WO2019009438A1 - 免疫チェックポイント抑制剤 - Google Patents

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WO2019009438A1
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immune checkpoint
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lactic acid
yeast
acid bacteria
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直樹 東
雅寛 中西
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株式会社日本自然発酵
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Definitions

  • the present invention relates to an immune checkpoint inhibitor using a fermented plant.
  • immunotherapy is known in addition to anti-cancer agents mainly on various cytotoxins such as surgical resection, hormone agents and radiation therapy.
  • immunotherapy has traditionally been an adjunct.
  • mechanisms related to immunotherapy those belonging to innate immunity due to macrophages and dendritic cells and the like, and acquired immunity in which killer T lymphocytes involved with various T lymphocytes exert a cancer cell effect are strong.
  • mechanisms have been found for which killer T cells can not exert their effect sufficiently.
  • Non-patent Document 1 a ligand (PD-L1) produced by cancer cells etc. is bound to the programmed cell death-1 receptor (PD-1) on the surface of inhibitory T lymphocytes, inhibitory T cells proliferate and become a killer It has been reported to suppress the cancer cell damaging effect of T cells (Non-patent Document 1). This mechanism is called an immune checkpoint.
  • PD-L1 programmed cell death-1 receptor
  • Immune checkpoint inhibitors that inhibit this immune checkpoint are attracting attention as new anticancer agents that exert their efficacy against various types of cancer that were conventionally difficult to treat. Special articles on immune checkpoint inhibitors are also published in medical special journals (Non-patent documents 2 to 3).
  • the object of the present invention is to provide novel immune checkpoint inhibitors which have not been reported so far.
  • the present invention provides the following (a) to (g) (A) Fermented fermented fungus of one or more types of beans or grains selected from the group consisting of barley, black soybean, red rice, black rice, red beans, wheat, barn, millet and millet (b) orange Grapes, apples, wild grapes, peaches, oysters, papayas, pears, watermelons, plums, figs, cullins, pumpkins, kumquats, yuzus, loquats, apricots, apricots, jujubes, jujubes, chestnuts, matatabi and plum Yeast and / or lactic acid bacteria fermented in the above fruit (c) purple potato, chrysanthemum, carrot, onion, sweet potato, taro, natural radish, radish, red turnip, burdock, lotus root, yacon, lily root, mulberry, ginger, garlic and One or two or two or
  • the present invention is the above immune checkpoint inhibitor, which further comprises a therapeutic agent for cancer and / or an alternative therapeutic agent for cancer.
  • the present invention is a food and drink containing the above-mentioned immune checkpoint inhibitor.
  • the present invention is an agent for reducing side effects of radiation therapy, which contains the above-mentioned agent for suppressing an immune checkpoint.
  • the immune checkpoint inhibitor of the present invention can treat, prevent, ameliorate, etc. diseases associated with immune checkpoint.
  • the immune checkpoint inhibitor of the present invention is also suitable as a food, drink, medicine, etc. because it uses as an active ingredient a specific fermented plant rich in eating experience.
  • FIG. 5 is a graph showing the average weight of the thymus in each group in Test Example 1.
  • the immune checkpoint inhibitor according to the present invention comprises the following plant fermentate as an active ingredient.
  • This fermented plant is a mixture of the following fermented plants (a) to (g).
  • A Fermentation obtained by reacting Aspergillus oryzae with one or more beans / grains selected from the group consisting of barley, black soybeans, red rice, black rice, red beans, wheat, oats, millets and millets object.
  • (B) selected from the group consisting of oranges, grapes, apples, grapevines, peaches, oysters, papayas, pears, watermelons, plums, figs, cullins, pumpkins, kumquats, yuzus, loquats, apricots, apricots, jujubes, chestnuts, matatabi and plums
  • a fermented product obtained by causing yeast and / or lactic acid bacteria to act on one or more kinds of fruits.
  • (C) One or two selected from the group consisting of purple potato, chrysanthemum, carrot, onion, sweet potato, lichen, natural potato, radish, red turnip, red turnip, burdock, lotus root, yacon, lily root, mulberry, ginger, garlic and turmeric
  • (D) A fermented product obtained by causing yeast and / or lactic acid bacteria to act on one or two or more kinds of flowers and leaf vegetables selected from the group consisting of cabbage, shiso, mulberry leaves, donuts, mugworts, marzasa and dandelion.
  • (E) A fermented product obtained by causing yeast and / or lactic acid bacteria to act on one or more seaweeds selected from the group consisting of kelp, wakame and mozuku.
  • (F) A fermented product obtained by fermenting yeast and / or lactic acid bacteria to one or more seeds selected from the group consisting of black sesame, walnut and ginnan.
  • (G) A fermented product obtained by causing yeast and / or lactic acid bacteria to act on one or two types of mushrooms selected from the group consisting of Maitake and Shiitake.
  • the immune checkpoint suppressing agent of the present invention may be a plant fermented product obtained by mixing the above-mentioned fermented products (a) to (g) as it is as an active ingredient, but it is further taste and formulation property by multistage fermentation. Can be improved.
  • Saccharomyces cervisiae S. cervisiae
  • digosaccharomyces roxio Z. rouxii
  • Saccharomyces cerevisiae Saccharomyces cerevisiae
  • yeasts belonging to the genus Saccharomyces, genus Digosaccharomyces and the like Saccharomyces cervisiae
  • digosaccharomyces roxio Z. rouxii
  • Saccharomyces cerevisiae S. exiguus
  • the lactic acid bacteria include, for example, lactic
  • Lactobacillus brevis L. brevis
  • Leuconostoc mesenteroides L. mesenteroides
  • Lactobacillus plantarum L. plantarum
  • Lactococcus lactis L. lactis
  • Lactobacillus sakei L. sakei
  • Pediococcus pentosaceus P. pentosaceus
  • Lactobacillus casei L. casei
  • Lactobacillus reuteri L. reuteri
  • Lactobacillus curvatus L. curvatus
  • Aspergillus oryzae Aspergillus oryzae
  • Aspergillus niger Aspergillus niger
  • Aspergillus kawachi Aspergillus kawachii
  • bacillus 1 type (s) or 2 or more types of these can be used. Those commercially available can also be used.
  • Plants such as beans, grains, fruits and the like to be subjected to fermentation may be used as they are, or may be subjected to pretreatment such as grinding and drying as required.
  • pretreatment such as grinding and drying as required.
  • water may be added and diluted as necessary.
  • the fermented products of the above (a) to (g) can be obtained by inoculating and cultivating a plant as a raw material with lactic acid bacteria, yeast or bacilli. Culturing may be carried out by a conventional method, and for example, about 0.001 to 1% by mass of lactic acid bacteria, yeast or bacilli are added to a mixture of one or more kinds of plants, and 70 to 140 at 20 to 50 ° C. It may be fermented for about time.
  • the fermented products of (a) to (g) thus obtained can be mixed and used as the active ingredient as it is, but it is preferable to further culture it at about 20 to 40 ° C. for about 200 to 300 hours, if necessary. . Furthermore, it is preferable to post-ferment (age) this mixture.
  • an acetic acid bacterium may be allowed to act, for example, one obtained by causing the above yeast to act on one or two or more of the plants included in the above (a) to (g), An acetic acid fermentation product treated with acetic acid bacteria such as A. aceti may be added.
  • Post-fermentation may be performed at 25 to 35 ° C. for about 70 hours to about 1 year. The taste and the formulation can be improved and the antioxidant activity can be increased by passing through a post-fermentation ripening process.
  • a multistage complex fermentation system mixes the fermented complex of lactic acid bacteria consisting mainly of fruits, vegetables and seaweed with the fermented yeast consisting mainly of vegetables, root vegetables, seeds, mushrooms and fruits.
  • a fermented product of koji mold comprising cereals and beans as main raw materials is added thereto, and the fermented acetic acid is further added and mixed, followed by filtration and concentration, and further post-fermentation for about one year. It is thought that such a multi-step complex fermentation assimilation and conversion of each fermented product by different kinds of fungi will improve the flavor and enhance the effects such as the antioxidant activity.
  • the plant fermented product of the active ingredient used in the present invention has the following properties (1) to (4).
  • tasteability Sweetness derived from raw materials such as fruits and vegetables, and organic acids, and sweetness derived from straw. There is little bitterness of what contains polyphenols derived from raw materials.
  • Stable heat, stable to acid, paste does not change in rot and taste even if stored at room temperature for 1 year.
  • Safety The vegetables, fruits, herbs, etc. used as raw materials are consumed daily, and the yeasts, lactic acid bacteria, bacilli used in fermentation all use bacterial species derived from the brewing or pickles of food, etc. They have a lot of eating experience.
  • the fermented plant of the present invention has the following properties (a) to (d).
