratte Dosage Rat
Dosierung Mensch = — °6 Dosage human = - ° 6
Im Folgenden wird ein Beispiel erläutert für die Gabe von 5 mg Curcumin und 5 mg Xanthohumol: 5 mg Curcumin/kg Körpergewicht Ratte The following is an example for the administration of 5 mg curcumin and 5 mg xanthohumol: 5 mg curcumin / kg body weight rat
0,81 mg Curcumin/kg Körpergewicht Mensch. 0.81 mg curcumin / kg body weight human.
5 mg Xanthohumol/kg Körpergewicht Ratte 5 mg xanthohumol / kg body weight rat
0,81 mg Xanthohumol/kg Körpergewicht Mensch. 0.81 mg xanthohumol / kg body weight human.
Auf Basis eines Körpergewichts von 70 kg ergibt sich eine Tagesdosis für Menschen von: Based on a body weight of 70 kg, a daily dose for humans results from:
Curcumin : Curcumin:
((5 37) x 6) x 70 = 56,76 mg/Curcumin/Mensch/Tag  ((37) x 6) x 70 = 56.76 mg / curcumin / human / day
Xanthohumol : Xanthohumol:
((5 37) x 6) x 70 = 56,76 mg Xanthohumol/Mensch/Tag  ((37) x 6) x 70 = 56.76 mg xanthohumol / human / day
Für die Tagesdosis eines Menschen ergibt sich daraus folgende Solubilisat-Menge . Die folgende Berechnung wurde durchgeführt für ein erfindungsgemäßes 6 %iges Curcumin- Solobilisat . Curcumin: 56,76 mg x 16,67 = 946,19 mg Solubilisat Polysorbat : For the daily dose of a human, this results in the following amount of solubilisate. The following calculation was carried out for a 6% curcumin solobilizate according to the invention. Curcumin: 56.76 mg x 16.67 = 946.19 mg solubilisate polysorbate:
946,19 mg Solubilisat x 0,925 = 875,23 mg Polysorbat in der Gesamtmenge an Solubilisat.  946.19 mg of solubilisate x 0.925 = 875.23 mg of polysorbate in the total amount of solubilisate.
Die folgende Berechnung wurde durchgeführt für ein 10 %iges Xanthohumol-Solubilisat . The following calculation was made for a 10% xanthohumol solubilizate.
Xanthohumol: 56,76 mg x 10 = 567,60 mg Solubilisat Daraus ergibt sich für Polysorbat: Xanthohumol: 56.76 mg x 10 = 567.60 mg of solubilisate. For polysorbate this results in:
567,60 mg Solubilisat x 0,75 = 425,70 mg Polysorbat in der Gesamtmenge an Solubilisat.  567.60 mg solubilisate x 0.75 = 425.70 mg polysorbate in the total amount of solubilisate.
Die Gesamtmenge an Polysorbat in dem Solubilisat mit 5 mg Curcumin und 5 mg Xanthohumol beträgt damit 1.300,93 mg. The total amount of polysorbate in the solubilisate with 5 mg curcumin and 5 mg xanthohumol is thus 1,300.93 mg.
Von einem Körpergewicht von 70 kg und der WHO-Empfehlung von einer Tagesaufnahme von 25 mg Polysorbat (= 1.750 mg Polysorbat /Tag) ausgehend, liegen die oben beschriebenen Solubilisate alle innerhalb der empfohlenen täglichen Based on a body weight of 70 kg and the WHO recommendation of a daily intake of 25 mg polysorbate (= 1750 mg polysorbate / day), the solubilisates described above are all within the recommended daily limits
Aufnahmemenge der WHO . Intake of WHO.
An der Universität Kairo in der Fakultät für Pharmazie am Institut für Pharmakologie wurden von Herrn Prof. Dr. M. T. Khayyal Untersuchungen zum anti-inflammatorischen Effekt von Curcumin und von Kombination en aus Curcumin mit At the University of Cairo in the Faculty of Pharmacy at the Institute for Pharmacology, Prof. Dr. Ing. M. T. Khayyal Investigations on the anti-inflammatory effect of curcumin and of combinations with curcumin
Xanthohumol jeweils in nativer oder in gemäß der Erfindung solubilisierter Form durchgeführt. Es wurden anti-inflammatorische Marker und die antioxidative Kapazität bestimmt. Weibliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 150 und 200 g wurden gemäß „Pearson et al . (1956)" der „Adjuvant induced arthritis" ausgesetzt. Den Tieren wurde über eine subplantare Xanthohumol in each case in native or solubilized according to the invention form. Anti-inflammatory markers and antioxidant capacity were determined. Female Wistar rats weighing between 150 and 200 g were prepared according to "Pearson et al. (1956) "the" adjuvant induced arthritis "exposed. The animals were subplanted
Injektion 0,1 ml Freundes Adjuvans (FCA) am Tag 0 in die rechte Hinterpfote verabreicht. Die Tiere wurden nach dem Zufallsprinzip in 12 Gruppen mit jeweils 8 Tieren Injection of 0.1 ml of Freund s e administered adjuvant (FCA) on day 0 into the right hind paw. The animals were randomly divided into 12 groups of 8 animals each
aufgeteilt . divided up .
