WO2018220762A1 - ピリミジン化合物 - Google Patents

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seizures
salt
halo
acid
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友一 篠原
岩田　伸
健太 新井
展明 伊藤
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大塚製薬株式会社
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    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Definitions

  • the present invention relates to a pyrimidine compound and a salt thereof.
  • the present invention also relates to a medicament useful for diagnosis, prevention and / or treatment of diseases such as epilepsy, which comprises a pyrimidine compound or a salt thereof as an active ingredient.
  • epilepsy The prevalence of epilepsy is about 1% of the population, and it is a common neurological disease with about 1 million patients in Japan. The lifetime prevalence is 3-4%, and tens of thousands of people develop epilepsy annually. I guess that. About 70% of the patients are able to control their seizures by taking existing antiepileptic drugs and can live their daily life without problems, but the remaining 30% of patients with epilepsy should be well controlled. I'm concerned about the seizures I can't know and when it will happen. Existing antiepileptic drugs are aimed at correcting neuronal excitement-suppression imbalances, but at doses above optimal doses, balance can be disturbed, resulting in movement disorders and seizures.
  • Patent Document 1 discloses a dihydrouracil compound as a compound useful for the treatment of epilepsy. However, a compound having a structure in which pyrimidine is bonded to dihydrouracil is not disclosed in Patent Document 1.
  • One of the objects of the present invention is to provide a novel pyrimidine compound and a salt thereof and a pharmaceutical use thereof which are effective for treatment, prevention and / or diagnosis of epilepsy and the like.
  • Another object of the present invention is to provide a drug having a broad therapeutic spectrum compared to existing antiepileptic drugs while maintaining a balance of excitement-suppression even at a dose that completely suppresses epileptic seizures. .
  • Ring A is phenyl, naphthyl or pyridyl; R 1 is C 1-6 alkyl; R 2 is C 1-6 alkyl-O—; R 3 is halo; substituted with halo; C 2-6 alkynyl; optionally substituted with deuterium or halo C 1-6 alkyl -O-; optionally substituted with halo C 1-6 alkyl
  • R 3 is halo; substituted with halo; C 2-6 alkynyl; optionally substituted with deuterium or halo C 1-6 alkyl -O-; optionally substituted with halo C 1-6 alkyl
  • L is a direct bond, C 1-6 alkylene, —O— or —S—;
  • m and n are each 0 or 1; q is 0, 1 or 2, and when q is 2, each R 3 independently represents the same or different substituent
  • Ring A is phenyl; L is —O—; m and n are each 0; The compound or salt thereof according to [1] above.
  • [3] The compound or salt thereof according to any one of [1] to [2] above, wherein R 3 is halo or C 1-6 alkyl.
  • [4] Or a compound thereof according to any one of the above [1] to [3], wherein is phenyl, monohalophenyl, dihalophenyl, or phenyl substituted with one halo and one C 1-6 alkyl group salt.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound or a salt thereof according to any one of the above [1] to [5] as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a therapeutic, prophylactic and / or diagnostic agent for epilepsy comprising the compound or salt thereof according to any one of [1] to [5] above.
  • Epilepsy for example, partial seizures such as simple partial seizures, complex partial seizures or secondary generalized seizures
  • partial seizures comprising the compound according to any one of [1] to [5] or a salt thereof as an active ingredient; Clonic seizures, tonic seizures, tonic clonic seizures, febrile seizures, absence seizures (small seizures), myoclonic seizures, weakness seizures, Lennox-Gastaut syndrome, West syndrome (temporal epilepsy), Drave syndrome and multidrug resistant seizures, etc.
  • a general seizure selected from the group consisting of: a pharmaceutical composition for treatment, prevention and / or diagnosis.
  • Epilepsy for example, simple partial seizures, complex partial seizures or secondary seizures
  • a human Partial seizures such as generalized seizures; clonic seizures, tonic seizures, tonic clonic seizures, febrile seizures, absence seizures (small seizures), myoclonic seizures, weakness seizures, Lennox-Gastaut syndrome, West syndrome (temporal epilepsy)
  • a method of treatment, prevention and / or diagnosis of Dravet syndrome and general seizures selected from the group consisting of multidrug resistant seizures and the like.
  • Epilepsy eg, partial seizure, complex partial seizure or secondary generalized seizure, etc .; clonic seizure, tonic seizure, tonic seizure, febrile seizure, absence seizure (small seizure), myoclonic
  • the compound or salt thereof according to any one of [5].
  • Epilepsy for example, partial seizures such as simple partial seizures, complex partial seizures or secondary generalized seizures; clonic seizures, tonic seizures, tonic clonic seizures, febrile seizures, absence seizures (small seizures), myoclonic In the manufacture of a medicament for the treatment, prevention and / or diagnosis of seizures, weakness seizures, Lennox-Gastaut syndrome, West syndrome (Depth epilepsy), Dravet syndrome and general seizures selected from the group consisting of multidrug resistant seizures)
  • partial seizures such as simple partial seizures, complex partial seizures or secondary generalized seizures
  • seizures for example, partial seizures such as simple partial seizures, complex partial seizures or secondary generalized seizures; clonic seizures, tonic seizures, tonic clonic seizures, febrile seizures, absence seizures (small seizures), myoclonic
  • seizures for example, partial seizures such as simple partial seizures, complex partial seizures or secondary generalized seizures; clonic seizures, tonic seizures, tonic
  • the compound of the present invention and a salt thereof have an excellent effect in the treatment, prevention and / or diagnosis of epilepsy and the like.
  • the compound of the present invention and its salt have excellent characteristics for use as an active ingredient of a pharmaceutical product. For example, there are few side effects, tolerance, stability (storage stability, metabolic stability, etc.) ) And the like.
  • the compounds and salts thereof of the present invention have a broad therapeutic spectrum compared to existing antiepileptic drugs.
  • C 1-6 alkyl include linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl. , Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, 3-methylpentyl and the like.
  • halo examples include fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine, chlorine or bromine. More preferred examples are fluorine or chlorine.
  • C 2-6 alkynyl include straight-chain or branched alkynyl groups having 2 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include ethynyl, (1- or 2-) propynyl, 1-methyl -(1- or 2-) propynyl, 1-ethyl- (1- or 2-) propynyl, (1-, 2- or 3-) butynyl, (1-, 2-, 3- or 4-) pentynyl, Examples thereof include (1-, 2-, 3-, 4- or 5-) hexynyl group.
  • C 1-6 alkyl optionally substituted with halo include straight or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 4 halo. Specific examples thereof include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, 3-methylpentyl, Trifluoromethyl, trichloromethyl, chloromethyl, bromomethyl, fluoromethyl, iodomethyl, difluoromethyl, dibromomethyl, 2-chloroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 3-chloropropyl 2,3-dichloropropyl, 4,4,4-trichlorobutyl,
  • C 1-6 alkylene examples include linear or branched alkylene groups having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include methylene, ethylene, 1-methylethylene, 2-methylethylene, Examples include trimethylene, 2-methyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 1-methyltrimethylene, methylmethylene, ethylmethylene, dimethylmethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like.
  • Each group defined in this specification is appropriately separated through a linker such as —O—, —CO—, —COO—, —S—, —SO—, —SO 2 —, —O—CO—, etc. It may be bonded to the group.
  • ring A is phenyl, naphthyl or pyridyl, preferably phenyl.
  • R 1 in the compound [I] of the present invention is C 1-6 alkyl, preferably methyl.
  • R 2 in the compound [I] of the present invention is C 1-6 alkyl-O—, preferably methoxy.
  • R 3 in the compound [I] of the present invention halo; C 2-6 alkynyl; optionally substituted with halo C 1-6 alkyl; deuterium or C 1-6 alkyl optionally substituted with halo —O—; C 1-6 alkyl-S— optionally substituted with halo; —CN; or benzyl-O—, preferably halo or C 1-6 alkyl, more preferably halo. Particularly preferred is fluorine.
  • L in the compound [I] of the present invention is a direct bond, C 1-6 alkylene, —O— or —S—, preferably —O—.
  • N in the compound [I] of the present invention is 0 or 1, preferably 0.
  • M in the compound [I] of the present invention is 0 or 1, preferably 0.
  • q is 0, 1 or 2, and when q is 2, each R 3 independently represents the same or different substituent. Preferably q is 1.
  • a compound selected from the group consisting of the following compounds or a salt thereof is preferred.
  • Compound [I] of the present invention can be produced, for example, based on the production method shown below.
  • the production methods shown below are exemplary, and the production method of compound [I] is not limited to these.
  • reaction formula when performing alkylation reaction, hydrolysis reaction, amination reaction, esterification reaction, amidation reaction, etherification reaction, nucleophilic substitution reaction, addition reaction, oxidation reaction, reduction reaction, etc.
  • the reaction is carried out according to a method known per se. Such methods include, for example, Experimental Chemistry Course (5th edition, edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.), Organic Functional Group Preparations (ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS) 2nd edition, Academic Press ( ACADEMIC PRESS, INC. 1989; Comprehensive Organic Transformations VCH Publishers Inc. Synthesis ”(4th edition, 2006) and the like.
  • the compound [Ia] contained in the compound [I] of the present invention can be produced by the reaction represented by the above reaction formula-1. Specifically, compound [III] (acrylic acid) is 1,4-added to the amino group of compound [II], and then the amino group of the product is converted to a urea derivative using urea and cyclized. Compound [Ia] can be produced by (intramolecular amidation).
  • any solvent inert to the reaction may be used.
  • water for example, ether (for example, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether).
  • ether for example, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether.
  • Halohydrocarbons eg methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride
  • aromatic hydrocarbons eg benzene, toluene, xylene
  • C 1-6 alcohols eg methanol, ethanol, Isopropanol
  • polar solvents for example, N, N-dimethylformamide (DMF), N-methylpyrrolidine (NMP), dimethylsulfoxide (DMSO), hexamethylphosphoric triamide, acetonitrile.
  • Examples of the “acid” used in the above reaction include inorganic acids and organic acids.