  • (C) Organic acid composition (per 100 g) Citric acid 0.5 to 1.2 g 0.05 to 0.5 g of malic acid 0.04 to 0.3 g of succinic acid 0.5 to 6.0 g of lactic acid 0.01 to 0.1 g of formic acid Pyruvic acid 0.005 to 0.05 g 0.01 to 0.05 g of free ⁇ -aminobutyric acid
  • the immune checkpoint inhibitor containing this plant fermentate as an active ingredient is an immune checkpoint, for example, one or more selected from PD-1, PD-L1 and CTLA4, preferably all of them, more preferably PD-1 , Suppress the expression of PD-L1.
  • the immune checkpoint inhibitor of the present invention does not inhibit the binding between the receptor and the ligand, but suppresses the expression of the above immune checkpoint, and further, , Is a new type of orally effective.
  • the immune checkpoint inhibitor of the present invention does not inhibit the binding between the receptor and the ligand, but has a different mechanism of suppressing the expression of the above-mentioned immune checkpoint.
  • by suppressing the expression of PD-1 in the immune checkpoint for example, treatment of malignant melanoma, non-small cell lung cancer, renal cell cancer, Hodgkin's lymphoma, head and neck cancer, gastric cancer and the like It can be used for the prevention, amelioration, postoperative adjuvant therapy for malignant pleural mesothelioma and malignant melanoma.
  • CTLA4 By suppressing the expression of CTLA4, for example, it can be used for the treatment, prevention and improvement of untreated advanced melanoma, melanoma such as unresectable and metastatic melanoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer and the like.
  • PD-L1 By suppressing the expression of PD-L1, it can be used, for example, for the treatment, prevention, and improvement of unresectable, non-small cell lung cancer of progression / relapse.
  • the immune checkpoint inhibitor of the present invention does not include a natural carcinogenic preventive agent which suppresses the occurrence of natural carcinogenesis, which contains the same fermented plant as an active ingredient (a natural carcinogenic preventive agent is an international patent pending (PCT / JP2018) / 34617)).
  • the immune checkpoint inhibitor of the present invention adds a pharmacologically acceptable carrier, excipient, water activity regulator and the like to the thus obtained plant fermentate according to a known pharmaceutical production method, It is obtained by formulation.
  • the plant fermentate may be concentrated if necessary to adjust the concentration, or may be powdered by spraying, lyophilization or the like.
  • a carrier or excipient used in formulation for example, lactose, glucose, sucrose, starch, a mixture of saccharides and the like are used.
  • a solution, paste, soft capsule, chewable, capsule is used.
  • the dose / usage may be, for example, 0.1 g or more, preferably 0.1 to 12 g, more preferably 0.6 to 10 g (solid content equivalent) per adult as a plant fermented product of the active ingredient per day Good.
  • the immune checkpoint inhibitor of the present invention can be in the form of food and drink by blending it together with a known food material, as well as pharmaceuticals, quasi drugs and the like.
  • a known food material as well as pharmaceuticals, quasi drugs and the like.
  • the above-mentioned fermented plant can be taken as it is, it may be filtered and concentrated after sterilization to improve its shelf life, or it may be powdered as sprayed or lyophilized by adding an excipient as required. It may be Furthermore, in order to improve the shelf life in the distribution process, it is desirable to concentrate to reduce the water activity.
  • Examples of the form of the food and drink include paste, soft capsules, tablets, drinks and the like. An excellent immune checkpoint suppression effect etc.
  • 0.1 g or more preferably 0.1 to 12 g, more preferably 0.6 to 10 g (solid content equivalent) as a fermented plant daily for adults. be able to.
  • solid content equivalent solid content equivalent
  • Tensei Enzyme Gold Mark As commercial products in which such fermented plants are formulated and in the form of a food, Tensei Enzyme Gold Mark, Tensei Enzyme Capsule (manufactured by Japan Natural Fermentation Co., Ltd.) and the like can be mentioned.
  • the food and drink containing the immune checkpoint inhibitor according to the present invention may be a fermented plant as the active ingredient as a kind of seasoning, seasonings such as miso, bread, etc.
  • seasonings such as miso, bread, etc.
  • pickles such as buckwheat noodles, ramen, buckwheat noodles and noodles, corn potage, wakame soup and so on It may be contained in food and drink such as soups, soft drinks, health drinks, carbonated drinks, fruit juice drinks and the like.
  • the immune checkpoint inhibitor of the present invention may further contain a therapeutic agent for cancer and / or an alternative therapeutic agent for cancer to enhance the effect.
  • the therapeutic agent for cancer is not particularly limited, but, for example, antimetabolite, alkylating agent, anticancer antibiotic, cytotoxic antitumor agent such as microtubule inhibitor, molecular targeted therapeutic agent, platinum Preparations, topoisomerase inhibitors, immune checkpoint specific inhibitors, etc. may be mentioned.
  • Alternative therapeutic agents for cancer include, but are not limited to, for example, Chinese medicine preparations such as Juzhai-dain-bo, Daishaku-ko-to, Hochichu-kei-to, Fucoidan, Meshikakob, Cordyceps, Seven Ginseng, Deer horn Reishi, Hyakuhana snake tongue grass, fermented agaricus etc. are mentioned.
  • the immune checkpoint inhibitor of the present invention suppresses the expression of the immune checkpoint in a mechanism different from existing immune checkpoint inhibitors
  • a therapeutic drug for cancer having strong side effects of autoimmune immunity for example, CTLA4
  • it is used in combination with ipilimumab, which is a specific inhibitor of
  • the fermented plant product which is the active ingredient of the immune checkpoint inhibitor of the present invention also has a thymic atrophy suppressive action, it is used in combination with a therapeutic agent for cancer with strong immunotoxicity, such as an alkylating agent, etc.
  • a therapeutic agent for cancer with strong immunotoxicity such as an alkylating agent, etc.
  • highly immunotoxic radiation therapy is also preferable.
  • the side effects of the above-mentioned therapeutic agent for cancer and / or alternative therapeutic agent for cancer and radiation therapy can be reduced.
  • the therapeutic agent for cancer and / or the alternative therapeutic agent for cancer are contained in the immune checkpoint inhibitor of the present invention, the content may be appropriately set according to the intended effect.
  • Production example 1 Production of plant ferments: The following plants were used as raw materials.
  • Lactic acid bacteria P. acidilacti, L. brevis, L. mesenteroides, L. plantarum, L. lactis, L. sakei, L. casei
  • a 0.2% by mass culture solution prepared so as to have a bacterial concentration of about 1.0 ⁇ 10 5 cfu / g) was inoculated and culture was performed at 30 ° C. for 50 hours.
  • the bacteria concentration of yeasts 5 species of S. cervisiae, 2 species of Z.
  • rouxii is about 1.0 ⁇ 10 5 cfu / g
  • the culture broth so prepared was inoculated at 0.4% by mass and cultured at 30 ° C. for 50 hours.
  • Beans and cereals-based materials 1000 kg were inoculated with 0.1% by mass of bacilli (yellow bacilli, black bacillus, and birch bacilli) and cultured at 35 ° C. for 70 hours. Then, the cultures were mixed and cultured at 30 ° C. for 200 hours.
  • a solid-liquid separation operation was performed on the moromi which finished the fermentation, and the obtained filtrate was concentrated to a paste, and the paste was dispensed into a container, and fermented (aged) for one more year to obtain a plant fermented product.
  • the plant fermented product obtained in Production Example 1 had the following properties.
  • Amino acid composition per 100 g
  • the sample was hydrolyzed with 6N hydrochloric acid and analyzed by an amino acid automatic analyzer.
  • amino acid automatic analyzer for cystine, hydrochloric acid hydrolysis was used after treatment with formic acid oxidation. Tryptophan used high performance liquid chromatography.
  • Test example 1 Thymus atrophy suppression test (1) Mouse SAM-P1 ( ⁇ ) mice were purchased from Sankyo Lab Service Co., Ltd. and used at 8 weeks old with 6 animals in each group. Breeding is carried out using a SPF-designed mouse breeding facility (23 ⁇ 2 ° C, 50 ⁇ 10% humidity, 20:00 to 8:00 light-dark cycle of lighting), using 6 groups of mice for each sample from Japan CLEA Japan Were raised alone under SPF conditions using polycarbonate cages of The food was free to ingest 500N (gamma-sterilized) purchased from Sankyo Lab Service. The floor was a high temperature pasteurized made by CLEA Japan. The cage was replaced once a week. During breeding, the food consumption of mice did not decrease.
  • This conversion rate is a numerical value used empirically when applying traditional Chinese medicines to mice at the Institute of Japanese and Chinese Medicine at Toyama University. (Susumu Matsumoto Personal Information The 28th SAM Workshop "Ameliorating effects of Kampo medicine, Choto-san and Chuyaku-san, Chuyaku-yaku and Kangen-ganyaku on cognitive behavioral disorder of aging model animal SAMP8 and their neural mechanisms", 5 July (2013) Aichi Gakuin University).
