BR112019023988A2 - composto de pirimidina - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a um novo composto de pirimidina representado pela Fórmula [I] e um sal do mesmo:
[na fórmula, os símbolos são tais como definidos no relatório descritivo], que é útil para tratar, prevenir e/ou diagnosticar convulsões e similares em uma doença envolvendo ataques epilépticos ou crises convulsivas (incluindo convulsão resistente a múltiplos fármacos, convulsão refratária, convulsão sintomática aguda, convulsão febril e estado de mal epiléptico), bem como um uso médico para o mesmo.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO DE PIRIMIDINA". Campo Técnico
[001] A presente invenção refere-se a um composto de pirimidina e a um sal do mesmo. A presente invenção também se refere a um medicamento possuindo um composto de pirimidina ou um sal do mesmo como um princípio ativo e útil para tratar, prevenir e/ou diagnosticar convulsões e similares em uma doença envolvendo ataques epilépticos ou crises convulsivas. Antecedentes da Técnica
[002] A prevalência da epilepsia é de cerca de 1% da população. Ela é considerada um distúrbio neurológico comum, com cerca de 1 milhão de pacientes no Japão e uma taxa de morbidade ao longo da vida de 3% a 4%, e se estima que dezenas de milhares de pessoas desenvolvam epilepsia todos os anos. Cerca de 70% destes pacientes são capazes de controlar as suas convulsões com fármacos antiepilépticos existentes e seguem as suas vidas do dia-a-dia sem problemas, mas os restantes 30% dos pacientes epilépticos são incapazes de controlar adequadamente as suas convulsões, e receiam que as convulsões possam ocorrer sem aviso. A maior parte dos fármacos antiepilépticos existentes visam normalizar os desequilíbrios de excitação/inibição na atividade neural por supressão da hiperexcitação e sincronização excessiva da atividade neuronal, mas doses acima da dose ótima podem perturbar o equilíbrio da atividade neuronal, e induzir disfunção motora e ataques epilépticos.
[003] A PTL 1 divulga compostos com uma pirimidina na sua estrutura como compostos para uso no tratamento e similares de doenças ou condições requerendo moduladores do canal Kv3.1 e/ou Kv3.2, incluindo a epilepsia.
[004] A PTL 2 e 3 divulgam compostos com um esqueleto de pirimidina como inibidores da quinurenina-3-mono-oxigenase para tratar condições neurodegenerativas, incluindo a epilepsia.
[005] A PTL 4 divulga compostos de uracila como compostos que exibem ação antiepiléptica.
[006] Porém, —nenhum composto com uma estrutura compreendendo o carbono na posição 5 de uma pirimidina ligado ao nitrogênio na posição 1 de um esqueleto de uracila é divulgado ou sugerido em qualquer literatura de patentes. Lista de Citações Literatura de Patentes [PTL 1] WO 2011/069951 [PTL 2] WO 2013/016488 [PTL 3] WO 2011/091153 [PTL 4] WO 2004/009559 Divulgação da Invenção
[007] É um objeto da presente invenção fornecer um novo composto de pirimidina ou um sal do mesmo útil para tratar, prevenir e/ou diagnosticar convulsões e similares em uma doença envolvendo ataques epilépticos ou crises convulsivas, conjuntamente com um uso médico para o mesmo.
[008] É um outro objeto da presente invenção fornecer um medicamento com um amplo espectro de tratamento em comparação com fármacos antiepilépticos existentes, por meio do qual o equilíbrio da excitação/inibição neuronal possa ser mantido mesmo a doses que suprimam completamente ataques epilépticos.
[009] Como resultado de pesquisa exaustiva destinada a resolver os problemas anteriormente mencionados, os inventores conseguiram sintetizar um novo composto de pirimidina com um amplo espectro de tratamento em comparação com fármacos antiepilépticos existentes. À presente invenção foi aperfeiçoada com base nestas descobertas.
[0010] Isto é, a presente invenção inclui as seguintes modalidades:
[0011] [1] Um composto representado pela Fórmula [1]: PI! A A, sda (Re a S Ro, WS mn em que o anel A é fenila, naftila ou piridila; R1 é alquila de cadeia curta; R2 é -O-alquila de cadeia curta; R3 é halogênio, alquinila de cadeia curta, alquila de cadeia curta opcionalmente substituída com halogênio, -O-alquila de cadeia curta opcionalmente substituída com deutério ou halogênio, -S-alquila de cadeia curta opcionalmente substituída com halogênio, fenila, pentafluorotio, -CN, -O-benzila ou -Si-mono-, di- ou tri-alquila de cadeia curta em que a di ou tri podem ser alquilas iguais ou diferentes; L é uma ligação, alquileno de cadeia curta, -O- ou -S-; cada um de menéOout; q é O, 1 ou 2, e quando q é 2, cada R3 representa independentemente um substituinte igual ou diferente; e =— representa uma ligação simples ou dupla, ou um sal do mesmo.
[0012] [2] O composto ou um sal do mesmo de acordo com [1], em que o anel A é fenila, Lé-O-,e néo.
[0013] [3] O composto ou um sal do mesmo de acordo com [1] ou
[2] em que mé O.
[0014] [4] O composto ou um sal do mesmo de acordo com quaisquer de [1] a [3], em que R3 é halogênio, alquinila de cadeia curta, alquila de cadeia curta ou -S-alquila de cadeia curta opcionalmente substituída com halogênio.
[0015] [5] O composto ou um sal do mesmo de acordo com quaisquer de [1] a [4], em que (R3 q é fenila, mono-halofenila, di-halofenila, monoalquinilfenila de cadeia curta ou monoalquilfenila de cadeia curta ou fenila substituída com um halogênio e um grupo alquila de cadeia curta.
[0016] [6] Um composto selecionado do grupo consistindo nos seguintes compostos:
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LA “O ou um sal do mesmo.
[0017] [7] Uma composição farmacêutica compreendendo um composto ou um sal do mesmo de acordo com quaisquer de [1] a [6] como um princípio ativo e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0018] [8] Agente terapêutico, preventivo e/ou de diagnóstico para convulsões em uma doença envolvendo ataques epilépticos ou crises convulsivas (incluindo convulsão resistente a múltiplos fármacos, convulsão refratária, convulsão sintomática aguda, convulsão febril e estado de mal epiléptico), compreendendo um composto ou um sal do mesmo de acordo com quaisquer de [1] a [6].
[0019] [9] O agente terapêutico, preventivo ou de diagnóstico de acordo com [8], em que o ataque epiléptico é selecionado de convulsão de início focal (também denominada convulsão parcial) com início motor (incluindo — automatismo, convulsão atônica, convulsão clônica, espasmos epilépticos, convulsão hipercinética, convulsão mioclônica e convulsão tônica) e início não motor (incluindo convulsão autonômica,
convulsão de apreensão comportamental, convulsão cognitiva, convulsão emocional e convulsão sensorial), e convulsão tônico-clônica focal a bilateral (generalização secundária da convulsão parcial); convulsão de início generalizado incluindo convulsão motora (incluindo convulsão tônico-clônica, convulsão clônica, convulsão tônica, convulsão mioclônica, convulsão mioclônica-tônica-clônica, convulsão mioclônica-atônica, convulsão atônica e espasmos epilépticos) e convulsão não motora (incluindo convulsão de ausência típica, convulsão de ausência atípica, convulsão de ausência mioclônica e convulsão mioclônica palpebral); e convulsão de início desconhecido incluindo convulsão motora (incluindo convulsão tônico-clônica e espasmos epilépticos) e convulsão não motora (incluindo convulsão de apreensão comportamental).
[0020] [10] O agente terapêutico, preventivo ou de diagnóstico de acordo com [8], em que a doença envolvendo ataques epilépticos ou crises convulsivas é selecionada de síndrome de Dravet, síndrome de Lennox-Gastaut, síndrome de West (epilepsia nutans), síndrome de Obhtahara, síndrome de Doose, síndrome de Landau-Kleffner, síndrome de Rasmussen, síndrome de Aicardi, síndrome de Panayiotopoulos, síndrome de Kojewnikow, síndrome de Tassinari, síndrome de Geschwind, — síndrome — de — hemiconvulsão-hemiplegia-epilepsia, epilepsia do lobo temporal mesial, epilepsia com causa estrutural/metabólica (epilepsia após acidente vascular cerebral, epilepsia traumática, epilepsia infeciosa, epilepsia associada a distúrbio vascular cerebral, epilepsia associada a tumor cerebral, epilepsia associada a doença neurodegenerativa, epilepsia associada a distúrbio autoimune, etc.), e má-formação congênita, anormalidade metabólica congênita (por exemplo, fenilcetonúria, doença mitocondrial, doença lisossomal, síndrome de Sturge-Weber, etc.) e anormalidade genética congênita (síndrome de Rett, síndrome de Angelman, síndrome de 5p,
síndrome de 4p, síndrome de Down, etc.), etc.
[0021] [11] Composição farmacêutica terapêutica, preventiva e/ou de diagnóstico para convulsões em uma doença envolvendo ataques epilépticos ou crises convulsivas (incluindo convulsão resistente a múltiplos fármacos, convulsão refratária, convulsão sintomática aguda, convulsão febril e estado de mal epiléptico), compreendendo um composto ou um sal do mesmo de acordo com quaisquer de [1] a [6] como um princípio ativo.
[0022] [12] A composição de acordo com [11], em que o ataque epiléptico é selecionado de convulsão de início focal (também denominada convulsão parciall! com início motor (incluindo automatismo, convulsão atônica, convulsão clônicay espasmos epilépticos, convulsão hipercinética, convulsão mioclônica e convulsão tônica) e início não motor (incluindo convulsão autonômica, convulsão de apreensão comportamental, convulsão cognitivay convulsão emocional e convulsão sensorial), e convulsão tônico-clônica focal a bilateral (generalização secundária da convulsão parcial); convulsão de início generalizado incluindo convulsão motora (incluindo convulsão tônico-clônica, convulsão clônica, convulsão tônica, convulsão mioclônica, convulsão mioclônica-tônica-clônica, convulsão mioclônica- atônica, convulsão atônica e espasmos epilépticos) e convulsão não motora (incluindo convulsão de ausência típica, convulsão de ausência atípica, convulsão de ausência mioclônica e convulsão mioclônica palpebral); e convulsões de início desconhecido incluindo convulsão motora (incluindo convulsão tônico-clônica e espasmos epilépticos) e convulsão não motora (incluindo convulsão de apreensão comportamental).
[0023] [13] A composição de acordo com [11], em que a doença envolvendo ataques epilépticos ou crises convulsivas é selecionada de síndrome de Dravet, síndrome de Lennox-Gastaut, síndrome de West
(epilepsia nutans), síndrome de Obhtahara, síndrome de Doose, síndrome de Landau-Kleffner, síndrome de Rasmussen, síndrome de Aicardi, síndrome de Panayiotopoulos, síndrome de Kojewnikow, síndrome de Tassinarii, síndrome de Geschwind, síndrome de hemiconvulsão-hemiplegia-epilepsia, epilepsia do lobo temporal mesial, epilepsia com causa estrutural/metabólica (epilepsia após acidente vascular cerebral, epilepsia traumática, epilepsia infeciosa, epilepsia associada a distúrbio vascular cerebral, epilepsia associada a tumor cerebral, epilepsia associada a doença neurodegenerativa, epilepsia associada a distúrbio autoimune, etc.), e má-formação congênita, anormalidade metabólica congênita (por exemplo, fenilcetonúria, doença mitocondrial, doença lisossomal, síndrome de Sturge-Weber, etc.) e anormalidade genética congênita (síndrome de Rett, síndrome de Angelman, síndrome de 5p, síndrome de 4p, síndrome de Down, etc.), etc.
[0024] [14] Método para tratar, prevenir e/ou diagnosticar convulsões em uma doença envolvendo ataques epilépticos ou crises convulsivas (incluindo convulsão resistente a múltiplos fármacos, convulsão refratária, convulsão sintomática aguda, convulsão febril e estado de mal epiléptico), em que compreendendo a administração a um humano em sua necessidade, de uma quantidade eficaz de um composto ou de um sal do mesmo de acordo com quaisquer de [1] a [6].
[0025] [15] O método de acordo com [14], em que o ataque epiléptico é selecionado de convulsão de início focal (também denominada “convulsão parcial)0 com início motor (incluindo automatismo, convulsão atônica, convulsão clônica,y espasmos epilépticos, convulsão hipercinética, convulsão mioclônica e convulsão tônica) e início não motor (incluindo convulsão autonômica, convulsão de apreensão comportamental, convulsão cognitiva, convulsão emocional e convulsão sensorial), e convulsão tônico-clônica focal a bilateral (generalização secundária da convulsão parcial); convulsão de início generalizado incluindo convulsão motora (incluindo convulsão tônico-clônica, convulsão clônica, convulsão tônica, convulsão mioclônica, convulsão mioclônica-tônica-clônica, convulsão mioclônica- atônica, convulsão atônica e espasmos epilépticos) e convulsão não motora (incluindo convulsão de ausência típica, convulsão de ausência atípica, convulsão de ausência mioclônica e convulsão mioclônica palpebral); e convulsão de início desconhecido incluindo convulsão motora (incluindo convulsão tônico-clônica e espasmos epilépticos) e convulsão não motora (incluindo convulsão de apreensão comportamental).
