WO2018051020A1 - Nouveaux polymères de glucose pour dialyse péritonéale - Google Patents

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Olaf Haeusler
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Definitions

  • the present invention relates to a novel glucose polymer particularly useful for parenteral administration, as well as to its method of preparation.
  • the invention also relates to compositions comprising such a glucose polymer, as well as to their methods of preparation.
  • the invention finally relates to its use as a medicament, for example as an osmotic agent for peritoneal dialysis. Context of the invention
  • Dialysis is a procedure to supplement or replace kidney function in some patients.
  • the methods mainly used today are hemodialysis and peritoneal dialysis.
  • hemodialysis the patient's blood passes through a kidney dialysis machine that includes a membrane that acts as an artificial kidney, to filter and purify the blood. Because it is an extracorporeal treatment that requires special equipment, hemodialysis inevitably faces some drawbacks such as the availability of dialysis machines and the possibility of infections and contaminations.
  • Peritoneal dialysis does not require such equipment, since it advantageously uses the peritoneum of the patient as a filter membrane.
  • the peritoneum is a membranous abdominopelvic wall covering of the body walls that is able to act as a natural semi-permeable membrane, due to its large number of blood vessels and capillaries.
  • the treatment involves introducing via a catheter a peritoneal dialysis solution into the peritoneal cavity. During a given exposure period, fluid and solute exchange occurs between the solution and the blood until it reaches equilibrium. The dialysis solution or dialysate is then removed from the body by a catheter.
  • Peritoneal dialysis solutions are sterile and typically include water, electrolytes (Na +, Cl-, Ca2 +, Mg2 +), a buffer (lactate and / or carbonate), and an osmotic agent.
  • the role of the osmotic agent is to make the dialysis solution slightly hypertonic. By gradient effect, movements of fluids and solutes are thus effected, from the blood to the dialysate.
  • Conventional solutions use glucose as the osmotic agent, which is an inexpensive compound, and has the advantage of producing high ultrafiltration levels.
  • the GDPs are molecules of low molecular weight, among which are mainly 5-hydroxymethyl furaldehyde (5-HMF), and also for example furaldehyde and 3,4-didesoxyglucosone-3-ene (3,4-DGE) .
  • the GDPs cause abdominal pain, discomfort during infusion, and are cytotoxic. They inhibit cell proliferation and impair the functions of inflammatory cells.
  • 3,4-DGE for example, is lethal to leucocytes and mesothelial cells at the concentrations usually found in peritoneal dialysis solutions. GDPs also favor the production of advanced glycation end products (AGEs), which cause dysfunctions of proteins and cellular functions.
  • AGEs advanced glycation end products
  • the first approach is based on a method using two separate solutions, conventionally contained in two- or three-compartmented bags.
  • a first solution comprises glucose, which is sterilized separately under very acidic conditions, in order to minimize the formation of GDPs.
  • a second solution comprises the buffer at a high pH. These two solutions are then mixed in order to obtain a solution having reduced amounts of GDPs and a pH approaching physiological pH.
  • a major disadvantage of this approach is that this mixing step, in addition to complicating the process, increases the risk of contamination.
  • the second approach is based on the development of new osmotic agents that can be considered more biocompatible.
  • glucose polymers such as icodextrin are an attractive alternative to glucose.
  • these compounds allow for more sustainable and linear ultrafiltration.
  • their effectiveness is independent of the peritoneal permeability to small solutes, so that it is possible to maintain ultrafiltration during episodes of peritonitis.
  • icodextrin can not be strictly considered biocompatible because of its glucosidic nature. Although to a lesser extent, its heat sterilization also leads to the production of toxic GDPs, and the pH of dialysis solutions containing it remains low (5-6).
  • the object of the present invention is to provide osmotic agents which make it possible to overcome the disadvantages discussed above, related to the use of glucose or glucose polymers of the prior art.
  • the present invention in particular aims to provide glucose polymers that allow the preparation of solutions for parenteral administration with extremely low levels of GDPs.
  • the present invention also aims to provide glucose polymers that allow the preparation of solutions at a pH close to physiological pH, without recourse to the use of two-or three-compartment pockets.
  • the present invention aims to address these problems by providing osmotic agents which also have good pharmacokinetic properties.
  • the novel glucose polymer proposed by the Applicant is a modified glucose polymer, in particular obtained from starch, characterized in that it is obtained by branching and reduction of a starch having an amylose content of from minus 10%, said polymer having an ⁇ -1,6 bonding ratio of less than 20%.
  • the new glucose polymers of the invention allow the preparation of solutions in which after sterilization, the GDPs are not detectable, and this, despite the high pH of the solution; This makes it possible to envisage the preparation of solutions having a pH close to physiological pH, without having recourse to methods using two- or three-compartmented bags.
  • glucose polymers of the invention have good pharmacokinetic properties, especially better than that obtained with starches poor in amylose and / or with starches having too high branching rates.
  • the invention thus firstly relates to a glucose polymer characterized in that it is obtained by branching and reduction of a starch having an amylose content of at least 10%, and in that said glucose polymer has a ⁇ -1,6 bond ratio less than 20%.
  • the invention also relates to a process for preparing such a glucose polymer.
  • the subject of the invention is also a composition comprising such a glucose polymer, in particular a pharmaceutical composition such as, for example, a peritoneal dialysis solution.
  • a pharmaceutical composition such as, for example, a peritoneal dialysis solution.
  • the invention also relates to a process for preparing such a composition.
  • the subject of the invention is also the use of such a glucose polymer or of such a composition as a medicament and / or in peritoneal dialysis, and / or in parenteral nutrition, and / or in plasma filling, and / or in as an osmotic agent, and / or as a plasma expander, and / or in vaccinology, and / or as an adjuvant, and / or as a protein stabilizer, and / or as a protein carrier.
  • a glucose polymer or of such a composition as a medicament and / or in peritoneal dialysis, and / or in parenteral nutrition, and / or in plasma filling, and / or in as an osmotic agent, and / or as a plasma expander, and / or in vaccinology, and / or as an adjuvant, and / or as a protein stabilizer, and / or as a protein carrier.