  • a mouse ingests about 30 ml of a 2.0% concentration sample in one day, it is about 10 g / day in human equivalent.
  • the plant fermentate diluted with ion exchange water as described above was freely consumed as drinking water.
  • mice of rearing at 2 weeks (10 weeks old) and old mice at 48 weeks of rearing (56 weeks of age) are anaesthetized with somnopentyl, respectively, and then open and not involved in thymus, spleen and immunity
  • the kidneys were collected and their wet weight was measured.
  • the average weight of the thymus of each group is shown in FIG.
  • Test example 2 Flow cytometry analysis: (1) Mouse SAMP-1 ( ⁇ ) mice were purchased from Sankyo Lab Service Co., Ltd. by using 8 mice (first) or 9 (second) mice in each group at 8 weeks of age. The animals were bred alone under the same facilities and conditions as in Test Example 1. During breeding, the food consumption of mice did not decrease.
  • the whole blood was refrigerated as it was, and the thymus and spleen were immersed in a storage medium (AIM-V medium: serum free) manufactured by Gibco, and transported together with an ice pack to a measurement organization (Kamakura Technoscience Biosciences Division, Inc.).
  • AIM-V medium serum free
  • the flow cytometer used BD FACSCanto II.
  • the thymus and spleen were added with RPMI 1640, and the cells were dispersed with a gentleMACS Dissociator in a gentleMACS C tube. After collecting the cells, the number of WBCs was counted, and adjusted to about 1 ⁇ 10 7 cells / ml using HBSS. 50 ⁇ l of whole blood or cell suspension was dispensed into a FACS Tube.
  • the antibody mixture was added and incubated for 30 minutes in the dark at room temperature.
  • the cells were loaded on a FACS machine and expanded on a CD45 / SSC plot, and then CD45 positive cells were gated.
  • T cell CD3e
  • B cell CD 19
  • NK cell CD49b
  • Regulatory T cell CD4 + CD25 +
  • T cell Helper T cell CD4 + CD8-
  • CTL T cell CD4-CD8 +
  • DP T cell CD4 + CD8 +
  • DN T cell CD4-CD8-
  • the PD-1 + T cell ratio was higher in the tumor-bearing body in all organs of whole blood, thymus and spleen in the water administration group (sample 0%). At 2% administration (2% sample), the PD-1 + T cell ratio of the tumor-bearing body was low except in one case. One of these was osteosarcoma of the thigh.
  • the PD-1 expression rate in young (10-week-old) mice was low (0.7 to 1.1) in whole blood, thymus and spleen. At 71 weeks of age, PD-1 expression rates were high in whole blood, thymus, and spleen. The PD-1 rate in the spleen was about 1/2 that of whole blood and thymus. In the thymus, the tumor-bearing body showed a higher value in all concentration groups of samples, and the samples showed a lower concentration of PD-1 expression. Whole blood showed a similar tendency, but the spleen showed a different tendency from the thymus. Aging leads to an increase in expression of immune checkpoints, which are higher in tumor-bearing bodies, but decreased in SAMP-1 mice fed plant fermentate.
  • Test example 3 DNA microarray (analysis of gene expression of immune checkpoint): SAMP-1 ( ⁇ ) mice given 0% (ion-exchanged water) or 2.0% water as a plant fermentate: Mice were kept long-term until 10 and 56 weeks after somnopentyl anaesthesia for six animals in each group. The thymus and kidneys were collected, immersed in an ice-cold RNA later solution, and refrigerated to a measurement organization (Philgen Co., Ltd.). Measurements from RNA extraction to DNA microarrays were also performed by the measurement institute.
  • sirtuin From the analysis data obtained from the above-mentioned organization, first, seven molecules of sirtuin said to be related to life extension were confirmed. No increase or decrease in sirtuin gene expression was observed for all combinations of 10%, 56 weeks and 0% and 2% of thymus and kidney plant fermentates, and sirtuin was judged to be unrelated to life prolonging action.
  • Test example 4 Analysis of immune checkpoint by DNA microarray: The results of flow cytometry have revealed the involvement of the immune checkpoint PD-1. Therefore, it was tried to extract those related to the immune checkpoint among the probes of the DNA microarray. As a result, three types were included. That is, Ctla4 (corresponding to CTLA-4), Pdcd1 (corresponding to PD-L1) and Cd274 (corresponding to PD-1) were included in the database. Among the data obtained in Test Example 3, reanalysis was performed from a different viewpoint. Therefore, the gene expression of the above three genes was compared for 10-week vs. 56-week-old in thymus and kidney, and 0% vs. 2.0% concentration of plant fermentate. Only the thymus showed an increase or decrease, the kidney had no change at all. The thymus results are shown in Table 3.
  • Test example 5 Binding inhibitory activity of PD-1 receptor and ligand (PD-L1 and PD-L2): An in vitro binding test was performed using a binding assay kit manufactured by BP Biosciences, which is capable of testing the binding of two ligands, PD-L1 and PD-L2, to the mouse-derived PD-1 receptor. The detection method was measured by Perkin-Elmer AlphaLISA method. Since the paste of the fermented plant produced in Production Example 1 used for the test was brownish, the coloring method with peroxidase was avoided. A 10% aqueous solution of plant fermentate was autoclaved and the supernatant was collected by eppendorf centrifuge.
  • this sample contains a trace amount of biotin
  • the biotin in the sample was removed by mixing with Strptoavidin Mag Sepharose washed with PBS.
  • the obtained aqueous solution was defined as a 10% sample solution.
  • This solution was serially diluted with miliQ water and subjected to the binding test.
  • the color development was measured using Optiplate-384 made by Perkin Elmer.
  • the binding inhibitory activity was confirmed using a PD-1 specific antibody as a positive control.
  • Example 1 Miso-like food: A paste-like fermented plant produced in Production Example 1 and miso were mixed, and the taste was adjusted with a seasoning to produce a miso-like food.
  • Example 2 Beverage: After dissolving the paste-like fermented plant produced in Production Example 1 in water, the fructose glucose solution and fruit juice were mixed, and the taste was adjusted to produce a beverage.
  • Example 3 Soft capsule: A mixture of the paste-like fermented plant produced in Production Example 1, vegetable oil and lecithin was filled into a soft capsule by a conventional method to produce a soft capsule.
  • Example 4 Chewable tablets: A mixture of the paste-like fermented plant produced in Production Example 1, crystalline cellulose and white sugar was tableted by a conventional method to produce a chewable tablet.
  • the immune checkpoint can be suppressed, it is useful for the treatment, prevention, amelioration and the like of a disease associated therewith.