[0026] [16] O método de acordo com [14], em que a doença envolvendo ataques epilépticos ou crises convulsivas é selecionada de síndrome de Dravet, síndrome de Lennox-Gastaut, síndrome de West (epilepsia nutans), síndrome de Ohtahara, síndrome de Doose, síndrome de Landau-Kleffner, síndrome de Rasmussen, síndrome de Aicardi, síndrome de Panayiotopoulos, síndrome de Kojewnikow, síndrome de Tassinarii, síndrome de Geschwind, síndrome de hemiconvulsão-hemiplegia-epilepsia, epilepsia do lobo temporal mesial, epilepsia com causa estrutural/metabólica (epilepsia após acidente vascular cerebral, epilepsia traumática, epilepsia infeciosa, epilepsia associada a distúrbio vascular cerebral, epilepsia associada a tumor cerebral, epilepsia associada a doença neurodegenerativa, epilepsia associada a distúrbio autoimune, etc.), e má-formação congênita, anormalidade metabólica congênita (por exemplo, fenilcetonúria, doença mitocondrial, doença lisossomal, síndrome de Sturge-Weber, etc.) e anormalidade genética congênita (síndrome de Rett, síndrome de Angelman, síndrome de 5p, síndrome de 4p, síndrome de Down, etc.), etc.
[0027] [17] Composto ou um sal do mesmo de acordo com quaisquer de [1] a [6], para uso no tratamento, prevenção e/ou diagnóstico de convulsões em uma doença envolvendo ataques epilépticos ou crises convulsivas (incluindo convulsão resistente a múltiplos fármacos, convulsão refratária, convulsão sintomática aguda, convulsão febril e estado de mal epiléptico).
[0028] [18] O composto ou um sal do mesmo de acordo com [17], em que o ataque epiléptico é selecionado de convulsão de início focal (também denominada convulsão parcial) com início motor (incluindo automatismo, convulsão atônica, convulsão clônicay espasmos epilépticos, convulsão hipercinética, convulsão mioclônica e convulsão tônica) e início não motor (incluindo convulsão autonômica, convulsão de apreensão comportamental, convulsão cognitiva, convulsão emocional e convulsão sensorial), e convulsão tônico-clônica focal a bilateral (generalização secundária da convulsão parcial); convulsão de início generalizado incluindo convulsão motora (incluindo convulsão tônico-clônica, convulsão clônica, convulsão tônica, convulsão mioclônica, convulsão mioclônica-tônica-clônica, convulsão mioclônica- atônica, convulsão atônica e espasmos epilépticos) e convulsão não motora (incluindo convulsão de ausência típica, convulsão de ausência atípica, convulsão de ausência mioclônica e convulsão mioclônica palpebral); e convulsão de início desconhecido incluindo convulsão motora (incluindo convulsão tônico-clônica e espasmos epilépticos) e convulsão não motora (incluindo convulsão de apreensão comportamental).
[0029] [19] O composto ou um sal do mesmo de acordo com [17], em que a doença envolvendo ataques epilépticos ou crises convulsivas é selecionada de síndrome de Dravet, síndrome de Lennox-Gastaut, síndrome de West (epilepsia nutans), síndrome de Ohtahara, síndrome de Doose, síndrome de Landau-Kleffner, síndrome de Rasmussen, síndrome de Aicardi, síndrome de Panayiotopoulos, síndrome de
Kojewnikow, síndrome de Tassinari, síndrome de Geschwind, síndrome de hemiconvulsão-hemiplegia-epilepsia, epilepsia do lobo temporal mesial, epilepsia com causa estrutural/metabólica (epilepsia após acidente vascular cerebral, epilepsia traumática, epilepsia infeciosa, epilepsia associada a distúrbio vascular cerebral, epilepsia associada a tumor cerebral, epilepsia associada a doença neurodegenerativa, epilepsia associada a distúrbio autoimune, etc.), e má-formação congênita, anormalidade metabólica congênita (por exemplo, fenilcetonúria, doença mitocondrial, doença lisossomal, síndrome de Sturge-Weber, etc.) e anormalidade genética congênita (síndrome de Rett, síndrome de Angelman, síndrome de 5p, síndrome de 4p, síndrome de Down, etc.), etc.
[0030] [20] Uso de um composto ou de um sal do mesmo de acordo com quaisquer de [1] a [6] na preparação de um medicamento para tratar, prevenir e/ou diagnosticar convulsões em uma doença envolvendo ataques epilépticos ou crises convulsivas (incluindo convulsão resistente a múltiplos fármacos, convulsão refratária, convulsão sintomática aguda, convulsão febril e estado de mal epiléptico).
[0031] [21] O uso de acordo com [20], em que o ataque epiléptico é selecionado de convulsão de início focal (também denominada convulsão parcial) com início motor (incluindo automatismo, convulsão atônica, convulsão clônicay espasmos epilépticos, convulsão hipercinética, convulsão mioclônica e convulsão tônica) e início não motor (incluindo convulsão autonômica, convulsão de apreensão comportamental, convulsão cognitiva, convulsão emocional e convulsão sensorial), e convulsão tônico-clônica focal a bilateral (generalização secundária da convulsão parcial); convulsão de início generalizado incluindo convulsão motora (incluindo convulsão tônico-clônica, convulsão clônica, convulsão tônica, convulsão mioclônica, convulsão mioclônica-tônica-clônica, convulsão mioclônica-atônica, convulsão atônica e espasmos epilépticos) e convulsão não motora (incluindo convulsão de ausência típica, convulsão de ausência atípica, convulsão de ausência mioclônica e convulsão mioclônica palpebral); e convulsão de início desconhecido incluindo convulsão motora (incluindo convulsão tônico-clônica e espasmos epilépticos) e convulsão não motora (incluindo convulsão de apreensão comportamental).
[0032] [22] O uso de acordo com [20], em que a doença envolvendo ataques epilépticos ou crises convulsivas é selecionada de síndrome de Dravet, síndrome de Lennox-Gastaut, síndrome de West (epilepsia nutans), síndrome de Ohtahara, síndrome de Doose, síndrome de Landau-Kleffner, síndrome de Rasmussen, síndrome de Aicardi, síndrome de Panayiotopoulos, síndrome de Kojewnikow, síndrome de Tassinari, síndrome de Geschwind, síndrome de hemiconvulsão- hemiplegia-epilepsia, epilepsia do lobo temporal mesial, epilepsia com causa estrutural/metabólica (epilepsia após acidente vascular cerebral, epilepsia traumática, epilepsia infeciosa, epilepsia associada a distúrbio vascular cerebral, epilepsia associada a tumor cerebral, epilepsia associada a doença neurodegenerativa, epilepsia associada a distúrbio autoimune, etc.), e má-formação congênita, anormalidade metabólica congênita (por exemplo, fenilcetonúria, doença mitocondrial, doença lisossomal, síndrome de Sturge-Weber, etc.) e anormalidade genética congênita (síndrome de Rett, síndrome de Angelman, síndrome de 5p, síndrome de 4p, síndrome de Down, etc.), etc.
[0033] O composto e um sal do mesmo da presente invenção são altamente eficazes para tratar, prevenir e/ou diagnosticar uma doença e similares envolvendo ataques epilépticos, crises convulsivas ou similares. Para além disso, o composto e um sal do mesmo da presente invenção têm excelentes características para uso como princípios ativos em produtos farmacêuticos, e por exemplo têm excelentes características tais como poucos efeitos secundários, tolerabilidade, estabilidade (estabilidade no armazenamento, estabilidade metabólica, etc.) e similares. Para além disso, o composto e um sal do mesmo da presente invenção têm um amplo espectro de tratamento em comparação com fármacos antiepilépticos existentes. Descrição das Modalidades
[0034] As frases e termos usados neste relatório descritivo são explicados em detalhe abaixo.
[0035] A "alquila de cadeia curta" pode ser uma alquila C1-6 linear ou ramificada, e exemplos específicos incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, iso-hexila, 3-metilpentila e similares.
[0036] Alquilas de cadeia curta possuindo átomos de deutério substituídos por 1 a 3 átomos de hidrogênio são também incluídas.
[0037] O "halogênio" é flúor, cloro, bromo ou iodo, e é preferido flúor, cloro ou iodo. O flúor ou o cloro são mais preferidos.
[0038] A "alquinila de cadeia curta" pode ser uma alquinila C2-6 linear ou ramificada, e exemplos específicos incluem etinila, (1- ou 2- )propinila, 1-metil-(1- ou 2-)propinila, 1-etil-(1- ou 2-)propinila, (1-, 2- ou 3-)butinila, (1-, 2-, 3- ou 4-)pentinila, (1-, 2-, 3-, 4- ou 5-)hexinila e similares.
[0039] Exemplos da "alguila de cadeia curta opcionalmente substituída com halogênio" incluem alquila C1-6 linear ou ramificada opcionalmente substituída com 1 a 4 halogênios, e exemplos específicos incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, sec-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, iso- hexila, 3-metilpentila, fluorometila, clorometila, bromometila, iodometila, difluorometila, diclorometila, dibromometila, triluorometila, triclorometila, 2-fluoroetila, 2-cloroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 2,2,2- tricloroetila, 1,1,2,2-tetrafluoroetila, 3-cloropropila, 2,3-dicloropropila,
4,4 4-triclorobutila, 4-fluorobutila, 5-cloropentila, 3-cloro-2-metilpropila, B-bromo-hexila, 5,6-dibromo-hexila e similares.
[0040] Exemplos do "alquileno de cadeia curta" incluem alquilenos C1-6 lineares ou ramificados, e exemplos específicos incluem metileno, etileno, 1-metiletileno, 2-metiletileno, trimetileno, 2-metiltrimetileno, 2,2- dimetiltrimetileno, — 1-metiltrimetileno, — metilmetileno, — etilmetileno, dimetilmetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno e similares.
[0041] Cada um dos grupos definidos neste relatório descritivo pode ser ligado apropriadamente a um outro grupo através de um ligante tal como -O-, -CO-, -COO-, -S-, -SO-, -SO2-, -Si-, -O-CO- ou similares.
[0042] Os vários substituintes no composto representado pela Fórmula Geral []] da presente invenção (aqui abaixo denominado "composto [1] da presente invenção") são explicados abaixo.
[0043] O anel A no composto [1] da presente invenção é fenila, naftila ou piridila, e é preferencialmente fenila.
[0044] R1 no composto [1] da presente invenção é uma alquila de cadeia curta, e é preferencialmente uma alquila C1-6, ou mais preferencialmente metila ou etila.
[0045] R2 no composto [|] da presente invenção é uma -O-alquila de cadeia curta, e é preferencialmente -O-alquila C1-6, ou mais preferencialmente metóxi.
[0046] R3 no composto [|] da presente invenção é halogênio, alquinila de cadeia curta, alquila de cadeia curta opcionalmente substituída com halogênio, -O-alquila de cadeia curta opcionalmente substituída com deutério ou halogênio, -S-alquila de cadeia curta opcionalmente substituída com halogênio, fenila, pentafluorotio, -CN, - O-benzila ou -Si-mono-, di- ou tri-alquila de cadeia curta em que a di ou tri podem ser alquilas iguais ou diferentes, e é preferencialmente halogênio, alquinila de cadeia curta, alquila de cadeia curta ou trifluorometiltio, ou mais preferencialmente flúor, cloro, etinila, metila ou trifluorometiltio, ou ainda mais preferencialmente flúor, etinila ou metila.
[0047] L no composto [1] da presente invenção é uma ligação, alquileno de cadeia curta, -O- ou -S-, e é preferencialmente uma ligação ou -O-, ou mais preferencialmente -O-.
[0048] n no composto [1] da presente invenção é 0 ou 1, e é preferencialmente O.
[0049] m no composto [|] da presente invenção é O ou 1, e é preferencialmente O.
[0050] q no composto [1] da presente invenção é O, 1 ou 2, e quando q é 2, cada R3 representa independentemente um substituinte igual ou diferente. Preferencialmente q é 1 ou 2, e mais preferencialmente q é 1.
[0051] =— no composto []] da presente invenção é uma ligação simples ou dupla, e é preferencialmente uma ligação simples.
[0052] No composto [|] da presente invenção, as opções e modalidades preferidas para os substituintes acima tais como apresentados incluem todas as combinações destas formas desde que elas sejam combinações consistentes.
[0053] Modalidades preferidas do composto [|] da presente invenção são fornecidas abaixo.
[0054] (1) Aquelas nas quais o anel A na Fórmula [1] é fenila, e L é -O-
[0055] (2) Aquelas nas quais R2 na Fórmula [1] é -O-alquila de cadeia curta.
[0056] (3) Aquelas nas quais R3 na Fórmula [1] é halogênio, alquinila de cadeia curta, alguila de cadeia curta ou -S-alquila de cadeia curta opcionalmente substituída com halogênio.
[0057] Modalidades mais preferidas do composto [1] são fornecidas abaixo.
(1) Aquelas nas quais o anel A na Fórmula [1] é fenila, Lé - O-enéo.
(2) Aquelas nas quais R2 na Fórmula [1] é metóxi.
(3) Aquelas nas quais R3 na Fórmula [1] é halogênio ou alquila de cadeia curta.
[0058] Modalidades ainda mais preferidas do composto [|]] são fornecidas abaixo.
[0059] (1) Aquelas nas quais L na Fórmula [1] é -O-, m e n são, cada um, 0, e (Rg : é fenila, fluorofenila, difluorofenila, clorofenila, bromofenila, etinilfenila, metilfenila, trifluorometiltio ou fenila substituída com metila e flúor.