  • the invention firstly relates to a glucose polymer characterized in that it is obtained by branching and reduction of a starch having an amylose content of at least 10%, and in that it has a degree of a-1, 6 less than 20%.
  • the glucose polymer of the invention is thus characterized firstly that it is derived from a starch having an amylose content of at least 10%, this percentage being expressed as the dry weight of amylose relative to the dry weight. total starch.
  • starch is conventionally understood to mean a starch isolated from any suitable source, for example from plants chosen from cereals, tuberose and legumes. This starch is preferably a pea starch, or a corn starch.
  • amylose content of a starch can conventionally be determined by those skilled in the art by potentiometric determination of the iodine absorbed by the amylose to form a complex.
  • this amylose content is at least 20%, preferably at least 30%, preferably at least 35%, preferably at least 40%, preferably at least 45%. preferably at least 50%, preferably at least 55%, preferably at least 60%. It is generally at most equal to 85% or 80%.
  • This amylose content is for example chosen from a range of from 20 to 85%, preferably from 30 to 80%, preferably from 50 to 75%.
  • the glucose polymer of the invention is also characterized in that it is obtained by reduction of a starch. This reduction typically leads to the conversion of carbonyl groups into hydroxyl groups.
  • the glucose polymer of the invention may be defined in that it comprises carbonyl groups converted into hydroxyls.
  • the glucose polymer of the invention is also characterized in that it is obtained by branching of the starch, and in that it has a content of ⁇ -1,6 bonds of less than 20%.
  • branching is conventionally meant the fact of subjecting the starch to branching enzymes forming ⁇ -1-6 bonds, for example chosen from the glycogen branching enzymes, starch branching enzymes, or a mixture thereof.
  • this connection rate does not exceed 20% in the context of the present invention.
  • This level of glucosidic linkages a-1, 6 may be conventionally determined by those skilled in the art by proton NMR. For example, it will be possible to refer to the method described in the Example in point B. below.
  • this level of glucosidic linkages a-1, 6 is at least 8%, preferably at least 9%, preferably at least 10%, preferably at least 1%, of preferably at least 12%.
  • This glucoside bonding ratio a-1, 6 is for example chosen in a range ranging from 8 to 19%, from 9 to 19%, from 10 to 19%, from 10 to 18%, from 10 to 17%, from 10 to at 16%, or from 1 to 16%, preferably from 12 to 16%, preferably from 13 to 15%.
  • the glucose polymer according to the invention has an average molecular weight (M w) chosen in the range from 20 000 to 200 000 daltons (Da), especially for use in peritoneal dialysis; this M w being determined by liquid chromatography and detection by differential refractometry, preferably using pullulans for calibration.
  • M w average molecular weight chosen in the range from 20 000 to 200 000 daltons (Da), especially for use in peritoneal dialysis; this M w being determined by liquid chromatography and detection by differential refractometry, preferably using pullulans for calibration.
  • this M w is less than 100,000 Da, in particular for use in peritoneal dialysis, more preferably less than 50,000 Da. It is preferably greater than 25,000 Da. It is for example chosen in the range of 25,000 to 50,000 Da, preferably 30,000 to 40,000 Da.
  • the glucose polymer of the invention can be defined by its M w as determined by liquid chromatography with detection by light scattering.
  • the glucose polymer according to the invention preferably has an Mw of at least 30,000 Da, in particular for use in peritoneal dialysis.
  • This M w is preferably at least 40,000 Da, preferably at least 50,000 Da, preferably at least 50,000 Da, preferably at least 60,000 Da, preferably at least 70,000 Da, preferably at least 80,000 Da, preferably at least 90,000 Da, preferably at least 100,000 Da. It does not generally exceed 1 500 000 Da, or even 1 000 000 Da, even 800 000 Da, even 700 000 Da, even 600 000 Da or 500 000 Da or 400 000 Da or 300 000 Da.
  • this Mw in particular for use in peritoneal dialysis, is chosen from a range of from 30,000 to 600,000 Da, preferably from 40,000 to 500,000 Da, preferably from 50,000 to 400,000 Da, preferably from 60,000 to 300,000 Da, for example from 100,000 to 200,000 Da.
  • the polydispersity index (polyD) of the glucose polymer according to the invention is less than 3.0, preferably less than 2.5, more preferably less than 2.0. It is generally greater than 0.5, for example between 1.0 and 3.0, preferably between 1.5 and 2.5.
  • This polyD corresponds to the ratio between the weight average molecular weight M w and the number average molecular weight MN of the glucose polymer.
  • M w and M N may in the present invention be determined by two methods as defined before. For example, we can refer to methods 1 and 2 described in the Example in point B. below.
  • the polymer is a maltodextrin, particularly an icodextrin.
  • the glucose polymer according to the invention can also be defined by its pH after sterilization at 121 ° C. for 45 minutes, which is in a range from 6 to 8, preferably from 7 to 8; said pH being measured on the basis of a 5% aqueous solution of said glucose polymer.
  • the glucose polymer of the invention has, in particular after heat sterilization, in particular at 121 ° C. for 15 minutes:
  • 5-HMF 5-hydroxymethyl furaldehyde
  • 3,4-DGE 3,4-didesoxyglucosone-3-ene
  • the contents of 5-HMF and furaldehyde can be determined by those skilled in the art by liquid chromatography and detection by UV spectrophotometry at 280 nm.
  • the 3,4-DGE content can be determined by those skilled in the art by liquid chromatography, preferably using pyrazine carboxamide for calibration, and detection by UV spectrophotometry at 230 nm.
  • the glucose polymer according to the invention has an osmolality of between 200 and 300 mOsm / kg; said osmolality being determined on the basis of a 0.4% solution of said glucose polymer.
  • This osmolality is for example between 230 and 280 mOsm / kg, or between 230 and 250 mOsm / kg.
  • This osmolality can conventionally be determined by those skilled in the art by means of an osmometer. For example, it will be possible to refer to the method described in the Example in point B. below.
  • the glucose polymer according to the invention has a reducing sugar content of less than 3.5%, this percentage being expressed as the dry weight of reducing sugars relative to the total dry weight of the glucose polymer.