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Abstract

これまでに報告されていない新規の免疫チェックポイント抑制剤を提供する。　次の（ａ）ないし（ｇ） （ａ）大麦、黒大豆、赤米、黒米、小豆、はと麦、ヒエ、アワおよびキビよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の豆・穀物類の麹菌発酵物 （ｂ）ミカン、ブドウ、リンゴ、ヤマブドウ、モモ、カキ、パパイヤ、ナシ、スイカ、ウメ、イチジク、カリン、カボチャ、キンカン、ユズ、ビワ、アンズ、ナツメ、クリ、マタタビおよびスモモよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の果実類の酵母および／又は乳酸菌発酵物 （ｃ）紫イモ、菊芋、ニンジン、タマネギ、サツマイモ、里芋、自然薯、大根、赤カブ、ゴボウ、レンコン、ヤーコン、ユリ根、クワイ、しょうが、にんにくおよびウコンよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の根菜類・イモ類の酵母および／又は乳酸菌発酵物 （ｄ）キャベツ、紫蘇、桑葉、どくだみ、ヨモギ、クマザサおよびタンポポよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の花・葉菜類の酵母および／又は乳酸菌発酵物 （ｅ）コンブ、ワカメおよびモズクよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の海藻類の酵母および／又は乳酸菌発酵物 （ｆ）黒ゴマ、クルミおよびギンナンよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の種子類の酵母および／又は乳酸菌発酵物 （ｇ）マイタケおよびシイタケよりなる群から選ばれる１種又は２種のキノコ類の酵母および／又は乳酸菌発酵物 の混合物である植物発酵物を有効成分として含有することを特徴とする免疫チェックポイント抑制剤。

Description

免疫チェックポイント抑制剤
　本発明は、植物発酵物を利用した免疫チェックポイント抑制剤に関する。
　がんの治療法については、外科切除をはじめ各種細胞毒を中心とした抗がん剤、ホルモン剤、放射線療法に加え、免疫療法が知られている。
　これらのがんの治療法の中でも、従来、免疫療法は補助的手段であった。免疫療法に関するメカニズムとしてはマクロファージや樹状細胞等による自然免疫に属するものと各種Tリンパ球が関与するキラーTリンパ球が殺がん細胞効果を発揮する獲得免疫が強力である。しかしながら、キラーT細胞が効果を十分発揮しえないメカニズムが分かってきた。
　実際、抑制性Tリンパ球の表面にあるProgramed Cell Death－１受容体（PD-1）にがん細胞などが生産するリガンド（PD-L1）が結合すると、抑制性T細胞が増殖してキラーT細胞のがん細胞障害効果を抑制することが報告されている（非特許文献１）。このメカニズムを免疫チェックポイントと言う。
　この免疫チェックポイントを阻害する免疫チェックポイント阻害剤は、従来治療が難しかった各種のがんに対して有効性を発揮する新たな抗がん剤として注目されている。医学系専門雑誌でも免疫チェックポイント阻害剤に関する特集が出版されている（非特許文献２～３）。
　これまでに多くの免疫チェックポイントが発見され、これらに対する特異抗体が医薬品として次々に承認され、がん患者の広く投与されるようになったが、医薬品として開発された免疫チェックポイント阻害剤および開発中の物質も全て特異抗体のみである。その他の物質については報告されていない。
"Combination therapy strategies for improving PD-1 blockade efficacy: a new era in cancer immunotherapy" Chowdhury PS, Chamoto K, Honjo T J. Interm Med 2018 Feb;283(2);110-120. Doi:10.1111/joim.12708.Equb.2017 Nov16. 「がんは免疫系をいかに抑制するのか」、西川博嘉編、実験医学36巻（9）2018、羊土社 「がん免疫療法―腫瘍免疫学の最新知見から治療法のアップデートまでー」、河上裕編、実験医増刊　34巻（12）羊土社2016
　従って、本発明の課題は、これまでに報告されていない新規の免疫チェックポイント抑制剤を提供することである。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、本発明者らがすでに有意に寿命延長と老化の抑制をすることを証明し、老化抑制剤として特許を取得している植物発酵物（特許第６０１３６７０号公報）が、従来の免疫チェックポイント阻害剤とは異なる仕組みの免疫チェックポイント抑制剤となることを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、次の（ａ）ないし（ｇ）
（ａ）大麦、黒大豆、赤米、黒米、小豆、はと麦、ヒエ、アワおよびキビよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の豆・穀物類の麹菌発酵物
（ｂ）ミカン、ブドウ、リンゴ、ヤマブドウ、モモ、カキ、パパイヤ、ナシ、スイカ、ウメ、イチジク、カリン、カボチャ、キンカン、ユズ、ビワ、アンズ、ナツメ、クリ、マタタビおよびスモモよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の果実類の酵母および／又は乳酸菌発酵物
（ｃ）紫イモ、菊芋、ニンジン、タマネギ、サツマイモ、里芋、自然薯、大根、赤カブ、ゴボウ、レンコン、ヤーコン、ユリ根、クワイ、しょうが、にんにくおよびウコンよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の根菜類・イモ類の酵母および／又は乳酸菌発酵物
（ｄ）キャベツ、紫蘇、桑葉、どくだみ、ヨモギ、クマザサおよびタンポポよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の花・葉菜類の酵母および／又は乳酸菌発酵物
（ｅ）コンブ、ワカメおよびモズクよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の海藻類の酵母および／又は乳酸菌発酵物
（ｆ）黒ゴマ、クルミおよびギンナンよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の種子類の酵母および／又は乳酸菌発酵物
（ｇ）マイタケおよびシイタケよりなる群から選ばれる１種又は２種のキノコ類の酵母および／又は乳酸菌発酵物
の混合物である植物発酵物を有効成分として含有することを特徴とする免疫チェックポイント抑制剤である。
　また、本発明は、更に、がんの治療薬および／またはがんの代替治療薬を含有する上記免疫チェックポイント抑制剤である。
　更に、本発明は、上記免疫チェックポイント抑制剤を含有する飲食品である。
　また更に、本発明は、上記免疫チェックポイント抑制剤を含有する放射線療法の副作用低減剤である。
　本発明により、特定の植物発酵物に免疫チェックポイントの抑制効果があることが明瞭に示された。植物発酵物では初めての証明である。
　本発明の免疫チェックポイント抑制剤は免疫チェックポイントに関連する疾患の治療、予防、改善等をすることができる。
　また、本発明の免疫チェックポイント抑制剤は、これまでも食経験の豊かな特定の植物発酵物を有効成分としているため飲食品、医薬品等としても好適である。
試験例１における各群の胸腺の平均重量を示す図である。
　本発明の免疫チェックポイント抑制剤は、下記の植物発酵物を有効成分として含有するものである。この植物発酵物は、以下の（ａ）～（ｇ）の植物発酵物の混合物である。
　（ａ）大麦、黒大豆、赤米、黒米、小豆、はと麦、ヒエ、アワおよびキビよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の豆・穀類に麹菌を作用させることにより得られる発酵物。
　（ｂ）ミカン、ブドウ、リンゴ、ヤマブドウ、モモ、カキ、パパイヤ、ナシ、スイカ、ウメ、イチジク、カリン、カボチャ、キンカン、ユズ、ビワ、アンズ、ナツメ、クリ、マタタビおよびスモモよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の果実類に酵母および／又は乳酸菌を作用させることにより得られる発酵物。
　（ｃ）紫イモ、菊芋、ニンジン、タマネギ、サツマイモ、里芋、自然薯、大根、赤カブ、ゴボウ、レンコン、ヤーコン、ユリ根、クワイ、しょうが、にんにくおよびウコンよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の根菜類・イモ類に酵母および／又は乳酸菌を作用させることにより得られる発酵物。
　（ｄ）キャベツ、紫蘇、桑葉、どくだみ、ヨモギ、クマザサおよびタンポポよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の花・葉菜類に酵母および／又は乳酸菌を作用させることにより得られる発酵物。
