WO2019011415A1 - SOLUBILISAT MIT CURCUMIN, XANTHOHUMOL UND SÜßHOLZWURZELEXTRAKT - Google Patents

SOLUBILISAT MIT CURCUMIN, XANTHOHUMOL UND SÜßHOLZWURZELEXTRAKT Download PDF

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Definitions

  • the invention relates to a solubilizate with curcumin
  • Xanthohumol and liquorice root extract according to claim 1. Furthermore, the invention relates to a fluid containing such a solubilizate, a capsule filled with such a solubilisate or fluid and a
  • Curcumin is discussed as an active ingredient based on various potential pharmacological properties.
  • Parkinson's for example Parkinson's, Alzheimer's, diabetes, colorectal tumors, pancreatic cancer and
  • liver dysfunction To enter the bloodstream after oral intake, the drug must pass through the intestinal wall, then into the liver
  • the remainder of the total ingested and released in the body active ingredient is either degraded microbially in the intestine or eliminated with the faeces or bile.
  • Licorice flavonoid oil consisting of hydrophobic polyphenols of licorice in medium-chain triglycerides has a weight-reducing effect, which with reduced body fat in
  • Licorice plant (Glycyrhizza glabra) extracted with ethanol, filtered, concentrated and treated with charcoal. After further filtration and concentration, the
  • Extracts ethanol extract further with medium-chain triglycerides (MCT), which have a fatty acid composition of C8: C10 99: 1. Then, the extract was concentrated and filtered to separate insoluble substances. The glabridin concentration was adjusted to 1% with MCT, the polyphenol content in the LFO was about 8%.
  • MCT medium-chain triglycerides
  • Control group significantly decreased after eight weeks of administration. 900 mg / day LFO administration resulted in a significant decrease in the visceral fat area, body weight, BMI and LDL cholesterol
  • Licorice flavonoid oil was prepared as described above and the glabridin concentration was adjusted to 3%. This solution has been named “LFO Concentrate Solution” and has the brand name "KANEKA GLAVONOID TM”. This LFO-concentrated solution contains 30% ethanolic
  • Triglycerides as a vehicle or vehicle respectively
  • Licorice prenyl flavonoids such as glabridin
  • glabridin which are active components of LFO.
  • the LFO-concentrated solution was adjusted to a glabridin concentration of 1% by dilution with further MCT and administered to the test persons via capsule.
  • ⁇ -oxidation is the biochemical degradation mechanism of fatty acids. The term refers to the oxidation occurring at the ⁇ -C atom of the fatty acid.
  • the ß-oxidation was formerly called fatty acid spiral
  • Glavonoid The manufacturer of the commercially available product "Kaneka Glavonoid TM", which is hereinafter referred to by the term “glavonoid”, is referred to in information sheets titled “Licorice extract: Body Shaping” and “Licorice extract: For a healthy liver” in particular pointed out that by a dual mechanism, glavonoid reduces body fat, especially visceral fat. On the one hand is activated by upregulation of genes, the beta-oxidation, on the other hand by
  • Glavonoid reduce next to the visceral
  • Fat and LDL cholesterol also glucose in the blood, triglycerides and oxidative stress.
  • Fat and LDL cholesterol also glucose in the blood, triglycerides and oxidative stress.
  • liver epithelial cells hepatocytes
  • Xanthohumol is a naturally occurring in hops flavonoid. This is a prenylated
  • xanthohumol can protect the nerve cells of the brain and thus possibly could help to slow down the disease in diseases such as Alzheimer's or Parkinson's.
  • PCSK9 a protein that plays an important role in cholesterol levels.
  • a decrease in PCSK9 levels could improve the breakdown of LDL cholesterol from the blood. Oregon State University scientists have demonstrated that
  • Xanthohumol occurs naturally in hops and beer.
  • the highest levels used in the study would be equivalent to a human dose of 350 milligrams per day for one person. However, this value clearly exceeds that which can be achieved by normal food intake. A taking over one Dietary supplements, however, would theoretically be easily possible.
  • the inventor therefore set himself the task of a
  • glavonoid accessible to the human or animal organism.
  • it is one
  • Object of the invention to allow the best possible bioavailability of curcumin, xanthohumol and licorice root extract, especially glavonoid.
  • Xanthohumol with a content of less than or equal to
  • Fluid containing licorice root extract in particular a hydrophobic solution of a liquorice root extract, preferably glavonoid and / or glabridin in an amount of less than or equal to 10% by weight, preferably less than or equal to
  • the solubilizate consists of
  • Xanthohumol with a content of less than or equal to
  • Fluid containing licorice root extract in particular a hydrophobic solution of a liquorice root extract, preferably glavonoid and / or glabridin in an amount of less than or equal to 10% by weight, preferably less than or equal to
  • Polysorbate 20 or a mixture of polysorbate 20 and polysorbate 80 are examples of polysorbate 20 and polysorbate 80.
  • Licorice root extract preferably glavonoid, and pure glabridin, for example, be used dissolved in a particular hydrophobic carrier fluid.
  • glavonoid enriched with glabridin can be used in order to increase the proportion of glabridin in the solubilizate.
  • ethanolic extract of hard resins from hops contains ethanolic extract of hard resins from hops, with xanthohumol in this extract in a concentration in the range between 65 wt .-% and 95 wt .-%, preferably to a concentration in the range of 80 wt .-% to 92 wt .-% is present. It turned out that depending on how much
  • Xanthohumol to be solubilized the mass ratio of emulsifier, in particular polysorbate 80, too
  • Xanthohumol in the range between 35: 1 and 10: 1, preferably in the range between 30: 1 and 12: 1, preferably in the range between 27.3: 1 to 15: 1 can be adjusted.
  • the invention offers the possibility of the mass ratio of emulsifier, in particular polysorbate 80, to curcumin in the range between 50: 1 and 5: 1, preferably in the range between 42: 1 and 10: 1 , preferably in the range between
  • the ratio of emulsifier With regard to the amount of liquorice root extract to be solubilized for the particular application, the ratio of emulsifier,
  • polysorbate 80 containing to fluid
  • Licorice root extract in particular a hydrophobic solution of a liquorice root extract, preferably glavonoid and / or glabridin in the range between 35: 1 and 3: 1, preferably in the range between 30: 1 and 5: 1, preferably in the range
  • Licorice root extract is to be solubilized as a whole, the mass ratio of emulsifier, in particular of
  • Polysorbate 80 to the total mass of curcumin, xanthohumol and Fluid containing licorice root extract in the range between 15: 1 and 3: 1, preferably in the range between 12: 1 and 4: 1, preferably in the range between 10: 1 to 4.3: 1.
  • the emulsifier content, in particular the polysorbate content, according to the invention is at least 70% by weight, preferably in the range between 70% by weight and 95% by weight, more preferably in the range between 71% by weight and
  • the solubilizate contains up to 20% by weight, preferably up to 15% by weight, of ethanol.
  • the addition of ethanol can reduce the proportion of polysorbate, which is an advantage in terms of the ADI value for polysorbate.
  • solubilisate For the formation of stable micelles, depending on which active ingredients are to be solubilized in which amount, it can be helpful that the solubilisate reaches up to
  • Polysorbate can be reduced.
  • solubilizates according to the invention also have a narrow particle size distribution with a small mean in the physiological conditions of a gastric passage
  • the invention advantageously provides solubilisates having very good anti-inflammatory properties
  • CRP C-reactive protein
  • Solubilisats in a dosage of xanthohumol Solubilisats in a dosage of xanthohumol
  • CRP C-reactive protein
  • Body weight ranging from about 3200 pg / mL to about 3600 pg / mL.
  • the antiinflammatory effect measured as the concentration of myeloperoxidase (MPO) in the blood serum of arthritic rats after a single dose of the solubilisate in one
  • Dosage of xanthohumol and curcumin of 5 mg / kg body weight in the range of about 550 mU / mL to about 600 mU / mL is significantly lower than that
  • MPO myeloperoxidase
  • Xanthohumol and native curcumin at a dosage of 5 mg / kg body weight, respectively, ranging from about 1100 mU / mL to about 1300 mU / mL.
  • Xanthohumol and native curcumin at a dosage of 5 mg / kg body weight, respectively, ranging from about 1100 mU / mL to about 1300 mU / mL.
  • Licorice root extract especially a hydrophobic solution of licorice root extract, preferably glavonoid and / or glabridin, should further reduce these levels.
  • the enzyme unit (U) is a unit which has since been replaced by the catalysis to indicate the enzyme activity. Since the numerical values change when the catalysis is used, the enzyme unit (U) is still used in medicine and clinical chemistry.
  • An enzyme unit U corresponds to a micro-mole substrate turnover per minute.
  • compositions of xanthohumol with curcumin and licorice extract compared to non-inventive compositions
  • Bioavailability is the metrologically much easier to determine the turbidity of the solubilizate.
  • This turbidity of the solubilizate according to the invention is less than 5 FNU, preferably less than 2 FNU, measured by
  • the invention also provides a capsule filled with a solubilizate described above, wherein the capsule as
  • Soft gelatin capsule or hard gelatin capsule or as soft, gelatin-free capsule or as a hard, gelatin-free capsule is formed.
  • solubilizate according to the invention can be used in the context of
  • the invention also provides a fluid containing an above
  • solubilisate wherein the fluid is selected from the group consisting of foods
  • the fluid may comprise an aqueous dilution of the solubilizate.
  • the invention also enables the use of a solubilizate or fluid as described above
  • Medicaments for the treatment of inflammatory diseases, cancer, Alzheimer's, Parkinson's, obesity, high cholesterol, elevated blood sugar, metabolic syndrome and / or autoimmune diseases are included in the body.
  • the invention also provides a method for
  • the solubilisate is administered to the patient in a dose of xanthohumol in the range of 0.5 mg / kg
  • Body weight to 1 mg / kg body weight, preferably with a dose of 0.81 mg / kg body weight, especially once a day.
  • the solubilizate is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoe
  • Body weight preferably administered at a dose of 0.81 mg / kg body weight, especially once a day.
  • solubilizate according to the invention with the active ingredients curcumin, xanthohumol and glavonoid, either solubilisates prepared individually can be mixed with one another or a solubilizate containing curcumin, xanthohumol and glavonoid is prepared directly.
  • the invention further provides a method for producing a solubilizate described above
  • Licorice root extract in particular a hydrophobic solution of a liquorice root extract, preferably of glavonoid and / or glabridin, wherein in step a) heating to a temperature in the range of 40 ° C to 62 ° C, preferably to a
  • step b) heating to a temperature in the range of 60 ° C to 75 ° C, preferably to a
  • step c) heating to a temperature in the range of 70 ° C to 92 ° C, preferably to a
  • step d) heating to a temperature in the range of 80 ° C to 97 ° C, preferably to a
  • step b) a step
  • the invention also provides a further possibility for producing a solubilizate described above, namely by mixing a curcumin solubilisate and a
  • Xanthohumol solubilisate and a glavonoid solubilizate in particular in the ratio 1: 1: 1.
  • the curcumin product used was the product "Turmeric Oleoresin Curcumin Powder 95%” having product code EP-5001 from Green Leaf Extraction Pvt Limited, India, India
  • the curcumin powder is CAS No. 458-37-7 is a natural product, which by
  • Solvent extraction of rhizomes of Curcuma Longa is obtained.
  • the curcumin content of the powder is according to the manufacturer at least 95%. This curcumin content is determined by ASTA Method 18.0.
  • Greenleaf can also contain, for example, 95% curcumin extract from Neelam Phyto-extract s, Mumbai, India or curcumin BCM-95-SG or curcumin BCM-95-CG from eurochem GmbH, Gröbenzell, Germany or Curcuma Oleoresin 95% from Henry Lamotte OILS GmbH, Bremen,
  • Xanthohumol source used was the product "Xantho-Flav pur” of the brand “Hopsteiner” from Simon H. Steiner, Hopfen, GmbH, Mainburg, Germany.
  • “Xantho-Flav pure” is a natural product made from hops and the active ingredient is the hops polyphenol xanthohumol
  • Xanthohumol content according to manufacturer's instructions of at least 85%.
  • concentrations of xanthohumol and isoxanthohumol in "Xantho-Flav pure” are quantified by the manufacturer according to the UV spectrophotometric analysis or HPLC EBC 7.8 using external calibration standard pure XN (370 nm) or IX (290 nm).
  • Xantho-Flav pur contains that
  • Glabridin is the product name of a composition of Kaneka Corporation, Osaka, Japan, which contains glabridin as an active ingredient. Glabridin is a flavonoid of the real Licorice (Glycyrrhiza glabra). The product "Kaneka
  • Glavonoid "contains 30% according to the manufacturer
  • Glabridin Licorice extract and 70% cooking oil. "Kaneka glavonoid” is standardized to 3% glabridin, which is the major component of the true licorice polyphenols, according to the manufacturer's instructions The Glabridin CAS # is 59870-68-7.
  • the source of polysorbate 80 was the material "TEGO SMO 80 V FOOD” with the specification code “K04 EU-FOOD” from Evonik Nutrition & Care GmbH, Essen, Germany.
  • Evonik's TEGO SMO 80 V can also be used as polysorbate 80 by TEGO SMO 80 V from InCoPA Gmbh, Illertissen, Germany.
  • glycerin was the product "Glycamed 99.7%” from Glaconchemie GmbH, Merseburg, Germany According to the manufacturer, the glycerol content of this product is at least 99.5%. ethanol
  • ethanol was purchased from Berkel Pbibzische Spritfabrik GmbH & Co. KG. According to the specification for "Neutral Alcohol 1411U taxed", the ethanol content of this product is approximately 94 +/- 1%.
  • NANOFLEX backscatter particle analyzer performed.
  • the measuring principle is based on dynamic light scattering (DLS) in a 180 ° heterodyne backscatter arrangement. With this geometry, the scattered light becomes part of the
  • Heterodyne technique Because of the low light path from 200 microns to 300 microns in the sample, backscattering is beneficial for absorbing and highly concentrated samples.
  • the heterodyne technique enhances the signal-to-noise ratio and the sensitivity of the sub-10 onm range.
  • the laser light is coupled into the Y-fork of an optical fiber. Come back in the same fiber on the
  • Saphir window of the sample chamber partially reflected laser light and the backward scattered from the sample light.
  • Detector in the second branch of the Y-fork receives the interfering signals.
  • Each frequency component represents a Brown 's diffusion constants and can therefore be assigned to a particle size
  • Particle size distribution uses the Stokes-Einstein formula:
  • a temperature sensor is located in the meter near the sapphire window close to the sample.
  • Turbidity meters calibrated with a standard suspension.