  • Examples of the “inorganic acid” include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid and the like.
  • Examples of “organic acids” include acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, phthalic acid, fumaric acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid Etc.
  • reaction temperature reaction temperature, reaction time, etc.
  • reaction time reaction time
  • Reaction formula-2 (Wherein X is a leaving group, L 1 is —O—, —S— or C 1-6 alkylene, and other symbols are as defined above.)
  • the compound [Ib] contained in the compound [I] of the present invention can be produced by the reaction represented by the above reaction formula-2. Specifically, the compound [Ib] can be produced by removing the leaving group X from the compound [V] and substituting the compound [IV].
  • Examples of the “leaving group” used in the above reaction include halo, C 1-18 alkanesulfonyl group, C 1-6 alkanesulfonyloxy, arylsulfonyloxy, aralkylsulfonyloxy, trihalomethanesulfonyloxy, sulfonio, toluenesulfoxy Etc. can be illustrated.
  • a preferred leaving group in this reaction includes halo.
  • halo examples include fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • C 1-18 alkanesulfonyl include linear or branched alkanesulfonyl groups having 1 to 18 carbon atoms, and specific examples thereof include methanesulfonyl, propylsulfonyl, isopropanesulfonyl, butanesulfonyl. , Cyclohexanesulfonyl, dodecanesulfonyl, octadecanesulfonyl group and the like.
  • C 1-6 alkanesulfonyloxy examples include linear or branched alkanesulfonyloxy having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, n-propane. Examples include sulfonyloxy, isopropanesulfonyloxy, n-butanesulfonyloxy, tert-butanesulfonyloxy, n-pentanesulfonyloxy, n-hexanesulfonyloxy group and the like.
  • arylsulfonyloxy examples include straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, straight-chain or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, nitro and halo as substituents on the phenyl ring.
  • phenylsulfonyloxy which may have a substituent include phenylsulfonyloxy, 4-methylphenylsulfonyloxy, 2-methylphenylsulfonyloxy, 4-nitrophenylsulfonyloxy, 4-methoxyphenylsulfonyloxy. And 2-nitrophenylsulfonyloxy, 3-chlorophenylsulfonyloxy group and the like.
  • naphthylsulfonyloxy include ⁇ -naphthylsulfonyloxy and ⁇ -naphthylsulfonyloxy groups.
  • aralkylsulfonyloxy include, for example, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent on the phenyl ring. 1 to 3 straight-chain or branched alkanesulfonyloxy substituted with phenyl which may have 1 to 3 groups selected from the group consisting of nitro and halo, 1 carbon substituted with naphthyl -6 linear or branched alkanesulfonyloxy and the like.
  • phenyl substituted alkanesulfonyloxy examples include benzylsulfonyloxy, 2-phenylethylsulfonyloxy, 4-phenylbutylsulfonyloxy, 4-methylbenzylsulfonyloxy, 2-methylbenzylsulfonyloxy, 4 Examples include -nitrobenzylsulfonyloxy, 4-methoxybenzylsulfonyloxy, 3-chlorobenzylsulfonyloxy group and the like.
  • naphthyl-substituted alkanesulfonyloxy examples include ⁇ -naphthylmethylsulfonyloxy, ⁇ -naphthylmethylsulfonyloxy groups and the like.
  • perhaloalkanesulfonyloxy include a trifluoromethanesulfonyloxy group.
  • ⁇ sulfonio '' examples include dimethylsulfonio, diethylsulfonio, dipropylsulfonio, di (2-cyanoethyl) sulfonio, di (2-nitroethyl) sulfonio, di- (aminoethyl) sulfonio, di ( 2-methylaminoethyl) sulfonio, di- (2-dimethylaminoethyl) sulfonio, di- (2-hydroxyethyl) sulfonio, di- (3-hydroxypropyl) sulfonio, di- (2-methoxyethyl) sulfonio, di Examples include-(2-carbamoylethyl) sulfonio, di- (2-carbamoylethyl) sulfonio, di- (2-carboxyeth
  • any solvent inert to the reaction may be used.
  • water for example, ether (for example, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether).
  • ether for example, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether.
  • Halohydrocarbons eg methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride
  • aromatic hydrocarbons eg benzene, toluene, xylene
  • C 1-6 alcohols eg methanol, ethanol, Isopropanol
  • polar solvents for example, N, N-dimethylformamide (DMF), N-methylpyrrolidine (NMP), dimethylsulfoxide (DMSO), hexamethylphosphoric triamide, acetonitrile.
  • Examples of the “base” used in the above reaction include inorganic bases and organic bases.
  • Examples of “inorganic bases” include alkali metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide), alkaline earth metal hydroxides (eg, magnesium hydroxide, calcium hydroxide), alkali metal carbonates ( For example, sodium carbonate, potassium carbonate), alkaline earth metal carbonate (for example, magnesium carbonate, calcium carbonate), alkali metal hydrogen carbonate (for example, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate) and the like can be mentioned.
  • organic bases include trialkylamines (eg, trimethylamine, triethylamine), picoline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene and the like.
  • trialkylamines eg, trimethylamine, triethylamine
  • picoline 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene
  • 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene and the like.
  • reaction temperature reaction temperature
  • reaction time reaction time
  • nucleophilic reaction known per se
  • the product in each reaction in the above reaction formula, can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by ordinary separation means. It can also be purified. Examples of normal separation means include recrystallization, distillation, and chromatography.
  • the starting material compound, intermediate compound, target compound and compound [I] of the present invention in the above steps include geometric isomers, stereoisomers, optical isomers and tautomers.
  • Various isomers can be separated by a general optical resolution method. Moreover, it can also manufacture from a suitable optically active raw material compound.
  • Compound [I] of the present invention can be produced by the synthesis method shown in each of the above reaction formulas or a method analogous thereto.
  • the raw material compound in the production of the compound [I] of the present invention may be a commercially available compound, or a product produced according to a method known per se or a method analogous thereto, unless a specific production method is described.
  • the starting material compound and the target compound in each of the above steps can be used in an appropriate salt form.
  • Examples of such salts include those exemplified below as the salts of the compound [I] of the present invention.
  • the compound obtained in each step or a commercially available product is a free compound, it can be converted to the target salt by a method known per se.
  • the compound obtained in each step or a commercially available product is a salt, it can be converted into a free form or other desired type of salt by a method known per se.
  • the compound [I] of the present invention includes a pharmaceutically acceptable salt form thereof, and may form a salt with a base depending on the type of acid addition salt or substituent.
  • acids include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid; and methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid And organic acids such as malic acid and lactic acid.
  • bases examples include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate; and methylamine, diethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethanol And organic bases such as amine, diethanolamine, triethanolamine, ethylenediamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine, guanidine, pyridine, picoline, choline; and ammonium salts.
  • a salt may be formed with amino acids such as lysine, arginine, aspartic acid and glutamic acid.
  • the present invention also includes various hydrates and solvates of the compound [I] and salts thereof and polymorphic substances.
  • the compound [I] of the present invention includes compounds in which one or more atoms are substituted with one or more isotope atoms.
  • isotope atoms include deuterium ( 2 H), tritium ( 3 H), 13 C, 15 N, 18 O and the like.
  • Compound [I] of the present invention includes pharmaceutically acceptable prodrugs.
  • Substituents that are modified to form prodrugs include reactive functional groups such as —OH, —COOH, amino, and the like.
  • the modifying group of these functional groups may be appropriately selected from “substituents” in the present specification.
  • the compound [I] or a salt thereof of the present invention may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt.
  • a co-crystal or co-crystal salt is a crystalline substance composed of two or more unique solids at room temperature, each having different physical properties (eg, structure, melting point, heat of fusion, etc.). Means.
  • the cocrystal and the cocrystal salt can be produced by applying a known cocrystallization method.
  • Compound [I] and salts thereof of the present invention can be used for epilepsy (for example, partial seizures such as simple partial seizures, complex partial seizures or secondary generalized seizures; clonic seizures, tonic seizures, tonic clonic seizures, febrile seizures, From the group consisting of absence seizure (small seizure), myoclonic seizure, weakness seizure, Lennox-Gastaut syndrome, West syndrome (Depth epilepsy), Dravet syndrome and multidrug resistant seizure It has an excellent effect in the treatment, prevention and / or diagnosis of selected generalized seizures. Furthermore, the compound [I] and the salt thereof of the present invention have excellent characteristics for use as an active ingredient of pharmaceuticals. For example, there are few side effects, tolerability and stability (storage stability, metabolism). It has excellent characteristics in terms of stability and the like.
  • the above-mentioned medical preparation is obtained by formulating the compound [I] of the present invention or a salt thereof into a form of a normal medical preparation, and comprises the compound [I] of the present invention or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutically acceptable carrier include diluents or excipients such as commonly used fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surface active agents, and lubricants.
  • Such a medical preparation can be selected from various forms depending on the purpose of treatment. For example, tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, suppositories, injections ( Liquid, suspension, etc.).
  • a carrier used for forming into a tablet form a known carrier can be widely used, for example, an excipient such as lactose; a binder such as polyvinylpyrrolidone; a disintegrant such as starch; an absorption such as sodium lauryl sulfate. Accelerators; humectants such as glycerin and starch; adsorbents such as colloidal silicic acid; lubricants such as polyethylene glycol and the like.
  • an excipient such as lactose
  • a binder such as polyvinylpyrrolidone
  • a disintegrant such as starch
  • an absorption such as sodium lauryl sulfate.
  • Accelerators humectants such as glycerin and starch
  • adsorbents such as colloidal silicic acid
  • lubricants such as polyethylene glycol and the like.
  • the tablet can be a tablet with a normal tablet skin as required, for example, a sugar-coated tablet, a gelatin-encapsulated tablet, an enteric-coated tablet, a film-coated tablet, a double tablet, or a multilayer tablet.