Gruppe 1 bildete die Kontrollgruppe. Group 1 formed the control group.
Gruppe 2 erhielt Diclofenac als Referenzwirkstoff in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht.  Group 2 received diclofenac as a reference drug at a dose of 3 mg / kg body weight.
Gruppe 3 erhielt natives Curcumin in einer Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht.  Group 3 received native curcumin at a dosage of 5 mg / kg body weight.
Gruppe 4 erhielt gemäß der Erfindung solubilisiertes  Group 4 was solubilized according to the invention
Curcumin in einer Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht. Curcumin at a dosage of 5 mg / kg body weight.
Gruppe 5 erhielt natives Curcumin in einer Dosierung von 10 mg/kg Körpergewicht und Group 5 received native curcumin at a dose of 10 mg / kg body weight and
Gruppe 6 in derselben Dosierung solubilisiertes Curcumin. Gruppe 7 erhielt natives Xanthohumol in einer Dosierung von 5 m/kg Körpergewicht und  Group 6 curcumin solubilized in the same dosage. Group 7 received native xanthohumol at a dose of 5 m / kg body weight and
Gruppe 8 solubilisiertes Xanthohumol in derselben  Group 8 solubilized xanthohumol in the same
Dosierung . Dosage.
Gruppe 9 erhielt eine Mischung aus nativem Curcumin in einer Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht und nativem  Group 9 received a mixture of native curcumin at a dosage of 5 mg / kg body weight and native
Boswelliaextrakt in einer Dosierung von 10 mg/kg Boswellia extract in a dosage of 10 mg / kg
Körpergewicht . Body weight .
Gruppe 10 erhielt eine Mischung von solubilisiertem  Group 10 received a mixture of solubilized
Curcumin und solubilisiertem Boswellia in jeweils derselben Dosierung . Curcumin and solubilized Boswellia in the same dosage.
Gruppe 11 erhielt eine Mischung aus nativem Curcumin in einer Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht und nativem Xanthohumol in einer Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht und Group 11 received a mixture of native curcumin at a dosage of 5 mg / kg body weight and native Xanthohumol in a dosage of 5 mg / kg body weight and
Gruppe 12 erhielt eine Mischung aus solubilisiertem  Group 12 received a mixture of solubilized
Curcumin und solubilisiertem Xanthohumol in jeweils derselben Dosierung. Curcumin and solubilized xanthohumol in each case the same dosage.
Alle Extrakte bzw. Solubilisate wurden einmal täglich von Tag 0 bis Tag 21 nach der Impfung mit dem Adjuvans oral verabreicht. Nach Tag 21 wurden die Tiere getötet und Serumproben präpariert und bei - 80 °C gelagert. Gemessen wurden Myeloperoxidase (MPO) , C-reaktives Protein (CRP) , die gesamte antioxidative Kapazität (TAC) und die All extracts or solubilisates were orally administered once daily from day 0 to day 21 post vaccination with the adjuvant. After day 21, the animals were killed and serum samples were prepared and stored at -80 ° C. Measured were myeloperoxidase (MPO), C-reactive protein (CRP), total antioxidant capacity (TAC) and
thiobarbitursäure-reaktiven Substanzen (thiobarbituratic acid reactive substances) (TBARS) . thiobarbituric acid reactive substances (TBARS).
Die Ergebnisse der Untersuchungen werden im Folgenden anhand der beigefügten Figuren erläutert. Es zeigen The results of the investigations are explained below with reference to the attached figures. Show it
Figur la Effekt von Curcumin in nativer und Figure la effect of curcumin in native and
solubilisierter Form und von Diclofenac auf den Serumgehalt an CRP (pg/L) ,  solubilized form and diclofenac on serum CRP (pg / L),
Figur lb Effekt von Curcumin (5mg/mL) in nativer und Figure lb Effect of curcumin (5mg / mL) in native and
solubilisierter Form gegeben zusammen mit  solubilized form given together with
Xanthohumol im Vergleich zu Diclofenac auf den Serumgehalt an CRP (pg/L) ,  Xanthohumol compared to diclofenac on serum CRP (pg / L),
Figur lc Effekt von Xanthohumol in nativer und Figure lc Effect of xanthohumol in native and
solubilisierter Form auf den Serumgehalt an CRP (pg/L) , Figur 2 Effekt von Curcumin in nativer und solubilisierter Form und von Diclofenac auf den Serumgehalt an MPO (mU/mL) , solubilized form on the serum content of CRP (pg / L), FIG. 2 effect of curcumin in native and solubilized form and of diclofenac on the serum content of MPO (mU / ml),
Figur 3 Effekt von Curcumin in nativer und Figure 3 Effect of curcumin in native and
solubilisierter Form gegeben zusammen mit  solubilized form given together with
Xanthohumol im Vergleich zu Diclofenac auf den Serumgehalt an MPO (mU/mL) und  Xanthohumol compared to diclofenac on the serum content of MPO (mU / mL) and
Figur 4 Effekt von Xanthohumol in nativer und Figure 4 Effect of xanthohumol in native and
solubilisierter Form auf den Serumgehalt an MPO (mU/mL) .  solubilized form on the serum content of MPO (mU / mL).
