WO2018139647A1 - 高機能生体吸収性ステント - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a bioabsorbable stent that gradually disappears in a living body while being maintained in an open state by being placed in a stenosis or occlusion in a coronary artery of a living body.
- Ischemic heart diseases (such as myocardial infarction and angina pectoris) caused by stenosis or occlusion of coronary arteries are serious diseases that interfere with the supply of blood (nutrition, oxygen, etc.) to the myocardium.
- a minimally invasive technique percutaneous coronary angioplasty
- coronary stenting is considered to be the most effective treatment because the incidence of recurrence of stenosis (restenosis) is smaller than that of conventional balloon formation.
- bioabsorbable stent that enables recovery of vasomotion in the late postoperative period while having the effectiveness and safety for ischemic heart disease treatment. Expectations are rising.
- bioabsorbable stents are referred to as bioabsorbable scaffolds.
- the bioabsorbable stent described here also means a bioabsorbable scaffold.
- the bioabsorbable stent has an innovative function of gradually degrading through the healing process of the affected area, so it is ideal for relieving those stimuli early and regaining normal vasomotion of the affected area. It is said that. This function is also advantageous for shortening the period of taking antiplatelet drugs to prevent complications and expanding options for postoperative retreatment.
- Bioabsorbable stents can be broadly divided into two types: polymer (non-metallic) and metal.
- polymer non-metallic
- metal metal
- the CE mark was acquired in Europe in 2010, ahead of metal ones. It has been sold in more than one country.
- the polymer stent described in Patent Document 1 has a lower strength than a metal stent, and does not have a sufficient vascular support (radial force). Even if a radial force equivalent to that of a metal stent is obtained by increasing the thickness (strut), the restenosis rate is increased and the delivery to the affected area is lost, which is not practical.
- the stent strut is large (for example, 150 ⁇ m), it is difficult to apply to coronary arteries with a small diameter of 3 mm or less, and it is not versatile. It has been pointed out that this is the cause.
- Patent Document 2 in a bioabsorbable medical device based on magnesium or a magnesium alloy, it is possible to adjust the decomposition rate of the base material by an oxide film formed on the surface of the base material by ozone oxidation treatment. It is disclosed that there is.
- Patent Document 3 as a method of suppressing corrosion of a magnesium alloy substrate containing aluminum and rare earth by a waterproof barrier, a magnesium fluoride layer and a chemical conversion film layer (aluminum oxide, cerium oxide, etc.) are formed on the surface of the substrate. The process to form is mentioned.
- Patent Document 4 and Patent Document 5 disclose that the degradation rate of a substrate can be adjusted by a biodegradable polymer coating formed on the surface of the substrate. This attempt to mitigate the increase in pH accompanying the corrosion of the magnesium alloys described in Patent Document 4 and Patent Document 5 causes local concentrated and accelerated corrosion (local corrosion) on the contrary, and substrate physical properties Often results in fatal losses (especially radial forces).
- Japanese Patent No. 2842943 JP 2013-215332 A US2016 / 0129162A1 Japanese Patent No. 5425364 Japanese Patent No. 5701497
- the magnesium alloy disclosed in Patent Document 3 uses aluminum or a rare earth-containing magnesium alloy, there is a problem in terms of safety to the human body, and it is controlled without containing aluminum or a rare earth. In addition, it is necessary to use a magnesium alloy having excellent biodegradability and excellent deformation characteristics. Further, the magnesium fluoride (MgF 2 ) layer formed by fluorination treatment on the surface of the magnesium alloy disclosed in Patent Document 3 has an extremely low solubility in water, and therefore exhibits an excellent anticorrosive effect. The However, the inventors have noticed that the corrosion rate of the magnesium alloy varies greatly depending on the surface properties of the core structure of the stent.
- the anticorrosion effect of the fluorinated magnesium fluoride layer described in Patent Document 3 varies depending on the surface properties that have been subjected to a smooth surface treatment by electrolytic polishing, and the uneven surface shape is pitting corrosion (local corrosion). It was found that the substrate was severely damaged by accelerated corrosion. One of the factors is a narrow gap generated at the substrate-polymer interface by stent expansion. This is problematic because it causes a local increase in pH with the retention of corrosion products such as magnesium hydroxide and hydrogen gas. On the other hand, it is considered that the uneven surface shape caused by cracks can trigger pitting corrosion (local corrosion). Neither event can be a fundamental solution without improving the substrate-polymer adhesion.
- the magnesium fluoride layer formed on the surface of the stent base material made of magnesium alloy improves the adhesion of the biodegradable polymer to the base material, and suppresses the void at the base material-polymer interface caused by stent expansion.
- the polymer coated on the surface of the base material described in Patent Document 4 and Patent Document 5 has poor adhesion to the base material, causing warpage and acceleration of corrosion.
- the object of the present invention is to obtain (1) a magnesium alloy having high safety to the human body and excellent deformation characteristics without containing rare earth or aluminum, and (2) a core having a smooth surface using this alloy.
- a structure structure (stent skeleton shape) and (3) forming a uniform anticorrosion layer on the core structure, in a simulated plasma solution (EMEM + 10% FBS) at 37 ° C. and 5% CO 2 atmosphere
- EMEM + 10% FBS simulated plasma solution
- the present inventors have intensively studied the alloy composition of the magnesium alloy forming the stent base material and the surface treatment of the magnesium alloy, and have reached the present invention.
- the first configuration of the present invention is a bioabsorbable stent having a core structure made of a magnesium alloy.
- the core structure contains 90% by mass or more of Mg as a main component, Zn, Zr and Mn as subcomponents, and at least one of Sc, Y, Dy, Sm, Ce, Gd, and La.
- the core structure refers to a tubular member (stent skeleton member) formed in a spiral shape and having expandability.
- the thickness of the anticorrosion layer is preferably 1 ⁇ m or more and 10 ⁇ m or less.
- the subcomponent in the first configuration, is 1.0 to 2.0 mass% Zn, 0.05 to 0.80 mass% Zr, and 0.05 to 0 It is preferable that it is comprised from 40 mass% Mn.
- the magnesium alloy in the second structure, preferably further contains 0.005 to 0.20 mass% of Ca.
- the contents of inevitable impurities Fe, Ni, Co, and Cu are each preferably less than 10 ppm.
- the smooth surface in any one of the first to fourth configurations, preferably has a surface roughness of 0.20 ⁇ m or less.
- a biodegradable polymer layer is formed on at least a part of the surface of the anticorrosion layer having the hydrophilic smooth surface. Preferably it is.
- the seventh configuration of the present invention it is preferable that no void exists between the anticorrosion layer and the biodegradable polymer layer in the sixth configuration.
- the biodegradable polymer layer preferably contains an intimal thickening inhibitor.
- the intimal thickening inhibitor is preferably at least one selected from the group consisting of sirolimus, everolimus, biolimus A9, zotarolimus and paclitaxel.
- a tenth aspect of the present invention is a method for producing a bioabsorbable stent having a core structure made of a magnesium alloy, It contains 90% by mass or more of Mg as a main component, Zn, Zr and Mn as subcomponents, and does not contain aluminum and rare earth (Sc, Y, Dy, Sm, Ce, Gd, La), and is unavoidable Producing a core structure made of a magnesium alloy having an impurity (Fe, Ni, Co, and / or Cu) content of 30 ppm or less; The resulting core structure is electropolished, This is a method for producing a bioabsorbable stent, in which the surface of the core structure after the electrolytic polishing treatment is fluorinated to form an anticorrosion layer having a hydrophilic smooth surface mainly composed of magnesium fluoride.
- the electrolytic polishing is preferably performed until the surface roughness (Ra) of the surface of the core structure becomes 0.20 ⁇ m or less. More preferably, it is preferably performed until a smooth surface of 0.10 ⁇ m or less is obtained.