[0060] Na presente invenção, para além disso, é preferido um composto selecionado do grupo consistindo nos compostos que se seguem ou seus sais.
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[0061] Neste relatório descritivo, as opções e modalidades preferidas para as diferentes características do composto, método e composição da presente invenção tais como apresentadas incluem todas as combinações possíveis das opções e modalidades preferidas para estas diferentes características desde que elas sejam combinações consistentes.
[0062] Os métodos para a preparação do composto [|] da presente invenção são explicados abaixo. O composto []] da presente invenção pode ser preparado com base nos métodos de preparação descritos abaixo por exemplo. Os métodos de preparação descritos abaixo são exemplos, e o método de preparação do composto [I]] não é assim limitado.
[0063] Nas fórmulas reacionais abaixo, quando se efetua uma reação de alquilação, reação de hidrólise, reação de aminação, reação de esterificação, reação de amidação, reação de eterificação, reação de substituição nucleofílica, reação de adição, reação de oxidação, reação de redução ou similares, estas reações são elas próprias efetuadas por métodos conhecidos. Exemplos de tais métodos incluem os métodos descritos em "Experimental Chemistry" (Quinta Edição, editado pela The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.); "Organic Functional Group Preparations", Segunda Edição, Academic Press, Inc., 1989; "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, Inc., 1989; e P.G.M. Wuts e T.W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" (Quarta Edição, 2006) e similares. Fórmula Reacional 1 nm. DA OºPúO Ureia EIA. o (R3 * No (R3 Ps NS R efluxo 2 )m ui 2 dm Refluxo o. Lk, (Na fórmula, todos os símbolos são tais como definidos acima.)
[0064] Um composto [la] incluído no composto [I] da presente invenção pode ser preparado pela reação mostrada pela Fórmula Reacional 1 acima. Especificamente, um composto [111] (ácido acrílico) é adicionado por adição 1,4 ao grupo amino do composto [Il], e o grupo amino do produto é então convertido com ureia em um derivado da ureia, que pode então ser ciclizado (amidação intramolecular) para preparar o composto [la].
[0065] O "solvente" usado nesta reação pode ser qualquer solvente que seja inativo na reação, e exemplos do mesmo incluem água, éteres (tais como dioxano, tetra-hidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, éter dimetílico do dietilenoglicol ou éter dimetílico do etilenoglicol), halo- hidrocarbonetos (tais como cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2- dicloroetano ou tetracloreto de carbono), hidrocarbonetos aromáticos (tais como benzeno, tolueno ou xileno), álcoois de cadeia curta (tais como metanol, etanol ou isopropanol) e solventes polares (tais como
N ,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidina (NMP), dimetilsulfóxido (DMSO), triamida do ácido hexametilfosfórico ou acetonitrila). Pode ser usado um destes solventes isoladamente, ou uma mistura de dois ou mais tipos.
[0066] O "ácido" usado nesta reação pode ser um ácido inorgânico, ácido orgânico ou similares por exemplo. Exemplos do "ácido inorgânico" incluem ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromídrico e ácido fosfórico. Exemplos do "ácido orgânico" incluem ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido ftálico, ácido fumárico , ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e ácido 10- canforsulfônico.
[0067] As outras condições reacionais (temperatura reacional, tempo reacional, etc.) podem ser apropriadamente selecionadas com base em reações de adição 1,4 conhecidas e reações de amidação. Fórmula Reacional 2 Ho a o Adios o (R3 & ta, "Bass (R3 O Cel, [MV] Seo — Sobente Rom E te [2 [b] (Na fórmula, X é um grupo de saída, L1 é -O-, -S- ou alquileno de cadeia curta, e os outros símbolos são tais como definidos acima.)
[0068] Um composto [lb] incluído no composto [Il] da presente invenção pode ser preparado pela reação representada pela Fórmula Reacional 2. Especificamente, o grupo de saída X do composto [V] é dissociado, e substituído com o composto [IV] para preparar o composto [lb].
[0069] Exemplos do "grupo de saída" usado na reação acima incluem halogênio, alcanossulfonila C1-18, alcanossulfonilóxi de cadeia curta, arenossulfonilóxi, aralquilsulfonilóxi, per-halometanossulfonilóxi,
sulfônio, toluenossulfóxi e similares. Exemplos de grupos de saída preferidos na reação incluem halogênios.
[0070] Exemplos de "halogênios" acima incluem flúor, cloro, bromo e iodo.
[0071] Exemplos da "alcanossulfonila C1-18" incluem alcanossulfonilas C1-18 lineares ou ramiíificadas, e exemplos específicos incluem metanossulfonila, 1-propanossulfonila, 2- propanossulfonila, butanossulfonila, ciclo-hexanossulfonila, dodecanossulfonila, octadecanossulfonila e similares.
[0072] Exemplos do "alcanossulfonilóxi de cadeia curta" incluem alcanossulfonilóxis C1-6 lineares ou ramiíificados, e exemplos específicos incluem metanossulfonilóxii —etanossulfonilóxi, —1- propanossulfonilóxi, 2-propanossulfonilóxi, 1-butanossulfonilóxi, 3- butanossulfonilóxi, — 1-pentanossulfonilóxi, — 1-hexanossulfonilóxi e similares.
[0073] Exemplos dos "arenossulfonilóxis" incluem naftalenossulfonilóxis e benzenossulfonilóxis, que podem ter 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, nitro, grupos alcóxi C1-6 lineares ou ramificados e alquila C1-6 lineares ou ramificados no anel fenila Exemplos específicos destes "benzenossulfonilóxis que podem ter substituintes" incluem benzenossulfonilóxi, 4-metilbenzenossulfonilóxi, 2- metilbenzenossulfonilóxi, 4-nitrobenzenossulfonilóxi, 4- metoxibenzenossulfonilóxi, 2-nitrobenzenossulfonilóxi, 3- clorobenzenossulfonilóxi e similares. Exemplos específicos de "naftalenossulfonilóxis" incluem a-naftalenossulfonilóxi, B- naftalenossulfonilóxi e similares.
[0074] Exemplos dos "aralcanossulfonilóxis" incluem alcanossulfonilóxis C1-6 lineares ou ramificados substituídos com naftila e alcanossulfonilóxis C1-6 lineares ou ramificados substituídos com fenila que podem ter 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, nitro, alcóxi C1-6 linear ou ramiíificado e alquila C1-6 linear ou ramificada no anel fenila. Exemplos específicos destes —"alcanossulfonilóxis substituídos com fenila" incluem fenilmetanossulfonilóxi, 2-feniletanossulfonilóxi, 4- fenilbutanossulfonilóxi, 4-tolilmetanossulfonilóxi, 2- tolilmetanossulfonilóxi, (4-nitrofenil)|metanossulfonilóxi, (4- metoxifenil)metanossulfonilóxi, (3-clorofenil)metanossulfonilóxi e similares. Exemplos de "alcanossulfonilóxis substituídos com naftila" incluem — a-naftilmetanossulfonilóxi, — B-naftilmetanossulfonilóxi e similares.
[0075] Um exemplo específico de grupo "per- haloalcanossulfonilóxi" é trifluorometanossulfonilóxi.
[0076] Exemplos específicos do "sulfônio" incluem dimetilsulfônio, dietilsulfônio, dipropilsulfônio, di(2-cianoetil)sulfônio, di(2- nitroetil)sulfônio, di-(aminoetil)sulfônio, di(2-metilaminoeti|)sulfônio, di- (2-dimetilaminoetil)sulfônio, di-(2-hidroxietil)|sulfônio, di-(3- hidroxipropil)sulfônio, di-(2-metoxietil)sulfônio, di-(2- carbamoiletil)sulfônio, di-(2-carboxietil)sulfônio, di-(2- metoxicarboniletil)sulfônio, difenilsulfônio e similares.
[0077] O "solvente" usado nesta reação pode ser qualquer solvente que seja inativo na reação, e exemplos do mesmo incluem água, éteres (tais como dioxano, tetra-hidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, éter dimetílico do dietilenoglicol e éter dimetílico do etilenoglico!), halo- hidrocarbonetos (tais como cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2- dicloroetano e tetracloreto de carbono), hidrocarbonetos aromáticos (tais como benzeno, tolueno e xileno), álcoois de cadeia curta (tais como metanol, etanol e isopropanol) e solventes polares (tais como N,N- dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidina (NMP), dimetilsulfóxido (DMSO), triamida do ácido hexametilfosfórico e acetonitrila). Pode ser usado um destes solventes isoladamente, ou uma mistura de dois ou mais tipos.
[0078] A "base" usada nesta reação pode ser uma base inorgânica, base orgânica ou similares por exemplo. Exemplos da "base inorgânica" incluem hidróxidos de metais alcalinos (tais como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio), hidróxidos de metais alcalinoterrosos (tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de cálcio), carbonatos de metais alcalinos (tais como carbonato de sódio e carbonato de potássio), carbonatos de metais alcalinoterrosos (tais como carbonato de magnésio e carbonato de cálcio), sais de bicarbonato de metais alcalinos (tais como bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio) e similares. Exemplos da "base orgânica" incluem trialquilaminas (tais como trimetilamina e trietilamina), picolina, e 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non- b5-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]Jundec-7-eno e similares.
[0079] As outras condições reacionais (temperatura reacional, tempo reacional, etc.) podem ser apropriadamente determinadas com base em reações nucleofílicas conhecidas.
[0080] Em cada uma das reações nas fórmulas reacionais acima, o produto reacional pode ser usado na reação seguinte tal como está, na forma de solução reacional, ou como um produto impuro, mas ele também pode ser isolado da mistura reacional por métodos normais e facilmente purificado por técnicas normais de separação. Exemplos de técnicas normais de separação incluem recristalização, destilação e cromatografia.
[0081] Os compostos de matérias-primas de partida, compostos intermediários e compostos-objeto em cada um dos passos acima, e o próprio composto [1] da presente invenção, incluem todos eles isômeros geométricos, estereoisômeros, isômeros ópticos e tautômeros. Os isômeros respectivos podem ser separados por métodos comuns de resolução óptica. Eles também podem ser preparados a partir de compostos de matérias-primas possuindo atividade óptica adequada.
[0082] O composto [1] da presente invenção pode ser preparado pelos métodos de síntese mostrados nas fórmulas reacionais acima, ou por métodos análogos.
[0083] Salvo especificação de métodos de produção específicos, os compostos de matérias-primas usados na preparação do composto [1] da presente invenção podem ser compostos comerciais, ou podem ser produzidos por métodos conhecidos ou métodos análogos.
[0084] Os compostos de matérias-primas de partida e os compostos-objeto em cada passo acima podem ser usados na forma de sais apropriados. Exemplos de tais sais incluem sais similares aos fornecidos como exemplos de sais do composto [1] da presente invenção abaixo.
[0085] Quando os compostos obtidos em cada passo ou produtos comerciais são compostos livres, eles podem ser convertidos nos sais- objeto por métodos conhecidos. Quando os compostos obtidos em cada passo ou produtos comerciais são sais, eles podem ser convertidos na forma livre ou em outros sais-objeto por métodos conhecidos.
[0086] O composto [|] da presente invenção também inclui modalidades que são sais farmaceuticamente aceitáveis, e em alguns casos os compostos também podem formar um sal de adição de ácido ou um sal com uma base, dependendo dos tipos de substituintes. Exemplos do "ácido" incluem aqui ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico; e ácidos orgânicos tais como ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido lático e similares. Exemplos da "base" incluem bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, carbonato de sódio,
carbonato de potássio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio; bases orgânicas tais como metilamina, dietilamina, trimetilamina, trietilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilenodiamina, tris(hidroximetil)metilamina, diciclo-hexilamina, N,N'- dibenziletilenodiamina, guanidina, piridina, picolina e colina; e sais de amônio e similares. O composto também pode formar um sal com um aminoácido tal como lisina, arginina, ácido aspártico, ácido glutâmico ou similares.
[0087] A presente invenção também engloba vários hidratos, solvatos e polimorfismos cristalinos do composto [|] e seus sais.
[0088] O composto [|] da presente invenção também inclui compostos nos quais um ou mais átomos isotópicos foram substituídos por um ou mais átomos. Exemplos de átomos isotópicos incluem deutério (2H), trítio (3H), 13C, 15N, 180 e similares.
[0089] O composto [1] da presente invenção inclui profármacos farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de substituintes que podem ser modificados para se preparar profármacos incluem grupos funcionais reativos tais como -OH, -COOH, amino e similares. Os grupos modificadores destes grupos funcionais são selecionados apropriadamente a partir dos "substituintes" neste relatório descritivo.
[0090] O composto [|] ou um sal do mesmo da presente invenção podem estar na forma de um cocristal farmaceuticamente aceitável ou sais cocristalinos. Um cocristal ou sal cocristalino designa aqui uma substância cristalina composta à temperatura ambiente por dois ou mais sólidos independentes, tendo cada um propriedades físicas diferentes (tais como estrutura, ponto de fusão, calor de fusão e similares). Os cocristais e sais cocristalinos podem ser preparados apropriadamente por métodos de cocristalização bem conhecidos.