Zunächst wurden die Auswirkungen auf das C-reaktive Protein (CRP) untersucht. C-reaktives Protein ist ein spezifischer Marker für eine antiinflammatorische Aktivität. Sowohl die native als auch die solubilisierte Form von Curcumin hemmte das CRP-Serumlevel der Ratten in dosisabhängiger Weise, wobei die solubilisierte Form jedoch doppelt so wirksam war wie die native und deutlich wirksamer als Diclofenac in der gewählten Dosis (Figur la) . Xanthohumol zeigte einen verstärkenden Effekt nur in solubilisierter Form auf First, the effects on C-reactive protein (CRP) were investigated. C-reactive protein is a specific marker for anti-inflammatory activity. Both the native and solubilized forms of curcumin inhibited rat CRP serum levels in a dose-dependent manner, but the solubilized form was twice as effective as the native and significantly more potent than diclofenac at the selected dose (Figure la). Xanthohumol showed a potentiating effect only in solubilized form
Curcumin und nicht in seiner nativen Form (Figur lb) . Curcumin and not in its native form (Figure lb).
Xanthohumol alleine hat einen vergleichbaren Effekt wie Diclofenac und zeigte eine bessere antiinflammatorische Aktivität in solubilisierter Form verglichen mit der nativen Form (Figur lc) . Xanthohumol alone has a comparable effect as Diclofenac and showed a better anti-inflammatory activity in solubilized form compared to the native form (Figure lc).
Myeloperoxidase (MPO) im Plasma spielt eine zentrale Rolle als pro-inflammatorischer Mediator in rheumatoider Arthritis und ist ein Indikator für das Einwandern Myeloperoxidase (MPO) in plasma plays a central role as a pro-inflammatory mediator in rheumatoid Arthritis and is an indicator of immigration
neutrophiler Granulozyten in das betroffene Gewebe. Seine Konzentration ist bei Patienten mit rheumatoider Arthritis erhöht und verursacht oxidativen Stress. In den neutrophilic granulocytes in the affected tissue. Its concentration is elevated in patients with rheumatoid arthritis and causes oxidative stress. In the
Untersuchungen wurde die Konzentration an MPO durch Investigations were the concentration of MPO by
solubilisiertes Curcumin effizient reduziert, und zwar bei beiden betrachteten Dosierungen in gleicher Weise und nicht signifikant unterschiedlich von Diclofenac. Allerdings beeinflusste natives Curcumin die MPO-Level nicht solubilized curcumin was efficiently reduced at both considered dosages in the same way and not significantly different from diclofenac. However, native curcumin did not affect MPO levels
(Figur 2). Solubilisiertes Xanthohumol unterstützte  (Figure 2). Solubilized xanthohumol assisted
signifikant den Effekt von solubilisertem Curcumin auf MPOsignificantly the effect of solubilized curcumin on MPO
(Figur 3) . Die native Form von Xanthohumol selbst hatte nur einen geringen Effekt auf die Serumkonzentration an MPO, während die solubilisierte Form von Xanthohumol nahezu so effizient wie Diclofenac ist (Figur 4) . (Figure 3). The native form of xanthohumol itself had little effect on the serum concentration of MPO, while the solubilized form of xanthohumol is nearly as efficient as diclofenac (Figure 4).
Oxidativer Stress ist einer der Hauptfaktoren, die bei rheumatoider Arthritis (RA) zur Gelenkzerstörung beitragen. Ein Anstieg der Produktion von sogenannten „reactive oxigen species (ROS)" führt zu einer verminderten Zufuhr von endogenen Antioxidantien und resultiert schließlich in der Zerstörung von Zellen. Die neutrophilen Granulozyten, welche im rheumatoiden Gelenk freigesetzt werden, Oxidative stress is one of the major factors contributing to joint destruction in rheumatoid arthritis (RA). An increase in the production of so-called "reactive oxigen species (ROS)" leads to a reduced intake of endogenous antioxidants and ultimately results in the destruction of cells .The neutrophilic granulocytes released in the rheumatoid joint
produzieren freie Sauerstoffradikale, die zu einer erhöhten Bildung von Lipidperoxiden führen, welche sich in einem Anstieg im Serum TBARS zeigen. Daher kann der Anstieg im Antioxidantien-Status , welcher durch eine Zunahme im TAC repräsentiert wird, als Anzeige des Schutzes gegen die Entwicklung degenerativer entzündlicher Prozesse genutzt werden. Es gibt eine inverse Beziehung zwischen dem Level des TAC und dem des TBARS, ein hohes Level der produce oxygen free radicals which result in increased formation of lipid peroxides which show an increase in serum TBARS. Therefore, the increase in antioxidant status, which is represented by an increase in TAC, can be used as an indication of protection against the development of degenerative inflammatory processes. There is an inverse relationship between the level of the TAC and that of the TBARS, a high level of
antioxidativen Kapazität TAC korrespondiert zu einer geringen Konzentration von TBARS. Die durchgeführten Untersuchungen zeigten, dass die native Form von Curcumin bei beiden betrachteten Dosierungen keinen signifikanten Einfluss auf die Level von TBARS oder TAC hat. Solubilisiertes Curcumin gemäß der Erfindung reduzierte bei beiden ausgewählten Dosierungen den Level von TBARS und erhöhte die TAC, wobei kaum Unterschiede zur Wirkung von Diclofenac erkennbar sind. antioxidant capacity TAC corresponds to a low concentration of TBARS. The investigations carried out showed that the native form of curcumin had no significant effect on the levels of TBARS or TAC at both dosages considered. Solubilized curcumin according to the invention reduced the level of TBARS at both selected dosages and increased TAC, with little difference to the effect of diclofenac.