- the stent of the first configuration of the present invention contains magnesium in 90% by mass or more of Mg and Zn, Zr and Mn in a predetermined ratio, and thus has excellent deformation characteristics, and further, Fe, Ni, Co and The inevitable impurities selected from the group consisting of Cu are 30 ppm or less, and since they do not contain rare metals and aluminum, they are excellent in safety to the human body.
- the magnesium content is more preferably 93% by mass or more, and even more preferably 95% by mass or more.
- the surface of the core structure is made to have a high level smooth surface (preferably, Ra of 0.10 ⁇ m or less) of Ra 0.20 ⁇ m or less.
- the surface of the formed anticorrosion layer is smoothed, so that a stent that follows the physical change caused by the reduced diameter and the expanded diameter can be obtained. Since the surface of the core structure composed of the magnesium alloy having the above composition is smoothed and a magnesium fluoride layer is formed over the entire surface of the core structure, it not only has excellent corrosion resistance, but also has excellent deformation followability. . In addition, since the magnesium fluoride layer has hydrophilicity, it has a property that the adhesiveness between the biodegradable polymer layer formed on the magnesium fluoride layer and the magnesium fluoride layer is good.
- the layer thickness of the anticorrosion layer is preferably 1 ⁇ m or more and 10 ⁇ m or less.
- the anticorrosion layer With the anticorrosion layer, it is possible to obtain a stent having both desired anticorrosion properties, deformation followability, and adhesion with a polymer coating.
- the core structure and the anticorrosion layer are all made of a biodegradable material, a stent that can be bioabsorbed over about one year can be obtained.
- the time-dependent decrease in the radial force in a plasma simulated solution (EMEM + 10% FBS) in a 37 ° C., 5% CO 2 atmosphere and in the coronary artery of a pig does not fall within the scope of the present invention.
- EMEM + 10% FBS plasma simulated solution
- a stent that is significantly suppressed as compared with a stent without the anticorrosion layer (core structure alone) and maintains a radial force for at least one month and longer (3 to 6 months) is obtained. be able to.
- a fine alloy structure can be obtained, which is excellent in strength properties and excellent in corrosion resistance.
- a magnesium alloy stent is obtained.
- a stent having improved corrosion resistance while maintaining the strength properties of the magnesium alloy can be obtained.
- the smooth surface has a surface roughness (Ra) of 0.2 ⁇ m or less (preferably 0.10 ⁇ m or less, more preferably 0.05 ⁇ m or less), the surface smoothness is high, Therefore, the magnesium fluoride layer forms a uniform layer on the magnesium alloy layer and has excellent corrosion resistance.
- the biodegradable polymer may be polyester.
- the core structure is formed by forming the coating layer composed of the biodegradable polymer and the intimal thickening inhibitor on the entire surface or a part of the anticorrosion layer. It is possible to obtain a stent that exerts an effect of suppressing intimal thickening without accelerating the corrosion.
- a smooth surface can be obtained by performing electropolishing on the surface of the core structure, and a magnesium fluoride layer is formed on the smooth surface.
- a structure can be obtained.
- the schematic diagram which shows the component of this invention stent The SEM observation image of the cross section of this invention stent.
- the schematic diagram which shows the surface property of this invention stent The SEM observation image of this invention stent (Example 1) used for the in vitro test.
- the SEM observation image of this invention stent (Example 2) used for the in vitro test.
- the SEM observation image of the comparison stent 1 used for the in vitro test.
- the SEM observation image of the comparison stent 2 used for the in vitro test.
- the water contact angle measurement image of the disk which has the surface property equivalent to this invention stent.
- the stent of the present invention comprises a core structure made of a magnesium alloy (Mg alloy) 4 and a magnesium fluoride (MgF 2 ) layer 5 formed over the entire surface of the core structure as main components. It is comprised from the anti-corrosion layer.
- Figure 5 is shown a cross-sectional photograph of a core structure according to the present invention (composed of Mg alloy layer 6 and MgF 2 layer 7 for) it is, with MgF 2 layers in close contact on the Mg alloy layer 6 Yes.
- the core structure of the stent of the present invention is formed from a bioabsorbable magnesium alloy.
- the bioabsorbable metal include pure magnesium, magnesium alloy, pure iron, iron alloy, and the like, but considering the bioabsorbability and mechanical properties, a magnesium alloy is suitable.
- the core structure of the stent contains 90% by mass or more of magnesium (Mg) as a main component, zinc (Zn), zirconium (Zr) and manganese (Mn) as subcomponents, and scandium (Sc ), Yttrium (Y), dysprosium (Dy), samarium (Sm), cerium (Ce), gadolinium (Gd), lanthanum (La) at least one kind of rare earth and (ro) aluminum, It is composed of a magnesium alloy in which the content of inevitable impurities selected from the group consisting of iron (Fe), nickel (Ni), cobalt (Co), and copper (Cu) is 30 ppm or less.
- biosafety and mechanical properties are ensured.
- the Mg content is 93% by mass or more, and more suitable if it is 95% by mass or more.
- the Mg content is 93% by mass or more, and more suitable if it is 95% by mass or more.
- the subcomponent Zn is preferably contained in an amount of 1.0 to 2.0 mass%, Zr in an amount of 0.05 to 0.80 mass%, and Mn in an amount of 0.05 to 0.40 mass%.
- Zn is added to make a solid solution with Mg and improve the strength and elongation of the alloy. If the Zn content is too small, the desired effect cannot be obtained, and if the Zn content is too large, the solid solution limit is exceeded, a Zn-rich precipitate is formed, and the corrosion resistance is lowered.
- Zr hardly dissolves with Mg, forms fine precipitates, and has an effect of preventing coarsening of the crystal grain size of the alloy. If the amount of Zr added is too small, the effect of addition cannot be obtained.
- Mn has the effect of reducing the alloy structure and improving the corrosion resistance. If the Mn content is too small, the desired effect cannot be obtained. When the content of Mn is too large, the plastic workability tends to decrease. You may add calcium (Ca) to said subcomponent in the ratio of 0.05 mass% or more and less than 0.20 mass%. Since Ca can be expected to have an effect of improving the corrosion resistance while maintaining the strength of the magnesium alloy, it can be added as necessary. If the amount of Ca is too small, the effect of addition cannot be obtained, and if the amount of Ca is too large, precipitates are easily formed, and it becomes difficult to obtain a single-phase complete solid solution, which is not preferable.
- Ca calcium
- the content of inevitable impurities is preferably controlled. Since Fe, Ni, Co, and Cu promote the corrosion of the magnesium alloy, the content of each is preferably less than 10 ppm, and more preferably 5 ppm or less. The total amount of inevitable impurities is preferably 30 ppm or less, and more preferably 10 ppm or less. The content of inevitable impurities can be confirmed by, for example, ICP emission spectroscopic analysis.
- a magnesium alloy is produced by melting and casting at a temperature of 650 to 800 ° C., in accordance with a normal magnesium alloy manufacturing method, injecting Mg, Zn, Zr, Mn ingot or alloy, and if necessary, Ca into a crucible. can do. If necessary, solution heat treatment may be performed after casting. Real and aluminum are not included in the metal.
- high-purity metal the amount of Fe, Ni, and Cu in impurities can be suppressed. Further, Fe, Ni, and Co in impurities may be removed by a deironing process at the stage of melting. Moreover, you may use the metal smelted and smelted.
- the ingot obtained as described above is subjected to hot extrusion to obtain a magnesium alloy tube, and the obtained magnesium alloy tube is subjected to laser processing to obtain a skeleton shape (core structure) of the stent.
- the stent of the present invention can be used in various skeletal shapes including those of conventional ones. For example, the skeleton shape shown to FIG. 1A and FIG. 1B is mentioned.