  • the carrier used for forming into a pill form known ones can be widely used, and examples thereof include excipients such as glucose; binders such as gum arabic powder; disintegrants such as laminaran.
  • the carrier used for forming into a suppository form known ones can be widely used, and examples thereof include cocoa butter.
  • the solution, emulsion and suspension are preferably sterilized and isotonic with blood.
  • the diluent used for forming these liquids, emulsions and suspensions those widely used can be used, and examples thereof include water.
  • a sufficient amount of sodium chloride or the like may be included in the medical preparation to prepare an isotonic solution, and a normal solubilizing agent, buffering agent, soothing agent, etc. are further required.
  • preservatives, fragrances, flavors, sweeteners and other pharmaceuticals may be included.
  • the amount of the compound [I] of the present invention or a salt thereof contained in the medical preparation is not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range.
  • the compound [I] of the present invention is contained in the medical preparation.
  • the administration method of the medical preparation according to the present invention is not particularly limited, and may be administered according to various preparation forms, patient age, sex, disease state, and other conditions.
  • oral preparation forms for example, in the case of tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules, they may be administered orally.
  • injections they are administered alone or mixed with normal fluids such as glucose and amino acids and administered intravenously, and further, if necessary, alone intramuscularly, intradermally, subcutaneously or intraperitoneally.
  • a suppository it may be administered rectally.
  • the dosage of the above-mentioned medical preparation may be appropriately selected according to the usage, patient age, sex, disease severity, and other conditions, and is generally 0.01-100 kg, preferably 1-100 kg per day, 0.1 to 50 mg may be administered once to several times.
  • a dose smaller than the above range may be sufficient, or a dose exceeding the above range may be necessary.
  • the compound [I] or a salt thereof of the present invention can be used in combination with various therapeutic or prophylactic agents for diseases for which the above-mentioned compound [I] is considered effective.
  • the combination may be administered simultaneously or separately in succession or at desired time intervals.
  • the simultaneous administration preparation may be a compounding agent or may be separately formulated.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound [I] of the present invention or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • an agent for diagnosing, preventing and / or treating epilepsy and the like comprising the compound [I] of the present invention or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the compound [I] or a salt thereof of the present invention for diagnosing, preventing and / or treating epilepsy and the like.
  • a method for diagnosing, preventing and / or treating epilepsy and the like comprising administering an effective amount of the compound [I] of the present invention or a salt thereof to a human is provided.
  • the absolute configuration of the compound is determined by a known X-ray crystal structure analysis method (for example, Shigeru Oba and Shigenobu Yano, “Basic Course for Chemists 12 X-ray Crystal Structure Analysis” (1st edition, 1999)) Or historical rule of asymmetry epoxidation (Waldemar Adam, Rainer T. Fell, Chantu R. Saha-Moller and Cong-Gui Zhao: Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 397-401. Yuanming Zhu, Yong Tu, Hongwu Yu, Yian Shi: Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2437-2440).
  • a known X-ray crystal structure analysis method for example, Shigeru Oba and Shigenobu Yano, “Basic Course for Chemists 12 X-ray Crystal Structure Analysis” (1st edition, 1999)
  • historical rule of asymmetry epoxidation Wang, Rainer T. Fell, Chantu R. Saha-Moller and Cong-Gu
  • the reaction solution was concentrated, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and the resulting crystals were collected by filtration.
  • the obtained solid was dissolved in a 10% MeOH / DCM mixed solution, dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated. The obtained solid was washed with EtOH to obtain the target compound (5.67 g).
  • Example 1 (2-phenoxypyrimidin-5-yl) -5,6-dihydropyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione 2-phenoxypyrimidin-5-amine (1.00 g) and acrylic acid (1.10 mL) were dissolved in toluene (10 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 3 days. The reaction solution was concentrated, the residue was dissolved in acetic acid (10 mL), urea (642 mg) was added, and the mixture was heated to reflux for 2 days.
  • Example 2 [2- (2-Fluorophenoxy) pyrimidin-5-yl] -5,6-dihydropyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione 2- (2-Fluorophenoxy) pyrimidin-5-amine (1.00 g) and acrylic acid (0.67 mL) were dissolved in propionitrile (10 mL) and stirred at 110 ° C. for 2 days. The reaction solution was concentrated, the residue was dissolved in acetic acid (10 mL), urea (585 mg) was added, and the mixture was heated to reflux overnight.
  • Example 3 [2- (3-Fluorophenoxy) pyrimidin-5-yl] -5,6-dihydropyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione 2- (3-Fluorophenoxy) pyrimidin-5-amine (500 mg) and acrylic acid (0.50 mL) were dissolved in toluene (2.5 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. overnight. The reaction solution was concentrated, the residue was dissolved in acetic acid (2.5 mL), urea (293 mg) was added, and the mixture was heated to reflux for 2 days.
  • Example 4 (2-phenoxypyrimidin-5-yl) pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione 1- [2- (Methylthio) pyrimidin-5-yl] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (440 mg) was suspended in DCM (10 mL), and water-containing 77% MCPBA (1002 mg) was suspended. The mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. Dimethyl sulfide was added to the reaction solution and stirred, followed by concentration under reduced pressure. The residue was dissolved in DMF (4 mL), phenol (0.33 mL) and K 2 CO 3 (772 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • Example 5 [2- (3-Fluorophenoxy) pyrimidin-5-yl] -3-methyl-5,6-dihydropyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione 1- [2- (3-Fluorophenoxy) pyrimidin-5-yl] -5,6-dihydropyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (500 mg), K 2 CO 3 (343 mg) in DMF The suspension was suspended in 5 ml, methyl iodide (0.11 mL) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction solution and extracted with AcOEt.
  • Example 6 [2- (3-Fluoro-2-methylphenoxy) pyrimidin-5-yl] -5,6-dihydropyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione 1- [2- (dodecylsulfonyl) pyrimidin-5-yl] -5,6-dihydropyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (500 mg), 3-fluoro-2-methylphenol (193 mg) , K 2 CO 3 (244 mg) was suspended in DMF (7 mL), stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere, and then stirred at 80 ° C. for 3 hours.
  • Example 7 [2- (3-Ethylphenoxy) pyrimidin-5-yl] -5,6-dihydropyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione 1- [2- (3-Ethynylphenoxy) pyrimidin-5-yl] -5,6-dihydropyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (312 mg) mixed with EtOH / THF (5/5 mL) The mixture was dissolved in a solution, water-containing 10% Pd / C (108 mg) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 3 hr. The reaction solution was filtered through Celite, washed with AcOEt, and the filtrate was concentrated to obtain a crude product.
  • Example 8 [2- (Phenylthio) pyrimidin-5-yl] -5,6-dihydropyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione 1- [2- (Methylsulfonyl) pyrimidin-5-yl] -5,6-dihydropyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (224 mg), K 2 CO 3 (172 mg), thiophenol ( (0.10 mL) was suspended in DMF (5 mL), stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere, and then stirred at 70 ° C. for 10 hours. Water was added to the residue and extracted with AcOEt.
  • Audiogenic epilepsy seizure model The animal model used in this test has high clinical predictability, and is a phenotype of partial seizures (including secondary generalization) and generalized tonic-clonic seizures.
  • This study was reported by De Sarro et al. (Br J Pharmacol. 1988 Feb; 93 (2): 247-56. Anticonvulsant effects of some calcium entry blockers in DBA / 2 mice. De Sarro GB, Meldrum BS, Nistico G.) According to the same procedure.
  • the example compounds shown in Table 3 below were used as test compounds.
  • the following compound the compound of Example 5 of International Publication No.
  • test compound was suspended in 5% gum arabic / distilled water (w / v) and gavaged into male and female DBA / 2 mice (Japan SLC, 3 weeks old, 1 group of 8 patients) at a dose of 30 mg / kg. Administered. One hour later, the mouse was placed in a transparent acrylic cylinder with a diameter of 23 cm and a height of 30 cm, and after acclimatization for 30 seconds, a sound stimulus of 12.6 kHz, 100-110 dB was given for 1 minute or until a tonic seizure developed. .
  • the degree of seizure is 0: no seizure, 1: wild running, 2: clonic seizure, 3: tonic seizure, 4: respiratory arrest, and the largest of these points is recorded as seizure severity score did.
  • the seizure inhibition rate of each compound administration group was calculated by the following formula. The results are shown in Table 3.
  • MES maximum electric shock convulsion model
  • Test Example 3 Subcutaneous injection pentylenetetrazole model (scPTZ) This test is a test for evaluating the anticonvulsant action of a compound in the same manner as in Test Example 2).
  • the animal model used in this test is a phenotype of generalized absence seizure or myoclonic seizure, unlike the phenotype of Test Example 2).
  • the test compound was suspended in 5% gum arabic / distilled water (w / v) and gavaged to male ICR mice (Japan SLC, 5-6 weeks, 1 group, 5 cases) at a dose of 30 mg / kg. Administer.
  • Rotarod Test This test is a test for evaluating the cooperative movement disorder effect of a compound. Place male ICR mice (Japan SLC Co., Ltd., 5-6 weeks old, 8 cases per group) on a rotarod device (Muromachi Kikai Co., Ltd.) and do not fall for 2 minutes from a rod that rotates at a speed of 15 rpm. Train to walk. Test compounds are suspended in 5% gum arabic / distilled water (w / v) and administered by gavage to trained mice at a dose of 30 mg / kg.
  • the compound of the present invention exhibits anticonvulsant action in a plurality of model animals used for evaluation of antiepileptic drugs
  • antiepileptic drugs exhibiting a broad therapeutic spectrum (for example, simple partial seizures, Partial seizures such as complex seizures or generalized seizures; clonic seizures, tonic seizures, tonic clonic seizures, fever seizures, absence seizures (small seizures), myoclonic seizures, weakness seizures, Lennox-Gastaut syndrome, waist
  • the compound of the present invention is also useful as a diagnostic agent for epilepsy.