  • the display is thus not in the form of the measured light intensity, but as a concentration of
  • Suspension thus means the indication that the liquid in question causes the same light scattering as the standard suspension of the indicated concentration.
  • the internationally defined turbidity standard is Formazin.
  • FNU ie "Formazine Nephelometry Units”. This is the
  • Embodiment 1 For example, in the water treatment used unit for the measurement at 90 ° according to the provisions of the standard ISO 7072.
  • Polysorbate 80 and glycerol are mixed with stirring while heating to a temperature in the range of 48 to 52 ° C to homogenize the mixture well.
  • Ethanol is incorporated with such strong stirring in the polysorbate-glycerol mixture that forms a homogeneous solution.
  • the temperature is kept constant. Then xanthohumol is added to the solution of polysorbate,
  • curcumin powder is incorporated into the xanthohumol solubilizate.
  • the temperature is raised to a value in the range between 78 and 82 ° C.
  • glavonoid is stirred so vigorously that the newly added component of the solubilizate in the fluid introduced homogeneously combines to form the solubilized product.
  • the temperature is further increased to a value in the range between 85 and 98 ° C.
  • the product is a solubilizate with co-micellized
  • Curcumin, xanthohumo1 and glavonoid It is allowed to cool to a maximum of 45 ° C. with stirring and then bottled.
  • this solubilizate was first distilled in a ratio of 1: 500
  • Dilution of the solubilizate of 1.3 FNU which is an average of two measurements (2.5 FNU;
  • Active substances curcumin, xanthohumol and glavonoid, solubilisates according to the invention can also be obtained by mixing
  • Solubilisates of the individual active ingredients are produced.
  • glavonoid may be added to a solubilizate containing curcumin and xanthohumol.
  • Curcumin solubilizate prepared. To do this
  • the polysorbate is heated to a temperature in the range between 48 and 52 ° C, then the curcumin powder is incorporated with heating to a value in the range between 58 and 62 ° C. It is so strongly stirred that the
  • Curcumin powder is uniformly drawn into the polysorbate and forms a homogeneous solubilizate. At constant temperature, ethanol is released
  • Curcumin solubilisate dissolved This is followed by the addition of the Xantho Flav powder. It is stirred so strongly that the Xantho Flav powder is uniformly drawn into the ethanol-containing Curcuminsolubilisat and forms a homogeneous co-solubilizate. The temperature is increased with the addition of the Xantho Flav powder to a value in the range of 85 to 89 ° C.
  • the product is a solubilisate with curcumin
  • Xanthohumol and glavonoid The total amount is then 1075 g, resulting in a proportion of 4.68% with 50 g of xanthohumol and a proportion of 7.1% with 75 g of glavonoid and a proportion of 3.5% with 37.5 g of curcumin. It is allowed to cool to a maximum value of 45 ° C with stirring and then bottled.
  • a solubilizate with xanthohumol and glavonoid can also be prepared in the first step, and then curcumin can be added. At first one gets involved 7.5% glavonoid / 4.6% xanthohumol solubilisate. To do this
  • polysorbate 80 750 g polysorbate 80 used.
  • polysorbate 80 and glycerin are mixed and heated to a temperature in the range of 48 to 52 ° C with stirring. Ethanol is added to this fluid, it is so strongly stirred at a constant temperature that the fluids are homogeneous with each other
  • curcumin powder 95% incorporated with heating to a temperature in the range between 58 and 62 ° C. It is stirred so strongly that the curcumin powder is uniformly drawn into the co-solubilizate of xanthohumol and glavonoid and forms a homogeneous solubilizate. The total amount is then 1050 g, resulting in each case at 50 g of xanthohumol and
  • Curcumin a proportion of 4.8% and 75 g glavonoid gives a proportion of 7.1%.
  • the product is a solubilizate with curcumin, xanthohumol and glavonoid. It is allowed to cool to a maximum value of 45 ° C with stirring and then bottled.
  • a solubilizate according to the invention can also be obtained by mixing three individually prepared solubilisates of curcumin on the one hand and xanthohumol or
  • Glavonoid be made on the other hand.
  • polysorbate 80 900 g polysorbate 80 are used.
  • the glavonoid was added to polysorbate 80 with stirring
  • Polysorbate 80 incorporated. The powder is added at such a rate that it
  • Heating to 83 to 87 ° C is further homogenized. After a homogeneous solubilizate is reached, is cooled to a temperature below 60 °. The Xantho Flav solubilizate is then bottled and dark and cool, i. stored below 25 ° C.
  • the polysorbate 80 is heated to 48 to 52 ° C. With stirring, the curcumin powder is added to the polysorbate and further heated to a temperature in the range of 95 to 97 ° C. The addition of the powder takes place at such a rate that it is uniformly drawn into the emulsifier during stirring. After cooling to one
  • solubilisates (contains 50 g of glavonoid).
  • the solubilisates are optionally heated to a temperature in the range of 50 to 60 ° C to lower their viscosity, ie to improve the flowability.
  • Solubilisates are homogenized by stirring to a mixed solubilizate with curcumin, xanthohumol and glavonoid.
  • the product is cooled and bottled.
  • curcumin, xanthohumol and glavonoid in the individual solubilisates can also be set significantly higher than in the example shown, depending on the application.
  • glycerin glycerin
  • solubilisates may be added to the solubilisates.
  • Solubilisate according to the invention is irreversibly soluble in water and for these solubilized under
  • Such dispersions may be (nano) emulsions, but they are not solubilizates in which the active ingredient or agents are included in the very small micelles. But only the solubilizates allow after the Experiences of the inventor the significantly increased bioavailability of the active ingredient or the active ingredients according to the invention, even if an emulsion is a higher
  • the control is not carried out by sampling and thus outside the reaction vessel, but in the reaction vessel.
  • the laser beam is directed perpendicularly to the reaction vessel through a sight glass, which is located on the front of the reaction vessel. If only one point of light appears on the back inside of the reaction cube, completely free from scattering, these are
  • Reaction vessel smaller than the wavelength of visible light and thus a visual confirmation that the
  • micellization Process of micellization is completed.
  • the clarity of the solubilizate can also be represented by its low turbidity.
  • the clearer is an aqueous dilution of a solubilizate, in particular under physiological conditions of a gastric passage, ie at a pH of 1.1 and a temperature of 37 ° C., the better is its solubilization.
  • the better the solubilization the better the bioavailability of the active ingredient or the product containing it. This can already be read off from the particularly low turbidity of the solubilizate, which turns out to be a kind of
  • the turbidity of the solubilizate according to the invention is less than 50 FNU measured by scattered light measurement with infrared light according to the provisions of the standard ISO 7027.
  • the inventive transparent and completely stable water-soluble formulation has, without the above-mentioned adjuvants such as in soft and hard gelatin capsules, in gelatin-free capsules (hard and / or soft) and in
  • pH-independent liquid-based end products have a stable transparency and, in addition, a significantly improved bioavailability. Products with such transparency and water solubility, but also in particular so high bioavailability of the active ingredients curcumin,
  • Xanthohumol and glavonoid are urgently used by the relevant industry for innovative products
  • RCT data are the results of a randomized controlled trial (RCT), in which phytosomal curcumin was administered
  • RCT randomized controlled trial
  • curcumin may affect several health factors, including BMI (body mass index) and liver fat, and transaminase levels in people with non-alcoholic fatty liver (NAFLD).
  • BMI body mass index
  • NAFLD non-alcoholic fatty liver
  • curcumin has been associated with the lowering of serum total cholesterol, LDL cholesterol,
  • Triglycerides Non-HDL cholesterol and uric acid.
  • curcumin powder Jupiter Leys, Cochin, India. It contained 82% by weight of curcumin.
  • the curcumin micronisate was manufactured by RAPS GmbH & Co. KG, Kulmbach, Germany with the so-called "concentrated powder form technology"
  • Diacetyltartaric acid glyceride which in the EU as
  • Quantitative limit (quantum satis) is generally permitted for food.
  • the resulting solution is sprayed onto a porous support of silicon dioxide.
  • the resulting curcumin micronisate contains 17.2% by weight of curcumin powder, which corresponds to 14.1% by weight of curcumin.
  • Applicant's curcumin isolate consisted of 7% by weight of curcumin powder, which corresponds to 6% by weight of curcumin, and
  • AUC area under the curve
  • Curcumin micronisate and the curcumin solubilisate as for the native curcumin Averaged over all subjects, a 185-fold higher AUC value after taking the
  • Curcuminsolubilisats compared to the native form
  • Subjects measured a 453-fold higher maximum total plasma concentration C ma x.
  • the time T ma x, after which this higher maximum concentration in the plasma Cmax was detected, after taking the micellized curcumin from the solubilizate was significantly shorter than the native form.
  • the 185-fold higher AUC value is the
  • Curcuminsolubilisat the applicant according to their knowledge the formulation of curcumin, which of all hitherto
  • tested formulations have the highest bioavailability.
  • Solubilizat the applicant used with 9.2% xanthohumol This was prepared from 100 g of "Xantho-Flav Pur" corresponding to 92 g of xanthohumol, 150 g of 96% ethanol and 750 g of polysorbate 80. To adjust the concentration to 9 mg / mL, the solubilizate was treated with double-distilled water ("ddH20"). ) diluted.
  • mice of the strain C57BL / 6 at the age of 9 weeks either received usual diet or were prepared according to the "Western type diet" from 15% lard, 15%
  • the body weight of the control group remained nearly unchanged during the 4-week lead-time and 2-week randomized therapy, while the body weight of the Western type diet group ("WTD") was nearly randomized throughout this period increase linearly by at least 30% relative to baseline.
  • the WTD caused not only obesity, but also a significant increase in the mass of visceral fat. Photographs of the experimental animals showed that the gift of xanthohumol solubilisate to a
  • Photographs of the organs, which were taken from the animals at the end of the test series, as well as an increase in the weight of the liver shows.
  • a bright liver color also indicates fat accumulation in the liver (steatosis).
  • the administration of the solubilizate according to the invention in addition to the WTD caused that the increase in the liver weight was almost completely reversed, that is, it reached the starting value again.
  • Triglyceride content in the liver was also the histology of the liver confirmed the findings fatty liver (hepatic
  • liver inflammation mRNA expression of the pro ⁇ inflammatory chemokine MCP-1
  • marker of a liver inflammation mRNA expression of the pro ⁇ inflammatory chemokine MCP-1
  • Liver fibrosis (mRNA expression of collagen type I, which is the most common extracellular matrix protein in liver fibrosis) was significantly increased by WTD.
  • the solubilizate according to the invention is therefore suitable for returning an already developing liver inflammation and fibrosis.
  • solubilisate x 0.925 875.23 mg of polysorbate in the total amount of solubilisate.
  • solubilisate x 0.75 425.70 mg polysorbate in the total amount of solubilisate.
  • the total amount of polysorbate in the solubilisate with 5 mg curcumin and 5 mg xanthohumol is thus 1,300.93 mg.
  • Xanthohumol in each case in native or solubilized according to the invention form. Anti-inflammatory markers and antioxidant capacity were determined.
  • Female Wistar rats weighing between 150 and 200 g were prepared according to "Pearson et al. (1956) "the” adjuvant induced arthritis "exposed. The animals were subplanted
  • FCA Freund s e administered adjuvant
  • Group 1 formed the control group.
  • Group 2 received diclofenac as a reference drug at a dose of 3 mg / kg body weight.
  • Group 3 received native curcumin at a dosage of 5 mg / kg body weight.
  • Curcumin at a dosage of 5 mg / kg body weight Curcumin at a dosage of 5 mg / kg body weight.
  • Group 5 received native curcumin at a dose of 10 mg / kg body weight and
  • Group 6 curcumin solubilized in the same dosage.
  • Group 7 received native xanthohumol at a dose of 5 m / kg body weight and
  • Group 9 received a mixture of native curcumin at a dosage of 5 mg / kg body weight and native
  • Group 11 received a mixture of native curcumin at a dosage of 5 mg / kg body weight and native Xanthohumol in a dosage of 5 mg / kg body weight and
  • Curcumin and solubilized xanthohumol in each case the same dosage are identical.
  • MPO myeloperoxidase
  • CRP C-reactive protein
  • TAC total antioxidant capacity
  • TBARS thiobarbituric acid reactive substances
  • FIG. 2 effect of curcumin in native and solubilized form and of diclofenac on the serum content of MPO (mU / ml),
  • solubilized form on the serum content of MPO (mU / mL).
  • C-reactive protein is a specific marker for anti-inflammatory activity.
  • Both the native and solubilized forms of curcumin inhibited rat CRP serum levels in a dose-dependent manner, but the solubilized form was twice as effective as the native and significantly more potent than diclofenac at the selected dose (Figure la).
  • Xanthohumol showed a potentiating effect only in solubilized form
  • Xanthohumol alone has a comparable effect as Diclofenac and showed a better anti-inflammatory activity in solubilized form compared to the native form ( Figure lc).
  • MPO Myeloperoxidase
  • neutrophilic granulocytes in the affected tissue Its concentration is elevated in patients with rheumatoid arthritis and causes oxidative stress. In the
  • curcumin was efficiently reduced at both considered dosages in the same way and not significantly different from diclofenac.
  • native curcumin did not affect MPO levels
  • Oxidative stress is one of the major factors contributing to joint destruction in rheumatoid arthritis (RA).
  • An increase in the production of so-called “reactive oxigen species (ROS)” leads to a reduced intake of endogenous antioxidants and ultimately results in the destruction of cells .
  • ROS reactive oxigen species
  • the increase in antioxidant status which is represented by an increase in TAC, can be used as an indication of protection against the development of degenerative inflammatory processes.
  • TAC antioxidant capacity
  • the table contains data on the effect of curcumin and
  • Xanthohumol in native and solubilized form either alone or in combination with diclofenac at a dose of 3 mg / kg body weight once a day for 21 days on the antioxidant capacity TAC and the
  • the invention provides a solubilizate of curcumin, xanthohumol and a fluid containing licorice root extract, especially glavonoid, for use in the treatment of obesity, especially for lowering visceral fat, for lowering of
  • Cholesterol in particular LDL cholesterol, for lowering blood glucose, lowering triglycerides in the blood, reducing oxidative stress, and / or reducing the accumulation of fat in the hepatocytes, in particular for use as a medicament for the treatment of
  • Licorice root extract in particular glabridin, which a patient has to take orally daily.