- a laser-processed stent skeleton is connected to the anode as a positive electrode and a metal plate as a negative electrode, and a voltage is applied in the electrolyte solution between the two. It is preferable to use a method in which the anode stent skeleton is polished by application to produce a core structure having an arbitrary size.
- a fluorination treatment is performed on the core structure that is mirror-finished by electropolishing.
- the conditions for the fluorination treatment are not particularly limited as long as the MgF 2 layer can be formed.
- the core structure can be immersed in a treatment solution such as a hydrofluoric acid aqueous solution.
- shaking is preferably performed at 50 to 200 ppm, preferably 80 to 150 ppm.
- the core structure on which the MgF 2 layer is formed is taken out and sufficiently cleaned with a cleaning liquid (for example, an acetone aqueous solution).
- a cleaning liquid for example, an acetone aqueous solution.
- the anticorrosion layer of the stent of the present invention suitably has a surface roughness (Ra) of 0.20 ⁇ m or less in order to exhibit anticorrosion and deformation followability.
- Ra means the arithmetic average roughness measured based on JIS B 0601: 2001.
- the smooth surface is defined as a smooth surface state (also referred to as mirror surface property) with Ra of 0.20 ⁇ m or less.
- the anticorrosion layer of the stent of the present invention is composed mainly of MgF 2 contained in 90% or more, and further, an anticorrosion layer containing oxides and hydroxides such as MgO and Mg (OH) 2 is provided.
- an anticorrosion layer containing oxides and hydroxides such as MgO and Mg (OH) 2 is provided.
- MgO and Mg (OH) 2 oxides and hydroxides
- the magnesium alloy as the core structure can suppress corrosion even when physical changes such as diameter reduction and diameter expansion are involved. It becomes possible.
- the anticorrosion layer formed on the surface of the core structure has deformation followability and adhesion to the polymer coating, and it exhibits anticorrosion properties for the core structure without physical changes. Even if done, it is not sufficient for stent performance alone.
- the layer thickness of the anticorrosion layer of the stent of the present invention is suitably 1 ⁇ m or more for exhibiting anticorrosion properties, and suitably 10 ⁇ m or less for exhibiting deformation followability. Since the anti-corrosion property should not warp the bioabsorbability due to being too high, it is more preferably 5 ⁇ m or less, more preferably 3 ⁇ m or less.
- a coating layer made of a biodegradable polymer and an intimal thickening inhibitor is formed on the entire surface or part of the surface of the anticorrosion layer.
- the biodegradable polymer include polyester and the like, for example, poly-L-lactic acid (PLLA), poly-D, L-lactic acid (PDLLA), polylactic acid-glycolic acid (PLGA), polyglycolic acid (PGA).
- PCL Polycaprolactone
- PLCL polylactic acid- ⁇ -caprolactone
- PGCL polyglycolic acid- ⁇ -caprolactone
- PGL polyglycolic acid-trimethylene carbonate
- poly- ⁇ -hydroxybutyric acid etc.
- intimal thickening inhibitor examples include sirolimus, everolimus, biolimus A9, zotarolimus, paclitaxel and the like.
- stent skeletons having the design shown in FIG. 1A were employed. Similar results were obtained when the design shown in FIG. 1B was adopted.
- the raw materials used do not contain rare earth elements or aluminum as unavoidable impurities.
- a magnesium metal having a low impurity Cu concentration and a purity of 99.9% was used, and a deironing treatment for removing iron and nickel from the molten metal was performed in the furnace.
- the obtained ingot was measured for impurity concentration using an ICP emission spectrophotometer (AGILENT 720 ICP-OES, manufactured by AGILENT).
- the component concentration (mass%) of the obtained ingot is as follows. Mg balance: Zn 1.5%; Mn 0.4%; Zr 0.4%, The ingot contained Fe, Ni, Co, and Cu as inevitable impurities at the following concentrations.
- a surface having excellent anticorrosion and deformation followability can delay the decrease in mechanical strength accompanying accelerated corrosion of the core structure in the blood vessel. Accordingly, by measuring the weight change, the residual force residual ratio and the recoil rate of the core structure in a simulated plasma solution (EMEM + 10% FBS) in a 37 ° C./5% CO 2 atmosphere and a coronary artery of a pig, Deformability followability can be evaluated.
- EMEM + 10% FBS simulated plasma solution
- the surface of the anticorrosion layer having excellent adhesion with the polymer coating has relatively high surface free energy and exhibits hydrophilicity. Therefore, the adhesiveness with the polymer coating can be evaluated by measuring the water contact angle with the surface. Also, the change in the state of the polymer coating caused by the reduced diameter and the expanded diameter is observed.
- the stent sample crimped to the balloon catheter is immersed in a plasma simulated solution (EMEM + 10% FBS) at 37 ° C. for 2 minutes, and then uniformly expanded until the inner diameter becomes 3 mm (FIG. 3), at 37 ° C. and 5% CO 2 atmosphere. Then, it was immersed and shaken at 100 rpm. At this stage, the stent has undergone plastic elastic deformation (physical change) due to crimping to the balloon catheter (diameter reduction) and stenting (diameter expansion) (FIG. 2). After 28 days of immersion, the radial force of the extracted sample was measured, and the surface was observed with an SEM.
- EMEM + 10% FBS a plasma simulated solution
- Example 1 (Porcine coronary artery indwelling test) Stent samples (Example 1 and Comparative Example 2) crimped to a balloon catheter were inserted into coronary arteries (LAD, LCX, RCA) of white pigs (50-55 kg) and expanded at a site with a vessel lumen diameter of about 3 mm. As shown in Table 1, two of the three coronary arteries per head were selected and placed so that there were 2 stents / head.
- Example 1 The stent skeleton (Ra 0.57 ⁇ 0.18 ⁇ m) before the electropolishing was finished to 27 ⁇ 30 ⁇ m with a smooth rim (rounded) Ra 0.05 ⁇ 0.01 ⁇ m by electropolishing. It was immersed and shaken at 100 rpm in 2 mL of an acid aqueous solution. The stent extracted after 24 hours was sufficiently ultrasonically washed with water and acetone, and then dried at 60 ° C. under reduced pressure for 24 hours. On the surface of the stent, two MgF layers [FIGS. 4, 5, and 6 (left)] having a thickness of 10 ⁇ m or less were formed. For Ra, no significant difference was observed between before and after the fluorination treatment. The prepared sample was crimped onto a balloon catheter and then sterilized with ethylene oxide gas (EOG). A total of 5 samples were prepared under the same conditions.
- EOG ethylene oxide gas
- Example 2 The stent skeleton before electropolishing (Ra 0.57 ⁇ 0.18 ⁇ m) was finished to Ra 0.20 ⁇ 0.01 ⁇ m by electropolishing.
- the stent skeleton was immersed and shaken at 100 rpm in 2 mL of 27M hydrofluoric acid aqueous solution. .
- the stent extracted after 24 hours was sufficiently ultrasonically washed with water and acetone, and then dried at 60 ° C. under reduced pressure for 24 hours.
- An MgF 2 layer [FIG. 6 (left)] having a thickness of 10 ⁇ m or less was formed on the surface of the core structure. For Ra, no significant difference was observed between before and after polishing.
- the prepared sample was crimped to a balloon catheter, and then EOG sterilization was performed. A total of 5 samples were prepared under the same conditions.
- the stent of the example has the structure shown in the left diagram of FIG.
- the stent used in the comparative example has the structure shown in the center view of FIG. 6 and the right view of FIG.
- the left diagram in FIG. 6 includes a core structure 8 made of a bioabsorbable magnesium alloy and an anticorrosion layer 9 made of MgF 2 having a smooth surface 10.
- 6 is composed of a core structure 11 made of a bioabsorbable magnesium alloy and an anticorrosion layer 12 made of MgF 2 having a non-smooth surface 13.
- the right figure of FIG. 6 is comprised only with the core structure 14 which consists of bioabsorbable magnesium alloys, and has the smooth surface 15.