  • This content is preferably less than 2.5%, preferably less than 1.0%, preferably less than 0.5%, preferably less than 0.1%, more preferably less than 0.05%. It is generally greater than 0.001%, or even greater than 0.005%.
  • This reducing sugar content can conventionally be determined by those skilled in the art by means of the Bertrand method. For example, it will be possible to refer to the method described in the Example in point B. below.
  • the glucose polymer according to the invention is soluble to very soluble in water at ambient temperature (25 ° C.).
  • soluble to very soluble in water is conventionally meant that a maximum volume of water of 30 ml is required to dissolve 1 dry gram of said compound (see for example the European Pharmacopoeia reference “1 .4. , 07/2014: 10000 ").
  • the glucose polymer of the invention may comprise other modifications, as long as it does not contravene the properties sought in the present invention, especially in terms of efficacy and safety. These modifications can be physical and / or chemical.
  • the glucose polymer may for example be substituted. However, generally and advantageously, the glucose polymer of the invention is not substituted, that is to say in particular that it is not esterified, and / or etherified.
  • the present invention also relates to a method, particularly useful for the preparation of a glucose polymer according to the invention, comprising subjecting a starch having an amylose content of at least 10% to:
  • the branching step may be performed by means of a branching enzyme, for example selected from glycogen branching enzymes, starch branching enzymes, or a mixture thereof.
  • a branching enzyme for example selected from glycogen branching enzymes, starch branching enzymes, or a mixture thereof.
  • Such enzymes are commercially available.
  • the product BRANCHZYME® Novozyme
  • the reduction can be carried out by any technique known to those skilled in the art, for example by means of the use of sodium tetrahydoborate or dihydrogen, optionally in the presence of a catalyst such as Raney nickel.
  • the branching step takes place before the reduction step.
  • the operating conditions for the reduction are such that they allow the conversion of the reducing functions to hydroxyls without altering the hyperbranched structure of the polymer of glucose.
  • the pH is adjusted during the reduction step to ensure that it does not damage the hyperbranched structure of the product, that is to say so as not to oxidize or hydrolyze the product.
  • the reaction can be carried out at a temperature of about 40 ° C. for a reaction time making it possible to obtain a reducing sugar content as low as possible while maintaining the hyperbranched structure of starch, for example about 20 h.
  • the reaction can for example be carried out at about 120 ° C for about 2-4 h.
  • the method further comprises a hydrolysis step, preferably by means of an enzymatic treatment, preferably by means of a ⁇ -amylase and / or an amyloglucosidase.
  • this hydrolysis step is subsequent to the branching step. It is preferably prior to the reduction step.
  • the process of the invention comprises a prior step of solubilizing the starch, preferably by heating (also commonly known as "starch cooking").
  • the method may further comprise an additional chromatography step, in particular so as to reduce the polyD of the glucose polymer to be obtained.
  • the starch can then be purified and / or dried by any technique known to those skilled in the art.
  • Examples of treatment useful for the purification (total or partial) of the glucose polymer of the invention are filtration, ultrafiltration, activated carbon treatment, these treatments can be combined with each other.
  • the present invention also relates to a composition comprising the glucose polymer of the invention, in particular a pharmaceutical composition.
  • the composition may comprise a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. It may be a solution ready to be administered, especially parenterally, for example a preferably aqueous and sterile solution. It may also be a composition useful for the preparation of a solution to be administered. In the latter case for example, it can act a ready-to-use powdery composition, which can be reconstituted by a simple addition of water, before being sterilized and / or administered.
  • the solution to be administered is chosen from a solution of peritoneal dialysis, parenteral nutrition, and plasma filling. It is most preferably a peritoneal dialysis solution.
  • the glucose polymer concentration of the invention is selected in a range of from 1 to 20%, preferably from 1 to 15%, preferably from 1 to 10%. This concentration is preferably at least 2%, preferably at least 3%, preferably at least 4%. It is for example chosen in the range of 4 to 10%, preferably 5 to 9%, preferably 6 to 9%, for example 7 to 8%.
  • this composition when this composition is a peritoneal dialysis solution, it is hypertonic. It thus preferably has an osmolality of greater than 280 mOsm / kg, preferably greater than 320 mOsm / kg.
  • this composition when this composition is a solution for parenteral nutrition, or for plasma filling, it is isotonic. It thus preferably has an osmolality chosen in a range from 260 to 340 mOsm / kg, ideally in a range from 280 mOsm / kg to 320 mOsm / kg.
  • the composition according to the invention has a pH chosen in a range from 6.00 to 9.00, preferably from 7.00 to 8.00, in particular from 7.30 to 7.50, for example from 7.35 to 7.45.
  • the composition of the invention in particular the solution intended to be administered, in particular after sterilization with heat, presents: a content of 5-hydroxymethyl furaldehyde (5-HMF) of less than 135 ppb, preferably less than 100 ppb, preferably less than 50 ppb, preferably less than 30 ppb, preferably less than 20 ppb, preferably less than 10 ppb; ppb, preferably less than 8 ppb, preferably less than 6 ppb, preferably less than 4 ppb, preferably less than 2 ppb; and or,
  • 5-HMF 5-hydroxymethyl furaldehyde
  • 3,4-DGE 3,4-didesoxyglucosone-3-ene
  • composition of the invention comprises other substances, as long as it does not contravene the properties sought in the present invention, especially as regards safety and efficacy.
  • these other substances are typically chosen from:
  • - active agents for example (i) osmotic agents, and / or plasma expander and / or parenteral nutrition agents other than the glucose polymer of the invention, for example icodextrin, glucose, dextrans , hydroxyethyl starch, (ii) therapeutic proteins, for example vaccines, antibodies;
  • buffers for example lactate or citrate buffers
  • the substance of the invention represents at least 50% by dry weight of the osmotic agents, and / or plasma expander and / or parenteral nutrition agents of the composition, preferably at least 60%, preferably at least 70%, preferably at least 80%, preferably at least 90%.
  • the substance of the invention is the only osmotic agent and / or plasma expander and / or parenteral nutrition agent of the composition of the invention.