Diese Daten sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Die Tabelle enthält Daten zum Effekt von Curcumin und These data are summarized in the following table. The table contains data on the effect of curcumin and
Xanthohumol in nativer und solubilisierter Form entweder alleine gegeben oder in Kombination mit Diclofenac in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht einmal täglich über 21 Tage auf die antioxidative Kapazität TAC und die Xanthohumol in native and solubilized form either alone or in combination with diclofenac at a dose of 3 mg / kg body weight once a day for 21 days on the antioxidant capacity TAC and the
thiobarbitursäure-reaktiven Substanzen TBARS im Serum arthritischer Ratten (n=8) . Angegeben sind Mittelwerte ± Standardfehler SEM. thiobarbituric acid-reactive substances TBARS in the serum of arthritic rats (n = 8). Indicated are mean values ± standard error SEM.
Gruppe TAC TBARS Group TAC TBARS
(nmol /Mikroliter) (nmol/L)  (nmol / microliter) (nmol / L)
Arthritische  arthritic
57, 26 ± 3,36 13, 10 ± 0,39 Kontrollgruppe  57, 26 ± 3.36 13, 10 ± 0.39 control group
Diclofenac  diclofenac
82, 08 ± 2, 96 7, 93 ± 0,84 (3 mg/kg)  82, 08 ± 2, 96 7, 93 ± 0.84 (3 mg / kg)
Natives Curcumin  Native curcumin
60,31 ± 3,25 11,64 ± 0,39 (5 mg/kg)  60.31 ± 3.25 11.64 ± 0.39 (5 mg / kg)
Solubilisiertes  solubilized
77,01 ± 0,73 5, 97 ± 0,47 Curcumin (5 mg/kg)  77.01 ± 0.73 5, 97 ± 0.47 curcumin (5 mg / kg)
Natives Curcumin  Native curcumin
68,41 ± 1,09 13,18 ± 0,46 (10 mg/kg)  68.41 ± 1.09 13.18 ± 0.46 (10 mg / kg)
Solubilisiertes  solubilized
Curcumin 87, 15 ± 5,27 6,82 ± 0,56 (10 mg/kg)  Curcumin 87, 15 ± 5.27 6.82 ± 0.56 (10 mg / kg)
Natives  Natives
Xanthohumol 63,71 ± 1,02 11,42 ± 1,16 (5 mg/kg) Solubilisiertes Xanthohumol 63.71 ± 1.02 11.42 ± 1.16 (5 mg / kg) solubilized
Xanthohumol 81,74 ±1 ,71 7,47 ± 0,53 (5 mg/kg)  Xanthohumol 81.74 ± 1.71 7.47 ± 0.53 (5 mg / kg)
Natives Curcumin  Native curcumin
(5 mg/kg) +  (5 mg / kg) +
66,71 ± 1,27 11,74 ± 0,48 Xanthohumol  66.71 ± 1.27 11.74 ± 0.48 xanthohumol
(5 mg/kg)  (5 mg / kg)
Solubilisiertes  solubilized
Curcumin (5 mg/kg)  Curcumin (5 mg / kg)
82,22 ± 1,53 7,90 ± 0,59 + Xanthohumol  82.22 ± 1.53 7.90 ± 0.59 + xanthohumol
(5 mg/kg)  (5 mg / kg)
Das Verabreichen von Xanthohumol zusammen mit Curcumin in nativer Form zeigte keinen signifikanten Effekt zur The administration of xanthohumol together with curcumin in native form showed no significant effect
Reduzierung des oxidativen Stresses. In solubilisierter Form waren diese Kombinationen jedoch genauso wirksam wie Diclofenac bei der Reduzierung von TBARS und der Erhöhung des TAC im Serum der arthritischen Ratten, wie die Daten in der Tabelle zeigen. Solubilisiertes Xanthohumol alleine war dabei fast genauso effektiv wie Diclofenac. Reduction of oxidative stress. In solubilized form, however, these combinations were as effective as diclofenac in reducing TBARS and increasing TAC in the arthritic rat serum, as shown in the data in the table. Solubilized xanthohumol alone was almost as effective as diclofenac.