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Abstract

本発明は、てんかん等の治療、予防及び／又は診断に有効な、式［Ｉ］： ［式中、各記号は、明細書に記載のとおりである。］で表される新規ピリミジン化合物及びその塩並びにその医薬用途を提供する。

Description

ピリミジン化合物
　本発明は、ピリミジン化合物及びその塩に関する。本発明はまた、ピリミジン化合物又はその塩を有効成分とする、てんかん等の疾患の診断、予防及び／又は治療に有用な医薬にも関する。
　てんかん有病率は人口の約１％で、日本では約１００万人の患者が存在する一般的な神経疾患であり生涯罹患率は３～４％とされ、年間数万人がてんかんを発症していると推測される。当該患者の約７割は、既存の抗てんかん薬の服用で発作を抑制することができ、問題なく日常生活を送ることができるが、残りの３割のてんかん患者では発作を十分にコントロールすることができず、いつ起こるかわからない発作に不安を抱えている。既存の抗てんかん薬は、神経細胞の興奮－抑制の不均衡を正すことを目的としているが、至適用量以上の用量では平衡が妨害され、運動障害や、てんかん発作が誘導されうる。
　特許文献１は、てんかんの治療に有用な化合物としてジヒドロウラシル化合物を開示している。しかしながら、ジヒドロウラシルにピリミジンが結合した構造を有する化合物は、特許文献１には開示されていない。
国際公開第２００４／００９５５９号公報
　本発明の目的の一つは、てんかん等の治療、予防及び／又は診断に有効な新規ピリミジン化合物及びその塩並びにその医薬用途を提供することである。
　また、本発明の別の目的としては、てんかん発作を完全に抑制する用量においても、興奮－抑制の平衡を保ち、既存の抗てんかん薬に比べて幅広い治療スペクトラムを有する薬剤を提供することである。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、既存の抗てんかん薬に比べて幅広い治療スペクトラムを有する新規ピリミジン化合物の合成に成功した。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。
　すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
［１］　式［Ｉ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
［式中、
　環Ａは、フェニル、ナフチル又はピリジルであり；
　Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルであり；

　Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－であり；
　Ｒ３は、ハロ；Ｃ２－６アルキニル；ハロで置換されていてもよいＣ１－６アルキル；重水素又はハロで置換されていてもよいＣ１－６アルキル－Ｏ－；ハロで置換されていてもよいＣ１－６アルキル－Ｓ－；－ＣＮ；又はベンジル－Ｏ－であり；
　Ｌは、直接結合、Ｃ１－６アルキレン、－Ｏ－又は－Ｓ－であり；
　ｍ及びｎは、それぞれ０又は１であり；
　ｑは、０、１又は２であり、ｑが２の場合、Ｒ３は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す；
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007

は、一重結合又は二重結合を示す］
で表される化合物又はその塩。
［２］　環Ａが、フェニルであり；
　Ｌが、－Ｏ－であり；
　ｍ及びｎが、それぞれ０である、
上記［１］に記載の化合物又はその塩。
［３］　Ｒ３がハロ又はＣ１－６アルキルである、上記［１］～［２］のいずれかに記載の化合物又はその塩。
［４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
が、フェニル、モノハロフェニル、ジハロフェニル又は１個のハロと１個のＣ１－６アルキル基とで置換されたフェニルである、上記［１］～［３］のいずれかに記載の化合物又はその塩。
［５］　以下の化合物からなる群から選ばれた化合物又はその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010


［６］　有効成分としての上記［１］～［５］のいずれかに記載の化合物又はその塩と、薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
［７］　上記［１］～［５］のいずれかに記載の化合物又はその塩を含む、てんかんの治療、予防及び／又は診断用剤。
［８］　上記［１］～［５］のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分とする、てんかん（例えば、単純部分発作、複雑部分発作若しくは二次性全般化発作等の部分発作；間代発作、強直発作、強直間代発作、熱性発作、欠神発作（小発作）、ミオクロニー発作、脱力発作、レノックス・ガストー症候群、ウエスト症候群（点頭てんかん）、ドラベ症候群及び多剤耐性発作等からなる群から選ばれた全般発作）の治療、予防及び／又は診断用医薬組成物。
［９］　有効量の上記［１］～［５］のいずれかに記載の化合物又はその塩をヒトに投与することを特徴とする、てんかん（例えば、単純部分発作、複雑部分発作若しくは二次性全般化発作等の部分発作；間代発作、強直発作、強直間代発作、熱性発作、欠神発作（小発作）、ミオクロニー発作、脱力発作、レノックス・ガストー症候群、ウエスト症候群（点頭てんかん）、ドラベ症候群及び多剤耐性発作等からなる群から選ばれた全般発作）の治療、予防及び／又は診断方法。
［１０］　てんかん（例えば、単純部分発作、複雑部分発作若しくは二次性全般化発作等の部分発作；間代発作、強直発作、強直間代発作、熱性発作、欠神発作（小発作）、ミオクロニー発作、脱力発作、レノックス・ガストー症候群、ウエスト症候群（点頭てんかん）、ドラベ症候群及び多剤耐性発作等からなる群から選ばれた全般発作）の治療、予防及び／又は診断に使用するための上記［１］～［５］のいずれかに記載の化合物又はその塩。
［１１］　てんかん（例えば、単純部分発作、複雑部分発作若しくは二次性全般化発作等の部分発作；間代発作、強直発作、強直間代発作、熱性発作、欠神発作（小発作）、ミオクロニー発作、脱力発作、レノックス・ガストー症候群、ウエスト症候群（点頭てんかん）、ドラベ症候群及び多剤耐性発作からなる群から選ばれた全般発作）の治療、予防及び／又は診断するための医薬の製造における上記［１］～［５］のいずれかに記載の化合物又はその塩の使用。
　本発明の化合物及びその塩は、てんかん等の治療、予防及び／又は診断において優れた効果を有する。また、本発明の化合物及びその塩は、医薬品の有効成分として使用するのに優れた特徴を有しており、例えば、副作用が少なく、忍容性、安定性（保存安定性、代謝安定性など）などの点において優れた特徴も有している。更に、本発明の化合物及びその塩は、既存の抗てんかん薬に比べて幅広い治療スペクトラムを有する。
　本明細書中で用いる語句及び用語について、以下に詳述する。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル」の例としては、炭素数１～６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を含み、その具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、3-メチルペンチル等を例示できる。
　「ハロ」の例としては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられ、好ましくはフッ素、塩素又は臭素が挙げられる。より好ましい例はフッ素又は塩素である。
　「Ｃ２－６アルキニル」の例としては、炭素数２～６の直鎖又は分枝鎖状アルキニル基を含み、その具体例としては、エチニル、(1-又は2-)プロピニル、1-メチル-（1-又は2-）プロピニル、1-エチル-(1-又は2-)プロピニル、(1-、2-又は3-)ブチニル、(1-、2-、3-又は4-)ペンチニル、(1-、2-、3-、4-又は5-)ヘキシニル基等を例示できる。
　「ハロで置換されていてもよいＣ１－６アルキル」の例としては、１～４個のハロで置換されていてもよい炭素数１～６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を含み、その具体例としては、メチル、エチル、n-プロピル，イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ-ヘキシル、イソヘキシル、3-メチルペンチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、ジブロモメチル、2-クロロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、3-クロロプロピル、2,3-ジクロロプロピル、4,4,4-トリクロロブチル、4-フルオロブチル、5-クロロペンチル、3-クロロ-2-メチルプロピル、5-ブロモヘキシル、5,6-ジブロモヘキシル、1,1,2,2-テトラフルオロエチル基等を例示できる。
　「Ｃ１－６アルキレン」の例としては、炭素数１～６の直鎖又は分枝鎖状アルキレン基を含み、その具体例としては、メチレン、エチレン、1-メチルエチレン、2-メチルエチレン、トリメチレン、2-メチルトリメチレン、2,2-ジメチルトリメチレン、1-メチルトリメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、ジメチルメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等を例示できる。
　本明細書において定義される各基は、例えば－Ｏ－、－ＣＯ－、－ＣＯＯ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－Ｏ－ＣＯ－等のリンカーを介して適宜別の基に結合してもよい。
　本発明の一般式［Ｉ］で表される化合物（以下、「本発明の化合物［Ｉ］」と称する。）における各置換基について、以下に説明する。
　本発明の化合物［Ｉ］における環Ａは、フェニル、ナフチル又はピリジルであり、好ましくはフェニルである。
　本発明の化合物［Ｉ］におけるＲ１は、Ｃ１－６アルキルであり、好ましくはメチルである。
　本発明の化合物［Ｉ］におけるＲ２は、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－であり、好ましくはメトキシである。
　本発明の化合物［Ｉ］におけるＲ３は、ハロ；Ｃ２－６アルキニル；ハロで置換されていてもよいＣ１－６アルキル；重水素又はハロで置換されていてもよいＣ１－６アルキル－Ｏ－；ハロで置換されていてもよいＣ１－６アルキル－Ｓ－；－ＣＮ；又はベンジル－Ｏ－であり、好ましくはハロ又はＣ１－６アルキルであり、更に好ましくはハロであり、特に好ましくはフッ素である。
　本発明の化合物［Ｉ］におけるＬは、直接結合、Ｃ１－６アルキレン、－Ｏ－又は－Ｓ－であり、好ましくは－Ｏ－である。
　本発明の化合物［Ｉ］におけるｎは、０又は１であり、好ましくは０である。
　本発明の化合物［Ｉ］におけるｍは、０又は１であり、好ましくは０である。
　本発明の化合物［Ｉ］におけるｑは、０、１又は２であり、ｑが２の場合、Ｒ３は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す。好ましくはｑは１である。
　本発明の化合物［Ｉ］における
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
は、一重結合又は二重結合であり、好ましくは一重結合である。
　本発明の化合物［Ｉ］は、上記置換基に関する選択肢の提示及び好ましい態様は、これらが矛盾のない組合せである限り、これらの全ての組合せの態様を含む。
　本発明の化合物［Ｉ］の好ましい態様を以下に示す。
（１）式［Ｉ］中、環Ａが、フェニルであり、Ｌが、－Ｏ－であり、ｍ及びｎが、それぞれ０であるもの。
（２）式［Ｉ］中、Ｒ３がハロ又はＣ１－６アルキルであるもの。
（３）式［Ｉ］中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
が、フェニル、モノハロフェニル、ジハロフェニル又は１個のハロと１個のＣ１－６アルキル基とで置換されたフェニルであるもの。
　また、本発明において、以下の化合物からなる群から選ばれた化合物又はその塩が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
　本明細書において、本発明の化合物、方法及び組成物の異なる特徴に関する好ましい態様及び選択肢の提示は、これらが組合せ可能であって矛盾のない限り、当該異なる特徴についての好ましい態様及び選択肢の組合せの提示も含む。
　以下、本発明の化合物［Ｉ］の製造法について説明する。本発明の化合物［Ｉ］は、例えば下記に示す製造方法に基づき製造することができる。下記に示す製造方法は例示であって、化合物［Ｉ］の製造方法はこれらに限定されない。
　以下の反応式において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アミド化反応、エーテル化反応、求核置換反応、付加反応、酸化反応、還元反応等を行う場合、これらの反応は、自体公知の方法に従って行われる。このような方法としては、例えば、実験化学講座（第５版、日本化学会編、丸善株式会社）、オーガニック・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS）第２版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS, INC.）1989年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations）VCH Publishers Inc.，1989年刊、ウッツ（P.G.M.Wuts)及びグリーン（T.W.Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」(第4版、2006年）等に記載の方法等が挙げられる。
反応式－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015