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Abstract

Um eine Formulierung bereitzustellen, welche die gesundheitsfördernden bis heilenden Eigenschaften von Curcumin, Xanthohumol und Süßholzwurzelextrakt, insbesondere Glavonoid, dem menschlichen oder tierischen Organismus zugänglich macht, stellt die Erfindung ein Solubilisat zur Verfügung enthaltend Xanthohumol mit einem Anteil von kleiner oder gleich 10 Gew.-%, bevorzugt kleiner oder gleich 6 Gew.-%, besonders bevorzugt 2,7 Gew.-% bis 4,8 Gew.-% und Curcumin mit einem Anteil von kleiner oder gleich 10 Gew.- %, bevorzugt kleiner oder gleich 6 Gew.-%, besonders bevorzugt 2,3 Gew.-% bis 4,8 Gew.-% und Fluid enthaltend Süßholzwurzelextrakt, insbesondere einer hydrophobe Lösung eines Süßholzwurzelextraktes, bevorzugt Glavonoid und/oder Glabridin mit einem Anteil von kleiner oder gleich 10 Gew.-%, bevorzugt kleiner oder gleich 8 Gew.-%, besonders bevorzugt 3,3 Gew.-% bis 5 Gew.-% zumindest einem Emulgator mit einem HLB-Wert im Bereich zwischen 13 und 18, insbesondere Polysorbat 80 oder Polysorbat 20 oder einer Mischung aus Polysorbat 20 und Polysorbat 80.

Description

SOLUBILISAT MIT CURCUMIN, XA THOHUMOL UND
SÜßHOLZWURZELEXTRAKT
Die Erfindung betrifft ein Solubilisat mit Curcumin,
Xanthohumol und Süßholzwurzelextrakt gemäß Anspruch 1. Des Weiteren betrifft die Erfindung ein Fluid enthaltend ein derartiges Solubilisat, eine Kapsel gefüllt mit einem solchen Solubilisat beziehungsweise Fluid und ein
Arzneimittel oder Nahrungsergänzungsmittel enthaltend ein solches Solubilisat.
Curcumin wird als Wirkstoff basierend auf verschiedenen möglichen pharmakologischen Eigenschaften diskutiert.
Beispielsweise gibt es Anhaltspunkte für die antioxidative und auch für die antiinflammatorische Wirkung des Curcumins ebenso wie für die Wirksamkeit gegen Viren und Bakterien sowie gegen Krebs. Indikationen könnten daher
beispielsweise Parkinson, Alzheimer, Diabetes, kolorektale Tumoren, Bauchspeicheldrüsenkrebs und
Leberfunktionsstörungen sein. Um nach oraler Einnahme in den Blutkreislauf gelangen zu können, muss der Wirkstoff die Darmwand passieren, wird dann in der Leber
metabolosiert und gelangt als bioverfügbarer Anteil in die Lebervene. Der Rest des insgesamt eingenommenen und im Körper freigesetzten Wirkstoffes wird entweder mikrobiell im Darm abgebaut oder mit den Fäzes beziehungsweise der Galle eliminiert.
Eine Toxizität aufgrund der erfindungsgemäßen Mizellierung des Wirkstoffes im Vergleich zur nativen Form konnte anhand von Untersuchungen mit MTT-Assays zur Zelllebensfähigkeit („viability") ausgeschlossen werden. Der Nachweis der
Zellvitalität mittels MTT-Test beruht dabei auf der
Reduktion des gelben, wasserlöslichen Farbstoffs 3- (4, 5- Dimethylthiazol-2-yl ) -2, 5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) in ein blau-violettes, wasserunlösliches Formazan.
In der Publikation Y. Tominaga et al . : „Licorice flavonoid oil effects body weight loss by reduction of body fat mass in overweight subjects", Journal of Health Science 52(6), 2006, Seiten 672 bis 683, wird beschrieben, dass
Süßholzfolavonoid-haltiges Öl ("Licorice flavonoid oil" LFO) bestehend aus hydrophoben Polyphenolen des Süßholzes in mittelkettigen Triglyceriden einen gewichtsreduzierenden Effekt hat, welcher mit reduziertem Körperfett in
Verbindung gebracht wird. Es wird auch darauf verwiesen, dass ethanolischen Auszügen des Süßholzes antioxidative Eigenschaften zugeschrieben werden. Ein Potential gegen Adiposits wurde nach einem Screening vieler
Lebensmittelbestandteile in der hydrophoben Fraktion der Süßholzpflanze gefunden.
Durch Konzentration der Süßholzflavonoide wurde das LFO gewonnen. Dabei wird zunächst Wurzelmaterial der
Süßholzpflanze (Glycyrhizza glabra) mit Ethanol extrahiert, filtriert, konzentriert und mit Aktivkohle behandelt. Nach einer weiteren Filtration und Konzentration wurde der
Ethanolextrakt weiter mit mittelkettigen Triglyceriden (MCT) extrahiert, welche eine Fettsäurezusammensetzung von C8:C10 = 99:1 haben. Dann wurde der Extrakt konzentriert und filtriert, um unlösliche Substanzen abzutrennen. Die Glabridinkonzentration wurde mit MCT auf 1 % eingestellt, der Polyphenolgehalt im LFO betrug etwa 8 %. In der Publikation Y. Tominaga et al . : „Licorice flavonoid oil reduced total body fat and visceral fat in overweight subjects: A randomized, double-blind, placebo-controlled study", Obesity Research & Clinical Practice (3), 2009, Seiten 169 bis 178, warden Untersuchungen beschrieben, die zeigen, dass trotz gleicher Kalorienaufnahme in allen vier Testgruppen die gesamte Körperfettmasse in den drei
Gruppen, welche LFO erhielten, im Vergleich zur
Kontrollgruppe nach achtwöchiger Einnahme significant abnahm. Die LFO-Gabe mit einer Dosis von 900 mg/Tag führte zu einer signifikanten Abnahme des viszeralen Fettbereichs, des Körpergewichts, des BMI und des LDL-Cholesterins
(Cholesterin transportiert durch Lipoprotein niedriger Dichte, low-density Lipoprotein) .
Dabei wurde Süßholzfolavonoid-haltiges Öl ("Licorice flavonoid oil" LFO) wie oben beschrieben hergestellt und die Glabridin-Konzentration auf 3 % eingestellt. Diese Lösung wurde als „LFO concentrate Solution" bezeichnet und hat den Markennamen „KANEKA GLAVONOID™". Diese LFO- konzentrierte Lösung enthält 30 % ethanolischen
Süßholzextrakt und 70 % MCT, wobei die mittelkettigen
Triglyceride als Vehikel oder Träger beziehungsweise
Verdünner dienen. Nahezu alle Komponenten des ethanolischen Süßholzextraktes waren Polyphenole einschließlich
Süßholzprenyflavonoiden wie beispielsweise Glabridin, welche aktive Komponenten des LFO sind. Die LFO- konzentrierte Lösung wurde durch Verdünnung mit weiterem MCT auf eine Glabridinkonzentration von 1 % eingestellt und über Kapsel den Testpersonen verabreicht.
Es wird anhand der Ergebnisse vermutet, dass LFO den
Energieumsatz durch Beschleunigen der beta-Oxidation erhöht und die Lipogenese hemmt, was zu einer Reduzierung des Körperfetts und Körpergewichts führt. Als ß-Oxidation bezeichnet man den biochemischen Abbaumechanismus der Fettsäuren. Die Bezeichnung bezieht sich auf die am ß-C- Atom der Fettsäure stattfindenden Oxidationen. Die ß- Oxidation wurde früher auch als Fettsäurespirale
bezeichnet .
Vom Hersteller des kommerziell erhältlichen Produktes „Kaneka Glavonoid™", das im Folgenden mit dem Begriff „Glavonoid" bezeichnet wird, wird in Informationsblättern mit den Titeln „Licorice extract: Body shaping" und „Licorice extract: For a healthy liver" im Speziellen darauf hingewiesen, dass Glavonoid durch einen dualen Mechanismus Körperfett, insbesondere viszerales Fett, reduziert. Einerseits werde durch Hochregeln von Genen die beta-Oxidation aktiviert, andererseits werde durch
Herunterregeln von Genen die Fettsäuresynthese gehemmt. Kürzlich sein in Forschungen ein Wärme erzeugender Effekt nach Einnahme einer Einzeldosis Glavonoid beobachtet worden. Glavonoid reduziere neben dem Viszeralen
Fettbereich und LDL-cholesterin zudem Glukose im Blut, Triglyceride und oxidativen Stress. In Bezug auf
Auswirkungen auf die Leber wird berichtet, dass Glavonoid die Ansammlung von Fetttröpfchen in Leberepithelzellen (Hepatocyten) unterdrückt.
Xanthohumol ist ein natürlich in Hopfen vorkommendes Flavonoid. Dabei handelt sich um ein prenyliertes
Pflanzenpolyphenol , das den Chalkonen zugeordnet wird und bisher ausschließlich im Hopfen nachgewiesen werden konnte Dabei weisen die Bitterhopfensorten einen deutlich höheren Gehalt an Xanthohumol auf als Aromasorten. In Tests zeigte sich Xanthohumol als wirksam gegen die Entstehung und
Entwicklung von Krebszellen. In Laborversuchen konnte zudem festgestellt werden, dass Xanthohumol die Nervenzellen des Gehirns schützen kann und dadurch möglicherweise helfen könnte, bei Erkrankungen wie Alzheimer oder Parkinson den Krankheitsverlauf zu verlangsamen.
Beispielsweise wird unter
http : / /www . besserlaengerleben . at /gesund-und-fit /hopfen¬ hilft-gegen-cholesterin-und-blutzucker . html über
Untersuchungen berichtet, nach denen Xanthohumol den
Plasmaspiegel bei PCSK9 zu senken scheint, einem Protein, das eine wichtige Rolle bei den Cholesterinwerten spielt. Eine Senkung der PCSK9-Werte könnte den Abbau des LDL- Cholesterins aus dem Blut verbessern. Wissenschaftler der Oregon State University haben nachgewiesen, dass die
Einnahme großer Mengen von Xanthohumol bei Versuchstieren zu Verbesserungen beim metabolischen Syndrom und einer verringerten Gewichtszunahme führen kann. Diese
Forschungsergebnisse könnten zu neuen Behandlungsansätzen bei Fettleibigkeit, hohen Cholesterinwerten und erhöhtem Blutzucker führen. Die Kombination dieser gesundheitlichen Probleme, bekannt als das metabolische Syndrom, gehören heute mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Typ-2-Diabetes in den Industrieländern zu den häufigsten Todesursachen.
Xanthohumol kommt natürlich im Hopfen und Bier vor. Die höchsten in der Studie eingesetzten Mengen würden beim Menschen einer Dosis von 350 Milligramm pro Tag für eine Person entsprechen. Dieser Wert übersteigt jedoch deutlich jenen, der durch eine normale Nahrungsaufnahme erreicht werden kann. Eine Einnahme über ein Nahrungsergänzungsmittel wäre jedoch theoretisch problemlos möglich .
Der Erfinder stellte sich daher die Aufgabe, eine
Formulierung bereitzustellen, welche die
gesundheitsfördernden bis heilenden Eigenschaften von
Curcumin, Xanthohumol und Süßholzwurzelextrakt,
insbesondere Glavonoid, dem menschlichen oder tierischen Organismus zugänglich macht. Insbesondere ist es eine
Aufgabe der Erfindung, eine möglichst gute Bioverfügbarkeit von Curcumin, Xanthohumol und Süßholzwurzelextrakt, insbesondere Glavonoid, zu ermöglichen.
Diese Aufgaben werden in überraschend einfacher Weise gelöst mit einem Solubilisat nach Anspruch 1. Dieses enthält
Xanthohumol mit einem Anteil von kleiner oder gleich
10 Gew.-%, bevorzugt kleiner oder gleich 6 Gew.-%,
besonders bevorzugt 2,7 Gew.-% bis 4,8 Gew.-% und
Curcumin mit einem Anteil von kleiner oder gleich 10 Gew.- %, bevorzugt kleiner oder gleich 6 Gew.-%, besonders bevorzugt 2,3 Gew.-% bis 4,8 Gew.-% und
Fluid enthaltend Süßholzwurzelextrakt, insbesondere einer hydrophobe Lösung eines Süßholzwurzelextraktes, bevorzugt Glavonoid und/oder Glabridin mit einem Anteil von kleiner oder gleich 10 Gew.-%, bevorzugt kleiner oder gleich
8 Gew.-%, besonders bevorzugt 3,3 Gew.-% bis 5 Gew.-%, und zumindest einen Emulgator mit einem HLB-Wert im Bereich zwischen 13 und 18, insbesondere Polysorbat 80 oder
Polysorbat 20 oder einer Mischung aus Polysorbat 20 und Polysorbat 80. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besteht das Solubilisat aus
Xanthohumol mit einem Anteil von kleiner oder gleich
10 Gew.-%, bevorzugt kleiner oder gleich 6 Gew.-%, besonders bevorzugt 2,7 Gew.-% bis 4,8 Gew.-% und
Curcumin mit einem Anteil von kleiner oder gleich 10 Gew.- %, bevorzugt kleiner oder gleich 6 Gew.-%, besonders bevorzugt 2,3 Gew.-% bis 4,8 Gew.-% und
Fluid enthaltend Süßholzwurzelextrakt, insbesondere einer hydrophobe Lösung eines Süßholzwurzelextraktes, bevorzugt Glavonoid und/oder Glabridin mit einem Anteil von kleiner oder gleich 10 Gew.-%, bevorzugt kleiner oder gleich
8 Gew.-%, besonders bevorzugt 3,3 Gew.-% bis 5 Gew.-%, und zumindest einem Emulgator mit einem HLB-Wert im Bereich zwischen 13 und 18, insbesondere Polysorbat 80 oder
Polysorbat 20 oder einer Mischung aus Polysorbat 20 und Polysorbat 80.
Im Rahmen der Erfindung kann jedoch zusätzlich oder alternativ zu dem Fluid enthaltend Süßholzwurzelextrakt, insbesondere einer hydrophobe Lösung eines
Süßholzwurzelextraktes, bevorzugt Glavonoid, auch reines Glabridin, beispielsweise gelöst in einem insbesondere hydrophoben Trägerfluid eingesetzt werden. Insbesondere kann im Rahmen der Erfindung Glavonoid mit Glabridin angereichert eingesetzt werden, um den Glabridinanteil im Solubilisat zu erhöhen.