　（ｅ）コンブ、ワカメおよびモズクよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の海藻類に酵母および／又は乳酸菌を作用させることにより得られる発酵物。
　（ｆ）黒ゴマ、クルミおよびギンナンよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の種子類に酵母および／又は乳酸菌を発酵させることにより得られる発酵物。
　（ｇ）マイタケおよびシイタケよりなる群から選ばれる１種又は２種のキノコ類に酵母および／又は乳酸菌を作用させることにより得られる発酵物。
　本発明の免疫チェックポイント抑制剤は、上記（ａ）～（ｇ）の発酵物を混合した植物発酵物をそのまま有効成分としてもよいが、さらに多段階発酵させることにより、呈味性や製剤性を向上させることができる。
　酵母としては、サッカロマイセス属、ジゴサッカロマイセス属等に属する酵母が挙げられ、中でもサッカロマイセス・セレビシエ（S. cervisiae）、ジゴサッカロマイセス・ロキシー（Z. rouxii）、サッカロマイセス・エキシグス（S.exiguus）等が好ましく用いられる。乳酸菌としては、例えば、ぺディオコッカス（Pediococcus）属、ロイコノストック（Leuconostoc）属、ラクトバチルス（Lactobacillus）属、ラクトコッカス（Lactococcus）属等に属する乳酸菌が挙げられ、中でも、ぺディオコッカス・アシディラクティ（P.acidilacti）、ラクトバチルス・ブレビス（L. brevis）、ロイコノストック・メセンテロイデス（L. mesenteroides）、ラクトバチルス・プランタラム（L. plantarum）、ラクトコッカス・ラクチス（L. lactis）、ラクトバチルス・サケイ（L. sakei）、ペディオコッカス・ペントサセウス（P. pentosaceus）、ラクトバチルス・カゼイ（L. casei）、ラクトバチルス・ロイテリ（L.reuteri）およびラクトバチルス・クルバタス（L. curvatus）等が好ましく用いられ、これらの１種または２種以上を使用することができる。麹菌としては、アスペルギルス・オリゼー（Aspergillus oryzae）、アスペルギルス・ニガー（Aspergillus niger）、アスペルギルス・カワチ（Aspergillus kawachii）等が例示でき、これらの１種又は２種以上を使用できる。これらは市販されているものも使用することができる。
　発酵に供する豆・穀類、果実等の植物は、そのまま使用してもよく、あるいは必要に応じて粉砕、乾燥等の前処理を行ってもよい。また必要に応じて水を添加して希釈してもよい。
　上記（ａ）～（ｇ）の発酵物は、原料となる植物に、乳酸菌、酵母または麹菌を接種し、培養させることによって得られる。培養は、常法によって行えばよく、例えば、１種または２種以上の植物の混合物に対し、乳酸菌、酵母または麹菌を０．００１～１質量％程度添加し、２０～５０℃で７０～１４０時間程度発酵処理させればよい。
　このようにして得られた（ａ）～（ｇ）の発酵物を混合してそのまま有効成分とすることもできるが、必要に応じさらに２０～４０℃で２００～３００時間程度培養することが好ましい。さらにこの混合物を後発酵（熟成）させることが好ましい。後発酵は、必要に応じて、酢酸菌を作用させてもよく、例えば、上記（ａ）～（ｇ）に含まれる植物のうち１種または２種以上に上記酵母を作用させたものに、アセトバクター・アセチ(A．aceti）等の酢酸菌を作用させた酢酸発酵物を添加すればよい。後発酵は、２５～３５℃で７０時間～約１年程度行えばよい。後発酵による熟成過程を経ることより、呈味性や製剤性を改善することができ、また抗酸化活性の増大を図ることもできる。
　上記植物発酵物を製造するための好適な方法の例として、多段階複合発酵方式が挙げられる。この方法は、果実類、野菜類、海藻類を主原料とする複合乳酸菌発酵物と、野菜類、根菜類、種子類、キノコ類、果実類を主要原料とする酵母発酵物を混合し、これに穀類、豆類を主原料とする麹菌発酵物を加え、さらに酢酸発酵物を加え混合した後、ろ過濃縮し、さらに約１年程度の後発酵を行うものである。このような多段階複合発酵によって、それぞれの発酵生産物がさらに別種の菌類によって資化・変換されることにより、風味が向上するとともに、抗酸化活性などの効果が高められると考えられる。
　本発明に用いる有効成分の植物発酵物は、下記（１）から（４）の性質を有する。
（１）呈味性
果物、野菜等原料由来の甘味や有機酸に加え麹由来の甘味を有する。原料由来のポリフェノール類を含むものの苦味は少ない。
（２）水に対する溶解性
水に対して容易に溶解する。
（３）安定性
熱、酸に対して安定であり、ペーストは１年間室温保存しても腐敗や呈味性に変化はない。
（４）安全性
原料に用いた野菜、果物、ハーブ等は日常食しているものであり、また発酵に用いた酵母、乳酸菌、麹菌はいずれも食品の醸造や漬物等に由来する菌種を用いているため食経験が豊富である。
　本発明に用いる植物発酵物は、下記（ア）から（エ）の性質を有する。
（ア）一般成分（１００ｇ当たり）
　　水分　　　　　　　１５～３５ｇ
　　たんぱく質　　　　　５～２０ｇ
　　脂質　　　　　　　　１～８ｇ
　　灰分　　　　　　　　１～５ｇ
　　炭水化物　　　　　３０～７０ｇ
　　ナトリウム　　　　４０～１５０ｍｇ
　　ビタミンＢ６　　　　０．１～０．５ｍｇ
　　エネルギー　　　　２００～５００ｋｃａｌ
（イ）アミノ酸組成（１００ｇ当たり）
　　アルギニン　　　　　　０．２～０．６ｇ
　　リジン　　　　　　　　０．１～０．７ｇ
　　ヒスチジン　　　　　　０．１～０．４ｇ
　　フェニルアラニン　　　０．２～０．８ｇ
　　チロシン　　　　　　　０．１～０．６ｇ
　　ロイシン　　　　　　　０．３～１．２ｇ
　　イソロイシン　　　　　０．２～０．８ｇ
　　メチオニン　　　　　　０．０５～０．３ｇ
　　バリン　　　　　　　　０．２～０．９ｇ
　　アラニン　　　　　　　０．２～０．９ｇ
　　グリシン　　　　　　　０．２～０．７ｇ
　　プロリン　　　　　　　０．４～１．２ｇ
　　グルタミン酸　　　　　１．２～３．０ｇ
　　セリン　　　　　　　　０．２～０．８ｇ
　　スレオニン　　　　　　０．２～０．７ｇ
　　アスパラギン酸　　　　０．４～１．５ｇ
　　トリプトファン　　　　０．０３～０．１５ｇ
　　シスチン　　　　　　　０．０５～０．４０ｇ
（ウ）有機酸組成（１００ｇ当たり）
　　クエン酸　　　　　　　　０．５～１．２ｇ
　　リンゴ酸　　　　　　　　０．０５～０．５ｇ
　　コハク酸　　　　　　　　０．０４～０．３ｇ
　　乳酸　　　　　　　　　　０．５～６．０ｇ
　　ギ酸　　　　　　　　　　０．０１～０．１ｇ
　　ピルビン酸　　　　　　　０．００５～０．０５ｇ
　　遊離γ－アミノ酪酸　　　０．０１～０．０５ｇ
（エ）ミネラル組成（１００ｇ当たり）
　　リン　　　　　　　　１００～４００ｍｇ
　　鉄　　　　　　　　　　　１～５ｍｇ
　　カルシウム　　　　　５００～９００ｍｇ
　　カリウム　　　　　　６００～１０００ｍｇ
　　マグネシウム　　　　　７０～１２０ｍｇ
　　亜鉛　　　　　　　　　　０．８～１．６ｍｇ
　　ヨウ素　　　　　　　　　１．０～２．５ｍｇ
　この植物発酵物を有効成分とする免疫チェックポイント抑制剤は、免疫チェックポイント、例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１およびＣＴＬＡ４から選ばれる１種以上、好ましくはこれらの全て、より好ましくはＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１の発現を抑制する。なお、本発明の免疫チェックポイント抑制剤は、既存の免疫チェックポイント阻害剤とは異なり、レセプターとリガンドの結合を阻害するものではなく、上記免疫チェックポイントの発現を抑制するものであり、更には、経口で効果が得られる新たなタイプのものである。
　本発明の免疫チェックポイント抑制剤は、上記の通り、既存の免疫チェックポイント阻害剤とは異なり、レセプターとリガンドの結合を阻害するものではなく、上記免疫チェックポイントの発現を抑制するという異なった仕組みを利用することにより、免疫チェックポイントに関連する疾患の治療、予防、改善等をすることができる。具体的には、免疫チェックポイントのうち、ＰＤ－１の発現を抑制することにより、例えば、悪性黒色腫、非小細胞肺がん、腎細胞がん、ホジキンリンパ腫、頭頸部がん、胃がん等の治療、予防、改善、悪性胸膜中皮腫と悪性黒色腫の術後補助療法等に用いることができる。ＣＴＬＡ４の発現を抑制することにより、例えば、未治療の進行期メラノーマ、切除不能や転移性のメラノーマ等のメラノーマ、非小細胞肺がん、小細胞肺がん等の治療、予防、改善に用いることができる。ＰＤ－Ｌ１の発現を抑制することにより、例えば、切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌等の治療、予防、改善に用いることができる。なお、本発明の免疫チェックポイント抑制剤には、同じ植物発酵物を有効成分とする自然発がんの発生を抑制する自然発がん予防剤は含まない（自然発がん予防剤は国際特許出願済（PCT/JP2018/ 34617））。