（式中、各記号は上記と同義である。）
　上記反応式－１で示される反応により、本発明の化合物［Ｉ］に含まれる化合物［Ia］を製造することができる。具体的には、化合物［II］のアミノ基に化合物［III］（アクリル酸）を1,4-付加し、次いで、生成物のアミノ基を、尿素を用いてウレア誘導体に変換し、環化（分子内アミド化）することによって化合物［Ia］を製造することができる。
　上記反応に使用する「溶媒」としては、反応に不活性な溶媒であればよく、例えば、水、エーテル（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル）、ハロ炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、Ｃ１－６アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）、極性溶剤（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N-メチルピロリジン（NMP）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル）が挙げられる。これらの溶媒は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
　上記反応に使用する「酸」としては、例えば、無機酸、有機酸等が挙げられる。「無機酸」の例としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等が挙げられる。「有機酸」の例としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、10-カンファースルホン酸等が挙げられる。
　他の反応条件（反応温度、反応時間等）は、自体公知の1,4-付加反応、アミド化反応に基づいて適宜決定することができる。
反応式－２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016


（式中、Ｘは脱離基であり、Ｌ１は－Ｏ－、－Ｓ－又はＣ１－６アルキレンであり、他の記号は上記と同義である。）
　上記反応式－２で示される反応により、本発明の化合物［Ｉ］に含まれる化合物［Ib］を製造することができる。具体的には、化合物［Ｖ］の脱離基Ｘを脱離させ、化合物［IV］と置換することによって化合物［Ib］を製造することができる。
　上記反応に使用する「脱離基」としては、例えば、ハロ、Ｃ１－１８アルカンスルホニル基、Ｃ１－６アルカンスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アラルキルスルホニルオキシ、トリハロメタンスルホニルオキシ、スルホニオ、トルエンスルホキシ等を例示できる。本反応における好ましい脱離基としては、ハロが挙げられる。
　上記「ハロ」の例としては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられる。
　「Ｃ１－１８アルカンスルホニル」の例としては、炭素数１～１８の直鎖又は分枝鎖状アルカンスルホニル基を含み、その具体例としては、メタンスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタンスルホニル、シクロヘキサンスルホニル、ドデカンスルホニル、オクタデカンスルホニル基等を例示できる。
　「Ｃ１－６アルカンスルホニルオキシ」の例としては、炭素数１～６の直鎖又は分枝鎖状アルカンスルホニルオキシを含み、その具体例としては、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、n-プロパンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキシ、n-ブタンスルホニルオキシ、tert-ブタンスルホニルオキシ、n-ペンタンスルホニルオキシ、n-ヘキサンスルホニルオキシ基等を例示できる。
　「アリールスルホニルオキシ」の例としては、フェニル環上に置換基として炭素数１～６の直鎖又は分枝鎖状アルキル、炭素数１～６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ、ニトロ及びハロなる群より選ばれた基を１～３個有することのあるフェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ基等を含む。上記「置換基を有することのあるフェニルスルホニルオキシ」の具体例としては、フェニルスルホニルオキシ、4-メチルフェニルスルホニルオキシ、2-メチルフェニルスルホニルオキシ、4-ニトロフェニルスルホニルオキシ、4-メトキシフェニルスルホニルオキシ、2-ニトロフェニルスルホニルオキシ、3-クロロフェニルスルホニルオキシ基等を例示できる。上記「ナフチルスルホニルオキシ」の具体例としては、α-ナフチルスルホニルオキシ、β-ナフチルスルホニルオキシ基等を例示できる。
　「アラルキルスルホニルオキシ」の例としては、例えば、フェニル環上に置換基として炭素数１～６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、炭素数１～６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基、ニトロ及びハロなる群より選ばれた基を１～３個有することのあるフェニルで置換された炭素数１～６の直鎖又は分枝鎖状アルカンスルホニルオキシ、ナフチルで置換された炭素数１～６の直鎖又は分枝鎖状アルカンスルホニルオキシ等を含む。上記「フェニルで置換されたアルカンスルホニルオキシ」の具体例としては、ベンジルスルホニルオキシ、2-フェニルエチルスルホニルオキシ、4-フェニルブチルスルホニルオキシ、4-メチルベンジルスルホニルオキシ、2-メチルベンジルスルホニルオキシ、4-ニトロベンジルスルホニルオキシ、4-メトキシベンジルスルホニルオキシ、3-クロロベンジルスルホニルオキシ基等を例示できる。上記「ナフチルで置換されたアルカンスルホニルオキシ」の具体例としては、α-ナフチルメチルスルホニルオキシ、β-ナフチルメチルスルホニルオキシ基等を例示できる。
　「ペルハロアルカンスルホニルオキシ」としては、具体的にはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を例示できる。
　「スルホニオ」としては、具体的には、ジメチルスルホニオ、ジエチルスルホニオ、ジプロピルスルホニオ、ジ(2-シアノエチル)スルホニオ、ジ(2-ニトロエチル)スルホニオ、ジ-(アミノエチル)スルホニオ、ジ(2-メチルアミノエチル)スルホニオ、ジ-(2-ジメチルアミノエチル)スルホニオ、ジ-(2-ヒドロキシエチル)スルホニオ、ジ-(3-ヒドロキシプロピル)スルホニオ、ジ-(2-メトキシエチル)スルホニオ、ジ-(2-カルバモイルエチル)スルホニオ、ジ-(2-カルバモイルエチル)スルホニオ、ジ-(2-カルボキシエチル)スルホニオ、ジ-(2-メトキシカルボニルエチル)スルホニオ又はジフェニルスルホニオ基等を例示できる。
　上記反応に使用する「溶媒」としては、反応に不活性な溶媒であればよく、例えば、水、エーテル（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル）、ハロ炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、Ｃ１－６アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）、極性溶剤（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N-メチルピロリジン（NMP）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル）が挙げられる。これらの溶媒は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
　上記反応に使用する「塩基」としては、例えば、無機塩基、有機塩基等が挙げられる。「無機塩基」の例としては、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、アルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）等が挙げられる。「有機塩基」の例としては、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン）、ピコリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン等が挙げられる。
　他の反応条件（反応温度、反応時間等）は、自体公知の求核反応に基づいて適宜決定することができる。
　上記反応式における各反応において、生成物は反応液のまま、又は粗生成物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段により容易に精製することもできる。通常の分離手段としては、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーが挙げられる。
　上記各工程における出発原料化合物、中間体化合物及び目的化合物並びに本発明の化合物［Ｉ］には、幾何異性体、立体異性体、光学異性体及び互変異性体が含まれる。各種異性体は一般的な光学分割法により分離できる。また、適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。
　本発明の化合物［Ｉ］は、上記の各反応式にて示された合成方法又はそれに準ずる方法により製造することができる。
　本発明の化合物［Ｉ］の製造における原料化合物は具体的製法を述べない場合、市販のものを用いてもよく、自体公知の方法又はそれに準ずる方法に従って製造したものを用いてもよい。
　上記各工程における出発原料化合物及び目的化合物を適切な塩形態で使用することができる。このような塩としては、下記に本発明の化合物［Ｉ］の塩として例示されるものと同様のものが挙げられる。
　各工程で得られた化合物又は市販品が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。各工程で得られた化合物又は市販品が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体又は目的とする他の種類の塩に変換することができる。
　また、本発明の化合物［Ｉ］には、その医薬的に許容される塩の形態が含まれ、酸付加塩又は置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる「酸」の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸；及びメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、乳酸等の有機酸等が挙げられる。かかる「塩基」の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基；及びメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン等の有機塩基；及びアンモニウム塩等が挙げられる。また、例えばリジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸と塩を形成してもよい。
　本発明は、化合物［Ｉ］及びその塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
　本発明の化合物［Ｉ］には、１つ又は複数の原子を１つ又は複数の同位体原子で置換された化合物が含まれる。同位体原子の例としては重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）、１３Ｃ、１5Ｎ、１８Ｏ等が挙げられる。
　本発明の化合物［Ｉ］には、薬学的に許容されるプロドラッグも含まれる。プロドラッグを形成するために修飾される置換基としては、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、アミノ等の反応性官能基が挙げられる。これらの官能基の修飾基は、本明細書における「置換基」から適宜選択してもよい。
　本発明の化合物［Ｉ］又はその塩としては、薬学的に許容され得る共結晶又は共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶又は共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱など）を持つ、室温で２種若しくはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶及び共結晶塩は、公知の共結晶化法を適用して製造することができる。
　本発明の化合物［Ｉ］及びその塩は、てんかん（例えば、単純部分発作、複雑部分発作若しくは二次性全般化発作等の部分発作；間代発作、強直発作、強直間代発作、熱性発作、欠神発作（小発作）、ミオクロニー発作、脱力発作、レノックス・ガストー（Lennox-Gastaut）症候群、ウエスト（West）症候群（点頭てんかん）、ドラベ（Dravet）症候群及び多剤耐性発作等からなる群から選ばれた全般発作）の治療、予防及び／又は診断において優れた効果を有する。更に、本発明の化合物［Ｉ］及びその塩は、医薬品の有効成分として使用するのに優れた特徴を有しており、例えば、副作用が少なく、忍容性、安定性（保存安定性、代謝安定性など）などの点において優れた特徴も有している。
　次に、本発明の化合物［Ｉ］又はその塩を有効成分として含有する医療製剤（以下、「医薬組成物」ともいう）について説明する。
　上記医療製剤は、本発明の化合物［Ｉ］又はその塩を通常の医療製剤の形態に製剤化したものであって、本発明の化合物［Ｉ］又はその塩と、薬学的に許容される担体とを用いて調製される。当該担体としては、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤又は賦形剤が挙げられる。
　このような医療製剤としては、治療目的に応じて種々の形態の中から選択でき、例えば錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。
　錠剤の形態に成形する際に用いられる担体としては、公知のものを広く使用でき、例えば、乳糖等の賦形剤；ポリビニルピロリドン等の結合剤；デンプン等の崩壊剤；ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；コロイド状ケイ酸等の吸着剤；ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が挙げられる。
　更に、錠剤は、必要に応じて通常の錠皮を施した錠剤、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
　丸剤の形態に成形する際に用いられる担体としては、公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ糖等の賦形剤；アラビアゴム末等の結合剤；ラミナラン等の崩壊剤等が挙げられる。
　坐剤の形態に成形する際に用いられる担体としては、公知のものを広く使用でき、例えば、カカオ脂等が挙げられる。
　注射剤として調製される場合は、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましい。これらの液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形する際に用いられる希釈剤としては、公知のものを広く用いられているものを使用することができ、例えば、水等が挙げられる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに十分な量の食塩等を医療製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を、更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有させてもよい。
　医療製剤中に含有される本発明の化合物［Ｉ］又はその塩の量は、特に限定されず広い範囲内から適宜選択することができるが、通常、医療製剤中に本発明の化合物［Ｉ］又はその塩を１～７０重量％含有させるのが好ましい。
　本発明に係る医療製剤の投与方法としては特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の状態、その他の条件に応じた方法で投与してもよい。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与してもよい。また、注射剤の場合には、単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内に投与したり、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内に投与することができる。坐剤の場合には、直腸内に投与してもよい。
　上記医療製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、その他の条件に応じて適宜選択すればよく、通常、１日あたり体重1 kgに対して0.01～100 mg、好ましくは0.1～50 mgを１回～数回に分けて投与してもよい。
　上記投与量は、種々の条件で変動するので、上記範囲より少ない投与量で充分な場合もあるし、また上記範囲を超えた投与量が必要な場合もある。
　本発明の化合物［Ｉ］又はその塩は、前述の化合物［Ｉ］が有効と考えられる疾患の種々の治療又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続してもしくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
　本発明のある態様において、本発明の化合物［Ｉ］又はその塩及び薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物が提供される。
　別の態様において、本発明の化合物［Ｉ］又はその塩及び薬学的に許容可能な担体を含む、てんかん等を診断、予防及び／又は治療するための剤が提供される。
　更に別の態様において、てんかん等を診断、予防及び／又は治療するための本発明の化合物［Ｉ］又はその塩が提供される。
　更に別の態様において、てんかん等の診断薬、予防薬及び／又は治療薬の製造における本発明の化合物［Ｉ］又はその塩の使用が提供される。
　更に別の態様において、有効量の本発明の化合物［Ｉ］又はその塩をヒトに投与することを特徴とする、てんかん等を診断、予防及び／又は治療する方法が提供される。
　本発明は、更に以下の試験例、参考例及び実施例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　本明細書において、以下の略語を用いることがある。
REX：参考例番号
EX：実施例番号
STR：構造式（式中、「Chiral」で示される構造は絶対配置を示す）
RProp：製造方法（数字は、その数字を参考例番号として有する参考例化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したことを示す）
Prop：製造方法（数字は、その数字を実施例番号として有する実施例化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したことを示す）
Data：物性データ（NMR1:ジメチルスルホキシド-d6中の1H-NMRにおけるδ(ppm)；NMR2:CDCl3中の1H-NMRにおけるδ(ppm)）
Ph：フェニル
9-BBN：9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
n-BuLi：n-ブチルリチウム
CDI：1,1’-カルボニルジイミダゾール
DBU：1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン
DCC：ジシクロヘキシルカルボジイミド
DEAD：ジエチルアゾジカルボキシラート
DIBAL：水素化ジイソブチルアルミニウム
DIBOC：ジ-t-ブチル　ジカルボナート
DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン
DMAP：4-(ジメチルアミノ)ピリジン
DPPA：ジフェニルリン酸アジド
HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
KOtBu：カリウムt-ブトキシド
KOH：水酸化カリウム
LAH：水素化アルミニウムリチウム
LDA：リチウムジイソプロピルアミド
LHMDS：リチウムヘキサメチルジシラジド
LiOH：水酸化リチウム
MCPBA：m-クロロ過安息香酸
NaH：水素化ナトリウム
NaOH：水酸化ナトリウム
Pd/C：パラジウム担持炭素
PEG：ポリエチレングリコール
TEA：トリエチルアミン
TFA：トリフルオロ酢酸
WSC：3-エチル-1-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ZCl：クロロ蟻酸ベンジル
DCE：1,2-ジクロロエタン
DME：ジメトキシエタン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
AcOEt：酢酸エチル
EtOH：エタノール
IPA：2-プロパノール
MeCN：アセトニトリル
MeOH：メタノール
MEK：2-ブタノン
NMP：N-メチルピロリドン
THF：テトラヒドロフラン
DCM：ジクロロメタン
AcOH：酢酸
HCl：塩酸
PPTS：ピリジニウム　p-トルエンスルホナート
BBr3：三臭化ホウ素
Et2O：ジエチルエーテル
Hexane：n-ヘキサン
IPE：ジイソプロピルエーテル
NaOtBu：ナトリウムt-ブトキシド
DHP：3,4-ジヒドロ-2H-ピラン
NCS：N-クロロスクシンイミド
DMA：N,N-ジメチルアセトアミド
K3PO4：リン酸三カリウム
Cs2CO3：炭酸セシウム
K2CO3：炭酸カリウム
NaBH4：水素化ホウ素ナトリウム
KHCO3：炭酸水素カリウム
NaHCO3：炭酸水素ナトリウム
AcONa：酢酸ナトリウム
　以下の実施例中の「室温」は通常約10℃から約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
　1HNMR（プロトン核磁気共鳴スペクトル）は室温におけるフーリエ変換型NMR（Bruker AVANCE 300（300MHz）、Bruker AVANCE 500（500MHz）、Bruker AVANCE III 400（400MHz）及びBruker AVANCE III 500（500MHz）の何れか）で測定した。
　シリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一において、塩基性と記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。
　化合物の絶対配置は、公知のX線結晶構造解析法（例えば大場茂及び矢野重信著、「化学者のための基礎講座12　X線結晶構造解析」(第1版、1999年）)により決定、又は史不斉エポキシ化の経験則（Waldemar Adam, Rainer T. Fell, Chantu R. Saha-Moller and Cong-Gui Zhao : Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 397-401.  Yuanming Zhu, Yong Tu, Hongwu Yu, Yian Shi :Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2437-2440）から推定した。
［参考例］
参考例１
5-ニトロ-2-フェノキシピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
　フェノール(6.61 mL)、K2CO3(12.99 g)をDMF(80 mL)に懸濁させた後、2-クロロ-5-ニトロピリミジン(10 g)を加え室温で終夜撹拌した。反応溶液に水を加え生じた固体を水洗して目的化合物(6.55 g)を得た。
NMR2; 7.17-7.24(2H, m), 7.31-7.39(1H, m), 7.45-7.53(2H, m), 9.33(2H, s).
参考例２
2-フェノキシピリミジン-5-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018