Aufgrund des hohen Anteils an Xanthohumol sieht die
Erfindung in einer vorteilhaften Ausgestaltung vor, dass das Solubilisat als Quelle für Xanthohumol einen
ethanolischen Auszug der Hartharze aus Hopfen enthält, wobei Xanthohumol in diesem Auszug in einer Konzentration im Bereich zwischen 65 Gew.-% und 95 Gew.-%, bevorzugt auf eine Konzentration im Bereich von 80 Gew.-% bis 92 Gew.-% vorliegt . Es hat sich herausgestellt, dass je nachdem, wie viel
Xanthohumol solubilisiert werden soll, das Massenverhältnis von Emulgator, insbesondere von Polysorbat 80, zu
Xanthohumol im Bereich zwischen 35:1 und 10:1, bevorzugt im Bereich zwischen 30:1 und 12:1, bevorzugt im Bereich zwischen 27,3:1 bis 15:1 angepasst werden kann.
Je nachdem, wie viel Curcumin solubilisiert werden soll, bietet die Erfindung die Möglichkeit, das Massenverhältnis von Emulgator, insbesondere von Polysorbat 80, zu Curcumin im Bereich zwischen 50:1 und 5:1, bevorzugt im Bereich zwischen 42:1 und 10:1, bevorzugt im Bereich zwischen
38,3:1 bis 15,6:1 einzustellen.
In Bezug auf die für den jeweiligen Anwendungsfall zu solubilisierende Menge an Süßholzwurzelextrakt kann im Rahmen der Erfindung das Verhältnis von Emulgator,
insbesondere von Polysorbat 80, zu Fluid enthaltend
Süßholzwurzelextrakt, insbesondere einer hydrophobe Lösung eines Süßholzwurzelextraktes, bevorzugt Glavonoid und/oder Glabridin im Bereich zwischen 35:1 und 3:1, bevorzugt im Bereich zwischen 30:1 und 5:1, bevorzugt im Bereich
zwischen 27,3:1 bis 10:1 liegen.
Es hat sich herausgestellt, dass je nachdem, wie viel
Curcumin, Xanthohumol und Fluid enthaltend
Süßholzwurzelextrakt insgesamt solubilisiert werden soll, das Massenverhältnis von Emulgator, insbesondere von
Polysorbat 80, zur Gesamtmasse an Curcumin, Xanthohumol und Fluid enthaltend Süßholzwurzelextrakt im Bereich zwischen 15:1 und 3:1, bevorzugt im Bereich zwischen 12:1 und 4:1, bevorzugt im Bereich zwischen 10:1 bis 4,3:1 liegt. Der Emulgatoranteil , insbesondere der Polysorbatanteil , liegt gemäß der Erfindung dazu bei mindestens 70 Gew-%, bevorzugt im Bereich zwischen 70 Gew-% und 95 Gew-%, besonders bevorzugt im Bereich zwischen 71 Gew-% und
91 Gew-%.
In einer vorteilhaften Weiterbildung ist vorgesehen, dass das Solubilisat bis zu 20 Gew.-%, bevorzugt bis zu 15 Gew.- % Ethanol enthält. Durch Zugabe von Ethanol kann der Anteil von Polysorbat reduziert werden, was im Hinblick auf den ADI-Wert für Polysorbat einen Vorteil darstellt.
Für die Ausbildung stabiler Mizellen kann es je nachdem, welche Wirkstoffe in welcher Menge solubilisiert werden sollen hilfreich sein, dass das Solubilisat bis zu
25 Gew.-%, bevorzugt bis zu 10 Gew.-% Glycerin enthält. Auch durch Zugabe von Glycerin kann der Anteil von
Polysorbat reduziert werden.
Die Solubilisate gemäß der Erfindung haben auch unter den physiologischen Bedingungen einer Magenpassage eine enge Partikelgrößenverteilung mit kleinen mittleren
Partikelgrößen, bevorzugt reicht die Durchmesserverteilung der Micellen in einer Verdünnung des Solubilisats mit destilliertem Wasser im Verhältnis 1:500 bei pH 1,1 und 37°C von etwa
Figure imgf000011_0001
nm bis etwa d9o=13 nm. Diese Werte wurden anhand einer Volumenverteilung ermittelt.
Einzelheiten zur Partikelgrößenanalyse der Mizellen der Solubilisate werden unten erläutert. Die Erfindung stellt vorteilhafterweise Solubilisate mit sehr guter entzündungshemmenden Eigenschaften zur
Verfügung. Die antiinflamatorische Aktivität gemessen als Konzentration von C-reaktivem Protein (CRP) im Blutserum arthritischer Ratten liegt nach einmaliger Gabe des
Solubilisats in einer Dosierung von Xanthohumol und
Curcumin von jeweils 5 mg/kg Körpergewicht im Bereich von höchstens etwa 2000 pg/mL bis etwa 2400 pg/mL und damit deutlich niedriger als die Konzentration von C-reaktivem Protein (CRP) im Blutserum arthritischer Ratten nach einmaliger Gabe von nativem Xanthohumol und nativem
Curcumin in einer Dosierung von jeweils 5 mg/kg
Körpergewicht, welche im Bereich von etwa 3200 pg/mL bis etwa 3600 pg/mL liegen. In diesem Zusammenhang wird auf die beigefügte Figur lb verwiesen und die zugehörige
Beschreibung unten. Die erfindungsgemäße Zugabe eines Fluids enthaltend Süßholzwurzelextrakt, insbesondere einer hydrophobe Lösung eines Süßholzwurzelextraktes, bevorzugt Glavonoid und/oder Glabridin sollte diese Werte noch weiter senken. Entsprechende Studien werden derzeit durchgeführt.
Die antiinflamatorische Wirkung gemessen als Konzentration von Myeloperoxidase (MPO) im Blutserum arthritischer Ratten liegt nach einmaliger Gabe des Solubilisats in einer
Dosierung von Xanthohumol und Curcumin von jeweils 5 mg/kg Körpergewicht im Bereich von etwa 550 mU/mL bis etwa 600 mU/mL liegt und damit deutlich niedriger als die
Konzentration von Myeloperoxidase (MPO) im Blutserum arthritischer Ratten nach einmaliger Gabe von nativem
Xanthohumol und nativem Curcumin in einer Dosierung von jeweils 5 mg/kg Körpergewicht, welche im Bereich von etwa 1100 mU/mL bis etwa 1300 mU/mL liegen. In diesem Zusammenhang wird auf die beigefügte Figur 3 verwiesen und die zugehörige Beschreibung unten.
Die erfindungsgemäße Zugabe eines Fluids enthaltend
Süßholzwurzelextrakt, insbesondere einer hydrophobe Lösung eines Süßholzwurzelextraktes, bevorzugt Glavonoid und/oder Glabridin sollte diese Werte noch weiter senken.
Entsprechende Studien werden derzeit durchgeführt.
Die Enzymeinheit (U) ist eine heute mittlerweile durch das Katal abgelöste Einheit zur Angabe der Enzymaktivität. Da sich bei Verwendung des Katal die Zahlenwerte ändern, wird die Enzymeinheit (U) in Medizin und klinischer Chemie weiterhin genutzt. Eine Enzymeinheit U entspricht einem Mikro-Mol Substratumsatz pro Minute.
Einen Hinweis auf die im Vergleich zu nicht gemäß der Erfindung mizellierten Zusammensetzungen von Xanthohumol mit Curcumin und Süßholzextrakt verbesserte
Bioverfügbarkeit gibt die messtechnisch deutlich einfacher zugängliche Bestimmung der Trübung des Solubilisats. Diese Trübung des erfindungsgemäßen Solubilisats ist kleiner als 5 FNU, bevorzugt kleiner als 2 FNU, gemessen durch
Streulichtmessung mit Infrarotlicht nach den Vorschriften der Norm ISO 7027 bei einer Verdünnung des Solubilisats im Verhältnis 1:50 in Wasser bei pH 1,1 und 37°C.
Um die orale Anwendung des erfindungsgemäßen Solubilisats in für den Konsumenten beziehungsweise Patienten einfacher und angenehmer Weise zu ermöglichen, stellt die Erfindung zudem eine Kapsel gefüllt mit einem oben beschriebenen Solubilisat zur Verfügung, wobei die Kapsel als
Weichgelatinekapsel oder Hartgelatinekapsel oder als weiche, gelatinefreie Kapsel oder als harte, gelatinefreie Kapsel ausgebildet ist.
Das erfindungsgemäße Solubilisat kann im Rahmen der
Erfindung zudem in andere Fluide, insbesondere
Flüssigkeiten eingearbeitet werden. Dabei bleiben die
Wirkstoffgefüllten kleinen Mizellen erhalten. Somit stellt die Erfindung auch ein Fluid enthaltend ein oben
beschriebenes Solubilisat zur Verfügung, wobei das Fluid aus der Gruppe ausgewählt ist, welche Lebensmittel,
Getränke, Kosmetika und pharmazeutische Produkte umfasst. Insbesondere kann das Fluid eine wässrige Verdünnung des Solubilisats umfassen. Damit ermöglicht die Erfindung auch die Verwendung eines oben beschriebenen Solubilisats oder Fluids als
Arzneimittel zur Behandlung von mit einer Entzündung einhergehenden Krankheiten, Krebs, Alzheimer, Parkinson, Adipositas, hohen Cholesterinwerten, erhöhtem Blutzucker, metabolischem Syndrom und/oder Autoimmunkrankheiten.
Die Erfindung stellt zudem ein Verfahren bereit zur
Behandlung von mit einer Entzündung einhergehenden
Krankheiten, Krebs, Alzheimer, Parkinson, Adipositas, hohen Cholesterinwerten, erhöhtem Blutzucker, metabolischem
Syndrom und/oder Autoimmunkrankheiten, bei welchem ein oben beschriebenes Solubilisat, insbesondere in einer Kapsel oder als oben beschriebenes Fluid, dem Patienten,
insbesondere oral, verabreicht wird. In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Solubilisat dem Patienten in einer Dosis von Xanthohumol im Bereich von 0,5 mg/kg
Körpergewicht bis 1 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt mit einer Dosis von 0,81 mg/kg Körpergewicht, insbesondere einmal täglich, verabreicht.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des
erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Solubilisat dem
Patienten in einer Dosis von Xanthohumol im Bereich von 0,5 mg/kg Körpergewicht bis 1 mg/kg Körpergewicht,
bevorzugt mit einer Dosis von 0,81 mg/kg Körpergewicht Xanthohumol und gleichzeitig in einer Dosis von Curcumin i: Bereich von 0,5 mg/kg Körpergewicht bis 1 mg/kg
Körpergewicht, bevorzugt mit einer Dosis von 0,81 mg/kg Körpergewicht, insbesondere einmal täglich, verabreicht.
Zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Solubilisats mit den Wirkstoffen Curcumin , Xanthohumol und Glavonoid können entweder einzeln hergestellte Solubilisate miteinander gemischt werden oder ein Solubilisat enthaltend Curcumin, Xanthohumol und Glavonoid wird direkt hergestellt.
Die Erfindung stellt dazu des Weiteren ein Verfahren zum Herstellen eines oben beschriebenen Solubilisats mit
Xanthohumol mit folgenden Schritten bereit:
a) Vorlegen von Polysobat 80 und/oder Polysorbat 20 und/oder eine Mischung aus Polysorbat 20 und
Polysorbat 80
b) Zugabe eines ethanolischer Auszug der Hartharze aus Hopfen, insbesondere Xantho-Flav pur-Pulver, c) Zugabe von Curcuminpulver und
d) Zugabe eines Fluids enthaltend
Süßholzwurzelextrakt, insbesondere einer hydrophobe Lösung eines Süßholzwurzelextraktes, bevorzugt von Glavonoid und/oder Glabridin, wobei in Schritt a) eine Erwärmung auf eine Temperatur im Bereich von 40°C bis 62°C, bevorzugt auf eine
Temperatur im Bereich von 45°C bis 57°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 48 °C und 52°C, erfolgt
und wobei
in Schritt b) eine Erwärmung auf eine Temperatur im Bereich von 60°C bis 75°C, bevorzugt auf eine
Temperatur im Bereich von 61°C bis 70°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 63°C und 67°C erfolgt
und wobei
in Schritt c) eine Erwärmung auf eine Temperatur im Bereich von 70°C bis 92°C, bevorzugt auf eine
Temperatur im Bereich von 75°C bis 87°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 78 °C und 82°C,
und wobei
in Schritt d) eine Erwärmung auf eine Temperatur im Bereich von 80°C bis 97°C, bevorzugt auf eine
Temperatur im Bereich von 83°C bis 92°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 85°C und 89°C
durchgeführt wird.
In einer Weiterbildung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist vorgesehen, dass vor Schritt b) ein Schritt
bl) Zugabe von Ethanol bei einer Temperatur im Bereich von 40°C bis 62°C, bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 45°C bis 57°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 48°C und 52°C, durchgeführt wird. In einer weiteren Ausführungsform des erfindungegemäßen
Verfahrens wird vor Schritt b) ein Schritt
bll) Zugabe von Glycerin bei einer Temperatur im
Bereich von 40°C bis 62°C, bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 45°C bis 57°C, besonders bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 48 °C und 52°C,
durchgeführt .
Die Erfindung bietet zudem eine weitere Möglichkeit zum Herstellen eines oben beschriebenen Solubilisats , nämlich durch Mischen eines Curcuminsolubilisats und eines
Xanthohumol-Solubilisats und eines Glavonoid-Solubilisats, insbesondere im Mengenverhältnis 1:1:1.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von
Ausführungsbeispielen näher erläutert. Zur Herstellung der dort beschriebenen Solubilisate wurden die folgenden
Komponenten verwendet .
Curcumin
Als Curcumin würde das Produkt mit dem Namen „Turmeric Oleoresin Curcumin Powder 95 %" mit dem Produktcode EP-5001 der Green Leaf Extractions Pvt Limited, Kerala, Indien, verwendet. Das Curcuminpulver trägt die CAS-Nr. 458-37-7. Es handelt sich um ein Naturprodukt, welches durch
Lösungsmittelextraktion der Rhizome von Curcuma Longa gewonnen wird. Der Curcumin-Gehalt des Pulvers beträgt nach Herstellerangaben mindestens 95 %. Dieser Curcumin-Gehalt wird durch die ASTA-Methode 18.0 bestimmt. Alternativ zu dem erwähnten „oleoresin turmeric 95%"-Curcuminpulver von Greenleaf kann als Curcumin beispielsweise auch 95%iges Curcuminextrakt von Neelam Phyto-extract s , Mumbai, Indien oder Curcumin BCM-95-SG beziehungsweise Curcumin BCM-95-CG der eurochem GmbH, Gröbenzell, Deutschland oder Curcuma Oleoresin 95 % der Henry Lamotte OILS GmbH, Bremen,
Deutschland verwendet werden.