　本発明の免疫チェックポイント抑制剤は、かくして得られた植物発酵物に、公知の製剤学的製法に準じて、薬理学的に許容され得る担体、賦形剤、水分活性調整剤などを加え、製剤化することにより得られる。植物発酵物は、必要に応じ濃縮して濃度を調整したり、噴霧または凍結乾燥等により粉末化してもよい。製剤化において用いられる担体や賦形剤としては、たとえば乳糖、ブドウ糖、蔗糖、デンプン、糖類混合物などが用いられる。最終的形態としては、溶液、ペースト、ソフトカプセル、チュアブル、カプセルが用いられる。用量・用法としては、例えば、有効成分の植物発酵物として大人１日当たり、０．１ｇ以上、好ましくは０．１～１２ｇ、より好ましくは０．６～１０ｇ（固形分換算）程度経口摂取すればよい。
　また、本発明の免疫チェックポイント抑制剤は医薬品、医薬部外品等の他、公知の食品素材とともに配合することにより飲食品の形態とすることもできる。上記植物発酵物はそのまま摂取することも可能であるが、日持ち性向上のために殺菌後にろ過、濃縮してもよく、あるいは必要に応じて賦形剤を添加して噴霧または凍結乾燥した粉末状としてもよい。さらに、流通過程におけるシェルフライフ向上のためには、濃縮して水分活性を低下させたものが望ましい。かかる飲食品の形態としては、ペースト、ソフトカプセル、錠剤、ドリンク剤等が例示できる。大人１日当たり植物発酵物として０．１ｇ以上、好ましくは０．１～１２ｇ、より好ましくは０．６～１０ｇ（固形分換算）程度経口摂取することにより、優れた免疫チェックポイント抑制効果等を得ることができる。このような上記植物発酵物を製剤化、食品の形態とした市販品として、天生酵素金印、天生酵素カプセル（日本自然発酵社製）等が挙げられる。
　また、本発明の免疫チェックポイント抑制剤を含有する飲食品は、上記のものの他に、この有効成分である植物発酵物を、調味料等の一種として用いて、みそ等の調味料、食パン等のパン類、せんべい、クッキー、チョコレート、飴、饅頭、ケーキ等の菓子類、ヨーグルト、チーズ等乳製品、たくわん等の漬物類、ラーメン、そば、うどん等の麺類、コーンポタージュ、わかめスープ等のスープ類、清涼飲料、健康飲料、炭酸飲料、果汁飲料等の飲食品に含有させたものであってもよい。
　更に、本発明の免疫チェックポイント抑制剤には、更にがんの治療薬および／またはがんの代替治療薬を含有させて、効果を増強させてもよい。がんの治療薬としては、特に限定されないが、例えば、代謝拮抗剤、アルキル化剤、抗がん性抗生物質、微小管阻害薬等の細胞障害性抗がん剤、分子標的治療薬、白金製剤、トポイソメラーゼ阻害剤、免疫チェックポイント特異的阻害剤等が挙げられる。がんの代替治療薬としては、特に限定されないが、例えば、十全大補湯、大柴胡湯、補中益気湯等の漢方製剤、フコイダン、メシマコブ、冬虫夏草、田七人参、鹿角霊芝、百花蛇舌草、発酵アガリクス等が挙げられる。特に、本発明の免疫チェックポイント抑制剤は、既存の免疫チェックポイント阻害剤とは異なる仕組みで免疫チェックポイントの発現を抑制するため、自己免疫増強の副作用が強いがんの治療薬、例えば、ＣＴＬＡ４の特異的阻害剤であるイピリムマブ等との併用が好ましい。また、本発明の免疫チェックポイント抑制剤は、その有効成分である植物発酵物が胸腺萎縮抑制作用もあるため、免疫毒性が強いがんの治療薬、例えば、アルキル化剤等との併用や、更には免疫毒性が強い放射線療法との併用も好ましい。こうすることにより、前記がんの治療薬および／またはがんの代替治療薬や、放射線療法の副作用を低減できる。これらがんの治療薬および／またはがんの代替治療薬を本発明の免疫チェックポイント抑制剤に含有させる場合、含有量は目的とする効果にあわせて適宜設定すればよい。
　以下、本発明を実施例を挙げて詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
製　造　例　１
　　　植物発酵物の製造：
　以下の植物を原料として使用した。
（ａ）豆・穀類（大麦、黒大豆、赤米、黒米、小豆、はと麦、ヒエ、アワ、キビ）
（ｂ）果実類（ミカン、ブドウ、リンゴ、ヤマブドウ、モモ、カキ、パパイヤ、ナシ、スイカ、ウメ、イチジク、カリン、カボチャ、キンカン、ユズ、ビワ、アンズ、ナツメ、クリ、マタタビ、スモモ）
（ｃ）根菜類（紫イモ、菊芋、ニンジン、タマネギ、サツマイモ、里芋、自然薯、大根、赤カブ、ゴボウ、レンコン、ヤーコン、ユリ根、クワイ、しょうが、にんにく、ウコン）
（ｄ）花・葉菜類（キャベツ、紫蘇、桑葉、どくだみ、ヨモギ、クマザサ、タンポポ）
（ｅ）海草類（コンブ、ワカメ、モズク）
（ｆ）種子類（黒ゴマ、クルミ、ギンナン）
（ｇ）キノコ類（マイタケ、シイタケ）
　上記（ｃ）、（ｄ）および（ｇ）の原料（７３０ｇ）に対し、乳酸菌類（P. acidilacti, L. brevis, L. mesenteroides, L. plantarum, L. lactis, L. sakei, L. casei）が約１．０×１０５ｃｆｕ／ｇの菌濃度となるように調製した培養液を０．２質量％接種し、３０℃で５０時間培養を行った。また上記（ｂ）、（ｅ）および（ｆ）の原料（９００ｋｇ）に対し、酵母類（S. cervisiae ５種、Z. rouxii ２種）が約１．０×１０５ｃｆｕ／ｇの菌濃度となるように調製した培養液を０．４質量％接種し３０℃で５０時間培養を行った。（ａ）豆類および穀類系原料（１０００ｋｇ）には、麹菌類（黄麹菌、黒麹菌、白麹菌）を０．１質量％接種して３５℃で７０時間培養を行った。次いでそれぞれの培養物を混合後、３０℃で２００時間培養を行った。発酵を終了したモロミについて固液分離操作を行い、得られた濾液を濃縮してペースト状にしたものを容器に分注し、更に１年間後発酵（熟成）させ植物発酵物を得た。
　製造例１で得られた植物発酵物は以下の性質を有するものであった。
（ア）一般分析値（１００ｇ当たり）
　　水分　　　　　２５．２ｇ
　　たんぱく質　　１１．８ｇ
　　脂質　　　　　　３．６ｇ
　　灰分　　　　　　２．１ｇ
　　炭水化物　　　５７．３ｇ
　　ナトリウム　　５４．０ｍｇ
　　ビタミンＢ６　　０．２０ｍｇ
　　エネルギー　　３０９ｋｃａｌ
（イ）アミノ酸組成（１００ｇ当たり）
　試料を６規定塩酸で加水分解したものをアミノ酸自動分析計によって分析した。シスチンについては過蟻酸酸化処理後、塩酸加水分解を用いた。トリプトファンは高速液体クロマト法を用いた。
　　アルギニン　　　　　　０．３３ｇ
　　リジン　　　　　　　　０．３４ｇ
　　ヒスチジン　　　　　　０．２２ｇ
　　フェニルアラニン　　　０．５１ｇ
　　チロシン　　　　　　　０．３２ｇ
　　ロイシン　　　　　　　０．７４ｇ
　　イソロイシン　　　　　０．４２ｇ
　　メチオニン　　　　　　０．１３ｇ
　　バリン　　　　　　　　０．５４ｇ
　　アラニン　　　　　　　０．４８ｇ
　　グリシン　　　　　　　０．４２ｇ
　　プロリン　　　　　　　０．９２ｇ
　　グルタミン酸　　　　　２．２５ｇ
　　セリン　　　　　　　　０．４ｇ
　　スレオニン　　　　　　０．３６ｇ
　　アスパラギン酸　　　　０．８４ｇ
　　トリプトファン　　　　０．０６ｇ
　　シスチン　　　　　　　０．１５ｇ
（ウ）有機酸組成（１００ｇ当たり）
　　クエン酸　　　　　　　０．８１ｇ
　　リンゴ酸　　　　　　　０．３１ｇ
　　コハク酸　　　　　　　０．１２ｇ
　　乳酸　　　　　　　　　１．１７ｇ
　　ギ酸　　　　　　　　　０．０３ｇ
　　ピルビン酸　　　　　　０．０１ｇ
　　遊離γ－アミノ酪酸　　　２４ｍｇ
（エ）ミネラル組成（１００ｇ当たり）
　　リン　　　　　　　２６２ｍｇ
　　鉄　　　　　　　　　　２．６５ｍｇ
　　カルシウム　　　　　７２．１ｍｇ
　　カリウム　　　　　７９８ｍｇ
　　マグネシウム　　　　９７．８ｍｇ
　　亜鉛　　　　　　　　　１．１９ｍｇ
　　ヨウ素　　　　　　　　１．７ｍｇ
試　験　例　１
　　　胸腺の萎縮抑制試験：
（１）マウス
　SAM-P1（♀）マウスは各群６匹で８週齢のものを三協ラボサービス株式会社から購入して使用した。飼育は、SPF仕様のマウス飼育施設（２３±２℃、湿度５０±１０％、２０：００～８：００の照明の明暗サイクル）を用い、マウスは各サンプル１群６匹を用い日本クレア製のポリカーボネートケージを用いSPF条件下で単独飼育した。餌は三協ラボサービスから購入した５００Ｎ（γ線滅菌済）を自由摂取させた。床敷きは日本クレア製の高温殺菌済みを用いた。ケージ交換は週１回行った。なお、飼育中、マウスの摂餌量が減ることはなかった。
（２）サンプル