- Table 2 shows the evaluation results of the configurations, corrosion resistance, and deformation followability of the samples obtained in Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 and 2 above.
- Examples 1 and 2 have a significantly higher weight residual ratio than the comparative samples (Comparative Examples 1 and 2) outside the scope of the present invention, and corrosion is prevented by the anticorrosion layer. It was suggested that it was suppressed. As shown in FIGS. 7 and 8, it was confirmed that the samples of Examples 1 and 2 maintained the stent shape firmly without any noticeable evidence of corrosion. On the other hand, as shown in FIG. 9, in the sample of Comparative Example 1, the progress of the corrosion was relatively fast, leading to local damage (local corrosion). This means that having a smooth surface is important in obtaining deformation followability. As shown in FIG.
- Example 1 and Example 2 are components of an exemplary stent according to the present invention, which has a core structure made of a bioabsorbable magnesium alloy and smooth surfaces (Ra 0.05 ⁇ m and Ra 0.20 ⁇ m). composed of the anti-corrosion layer made of MgF 2.
- Comparative Example 1 has a surface roughness (Ra 0.30 ⁇ m) in which the anticorrosion layer formed on the surface of the core structure deviates from the definition of a smooth surface. Since the said anticorrosion layer does not have sufficient deformation
- Comparative Example 2 is a single core structure (Ra 0.03 ⁇ m) having a smooth surface and having no anticorrosion layer.
- the weight residual ratio and the radial force residual ratio of Example 1 and Example 2 are significantly higher than those of Comparative Example 2. That is, it was suggested that formation of the anticorrosion layer is indispensable for exerting the desired effect.
- the radial force residual rate of the comparative example 2 is significantly higher than the comparative example 1 having the anticorrosion layer. This suggests that there is a difference in corrosion mechanism between them.
- Example 2 the sample having the components based on the present invention exhibits a significant corrosion inhibitory effect as compared with the comparative sample outside the scope of the present invention (Comparative Example 2). It was suggested that
- Example 3 A disk sample of ⁇ 5 mm ⁇ T1 mm finished to Ra 0.05 ⁇ 0.01 ⁇ m was immersed and shaken at 100 rpm in 2 mL of a 27M hydrofluoric acid aqueous solution. The disc extracted after 24 hours was sufficiently ultrasonically washed with water and acetone, and then dried at 60 ° C. under reduced pressure for 24 hours. A total of three samples were prepared under the same conditions.
- Table 6 shows the results of measuring the water contact angle with respect to the disk surface having a smooth surface.
- Example 4 A sample was prepared by spray coating 200 ⁇ 20 ⁇ g of polycaprolactone (PCL) containing 100 ⁇ 10 ⁇ g of sirolimus per stent.
- PCL polycaprolactone
- the stent skeleton finished to Ra 0.05 ⁇ 0.01 ⁇ m was immersed and shaken at 100 rpm in 2 mL of 27M hydrofluoric acid aqueous solution.
- the stent extracted after 24 hours was sufficiently ultrasonically washed with water and acetone, and then dried at 60 ° C. under reduced pressure for 24 hours (the same treatment as in Example 1 so far). Subsequently, it was mounted on a mandrel of a coating apparatus and reciprocated with 120 rpm at a position 9 mm below the nozzle.
- a 0.5% / 1% coating solution in which sirolimus / PCL was dissolved in THF was sprayed from a nozzle at 0.02 mL / min, and the surface from the end to the center of the stent was coated for about 120 seconds. After drying for 3 minutes at 60 ° C. under reduced pressure, the other half was coated.
- the prepared sample was crimped onto a balloon catheter and then sterilized with ethylene oxide gas (EOG). A total of three samples were prepared under the same conditions.