Xanthohumo1
Als Xanthohumol-Quelle wurde das Produkt „Xantho-Flav pur" der Marke „Hopsteiner" der Simon H. Steiner, Hopfen, GmbH, Mainburg, Deutschland verwendet. „Xantho-Flav pur" ist ein Naturprodukt, das aus Hopfen hergestellt wird. Der aktive Inhaltsstoff ist das Hopfen-Polyphenol Xanthohumol. Es handelt sich um ein gelbfarbenes Pulver mit einem
Xanthohumol-Gehalt nach Herstellerangaben von mindestens 85 %. Die Konzentrationen an Xanthohumol und Isoxanthohumol in „Xantho-Flav pur" werden vom Hersteller nach der UV- spektrophotometrischen Analyse oder nach HPLC EBC 7.8 über externen Kalibrierstandard reines XN (370 nm) bzw. IX (290 nm) quantifiziert. „Xantho-Flav pur" enthält das
prenylierte Flavonoid Xanthohumol in sehr hoher
Konzentration. Für die Ausführungsbeispiele im Rahmen der vorliegenden Anmeldung würde „Xantho-Flav pur" der
Batchnummer 9432 verwendet.
Glavonoid
„Glavonoid" ist der Produktname für eine Zusammensetzung der Kaneka Corporation, Osaka, Japan, welche als Wirkstoff Glabridin enthält. Glabridin ist ein Flavonoid des Echten Süßholzes (Glycyrrhiza glabra) . Das Produkt „Kaneka
Glavonoid" enthält nach Herstellerangaben 30 %
Süßholzextrakt und 70 % Speiseöl. „Kaneka Glavonoid" ist nach Herstellerangaben auf 3 % Glabridin standardisiert, welches die Hauptkomponente der Polyphenole des Echten Süßholzes ist. Die CAS-Nr. von Glabridin ist 59870-68-7.
Polysorbat 80
Als Quelle für Polysorbat 80 wurde das Material „TEGO SMO 80 V FOOD" mit dem Spezifikationscode „K04 EU-FOOD" der Evonik Nutrition & Care GmbH, Essen, Deutschland,
verwendet. Das Produkt entspricht den EU-Anforderungen des Lebensmittelzusatzstoffes E 433. Alternativ zu dem
erwähnten TEGO SMO 80 V von Evonik können als Polysorbat 80 auch TEGO SMO 80 V von der InCoPA Gmbh, Illertissen,
Deutschland oder Crillet 4/Tween 80-LQ-(SG) von der CRODA GmbH, Nettetal, Deutschland oder Lamesorb SMO 20 sowie Kotilen-O/1 VL von Univar oder der Kolb Distributions AG, Hedingen, Schweiz verwendet werden.
Glycerin
Als Glycerin wurde im Rahmen der vorliegenden Anmeldung das Produkt „Glycamed 99,7 %" der Glaconchemie GmbH, Merseburg, Deutschland, verwendet. Nach Herstellerangaben liegt der Glycerin-Gehalt dieses Produkts bei mindestens 99,5 %. Ethanol
Ethanol wurde im Rahmen der vorliegenden Anmeldung von der Berkel pfälzische Spritfabrik GmbH & Co. KG bezogen. Gemäß der Spezifikation für „Neutralalkohol unvergällt" 1411U versteuert" beträgt der Gehalt an Ethanol dieses Produkts etwa 94 +/- 1% %.
Die Partikelgrößenverteilungen der Micellen einer wässrigen Lösung der erfindungsgemäßen Solubilisate wurde gemessen nach dem Prinzip der dynamischen LichtStreuung mit
Laserlicht der Wellenlänge 780 nm. Die
Partikelgrößenmessungen wurden mit dem ParticleMetrix
NANOFLEX Rückstreu-Teilchenanalysator durchgeführt. Das Messprinzip beruht auf der dynamischen LichtStreuung (DLS) in einer 180° Heterodyn-Rückstreuanordnung . Bei dieser Geometrie wird zum gestreuten Licht ein Teil des
Laserstrahls dazu gemischt (Heterodyn-Technik) . Wegen des geringen Lichtweges von 200 Mikrometer bis 300 Mikrometer in der Probe ist die Rückstreuung für absorbierende und hochkonzentrierte Proben von Vorteil. Die Heterodyn-Technik wirkt sich verstärkend auf das Signal/Rausch-Verhältnis und auf die Empfindlichkeit des Sub-10 Onm-Bereiches aus.
Das Laserlicht wird in die Y-Gabel einer Lichtfaser eingekoppelt. Zurück kommen in derselben Faser das am
Saphirfenster der Probenkammer teilreflektierte Laserlicht und das von der Probe rückwärts gestreute Licht. Der
Detektor im zweiten Ast der Y-Gabel nimmt die miteinander interferierenden Signale auf. Eine schnelle
Fouriertransformations-Auswertung zerlegt die
fluktuierenden Streulichtanteile in ein frequenzabhängiges sogenanntes „Power-Spektrum". Jeder Frequenzanteil stellt eine Brown 'sehe Diffusionskonstate dar und ist damit einer Partikelgröße zuzuordnen. Zur Umrechnung in eine
Partikelgrößenverteilung wird die Stokes-Einstein-Formel verwendet :
Figure imgf000021_0001
In diese Gleichung gehen ein die Diffusionskonstante D, die Bolt zmannkonstante k, die Temperatur T, die dynamische Viskosität η des Mediums und der Durchmesser dp der
Partikel. Ein Temperatursensor ist im Messgerät probennah in der Nähe des Saphirfensters angebracht.
Zur experimentellen Bestimmung der Trübung werden die
Trübungsmessgeräte mit einer Standardsuspension kalibriert. Die Anzeige erfolgt somit nicht in Form der gemessenen LichtIntensität , sondern als Konzentration der
Kalibriersuspension. Bei der Messung einer beliebigen
Suspension bedeutet also die Anzeige, dass die betreffende Flüssigkeit die gleiche LichtStreuung verursacht wie die Standardsuspension der angezeigten Konzentration. Der international festgelegte Trübungsstandard ist Formazin. Zu den geläufigsten Einheiten gehört die Angabe "FNU", das heißt "Formazine Nephelometrie Units". Dies ist die
beispielsweise in der Wasseraufbereitung verwendete Einheit für die Messung bei 90° gemäss den Vorschriften der Norm ISO 7072. Ausführungsbeispiel 1
2,4 % Curcumin/2 , 7 % Xanthohumol/5 % Glavonoid (= 1,5 % Glabridin) -Solubilisat
Es werden
25 g Curcumin-Pulver 95 %ig (= 23,75 Curcumin)
33,3 g Xantho-Flav pur-Pulver (= 26,6 g Xanthohumol)
50 g Kaneka Glavonoid (3 % Glabridin)
(= 1,5 g Glabridin)
50 g Ethanol 96 %ig Neutralalkohol Sorte 1411U
33,3 g Glycerin 99, 5 %
808,4 g Polysorbat 80 verwendet .
Polysorbat 80 und Glycerin werden unter Rühren gemischt und dabei auf eine Temperatur im Bereich von 48 bis 52°C erwärmt, um die Mischung gut zu homogenisieren. Ethanol wird unter derart starkem Rühren in das Polysorbat- Glycerin-Gemisch eingearbeitet, dass sich eine homogene Lösung bildet. Die Temperatur wird dabei konstant gehalten. Dann wird Xanthohumol in die Lösung aus Polysorbat,
Glycerin und Ethanol eingearbeitet. Dabei wird die
Temperatur auf einen Wert im Bereich zwischen 63 und 67 °C erhöht. Es wird derart stark gerührt, dass sich Xanthohumol homogen mit der vorgelegten Lösung verbindet.
Anschließend wird Curcumin-Pulver in das Xanthohumol- Solubilisat eingearbeitet. Dabei wird die Temperatur auf einen Wert im Bereich zwischen 78 und 82°C erhöht. Wie bei Xanthohumol und auch beim unten beschriebenen Einarbeiten von Glavonoid wird dabei jeweils derart stark gerührt, dass sich die neu zugegebene Komponente des Solubilisats in dem vorgelegten Fluid homogen zum solubilisierten Produkt verbindet. Für die Zugabe von Glavonoid wird die Temperatur weiter auf einen Wert im Bereich zwischen 85 und 98 °C erhöht .
Das Produkt ist ein Solubilisat mit co-mizelliertem
Curcumin, Xanthohumo1 und Glavonoid. Es wird auf einen We von maximal 45°C unter Rühren abkühlen gelassen und dann abgefüllt .
Für eine Partikelgrößenanalyse wurde dieses Solubilisat dieses zunächst im Verhältnis 1:500 mit destilliertem
Wasser verdünnt und unter ständigem Rühren mit einem
Magnetrührer und mit Hilfe einer Heizplatte auf 37°C gebracht. Anschließend wurde der pH-Wert mit 32 %iger
Salzsäure auf 1,1 eingestellt. Die Proben wurden im
Anschluss sofort vermessen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Figure imgf000023_0001
Ausführungsbeispiel 2
3 % Curcumin/3,5 % Xanthohumol/5 % Glavonoid (= 1,8 %
Glabridin) -Solubilisat
Es werden 32 g Curcumin-Pulver 95 o
o (= 30,4 g Curcumin)
Xanthoflax pur-Pulver (= 35,2 g Xanthohumol)
Kaneka Glavonoid (= 1,8 g Glabridin)
Ethanol 96 %ig Neutralalkohol Sorte 1411U
44 g Glycerin 99, 5 o,
o
760 g Polysorbat 80 verwendet . Die Herstellung dieses Solubilisats erfolgt in gleicher
Weise wie die des oben beschriebenen Solubilisats mit 2 % Curcumin, 2,5 % Xanthohumol und 5 % Glavonoid.
Für dieses zuerst beschriebene Co-Solubilisat wurden unter Verdünnung in Wasser im Verhältnis 1:500 bei
physiologischen Bedingungen von pH = 1,1 und einer
Temperatur von 37 °C Trübungsmessungen durchgeführt. Sie lieferten einen Wert für die Trübung der wässrigen
Verdünnung des Solubilisats von 1,3 FNU, dabei handelt es sich um einen Mittelwert aus zwei Messungen (2,5 FNU;
0, 6 FNU) .
Neben der Direktherstellung von Co-Solubilisaten der
Wirkstoffe Curcumin, Xanthohumol und Glavonoid können erfindungsgemäße Solubilisate auch durch Mischen von
Solubilisaten der einzelnen Wirkstoffe hergestellt werden.
Beispielsweise kann Glavonoid zu einem Solubilisat gegebe werden, welches Curcumin und Xanthohumol enthält. Ausführungsbeispiel 3
Zunächst wird ein
4, 6 o
o Xanthohumol / 3 o
o Curcumin-Solubilisat hergestellt. Dazu werden
50 g Xantho-Flav Pur Pulver
mit 92 o
o Xanthohumol
37,5 g Curcumin Pulver 95%
75 g Ethanol 96 %ig Neutralalkohol Sorte 1411U und
837,5 g Polysorbat 80 verwendet .
Das Polysorbat wird auf eine Temperatur im Bereich zwischen 48 und 52 °C erwärmt, dann wird das Curcuminpulver unter Erwärmung auf einen Wert im Bereich zwischen 58 und 62 °C eingearbeitet. Dabei wird so stark gerührt, dass das
Curcuminpulver gleichmäßig in das Polysorbat eingezogen wird und sich ein homogenes Solubilisat bildet. Bei konstanter Temperatur wird daraufhin Ethanol im
Curcuminsolubilisat gelöst. Anschließend erfolgt die Zugabe des Xantho Flav-Pulvers . Dabei wird so stark gerührt, dass das Xantho Flav Pulver gleichmäßig in das ethanolhaltige Curcuminsolubilisat eingezogen wird und sich ein homogenes Co-Solubilisat bildet. Die Temperatur wird bei der Zugabe des Xantho Flav-Pulvers auf einen Wert im Bereich von 85 bis 89 °C erhöht.
Dann erfolgt die Zugabe von Glavonoid, um ein 3,5 % Curcumin / 4,6 % Xanthohumol / 7,1 % Glavonoid - Solubilisat herzustellen. Dazu werden
75 g Kaneka Glavonoid (3 % Glabridin)
= 2,25 g Glabridin, bei der folgenden Zugabe des Glavonoids wird dabei so stark gerührt, dass sich die Fluide homogen miteinander
verbinden. Die Zugabe von Glavonoid erfolgt bei
gleichbleibender Temperatur im Bereich zwischen 85 bis 89 °C. Das Produkt ist ein Solubilisat mit Curcumin,
Xanthohumol und Glavonoid. Die Gesamtmenge beträgt dann 1075 g, woraus sich bei 50 g Xanthohumol ein Anteil von 4,68 % und bei 75 g Glavonoid ein Anteil von 7,1 % sowie bei 37,5 g Curcumin ein Anteil von 3,5 % ergibt. Es wird auf einen Wert von maximal 45°C unter Rühren abkühlen gelassen und dann abgefüllt.
Ausführungsbeispiel 4
Im Vergleich zu Ausführungsbeispiel 3 kann auch im ersten Schritt ein Solubilisat mit Xanthohumol und Glavonoid hergestellt und anschließend Curcumin zugegeben werden. Zunächst wird dabei ein 7,5% Glavonoid / 4,6 % Xanthohumol-Solubilisat hergstellt. Dazu werden
50 g Xantho-Flav Pur Pulver (= 46 g Xanthohumol ) , 75 g Kaneka Glavonoid (3 % Glabridin)
= 2,25 g Glabridin,
75 g Ethanol (96 %ig) Neutralalkohol Sorte 1411U, 50 g Glycerin 99,5 % und
750 g Polysorbat 80 verwendet. Zunächst werden Polysorbat 80 und Glycerin gemischt und auf eine Temperatur im Bereich zwischen 48 und 52 °C unter Rühren erwärmt. Ethanol wird diesem Fluid zugegeben, dabei wird bei konstanter Temperatur so stark gerührt, dass sich die Fluide homogen miteinander
verbinden. Unter weiterer Erwärmung auf eine Temperatur im Bereich zwischen 63 und 67 °C wird Xanthohumol zugegeben. Ebenso wie bei der folgenden Zugabe des Glavonoids wird dabei so stark gerührt, dass sich die Fluide homogen miteinander verbinden. Die Zugabe von Glavonoid erfolgt unter Erhöhung der Temperatur auf einen Wert im Bereich zwischen 85 bis 89 °C. Das entstehende Co-Solubilisat enthaltend Xanthohumol und Glavonoid wird unter Rühren auf eine Temperatur im Bereich zwischen 58 und 62 °C abgekühlt
Dann erfolgt die Zugabe von Curcumin, um ein
4,8 % Curcumin / 4,8 % Xanthohumol / 4,8 % Glavonoid - Solubilisat herzustellen . Dazu werden 50 g Curcumin Pulver 95% unter Erwärmung auf eine Temperatur im Bereich zwischen 58 und 62 °C eingearbeitet. Dabei wird so stark gerührt, dass das Curcuminpulver gleichmäßig in das Co-Solubilisat von Xanthohumol und Glavonoid eingezogen wird und sich ein homogenes Solubilisat bildet. Die Gesamtmenge beträgt dann 1050 g, woraus sich jeweils bei 50 g Xanthohumol und
Curcumin ein Anteil von 4,8 % und bei 75 g Glavonoid ein Anteil von 7,1 % ergibt. Das Produkt ist ein Solubilisat mit Curcumin, Xanthohumol und Glavonoid. Es wird auf einen Wert von maximal 45°C unter Rühren abkühlen gelassen und dann abgefüllt.