　サンプルとして製造例１で製造したペースト状の植物発酵物を用いた。植物発酵物はイオン交換水に２．０％、０．２％。０％（対照）となるように溶解し、５００ｍｌ容のメジウム瓶に分注したものを全てオートクレーブ滅菌（１２１℃、２０分）し、生じた沈殿は給水瓶のノズルが詰らないように上清を無菌的に給水瓶（滅菌済）に移したものを供した。なお、植物発酵物の投与量は、植物発酵物を日常的に多めに摂取している事例（７７ｇ／週＝１１ｇ／日）を参考にし、この３０倍相当量を体重Ｋｇ当たりに換算して、算出された値である。この換算率は富山大学和漢医薬研究所において漢方薬類をマウスに適用する場合に経験的に用いられている数値である。（松本欣三　Personal Information第28回ＳＡＭ研究会「老化モデル動物ＳＡＭＰ８の認知行動障害に対する漢方薬・釣藤散及び中薬・冠元顆粒の改善効果とそれらの神経機構」、5　July（2013）　愛知学院大学）。マウスが２．０％の濃度のサンプル３０ｍｌ程度を１日で飲用した場合、ヒト換算だと約１０ｇ／日である。上記のようにしてイオン交換水で希釈した植物発酵物は飲水として自由摂取させた。
（３）解剖
　飼育２週目（１０週齢）の若齢マウスと、飼育４８週目（５６週齢）の老齢マウスを、それぞれソムノペンチルで麻酔後、開腹し、胸腺、脾臓そして免疫に関与しない腎臓を採取しそれぞれの湿重量を計測した。図１に各群の胸腺の平均重量を示した。
（４）結果
　老齢マウスの胸腺のみが加齢により萎縮を示し、若齢マウスの胸腺重量の約１／２となった。植物発酵物の０．２％群は０％群とほぼ同程度の胸腺重量であったが、２％群の結果を考慮すると濃度依存的に胸腺萎縮を抑制したが、１０週齢の胸腺重量には達しなかった。このことは植物発酵物が免疫器官の高齢化による萎縮を抑制できることを示した。
試　験　例　２
　　　フローサイトメトリー分析：
（１）マウス
　SAMP-1（♂）マウスは各群８匹（１回目）または９匹（２回目）で８週齢のものを三協ラボサービス株式会社から購入して使用した。飼育は、試験例１と同様の施設および条件で単独飼育した。なお、飼育中、マウスの摂餌量が減ることはなかった。
（２）サンプル
　サンプルとして製造例１で製造したペースト状の植物発酵物を用いた。植物発酵物の濃度を２．０％、０．４％。０％（対照）となるようにイオン交換水に溶解した以外は試験例１と同様に植物発酵物を飲水として自由摂取させた。
（３）フローサイトメトリー
　＜１回目＞
　飼育２週目（１０週齢）の若齢マウスを、３種混合麻酔薬（メデトミジン（0.3mg/0.3ml/Kg）、ミダゾラム（4mg/0.8ml/Kg）、プトルファノール（5mg/1ml/Kg）：最終調整液量0.05ml/10g）を腹腔投与後、開腹し、下行動脈から全血、胸腺、脾臓を採取した。全血はそのまま冷蔵し、胸腺および脾臓はGibco社製の保存培地（AIM-V培地：血清フリー）に浸漬し、アイスパックとともに測定機関（株式会社鎌倉テクノサイエンス　生物試験事業部）に輸送した。
　免疫関連細胞を広く網羅した抗体およびPD-1抗体について行った。フローサイトメーターはＢＤ　ＦＡＣＳＣanto IIを用いた。胸腺と脾臓はRPMI1640を加え、gentleMACS C tube 中でgentleMACS Dissociator　で細胞を分散させた。細胞を回収後WBC数を計測後、HBSSを用いて約1ｘ107 cells/mlに調整した。FACS　Tubeに全血または細胞浮遊液５０μｌを分注した。抗体混合液を加え、室温暗所で３０分インキュベートした。FACS装置に掛け、CD45/SSC プロットにて展開後、CD45陽性細胞にゲートを掛けた。続いて、FSC/SSCプロットにてWBCを展開し、Lymphocyteゲートに掛けた。取り込み細胞はLymphocytes を１０，０００個として全てのサンプルを測定した。解析はBD FACS Diva ソフトウエア　Ver.　6.1.3.使用し解析結果を印刷し、これを生データとした。全血、胸腺および脾臓中の以下の細胞の割合について、群ごとにまとめた。免疫臓器リンパ球のフローサイトメトリーによるPD-1+T細胞比率（％）を表１に示した。
＜評価した細胞群（マクロファージ、樹状細胞は割愛）＞
　T cell（CD3e）
　B cell（CD19）
　NK cell（CD49b）
　Regulatory T cell（CD4+CD25+）
　PD-1+CD44+CD4＋T cell
　Helper T cell（CD4+CD8-）
　CTL T cell（CD4-CD8+）
　DP T cell（CD4+CD8+）
　DN T cell（CD4-CD8-）
＜上記に対する抗体の組合せ＞
・CD45/CD3e/CD19/CD49b
・CD45/CD3e/CD4/CD8a/CD25/CD44/PD-1
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　PD-1+Ｔ細胞比率は、水投与群（サンプル０％）内では全血、胸腺、脾臓の全ての臓器で担癌体の方が高かった。２％投与（サンプル２％）では、担癌体でもPD-1+Ｔ細胞比率は、１例を除いては低値を示した。この１例は大腿部の骨肉腫であった。
＜２回目＞
　PD-1および周辺のTregに注目した抗体（CD45, CD3e, CD4, CD8a, CD25、FoxP3およびCD279(PD-1)）について行った。これらの細胞群を植物発酵物の濃度０％、０．４％、２．０％に分類し、更に担癌体と非担癌体に仕分けて解析した。担癌体におけるフローサイトメトリーによるPD-1+T細胞比率を表２に示した。
＜評価した細胞群＞
１）　リンパ球中のT細胞の割合
２）　リンパ球中のTreg細胞（CD3+,CD4+,CD25+,Fox3+）の割合
３）　リンパ球中のPD-1陽性Treg細胞の割合
４）　リンパ球中のCD4/PD-1陽性細胞の割合
５）　T細胞中のHelper T細胞（CD3+、CD4+、CD8+）の割合
６）　T細胞中のCTL（CD3+,CD4+, CD8+）の割合
７）　T細胞中の　PD-1 T細胞（CD3+,CD279（PD-1）+）の割合
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　若齢（１０週齢）マウスのPD-1発現率は全血、胸腺、脾臓とも低値（０．７～１．１）であった。７１週齢では、全血、胸腺、脾臓ともＰＤ－１発現率は高値を示した。脾臓におけるPD-1率は全血や胸腺の約１／２であった。胸腺では、サンプルの全ての濃度群において、担癌体の方が高値を示し、サンプルは濃度依存的にPD-1発現率が低かった。全血も類似の傾向をしめしたが、脾臓では胸腺とは異なる傾向を示した。高齢化により免疫チェックポイントの発現は増加し、担癌体ではさらに高値を示すが、植物発酵物摂取したSAMP-1マウスでは発現は減少した。
試　験　例　３
　　　ＤＮＡマイクロアレイ（免疫チェックポイントの遺伝子発現の解析）：
　植物発酵物０％（イオン交換水）あるいは２．０％を飲水として与えたSAMP-1（♂）マウス各群６匹について１０週齢および５６週齢まで長期飼育したマウスをソムノペンチル麻酔後、開腹し胸腺および腎臓を採取し、氷冷したRNA Later溶液に浸漬して、測定機関（フィルジェン株式会社）に冷蔵輸送した。ＲＮＡ抽出からＤＮＡマイクロアレイでの測定も測定機関によって行われた。
　上記機関から入手した分析データから、先ず、寿命延長に関係すると言われているサーチュインの７分子について確認した。１０週齢、５６週齢および胸腺・腎植物発酵物の０％および２％の全ての組合せについてサーチュインの遺伝子発現の増減は認められず、サーチュインは寿命延長作用には関係が無いと判断した。
　また、遺伝子発現の増減の大きさ、頻度から見て免疫グロブリンが分子の様々な部分で動きがあったが、抗体の特性までは検出不能であったが、免疫が関係していることは明らかであった。またsmall Nuclear RNAの動きも目立ったものの、引用文献が全くなく、核内での信号伝達への関係が寿命延長現象に関係すると予測されたが、詳細は解析し得なかった。この結果から、植物発酵物には、サーチュイン等の従来から知られている遺伝子の動きはないことが分かった。
試　験　例　４
　　　ＤＮＡマイクロアレイによる免疫チェックポイントの解析：
　フローサイトメトリーの結果から免疫チェックポイントであるPD-1の関与が浮かび上がってきた。そこで、DNAマイクロアレイのプローブの中から免疫チェックポイントに関係するものを抽出する事を試みた。その結果、3種類が含まれていた。即ち、Ctla4（CTLA-4に相当）、Pdcd1（PD-L1に相当）およびCd274 （PD-1に相当）がデータベースに含まれていた。試験例３で得たデータの中から異なった視点からの再解析を行った。そこで胸腺並びに腎臓における10週齢vs56週齢、植物発酵物の濃度０％ｖｓ２．０％についての上記３遺伝子の遺伝子発現を比較した。胸腺のみ増減が見られ、腎臓は全く変化が無かった。胸腺の結果を表３に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　受容体であるPD-1と同時にそのリガンドであるPD-L1が類似の挙動を示したのは興味深く、両者の特異抗体はいずれも免疫チェックポイント阻害剤として医薬品として承認されている。若齢マウス（１０週齢）に比べ、高週齢化マウスでは３種類すべての遺伝子発現がLog1.3倍程度増加し、その増加を２％群では０％群に比べて減少（log0.9程度）に抑えられていることが特にPD-1とPD-L1では明瞭であった。Ctla4も同様の傾向は示したものの程度はPD-1系に比べて大きくなかった。腎臓では上記３遺伝子については増減は観察されず、免疫調節の中心である胸腺とは異なった挙動を示した。