- EOG ethylene oxide gas
- a 0.5% / 1% coating solution in which sirolimus / PCL was dissolved in THF was sprayed from a nozzle at 0.02 mL / min, and the surface from the end to the center of the stent was coated for about 120 seconds. After drying for 3 minutes at 60 ° C. under reduced pressure, the other half was coated.
- the prepared sample was crimped onto a balloon catheter and then sterilized with ethylene oxide gas (EOG). A total of three samples were prepared under the same conditions.
- EOG ethylene oxide gas
- the present invention greatly contributes to the development of medical technology by providing a bioabsorbable stent having an anticorrosive layer effective in delaying a decrease in mechanical strength due to accelerated corrosion of the core structure.
- the availability of is extremely high.
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Abstract
Description
特許文献2には、マグネシウムまたはマグネシウム合金を基材とする生体吸収性医療器具において、該基材の表面にオゾン酸化処理により形成された酸化膜によって基材の分解速度を調整することが可能であることが開示されている。
特許文献4および特許文献5に記載されているマグネシウム合金の腐食に伴うpHの上昇を緩和させるはずのこの試みは、反って局所集中的且つ加速的な腐食(局部腐食)を引き起こし、基材物性(特にラディアルフォース)の致命的な損失に終わることがしばしばである。
また、特許文献3により開示されている、マグネシウム合金表面へのフッ化処理によって形成されるフッ化マグネシウム(MgF2)層は、水に対する溶解性が極めて低いため、優れた防食効果を発揮するとされる。しかしながら、本発明者らは、マグネシウム合金の腐食速度は、ステントのコア構造体の表面性状によって大きく異なることに着眼した。例えば、特許文献3に記載されているフッ化処理されたフッ化マグネシウム層の防食効果は、電解研磨によって平滑表面処理された表面性状によって異なり、不均一な表面形状は、孔食(局部腐食)を引き起こし、加速的な腐食によって基材に激しい損傷をもたらすことを見出した。
その要因の一つが、ステント拡張により基材-ポリマー界面に生じる狭小な空隙である。これは、水酸化マグネシウムや水素ガスといった腐食生成物の滞留を伴う局所的なpH上昇をもたらすことが問題となる。一方、亀裂がもたらす不均一な表面形状は、孔食(局部腐食)の引き金となり得ると考えられる。いずれの事象も、基材-ポリマー間の接着性を改善しない限り、根本的な解決を図ることはできない。
さらに、マグネシウム合金からなるステント基材の表面に形成されたフッ化マグネシウム層は、基材に対する生分解性ポリマーの接着性を向上させ、ステント拡張によって生じる基材-ポリマー界面の空隙を抑止することを見出した。例えば、特許文献4および特許文献5に記載されている基材表面にコーティングされたポリマーは、基材への接着性が芳しくないために、反って腐食を加速させる原因となる。
前記コア構造体は、90質量%以上のMgを主成分、Zn,ZrおよびMnを副成分として含有し、かつ、Sc、Y,Dy,Sm,Ce,Gd,Laの内の少なくとも1種のレアアースおよびアルミニウムを含有していなく、Fe,Ni,CoおよびCuからなるグループから選ばれる不可避的不純物の含有量が30ppm以下であるマグネシウム合金から形成された平滑表面を有しており、
前記マグネシウム合金からなるコア構造体平滑表面に、フッ化マグネシウム(MgF2)を主成分とする親水性平滑表面を有する防食層が形成された生体吸収性ステントである。
本発明において、前記コア構造体とは、螺旋状に形成された、拡張性を有する管状部材(ステント骨格部材)をいう。本発明において、前記防食層の層厚は、1μm以上、10μm以下であることが好ましい。
90質量%以上のMgを主成分、Zn,ZrおよびMnを副成分として含有し、かつ、アルミニウムおよびレアアース(Sc、Y,Dy,Sm,Ce,Gd,La)を含有していなく、不可避的不純物(Fe,Ni,Co,および/またはCu)の含有量が30ppm以下であるマグネシウム合金からなるコア構造体を製造し、
得られたコア構造体に電解研磨を行い、
電解研磨処理後のコア構造体表面をフッ化処理して、フッ化マグネシウムを主成分とする親水性平滑表面を有する防食層を形成する、生体吸収性ステントの製造方法である。
本発明第1の構成によれば、前記防食層が形成される前処理として、前記コア構造体の表面をRa0.20μm以下の高水準な平滑表面(好ましくは、Ra0.10μm以下)にすることにより、形成された前記防食層の表面が平滑化されるため、縮径ならびに拡径がもたらす物理変化に追従するステントを得ることができる。
上記組成のマグネシウム合金から構成されたコア構造体表面を平滑化して、コア構造体表面全域にフッ化マグネシウム層を形成しているため、防食性に優れるだけでなく、変形追従性に優れている。しかも、フッ化マグネシウム層は親水性を有しているため、フッ化マグネシウム層上に形成された生分解性ポリマー層とフッ化マグネシウム層間の接着性がよいという特性を有する。
前記防食層の層厚は、1μm以上、10μm以下であることが好ましく、前記防食層により、所望の防食性、変形追従性、およびポリマーコーティングとの接着性を併せ持つステントを得ることができる。
本発明第1の構成に係るステントは、前記コア構造体ならびに前記防食層がすべて生分解性材料で構成されているので、1年程度をかけて生体吸収されるステントを得ることができる。
本発明第1の構成によれば、37℃・5%CO2雰囲気下の血漿模擬溶液(EMEM+10%FBS)中ならびにブタの冠動脈中におけるラディアルフォースの経時的な低下が、本発明に該当しないステントあるいは前記防食層を有しないステント(コア構造体単体)と比較して有意に抑制され、少なくとも1ヵ月間およびそれ以上の長期(3~6ヵ月間)に渡ってラディアルフォースを維持するステントを得ることができる。
本発明のステントは、図4に示すように、マグネシウム合金(Mg合金)4からなるコア構造体と、前記コア構造体の表面全域に形成されたフッ化マグネシウム(MgF2)層5を主成分とする防食層とから構成される。図5には、本発明に係るコア構造体(Mg合金層6とMgF2層7とから構成される)の断面写真が示されており、Mg合金層6上にMgF2層が密着している。
前記構成の技術的要素として、生分解性を有するとともに変形特性に優れたコア構造体を形成するマグネシウム合金組成を選定する要素と、選定されたマグネシウム合金からなるコア構造体の腐食を制御するために、前記コア構造体の表面全域にMgF2を主成分とする前記防食層を形成する要素と、加速的な腐食に伴う機械的強度の低下を防止するために前記コア構造体ならびに前記防食層の表面性状を制御する要素と、前記コア構造体を被覆する生体吸収性材料の前記コア構造体表面への接着性を確保する要素とを有する。
本発明のステントのコア構造体は、生体吸収性のマグネシウム合金から形成されている。生体吸収性金属としては、純マグネシウム、マグネシウム合金、純鉄、鉄合金などが挙げられるが、生体吸収性と機械的性質を勘案すると、マグネシウム合金であることが相応しい。
本発明において、ステントのコア構造体は、90質量%以上のマグネシウム(Mg)を主成分、亜鉛(Zn)、ジルコニウム(Zr)およびマンガン(Mn)を副成分として含有し、かつ、スカンジウム(Sc)、イットリウム(Y)、ジスプロシウム(Dy)、サマリウム(Sm)、セリウム(Ce)、ガドリウム(Gd)、ランタン(La)の内の少なくとも1種のレアアースおよび(ロ)アルミニウムを含有していなく、鉄(Fe)、ニッケル(Ni)、コバルト(Co)および銅(Cu)からなるグループから選ばれる不可避的不純物の含有量が30ppm以下であるマグネシウム合金から構成される。かかる構成を有することにより、生体安全性および機械的特性が確保される。