Ein erfindungsgemäßes Solubilisat kann auch durch Mischen dreier zunächst einzeln hergestellter Solubilisate von Curcumin einerseits und Xanthohumol beziehungsweise
Glavonoid andererseits hergestellt werden.
Ausführungsbeispiel 5
Dazu wird ein
10 %iges Glavonoid-Solubilisat (= 0,3 % Glabridin) hergestellt, für welches
100 g Glavonoid (= 3 g Glabridin)
900 g Polysorbat 80 verwendet werden. Das Glavonoid wurde zum Polysorbat 80 unter Rühren
zugegeben. Dabei wurde eine Erwärmung auf 85 bis 89°C durchgeführt. Es wurde so stark gerührt, dass eine gute Homogenisierung des Glavonoids im Polysorbat erreicht wurde. Dann wurde auf eine Temperatur von maximal 30°C abkühlen gelassen und das Solubilisat abgefüllt. Es wurde dunkel bei einer Temperatur unterhalb von 25°C gelagert.
Des Weiteren wird ein
10 %iges Xantho Flav-Solubilisat (= 9,2 % Xanthohumol) hergestellt, für welches
100 g Xantho Flav pur (= 92 g Xanthohumol) und
900 g Polysorbat 80 verwendet werden.
Dazu wird das Xantho Flav pur-Pulver durch Rühren in
Polysorbat 80 eingearbeitet. Das Pulver wird dabei mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass es
gleichmäßig in den Emulgator eingezogen wird. Unter
Erwärmen auf 83 bis 87 °C wird weiter homogenisiert. Nachdem ein homogenes Solubilisat erreicht ist, wird auf eine Temperatur unterhalb von 60° abgekühlt. Das Xantho Flav- Solubilisat wird dann abgefüllt und dunkel und kühl, d.h. bei unter 25°C gelagert.
Zusätzlich wird ein 7 %iges Curcumin-Solubilisat hergestellt, für welches
925 g Polysorbat 80
75 g Curcuminpulver 95 % (= 71,2 g Curcumin) verwendet werden.
Das Polysorbat 80 wird auf 48 bis 52°C erwärmt. Unter Rühren wird das Curcumin-Pulver zum Polysorbat gegeben und dabei weiter auf eine Temperatur im Bereich von 95 bis 97 °C erwärmt. Die Zugabe des Pulvers erfolgt mit einer solchen Geschwindigkeit, dass es beim Rühren gleichmäßig in den Emulgator eingezogen wird. Nach Abkühlen auf eine
Temperatur unterhalb von maximal 60 °C wird das Curcumin- Solubilisat abgefüllt.
Aus diesen drei Solubilisaten wird ein
2,3 % Curcumin / 3 % Xanthohumol / 3,3 % Glavonoid - Solubilisat hergestellt, indem
500 g 7%iges Curcumin-Solubilisat
(enthält 35 g Curcumin) ,
500 g iges Xantho Flav-Solubilisat
(enthält 46 g Xanthohumol)
500 g 10 %iges Glavonoid-Solubilisat
(enthält 50 g Glavonoid) . Die Solubilisate werden auf eine Temperatur im Bereich von 50 bis 60 °C optional erwärmt, um ihre Viskosität zu senken, d.h. die Fließfähigkeit zu verbessern. Die
Solubilisate werden durch Rühren zu einem Mischsolubilisat mit Curcumin, Xanthohumol und Glavonoid homogenisiert. Das Produkt wird abgekühlt und abgefüllt. In der Gesamtmasse von 1500 g hat dieses mit 35 g einen Curcuminanteil von 2,3 %, mit 46 g einen Xanthohumolanteil von 3 % und mit 50 g einen Glavonoidanteil von 3,3 %.
Im Rahmen der Erfindung können die Gehalte an Curcumin, Xanthohumol und Glavonoid in den einzelnen Solubilisaten je nach Anwendungsfall auch deutlich höher als im gezeigten Beispiel eingestellt werden. Ebenso können Glycerin
und/oder Ethanol den Solubilisaten zugesetzt werden.
Werden höhere Beladungen mit Wirkstoff eingestellt, ist dies dadurch begrenzt, dass bei Überschreiten eines für die jeweilige Zusammensetzung individuellen Wirkstoffgehalts kein Solubilisat, sondern eine Emulsion hergestellt wird. Wird der Wirkstoffgehalt erhöht, sinken notwendigerweise die entsprechenden Anteile der anderen Komponenten (in Gew.-%) . Oberhalb einer spezifischen Grenze erhält man ein disperses System, das jedoch nicht wie die
erfindungsgemäßen Solubilisate irreversible in Wasser löslich ist und die für diese Solubilisate unter
physiologischen Bedingungen der Magenpassage, also bei pH 1,1 und 37°C, gemessene sehr niedrige Trübung aufweist. Derartige Dispersionen können (Nano-) Emulsionen sein, sie sind aber keine Solubilisate, in denen der Wirkstoff oder die Wirkstoffe in den sehr kleinen Mizellen eingeschlossen vorliegen. Nur die Solubilisate ermöglichen aber nach den Erfahrungen des Erfinders die deutlich erhöhte Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe gemäß der Erfindung, selbst wenn eine Emulsion eine höhere
Wirkstoffbeladung erlaubte.
Ob eine ausreichend vollständige Homogenisierung der Komponenten zu einem erfindungsgemäßen Solubilisat
abgeschlossen ist, wird bei der Herstellung über Messungen der Klarheit des Produktes mit Hilfe eines Laserstrahls überprüft. Eine solche Laserstrahlmessung kann
beispielsweise durch Beleuchten der Probe mit Hilfe eines handelsüblichen Laserpointers , insbesondere mit einer
Wellenlänge im Bereich zwischen 650 nm und 1700 nm
(Spektralfarbe Rot) , und anschließender Sichtkontrolle des beleuchteten beziehungsweise durchleuchteten Solubilisats. Die Kontrolle wird nicht durch Probenahme und damit außerhalb des Reaktionskessels, sondern im Reaktionskessel durchgeführt . Der Laserstrahl wird durch ein Sichtglas , welches sich auf der Vorderseite des Reaktionskessels befindet, senkrecht zum Reaktionskessel gerichtet. Wenn auf der hinteren Innenseite des Reaktionskesses vollkommen frei von Streuung nur ein Lichtpunkt erscheint, sind die
entstandenen Partikelstrukturen im
Reaktionskessel kleiner als die Wellenlänge des sichtbares Lichtes und somit eine optische Bestätigung, dass der
Prozess der Micellirung abgeschlossen ist._
Durch die kleinen Partikelgrößen wird vorteilhafterweise die Ausbildung einer insbesondere für die Wahrnehmung mit dem menschlichen Auge klaren Flüssigkeit erreicht. Die Klarheit des Solubilisats läßt sich auch durch seine geringe Trübung darstellen. Dazu wird folgende Arbeitshypothese angewandt: Je klarer eine wässrige Verdünnung eines Solubilisats , insbesondere unter physiologischen Bedingungen einer Magenpassage, also bei einem pH-Wert von 1,1 und einer Temperatur von 37°C, ist, desto besser ist dessen Solubilisation . Je besser die Solubilisation, desto besser ist die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes beziehungsweise des ihn enthaltenden Produktes. Diese lässt sich bereits an der besonders geringen Trübung des Solubilisats ablesen, welche sich als eine Art
Kenngröße für die Bioverfügbarkeit verstehen lässt. Die Trübung des erfindungsgemäßen Solubilisats ist kleiner als 50 FNU gemessen durch Streulichtmessung mit Infrarotlicht nach den Vorschriften der Norm ISO 7027.
Die erfindungsgemäße transparente und vollständig stabil wasserlösliche Formulierung weist, ohne die oben genannten Hilfsstoffe wie in Weich- und Hartgelatinekapseln, in gelatinefreien Kapseln (hart und/oder weich) und in
flüssigen auf Wasser basierenden Endprodukten pH-unabhängig eine stabile Transparenz und darüber hinaus eine deutlich verbesserte Bioverfügbarkeit auf. Produkte mit derartiger Transparenz und Wasserlöslichkeit, aber auch insbesondere so hoher Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe Curcumin,
Xanthohumol und Glavonoid werden seitens der relevanten Industrie dringend für innovative Produkte als
Kapselfüllung gesucht. Eine Formulierung von Curcumin, Xanthohumol und Glavonoid, die diesen Anforderungen gerecht wird, existiert bisher nach Kenntnis des Erfinders noch nicht . Gegenüber der nativen Form von Curcumin, Xanthohumol und Glavonoid konnte die Erfindung die Bioverfügbarkeit dieser Wirkstoffe mit Hilfe der spezifischen Formulierung deutlich erhöhen .
Im Rahmen wissenschaflicher Studien wurde die verbesserte Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Solubilisate untersucht .
N. Gray publizierte unter
"http://nutraingredients.com/Research/" seinen Beitrag „Curcumin touted for metabolic benefits in people with fatty liver disease: RCT data". Dabei handelt es sich um Ergebnisse einer randomisierte kontrollierte Studie (RCT englisch: randomized controlled trial) , bei welcher phytosomales Curcumin verabreicht wurde. Ein Phytosom ist ein Komplex aus einem natürlichen Wirkstoff und
Phospholipiden . Diese legen nahe, dass eine achtwöchige Gabe von Curcumin mehrere Faktoren für die Gesundheit beeinflussen kann, darunter den BMI (body mass index) und den Fettgehalt der Leber sowie Transaminasegehalt bei Menschen mit nicht-alkoholischer Fettleber (NAFLD) . Zudem wurde Curcumin in Verbindung gebracht mit der Senkung des Serumgehalts an Gesamtcholesterin, LDL Cholesterin,
Triglyceriden, nicht-HDL-Cholesterin und Harnsäure.
In der Publikation von Ch . Schiborr et al . : „The oral bioavailability of curcumin from micronized powder and liquid micelles is significantly increased in healthy humans and differs between sexes", Molecular Nutrition & Food Research, 2014, 0, Seiten 1 bis 12 werden
Untersuchungen zur Bioverfügbarkeit von nativem Curcumin und einem Curcuminmikronisat im Vergleich zu einem Curcuminsolubilisat der Anmelderin beschrieben. Die geringe systemische Bioverfügbarkeit steht bisher einer klinischen Anwendung von Curcumin entgegen. Aufgrund der schnellen Umsetzung in Leber und Darmwand sind nach oraler Aufnahme die Konzentrationen von Curcumin im Blut gering und die Verteilung im Gewebe limitiert. Sogar nach Aufnahme von bis zu 12 g Curcumin bewegt sich die maximale
Plasmakonzentration beim Menschen im Bereich unter
160 nmol/L.
Im Rahmen der Untersuchungen wurde natives Curcuminpulver (Jupiter Leys, Cochin, Kerala State, Indien) verwendet. Es enthielt 82 Gew.-% Curcumin. Das Curcuminmikronisat wurde von der RAPS GmbH & Co. KG, Kulmbach, Deutschland, mit der sogenannten „konzentrierten Pulverform-Technologie"
(concentrated powder form technology) durch Mischen von 25 Gew.-% Curcuminpulver mit 58,3 Gew.-% Triacetin
(Glycerintriacetat ) und 16,7 Gew.-% Panodan®, einem
Diacetylweinsäureglycerid, welches in der EU als
Lebensmittelzusatzstoff der Bezeichnung E 472e ohne
Höchstmengenbeschränkung (quantum satis) für Lebensmittel allgemein zugelassen ist. Die entstehende Lösung wird auf einen poröses Trägermaterial aus Siliziumdioxid gesprüht. Das entstehende Curcuminmikronisat enthält 17,2 Gew.-% Curcuminpulver, was 14,1 Gew.-% Curcumin entspricht. Das Curcuminsolubilisat der Anmelderin bestand aus 7 Gew.-% Curcuminpulver, was 6 Gew. -% Curcumin entspricht, und
93 Gew.-% Tween 80.
An der Studie nahmen 23 gesunde Personen, 13 Frauen im Alter von 19 bis 28 Jahren und 10 Männer im Alter von 20 bis 28 Jahren teil. Ihnen wurde morgens nüchtern eine
Einzeldosis von 500 mg Curcuminoiden, welche 410 mg Curcumin enthielt, in 50 g Waldmeistersirup verabreicht. Vor Aufnahme des Curcumins sowie nach 0,5; 1; 1,5; 2; 4; 6; 8 und 24 Stunden wurden Blutproben genommen.
Die damit gewonnenen Messdaten wurden statistisch
ausgewertet und die AUC (area under the curve) mit der Software GraphPad Prism 6 berechnet. Der AUC-Wert ist das zuverlässigste Maß für die Bioverfügbarkeit, denn in diesen Wert fließt die gesamte Reaktion des Organismus über die Zeit ein. Teilweise wird die maximale Gesamtkonzentration im Plasma Cmax als Wert herangezogen, um einen x-fache
Zunahme der Bioverfügbarkeit zu quantifizieren. Die
maximale Gesamtkonzentration im Plasma Cmax gibt allerdings nur den Zustand zu einem bestimmten Zeitpunkt an und ist daher weniger aussagekräftig als der AUC-Wert.