  • the present invention also relates to the use of a glucose polymer according to the present invention for the preparation of a composition for peritoneal dialysis, and / or of a parenteral nutrition composition, and / or a plasma filling composition, and / or as an osmotic agent, and / or as a plasma expander, and / or for the preparation of a vaccine, in particular as an adjuvant, and / or for stabilizing proteins, and / or as a protein carrier.
  • the subject of the invention is also a method for preparing a composition according to the invention, in particular a peritoneal dialysis solution, comprising mixing the polymer of the invention with at least one other substance, in particular as defined. before for the composition of the invention, and / or with a solvent, preferably water.
  • this process comprises a step of sterilizing said composition, preferably heat sterilization.
  • the invention also relates to the use of a glucose polymer or a composition according to the invention as a medicament.
  • the present invention also relates to a method of treatment, comprising administering a glucose polymer or composition according to the invention, to a patient in need thereof.
  • the glucose polymer or composition of the invention is for parenteral use.
  • the glucose polymer is particularly suitable for use in peritoneal dialysis, especially as an osmotic agent.
  • the present invention relates to a glucose polymer according to the present invention for its use in peritoneal dialysis, in particular in a peritoneal dialysis solution, in particular as an osmotic agent. It also relates to the use of a glucose polymer according to the present invention for the manufacture of a peritoneal dialysis solution, in particular for the treatment of chronic renal failure.
  • the present invention also relates to a method for treating chronic renal failure by peritoneal dialysis in a subject, comprising administering a dialysis solution comprising the glucose polymer according to the present invention to said subject, in particular by injection in the peritoneal cavity.
  • glucose polymer of the invention can also be used in other applications where parenteral administration is desired, for example for use in parenteral nutrition, plasma filling, especially as a plasma expander, or in vaccinology , especially as an adjuvant, or as a protein stabilizer, or as a protein carrier.
  • the medicament of the invention is typically intended for a patient suffering from renal insufficiency, that is to say having a partial or total loss of renal function, consecutive for example to a diabetes or an infection.
  • the present invention relates to a glucose polymer according to the present invention for use in a peritoneal dialysis solution. It also relates to the use of a glucose polymer according to the present invention for the manufacture of a peritoneal dialysis solution, in particular for the treatment of renal failure.
  • the present invention also relates to a method of treating renal failure, comprising administering a peritoneal dialysis solution comprising the glucose polymer according to the present invention to said subject.
  • the drug of the invention is typically intended for a patient suffering from hypovolemia, typically caused by rupture of the continuity of the vascular compartment, for example following trauma, surgery, burn.
  • the present invention relates to a glucose polymer according to the present invention for use in a plasma filling solution. It also relates to the use of a glucose polymer according to the present invention for the manufacture of a plasma filling solution, in particular for the treatment of hypovolemia.
  • the present invention also relates to a method of treating hypovolemia in a subject, comprising administering a plasma filling solution comprising the glucose polymer of the present invention to said subject.
  • the drug of the invention is typically intended for a patient in whom enteral or oral nutrition is not possible, for example a patient suffering from intestinal insufficiency or food intolerance with vomiting.
  • the present invention relates to a glucose polymer according to the present invention for use in a parenteral nutrition solution. It also relates to the use of a glucose polymer according to the present invention for the manufacture of a parenteral nutrition solution, in particular for the treatment of intestinal insufficiency or food intolerance with vomiting.
  • the present invention also relates to a method of parenteral nutrition in a subject, comprising administering a parenteral nutrition solution comprising the glucose polymer according to the present invention to said subject, said subject being able to suffer from intestinal insufficiency or to food intolerance with vomiting.
  • this concentration expresses well the number of grams of said substance per 100 ml of said solution.
  • This mass in grams is indeed a dry mass, that is to say it excludes in particular the mass of water possibly present in the substance in its powder form, before solubilization.
  • Figure 1 Influence of sterilization on the pH of solutions using different polymers of glucose or glucose (positive control), the pH being measured after sterilization at 121 ° C for 15 or 45 minutes.
  • Figure 2 Influence of sterilization on the production of GDPs, namely 5-hydroxymethyl furaldehyde (5H-MF), furaldehyde, and 3,4-didesoxyglucosone-3-ene (3,4-DGE), solutions using different polymers of glucose or glucose (positive control).
  • GDPs namely 5-hydroxymethyl furaldehyde (5H-MF), furaldehyde, and 3,4-didesoxyglucosone-3-ene (3,4-DGE)
  • Figure 3 Influence of sterilization on protein reactivity, solutions using different glucose polymers or glucose (positive control) by measuring the absorbance at 284 nm.
  • the starch used had a 65% amylose content (EURLYON® 7, Roquette).
  • a starch milk starch (suspension) at 10% solids and pH 7.5 was baked at 160 ° C. The resulting glue was cooled to 75 ° C, and the pH was adjusted to 7.0.
  • the starch was then subjected to a branching step by means of a branching enzyme (BRANCHZYME®, Novozymes), used at a rate of 625 to 1000 U / g dry starchy material, for 22 hours at 65 ° C. and at pH 7.0.
  • BRANCHZYME® branching enzyme
  • the reaction medium was then cooled to 48 ° C., and the pH was adjusted to 5.5.
  • the branched starch thus obtained was subjected to a hydrolysis step using a ⁇ -amylase (OPTIMALT® BBA, Genencor International), used at a rate of 1 to 4 U / g dry starchy material, for 2 hours. at 48 ° C and a pH of 5.5. The enzyme was then quenched by heating for 1 hour at 85 ° C. The reaction mixture was cooled to 50 ° C and the pH was adjusted to 3.5. The reaction product was centrifuged at 5,000 rpm, and the supernatant was collected.
  • a ⁇ -amylase OPTIMALT® BBA, Genencor International
  • a solution of 30% branched starch thus obtained was prepared. Solubilization was favored by heating at 90 ° C, then the temperature was lowered to 40 ° C. The pH was adjusted to 10.5 with sodium hydroxide (3% NaOH).