生体安全性および機械的特性を向上させる上で、Mgの含有量が93質量%以上であればより相応しく、95質量%以上であればさらに相応しい。
Sc、Y,Dy,Sm,Ce,Gd,Laの内の少なくとも1種のレアアースおよび(ロ)アルミニウムを含有しないことにより、人体に対する為害性を防ぐことができる。
副成分のZnは、1.0~2.0質量%、Zrは、0.05~0.80質量%、Mnは、0.05~0.40質量%で含まれていることが好ましい。
Znは、Mgと固溶し、合金の強度、伸びを向上させるために添加される。Znが少なすぎると所望の効果が得られず、Znの含有量が多すぎると固溶限界を超えて、Znに富む析出物が形成され、耐食性を低下させるため好ましくない。
Zrは、Mgとほとんど固溶せず、微細な析出物を形成し、合金の結晶粒度の粗大化を防止する効果がある。Zrの添加量が少なすぎると添加の効果が得られない。添加量が多すぎると、析出物の量が多くなり、加工性が低下するので好ましくない。
Mnは、合金組織の微細化および耐食性向上の効果がある。Mnの含有量が少なすぎると所望の効果が得られない。Mnの含有量が多すぎると塑性加工性が低下する傾向にある。
上記の副成分に、さらにカルシウム(Ca)を0.05質量%以上、0.20質量%未満の割合で加えてもよい。Caは、マグネシウム合金の強度を保持しながら、耐食性を向上する効果が期待できるので、必要に応じて添加することができる。Caの量が少なすぎると添加の効果が得られなく、Caの量が多すぎると析出物が形成されやすくなり、単相の完全固溶体が得られにくくなり、好ましくない。
不可避不純物の含有量は制御されることが好ましい。Fe,Ni,Co,Cuは、マグネシウム合金の腐食を促進するため、それぞれの含有量は、10ppm未満とすることが好ましく、5ppm以下とすることがさらに好ましい。不可避不純物の総量は30ppm以下とすることが好ましく、10ppm以下とすることがさらに好ましい。不可避不純物の含有量は、例えば、ICP発光分光分析により、確認することができる。
マグネシウム合金は、通常のマグネシウム合金の製法に従い、Mg,Zn,Zr,Mnの地金もしくは合金、および必要に応じてCaを坩堝に投入し、温度650~800℃で溶解、鋳造することにより製造することができる。必要に応じ、鋳造後に溶体化熱処理を行ってもよい。レアースおよびアルミニウムは地金には含まれていない。高純度の地金を用いることにより、不純物中のFe,Ni,Cu量は抑制できる。また、不純物中のFe,Ni,Coについては、溶湯化した段階で脱鉄処理により除去してもよい。また、蒸留製錬した地金を用いてもよい。
上記により得られた鋳塊は熱間押出加工により、マグネシウム合金管材を得て、得られたマグネシウム合金管材にレーザー加工を施すことにより、ステントの骨格形状(コア構造体)を得ることができる。
本発明のステントは、従来のものを含めて種々の骨格形状を用いることができる。例えば、図1Aおよび図1Bに示す骨格形状が挙げられる。
平滑表面を有する防食層を形成するための前処理として、レーザー加工されたステント骨格を陽極に、金属板を陰極として両者間に直流電源を介して接続した上で、電解液中にて電圧を印加することによって陽極のステント骨格を研磨し、任意の寸法のコア構造体を作製する方法が用いられるのが好ましい。
平滑表面を有する防食層を形成するために、電解研磨によって鏡面仕上げされたコア構造体に対してフッ化処理を行う。フッ化処理の条件は、MgF2層を形成することができる限り、特に限定されないが、例えば、フッ化水素酸水溶液などの処理液中にコア構造体を浸漬して行うことができる。浸漬に際しては、例えば、50~200ppm、好ましくは80~150ppmで振盪を行うのが好ましい。その後、MgF2層が形成されたコア構造体を取り出し、洗浄液(例えば、アセトン水溶液)で十分洗浄する。洗浄は、例えば超音波洗浄を行い、洗浄後、コア構造体を乾燥させる場合、減圧下50~60℃において24時間以上乾燥させる方法が用いられるのが好ましい。
本発明のステントの防食層は、防食性および変形追従性を発揮する上で、表面粗さ(Ra)が0.20μm以下であることが相応しい。Raがより小さいほど、つまり平滑表面性状がより高水準なほど、変形追従性が向上するため、0.10μm以下であることがより相応しく、0.05μm以下であることがさらに相応しい。
ここで、Raとは、JIS B 0601:2001に基づいて計測される算術平均粗さを意味する。平滑表面とは、Raが0.20μm以下の平滑な表面状態(鏡面性状ともいう)と定義する。
本発明のステントの防食層は、90%以上含まれるMgF2を主成分として構成されるが、さらに、MgOならびにMg(OH)2のような酸化物ならびに水酸化物を含有する防食層が、MgF2層上に生分解性ポリマー層を形成した場合、MgF2層と生分解性ポリマー層間の接着性が向上し、変形追従性が向上する。なお、マグネシウム以外の上記のステントを構成する金属の酸化物ならびに水酸化物を含有してもよい。但し、防食層の表面が高水準な平滑表面を有していることによってはじめて、コア構造体であるマグネシウム合金が縮径ならびに拡径といった物理変化を伴った場合においても、腐食を抑制することが可能となる。つまり、コア構造体の表面に形成された防食層が変形追従性およびポリマーコーティングとの接着性を備えていることが重要であって、物理変化を伴わないコア構造体に対して防食性が発揮されたとしても、それだけではステント性能として十分ではない。
本発明のステントの防食層の層厚は、防食性を発揮する上で1μm以上であることが相応しく、変形追従性を発揮する上で10μm以下であることが相応しい。防食性が高すぎることにより、反って生体吸収性が損なわれてしまうようなことがあってはならないため、5μm以下であることがより相応しく、3μm以下であることがさらに相応しい。
本発明のステントは、防食層上の表面全域あるいは一部に、生分解性ポリマーと血管内膜肥厚抑制剤からなる被覆層が形成されている。生分解性ポリマーとしては、ポリエステル等が挙げられ、例えば、ポリ-L-乳酸(PLLA)、ポリ-D,L-乳酸(PDLLA)、ポリ乳酸-グリコール酸(PLGA)、ポリグリコール酸(PGA)、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリ乳酸-ε-カプロラクトン(PLCL)、ポリグリコール酸-ε-カプロラクトン(PGCL)、ポリ-p-ジオキサノン、ポリグリコール酸-トリメチレンカーボネート、ポリ-β-ヒドロキシ酪酸などを挙げることができる。
血管内膜肥厚抑制剤としては、シロリムス、エベロリムス、バイオリムスA9、ゾタロリムス、パクリタキセル等が挙げられる。
上記のように平滑表面を有する防食層が形成されたステントでは、37℃・5%CO2雰囲気下の血漿模擬溶液(EMEM+10%FBS)ならびにブタの冠動脈中におけるラディアルフォースの経時的な低下が、本発明に該当しないステントあるいは防食層を有しないステント(コア構造体単体)と比較して有意に抑制される(後述の実施例・比較例参照)。
(1)ステントを構成するマグネシウム合金の製造
Mg、Zn,Mn、Zrの高純度地金、およびCaを材料として準備した。これらをそれぞれ下記に記載の成分濃度になるように秤量して坩堝に投入し、730℃に溶融攪拌し、得られた溶融物を鋳造し、鋳塊とした。使用した原料には、希土類元素やアルミニウムは、不可避的不純物としても含まれていない。
マグネシウム地金には、不純物Cu濃度の低い、純度99.9%のものを用い、また溶湯から鉄、ニッケルを除去するための脱鉄処理を炉内で行った。
得られた鋳塊は、ICP発光分光分析計(AGILENT社製、AGILENT 720 ICP-OES)を使用し、不純物濃度を測定した。
得られた鋳塊の成分濃度(質量%)は以下のとおりである。
Mg 残部;Zn 1.5%;Mn 0.4%;Zr 0.4%、
上記鋳塊には、不可避的不純物としてFe,Ni,CoおよびCuが下記濃度で含まれていた。
Fe 5ppm、Ni 5ppm、Co ND(検出限界以下)、Cu 1ppm
(2)ステント骨格の製造
上記のマグネシウム合金鋳塊を押出加工により、厚さ150μm(外径1.8mm/内径1.5mm)の細管を得て、この細管を図1Aに示す形状にレーザー加工して、ステント骨格を得た。
(3)電解研磨
得られたステント骨格の表面に付着した酸化物を酸性溶液で除去した。続いて、電解液中に陽極側として浸漬させ、陰極側である金属板との間に直流電源を介して接続した後、電圧を印加することによって陽極のステント骨格を厚さ100μm(外径1.75mm/内径1.55mm)になるまで鏡面研磨して平滑表面を得た。電圧印加中における粘液層の安定化を図るため、電解液を攪拌しながら、温度が一定となるように制御した。また、陰極における気泡の発生を抑制するため、電圧の印加と切断を適宜繰り返した。尚、陰極から遊離した気泡がステント骨格に付着すると、表面精度不良の原因となる。
(4)テストサンプル
当該ステント骨格を用いて、下記の実施例および比較例に示すステントサンプルを作製した後、バルーンカテーテルの遠位端部分に取り付けたバルーンに、外径1.2mmになるように載置(クリンプ)した。