Infolge der erfindungsgemäßen Formulierung in einem As a result of the formulation according to the invention in one
Solubilisat mit sehr kleinen, stabilen und Solubilisate with very small, stable and
magensaftresistenten Mizellen schafft die Erfindung ein Solubilisat von Curcumin, Xanthohumol und einem Fluid enthaltend Süßholzwurzelextrakt, insbesondere Glavonoid, zur Verwendung bei der Behandlung von Adipositas, gerade zur Senkung des visceralen Fettes, zum Senken von enteric micelles, the invention provides a solubilizate of curcumin, xanthohumol and a fluid containing licorice root extract, especially glavonoid, for use in the treatment of obesity, especially for lowering visceral fat, for lowering of
Cholesterin, insbesondere LDL-cholesterin, zum Senken von Glukose im Blut, zum Senken von Triglyceriden im Blut, zum Vermindern von oxidativem stress, und/oder zum Vermindern der Ansammlung von Fett in den Hepatocyten, insbesondere zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Cholesterol, in particular LDL cholesterol, for lowering blood glucose, lowering triglycerides in the blood, reducing oxidative stress, and / or reducing the accumulation of fat in the hepatocytes, in particular for use as a medicament for the treatment of
Fettleber . Die deutlich gesteigerte Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe Curcumin, Xanthohumol und aus Süßholzwurzelextrakt, insbesondere Glabridin, in dem erfindungsgemäßen Fatty liver. The markedly increased bioavailability of the active ingredients curcumin, xanthohumol and liquorice root extract, in particular glabridin, in the composition according to the invention
Solubilisats gegenüber der nativen Form erlaubt eine Solubilizats against the native form allows one
Reduzierung der Menge an Curcumin, Xanthohumol und Reducing the amount of curcumin, xanthohumol and
Süßholzwurzelextrakt, insbesondere Glabridin, die ein Patient täglich oral einzunehmen hat. Licorice root extract, in particular glabridin, which a patient has to take orally daily.
Es ist dem Fachmann ersichtlich, dass die Erfindung nicht auf die vorstehend beschriebenen Beispiele beschränkt ist, sondern vielmehr in vielfältiger Weise variiert werden kann. Insbesondere können die Merkmale der einzeln It will be apparent to those skilled in the art that the invention is not limited to the examples described above, but rather can be varied in many ways. In particular, the features of the individual
dargestellten Beispiele auch miteinander kombiniert oder gegeneinander ausgetauscht werden. Examples shown also combined or replaced with each other.

Claims

Solubilisat enthaltend, insbesondere bestehend aus, Xanthohumol mit einem Anteil von kleiner oder gleich 10 Gew.-%, bevorzugt kleiner oder gleich Solubilisat containing, in particular consisting of, xanthohumol with a content of less than or equal to 10 wt .-%, preferably less than or equal to
6 Gew.-%, besonders bevorzugt 2,7 Gew.-% bis 4,8 Gew.- % und 6 wt .-%, particularly preferably 2.7 wt .-% to 4.8 wt .-% and
Curcumin mit einem Anteil von kleiner oder gleich 10 Gew.-%, bevorzugt kleiner oder gleich 6 Gew.-%, besonders bevorzugt 2,3 Gew.-% bis 4,8 Gew.-% und  Curcumin with a content of less than or equal to 10 wt .-%, preferably less than or equal to 6 wt .-%, particularly preferably 2.3 wt .-% to 4.8 wt .-% and
Fluid enthaltend Süßholzwurzelextrakt,  Fluid containing licorice root extract,
insbesondere einer hydrophobe Lösung eines in particular a hydrophobic solution of a
Süßholzwurzelextraktes, bevorzugt Glavonoid und/oder Glabridin mit einem Anteil von kleiner oder gleich 10 Gew.-%, bevorzugt kleiner oder gleich 8 Gew.-%, besonders bevorzugt 3,3 Gew.-% bis 5 Gew.-% Licorice root extract, preferably glavonoid and / or glabridin, in an amount of less than or equal to 10% by weight, preferably less than or equal to 8% by weight, particularly preferably 3.3% by weight to 5% by weight
zumindest einem Emulgator mit einem HLB-Wert im Bereich zwischen 13 und 18, insbesondere Polysorbat 80 oder Polysorbat 20 oder einer Mischung aus Polysorbat 20 und Polysorbat 80.  at least one emulsifier having an HLB value in the range between 13 and 18, in particular polysorbate 80 or polysorbate 20 or a mixture of polysorbate 20 and polysorbate 80.
Solubilisat nach Anspruch 1, Solubilisate according to claim 1,
dadurch gekennzeichnet, dass das Solubilisat als characterized in that the solubilizate as
Quelle für Xanthohumol einen ethanolischen Auszug der Hartharze aus Hopfen enthält, wobei Xanthohumol in diesem Auszug in einer Konzentration im Bereich zwischen 65 Gew.-% und 95 Gew.-%, bevorzugt auf eine Konzentration im Bereich von 80 Gew.-% bis 92 Gew.-% vorliegt . Source for xanthohumol contains an ethanolic extract of hard resins from hops, wherein xanthohumol in this extract in a concentration ranging between 65 wt .-% and 95 wt .-%, preferably to a concentration in the range of 80 wt .-% to 92 wt .-% present.