In den Nullproben wurde in keinem Fall Curcumin detektiert. Die die maximale Gesamtkonzentration im Plasma Cmax und der zugehörige AUC-Wert war signifikant höher für das
Curcuminmikronisat und das Curcuminsolubilisat als für das native Curcumin. Gemittelt über alle Probanden wurde eine 185-fach höherer AUC-Wert nach der Einnahme des
Curcuminsolubilisats im Vergleich zur nativen Form
gemessen. Bezogen auf natives Curcumin wurde nach der
Einnahme des Curcuminsolubilisats gemittelt über alle
Probanden eine 453-fach höhere maximale Gesamtkonzentration im Plasma Cmax gemessen. Dabei war die Zeit Tmax, nach der diese höhere maximale Gesamtkonzentration im Plasma Cmax detektiert wurde, nach Einnahme des mizellierten Curcumins aus dem Solubilisat deutlich kürzer gegenüber der nativen Form. Mit dem 185-fach höheren AUC-Wert ist das
Curcuminsolubilisat der Anmelderin nach deren Wissen die Formulierung von Curcumin, welches von allen bisher
untersuchten Formulierungen die höchste Bioverfügbarkeit aufweist .
An der medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander
Universität Erlangen Nürnberg (FAU) wurden Untersuchungen zur Wirkung von Xanthohumol auf das Körpergewicht
durchgeführt. Es wurde eine Dosis von 60 mg/Kg
Körpergewicht Xanthohumol verabreicht. Dazu wurde ein
Solubilisat der Anmelderin mit 9,2 % Xanthohumol verwendet. Dieses wurde hergestellt aus 100 g „Xantho-Flav Pur" entsprechend 92 g Xanthohumol, 150 g 96 %igem Ethanol und 750 g Polysorbat 80. Zum Einstellen der Konzentration auf 9 mg/mL wurde das Solubilisat mit doppelt-destiliertem Wasser („ddH20") verdünnt.
Die Lösung wurde wöchentlich frisch hergestellt und
lichtgeschützt und kühl gelagert.
Männliche Mäuse des Stammes C57BL/ 6 im Alter von 9 Wochen erhielten entweder übliche Nahrung oder wurden nach der „Western type diet" aus 15 % Schweineschmalz, 15 %
Rindertalg, 4 % Palmitinsäure, 4 % Stearinsäure, 0,2 % Cholesterin und 30 % Saccharose ernährt. Diese Ernährung wurde 4 Wochen vor Beginn der Therapie begonnen. Bei der Kontrollgruppe (CTRL) , welche übliche Nahrung erhielt, wurde als Therapie eine Xanthohumol-freie Lösung gegeben, ebenso bei der „Western type diet"- Gruppe („WTD") . Eine dritte Gruppe erhielt das Xanthohumol-Solubilisat der Anmelderin („WTD+XN-Aquanova" ) . Die Therapie wurde über 2 Wochen durchgeführt.
Das Körpergewicht der Kontrollgruppe blieb während der Dauer des Experiments über 4 Wochen Vorlaufzeit und 2 Wochen Therapie im Rahmen statistischer Schwankungen nahez unverändert, während das Körpergewicht der „Western type diet"- Gruppe („WTD") über diesen gesamten Zeitraum nahezu im Rahmen statistischer Schwankungen linear um mindestens 30 % bezogen auf den Ausgangswert anstieg. Die WTD verursachte nicht nur Adipositas, sondern auch eine signifikante Zunahme der Masse an visceralem Fett. Anhand fotografischer Aufnahmen der Versuchstiere zeigte sich, dass die Gabe des Xanthohumol-Solubilisats zu einer
Verringerung der Masse an visceralem Fett führte.
Des Weiteren verursachte die WTD eine Zunahme der Größe de Leber der Versuchstiere, welche sich sowohl anhand
fotografischer Aufnahmen der Organe, welche am Ende der Versuchsreihe den Tieren entnommen wurden, als auch an einer Zunahme des Gewichts der Leber zeigt. Eine helle Färbung der Leber deutet zudem auf eine Fettansammlung in der Leber (Steatose) hin. Die Gabe des erfindungsgemäßen Solubilisats zusätzlich zur WTD führte dazu, dass die Zunahme des Lebergewichts nahezu vollständig aufgehoben wurde, das heißt wieder den Ausgangswert erreichte.
Die WTD führte zudem zu einem Anstieg des
Triglyceridgehalts in der Leber. Auch die Histologie der Leber bestätigte den Befund Fettleber (hepatische
Steatose) . Die Gabe des erfindungsgemäßen Xanthohumol- Solubilisats gemeinsam mit der WTD führte zu einer
bemerkenswerten Abnahme der Menge an Triglyceriden in der Leber, welche sich ebenfalls bei histologischen Untersuchungen zeigte, bei welchen nur eine minimale
Steatose im Vergleich zur Kontrollgruppe beobachtet wurde.
Die Marker einer Leberentzündung (mRNA-Expression des pro¬ entzündlichen Chemokins MCP-1) und die Marker einer
Leberfibrose (mRNA-Expression des Kollagens Typ I, welches das häufigste extrazelluläre Matrixprotein bei Leberfibrose ist) wurden durch die WTD signifikant erhöht. Die Gabe des erfindungsgemäßen Xanthohumol-Solubilisats gemeinsam mit der WTD führte zu einem vollständigen Rückgang des Anstiegs dieser beiden Parameter. Das erfindungsgemäße Solubilisat ist demnach dazu geeignet, eine sich bereits entwickelnde Leberentzündung und Fibrose zurückzuführen.
Diese Befunde sind insbesondere deshalb überraschend, da die Xanthohumol-Gabe mit dem erfindungsgemäßen Solubilisat an bereits durch die zuvor erfolgte Ernährung nach der WTD geschädigte Organismen erfolgte. Es ist in biologischen Systemen beziehungsweise im Zusammenhang mit der
Untersuchung von Wirkstoffen auf Krankheiten deutlich einfacher, eine Wirkung nachzuweisen, wenn der Wirkstoff von Beginn an zusammen mit dem Krankheitsinduzierenden Agens beziehungswise Mechanismus, hier der WTD, verabreicht wird. Im Rahmen der oben beschriebenen Untersuchungen erfolgte die Gabe des erfindungsgemäßen Solubilisats dagegen erst bei bereits manifestierter Adipositas
beziehungsweise bei bereits fortgeschrittener Organ- Schädigung, das heißt in der Therapiephase des Experiments.
Die den in Tierversuchen an Ratten ermittelten Dosen entsprechenden Dosierungen für den Menschen wurden wie unten beschrieben errechnet. Die Umrechnung der Dosierung für Ratten in die Dosierung für Menschen, jeweils in mg pro kg Körpergewicht und Tag, erfolgt nach der Gleichung
Dosierung Ratte
Dosierung Mensch = — °6
Im Folgenden wird ein Beispiel erläutert für die Gabe von 5 mg Curcumin und 5 mg Xanthohumol: 5 mg Curcumin/kg Körpergewicht Ratte
0,81 mg Curcumin/kg Körpergewicht Mensch.
5 mg Xanthohumol/kg Körpergewicht Ratte
0,81 mg Xanthohumol/kg Körpergewicht Mensch.
Auf Basis eines Körpergewichts von 70 kg ergibt sich eine Tagesdosis für Menschen von:
Curcumin :
((5 37) x 6) x 70 = 56,76 mg/Curcumin/Mensch/Tag
Xanthohumol :
((5 37) x 6) x 70 = 56,76 mg Xanthohumol/Mensch/Tag
Für die Tagesdosis eines Menschen ergibt sich daraus folgende Solubilisat-Menge . Die folgende Berechnung wurde durchgeführt für ein erfindungsgemäßes 6 %iges Curcumin- Solobilisat . Curcumin: 56,76 mg x 16,67 = 946,19 mg Solubilisat Polysorbat :
946,19 mg Solubilisat x 0,925 = 875,23 mg Polysorbat in der Gesamtmenge an Solubilisat.
Die folgende Berechnung wurde durchgeführt für ein 10 %iges Xanthohumol-Solubilisat .
Xanthohumol: 56,76 mg x 10 = 567,60 mg Solubilisat Daraus ergibt sich für Polysorbat:
567,60 mg Solubilisat x 0,75 = 425,70 mg Polysorbat in der Gesamtmenge an Solubilisat.
Die Gesamtmenge an Polysorbat in dem Solubilisat mit 5 mg Curcumin und 5 mg Xanthohumol beträgt damit 1.300,93 mg.
Von einem Körpergewicht von 70 kg und der WHO-Empfehlung von einer Tagesaufnahme von 25 mg Polysorbat (= 1.750 mg Polysorbat /Tag) ausgehend, liegen die oben beschriebenen Solubilisate alle innerhalb der empfohlenen täglichen
Aufnahmemenge der WHO .
An der Universität Kairo in der Fakultät für Pharmazie am Institut für Pharmakologie wurden von Herrn Prof. Dr. M. T. Khayyal Untersuchungen zum anti-inflammatorischen Effekt von Curcumin und von Kombination en aus Curcumin mit
Xanthohumol jeweils in nativer oder in gemäß der Erfindung solubilisierter Form durchgeführt. Es wurden anti-inflammatorische Marker und die antioxidative Kapazität bestimmt. Weibliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 150 und 200 g wurden gemäß „Pearson et al . (1956)" der „Adjuvant induced arthritis" ausgesetzt. Den Tieren wurde über eine subplantare
Injektion 0,1 ml Freundes Adjuvans (FCA) am Tag 0 in die rechte Hinterpfote verabreicht. Die Tiere wurden nach dem Zufallsprinzip in 12 Gruppen mit jeweils 8 Tieren
aufgeteilt .
Gruppe 1 bildete die Kontrollgruppe.
Gruppe 2 erhielt Diclofenac als Referenzwirkstoff in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht.
Gruppe 3 erhielt natives Curcumin in einer Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht.
Gruppe 4 erhielt gemäß der Erfindung solubilisiertes
Curcumin in einer Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht.
Gruppe 5 erhielt natives Curcumin in einer Dosierung von 10 mg/kg Körpergewicht und
Gruppe 6 in derselben Dosierung solubilisiertes Curcumin. Gruppe 7 erhielt natives Xanthohumol in einer Dosierung von 5 m/kg Körpergewicht und
Gruppe 8 solubilisiertes Xanthohumol in derselben
Dosierung .
Gruppe 9 erhielt eine Mischung aus nativem Curcumin in einer Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht und nativem
Boswelliaextrakt in einer Dosierung von 10 mg/kg
Körpergewicht .
Gruppe 10 erhielt eine Mischung von solubilisiertem
Curcumin und solubilisiertem Boswellia in jeweils derselben Dosierung .
Gruppe 11 erhielt eine Mischung aus nativem Curcumin in einer Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht und nativem Xanthohumol in einer Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht und
Gruppe 12 erhielt eine Mischung aus solubilisiertem
Curcumin und solubilisiertem Xanthohumol in jeweils derselben Dosierung.
Alle Extrakte bzw. Solubilisate wurden einmal täglich von Tag 0 bis Tag 21 nach der Impfung mit dem Adjuvans oral verabreicht. Nach Tag 21 wurden die Tiere getötet und Serumproben präpariert und bei - 80 °C gelagert. Gemessen wurden Myeloperoxidase (MPO) , C-reaktives Protein (CRP) , die gesamte antioxidative Kapazität (TAC) und die
thiobarbitursäure-reaktiven Substanzen (thiobarbituratic acid reactive substances) (TBARS) .
Die Ergebnisse der Untersuchungen werden im Folgenden anhand der beigefügten Figuren erläutert. Es zeigen
Figur la Effekt von Curcumin in nativer und
solubilisierter Form und von Diclofenac auf den Serumgehalt an CRP (pg/L) ,
Figur lb Effekt von Curcumin (5mg/mL) in nativer und
solubilisierter Form gegeben zusammen mit
Xanthohumol im Vergleich zu Diclofenac auf den Serumgehalt an CRP (pg/L) ,
Figur lc Effekt von Xanthohumol in nativer und
solubilisierter Form auf den Serumgehalt an CRP (pg/L) , Figur 2 Effekt von Curcumin in nativer und solubilisierter Form und von Diclofenac auf den Serumgehalt an MPO (mU/mL) ,
Figur 3 Effekt von Curcumin in nativer und
solubilisierter Form gegeben zusammen mit
Xanthohumol im Vergleich zu Diclofenac auf den Serumgehalt an MPO (mU/mL) und
Figur 4 Effekt von Xanthohumol in nativer und
solubilisierter Form auf den Serumgehalt an MPO (mU/mL) .
Zunächst wurden die Auswirkungen auf das C-reaktive Protein (CRP) untersucht. C-reaktives Protein ist ein spezifischer Marker für eine antiinflammatorische Aktivität. Sowohl die native als auch die solubilisierte Form von Curcumin hemmte das CRP-Serumlevel der Ratten in dosisabhängiger Weise, wobei die solubilisierte Form jedoch doppelt so wirksam war wie die native und deutlich wirksamer als Diclofenac in der gewählten Dosis (Figur la) . Xanthohumol zeigte einen verstärkenden Effekt nur in solubilisierter Form auf
Curcumin und nicht in seiner nativen Form (Figur lb) .
Xanthohumol alleine hat einen vergleichbaren Effekt wie Diclofenac und zeigte eine bessere antiinflammatorische Aktivität in solubilisierter Form verglichen mit der nativen Form (Figur lc) .
Myeloperoxidase (MPO) im Plasma spielt eine zentrale Rolle als pro-inflammatorischer Mediator in rheumatoider Arthritis und ist ein Indikator für das Einwandern
neutrophiler Granulozyten in das betroffene Gewebe. Seine Konzentration ist bei Patienten mit rheumatoider Arthritis erhöht und verursacht oxidativen Stress. In den
Untersuchungen wurde die Konzentration an MPO durch
solubilisiertes Curcumin effizient reduziert, und zwar bei beiden betrachteten Dosierungen in gleicher Weise und nicht signifikant unterschiedlich von Diclofenac. Allerdings beeinflusste natives Curcumin die MPO-Level nicht
(Figur 2). Solubilisiertes Xanthohumol unterstützte
signifikant den Effekt von solubilisertem Curcumin auf MPO
(Figur 3) . Die native Form von Xanthohumol selbst hatte nur einen geringen Effekt auf die Serumkonzentration an MPO, während die solubilisierte Form von Xanthohumol nahezu so effizient wie Diclofenac ist (Figur 4) .