優れた防食性および変形追従性を有する表面は、血管内において、コア構造体の加速的な腐食に伴う機械的強度の低下を遅延させることができる。従って、37℃・5%CO2雰囲気下の血漿模擬溶液(EMEM+10%FBS)ならびにブタの冠動脈中において、コア構造体の重量変化、ラディアルフォース残存率およびリコイル率を測定することにより、防食性および変形追従性を評価することができる。
ポリマーコーティングとの優れた接着性を有する防食層表面は、相対的に表面自由エネルギーが高く、親水性を呈する。従って、表面に対する水接触角を測定することにより、ポリマーコーティングとの接着性を評価することができる。また、縮径ならび拡径がもたらすポリマーコーティングの様態変化を観察する。
バルーンカテーテルにクリンプしたステントサンプルを、37℃の血漿模擬溶液(EMEM+10%FBS)に2分間浸漬した後、内径が3mmになるまで均一に拡張し(図3)、37℃・5%CO2雰囲気下、100rpmで浸漬・振盪した。この段階において、ステントはバルーンカテーテルへのクリンプ(縮径)ならびにステンティング(拡径)による塑性弾性変形(物理変化)を受けたことになる(図2)。浸漬28日後、抽出したサンプルのラディアルフォースを測定すると共に、表面をSEM観察した。また、クロム酸で超音波洗浄し、水酸化マグネシウム等の腐食生成物を完全に除去し、コア構造体の重量変化を評価した(n=5)。尚、ラディアルフォース測定には、RX550/650(Machine Solutions社)を用いた。
バルーンカテーテルにクリンプしたステントサンプル(実施例1および比較例2)を、白ブタ(50~55kg)の冠動脈(LAD、LCX、RCA)に挿入し、血管内腔直径約3mmの部位で拡張した。尚、表1に示す通り、1頭当たり3つの冠動脈から2つを選定し、ステント2本/頭となるように留置した。
留置直後、ステントが血管壁に密着していることを確認した上で、血管造影装置を用いてステント内腔面積(a)を測定した。ブタ冠動脈留置28日後、再び血管造影装置を用いてステント内腔面積(b)を測定した上で、留置直後のステント内腔面積に対する減少率(リコイル率)を次式で算出した(n=3)。
リコイル率=(a-b)/a
電解研磨前のステント骨格(Ra0.57±0.18μm)が、電解研磨によりエッジ部も滑らかな(丸みを帯びた)Ra0.05±0.01μmに仕上げられたステント骨格を、27Mフッ化水素酸水溶液2mL中、100rpmで浸漬・振盪した。24時間後に抽出したステントを、水およびアセトンで十分に超音波洗浄した後、減圧下60℃において24時間乾燥した。ステントの表面には、厚さ10μm以下のMgF2層[図4・図5・図6(左図)]が形成された。Raについては、フッ化処理前とフッ化処理後との間に大きな差異が確認されなかった。調製したサンプルをバルーンカテーテルにクリンプした後、エチレンオキサイドガス(EOG)滅菌を行った。この条件と同一条件で計5本のサンプルを調製した。
電解研磨前のステント骨格(Ra0.57±0.18μm)が、電解研磨によりRa0.20±0.01μmに仕上げられたステント骨格を、27Mフッ化水素酸水溶液2mL中、100rpmで浸漬・振盪した。24時間後に抽出したステントを、水およびアセトンで十分に超音波洗浄した後、減圧下60℃において24時間乾燥した。コア構造体の表面には、厚さ10μm以下のMgF2層[図6(左図)]が形成された。Raについては、研磨前と研磨後との間に大きな差異が確認されなかった。最後に、調製したサンプルをバルーンカテーテルにクリンプした後、EOG滅菌を行った。この条件と同一条件で計5本のサンプルを調製した。
電解研磨前のステント骨格(Ra0.57±0.18μm)が、電解研磨によりRa0.30±0.01μm(非平滑表面性状)に仕上げられたステント骨格を、27Mフッ化水素酸水溶液2mL中、100rpmで浸漬・振盪した。24時間後に抽出したステントを、水およびアセトンで十分に超音波洗浄した後、減圧下60℃において24時間乾燥した。コア構造体の表面には、厚さ10μm以下のMgF2層[図6(中央図)]が形成された。Raについては、研磨前と研磨後との間に大きな差異が確認されなかった。最後に、調製したサンプルをバルーンカテーテルにクリンプした後、EOG滅菌を行った。この条件と同一条件で計5本のサンプルを調製した。
電解研磨前のステント骨格(Ra0.57±0.18μm)が、電解研磨によりRa0.05±0.01μmに仕上げられたステント骨格[図6(右図)]を、バルーンカテーテルにクリンプした後、EOG滅菌を行った。この条件と同一条件で5本のサンプルを調製した。
本発明に基づく構成要素を有するサンプル(実施例1・2)は、縮径ならび拡径による二度にわたる物理変化に対して、防食層に大きな損傷(亀裂・破断)が確認されなかった(図7・8)。また、腐食の指標となる水素の発生も認められなかったため、防食効果が発揮されていることが示唆された。また、防食層を有しない比較サンプル(比較例2)の表面においても、大きな損傷や瞬発的な腐食は確認されなかった(図10)。これは、マグネシウム合金表面が平滑表面を有しており、均一な酸化被膜が形成されていることが起因している。一方、平滑表面の定義から外れる比較サンプル(比較例1)の防食層には、拡張に伴う亀裂が確認された(図9)。
血漿模擬溶液浸漬前ならびに浸漬28日後のコア構造体の重量を測定した。浸漬前のサンプルの重量を基に、浸漬後の重量残存率を算出した結果を表3に示す。尚、浸漬前のサンプルの重量は、5.92±0.32mgであった。
本発明に基づく構成要素を有するサンプル(実施例1・2)は、本発明の範囲外の比較サンプル(比較例1・2)に比べて、重量残存率が有意に高く、防食層によって腐食が抑制されていることが示唆された。
図7・図8に示す通り、実施例1・実施例2のサンプルは、目立った腐食の形跡が認められることなく、しっかりとステント形状を維持していることが確認された。一方、図9に示す通り、比較例1のサンプルは、相対的に腐食の進行が速く、局所的な損傷(局部腐食)に至った。これは、平滑表面を有していることが、変形追従性を獲得する上で重要であるということを意味している。図10に示す通り、比較例2のサンプルにおいては、全面均一的に腐食(全体腐食)が確認された。これらのことから、本発明に基づく構成要素を有するサンプル(実施例1・2)が、本発明の範囲外の比較サンプル(比較例1・2)に比べて、有意な腐食抑制効果を発揮していることが示唆された。
血漿模擬溶液浸漬前ならびに浸漬28日後のステントのラディアルフォースを測定した。浸漬前のステントのラディアルフォースを基に、浸漬後のラディアルフォース残存率を算出した結果を表4に示す。尚、浸漬前のコア構造体のラディアルフォースは、63.12±5.36N/mmであった。
本発明に基づく構成要素を有するサンプル(実施例1・2)のラディアルフォースは、防食層による腐食抑制効果が功を奏して、70%以上を維持していることが確認された。一方、本発明の範囲外の比較サンプル(比較例1・2)においては、腐食の進行が速く、顕著にラディアルフォースを損なう結果となった。つまり、本発明の目的を達成するためには、コア構造体の表面に防食性および変形追従性を兼ね備えたMgF2層を形成しなければならないことが確認された。詳細を以下に記す。
前述のように実施例1および実施例2は本発明に基づく例示的ステントの構成要素であり、生体吸収性マグネシウム合金からなるコア構造体と、平滑表面(Ra0.05μmおよびRa0.20μm)を有するMgF2からなる防食層とで構成される。それに対して、比較例1は、コア構造体の表面に形成された防食層が平滑表面の定義から外れる表面粗さ(Ra0.30μm)である。当該防食層は十分な変形追従性を有していないため、血漿模擬溶液中での拡張によって亀裂を生じ、孔食(局部腐食)を誘発したことが示唆された。表3ならびに表4より、実施例1および実施例2の重量残存率ならびにラディアルフォース残存率は、比較例1に対して有意に高いことが確認された。このことから、縮径ならびに拡径がもたらす物理変化に追従するステントを得る上で、平滑表面を有する防食層を形成することの重要性が明らかとなった。
比較例2は、防食層を有しない、平滑表面を有するコア構造体(Ra0.03μm)単体である。実施例1および実施例2の重量残存率ならびにラディアルフォース残存率は、比較例2に対して有意に高い。つまり、所望の効果を発揮するのに、防食層の形成が必要不可欠であることが示唆された。尚、比較例2のラディアルフォース残存率は、防食層を有する比較例1に対して有意に高い。これは、両者間に腐食機構の違いがあることを示唆する。比較例1のステントが拡張段階において防食層に生じた亀裂を起点する加速的な孔食(局部腐食)に陥る一方で、比較例2のステントは全面均一的に腐食(全体腐食)が進行すると推察される。このことからも、本発明の範囲外となる(平滑表面の定義から外れる)防食層が、反って機械的強度の著しい損失を引き起こしたと言える。