  • the starch in solution was subjected to a reduction step by means of 200 mol% of NaBH 4 with respect to the reducing functions.
  • the pH was adjusted to 6.5. 18% H 2 SO 4 was added to the reaction product.
  • the solution was dialyzed on 1000 Da membrane overnight. The product thus obtained was rotavapor dried and milled with a knife mill.
  • the product [ICO] corresponds to an unmodified, i.e. unreduced, icodextrin.
  • a reduced prior icodextrin according to US Pat. No. 6,770,148 has been prepared by reducing an icodextrin. For reduction, the procedure was as described in point 1. above.
  • the product [HBS] corresponds to a product obtained by branching the starch, but having not undergone a reduction.
  • the glucose polymer was connected by means of a branching enzyme and subjected to a hydrolysis step by means of a ⁇ -amylase.
  • the glucose used was anhydrous dextrose (ROQUETTE).
  • glucose polymers [HBS-red] according to the invention, and glucose polymers [ICO-red], [ICO], [HBS] were determined according to the following methods.
  • the ratio of bonds a-1, 6. The ratio of ⁇ -1, 6 bonds was determined by proton NMR.
  • the level of glucosidic linkages a-1, 6, expressed in percentages, corresponds to the amount of signal of the proton carried by the C1 of an anhydroglucose unit which binds another anhydroglucose unit by an ⁇ -1, 6 bond, when the a value of 100 has been given to all the glucoside proton signals carried by all C1 of the glucose residues of said glucose polymers.
  • the osmolality was determined on the basis of an aqueous solution made of osmosis water comprising 0.4% of glucose polymer.
  • the osmolality measurement of this solution was performed using an osmometer (FISKE® ASSOCIATES MARK 3), following the manufacturer's instructions. 3. Determination of the weight average molecular weight (Mw) and number (MN), and calculation of the polydolarity index (polyD). The average molecular weights M w and MN were determined according to two methods.
  • Method 1 liquid chromatography (using pullulans of different M w for calibration) and detection by differential refractometry.
  • a set of columns (Shodex OH pak SB - 800 QH) composed of the following columns was used:
  • Stallions pullulan used had the next M w (Da): 78,000; 40,400; 21,000; 12,000; 47,300; 22,800; 1,800; 5,900.
  • the elution solvent was an aqueous 0.2 M sodium nitrate solution containing 0.02% sodium azide filtered through a 0.02 ⁇ filter.
  • the flow rate of the mobile phase for chromatography was 0.5 mL / min.
  • Method 2 Liquid chromatography with light scattering detection (RI Detector and DAWN-HELEOS II Light Diffusion Detector).
  • the elution solvent was an aqueous 0.1 M sodium nitrate solution containing 0.02% sodium azide filtered through a 0.02 ⁇ filter, and the dilution solvent was dimethylsulfoxide (DMSO) containing 0.1 M sodium nitrate.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • the flow rate of the mobile phase for chromatography was 0.5 mL / min.
  • the calibration was performed with a pullulan (Pullulan P50, Shodex). 4. Determination of the reducing sugar content. The reducing sugar content was determined by the Bertrand method.
  • the inventors have studied the influence of sterilization on the pH of solutions using different polymers of glucose or glucose (positive control).
  • the glucose polymer according to the invention [HBS-red] is the one which has the pH closest to that of the physiological pH after sterilization. This is not the case for the comparative polymers [ICO-red], [ICO] and [HBS], which have acidic pH after sterilization, lower than 6.5, or even lower than 6.0; or deviations of more than one pH unit from the physiological pH.
  • the inventors have studied the influence of sterilization on the production of GDPs, namely 5-hydroxymethyl furaldehyde (5-HMF), furaldehyde, and 3,4-didesoxyglucosone-3-ene (3, 4-DGE), solutions using different glucose polymers or glucose. 20 ml to 4% solutions of each of the test substances were prepared in osmosis water. The GDPs content was measured after sterilization at 121 ° C for 15 minutes.
  • GDPs 5-hydroxymethyl furaldehyde
  • furaldehyde furaldehyde
  • 3, 4-DGE 3,4-didesoxyglucosone-3-ene
  • the content of 5-HMF and furaldehyde was determined by liquid chromatography (using standards of 5-HMF (Merck - Ref.8.206.78.001) or furaldehyde for calibration respectively), and detection by UV spectrophotometry at 280 nm .
  • chromatography a column with a particle size of 9 ⁇ , 8% crosslinking, an internal diameter of 7.8 mm and a length of 300 mm (HPX 87H column - Biorad - Ref.125.0140) was used.
  • the conditions were as follows: eluent H2SO4 5mN (1 N sulfuric acid), flow rate 0.8 mL / min.
  • the 3,4-DGE content was determined by liquid chromatography (using pyrazinecarboxamide (Sigma - Ref P7136) for calibration), and detection by UV spectrophotometry at 230 nm.
  • chromatography a column with a particle size of 5 ⁇ , a pore size of 120 ⁇ , an internal diameter of 4.6 mm and a length of 15 cm (Supelcosil LC-18 - Supelco - Ref 58230) has been used.
  • the conditions were as follows: Elution solvent H 2 O / MeOH, flow rate 1.0 mL / min.
  • the glucose polymer according to the invention [HBS-red] is the only one for which, after sterilization, the GDPs are not detectable.
  • the inventors have studied the influence of sterilization on the reactivity towards proteins, solutions using different glucose polymers or glucose. 0.5% solutions of each of the substances to be tested were prepared in a phosphate buffer (pH 7, 200 mM), in the absence or in the presence of 0.5% of L-lysine.
  • the absorbance of the solutions at 284 nm was measured before and after sterilization at 121 ° C for 45 minutes.
  • the phosphate buffer used for the realization of the solutions was used as a negative control.
  • the difference in absorbance observed between the substance to be tested alone before and after sterilization can be attributed to the production of degradation products.
  • the difference in absorbance observed between the substance to be tested in the presence and absence of lysine after sterilization can be attributed to the reactions that occur between the test substance and lysine, thus reflecting the reactivity of these substances. against proteins (Maillard reaction).