[0091] O composto [1] e um sal do mesmo da presente invenção têm efeitos excelentes no tratamento, prevenção e/ou diagnóstico de convulsões em doenças envolvendo ataques epilépticos ou crises convulsivas. O termo convulsão epiléptica é aplicável a quaisquer dos tipos de convulsões classificados abaixo: convulsão de início focal (também denominada convulsão parcial) com início motor (incluindo automatismo, convulsão atônica, convulsão clônicay espasmos epilépticos, convulsão hipercinética, convulsão mioclônica e convulsão tônica) e início não motor (incluindo convulsão autonômica, convulsão de apreensão comportamental, convulsão cognitiva, convulsão emocional e convulsão sensorial), e convulsão tônico-clônica focal a bilateral (generalização secundária da convulsão parcial); convulsão de início generalizado incluindo convulsão motora (incluindo convulsão tônico-clônica, convulsão clônica, convulsão tônica, convulsão mioclônica, convulsão mioclônica-tônica-clônica, convulsão mioclônica- atônica, convulsão atônica e espasmos epilépticos) e convulsão não motora (incluindo convulsão de ausência típica, convulsão de ausência atípica, convulsão de ausência mioclônica e convulsão mioclônica palpebral); e convulsões de início desconhecido incluindo convulsão motora (incluindo convulsão tônico-clônica e espasmos epilépticos) e convulsão não motora (incluindo convulsão de apreensão comportamental).
[0092] Exemplos da doença envolvendo ataques epilépticos ou crises convulsivas incluem a síndrome de Dravet, síndrome de Lennox- Gastaut, síndrome de West (epilepsia nutans), síndrome de Ohtahara, síndrome de Doose, síndrome de Landau-Kleffner, síndrome de Rasmussen, síndrome de Aicardi, síndrome de Panayiotopoulos, síndrome de Kojewnikow, síndrome de Tassinari, síndrome de Geschwind, — síndrome — de — hemiconvulsão-hemiplegia-epilepsia, epilepsia do lobo temporal mesial, epilepsia com causa estrutural/metabólica (epilepsia após acidente vascular cerebral, epilepsia traumática, epilepsia infeciosa, epilepsia associada a distúrbio vascular cerebral, epilepsia associada a tumor cerebral, epilepsia associada a doença neurodegenerativa, epilepsia associada a distúrbio autoimune, etc.), e má-formação congênita, anormalidade metabólica congênita (por exemplo, fenilcetonúria, doença mitocondrial, doença lisossomal, síndrome de Sturge-Weber, etc.) e anormalidade genética congênita (síndrome de Rett, síndrome de Angelman, síndrome de 5p, síndrome de 4p, síndrome de Down, etc.).
[0093] O composto [|] ou um sal do mesmo da presente invenção também é eficaz no tratamento, prevenção e/ou diagnóstico da convulsão resistente a múltiplos fármacos, convulsão refratária, convulsão sintomática aguda, convulsão febril e estado de mal epiléptico. Na presente invenção, a convulsão resistente a múltiplos fármacos e a convulsão refratária são definidas como convulsões que não podem ser controladas porque um ou dois ou mais fármacos antiepilépticos são ineficazes ou insuficientemente eficazes ou similares, independentemente do tipo de ataque epiléptico tal como descrito acima.
[0094] Para além disso, o composto [|] e um sal do mesmo da presente invenção têm excelentes características para uso como princípios ativos em produtos farmacêuticos, e por exemplo têm excelentes características tais como poucos efeitos secundários, tolerabilidade, estabilidade (estabilidade no armazenamento, estabilidade metabólica, etc.) e similares. Estes grupos de compostos da presente invenção também têm efeitos como agentes preventivos e/ou terapêuticos contra ataques epilépticos refratários nos quais a terapia com fármacos convencionais não tem sucesso.
[0095] De seguida, é explicada uma preparação médica (aqui abaixo também denominada uma "composição farmacêutica") contendo um composto [1] ou um sal do mesmo da presente invenção como um princípio ativo.
[0096] A preparação médica é obtida por formulação de um composto [1] ou de um sal do mesmo da presente invenção na forma de uma preparação médica comum, e é preparada usando um composto [I] ou um sal do mesmo da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. Exemplos do veículo incluem diluentes ou excipientes comumente usados tais como enchimentos, agentes de volume, ligantes, umectantes, desintegrantes, tensoativos, lubrificantes e similares.
[0097] Uma tal preparação médica pode ser selecionada de várias formas de acordo com o objetivo terapêutico, e exemplos das mesmas incluem comprimidos, pílulas, pós, líquidos, suspensões, emulsões, grânulos, cápsulas, supositórios, injeções (líquidos, suspensões, etc.) e similares.
[0098] Pode ser usada uma ampla gama de veículos conhecidos ao se moldar a preparação na forma de um comprimido, e exemplos dos mesmos incluem excipientes tais como lactose; ligantes tais como polivinilpirrolidona; desintegrantes tais como amido; auxiliares de absorção tais como laurilsulfato de sódio; umectantes tais como glicerina e amido; adsorventes tais como ácido silícico coloidal; e lubrificantes tais como estearato de magnésio, polietilenoglicol e similares.
[0099] Para além disso, o comprimido pode, conforme necessário, ser transformado em um comprimido com um revestimento comum, tal como por exemplo um comprimido revestido com açúcar, comprimido revestido com gelatina, comprimido com revestimento entérico, comprimido revestido com um filme, comprimido duplo ou comprimido multicamadas.
[00100] Pode ser usada uma ampla gama de veículos conhecidos quando se molda a preparação na forma de uma pílula, e exemplos dos mesmos incluem excipientes tais como glicose; ligantes tais como pó de goma arábica; e desintegrantes tais como laminarana e similares.
[00101] Pode ser usada uma ampla gama de diluentes conhecidos quando se forma a preparação como um líquido, emulsão ou suspensão, e exemplos dos mesmos incluem água e similares. Também podem ser incluídos agentes solubilizantes e tampões comuns, bem como corantes, conservantes, aromatizantes, flavorizantes, adoçantes e outros fármacos e similares, conforme necessário.
[00102] Pode ser usada uma ampla gama de veículos conhecidos quando se forma a preparação como um supositório, e exemplos dos mesmos incluem manteiga de cacau e similares.
[00103] Quando a preparação é uma injeção, o líquido, emulsão ou suspensão são preferencialmente esterilizados, e são também preferencialmente isotônicos com o sangue. Pode ser incluída na injeção uma quantidade de cloreto de sódio suficiente para preparar uma injeção isotônica, e pode também ser incluído um outro fármaco, agente calmante ou similares.
[00104] A quantidade do composto [I] ou de um sal do mesmo que está contida na preparação médica não é particularmente limitada e pode ser selecionada apropriadamente de uma ampla gama, mas normalmente o composto [1] ou um sal do mesmo da presente invenção está preferencialmente contido na quantidade de 1% a 70% da preparação médica.
[00105] O método de administrar a preparação médica da presente invenção não é particularmente limitado, e ela pode ser administrada por um método adequado à forma de dosagem, idade e sexo do paciente, estado da doença e outras condições. Por exemplo, ela pode ser administrada oralmente se estiver na forma de um comprimido, pílula, líquido, suspensão, emulsão, grânulos ou cápsulas. Se se tratar de uma injeção, ela pode ser administrada intravenosamente, isoladamente ou em uma mistura com um fluido de substituição comum tal como glicose ou aminoácidos, ou então pode ser administrada por si só intramuscularmente, intradermicamente, subcutaneamente ou intraperitonealmente conforme necessário. No caso de um supositório, ele pode ser administrado no reto.
[00106] A dose da preparação médica pode ser selecionada de acordo com o método de administração, a idade e o sexo do paciente, a gravidade da doença e outras condições, mas normalmente podem ser administrados 0,01 a 100 mg ou preferencialmente 0,1 a 50 mg por 1 kg de peso corporal por dia em uma ou mais administrações.
[00107] Estadose é afetada por várias condições, e em alguns casos uma dose abaixo da gama anteriormente mencionada pode ser suficiente, enquanto que em outros pode ser necessária uma dose acima da gama anteriormente mencionada.
[00108] O composto [1] ou um sal do mesmo da presente invenção pode ser usado em combinação com vários agentes de tratamento ou preventivos para a doença para a qual o composto [I]] se pensa ser eficaz. Um tal uso combinado pode ser feito por administração simultânea, ou então por administração separada, continuamente ou com um intervalo adequado pelo meio. As preparações que são administradas simultaneamente podem ser formuladas separadamente ou em combinação.
[00109] Uma composição farmacêutica contendo o composto [1] ou um sal do mesmo da presente invenção conjuntamente com um veículo e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável é fornecida por uma modalidade da presente invenção.
[00110] Uma outra modalidade fornece um agente terapêutico, preventivo e/ou de diagnóstico para convulsões em uma doença envolvendo ataques epilépticos ou crises convulsivas (incluindo convulsão resistente a múltiplos fármacos, convulsão refratária, convulsão sintomática aguda, convulsão febril e estado de mal epiléptico), contendo o composto [|] ou um sal do mesmo da presente invenção — conjuntamente com um veículo e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00111] Uma outra modalidade ainda fornece uma composição farmacêutica terapêutica, preventiva e/ou de diagnóstico para convulsões em uma doença envolvendo ataques epilépticos ou crises convulsivas (incluindo convulsão resistente a múltiplos fármacos, convulsão refratária, convulsão sintomática aguda, convulsão febril e estado de mal epiléptico), contendo o composto [|] ou um sal do mesmo da presente invenção conjuntamente com um veículo e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00112] Uma outra modalidade ainda fornece um método para tratar, prevenir e/ou diagnosticar convulsões em uma doença envolvendo ataques epilépticos ou crises convulsivas (incluindo convulsão resistente a múltiplos fármacos, convulsão refratária, convulsão sintomática aguda, convulsão febril e estado de mal epiléptico), que compreende a administração a um humano em sua necessidade, de uma quantidade eficaz do composto [|] ou de um sal do mesmo da presente invenção.
[00113] Uma outra modalidade ainda fornece o composto [1] ou um sal do mesmo da presente invenção para uso no tratamento, prevenção e/ou diagnóstico de convulsões em uma doença envolvendo ataques epilépticos ou crises convulsivas (incluindo convulsão resistente a múltiplos fármacos, convulsão refratária, convulsão sintomática aguda, convulsão febril e estado de mal epiléptico).
[00114] Uma outra modalidade ainda fornece o uso do composto [1] ou de um sal do mesmo da presente invenção na preparação de um fármaco para tratar, prevenir e/ou diagnosticar convulsões em uma doença envolvendo ataques epilépticos ou crises convulsivas (incluindo convulsão resistente a múltiplos fármacos, convulsão refratária,
convulsão sintomática aguda, convulsão febril e estado de mal epiléptico). Exemplos
[00115] A presente invenção é explicada mais em detalhe abaixo através dos Exemplos de Teste, Exemplos de Referência e Exemplos que se seguem, mas estes não limitam a presente invenção, e estes podem ser modificados na medida em que não se desviem do escopo da presente invenção.
[00116] São usadas as seguintes abreviaturas nesta Descrição. REX: Número do Exemplo de Referência EX: Número do exemplo STR: Fórmula estrutural (na fórmula, a etiqueta "Quiral" indica a configuração absoluta de uma estrutura) RProp: Método de preparação (os números indicam que o composto foi preparado usando as correspondentes matérias-primas do mesmo modo que o composto do exemplo de referência com esse número como um número do exemplo de referência) Prop: Método de preparação (os números indicam que o composto foi preparado usando as correspondentes matérias-primas do mesmo modo que o composto do exemplo com esse número como um número do exemplo) Dados: Dados da propriedade física (RMN1: 5 (ppm) no RMN de 1H em dimetilsulfóxido-d6; RMN2: à (ppm) no RMN de 1H em CDCI3) Ph: Fenila 9-BBN: — 9-Borabiciclo[3.3.1])nonano CDI: 1,1'-Carbonildi-imidazol| DBU: 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno DIBOC: Dicarbonato de di-t-butila WSC: 3-Etil-1-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida DEAD: Azodicarboxilato de dietila
DPPA: Azida de difenilfosforila HOBt: 1-Hidroxibenzotriazol NCS: N-clorossuccinimida DCC: Diciclo-hexilcarbodi-imida DHP: 3,4-Di-hidro-2H-pirano DMAP: — 4-(Dimetilamino)piridina ZCI: Cloroformato de benzila PPTS: p-Toluenossulfonato de piridínio MCPBA: Ácido m-cloroperbenzoico BBr3: Tribrometo de boro n-Buli: — n-Butil-lítio NaH: Hidreto de sódio DIPEA: — Di-isopropiletilamina KOtBu: —tButóxido de potássio LDA: Di-isopropilamida de lítio LHMDS: Hexametildissilazida de lítio NaOtBu: t-Butóxido de sódio DIBAL: Hidreto de di-isobutilalumínio LAH: Hidreto de alumínio e lítio NaBH4: —Boro-hidreto de sódio Pd/C: Paládio sobre carbono AcCOEt: * Acetato de etila DCE: 1,2-Dicloroetano DCM: Diclorometano DMA: N,N-Dimetilacetamida DME: Dimetoxietano DMF: N,N-Dimetilformamida DMSO: Dimetilsulfóxido Et20: Éter dietílico MeOH: Metanol
EtoH: Etanol Hexano: n-Hexano IPA: 2-Propanol IPE: Éter di-isopropílico MeCN: Acetonitrila MEK: 2-Butanona NMP: N-Metilpirrolidona PEG: Polietilenoglicol TEA: Trietilamina TFA: Ácido trifluoroacético THF: Tetraidrofurano AcOH: — Ácido acético HCl: Ácido clorídrico KOH: Hidróxido de potássio LiOH: Hidróxido de lítio NaOH: Hidróxido de sódio K3PO4: Fosfato tripotássico Cs2CO3: Carbonato de césio K2CO3: “Carbonato de potássio KHCO3: Bicarbonato de potássio NaHCOSB3: Bicarbonato de sódio AcCONa: — Acetato de sódio
[00117] Nos exemplos abaixo, "temperatura ambiente" indica normalmente de cerca de 10ºC a cerca de 35ºC. As razões indicadas para solventes mistos são razões em volume, salvo especificação em contrário. As porcentagens indicam % em peso, salvo especificação em contrário.