　5-ニトロ-2-フェノキシピリミジン(7.45 g)、50％含水10％Pd/C(3 g)をEtOH(100 mL)に懸濁させ水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過、ろ液を濃縮し、得られた固体をIPEで洗浄して目的化合物(4.73 g)を得た。
NMR2; 3.50(2H, brs), 7.13-7.24(3H, m), 7.35-7.45(2H, m), 8.07(2H, s).
参考例３
2-(2-フルオロフェノキシ)-5-ニトロピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019

　o-フルオロフェノール(6.71 mL)、K2CO3(12.99 g)をDMF(100 mL)に懸濁させた後、2-クロロ-5-ニトロピリミジン(10 g)を加え室温で8時間撹拌した。反応溶液に水を加え生じた固体を水洗して目的化合物(13.67g)を得た。
NMR2; 7.20-7.38(4H, m), 9.33(2H, s).
参考例４
2-(2-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020

　2-(2-フルオロフェノキシ)-5-ニトロピリミジン(13.67 g)、50％含水10％Pd/C(3 g)をEtOH(130 mL)に懸濁させ水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過、ろ液を濃縮し、得られた固体をIPEで洗浄して目的化合物(8.25 g)を得た。
NMR2; 3.51(2H, brs), 7.13-7.30(4H, m), 8.05(2H, s).
参考例５
2-(3-フルオロフェノキシ)-5-ニトロピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021

　m-フルオロフェノール(5.45 mL)、K2CO3(10.40 g)をDMF(80 mL)に懸濁させた後、2-クロロ-5-ニトロピリミジン(8 g)を加え室温で終夜撹拌した。残渣に水を加えAcOEtにて抽出した。有機層を分取、水、飽和食塩水洗後、硫酸ナトリウムにて乾燥、濃縮して目的化合物(8.63 g)を得た。
NMR2; 6.93-7.12(3H, m), 7.38-7.48(1H, m), 9.34(2H, s).
参考例６
2-(3-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
　2-(3-フルオロフェノキシ)-5-ニトロピリミジン(8.65 g)、50％含水10％Pd/C(3 g)をEtOH(100 mL)に懸濁させ水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過、ろ液を濃縮し粗生成物を得た。粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィー（DCM/AcOEt=10:1→1:1)にて精製後、得られた固体をHexaneで洗浄して目的化合物(3.77 g)を得た。
NMR2; 3.55(2H, brs), 6.86-7.00(3H, m), 7.30-7.39(1H, m), 8.08(2H, s).
参考例７
1-[2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
　5-ブロモ-2-(メチルチオ)ピリミジン(2.77 g)、ウラシル(2.27 g)、ヨウ化銅(0.257 g)、ピコリン酸(0.33 g)、K3PO4(5.73 g)の混合物をDMSO(30 mL)に懸濁させ窒素雰囲気下150℃で終夜撹拌した。反応溶液にクエン酸水溶液を加えAcOEtにて抽出した。有機層を分取、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィー（Hexane:AcOEt=10:1→0:1)にて精製し、目的化合物 (577 mg)を得た。
NMR1; 2.56(3H, s), 5.77(1H, d, J=7.9Hz), 7.80(1H, d, J=7.9Hz), 8.76(2H, s), 11.62(1H, brs).
参考例８
2-(ドデシルチオ)-5-ニトロピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
　ドデシルメルカプタン(24.77 mL)をDMF(150 mL)に溶解させ0℃に冷却後、60％NaH(4.14 g)を加えて10分間撹拌後、2-クロロ-5-ニトロピリミジン(15 g)を加えて0℃で1時間撹拌した。反応溶液に水を加え、生じた固体を水洗して目的化合物(26.01 g)を得た。
NMR2; 0.88(3H, t, J=7.0Hz), 1.18-1.38(16H, m), 1.38-1.50(2H, m), 1.64-1.76(2H, m), 3.23(2H, t, =7.5Hz), 9.23(2H, s).
参考例９
2-(ドデシルチオ)ピリミジン-5-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
　2-(ドデシルチオ)-5-ニトロピリミジン(26.01 g)をEtOH(250 mL)に溶解し、塩化アンモニウム(25.6 g)水溶液(100 mL)、亜鉛粉末(52.2 g)を加えて５時間還流撹拌した。反応溶液にAcOEtを加えて終夜撹拌後、反応溶液をセライト濾過、ろ液を濃縮した。残渣に水を加えAcOEtにて抽出した。有機層を分取、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィー（Hexane:AcOEt=4:1→1:1)にて精製後、Hexaneにて洗浄して目的化合物(20.17 g)を得た。
NMR2; 0.88(3H, t, J=7.0Hz), 1.15-1.40(16H, m), 1.40-1.51(2H, m), 1.62-1.81(2H, m), 3.10(2H, t, J=7.4Hz), 3.49(2H, brs), 8.08(2H, s).
参考例１０
1-[2-(ドデシルチオ)ピリミジン-5-イル]-5,6-ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
　2-(ドデシルチオ)ピリミジン-5-アミン(11 g)をトルエン(100 mL)に溶解させ、アクリル酸(3.83 mL)を加え110℃で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸(100 mL)に溶解させ、尿素(3.35 g) を加え110℃で2日間撹拌した。反応溶液を濃縮し、飽和重曹水で中和、生じた結晶をろ取した。得られた固体を10％ MeOH/DCM混合溶液に溶解し硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、ろ液を濃縮した。得られた固体をEtOHで洗浄して目的化合物(5.67 g)を得た。
NMR2; 0.88(3H, t, J=7.0Hz), 1.17-1.38(16H, m), 1.38-1.50(2H, m), 1.68-1.79(2H, m), 2.89(2H, t, J=6.7Hz), 3.14(2H, t, J=7.4Hz), 3.88(2H, t, J=6.7Hz), 7.48(1H, brs), 8.52(2H, s).
参考例１１
1-[2-(ドデシルスルホニル)ピリミジン-5-イル]-5,6-ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027
　1-[2-(ドデシルチオ)ピリミジン-5-イル]-5,6-ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(7.17 g)をDCM (80 mL)に懸濁させ冷却後、含水77％MCPBA(10.23 g)を加えた後、室温で終夜撹拌した。反応溶液にジメチルスルフィドを加えて撹拌後、飽和重曹水を加えDCMを減圧留去した。得られた固体を水洗して目的化合物(7.15 g)を得た。
NMR1; 0.85(3H, t, J=7.1Hz), 1.15-1.45(18H, m), 1.60-1.73(2H, m), 2.78(2H, t, J=6.6Hz), 3.53-3.61(2H, m), 4.01(2H, t, J=6.6Hz), 9.08(2H, s), 10.83(1H, brs).
参考例１２
1-[2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル]-5,6-ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028
　2-(メチルチオ)ピリミジン-5-アミン(4.61 g)を水(25 mL)に懸濁させアクリル酸(4.48 mL)を加えて窒素置換し70℃で２日間攪拌した。反応溶液を濃縮し残渣を酢酸(25 mL)に溶解させ、尿素(2.94 g)を加えて90℃で3日間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣に飽和重曹水を加えて中和、AcOEtにて抽出した。有機層を分取、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィー（Hexane:AcOEt=4:1→0:1)にて精製後、EtOHにて洗浄して目的化合物(478 mg)を得た。
NMR2; 2.58(3H, s), 2.90(2H, t, J=6.7Hz), 3.89(2H, t, J=6.7Hz), 7.61(1H, brs), 8.54(2H, s).
参考例１３
1-[2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-イル]-5,6-ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029
　1-[2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル]-5,6-ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(520 mg)をDCM(10 mL)に懸濁させ含水77％MCPBA(1174 mg)を加え窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応溶液にジメチルスルフィドを加えて撹拌後、固体をDCMで洗浄して目的化合物(449 mg)を得た。
NMR1; 2.78(2H, t, J=6.6Hz), 3.42(3H, s), 4.01(2H, t, J=6.6Hz), 9.08(2H, s), 10.82(1H, brs).
参考例１４
ジエチル 2-(5-ニトロピリミジン-2-イル)-2-フェニルマロネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000030
　ジエチルフェニルマロネート(21.64 mL)をDMF(100 mL)溶液に懸濁させ氷冷後、60％NaH(4.01 g)を加えて30分間撹拌した後、2-クロロ-5-ニトロピリミジン(8.0 g)を加えて80℃で1時間撹拌した。反応溶液に水を加えAcOEtにて抽出した。有機層を分取、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィー（Hexane:AcOEt=95:5→75:25)にて精製し、目的化合物(10.04 g)を得た。
NMR2; 1.29(6H, t, J=7.1Hz), 4.37(4H, q, J=7.1Hz), 7.31-7.40(3H, m), 7.43-7.50(2H, m), 9.46(2H, s).
参考例１５
2-ベンジルピリミジン-5-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031
　ジエチル2-(5-アミノピリミジン-2-イル)-2-フェニルマロネート(1.13 g)をエチレングリコール(10 mL)に溶解させ5M NaOH水溶液(3.43 mL)を加えて120℃で2日間撹拌した。反応溶液にクエン酸水溶液を加え中和しAcOEtにて抽出した。有機層を分取、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィー（Hexane:AcOEt=1:1→0:1)にて精製し、目的化合物(502 mg)を得た。
NMR2; 3.59(2H, brs), 4.18(2H, s), 7.16-7.24(1H, m), 7.26-7.35(4H, m), 8.14-8.19(2H, m).
　参考例１及び２と同様にして、参考例１６～３２の化合物を、それぞれ製造した。　参考例１６～３２の化合物の構造式及び物理化学的データを表１－１及び１－２にそれぞれ示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
［実施例］
実施例１
1-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-5,6-ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000034
　2-フェノキシピリミジン-5-アミン(1.00 g)、アクリル酸(1.10 mL)をトルエン(10 mL)に溶解させ、80℃で3日間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸(10 mL)に溶解させ、尿素(642 mg)を加えて2日間加熱還流した。反応溶液を濃縮し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィー（AcOEt/MeOH=1:0→9:1)にて精製後、得られた固体をEtOHにて洗浄して目的化合物(233 mg)を得た。
NMR2; 2.90(2H, t, J=6.7Hz), 3.88(2H, t, J=6.7Hz), 7.17-7.24(2H, m), 7.26-7.33(1H, m), 7.40-7.49(2H, m), 7.54(1H, brs), 8.55(2H, s).
実施例２
1-[2-(2-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-イル]-5,6-ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000035