  • the greater the difference in absorbance the more the substance can be judged to be reactive with respect to proteins.
  • the results indicate that the glucose polymer [HBS-red] according to the invention is the least reactive substance vis-à-vis proteins. This very low reactivity suggests an excellent tolerance of the glucose polymer of the invention.

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Abstract

La présente invention se rapporte à un nouveau polymère de glucose, particulièrement utile pour une administration par voie parentérale, ainsi qu'à son procédé de préparation. L'invention se rapporte aussi à des compositions comprenant un tel polymère de glucose, ainsi qu'à leurs procédés de préparation. L'invention se rapporte enfin à son utilisation comme médicament, par exemple comme agent osmotique pour dialyse péritonéale.

Description

Nouveaux polymères de glucose pour dialyse péritonéale
La présente invention se rapporte à un nouveau polymère de glucose particulièrement utile pour une administration par voie parentérale, ainsi qu'à son procédé de préparation. L'invention se rapporte aussi à des compositions comprenant un tel polymère de glucose, ainsi qu'à leurs procédés de préparation. L'invention se rapporte enfin à son utilisation comme médicament, par exemple comme agent osmotique pour dialyse péritonéale. Contexte de l'invention
La dialyse est un procédé visant à compléter ou remplacer la fonction rénale chez certains patients. Pour ce faire, les méthodes principalement utilisées aujourd'hui sont l'hémodialyse et la dialyse péritonéale. En hémodialyse, le sang du patient passe à travers une machine de dialyse rénale comprenant une membrane qui agit comme un rein artificiel, pour filtrer et épurer le sang. Parce qu'il s'agit d'un traitement extracorporel qui nécessite des équipements spéciaux, l'hémodialyse se heurte inévitablement à certains inconvénients tels que la disponibilité des machines de dialyse et la possibilité d'infections et de contaminations.
La dialyse péritonéale ne nécessite pas de tels équipements, puisqu'elle utilise avantageusement le péritoine du patient comme membrane filtrante. Le péritoine est un revêtement membraneux abdominopelvien des parois du corps qui est capable d'agir comme une membrane semi-perméable naturelle, en raison de son grand nombre de vaisseaux et de capillaires sanguins. Le traitement consiste à introduire via un cathéter une solution de dialyse péritonéale dans la cavité péritonéale. Pendant une période d'exposition déterminée, un échange de fluides et de solutés se produit entre la solution et le sang, jusqu'à atteindre l'équilibre. La solution de dialyse ou dialysat est ensuite évacuée de l'organisme par un cathéter.
Les solutions de dialyse péritonéale sont stériles et comprennent classiquement de l'eau, des électrolytes (Na+, Cl-, Ca2+, Mg2+), un tampon (lactate et/ou carbonate), et un agent osmotique. Le rôle de l'agent osmotique est de rendre la solution de dialyse légèrement hypertonique. Par effet de gradient, des mouvements de fluides et de solutés s'opèrent ainsi, du sang vers le dialysat. Les solutions conventionnelles utilisent le glucose comme agent osmotique, qui est un composé peu onéreux, et qui présente l'avantage de produire des taux d'ultrafiltration élevés.
Cependant, un inconvénient majeur est que ces solutions ne sont pas biocompatibles. Le principal facteur à l'origine de ces problèmes de bioincompatibilité tient dans la présence de teneurs élevées en glucose et en produits de dégradation du glucose (GDPs pour « glucose dégradation product »), ainsi que dans le faible pH de ces solutions.
Les GDPs sont des molécules de faible masse moléculaire, parmi lesquels on compte principalement le 5-hydroxyméthyl furaldéhyde (5- H M F), et aussi par exemple le furaldéhyde et le 3,4-didesoxyglucosone-3-ene (3,4-DGE). Les GDPs entraînent douleurs abdominales, sensations d'inconfort durant la perfusion, et sont cytotoxiques. Ils inhibent la prolifération cellulaire et portent atteinte aux fonctions des cellules inflammatoires. Le 3,4-DGE par exemple, est létal pour les leucocytes et les cellules mésothéliales aux concentrations habituellement retrouvées dans les solutions de dialyse péritonéale. Les GDPs favorisent également la production de produits avancés de glycation (AGEs pour « advanced glycation end products »), lesquels provoquent des dysfonctionnements des protéines et des fonctions cellulaires.
De plus, l'acidité des solutions de dialyse cause des irritations de la paroi péritonéale, ce qui conduit de nombreux patients à rejeter la dialyse péritonéale après quelques années.
La présence de GDPs et le faible pH de ces solutions sont des problématiques étroitement liées, et ce lien explique pourquoi il est difficile de concilier faible teneur en GDPs et pH physiologique (de 7,35 à 7,45). Il est maintenant bien établi que les GDPs sont générés lors d'une étape indispensable de stérilisation à la chaleur de la solution de glucose. Or la quantité produite dépend principalement du pH de la solution soumise à stérilisation. Plus le pH de stérilisation est bas, moins l'on générera de GDPs. Il a ainsi été déterminé que le pH optimum de stérilisation pour minimiser la production de GDPs était de 2,0 à 3,1 . Il est cependant clair que des solutions aussi acides ne pourraient pas être administrées à des patients. Inversement, plus le pH de stérilisation est élevé, plus l'on générera de GDPs. A ces phénomènes s'ajoutent le fait que les GDPs produits, abaissent le pH de la solution. Il résulte de tout cela que les solutions actuelles sont le moins mauvais des compromis entre pH et teneur en GDPs. Les solutions conventionnelles présentent ainsi classiquement un pH d'environ 5,5 et une concentration relativement élevée en GDPs.
Afin de minimiser ces défauts, deux approches ont été développées.
La première approche repose sur un procédé utilisant deux solutions séparées, classiquement contenues dans des poches bi- ou tri-compartimentées. Une première solution comprend le glucose, qui est stérilisée à part en conditions très acides, afin de minimiser la formation de GDPs. Une deuxième solution comprend le tampon à un pH élevé. On procède ensuite au mélange de ces deux solutions afin d'obtenir une solution présentant des quantités réduites de GDPs et un pH approchant du pH physiologique. Un inconvénient majeur de cette approche est que cette étape de mélange, en plus de complexifier le procédé, augmente les risques de contamination.