[00118] Osespectrosde RMN de 1H (ressonância magnética nuclear de prótons) foram registrados por RMN do tipo transformada de Fourier (usando qualquer um de Bruker AVANCE 300 (300 MHz), Bruker
AVANCE 500 (500 MHz), Bruker AVANCE Ill 400 (400 MHz) ou Bruker AVANCE Ill 500 (500 MHz).
[00119] Quando é descrito um gel básico para cromatografia em coluna com sílica-gel, é usado um aminopropilsilano ligado à síilica-gel.
[00120] A configuração absoluta do composto foi determinada por métodos conhecidos de análise da estrutura de cristais por raios X (por exemplo, Shigeru Oba e Shigenobu Yano, "Basic Course for Chemists 12, X-ray Crystal Structure Analysis" (Primeira Edição, 1999)), ou estimada a partir de regras empíricas de epoxidação assimétrica de Shi (Waldemar Adam, Rainer T. Fell, Chantu R. Saha-Moller e Cong-Gui Zhao: Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 397-401. Yuanming Zhu, Yong Tu, Hongwu Yu, Yian Shi :Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2437-2440). Exemplos de referência Exemplo de Referência 1 B-Nitro-2-fenoxipirimidina
IX | Ne NO,
[00121] Suspendeu-se fenol (6,61 mL) e K2CO3 (12,99 g) em DMF (80 mL), se adicionou 2-cloro-S5-nitropirimidina (10 9), e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Adicionou-se água à solução reacional, e o sólido resultante foi lavado com água para se obter o composto-objeto (6,55 g).
[00122] RMN2: 7,17-7,24(2H, m), 7,31-7,39(1H, m), 7,45-7,53(2H, m), 9,33(2H, s). Exemplo de Referência 2 2-Fenoxipirimidino-5-amina
SA | va NH,
[00123] “Suspendeu-se em EtoH (100 mL) 5-nitro-2-fenoxipirimidina (7,45 g) e Pd/C a 10% em solução aquosa a 50% (3 g) , e se agitou durante 16 horas à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. A solução reacional foi filtrada através de Celite, o filtrado foi concentrado, e o sólido resultante foi lavado com IPE para se obter o composto-objeto (4,73 g).
[00124] RMNZ2: 3,50(2H, s 1), 7,13-7,24(3H, m), 7,35-7,45(2H, m), 8,07(2H, s). Exemplo de Referência 3 2-(2-Fluorofenóxi)-S-nitropirimidina
SK | vs NO,
[00125] Suspendeu-se em DMF (100 mL) o-fluorofenol (6,71 mL) e K2CO3 (12,99 g), após o que se adicionou 2-cloro-5-nitropirimidina (10 g) e agitou durante 8 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se água à solução reacional, e o sólido resultante foi lavado com água para se obter o composto-objeto (13,67 9).
[00126] RMNZ2:7,20-7,38(4H, m), 9,33(2H,s). Exemplo de Referência 4 2-(2-Fluorofenóxi)pirimidino-5-amina
SR | Vl NH,
[00127] Suspendeu-se em EtoH (130 mL) 2-(2-fluorofenóxi)-5- nitropirimidina (13,67 g) e Pd/C a 10% em solução aquosa a 50% (3 g) , € se agitou durante 1 hora à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. A solução reacional foi filtrada através de Celite, o filtrado foi concentrado, e o sólido resultante foi lavado com IPE para se obter o composto-objeto (8,25 g).
[00128] RMNZ2:3,51(2H,s]),7,13-7,30(4H, m), 8,05(2H, s). Exemplo de Referência 5 2-(3-Fluorofenóxi)-S-nitropirimidina | Te NO,
[00129] Suspendeu-se em DMF (80 mL) m-fluorofenol (5,45 mL) e K2CO3 (10,40 g), se adicionou 2-cloro-5-nitropirimidina (8 g), e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Adicionou- se água ao resíduo, o qual foi então extraído com AcOEt, e a camada orgânica foi separada, lavada com água e solução salina saturada, seca com sulfato de sódio, e concentrada para se obter o composto-objeto (8,63 9).
[00130] RMN2:6,93-7,12(3H, m), 7,38-7,48(1H, m), 9,34(2H, s). Exemplo de Referência 6 2-(3-Fluorofenóxi)pirimidino-5-amina
“O Nã-NHs
[00131] Suspendeu-se em EtoH (100 mL) 2-(3-fluorofenóxi)-5- nitropirimidina (8,65 g) e Pd/C a 10% em solução aquosa a 50% (3 g), e se agitou durante 16 horas à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. A solução reacional foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado para se obter um produto impuro. O produto impuro foi purificado por cromatografia líquida preparativa de média pressão (DMC/AcOEt = 10:1—1:1), e o sólido resultante foi então lavado com hexano para se obter o composto-objeto (3,77 g).
[00132] “RMN2: 3,55(2H, s 1), 6,86-7,00(3H, m), 7,30-7,39(1H, m), 8,08(2H, s). Exemplo de Referência 7 1-[2-(Metiltio )pirimidin-5-il]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona Be o
VE A Nº NH teto
[00133] Uma mistura de 5-bromo-2-(metiltio)pirimidina (2,77 9), uracila (2.27 g), iodeto de cobre (0,257 g), ácido picolínico (0,33 g) e K3PO4 (5,73 g) foi suspensa em DMSO (30 mL), e agitada durante a noite a 150ºC sob uma atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se solução de ácido cítrico aquoso à solução reacional, a qual foi então extraída com AcOEt. A camada orgânica foi separada, lavada com água e solução salina saturada, seca com sulfato de sódio e concentrada para se obter um produto impuro. O produto impuro foi purificado por cromatografia líquida preparativa de média pressão (Hexano:AcOEt = 10:1—0:1) para se obter o composto-objeto (577 9). RMN1: 2,56(3H, s),
5,77(1H, d, J=7,9Hz), 7,80(1H, d, J=7,9Hz), 8,76(2H, s), 11,62(1H, s |). Exemplo de Referência 8 2-(Dodeciltio)-5-nitropirimidina
N HosC1s TE el Ns NO 2
[00134] Dissolveu-se dodecilmercaptano (24,77 mL) em DMF (150 mL) e se resfriou a 0ºC, se adicionou NaH a 60% (4,14 g) e agitou durante 10 minutos, adicionou 2-cloro-5-nitropirimidina (15 g) à mistura, a qual foi então agitada durante 1 hora a 0ºC. Adicionou-se água à solução reacional, e o sólido resultante foi lavado com água para se obter o composto-objeto (26,01 g).
[00135] RMN2: 0,88(3H, t, J=7,0Hz), 1,18-1,38(16H, m), 1,38- 1,50(2H, m), 1,64-1,76(2H, m), 3,23(2H, t, =7,5Hz), 9,23(2H, s). Exemplo de Referência 9 2-(Dodeciltio )pirimidino-5-amina ese E Ns NH,
[00136] Dissolveu-se 2-(dodeciltio)-5-nitropirimidina (26,01 g) em EtOH (250 mL), se adicionou solução aquosa (100 mL) de cloreto de amônio (25,6 g) e zinco em pó (52,2 g), e a mistura foi agitada sob refluxo durante 5 horas. Adicionou-se ACOEt à solução reacional e se agitou durante a noite, após o que a solução reacional foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado. Adicionou-se água ao resíduo, o qual foi então extraído com AcOEt. A camada orgânica foi separada, lavada com água e solução salina saturada, seca com sulfato de sódio, e concentrada para se obter um produto impuro. O produto impuro foi purificado por cromatografia líquida preparativa de média pressão
(Hexano:ACOEt = 4:1-1:1), e lavado com hexano para se obter o composto-objeto (20,17 g).
[00137] RMN2: 0,88(3H, t, J=7,0Hz), 1,15-1,40(16H, m), 1,40- 1,51(2H, m), 1,62-1,81(2H, m), 3,10(2H, t, J=7,4Hz), 3,49(2H, s |), 8,08(2H, s). Exemplo de Referência 10 1-[2-(Dodeciltio )pirimidin-5-il]-5,6-di-hidropirimidino-2,4(1H,3H)-diona Mest E X Nã NO NH Fort,
[00138] Dissolveu-se 2-(dodeciltio)pirimidino-5-amina (11 g) em tolueno (100 mL), se adicionou ácido acrílico (3,83 mL), e a mistura foi agitada durante a noite a 110ºC. A solução reacional foi concentrada, o resíduo foi dissolvido em ACOH (100 mL), se adicionou ureia (3,35 g), e a mistura foi agitada durante 2 dias a 110ºC. A solução reacional foi concentrada e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e o cristal resultante foi separado por filtração. O sólido resultante foi dissolvido em uma solução mista de MeOH/DCM a 10%, se secou com sulfato de sódio e filtrou, e o filtrado foi concentrado. O sólido resultante foi lavado com EtOH para se obter o composto-objeto (5,67 g).
[00139] RMN2: 0,88(3H, t, J=7,0Hz), 1,17-1,38(16H, m), 1,38- 1,50(2H, m), 1,68-1,79(2H, m), 2,89(2H, t, J=6,7Hz), 3,14(2H, t, J=7 ,4Hz), 3,88(2H, t, J=6,7Hz), 7, 48(1H, s 1), 8,52(2H, s). Exemplo de Referência 11 1-[2-(Dodecilsulfonil )pirimidin-5-i1]-5,6-di-hidropirimidino-2,4(1H,3H)- diona
. N e E 7 A Na Nº NH
[00140] Suspendeu-se 1-[2-(dodeciltio)pirimidin-5-i1]-5,6-di- hidropirimidino-2,4(1H,3H)-diona (7,17 gd) em DCM (80 mL) e se resfriou, após o que se adicionou MCPBA aquoso a 77% (10,23 g), e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Adicionou-se sulfureto de dimetila à solução reacional e se agitou, após o que se adicionou solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e o DCM foi separado por destilação sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com água para se obter o composto-objeto (7,15 g).
[00141] RMN1: 0,85(3H, t, J=7,1Hz), 1,15-1,45(18H, m), 1,60- 1,73(2H, m), 2,78(2H, t, J=6,6Hz), 3,53-3,61(2H, m), 4,01(2H, t, J=6,6Hz), 9,08(2H, s), 10,83(1H, s |). Exemplo de Referência 12 1-[2-(Metiltio)pirimidin-5-il]-5,6-di-hidropirimidino-2,4(1H,3H)-diona Na A, Nº NH to
[00142] Suspendeu-se 2-(metiltio)pirimidino-5-amina (4,61 g) em água (25 mL), se adicionou ácido acrílico (4,48 mL), e a mistura foi agitada durante 2 dias a 70ºC em uma atmosfera de nitrogênio. À solução reacional foi concentrada, o resíduo foi dissolvido em AcOH (25 mL), se adicionou ureia (2,94 g), e a mistura foi agitada durante 3 dias a 90ºC. A solução reacional foi concentrada, e o resíduo foi neutralizado por adição de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com ACOEt. A camada orgânica foi separada, lavada com água e solução salina saturada, seca com sulfato de sódio e concentrada para se obter um produto impuro. O produto impuro foi purificado por cromatografia líquida preparativa de média pressão (Hexano:AcOEt = 4:1—0:1), e lavado com EtOH para se obter o composto-objeto (478 mg).
[00143] RMN2: 2,58(3H, s), 2,90(2H, t, J=6,7Hz), 3,89(2H, t, J=6,7Hz), 7,61(1H, s 1), 8,54(2H, s). Exemplo de Referência 13 1-[2-(Metilsulfonil)pirimidin-5-il]-5,6-di-hidropirimidino-2,4(1H,3H)-diona
O Xl O Nz NO NH NA,
[00144] Suspendeu-se 1-[2-(metiltio)pirimidin-5-i1]-5,6-di- hidropirimidino-2,4(1H,3H)-diona (520 mg) em DCM (10 mL), se adicionou MCPBA aquoso a 77% (1174 mg), e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se sulfureto de dimetila à solução reacional e se agitou, e o sólido foi lavado com DCM para se obter o composto-objeto (449 mg).