　2-(2-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-アミン(1.00 g)、アクリル酸(0.67 mL)をプロピオニトリル(10 mL)に溶解させ、110℃で2日間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸(10 mL)に溶解させ、尿素(585 mg)を加えて終夜加熱還流した。反応溶液を濃縮し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィー（Hexane/AcOEt=1:1→0:1)にて精製後、得られた固体をEtOHにて洗浄して目的化合物(289 mg)を得た。
NMR2; 2.90(2H, t, J=6.7Hz), 3.89(2H, t, J=6.7Hz), 7.12-7.34(4H, m), 7.59(1H, brs), 8.55(2H, s).
実施例３
1-[2-(3-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-イル]-5,6-ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000036
　2-(3-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-アミン(500 mg)、アクリル酸(0.50 mL)をトルエン(2.5 mL)に溶解させ、80℃で終夜攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸(2.5 mL)に溶解させ、尿素(293 mg)を加えて2日間加熱還流した。反応溶液を濃縮し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィー（DCM/AcOEt=4:1→1:1)にて精製後、得られた固体をIPEにて洗浄して目的化合物(63 mg)を得た。
NMR2; 2.91(2H, t, J=6.7 Hz), 3.90(2H, t, J=6.7 Hz), 6.92-7.08(3H, m), 7.34-7.48(1H, m), 7.58(1H, brs), 8.57(2H, s).
実施例４
1-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000037
　1-[2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(440 mg)をDCM(10 mL)に懸濁させ、含水77％MCPBA(1002 mg)を加え窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応溶液にジメチルスルフィドを加えて撹拌後、減圧濃縮、残渣をDMF(4 mL)に溶解しフェノール(0.33 mL)、K2CO3(772 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。その後、70℃で3時間撹拌した。反応溶液に水を加えAcOEtにて抽出した。有機層を分取、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィー（Hexane:AcOEt=1:1→0:1)にて精製後、得られた固体をIPEにて洗浄、含水EtOHから再結晶を行い、目的化合物(270 mg)を得た。
NMR2; 5.93(1H, dd, J=2.2Hz, 8.0Hz), 7.19-7.27(3H, m), 7.27-7.35(1H, m), 7.42-7.51(2H, m), 8.46(1H, brs), 8.59(2H, s).
実施例５
1-[2-(3-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-イル]-3-メチル-5,6-ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000038
　1-[2-(3-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-イル]-5,6-ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(500 mg)、K2CO3(343 mg)をDMF(5 mlに)懸濁させヨウ化メチル(0.11 mL)を加えて70℃で1時間撹拌した。反応溶液に水を加えAcOEtにて抽出した。有機層を分取、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮して目的化合物(197 mg)を得た。
NMR2; 2.94(2H, t, J=6.7 Hz), 3.25(3H, s), 3.83(2H, t, J=6.7 Hz), 6.92-7.08(3H, m), 7.35-7.45(1H, m), 8.55(2H, s).
実施例６
1-[2-(3-フルオロ-2-メチルフェノキシ)ピリミジン-5-イル]-5,6-ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000039
　1-[2-(ドデシルスルホニル)ピリミジン-5-イル]-5,6-ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(500 mg)、3-フルオロ-2-メチルフェノール(193 mg)、K2CO3(244 mg)をDMF(7 mL)に懸濁させ窒素雰囲気下、室温で撹拌した後、80℃で3時間撹拌した。反応溶液に水を加え生じた固体を水洗して目的化合物(143 mg)を得た。
NMR2; 2.12(3H, d, J=1.8Hz), 2.90(2H, t, J=6.7Hz), 3.89(2H, t, J=6.7Hz), 6.93(1H, d, J=8.2Hz), 6.95-7.03(1H, m), 7.18-7.27(1H, m), 7.61(1H, brs), 8.55(2H, s).
実施例７
1-[2-(3-エチルフェノキシ)ピリミジン-5-イル]-5,6-ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000040
　1-[2-(3-エチニルフェノキシ)ピリミジン-5-イル]-5,6-ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(312 mg)をEtOH/THF(5/5 mL)混合溶液に溶解させ、含水10％Pd/C(108 mg)を加え水素雰囲気下、3時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過、AcOEt洗浄、ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィー（Hexane:AcOEt=1:1→0:1)にて精製後、得られた固体をEtOHで洗浄して目的化合物(99 mg)を得た。
NMR2; 1.26(3H, t, J=7.6Hz), 2.69(2H, q, J=7.6Hz), 2.90(2H, t, J=6.7Hz), 3.88(2H, t, J=6.7Hz),6.97-7.08(2H, m), 7.09-7.16(1H, m), 7.35(1H, t, J=7.8Hz), 7.60(1H, brs), 8.54(2H, s).
実施例８
1-[2-(フェニルチオ)ピリミジン-5-イル]-5,6-ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000041
　1-[2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-イル]-5,6-ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(224 mg)、K2CO3(172 mg)、チオフェノール(0.10 mL)をDMF(5 mL)に懸濁させ窒素雰囲気下室温で撹拌した後、70℃で10時間撹拌した。残渣に水を加えAcOEtにて抽出した。有機層を分取、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィー（Hexane:AcOEt=1:1→0:1)にて精製後、EtOHにて洗浄して目的化合物(47 mg)を得た。
NMR2; 2.88(2H, t, J=6.6Hz), 3.85(2H, t, J=6.6Hz), 7.40-7.50(3H, m), 7.58(1H, brs). 7.60-7.68(2H, m), 8.50(2H, s).
　実施例１～８と同様にして、実施例９～４１の化合物を、それぞれ製造した。実施例９～４１の化合物の構造式及び物理化学的データを、表２－１～２－４にそれぞれ示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
［試験例］
　以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
［試験例１］聴原性てんかん発作モデル
　この試験で用いる動物モデルは臨床予測性が高く、部分発作（二次性全般化を含む）や全般性強直間代発作の表現系である。本試験はDe Sarroらの報告(Br J Pharmacol. 1988 Feb; 93(2): 247-56.  Anticonvulsant effects of some calcium entry blockers in DBA/2 mice. De Sarro GB, Meldrum BS, Nistico G.)に準じて行った。
　本試験例においては、試験化合物として、以下の表３に示す実施例化合物を使用した。また、比較例化合物としては、置換位置を勘案した場合に最も近似な次の化合物（国際公開第２００４／００９５５９号公報の実施例５の化合物）を使用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000046
　試験化合物を5%アラビアゴム／蒸留水（w／v）に懸濁し、30 mg/kgの用量で雌雄DBA/2マウス（日本エスエルシー株式会社、3週齢、1群8例）に強制経口投与した。その1時間後にマウスを直径23 cm 高さ30 cmの透明アクリルシリンダー内に静置し、30秒の馴化後に12.6 kHz、100-110 dBの音刺激を 1分間又は強直発作が発現するまで与えた。
　発作の程度を、0：発作なし、1：Wild running、2：間代性発作、3：強直性発作、4：呼吸停止とし、これらのポイントのうち最大のポイントを発作重篤度スコアとして記録した。
　以下の数式により各化合物投与群の発作抑制率を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000047
　結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
［試験例２］最大電撃けいれんモデル（MES）
　本試験は、化合物の抗痙攣作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、全般性強直間代発作や二次性全般化部分発作の表現系である。本試験はHill AJらの報告（Br J Pharmacol. 2012 Dec;167(8):1629-42. Cannabidivarin is anticonvulsant in mouse and rat. Hill AJ, et al.）に準じて行うことができる。
　試験化合物を5%アラビアゴム／蒸留水（w／v）に懸濁し、30 mg/kgの用量で雄性ICRマウス（日本エスエルシー株式会社、5-6週齢、1群8例）に強制経口投与する。その1時間後に両耳介に装着した電極より、電気刺激（100 Hz、30 mA、0.2秒間）を、小動物用電撃けいれん刺激装置（UgoBasile社製）を用いて与え、誘発される後肢の強直性伸展痙攣の発現の有無を観察する。
　上記試験において、溶媒投与群では全例で後肢の強直性伸展痙攣が誘発されるのに対して、試験化合物投与群では痙攣の発現が抑制されることを確認できる。
［試験例３］皮下注射ペンチレンテトラゾールモデル（scPTZ）
　本試験は、試験例2）と同様に化合物の抗痙攣作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、試験例2）の表現系とは異なり、全般性の欠神発作やミオクロニー発作の表現系である。
　試験化合物を5%アラビアゴム／蒸留水（w／v）に懸濁し、30 mg/kgの用量で雄性ICRマウス（日本エスエルシー株式会社、5-6週齢、1群5例）に強制経口投与する。その1時間後に、生理食塩水に溶解したペンチレンテトラゾール90 mg/kgを皮下投与し、30分間における間代性痙攣の発現の有無を観察する。
　上記試験において、溶媒投与群では全例で間代性痙攣が誘発されるのに対して、試験化合物投与群では痙攣の発現が抑制されることを確認できる。
［試験例４］ロータロッド試験
　本試験は、化合物の協調運動障害作用を評価する試験である。
　雄性ICRマウス（日本エスエルシー株式会社、5-6週齢、1群8例）をロータロッド装置（室町機械株式会社）に乗せ、15回転／分の速度で回転する棒から2分間落下しないで歩行できるように訓練する。試験化合物を5%アラビアゴム／蒸留水（w／v）に懸濁し、30 mg/kgの用量で訓練済みのマウスに強制経口投与する。1時間後に上記と同様のロータロッド装置に乗せ、5分間で4回転／分から40回転／分に加速する棒の回転に合わせて歩行できるかを、200秒間観察し、落下潜時を計測する。溶媒投与群の落下潜時の平均値に対する、化合物投与群の落下潜時の相対値を算出する。
　上記試験において、試験化合物投与群では協調運動障害が認められないことを確認できる。
　以上のように、本発明の化合物は抗てんかん薬の評価に用いられる複数のモデル動物において、いずれにも抗痙攣作用を示すので、広範な治療スペクトルを示す抗てんかん薬（例えば、単純部分発作、複雑部分発作若しくは二次性全般化発作等の部分発作；間代発作、強直発作、強直間代発作、熱性発作、欠神発作（小発作）、ミオクロニー発作、脱力発作、レノックス・ガストー症候群、ウエスト症候群（点頭てんかん）、ドラベ症候群及び多剤耐性発作等からなる群から選ばれた全般発作に対する予防薬及び／又は治療薬）として有用である。更に、本発明の化合物は、てんかんの診断薬としても有用である。