Solubilisat nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von Emulgator, insbesondere von Polysorbat 80, zu Xanthohumol im Bereich zwischen 35:1 und 10:1, bevorzugt im Bereich zwischen 30:1 und 12:1, bevorzugt im Bereich zwischen 27,3:1 bis 15:1 liegt. Solubilizate according to one of the preceding claims, characterized in that the ratio of emulsifier, in particular polysorbate 80, to xanthohumol is in the range between 35: 1 and 10: 1, preferably in the range between 30: 1 and 12: 1, preferably in the range between 27.3: 1 to 15: 1.
Solubilisat nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Solubilizate according to one of the preceding claims, characterized in that
das Verhältnis von Emulgator, insbesondere von Polysorbat 80, zu Curcumin im Bereich zwischen 50:1 und 5:1, bevorzugt im Bereich zwischen 42:1 und 10:1, bevorzugt im Bereich zwischen 38,3:1 bis 15,6:1 liegt.  the ratio of emulsifier, in particular of polysorbate 80, to curcumin in the range between 50: 1 and 5: 1, preferably in the range between 42: 1 and 10: 1, preferably in the range between 38.3: 1 to 15.6: 1 lies.
Solubilisat nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Solubilizate according to one of the preceding claims, characterized in that
das Verhältnis von Emulgator, insbesondere von Polysorbat 80, zu Fluid enthaltend  the ratio of emulsifier, especially polysorbate 80, to fluid
Süßholzwurzelextrakt, insbesondere Glavonoid im Licorice root extract, in particular glavonoid
Bereich zwischen 35:1 und 3:1, bevorzugt im Bereich zwischen 30:1 und 5:1, bevorzugt im Bereich zwischen 27,3:1 bis 10:1 liegt. Range between 35: 1 and 3: 1, preferably in the range between 30: 1 and 5: 1, preferably in the range between 27.3: 1 to 10: 1.
Solubilisat nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Solubilizate according to one of the preceding claims, characterized in that
das Verhältnis von Emulgator zur Gesamtmasse von Curcumin und Xanthohumol und Fluid enthaltend  containing the ratio of emulsifier to the total mass of curcumin and xanthohumol and fluid
Süßholzwurzelextrakt, bevorzugt Glavonoid im Bereich zwischen 15:1 und 3:1, bevorzugt im Bereich zwischen 12:1 und 4:1, bevorzugt im Bereich zwischen 10:1 bis 4,3:1 liegt . Licorice root extract, preferably glavonoid, in the range between 15: 1 and 3: 1, preferably in the range between 12: 1 and 4: 1, preferably in the range between 10: 1 to 4.3: 1.
Solubilisat nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Emulgatoranteil , insbesondere der Solubilizate according to one of the preceding claims, characterized in that the emulsifier content, in particular the
Polysorbatanteil , bei mindestens 70 Gew-%, bevorzugt im Bereich zwischen 70 Gew-% und 95 Gew-%, besonders bevorzugt im Bereich zwischen 71 Gew-% und 91 Gew-% liegt . Polysorbate content, at least 70% by weight, preferably in the range between 70% by weight and 95% by weight, particularly preferably in the range between 71% by weight and 91% by weight.
Solubilisat nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Solubilizate according to one of the preceding claims, characterized in that
das Solubilisat bis zu 20 Gew.-%, bevorzugt bis zu 15 Gew.-% Ethanol enthält.  the solubilizate contains up to 20% by weight, preferably up to 15% by weight of ethanol.
Solubilisat nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Solubilizate according to one of the preceding claims, characterized in that
das Solubilisat bis zu 25 Gew.-%, bevorzugt bis zu 10 Gew.-% Glycerin enthält.  the solubilisate contains up to 25% by weight, preferably up to 10% by weight, of glycerol.
Solubilisat nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Solubilizate according to one of the preceding claims, characterized in that
die Durchmesserverteilung der Micellen in einer Verdünnung des Solubilisats mit destilliertem Wasser im Verhältnis 1:500 bei pH 1,1 und 37°C von etwa  the diameter distribution of the micelles in a dilution of the solubilisate with distilled water in the ratio 1: 500 at pH 1.1 and 37 ° C of about
nm bis etwa d9o=13 nm reicht.  nm to about d9o = 13 nm is sufficient.
Solubilisat nach einem der der vorangegangenen Solubilizat after one of the preceding
Ansprüche, Claims,
dadurch gekennzeichnet, dass characterized in that
die antiinflamatorische Aktivität gemessen als Konzentration von C-reaktivem Protein (CRP) im  the anti-inflammatory activity measured as the concentration of C-reactive protein (CRP) in the
Blutserum arthritischer Ratten nach einmaliger Gabe des Solubilisats in einer Dosierung von Xanthohumol und Curcumin von jeweils 5 mg/kg Körpergewicht im Bereich von höchstens etwa 2000 pg/mL bis etwa 2400 pg/mL liegt. Blood serum of arthritic rats after single administration of the solubilisate in a dosage of xanthohumol and curcumin of 5 mg / kg body weight in the range of at most about 2000 pg / mL to about 2400 pg / mL.