[00145] RMN1: 2,78(2H, t, J=6,6Hz), 3,42(3H, s), 4,01(2H, t, J=6,6Hz), 9,08(2H, s), 10,82(1H,s |). Exemplo de Referência 14 2-(5-Nitropirimidin-2-i1)-2-fenilmalonato de dietila
"O o
O O Ns NO,
[00146] Suspendeu-se malonato de dietilfenila (21,64 mL) em solução de DMF (100 mL) e se resfriou em gelo, se adicionou NaH a 60% (4,02 g) e agitou a 30 minutos, após o que se adicionou 2-cloro-5- nitropirimidina (8,0 g) e agitou durante 1 hora a 80ºC. Adicionou-se água à solução reacional, a qual foi então extraída com AcCOEt. A camada orgânica foi separada, lavada com água e solução salina saturada, seca com sulfato de sódio e concentrada para se obter um produto impuro. O produto impuro foi purificado por cromatografia líquida preparativa de média pressão (Hexano:ACOEt = 95:5—75:25) para se obter o composto-objeto (10,04 g).
[00147] RMN2: 1,29(6H, t, J=7,1Hz), 4,37(4H, q, J=7,1Hz), 7,31- 7,40(3H, m), 7,43-7,50(2H, m), 9,46(2H, s). Exemplo de Referência 15 2-Benzilpirimidino-5-amina Ns NH,
[00148] Dissolveu-se 2-(5-aminopirimidin-2-il)-2-fenilmalonato de dietila (1,13 g) em etilenoglicol (10 mL), se adicionou solução aquosa de NaOH 5 M (3,43 mL) e agitou durante 2 dias a 120ºC. Adicionou-se solução aquosa de ácido cítrico para neutralizar a solução reacional, a qual foi então extraída com AcOEt. A camada orgânica foi separada, lavada com água e solução salina saturada, seca com sulfato de sódio e concentrada para se obter um produto impuro. O produto impuro foi purificado por cromatografia líquida preparativa de média pressão
(Hexano:AcCOEt = 1:1—-0:1) para se obter o composto-objeto (502 mg). RMNZ2: 3,59(2H, s 1), 4,18(2H, s), 7,16-7,24(1H, m), 7,26-7,35(4H, m), 8,14-8,19(2H, m).
[00149] Os compostos dos Exemplos de Referência 16 a 36 foram, cada um deles, preparados tal como nos Exemplos de Referência 1 e
2.
[00150] As fórmulas estruturais e os dados físico-químicos para os compostos dos Exemplos de Referência 16 a 36 são, cada um deles, mostrados nas Tabelas 1-1 e 1-2. Tabela 1-1 FF RMN2; 7,38-745(1H, m) 747- Fora, EE Ns NO, s). FF RMNZ2; 3,56(2H, s 1), 7,32-7,39(1H, m), Ns NH, TO E sa NO, FO ON RMNZ2; 3,55(2H, s 1), 7,03-7,09(2H, m),
OO ERTATE 2 | 8,08(2H, s). CE RMNZ2; 7,12-7,22(4H, m), 9,33(2H, s). PROA as Ox eN RMN32; 3,51(2H, s 1), 7,03-7,17(4H, m),
OO ESTES F RMN2; 6,93-7,06(2H m) 7,22- Om 7,31(1H, m), 9,33(2H, s). - | F NS NO,
F RMN?2; 3,52(2H, s 1), 6,85-6,99(2H, m), 23 O 7,22(1H, dt J=5,6Hz, 8,9Hz), 8,04(2H, F N&- NH, s) F RMN2; 7,027,122H, m) 7,23 24 Cem 7,34(1H, m), 9,35(2H, s). F Ne"*No, F RMN2; 3,53(2H, s 1), 6,95-7,05(2H, m), CEO 7,11-7,21(1H, m), 8,04(2H, s). F Ns NH, Fx 7 oa RMNZ2; 6,76-6,88(3H, m), 9,35(2H, s). pe peça SSIS SS“
F Tabela 1-2 F. o RMN2; 3,59(2H, s 1), 6,61-6,77(3H, m),
F F ON RMN2; 6,93-7,02(1H, m), 7,06-7,14(1H, - E eee F NO, F. ON RMN2; 3,56(2H, s 1), 6,87-6,95(1H, m), e e A [inté rasa F NH, 8,06(2H, s). ONO, RMN2; 4,09(3H, s), 7,16-7,23(2H, m), ? 9,08(2H, s). OLINTO RMN2; 3,45(2H, s 1)4,03(3H, s), 7,14- e JOE [mada tes s).
Ro OO RMNZ2; 1,26(6H, t, J=7,1Hz), 3,73(2H, s o 9 1), 4,32(4H, q, J=7,1Hz), 7,24-7,34(3H, No m), 7,41-7,47(2H, m), 8,18(2H, s). NH, AS NO. RMN2: 0,85-0,91 (3H, mm), 1 33 HasC1s | Do 1,40(16H, m), 1,40-1,51(2H, m), 1, Na NO. 1,80(28, m), 3,18(2H, t, J=7,3H 2 4,17(3H, s), 9,01(1H, s). S. NÃO RMN2: 0,85-0,91(3H, — m), 1 Has | 1,36(16H, m), 1,35-1,49(2H,M ), 1 Na 1,76(2H, m), 3,08(2H, t, J=7,4 NH> 3,48(2H, Ss 1), 4,01(3H, s), 7,80 s). >» RMN2: 0,84-0,91 (3H, m), L Has É | o 1,36(16H, m), 1,36-1,49(2H, m), 1 Ns Nº NH 1,79(2H, m), 2,84(2H, t, J=6,7 o (Ah 3,12(2H, t, J=7,4Hz2), 3,68(2H, >” Oo J=6,7H2), 4,03(3H, s), 7,46(1H, s 8,23(1H, Ss). e. N RMNZ: 0,84-0,92(3H, =— m), x A 1,40(16H, m), 1,40-1,53(2H, m), 1 HE E Oo 1,96(2H, m), 2,89(2H, t, J=6,6 Na Nº NH 3,46-3,55(2H, nm), 3,77 (2H, J=6,6Hz), 4,19(3H, s), 7,52(1H, s o O Lo 8,61(1H, Ss). Exemplos Exemplo 1 1-(2-Fenoxipirimidin-S5-il)-5,6-di-hidropirimidino-2,4(1H,3H)-diona
N Ns Nº NH bx
[00151] Dissolveu-se 2-fenoxipirimidino-5-amina (1,00 g) e ácido acrílico (1,10 mL) em tolueno (10 mL), e se agitou durante 3 dias a 80ºC. A solução reacional foi concentrada, o resíduo foi dissolvido em AcCcOH (10 mL), se adicionou ureia (642 mg) e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 2 dias. A solução reacional foi concentrada, o produto impuro foi purificado por cromatografia líquida preparativa de média pressão (ACOEt/MeOH = 1:0—9:1), e o sólido resultante foi lavado com EtoH para se obter o composto-objeto (233 mg).
[00152] RMN2: 2,90(2H, t, J=6,7Hz), 3,88(2H, t, J=6,7Hz), 7,17- 7,24(2H, m), 7,26-7,33(1H, m), 7,40-7,49(2H, m), 7,54(1H, s 1), 8,55(2H, Ss). Exemplo 2 1-[2-(2-Fluorofenóxi)pirimidin-S5-il]-5,6-di-hidropirimidino-2,4(1H,3H)- diona
DA LA Ns Nº NH aro
[00153] Dissolveu-se 2-(2-fluorofenóxi)pirimidino-5-amina (1,00 g) e ácido acrílico (0,67 mL) em propionitrila (10 mL), e se agitou durante 2 dias a 110ºC. A solução reacional foi concentrada, o resíduo foi dissolvido em ACOH (10 mL), se adicionou ureia (585 mg), e a mistura foi aquecida ao refluxo durante a noite. A solução reacional foi concentrada, o produto impuro foi purificado por cromatografia líquida preparativa de média pressão (Hexano/AcOEt = 1:1—0:1), e o sólido resultante foi lavado com EtOH para se obter o composto-objeto (289 mg).RMN2: 2,90(2H, t, J=6,7Hz), 3,89(2H, t, J=6,7Hz), 7,12-7,34(4H, m), 7,59(1H, s 1), 8,55(2H, s). Exemplo 3 1-[2-(3-Fluorofenóxi)pirimidin-S5-il]-5,6-di-hidropirimidino-2,4(1H,3H)- diona
F N WU? Na Nº NH srt
[00154] Dissolveu-se 2-(3-fluorofenóxi)pirimidino-5-amina (500 mg) e ácido acrílico (0,50 mL) em tolueno (2,5 mL), e se agitou durante a noite a 80ºC. A solução reacional foi concentrada, o resíduo foi dissolvido em AcOH (2,5 mL), se adicionou ureia (293 mg), e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 2 dias. A solução reacional foi concentrada, o produto impuro foi purificado por cromatografia líquida preparativa de média pressão (DCM/AcOEt = 4:1—1:1), e o sólido resultante foi lavado com IPE para se obter o composto-objeto (63 mg).
[00155] —RMNZ2: 2,91(2H, t, J=6,7 Hz), 3,90(2H, t, J=6,7 Hz), 6,92- 7,08(3H, m), 7,34-7,48(1H, m), 7,58(1H, s 1), 8,57(2H, s). Exemplo 4 1-(2-Fenoxipirimidin-S5-il)pirimidino-2,4(1H,3H)-diona
OU Ns N H tuo
[00156] Suspendeu-se em DCM (10 mL) 1-[2-(metiltio)pirimidin-5- illpirimidino-2,4(1H,3H)-diona (440 mg), se adicionou MCPBA aquoso a 77% (1002 mg), e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se sulfureto de dimetila à solução reacional, a qual foi então agitada e concentrada sob pressão reduzida, após o que o resíduo foi dissolvido em DMF (4 mL), se adicionou feno! (0,33 mL) e K2CO3 (772 mg), e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Esta foi então agitada durante 3 horas a 70ºC. Adicionou-se água à solução reacional, a qual foi então extraída com AcCOEt. A camada orgânica foi separada, lavada com água e solução salina saturada, seca com sulfato de sódio e concentrada para se obter um produto impuro. O produto impuro foi purificado por cromatografia líquida preparativa de média pressão (Hexano/AcOEt = 1:1-0:1), e o sólido resultante foi lavado com IPE e recristalizado de
EtOH aquoso para se obter o composto-objeto (270 mg).
[00157] RMN2: 5,93(1H, dd, J=2,2Hz, 8,0Hz), 7,19-7,27(3H, m), 7,27-7,35(1H, m), 7,42-7,51(2H, m), 8,46(1H, s |), 8,59(2H, s). Exemplo 51-[2-(3-Fluorofenóxi)pirimidin-S-il]-3-metil-5,6-di- hidropirimidino-2,4(1H,3H)-diona
OX LA Ns -”
NON L A o
[00158] Suspendeu-se 1-[2-(3-fluorofenóxi)pirimidin-S-il]-5,6-di- hidropirimidino-2,4(1H,3H)-diona (500 mg) e K2CO3 (343 mg) em DMF (5 mL), se adicionou iodeto de metila (0,11 mL), e a mistura foi agitada durante 1 hora a 70ºC. Adicionou-se água à solução reacional, a qual foi então extraída com AcOEt. A camada orgânica foi separada, lavada com água e solução salina saturada, seca com sulfato de sódio, e concentrada para se obter o composto-objeto (197 mg).
[00159] RMN2: 2,94(2H, t, J=6,7 Hz), 3,25(3H, s), 3,83(2H, t, J=6,7 Hz), 6,92-7,08(3H, m), 7,35-7,45(1H, m), 8,55(2H, s). Exemplo 6 1-[2-(3-Fluoro-2-metilfenóxi)pirimidin-5-il]-5,6-di-hidropirimidino- 2,4(1H,3H)-diona
TIA Na
N NH Ao
[00160] Suspendeu-se 1-[2-(dodecilsulfonil)pirimidin-5-i1]-5,6-di- hidropirimidino-2,4(1H,3H)-diona (500 mg), 3-fluoro-2-metilfenol (193 mg) e K2CO3 (244 mg) em DMF (7 mL), se agitou à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, e agitou de seguida durante 3 horas a 80ºC. Adicionou-se água à solução reacional, e o sólido resultante foi lavado com água para se obter o composto-objeto (143 mg).
[00161] RMN2:2,12(3H, d, J=1,8Hz), 2,90(2H, t, J=6,7Hz), 3,89(2H, t, J=6,7Hz), 6,93(1H, d, J=8,2Hz), 6,95-7,03(1H, m), 7,18-7,27(1H, m), 7,61(1H, s 1), 8,55(2H, s). Exemplo 7 1-[2-(3-Etilfenóxi)pirimidin-5-il]-5,6-di-hidropirimidino-2,4(1H,3H)-diona AI o "= NNH Esto,
[00162] Dissolveu-se 1-[2-(3-etinilfenóxi)pirimidin-S5-i1]-5,6-di- hidropirimidino-2,4(1H,3H)-diona (312 mg) em uma solução mista de EtoOH/THF (5/5 mL), se adicionou Pd/C a 10% em solução aquosa (108 mg) e agitou durante 3 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. À solução reacional foi filtrada através de Celite e lavada com AcOEt, e o filtrado foi concentrado para se obter um produto impuro. O produto impuro foi purificado por cromatografia líquida preparativa de média pressão (Hexano:AcOEt = 1:1—0:1), e o sólido resultante foi lavado com EtOH para se obter o composto-objeto (99 mg).