La deuxième approche repose sur le développement de nouveaux agents osmotiques qui puissent davantage être considérés comme biocompatibles. A cet égard, mention peut être faite des deux seules alternatives au glucose aujourd'hui disponibles sur le marché : les acides aminés et l'icodextrine, un polymère de glucose appartenant à la famille des maltodextrines, obtenu par hydrolyse de l'amidon.
L'utilisation de polymères de glucose tels que l'icodextrine est une alternative séduisante au glucose. En plus de limiter l'exposition au glucose et aux GDPs, ces composés permettent une ultrafiltration plus durable et linéaire. De plus, leur efficacité est indépendante de la perméabilité péritonéale aux petits solutés, ce qui fait qu'il est possible de maintenir l'ultrafiltration pendant les épisodes de péritonite.
Cependant l'icodextrine ne peut pas être strictement considérée comme biocompatible, en raison de sa nature glucosidique. Même si c'est dans une moindre mesure, sa stérilisation à la chaleur conduit également à la production de GDPs toxiques, et le pH des solutions de dialyse la contenant demeure faible (5-6).
Afin de diminuer cette quantité de GDPs dans l'icodextrine, il a récemment été proposé dans le brevet US 6,770,148 B1 (BAXTER) d'utiliser des icodextrines modifiées par réaction de réduction, d'oxydation ou de glycosylation. Cette technologie a permis de réduire les quantités de GDPs produits, mais sans pour autant les éliminer. Par ailleurs, le problème du faible pH des solutions de dialyse n'est pas résolu par cette technologie. La présente invention a pour objectif de fournir des agents osmotiques qui permettent de palier les inconvénients ci-avant discutés, liés à l'utilisation de glucose ou de polymères de glucose de l'art antérieur. La présente invention a en particulier pour ambition de fournir des polymères de glucose qui permettent la préparation de solutions destinées à être administrées par voie parentérale présentant des teneurs extrêmement réduites en GDPs. La présente invention a également pour objectif de fournir des polymères de glucose qui permettent la préparation de solutions à un pH proche du pH physiologique, et ce, sans avoir recours à l'utilisation de poches bi- ou tri- compartimentées. La présente invention pour objectif de répondre à ces problèmes en proposant des agents osmotiques qui présentent également de bonnes propriétés pharmacocinétique.
Présentation de l'invention
Il est du mérite de la Demanderesse d'avoir réussi à répondre aux problèmes susmentionnés, grâce à la mise au point d'un nouveau polymère de glucose.
Le nouveau polymère de glucose proposé par la Demanderesse est un polymère de glucose modifié, en particulier obtenu à partir d'amidon, caractérisé par le fait qu'il est obtenu par branchement et réduction d'un amidon présentant une teneur en amylose d'au moins 10 %, ledit polymère présentant un taux de liaisons a-1 ,6 inférieur à 20 %.
Sans vouloir être liée par aucune théorie, la Demanderesse est d'avis que cela conduit à des produits ayant une structure tridimensionnelle particulière, bien adaptée aux applications visées par la présente invention. Les meilleurs résultats ont en particulier été obtenus avec un amidon présentant un taux de liaisons a-1 , 6 (ou « taux de branchement ») d'au moins 10 %, en particulier d'au moins 12 %, mais absolument inférieur à 20 %.
Les meilleurs résultats ont aussi été obtenus avec un amidon présentant une teneur en amylose supérieure à 25 %, en particulier d'au moins 30 %. Les résultats sont encore meilleurs avec un amidon présentant une teneur en amylose supérieure à 40 %, voire supérieure à 50 %. Le brevet US 6,770,148 B1 précité ne décrit pas d'amidons branchés, et en conséquence, ne permet pas de répondre au problème de l'invention, comme il apparait à la lecture des exemples ci-après.
Les nouveaux polymères de glucose de l'invention permettent la préparation de solutions dans lesquelles après stérilisation, les GDPs ne sont pas détectables, et ce, en dépit du pH élevé de la solution ; ce qui permet d'envisager la préparation de solutions présentant un pH proche du pH physiologique, sans avoir recours à des méthodes utilisant des poches bi- ou tri-compartimentées.
De plus, les polymères de glucose de l'invention présentent de bonnes propriétés pharmacocinétiques, notamment meilleures que celle obtenue avec des amidons pauvres en amylose et/ou avec des amidons présentant des taux de branchement trop élevés.
Résumé de l'invention
L'invention a ainsi pour premier objet un polymère de glucose caractérisé en ce qu'il est obtenu par branchement et réduction d'un amidon présentant une teneur en amylose d'au moins 10 %, et en ce que ledit polymère de glucose présente un taux de liaisons a- 1 ,6 inférieur à 20 %.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'un tel polymère de glucose.
L'invention a également pour objet une composition comprenant un tel polymère de glucose, en particulier une composition pharmaceutique telle que par exemple une solution de dialyse péritonéale. L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'une telle composition.
L'invention a également pour objet l'utilisation d'un tel polymère de glucose ou d'une telle composition comme médicament et/ou en dialyse péritonéale, et/ou en nutrition parentérale, et/ou en remplissage plasmatique, et/ou en tant qu'agent osmotique, et/ou en tant qu'expanseur plasmatique, et/ou en vaccinologie, et/ou comme adjuvant, et/ou comme stabilisant de protéines, et/ou comme véhicule de protéines. Description détaillée de l'invention
L'invention a pour premier objet un polymère de glucose caractérisé en ce qu'il est obtenu par branchement et réduction d'un amidon présentant une teneur en amylose d'au moins 10 %, et en ce qu'il présente un taux de liaisons a-1 ,6 inférieur à 20 %.
Le polymère de glucose de l'invention est ainsi caractérisé premièrement en ce qu'il est issu d'un amidon présentant une teneur en amylose d'au moins 10 %, ce pourcentage étant exprimé en poids sec d'amylose par rapport au poids sec total de l'amidon. On entend classiquement par « amidon », un amidon isolé de toute source adaptée, par exemple de plantes choisies parmi les céréales, les tubéreuses, les légumineuses. Cet amidon est de préférence un amidon de pois, ou un amidon de maïs.