12. Solubilisat nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass 12. Solubilisat according to any one of the preceding claims, characterized in that
die antiinflamatorische Wirkung gemessen als Konzentration von Myeloperoxidase (MPO) im Blutserum arthritischer Ratten nach einmaliger Gabe des  the antiinflammatory effect measured as the concentration of myeloperoxidase (MPO) in the blood serum of arthritic rats after a single dose of
Solubilisats in einer Dosierung von Xanthohumol und Curcumin von jeweils 5 mg/kg Körpergewicht im Bereich von etwa 550 mU/mL bis etwa 600 mU/mL liegt.  Solubilisats in a dosage of xanthohumol and curcumin of 5 mg / kg body weight in the range of about 550 mU / mL to about 600 mU / mL.
13. Solubilisat nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass 13. Solubilizate according to one of the preceding claims, characterized in that
die Trübung des Solubilisats kleiner als 5 FNU, bevorzugt kleiner als 2 FNU, ist gemessen durch  the turbidity of the solubilizate less than 5 FNU, preferably less than 2 FNU, is measured by
Streulichtmessung mit Infrarotlicht nach den  Scattered light measurement with infrared light after the
Vorschriften der Norm ISO 7027 bei einer Verdünnung des Solubilisats im Verhältnis 1:50 in Wasser bei pH 1, 1 und 37°C.  Standard ISO 7027 with dilution of the solubilisate 1:50 in water at pH 1, 1 and 37 ° C.
14. Kapsel gefüllt mit einem Solubilisat nach einem der vorangegangenen Ansprüche, 14. capsule filled with a solubilizate according to any one of the preceding claims,
dadurch gekennzeichnet, dass  characterized in that
die Kapsel als Weichgelatinekapsel oder Hartgelatinekapsel oder als weiche, gelatinefreie Kapsel oder als harte, gelatinefreie Kapsel  the capsule as a soft gelatin capsule or hard gelatin capsule or as a soft, gelatin-free capsule or as a hard, gelatin-free capsule
ausgebildet ist.  is trained.
15. Fluid enthaltend ein Solubilisat nach einem der 15. Fluid containing a solubilizate according to one of
Ansprüche 1 bis 13,  Claims 1 to 13,
dadurch gekennzeichnet, dass  characterized in that
das Fluid aus der Gruppe ausgewählt ist, welche Lebensmittel, Getränke, Kosmetika und pharmazeutische Produkte umfaßt. the fluid is selected from the group consisting of foods, beverages, cosmetics and pharmaceutical products.
16. Fluid nach Anspruch 15, 16. A fluid according to claim 15,
dadurch gekennzeichnet, dass  characterized in that
das Fluid eine wässrige Verdünnung des Solubilisats umfaßt.  the fluid comprises an aqueous dilution of the solubilizate.
Verwendung eines Solubilisats nach einem der Use of a solubilizate according to one of
Ansprüche 1 bis 13 oder eines Fluids nach einem der Ansprüche 15 oder 16 als Arzneimittel zur Behandlung von mit einer Entzündung einhergehenden Krankheiten, Krebs, Alzheimer, Parkinson, Adipositas, hohen  Claims 1 to 13 or a fluid according to any one of claims 15 or 16 as a medicament for the treatment of inflammatory diseases, cancer, Alzheimer's, Parkinson's, obesity, high
Cholesterinwerten, erhöhtem Blutzucker, metabolischem Syndrom und/oder Autoimmunkrankheiten.  Cholesterol levels, elevated blood sugar, metabolic syndrome and / or autoimmune diseases.
Verfahren zur Behandlung von mit einer Entzündung einhergehenden Krankheiten, Krebs, Alzheimer, Method of treating inflammatory diseases, cancer, Alzheimer's,
Parkinson, Adipositas, hohen Cholesterinwerten, erhöhtem Blutzucker, metabolischem Syndrom und/oder Autoimmunkrankheiten,  Parkinson's, obesity, high cholesterol, elevated blood sugar, metabolic syndrome and / or autoimmune diseases,
dadurch gekennzeichnet, dass  characterized in that
ein Solubilisat nach einem der Ansprüche 1 bis 13, insbesondere in einer Kapsel nach Anspruch 14 oder als Fluid nach einem der Ansprüche 15 oder 16, dem Patienten, insbesondere oral, verabreicht wird.  a solubilizate according to any one of claims 1 to 13, in particular in a capsule according to claim 14 or as a fluid according to any one of claims 15 or 16, the patient, in particular orally administered.
Verfahren nach Anspruch 18, Method according to claim 18,
dadurch gekennzeichnet, dass  characterized in that
das Solubilisat dem Patienten in einer Dosis von Xanthohumol im Bereich von 0,5 mg/kg Körpergewicht bis 1 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt mit einer Dosis von 0,81 mg/kg Körpergewicht, insbesondere einmal täglich, oder dass das Solubilisat dem Patienten in einer Dosis von Xanthohumol im Bereich von 0,5 mg/kg Körpergewicht bis 1 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt mit einer Dosis von 0,81 mg/kg Körpergewicht Xanthohumol und in einer Dosis von Curcumin im Bereich von 0,5 mg/kg the solubilisate is administered to the patient at a dose of xanthohumol in the range of 0.5 mg / kg body weight to 1 mg / kg body weight, preferably at a dose of 0.81 mg / kg body weight, especially once daily, or the solubilisate is administered to the patient at a dose of xanthohumol ranging from 0.5 mg / kg body weight to 1 mg / kg body weight, preferably at a dose of 0.81 mg / kg body weight xanthohumol and at a dose of curcumin in the range of 0, 5 mg / kg
Körpergewicht bis 1 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt mit einer Dosis von 0,81 mg/kg Körpergewicht, insbesondere einmal täglich Body weight to 1 mg / kg body weight, preferably at a dose of 0.81 mg / kg body weight, especially once a day
verabreicht wird.  is administered.