ブタ冠動脈留置28日後のステントのリコイル率を測定した。留置前のステントの内腔面積を基に、留置28日後のリコイル率を算出した結果を表5に示す。
ブタ冠動脈留置直後、実施例1サンプルおよび比較例2サンプルは共に、血管壁に密着していることが確認された。ステント内腔面積に関して、両者間に重大な差は認められなかった。しかしながら、留置28日後のリコイル率は、実施例1が7.05±1.37%であったのに対して、比較例2では18.95±2.21%であり、両者間に有意な差が認められた。比較例1に認められる大きなリコイル率は、全面腐食に伴うラディアルフォースの加速的な低下に起因する。このことから、ブタ冠動脈においても、本発明に基づく構成要素を有するサンプル(実施例1)が、本発明の範囲外の比較サンプル(比較例2)に比べて、有意な腐食抑制効果を発揮していることが示唆された。
表面処理されたディスクサンプル(下記の実施例3および比較例3)に対して、0.1μLの水滴を滴下し、サンプル表面に対する接触角を測定した。尚、水接触角測定には、DM-700(協和界面科学株式会社)を用いた。
Ra0.05±0.01μmに仕上げられたΦ5mm×T1mmのディスクサンプルを、27Mフッ化水素酸水溶液2mL中、100rpmで浸漬・振盪した。24時間後に抽出したディスクを、水およびアセトンで十分に超音波洗浄した後、減圧下60℃において24時間乾燥した。この条件と同一条件で計3個のサンプルを調製した。
Ra0.05±0.01μmに仕上げられたΦ5mm×T1mmのディスクサンプルを、水およびアセトンで十分に超音波洗浄した後、減圧下60℃において24時間乾燥した。この条件と同一条件で計3個のサンプルを調製した。
平滑表面を有するディスク表面に対して、水接触角を測定した結果を表6に示す。
ディスク表面に対する水接触角は、実施例3が10.3±1.1°(図11左図)であったのに対して、比較例3では52.1±0.3°(図11右図)であり、両者間に有意な差が認められた。このように、本発明に基づく構成要素を有するサンプル(実施例3)の表面は、本発明の範囲外の比較サンプル(比較例3)のそれに比べて、相対的に親水性であることが明らかとなった。このことから、平滑表面を有するマグネシウム合金に対するフッ化処理によって形成された防食層が、Mg(OH)2-XFXで構成されていることが示唆された。
ポリマーがコーティングされたステントサンプル(下記の実施例4および比較例4)を、37℃の血漿模擬溶液(EMEM+10%FBS)に2分間浸漬した後、内径が3mmになるまで均一に拡張した後、表面をSEM観察した。
ステント1本あたり、シロリムス100±10μgを含有するポリカプロラクトン(PCL)200±20μgがスプレーコーティングされたサンプルを調製した。
Ra0.05±0.01μmに仕上げられたステント骨格を、27Mフッ化水素酸水溶液2mL中、100rpmで浸漬・振盪した。24時間後に抽出したステントを、水およびアセトンで十分に超音波洗浄した後、減圧下60℃において24時間乾燥した(ここまで実施例1と同一処理)。続いて、コーティング装置のマンドレルに装着し、ノズル下9mmの位置で、120rpmを伴う往復運動をさせた。次に、シロリムス/PCLをTHFに溶解した0.5%/1%コーティング溶液を0.02mL/分でノズルより噴射し、約120秒間にわたって、ステントの端から中央までの表面にコーティングした。減圧下60℃における3分間の乾燥後、残りの半分をコーティングした。調製したサンプルをバルーンカテーテルにクリンプした後、エチレンオキサイドガス(EOG)滅菌を行った。この条件と同一条件で計3本のサンプルを調製した。
ステント1本あたり、シロリムス100±10μgを含有するポリカプロラクトン(PCL)200±20μgがスプレーコーティングされたサンプルを調製した。
Ra0.05±0.01μmに仕上げられたステント骨格を、水およびアセトンで十分に超音波洗浄した後、減圧下60℃において24時間乾燥した(ここまで比較例2と同一処理)。続いて、コーティング装置のマンドレルに装着し、ノズル下9mmの位置で、120rpmを伴う往復運動をさせた。次に、シロリムス/PCLをTHFに溶解した0.5%/1%コーティング溶液を0.02mL/分でノズルより噴射し、約120秒間にわたって、ステントの端から中央までの表面にコーティングした。減圧下60℃における3分間の乾燥後、残りの半分をコーティングした。調製したサンプルをバルーンカテーテルにクリンプした後、エチレンオキサイドガス(EOG)滅菌を行った。この条件と同一条件で計3本のサンプルを調製した。
本発明に基づく構成要素を有するサンプル(実施例4)は、縮径ならび拡径による二度にわたる物理変化に対して、ポリマーコーティング表面に大きな損傷(亀裂・剥離)が確認されなかった(図12左図)。一方、本発明の範囲外の比較サンプル(比較例4)は、ポリマーコーティング表面に拡張に伴う亀裂・剥離が確認された(図12右図)。このことから、マグネシウム合金表面に形成された親水性の防食層が、ポリマーとの接着性の向上に寄与したことが示唆された。
したがって、そのような変更および修正は、請求の範囲から発明の範囲内のものと解釈される。
2…縮径されたステントのセルユニットの一部
3…拡径されたステントのセルユニットの一部
4,6,8,11,14…Mg合金からなるコア構造体
5,7,9,12…MgF2からなる防食層
10,13…防食層の表面
15…コア構造体の表面
16,19,22…フッ化処理されたステントサンプル
25…電解研磨されたステントサンプル
17,20,23,26…縮径・拡径されたステントサンプル
18,21,24,27…血漿模擬溶液浸漬28日後のステントサンプル
28,29…水滴下時のディスクサンプル
30,31…ポリマーコーティングされたステントサンプル
Claims (11)
- マグネシウム合金からなるコア構造体を有する生体吸収性ステントにおいて、
前記コア構造体は、90質量%以上のMgを主成分、Zn,ZrおよびMnを副成分として含有し、かつ、Sc、Y,Dy,Sm,Ce,Gd,Laの内の少なくとも1種のレアアースおよび(ロ)アルミニウムを含有していなく、Fe,Ni,CoおよびCuからなるグループから選ばれる不可避的不純物の含有量が30ppm以下であるマグネシウム合金から形成された平滑表面を有しており、
前記マグネシウム合金からなるコア構造体平滑表面に、フッ化マグネシウムを主成分とする親水性平滑表面を有する防食層が形成された生体吸収性ステント。 - 請求項1に記載の生体吸収性ステントにおいて、
前記副成分は、1.0~2.0質量%のZn、0.05~0.80質量%のZr、および0.05~0.4質量%のMnから構成されている、生体吸収性ステント。 - 請求項2に記載の生体吸収性ステントにおいて、前記マグネシウム合金は、さらにCaを0.005~0.20質量%含有する、生体吸収性ステント。
- 請求項1~3のいずれか一項に記載の生体吸収性ステントにおいて、不可避的不純物であるFe,Ni,Co,Cuの含有量が、それぞれ10ppm未満である、生体吸収性ステント。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載の生体吸収性ステントにおいて、前記平滑表面は、表面粗さが0.2μm以下である、生体吸収性ステント。
- 請求項1~5のいずれか一項に記載の生体吸収性ステントにおいて、前記親水性平滑表面を有する防食層の少なくとも一部の表面には、生分解性ポリマー層が形成されている、生体吸収性ステント。
- 請求項6に記載の生体吸収性ステントにおいて、前記防食層と前記生分解性ポリマー層間には空隙が存在しない、生体吸収性ステント。
- 請求項6または7に記載の生体吸収性ステントにおいて、前記生分解性ポリマー層は、血管内膜肥厚抑制剤を含有している、生体吸収性ステント。
- 請求項8に記載の生体吸収性ステントにおいて、前記血管内膜肥厚抑制剤が、シロリムス、エベロリムス、バイオリムスA9、ゾタロリムスおよびパクリタキセルからなるグループから選ばれる少なくとも一種である、生体吸収性ステント。
- マグネシウム合金からなるコア構造体を有する生体吸収性ステントの製造方法において、
90質量%以上のMgを主成分、Zn,ZrおよびMnを副成分として含有し、かつ、アルミニウムおよびレアアース(Sc、Y,Dy,Sm,Ce,Gd,La)を含有していなく、不可避的不純物(Fe,Ni,Co,および/またはCu)の含有量が30ppm以下であるマグネシウム合金からなるコア構造体を製造し、
得られたコア構造体に電解研磨を行い、電解研磨処理後のコア構造体表面をフッ化処理して、フッ化マグネシウムを主成分とする親水性平滑表面を有する防食層を形成する、生体吸収性ステントの製造方法。 - 請求項10に記載の生体吸収性ステントの製造方法において、前記電解研磨は、コア構造体表面の表面粗さが0.20μm以下の平滑表面が得られるまで行う、生体吸収性ステントの製造方法。
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