Oxidativer Stress ist einer der Hauptfaktoren, die bei rheumatoider Arthritis (RA) zur Gelenkzerstörung beitragen. Ein Anstieg der Produktion von sogenannten „reactive oxigen species (ROS)" führt zu einer verminderten Zufuhr von endogenen Antioxidantien und resultiert schließlich in der Zerstörung von Zellen. Die neutrophilen Granulozyten, welche im rheumatoiden Gelenk freigesetzt werden,
produzieren freie Sauerstoffradikale, die zu einer erhöhten Bildung von Lipidperoxiden führen, welche sich in einem Anstieg im Serum TBARS zeigen. Daher kann der Anstieg im Antioxidantien-Status , welcher durch eine Zunahme im TAC repräsentiert wird, als Anzeige des Schutzes gegen die Entwicklung degenerativer entzündlicher Prozesse genutzt werden. Es gibt eine inverse Beziehung zwischen dem Level des TAC und dem des TBARS, ein hohes Level der
antioxidativen Kapazität TAC korrespondiert zu einer geringen Konzentration von TBARS. Die durchgeführten Untersuchungen zeigten, dass die native Form von Curcumin bei beiden betrachteten Dosierungen keinen signifikanten Einfluss auf die Level von TBARS oder TAC hat. Solubilisiertes Curcumin gemäß der Erfindung reduzierte bei beiden ausgewählten Dosierungen den Level von TBARS und erhöhte die TAC, wobei kaum Unterschiede zur Wirkung von Diclofenac erkennbar sind.
Diese Daten sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Die Tabelle enthält Daten zum Effekt von Curcumin und
Xanthohumol in nativer und solubilisierter Form entweder alleine gegeben oder in Kombination mit Diclofenac in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht einmal täglich über 21 Tage auf die antioxidative Kapazität TAC und die
thiobarbitursäure-reaktiven Substanzen TBARS im Serum arthritischer Ratten (n=8) . Angegeben sind Mittelwerte ± Standardfehler SEM.
Gruppe TAC TBARS
(nmol /Mikroliter) (nmol/L)
Arthritische
57, 26 ± 3,36 13, 10 ± 0,39 Kontrollgruppe
Diclofenac
82, 08 ± 2, 96 7, 93 ± 0,84 (3 mg/kg)
Natives Curcumin
60,31 ± 3,25 11,64 ± 0,39 (5 mg/kg)
Solubilisiertes
77,01 ± 0,73 5, 97 ± 0,47 Curcumin (5 mg/kg)
Natives Curcumin
68,41 ± 1,09 13,18 ± 0,46 (10 mg/kg)
Solubilisiertes
Curcumin 87, 15 ± 5,27 6,82 ± 0,56 (10 mg/kg)
Natives
Xanthohumol 63,71 ± 1,02 11,42 ± 1,16 (5 mg/kg) Solubilisiertes
Xanthohumol 81,74 ±1 ,71 7,47 ± 0,53 (5 mg/kg)
Natives Curcumin
(5 mg/kg) +
66,71 ± 1,27 11,74 ± 0,48 Xanthohumol
(5 mg/kg)
Solubilisiertes
Curcumin (5 mg/kg)
82,22 ± 1,53 7,90 ± 0,59 + Xanthohumol
(5 mg/kg)
Das Verabreichen von Xanthohumol zusammen mit Curcumin in nativer Form zeigte keinen signifikanten Effekt zur
Reduzierung des oxidativen Stresses. In solubilisierter Form waren diese Kombinationen jedoch genauso wirksam wie Diclofenac bei der Reduzierung von TBARS und der Erhöhung des TAC im Serum der arthritischen Ratten, wie die Daten in der Tabelle zeigen. Solubilisiertes Xanthohumol alleine war dabei fast genauso effektiv wie Diclofenac.
Infolge der erfindungsgemäßen Formulierung in einem
Solubilisat mit sehr kleinen, stabilen und
magensaftresistenten Mizellen schafft die Erfindung ein Solubilisat von Curcumin, Xanthohumol und einem Fluid enthaltend Süßholzwurzelextrakt, insbesondere Glavonoid, zur Verwendung bei der Behandlung von Adipositas, gerade zur Senkung des visceralen Fettes, zum Senken von
Cholesterin, insbesondere LDL-cholesterin, zum Senken von Glukose im Blut, zum Senken von Triglyceriden im Blut, zum Vermindern von oxidativem stress, und/oder zum Vermindern der Ansammlung von Fett in den Hepatocyten, insbesondere zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von
Fettleber . Die deutlich gesteigerte Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe Curcumin, Xanthohumol und aus Süßholzwurzelextrakt, insbesondere Glabridin, in dem erfindungsgemäßen
Solubilisats gegenüber der nativen Form erlaubt eine
Reduzierung der Menge an Curcumin, Xanthohumol und
Süßholzwurzelextrakt, insbesondere Glabridin, die ein Patient täglich oral einzunehmen hat.
Es ist dem Fachmann ersichtlich, dass die Erfindung nicht auf die vorstehend beschriebenen Beispiele beschränkt ist, sondern vielmehr in vielfältiger Weise variiert werden kann. Insbesondere können die Merkmale der einzeln
dargestellten Beispiele auch miteinander kombiniert oder gegeneinander ausgetauscht werden.

Claims

Solubilisat enthaltend, insbesondere bestehend aus, Xanthohumol mit einem Anteil von kleiner oder gleich 10 Gew.-%, bevorzugt kleiner oder gleich
6 Gew.-%, besonders bevorzugt 2,7 Gew.-% bis 4,8 Gew.- % und
Curcumin mit einem Anteil von kleiner oder gleich 10 Gew.-%, bevorzugt kleiner oder gleich 6 Gew.-%, besonders bevorzugt 2,3 Gew.-% bis 4,8 Gew.-% und
Fluid enthaltend Süßholzwurzelextrakt,
insbesondere einer hydrophobe Lösung eines
Süßholzwurzelextraktes, bevorzugt Glavonoid und/oder Glabridin mit einem Anteil von kleiner oder gleich 10 Gew.-%, bevorzugt kleiner oder gleich 8 Gew.-%, besonders bevorzugt 3,3 Gew.-% bis 5 Gew.-%
zumindest einem Emulgator mit einem HLB-Wert im Bereich zwischen 13 und 18, insbesondere Polysorbat 80 oder Polysorbat 20 oder einer Mischung aus Polysorbat 20 und Polysorbat 80.
Solubilisat nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, dass das Solubilisat als
Quelle für Xanthohumol einen ethanolischen Auszug der Hartharze aus Hopfen enthält, wobei Xanthohumol in diesem Auszug in einer Konzentration im Bereich zwischen 65 Gew.-% und 95 Gew.-%, bevorzugt auf eine Konzentration im Bereich von 80 Gew.-% bis 92 Gew.-% vorliegt .
Solubilisat nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von Emulgator, insbesondere von Polysorbat 80, zu Xanthohumol im Bereich zwischen 35:1 und 10:1, bevorzugt im Bereich zwischen 30:1 und 12:1, bevorzugt im Bereich zwischen 27,3:1 bis 15:1 liegt.
Solubilisat nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
das Verhältnis von Emulgator, insbesondere von Polysorbat 80, zu Curcumin im Bereich zwischen 50:1 und 5:1, bevorzugt im Bereich zwischen 42:1 und 10:1, bevorzugt im Bereich zwischen 38,3:1 bis 15,6:1 liegt.
Solubilisat nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
das Verhältnis von Emulgator, insbesondere von Polysorbat 80, zu Fluid enthaltend
Süßholzwurzelextrakt, insbesondere Glavonoid im
Bereich zwischen 35:1 und 3:1, bevorzugt im Bereich zwischen 30:1 und 5:1, bevorzugt im Bereich zwischen 27,3:1 bis 10:1 liegt.
Solubilisat nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
das Verhältnis von Emulgator zur Gesamtmasse von Curcumin und Xanthohumol und Fluid enthaltend
Süßholzwurzelextrakt, bevorzugt Glavonoid im Bereich zwischen 15:1 und 3:1, bevorzugt im Bereich zwischen 12:1 und 4:1, bevorzugt im Bereich zwischen 10:1 bis 4,3:1 liegt .
Solubilisat nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Emulgatoranteil , insbesondere der
Polysorbatanteil , bei mindestens 70 Gew-%, bevorzugt im Bereich zwischen 70 Gew-% und 95 Gew-%, besonders bevorzugt im Bereich zwischen 71 Gew-% und 91 Gew-% liegt .
Solubilisat nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
das Solubilisat bis zu 20 Gew.-%, bevorzugt bis zu 15 Gew.-% Ethanol enthält.
Solubilisat nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
das Solubilisat bis zu 25 Gew.-%, bevorzugt bis zu 10 Gew.-% Glycerin enthält.
Solubilisat nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
die Durchmesserverteilung der Micellen in einer Verdünnung des Solubilisats mit destilliertem Wasser im Verhältnis 1:500 bei pH 1,1 und 37°C von etwa
nm bis etwa d9o=13 nm reicht.
Solubilisat nach einem der der vorangegangenen
Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass
die antiinflamatorische Aktivität gemessen als Konzentration von C-reaktivem Protein (CRP) im
Blutserum arthritischer Ratten nach einmaliger Gabe des Solubilisats in einer Dosierung von Xanthohumol und Curcumin von jeweils 5 mg/kg Körpergewicht im Bereich von höchstens etwa 2000 pg/mL bis etwa 2400 pg/mL liegt.
12. Solubilisat nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
die antiinflamatorische Wirkung gemessen als Konzentration von Myeloperoxidase (MPO) im Blutserum arthritischer Ratten nach einmaliger Gabe des
Solubilisats in einer Dosierung von Xanthohumol und Curcumin von jeweils 5 mg/kg Körpergewicht im Bereich von etwa 550 mU/mL bis etwa 600 mU/mL liegt.
13. Solubilisat nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
die Trübung des Solubilisats kleiner als 5 FNU, bevorzugt kleiner als 2 FNU, ist gemessen durch
Streulichtmessung mit Infrarotlicht nach den
Vorschriften der Norm ISO 7027 bei einer Verdünnung des Solubilisats im Verhältnis 1:50 in Wasser bei pH 1, 1 und 37°C.
14. Kapsel gefüllt mit einem Solubilisat nach einem der vorangegangenen Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass
die Kapsel als Weichgelatinekapsel oder Hartgelatinekapsel oder als weiche, gelatinefreie Kapsel oder als harte, gelatinefreie Kapsel
ausgebildet ist.
15. Fluid enthaltend ein Solubilisat nach einem der
Ansprüche 1 bis 13,
dadurch gekennzeichnet, dass
das Fluid aus der Gruppe ausgewählt ist, welche Lebensmittel, Getränke, Kosmetika und pharmazeutische Produkte umfaßt.
16. Fluid nach Anspruch 15,
dadurch gekennzeichnet, dass
das Fluid eine wässrige Verdünnung des Solubilisats umfaßt.
Verwendung eines Solubilisats nach einem der
Ansprüche 1 bis 13 oder eines Fluids nach einem der Ansprüche 15 oder 16 als Arzneimittel zur Behandlung von mit einer Entzündung einhergehenden Krankheiten, Krebs, Alzheimer, Parkinson, Adipositas, hohen
Cholesterinwerten, erhöhtem Blutzucker, metabolischem Syndrom und/oder Autoimmunkrankheiten.
Verfahren zur Behandlung von mit einer Entzündung einhergehenden Krankheiten, Krebs, Alzheimer,
Parkinson, Adipositas, hohen Cholesterinwerten, erhöhtem Blutzucker, metabolischem Syndrom und/oder Autoimmunkrankheiten,
dadurch gekennzeichnet, dass
ein Solubilisat nach einem der Ansprüche 1 bis 13, insbesondere in einer Kapsel nach Anspruch 14 oder als Fluid nach einem der Ansprüche 15 oder 16, dem Patienten, insbesondere oral, verabreicht wird.
Verfahren nach Anspruch 18,
dadurch gekennzeichnet, dass
das Solubilisat dem Patienten in einer Dosis von Xanthohumol im Bereich von 0,5 mg/kg Körpergewicht bis 1 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt mit einer Dosis von 0,81 mg/kg Körpergewicht, insbesondere einmal täglich, oder dass das Solubilisat dem Patienten in einer Dosis von Xanthohumol im Bereich von 0,5 mg/kg Körpergewicht bis 1 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt mit einer Dosis von 0,81 mg/kg Körpergewicht Xanthohumol und in einer Dosis von Curcumin im Bereich von 0,5 mg/kg
Körpergewicht bis 1 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt mit einer Dosis von 0,81 mg/kg Körpergewicht, insbesondere einmal täglich
verabreicht wird.
Verfahren zum Herstellen eines Solubilisats nach einem der Ansprüche 1 bis 13
mit folgenden Schritten
b) Vorlegen von Polysobat 80 und/oder Polysorbat 20 und/oder eine Mischung aus Polysorbat 20 und
Polysorbat 80
b) Zugabe eines ethanolischer Auszug der Hartharze aus Hopfen, insbesondere Xantho-Flav pur-Pulver, c) Zugabe von Curcuminpulver und
d) Zugabe von Fluid enthaltend Süßholzwurzelextrakt, insbesondere einer hydrophobe Lösung eines
Süßholzwurzelextraktes, bevorzugt Glavonoid und/oder Glabridin
wobei
in Schritt a) eine Erwärmung auf eine Temperatur im Bereich von 40°C bis 62°C, bevorzugt auf eine
Temperatur im Bereich von 45°C bis 57°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 48 °C und 52°C, erfolgt
und wobei
in Schritt b) eine Erwärmung auf eine Temperatur im Bereich von 60°C bis 75°C, bevorzugt auf eine
Temperatur im Bereich von 61°C bis 70°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 63°C und 67°C erfolgt
und wobei
in Schritt c) eine Erwärmung auf eine Temperatur im Bereich von 70°C bis 92°C, bevorzugt auf eine
Temperatur im Bereich von 75°C bis 87°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 78 °C und 82°C,
und wobei
in Schritt d) eine Erwärmung auf eine Temperatur im Bereich von 80°C bis 97°C, bevorzugt auf eine
Temperatur im Bereich von 83°C bis 92°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 85°C und 89°C
durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 20
wobei vor Schritt b) ein Schritt
bl) Zugabe von Ethanol bei einer Temperatur im Bereich von 40°C bis 62°C, bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 45°C bis 57°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 48°C und 52°C, durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 20 oder 21
wobei vor Schritt b) ein Schritt
bll) Zugabe von Glycerin bei einer Temperatur im
Bereich von 40°C bis 62°C, bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 45°C bis 57°C, besonders bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 48 °C und 52°C,
durchgeführt wird. Verfahren zum Herstellen eines Solubilisats nach einem der Ansprüche 1 bis 13,
durch Mischen eines Curcuminsolubilisats und eines Xanthohumol-Solubilisats und eines Glavonoid- Solubilisats , insbesondere im Mengenverhältnis 1:1:1.
PCT/EP2017/067382 2017-07-11 2017-07-11 SOLUBILISAT MIT CURCUMIN, XANTHOHUMOL UND SÜßHOLZWURZELEXTRAKT WO2019011415A1 (de)

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