Verfahren zum Herstellen eines Solubilisats nach einem der Ansprüche 1 bis 13 A process for producing a solubilizate according to any one of claims 1 to 13
mit folgenden Schritten with the following steps
b) Vorlegen von Polysobat 80 und/oder Polysorbat 20 und/oder eine Mischung aus Polysorbat 20 und b) presentation of polysorbate 80 and / or polysorbate 20 and / or a mixture of polysorbate 20 and
Polysorbat 80  Polysorbate 80
b) Zugabe eines ethanolischer Auszug der Hartharze aus Hopfen, insbesondere Xantho-Flav pur-Pulver, c) Zugabe von Curcuminpulver und b) adding an ethanolic extract of hard resins from hops, in particular Xantho-Flav pure powder, c) adding curcumin powder and
d) Zugabe von Fluid enthaltend Süßholzwurzelextrakt, insbesondere einer hydrophobe Lösung eines d) addition of fluid containing licorice root extract, in particular a hydrophobic solution of a
Süßholzwurzelextraktes, bevorzugt Glavonoid und/oder Glabridin Licorice root extract, preferably glavonoid and / or glabridin
wobei in which
in Schritt a) eine Erwärmung auf eine Temperatur im Bereich von 40°C bis 62°C, bevorzugt auf eine  in step a) heating to a temperature in the range of 40 ° C to 62 ° C, preferably to a
Temperatur im Bereich von 45°C bis 57°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 48 °C und 52°C, erfolgt Temperature in the range of 45 ° C to 57 ° C, particularly preferably to a temperature in the range of 48 ° C and 52 ° C, takes place
und wobei and where
in Schritt b) eine Erwärmung auf eine Temperatur im Bereich von 60°C bis 75°C, bevorzugt auf eine  in step b) heating to a temperature in the range of 60 ° C to 75 ° C, preferably to a
Temperatur im Bereich von 61°C bis 70°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 63°C und 67°C erfolgt Temperature in the range of 61 ° C to 70 ° C, especially preferably at a temperature in the range of 63 ° C and 67 ° C.
und wobei  and where
in Schritt c) eine Erwärmung auf eine Temperatur im Bereich von 70°C bis 92°C, bevorzugt auf eine in step c) heating to a temperature in the range of 70 ° C to 92 ° C, preferably to a
Temperatur im Bereich von 75°C bis 87°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 78 °C und 82°C, Temperature in the range of 75 ° C to 87 ° C, more preferably to a temperature in the range of 78 ° C and 82 ° C,
und wobei and where
in Schritt d) eine Erwärmung auf eine Temperatur im Bereich von 80°C bis 97°C, bevorzugt auf eine  in step d) heating to a temperature in the range of 80 ° C to 97 ° C, preferably to a
Temperatur im Bereich von 83°C bis 92°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 85°C und 89°C Temperature in the range of 83 ° C to 92 ° C, more preferably to a temperature in the range of 85 ° C and 89 ° C.
durchgeführt wird. is carried out.
Verfahren nach Anspruch 20 Method according to claim 20
wobei vor Schritt b) ein Schritt wherein before step b) a step
bl) Zugabe von Ethanol bei einer Temperatur im Bereich von 40°C bis 62°C, bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 45°C bis 57°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 48°C und 52°C, durchgeführt wird. bl) adding ethanol at a temperature in the range from 40 ° C to 62 ° C, preferably at a temperature in the range from 45 ° C to 57 ° C, more preferably at a temperature in the range of 48 ° C and 52 ° C, is carried out.
Verfahren nach Anspruch 20 oder 21 A method according to claim 20 or 21
wobei vor Schritt b) ein Schritt wherein before step b) a step
bll) Zugabe von Glycerin bei einer Temperatur im bll) addition of glycerol at a temperature in
Bereich von 40°C bis 62°C, bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 45°C bis 57°C, besonders bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 48 °C und 52°C,  Range from 40 ° C to 62 ° C, preferably at a temperature in the range of 45 ° C to 57 ° C, more preferably at a temperature in the range of 48 ° C and 52 ° C,
durchgeführt wird. Verfahren zum Herstellen eines Solubilisats nach einem der Ansprüche 1 bis 13, is carried out. A process for producing a solubilizate according to any one of claims 1 to 13,
durch Mischen eines Curcuminsolubilisats und eines Xanthohumol-Solubilisats und eines Glavonoid- Solubilisats , insbesondere im Mengenverhältnis 1:1:1. by mixing a curcumin solubilizate and a xanthohumol solubilizate and a glavonoid solubilizate, in particular in the ratio 1: 1: 1.
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