[00163] RMN2:1,26(3H, t, J=7,6Hz), 2,69(2H, q, J=7,6Hz), 2,90(2H, t, J=6,7Hz), 3,88(2H, t, J=6,7H2z),6,97-7,08(2H, m), 7,09-7,16(1H, m), 7,35(1H, t, J=7,8Hz), 7,60(1H, s 1), 8,54(2H, s). Exemplo 8 1-[2-(Feniltio )pirimidin-5-il]-5,6-di-hidropirimidino-2,4(1H,3H)-diona
CU Ne NO NH Fast
[00164] Suspendeu-se 1-[2-(metilsulfonil )pirimidin-5-i1]-5,6-di- hidropirimidino-2,4(1H,3H)-diona (224 mg), K20CO03 (172 mg)e tiofenol (0,10 mL) em DMF (5 mL), se agitou à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, e agitou de seguida durante 10 horas a 70ºC. Adicionou-se água ao resíduo, o qual foi então extraído com AcCOEt. À camada orgânica foi separada, lavada com água e solução salina saturada, seca com sulfato de sódio e concentrada para se obter um produto impuro. O produto impuro foi purificado por cromatografia líquida preparativa de média pressão (Hexano:AcOEt = 1:1—0:1), e de seguida lavado com EtOH para se obter o composto-objeto (47 mg).
[00165] RMN?2: 2,88(2H, t, J=6,6Hz), 3,85(2H, t, J=6,6Hz), 7,40- 7,50(3H, m), 7,58(1H, s 1). 7,60-7,68(2H, m), 8,50(2H, s).
[00166] Os compostos dos Exemplos 9 a 56 foram, cada um deles, preparados tal como nos Exemplos 1 a 8. As fórmulas estruturais e os dados físico-químicos para os compostos dos Exemplos 9 a 56 são, cada um deles, mostrados nas Tabelas 2-1 a 2-6. Tabela 2-1 z FF RMN2; 2,912H, t J=6,7H2), PO o 3,90(2H, t, J=6,7Hz), 7,37-7,45(1H, Nã NNH m), 7,47-7,64(4H, m), 8,57(2H, s). FO ON RMN2; 2,91(2H, t J=6,6Hz e» EO, ca: No m), 7,46(1H, t, J=8,3Hz), 7,54(1H,s 1), 8,57(2H, s).
OA o RMN2; 2,912H, t J=6,7H2), LI dd, 3,89(2H, t, J=6,7Hz), 7,06-7,22(4H, Ch m), 7,48(1H, s 1), 8,55(2H, s). o F RMN2; 2,902H, t J=6,7H2), O o 3,90(2H, t, J=6,7Hz), 6,90-7,02(2H, 12 F Ne NT NH m), 7,20-7,29(1H, m), 7,54(1H, s 1), ko 8,55(2H, s). F RMN2; 2,902H, £ J=6,7H2), Cem o 3,90(2H, t, J=6,7Hz), 6,98-7,08(2H, E NA NA NH m), 7,17-7,26(1H, m), 7,54(1H, s 1), to 8,56(2H, s). F.
AN q RMN2; 2,922H, t J=6,7H2), 7 dd, 3,91(2H, t, J=6,7Hz), 6,70-6,85(3H, É o m), 7,56(1H, s 1), 8,58(2H, s). F.
ON RMN2; 2,912H, t J=6,7H2), DO A, 3,90(2H, t, J=6,7H2z), 6,92-7,02(1H, CU m), 7,04-7,14(1H, m), 7,17-7,26(1H, o m), 7,56(1H, s 1), 8,56(2H, s). ON o RMNZ; 1,35(3H, d, J=6,7H2z), 2,63- Oo Id 2,73(1H, m), 3,10(1H, dd, J=5,9Hz, Ah 16,7Hz), 3,95-4,08(1H, m), 7,17- o 7,25(2H, m), 7,26-7,34(1H, m), 7,41-7,5202H, m), 7,61(1H, s |), 8,51(1H,s). Tabela 2-2 OA 5 RMN2; 0,94(3H, L, J=7,4Hz), 1,67- Oo Id 1,84(2H, m), 2,76-2,86(1H, m), " UA 3,06(1H, dd, J=6,2Hz, 16,8Hz), o 3,72-3,82(1H, m), 7,18-7,34(3H, m), 7,41-7,50(2H, m), 7,54(1H, s |), 8,53(2H, s).
| RMN2; 2852H, t J=6,7H2), EX 3,69(2H, t, J=6,7Hz), 4,00(3H, s), Ne NA NH 7,17-7,24(2H, m), 7,24-7,31(1H, m), NAho 7,37-7,50(3H, m), 8,20(1H, s).
NA oq RMN2; 28682H, t J=6,7H2), DAR Eat th, 7,20-7,40(5H, m), 7,56(1H, s |), 8,69(2H, s). RMN2; 2,902H, t J=6,7H2), Que ON Q |388GH, t J=67HZ), 5,06(2H, s), O VN 6,79-6,86(2H, m), 6,88-6,93(1H, m), 1) 7,30-7,46(68H, m), 7,54(1H, s 1), 8,55(2H, s). Oo ON o RMN2; 2,902H, t J=6,7H2), nO NA maca ko 6,73-6,87(3H, m), 7,34(IH, t J=8,2H2z), 7,58(1H, s 1), 8,55(2H, s). AN o RMN2; 2,39(3H, s), 2,902H, O ON J=6,7H2), 3,88(2H, t, J=6,7H2), th, 6,96-7,05(2H, m), 7,06-7,13(1H, m), 7,32(1H, t, J=7,8H2z), 7,66(1H, s 1), 8,54(2H, s). "| Ss ON o RMN2; 2,91(2H, t J=6/7H2), F e NE x 3,90(2H, t, J=6,7Hz), 7,33-7,39(1H, NV m), 7,47-7,60(4H, m), 8,57(2H, s).
o FFEF RMN2; 2912H, t J=6,7H2), FEIO o 3,91(2H, t, J=6,7H2z), 7,36-7,42(1H, dv , m), 7,50-7,60(2H, m), 7,62-7,72(2H, No m), 8,58(2H, s).
Tabela 2-3 Do ON o RMN2; 2,90(2H, t, J=6,7H2), D o TU a 3,88(2H, t J=6,7H2) 6,72- TS 6,87(3H, m), 7,34(1H, t, J=8,2H2z), O |7,58(1H,sl),8,55(2H,s).
fe] oa o RMN2; 2,91(2H, t J=6,7H2), TT dd 3,90(2H, t J=6,7H2) 7,08 Ch 7,14(1H, m), 7,22-7,292H, m), o 7,37(1H, t, J=8,1Hz), 7,56(1H, s 1), 8,56(2H, s). Ns ON RMN2; 2,92(2H, t J=6,7H2), V7 o 3,91(2H, t J=6/7H2), 7,43- 27 NA A NONH 7,62(5H, m), 8,58(2H, s). to Ss ON o RMN2; 2,91(2H, t J=6,7H2), TO XX 3,11(1H, s), 3,89(2H, t, J=6,7H2z), DN 7,17-7,24(1H, m), 7,32-7,35(1H, o m), 7,36-7,43(2H, m), 7,63(1H, s 1), 8,56(2H, s).
CS o RMN2; 2,91(2H, t J=6,7H2), 2 3,90(2H, t J=6/7H2), 7,37- N Ns NA NH x ) CA 7,43(1H, m), 7,55-7,66(2H, m), 9 8,54(1H, dd, J=1,4Hz, 4,8H2), 8,55-8,60(3H, m). RMN2; 2,93(2H, t, J=6,6Hz), e o 3,99(2H, t J=6,6Hz), 7,46- NA Ne NH 7,54(3H, m), 7,59(1H, s 1), 8,41- CA 8,48(2H, m), 8,83(2H, s). o F. se o RMN2; 2,89(2H, t, J=6,7H2), Nã Ne NH 3,87(2H, t J=6,7H2), 7,10- LU 7,20(1H, m), 7,33-7,46(3H, m), o 7,50(1H, s 1), 8,52(2H, s).
ON o RMN2; 2,90(2H, t, J=6,7Hz), LN 3,89(2H, t, J=6,7Hz), 7,34(1H, dad, ko J=24Hz, 8,9Hz), 7,43-7,57(3H, m), 7,65(1H, d, J=2,4Hz), 7,80- 7,90(2H, m), 7,91(1H, d, J=8,9Hz), 8,56(2H, s). Tabela 2-4 | « o o RMN2; 2,91(2H, t, J=6,7H2), Cx hd, 3,92(2H, t J=6,7H2) 7,06- à ko 7,10(1H, m), 7,25-7,29(1H, m), 7,48(1H, s 1), 7,80(1H, t, J=7,9H2z), 8,60(2H, s). RMN2; 2,21(3H, s), 2,90(2H, t, O o J=6,7Hz), 3,88(2H, t, J=6,7H2), 34 Ns NNH 7,07-7,14(1H, m), 7,17-7,24(1H, NAo m), 7,24-7,34(2H, m), 7,55(1H, s 1), 8,54(2H, s). ON o RMN2; 2,38(3H, s), 2,90(2H, t, OA eta ho 7,05-7,12(2H, m), 7,21-7,26(2H, m), 7,60(1H, s 1), 8,54(2H, s). RMN2; 2,16(3H, s), 2,34(3H, s), DO o 2,89(2H, t, J=6,7Hz), 3,88(2H, t, Ns NO NH J=6,7Hz), 6,98(1H, d, J=8,1Hz), LAho 7,03-7,13(2H, m), 7,57(1H, s |), 8,53(2H, s). ON o RMN2; 2,34(6H, s), 2,90(2H, t, Nkto 6,78-6,84(2H, m), 6,89-6,94(1H, m), 7,50(1H, s 1), 8,54(2H, s).
O o RMN2; 2,16(3H, s), 2,90(2H, | J=6,7Hz), 3,89(2H, t, J=6,7Hz 38 ' ), 3,89(2H, t, ' ) LU 6,82-6,95(2H, m), 7,21-7,27(1H, o m), 7,64(1H, s 1), 8,56(2H, s). Cl RMN2; 2,90(2H, t J=6,7H2), SE o 3,90(2H, t J=6,7H2) 7,21- Il, 7,31(2H, m), 7,33-7,40(1H, m), No 7,47-7,56(2H, m), 8,56(2H, s). SE 2 RMN2; 2,90(2H, £ J=6,7H2), 3,89(2H, t J=6/7H2) 7,11- Cc! NES NO NH ( ) Ch 7,19(2H, m), 7,37-7,43(2H, m), o 7,68(1H, s 1), 8,55(2H, s). F. o o RMN2; 5,94(1H, dd, J=2,2Hz, Nº Nº NH 8,0Hz), 6,95-7,08(3H, m), 7,23- Ru 7,28(1H, m), 7,38-7,46(1H, m), o 8,39(1H, s 1), 8,61(2H, s). Tabela 2-5 | RMN2; 2,85(2H, t J=6,7H2), F.
ONO TD TX 2 3,70(2H, t, J=6,7Hz), 4,00(3H, s), NZASNONH 6,90-7,05(3H, m), 7,33-7,44(1H, ko m), 7,52(1H, s 1), 8,22(1H, s). 1 RMN2; 2,90(2H, t J=6,7H2), CE o 3,90(2H, t J=6,7H2) 7,01- a Na NA NH 7,081H, m), 7,21-(1H, dd, NAo J=1,5Hz, 8,1H2), 7,40-7,48(1H, m), 7,58(1H, s 1), 7,80(1H, dd, J=1,5Hz, 7,9Hz), 8,56(2H, s). RMN2; 2,91(2H, t£ J=6,7H2), Br. oe. o ( z) Ns NA NH 3,90(2H, t J=6,7H2) 7,13- Ck 7,19(1H, m), 7,31(1H, t, J=8,0Hz), o 7,37-7,45(2H, m), 8,56(2H, s).
RMN2; 2,90(2H, t, J=6,7H2), DN o 3,88(2H, t J=67H2) 7,13- O Id 7,23(1H, m), 7,33-7,72(9H, m), CA 8,56(2H, s). o RMN2; 2,84(2H, t, J=6,7H2), > 3,78(2H, t J=6/7H2), 7,18 7,56(10H, m), 8,39(2H, s). Õ Pl Q ( ) ( )
NONH Nho F RMN2: 2,85(2H, t J=6,7H2), CS o 3,69(2H, t, J=6,7Hz), 3,99(3H, s), 47 Av 7,17-7,34(4H, m), 7,46(1H, s |), o ko 8,20(1H, s). ON o RMN2: 2,85(2H, t, J=6,7H2), LIS Adv 3,69(2H, t, J=6,7Hz), 4,00(3H, s), O ho 7,06-7,20(4H, m), 7,50(1H, s |), 8,20(1H, s). ON o RMN2; 2,90(2H, t J=6,7H2), ROSA mis ko 7,02(2H, m), 7,64(1H, s 1), 7,72- 7,78(2H, m), 8,55(2H, s). Tabela 2-6 o o RMN2; 2,912H, t J=6,7H2), po NE A 3,08(1H, s), 3,89(2H, t, J=6,7Hz), % TOS 7,13-7,21(2H, m), 7,48-7,63(3H, m), O lg562Hs). | RMN2: 2,85(2H, t J=6,7H2), Cc ONO nO TU ba 3,69(2H, t, J=6,7Hz), 4,01(3H, s), NaN NH 7,09-7,15(1H, m), 7,22-7,29(2H, m), ko 7,33-7,39(1H, m), 7,49(1H, s |), 8,22(1H, s).