　また、５６週齢は０％、２％でも３種の免疫チェックポイント発現は増加した。PD-1　及びPD-L1（Cd274）は２％投与群でのRatio は低い傾向にあるが、CTLA-4についてはあまり変わらなかった。５６週齢では０％に比べて２％投与群では免疫チェックポイントが低下した。腎臓では、この三種の遺伝子の発現の増減は観察されず、上記の増減は胸腺特異的であった。即ち、胸腺リンパ球の免疫チェックポイントに関わる２種の受容体およびリガンドは加齢によって増加する事が分かった。植物発酵物２％を摂取したマウスは増加率が低かった。さらに。高週齢（５６週齢）間では２％植物発酵物摂取群は明らかに減少した。PD-1およびPD-L1の増減率はCTLA4に較べて明瞭であった。この結果から、通常高週齢化によって胸腺のPD-1、PD-L1、Ctla4の遺伝子発現は増えるのに対し、植物発酵物ではいずれも減ることが分かった。
試　験　例　５
　　　PD-1受容体とリガンド（PD-L1およびPD-L2）の結合阻害活性：
　マウス由来のPD-1受容体に対するリガンド２種類、PD-L1およびPD-L2の結合試験が可能なビーピーエス　バイオサイエンス社製の結合アッセイキットを使用し、in vitroの結合試験を実施した。検出方法は、パーキンエルマー製のAlphaLISA法で測定した。試験に用いた製造例１で製造した植物発酵物のペーストは茶褐色のためペルオキシダーゼによる発色方法は避けた。植物発酵物の１０％水溶液をオートクレーブ殺菌し、エッペンドルフ遠心分離機で上清を回収した。なお、本サンプルは微量のビオチンを含むことから、PBSで洗浄したStrptoavidin　Mag　Sepharoseと混和することでサンプル中のビオチンを除去した。得られた水溶液を１０％サンプル溶液と規定した。この溶液をmiliQ水で段階希釈して結合試験に供した。発色はパーキンエルマー製のOptiplate-384を用いて測定した。陽性コントロールとしてPD-1特異抗体を用いて結合阻害活性を確認した。
　PD-１特異抗体は確かに濃度依存的な直接阻害を示したため本試験は正常に評価できることを示した。この試験におけるＩＣ５０％は約２．５ｎＭであった。一方、植物発酵物は、全く阻害活性は示さなかった。植物発酵物は従来知られている免疫チェックポイント阻害剤とは全く異なる挙動を示し。免疫チェックポイントの結合反応に対してこのような態度を示し、しかもin vivoでPD-1発現を抑制する物質は知られていない。
実　施　例　１
　　　みそ様食品：
　製造例１で製造したペースト状の植物発酵物とみそを混合し、調味料で味を調整してみそ様食品を製造した。
実　施　例　２
　　　飲料：
　製造例１で製造したペースト状の植物発酵物を水に溶解した後、果糖ブドウ糖液と果汁を混合し、味を調整して飲料を製造した。
実　施　例　３
　　　ソフトカプセル：
　製造例１で製造したペースト状の植物発酵物と、植物油、レシチンを混合したものを常法でソフトカプセルに充填してソフトカプセルを製造した。
実　施　例　４
　　　チュアブル錠：
　製造例１で製造したペースト状の植物発酵物と、結晶セルロース、白糖を混合したものを常法で打錠してチュアブル錠を製造した。
　本発明によれば、免疫チェックポイント抑制することができるので、これに関連する疾患の治療、予防、改善等に役立つ。
 

Claims (10)

  1. 　次の（ａ）ないし（ｇ）
    （ａ）大麦、黒大豆、赤米、黒米、小豆、はと麦、ヒエ、アワおよびキビよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の豆・穀物類の麹菌発酵物
    （ｂ）ミカン、ブドウ、リンゴ、ヤマブドウ、モモ、カキ、パパイヤ、ナシ、スイカ、ウメ、イチジク、カリン、カボチャ、キンカン、ユズ、ビワ、アンズ、ナツメ、クリ、マタタビおよびスモモよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の果実類の酵母および／又は乳酸菌発酵物
    （ｃ）紫イモ、菊芋、ニンジン、タマネギ、サツマイモ、里芋、自然薯、大根、赤カブ、ゴボウ、レンコン、ヤーコン、ユリ根、クワイ、しょうが、にんにくおよびウコンよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の根菜類・イモ類の酵母および／又は乳酸菌発酵物
    （ｄ）キャベツ、紫蘇、桑葉、どくだみ、ヨモギ、クマザサおよびタンポポよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の花・葉菜類の酵母および／又は乳酸菌発酵物
    （ｅ）コンブ、ワカメおよびモズクよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の海藻類の酵母および／又は乳酸菌発酵物
    （ｆ）黒ゴマ、クルミおよびギンナンよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の種子類の酵母および／又は乳酸菌発酵物
    （ｇ）マイタケおよびシイタケよりなる群から選ばれる１種又は２種のキノコ類の酵母および／又は乳酸菌発酵物
    の混合物である植物発酵物を有効成分として含有することを特徴とする免疫チェックポイント抑制剤。
  2. 　植物発酵物が、植物発酵物１００ｇ当たり以下の組成のアミノ酸を含有するものである請求項１に記載の免疫チェックポイント抑制剤。
    　　アルギニン　　　　　　　　０．２～０．６ｇ
    　　リジン　　　　　　　　　　０．１～０．７ｇ
    　　ヒスチジン　　　　　　　　０．１～０．４ｇ
    　　フェニルアラニン　　　　　０．２～０．８ｇ
    　　チロシン　　　　　　　　　０．１～０．６ｇ
    　　ロイシン　　　　　　　　　０．３～１．２ｇ
    　　イソロイシン　　　　　　　０．２～０．８ｇ
    　　メチオニン　　　　　　　　０．０５～０．３０ｇ
    　　バリン　　　　　　　　　　０．２～０．９ｇ
    　　アラニン　　　　　　　　　０．２～０．９ｇ
    　　グリシン　　　　　　　　　０．２～０．７ｇ
    　　プロリン　　　　　　　　　０．４～１．２ｇ
    　　グルタミン酸　　　　　　　１．２～３．０ｇ
    　　セリン　　　　　　　　　　０．２～０．８ｇ
    　　スレオニン　　　　　　　　０．２～０．７ｇ
    　　アスパラギン酸　　　　　　０．４～１．５ｇ
    　　トリプトファン　　　　　　０．０３～０．１５ｇ
    　　シスチン　　　　　　　　　０．０５～０．４０ｇ
  3. 　植物発酵物が、植物発酵物１００ｇ当たり以下の組成の有機酸を含有するものである請求項１又は２に記載の免疫チェックポイント抑制剤。
    　　クエン酸　　　　　　　　　　０．５～１．２ｇ
    　　リンゴ酸　　　　　　　　　　０．０５～０．５ｇ
    　　コハク酸　　　　　　　　　　０．０４～０．３ｇ
    　　乳酸　　　　　　　　　　　　０．５～６．０ｇ
    　　ギ酸　　　　　　　　　　　　０．０１～０．１ｇ
    　　ピルビン酸　　　　　　　　　０．００５～０．０５ｇ
    　　遊離γ－アミノ酪酸　　　　　０．０１～０．０５ｇ
  4. 　乳酸菌が、ぺディオコッカス・アシディラクティ（P.acidilacti）、ラクトバチルス・ブレビス（L. brevis）、ロイコノストック・メセンテロイデス（L. mesenteroides）、ラクトバチルス・プランタラム（L. plantarum）、ラクトコッカス・ラクチス（L. lactis）、ラクトバチルス・サケイ（L. sakei）、ペディオコッカス・ペントサセウス（P. pentosaceus）、ラクトバチルス・カゼイ（L. casei）およびラクトバチルス・クルバタス（L. curvatus）よりなる群から選ばれた１種または２種以上である請求項１～３のいずれかの項記載の免疫チェックポイント抑制剤。
  5. 　酵母が、サッカロマイセス・セレビシエ（S. cervisiae）および／又はジゴサッカロマイセス・ロキシー（Z. rouxii）である請求項１～４のいずれかの項記載の免疫チェックポイント抑制剤。
  6. 　ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１およびＣＴＬＡ４から選ばれる１種以上の発現を抑制するものである請求項１～５のいずれかの項記載の免疫チェックポイント抑制剤。
  7. 　更に、がんの治療薬および／またはがんの代替治療薬を含有する請求項１～６のいずれかの項記載の免疫チェックポイント抑制剤。
  8. 　請求項１～７のいずれかの項記載の免疫チェックポイント抑制剤を含有する飲食品。
  9. 　医薬品である請求項１～７のいずれかの項記載の免疫チェックポイント抑制剤。
  10. 　請求項１～７のいずれかの項記載の免疫チェックポイント抑制剤を含有する放射線療法の副作用低減剤。
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