Claims (6)

  1. 　式［Ｉ］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    ［式中、
    　環Ａは、フェニル、ナフチル又はピリジルであり；
    　Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルであり；
    　Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－であり；
    　Ｒ３は、ハロ；Ｃ２－６アルキニル；ハロで置換されていてもよいＣ１－６アルキル；重水素又はハロで置換されていてもよいＣ１－６アルキル－Ｏ－；ハロで置換されていてもよいＣ１－６アルキル－Ｓ－；－ＣＮ；又はベンジル－Ｏ－であり；
    　Ｌは、直接結合、Ｃ１－６アルキレン、－Ｏ－又は－Ｓ－であり；
    　ｍ及びｎは、それぞれ０又は１であり；
    　ｑは、０、１又は２であり、ｑが２の場合、Ｒ３は各々独立して、同一又は異なった置換基を示す；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    は、一重結合又は二重結合を示す］
    で表される化合物又はその塩。
  2. 　環Ａが、フェニルであり；
    　Ｌが、－Ｏ－であり；
    　ｍ及びｎが、それぞれ０である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. 　Ｒ３がハロ又はＣ１－６アルキルである、請求項１～２のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  4. Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    が、フェニル、モノハロフェニル、ジハロフェニル又は１個のハロと１個のＣ１－６アルキル基とで置換されたフェニルである、請求項１～３のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  5. 　以下の化合物からなる群から選ばれた化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004

    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005


  6. 　有効成分としての上記請求項１～５のいずれかに記載の化合物又はその塩と、薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
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