F | RMN2: 2,85(2H, t J=6,7H2), Ce o 3,70(2H, t, J=6,7Hz), 4,01(3H, s), F O 6,98-7,08(2H, m), 7,16-7,25(1H, m), Ao 7,44(1H, s 1), 8,21(1H,s). F | RMN2: 2,85(2H, t J=6,7H2), E 05 3,69(2H, t, J=6,7Hz), 4,00(3H, s), F A, 6,88-7,01(2H, m), 7,18-7,25(1H, m), ko 7,45(1H, s 1), 8,20(1H, s). ! RMN2: 2,86(2H, t J=6,7H2), F. O NÃO TX ba 3,70(2H, t, J=6,7Hz), 4,02(3H, s), 54 Nã NO NH 6,70-6,85(3H, m), 7,48(1H, s |), F Who 8,23(1H, s). ON RMN1; 1,29(9H, s), 2,74(2H, t, TO Oo J=6,7Hz), 3,82(2H, t, J=6,7Hz), Nx NO NH 6,99-7,02 (1H, m), 7,19-7,20(1H, LAho m), 7,28-7,30(1H, m), 7,35-7,38(1H, m), 8,64(2H, s), 10,6(1H,s). ). RMN1; 0,26 (9H, s), 2,74(2H, t, Si ON O Td g J=6,64H2z), 3,82(2H, t, J=6,64Hz), NS SN NH 7,18-7,21 (1H, m), 7,30(1H, d |, Ao J=2,30Hz), — 7,39-7,47(m, — 2H), 8,64(2H, s), 10,6(1H, s 1). Exemplo de Teste
[00167] Os resultados dos testes farmacológicos para compostos típicos da presente invenção são fornecidos abaixo e as ações farmacológicas destes compostos são explicadas, mas a presente invenção não é limitada por estes exemplos de teste. Exemplo de Teste 1
[00168] Modelo de convulsões audiogênicasO modelo animal usado neste teste é um modelo fenotípico para convulsões parciais (incluindo convulsões secundárias generalizadas) e convulsões tônico-clônicas generalizadas, e tem elevada previsibilidade clínica. Este teste foi efetuado de acordo com o relatório de De Sarro et al (Br J Pharmacol.
1988 fev; 93(2): 247-56. Anticonvulsant effects of some calcium entry blockers in DBA/2 mice. De Sarro GB, Meldrum BS, Nistico G.).
[00169] Neste exemplo de teste, os compostos exemplificativos mostrados na Tabela 3 abaixo foram usados como compostos de teste. O composto que se segue (composto do Exemplo 5 de WO 2004/009559), que é o composto mais similares quando a posição do substituinte é tomada em consideração, foi usado como um composto exemplificativo comparativo.
O O, Nº NH Who
[00170] Os compostos de teste foram suspensos em 5% de goma arábica/água destilada (p/v), e administrados por administração oral forçada a camundongos macho e fêmea DBA/2 (Japan SLC, Inc., 3 semanas de idade, 8 por grupo) a uma dose de 30 mg/Kkg. Uma hora após a administração oral do composto de teste, cada camundongo foi colocado em um cilindro acrílico transparente de 30 cm de altura e 23 cm de diâmetro, e foram permitidos 30 segundos de habituação. De seguida, foram expostos a estimulação auditiva (12,6 kHz, 100-110 dB) durante 1 minuto ou até ocorrer uma convulsão tônica.
[00171] —Aresposta convulsiva foi avaliada usando a seguinte escala, O: ausência de convulsão, 1: corrida selvagem, 2: convulsão clônica, 3: convulsão tônica e 4: parada respiratória. A resposta máxima foi registrada como a pontuação da gravidade da convulsão.
[00172] A taxa de supressão das convulsões para cada grupo de administração de composto foi calculada de acordo com a fórmula que se segue. Math. 1 taxa de supressão das convulsões (%6) = ( + pontuação da gravidade das convulsões do grupo de administração do composto ) x100 pontuação da gravidade das convulsões do grupo de administração de solvente.
[00173] Os resultados são apresentados na Tabela 3. Tabela 3 das convulsões (%)
ERRO ET E ii ii BR a a O"
EE EO 100 93 100 100 a uu
ET DOR E O Io OO GG "[WmF"A2""AÁ,
US EE RR ss sa 44 45
EEE E *: Composto do Exemplo 5 de WO 2004/009559 **; Foi necessária uma dose 10x (300 mg/kq) para se alcançar uma taxa de supressão das convulsões de 100%. Exemplo de Teste 2 Modelo da convulsão por eletrochoque máximo (MES)
[00174] Este teste é efetuado para avaliar a atividade anticonvulsiva do composto. O modelo de camundongos usado neste teste é um modelo fenotípico de convulsão tônico-clônica generalizada e convulsão parcial secundária generalizada. Este teste foi efetuado de acordo com o relatório de AJ Hill et al (Br J Pharmacol. 2012 dez; 167(8): 1629-42.
Cannabidivarin is anticonvulsant in mouse and rat, Hill AJ, et a/.).
[00175] Neste exemplo de teste, os compostos dos Exemplos 1, 2, 3, 4,5,6,7, 8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 28, 30, 31, 37, 38, 40, 41, 42, 44, 45, 47, 48, 50, 52, 53, 54 e 56 foram usados como os compostos de teste.O composto de teste foi suspenso em goma arábica/água destilada a 5% (p/v), e administrado por administração oral forçada a camundongos macho ICR (Japan SLC, Inc., 5 a 6 semanas de idade, 8 por grupo) a uma dose de 30 mg/kg. Uma hora após a administração oral do composto de teste, os camundongos foram estimulados por aplicação de uma corrente elétrica (30 mA, 100 Hz, 0,2 segundos) através de elétrodos auriculares usando um dispositivo eletroconvulsivo (UGO BASILE SRL). De seguida, foi registrada a incidência de convulsões tônicas de extensão dos membros posteriores Neste teste, as convulsões tônicas de extensão dos membros posteriores foram induzidas em todos os camundongos do grupo de administração de solvente, mas a taxa de supressão das convulsões foi de 75% ou mais com os compostos exemplificativos 1, 2, 3, 5, 8, 10, 12, 13, 14, 16, 18, 22, 26, 28, 30, 31, 38, 42, 47, 488 e 54, e a taxa de supressão foi de 50% ou mais com os compostos exemplificativos 4, 6, 9, 11, 23, 41 e 45. Exemplo de Teste 3 Modelo subcutâneo do pentilenotetrazo| (scPTZ)
[00176] Esteteste é efetuado para avaliar a atividade anticonvulsiva do composto tal como no Exemplo de Teste 2. Ao contrário do fenótipo do Exemplo de Teste 2, o modelo animal usado neste teste é um modelo fenotípbico de convulsão de ausência generalizada e convulsão mioclônica.
[00177] Neste exemplo de teste, os compostos exemplificativos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 28, 30, 31, 37, 38, 40, 41, 42, 44, 45, 47, 48, 52, 53, 54, e 56 foram usados como compostos de teste.
[00178] O composto de teste foi suspenso em goma arábica/água destilada a 5% (p/v), e administrado por administração oral forçada a camundongos macho ICR (Japan SLC, Inc., 5 a 6 semanas de idade, por grupo) a uma dose de 30 mg/kg. Após 1 hora, foram administrados subcutaneamente 85 mg/kg de pentilenotetrazol dissolvido em solução salina, e a ocorrência de convulsões clônicas foi avaliada durante 30 minutos.
[00179] Neste teste, as convulsões clônicas foram induzidas em todos os camundongos do grupo de administração de solvente, mas a taxa de supressão contra convulsões clônicas foi de 75% ou mais com os compostos exemplificativos 1, 2, 3, 4, 5, 11, 13, 14, 22,23 e 28,e a taxa de supressão foi de 50% ou mais com os compostos exemplificativos 12, 26, 41, 42,44 e 56. Exemplo de Teste 4 Teste do rotarod
[00180] Este teste é efetuado para avaliar o efeito do composto na coordenação motora.
[00181] Os compostos exemplificativos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 28, 30, 31, 37, 38, 40, 41, 42, 44, 45, 47, 48, 50, 52, 53, 54 e 56 foram usados como compostos de teste neste teste.
[00182] “Camundongos macho ICR (Japan SLC, Inc., 5-6 semanas, 8 por grupo) foram treinados para permanecer em uma haste rotativa de velocidade fixa (15 rpm) do aparelho rotarod (Muromachi Kikai Co., Ltd.) durante 2 minutos. O composto de teste foi suspenso em goma arábica/água destilada a 5% (p/v), e administrado por administração oral forçada a uma dose de 30 mg/kg. 1 hora após a administração oral, os camundongos foram novamente colocados na haste, acelerada de 4 rpm a 40 rpm ao longo de 5 minutos, e a latência para cair da haste foi registrada durante 200 segundos. A latência de queda do grupo de administração do composto foi calculada como um valor relativo em relação ao valor médio da latência de queda no grupo de administração de solvente.
[00183] Neste teste, a taxa de disfunção motora com os compostos exemplificativos 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 28, 30, 31, 37, 38, 40, 41, 42, 44, 47, 48, 50, 52, 53, 54 e 56 foi de 25% ou menos. Aplicabilidade Industrial
[00184] Assim, uma vez que o composto da presente invenção exibe ação anticonvulsiva em todos os casos em múltiplos modelos animais usados para avaliar fármacos antiepilépticos, ele é útil como um fármaco antiepiléptico com um amplo espectro de tratamento (composto para prevenir e/ou tratar convulsões em uma doença envolvendo ataques epilépticos ou crises convulsivas (incluindo convulsão resistente a múltiplos fármacos, convulsão refratária, convulsão sintomática aguda, convulsão febril e estado de mal epiléptico)). Para além disso, o composto da presente invenção é útil como um composto de diagnóstico para uma doença envolvendo ataques epilépticos ou crises convulsivas (incluindo convulsão resistente a múltiplos fármacos, convulsão refratária, convulsão sintomática aguda, convulsão febril e estado de mal epiléptico).
Claims (12)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula [I]: (XP >
RIA Ran (RX v Fe, * RAS o) em que o anel A é fenila, naftila ou piridila; R1 é alquila de cadeia curta; R2 é -O-alquila de cadeia curta; R3 é halogênio, alquinila de cadeia curta, alquila de cadeia curta opcionalmente substituída com halogênio, -O-alquila de cadeia curta opcionalmente substituída com deutério ou halogênio, -S-alquila de cadeia curta opcionalmente substituída com halogênio, fenila, pentafluorotio, -CN, -O-benzila ou -Si-mono-, di- ou tri-alquila de cadeia curta em que a di ou tri podem ser alquilas iguais ou diferentes; L é uma ligação, alquileno de cadeia curta, -O- ou -S-; cada um de me né O ou 1; q é O, 1 ou 2, e quando q é 2, cada R3 representa independentemente um substituinte igual ou diferente; e =— representa uma ligação simples ou dupla, ou um sal do mesmo.
2. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel A é fenila, Lé-O-,e néo.
3. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que mé O.
4. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R3 é halogênio, alquinila de cadeia curta, alquila de cadeia curta ou -S-alquila de cadeia curta opcionalmente substituída com halogênio.
5. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que (R3 ha é fenila, mono-halofenila, di-halofenila, monoalquinilfenila de cadeia curta ou monoalquilfenila de cadeia curta ou fenila substituída com um halogênio e um grupo alquila de cadeia curta.
6. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo nos seguintes compostos:
O. 2N É F. O. N CUL oo DUO,
N NH Ly , Nh Ley ; y ON ) O. N ++ o DD. NO Co, CO. OO,
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TUA 3 UNOUNH Lo ou um sal do mesmo.
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou um sal do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, como um princípio ativo e veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
8. Agente terapêutico, preventivo e/ou de diagnóstico para convulsões em uma doença envolvendo ataques epilépticos ou crises convulsivas (incluindo convulsão resistente a múltiplos fármacos, convulsão refratária, convulsão sintomática aguda, convulsão febril e estado de mal epiléptico), caracterizado pelo fato de que compreende um composto ou um sal do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, como um princípio ativo.
9. Composição farmacêutica terapêutica, preventiva e/ou de diagnóstico para convulsões em uma doença envolvendo ataques epilépticos ou crises convulsivas (incluindo convulsão resistente a múltiplos fármacos, convulsão refratária, convulsão sintomática aguda,
convulsão febril e estado de mal epiléptico), caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou um sal do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, como um princípio ativo.
10. Método para tratar, prevenir e/ou diagnosticar convulsões em doenças envolvendo ataques epilépticos ou crises convulsivas (incluindo convulsão resistente a múltiplos fármacos, convulsão refratária, convulsão sintomática aguda, convulsão febril e estado de mal epiléptico), caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um humano em sua necessidade, de uma quantidade eficaz de um composto ou de um sal do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
11. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento, prevenção e/ou diagnóstico de convulsões em uma doença envolvendo ataques epilépticos ou crises convulsivas (incluindo convulsão resistente a múltiplos fármacos, convulsão refratária, convulsão sintomática aguda, convulsão febril e estado de mal epiléptico).
12. Uso de um composto ou de um sal do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratar, prevenir e/ou diagnosticar convulsões em uma doença envolvendo ataques epilépticos ou crises convulsivas (incluindo convulsão resistente a múltiplos fármacos, convulsão refratária, convulsão sintomática aguda, convulsão febril e estado de mal epiléptico).
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