La teneur en amylose d'un amidon peut classiquement être déterminée par l'homme du métier par détermination par potentiométrie de l'iode absorbée par l'amylose pour former un complexe.
De préférence, cette teneur en amylose est d'au moins 20 %, de préférence d'au moins 30 %, de préférence d'au moins 35 %, de préférence d'au moins 40 %, de préférence d'au moins 45 %, de préférence d'au moins 50 %, de préférence d'au moins 55 %, de préférence d'au moins 60 %. Elle est généralement au plus égale à 85 % ou à 80 %. Cette teneur en amylose est par exemple choisie dans une gamme allant de 20 à 85 %, de préférence de 30 à 80 %, de préférence de 50 à 75 %. Le polymère de glucose de l'invention est aussi caractérisé en ce qu'il est obtenu par réduction d'un amidon. Cette réduction conduit typiquement à la conversion de groupements carbonyles en groupements hydroxyles.
Ainsi, de façon alternative ou complémentaire, le polymère de glucose de l'invention peut être défini par le fait qu'il comporte des groupements carbonyles convertis en hydroxyles.
Le polymère de glucose de l'invention est aussi caractérisé en ce qu'il est obtenu par branchement de l'amidon, et en ce qu'il présente un taux de liaisons a-1 ,6 inférieur à 20 %.
On entend classiquement par « branchement » le fait de soumettre l'amidon à des enzymes de branchement formant des liaisons a-1 -6, par exemple choisies parmi les enzymes de branchement du glycogène, les enzymes de branchement de l'amidon, ou l'un de leurs mélanges.
Ces branchements permettent d'atteindre des taux de liaisons a-1 ,6 qu'il n'est pas possible d'obtenir sur un amidon natif. En particulier, ce taux est classiquement supérieur à 7 %.
D'un autre côté, ce taux de branchement ne dépasse pas 20 % dans le cadre de la présente invention.
Ce taux de liaisons glucosidiques a-1 ,6 peut être classiquement déterminé par l'homme du métier par RMN du proton. On pourra par exemple se référer à la méthode décrite dans l'Exemple au point B. ci-après. De préférence, ce taux de liaisons glucosidiques a-1 ,6 est d'au moins 8 %, de préférence d'au moins 9 %, de préférence d'au moins 10 %, de préférence d'au moins 1 1 %, de préférence d'au moins 12 %. Ce taux de liaisons glucosidiques a-1 ,6 est par exemple choisi dans une gamme allant de 8 à 19 %, de 9 à 19 %, de 10 à 19 %, de 10 à 18 %, de 10 à 17 %, de 10 à 16 %, ou de 1 1 à 16 %, de préférence de 12 à 16 %, de préférence de 13 à 15 %.
De préférence, le polymère de glucose selon l'invention présente une masse moléculaire moyenne en poids (Mw) choisie dans la gamme allant de 20 000 à 200 000 daltons (Da), en particulier pour une utilisation en dialyse péritonéale ; cette Mw étant déterminée par chromatographie liquide et détection par réfractométrie différentielle, de préférence en utilisant des pullulans pour l'étalonnage.
De préférence, cette Mw est inférieure à 100 000 Da, en particulier pour une utilisation en dialyse péritonéale, de préférence encore inférieure à 50 000 Da. Elle est de préférence supérieure à 25 000 Da. Elle est par exemple choisie dans la gamme allant de 25 000 à 50 000 Da, de préférence de 30 000 à 40 000 Da.
De manière alternative ou complémentaire, le polymère de glucose de l'invention peut être défini par sa Mw telle que déterminée par chromatographie liquide avec détection par diffusion de la lumière. Selon cette méthode, le polymère de glucose selon l'invention présente préférentiellement une Mw d'au moins 30 000 Da, en particulier pour une utilisation en dialyse péritonéale. Cette Mw est de préférence d'au moins 40 000 Da, de préférence d'au moins 50 000 Da, de préférence d'au moins 50 000 Da, de préférence d'au moins 60 000 Da, de préférence d'au moins 70 000 Da, de préférence d'au moins 80 000 Da, de préférence d'au moins 90 000 Da, de préférence d'au moins 100 000 Da. Elle n'excède généralement pas 1 500 000 Da, voire 1 000 000 Da, voire 800 000 Da, voire 700 000 Da, voire 600 000 Da, voire 500 000 Da, voire 400 000 Da, voire 300 000 Da. De préférence, cette Mw, en particulier pour une utilisation en dialyse péritonéale, est choisie dans une gamme allant de 30 000 à 600 000 Da, de préférence de 40 000 à 500 000 Da, de préférence de 50 000 à 400 000 Da, de préférence de 60 000 à 300 000 Da, par exemple de 100 000 à 200 000 Da.
De préférence, l'indice de polydispersité (polyD) du polymère de glucose selon l'invention est inférieur à 3,0, de préférence inférieur à 2,5, de préférence encore inférieur à 2,0. Il est généralement supérieur à 0,5, par exemple comprise entre 1 ,0 et 3,0, de préférence entre 1 ,5 et 2,5.
Ce polyD correspond au rapport entre la masse moléculaire moyenne en poids Mw et la masse moléculaire moyenne en nombre MN du polymère de glucose.
Ces Mw et MN peuvent dans la présente invention être déterminées par deux méthodes telles que définies avant. On pourra par exemple se référer aux méthodes 1 et 2 décrites dans l'Exemple au point B. ci-après.
Dans un mode de réalisation, le polymère est une maltodextrine, en particulier une icodextrine.
De manière complémentaire, le polymère de glucose selon l'invention peut aussi être défini par son pH après stérilisation à 121 °C pendant 45 minutes, lequel est dans une gamme allant de 6 à 8, préférentiellement de 7 à 8 ; ledit pH étant mesuré sur la base d'une solution aqueuse à 5 % dudit polymère de glucose.
Préférentiellement, le polymère de glucose de l'invention présente, en particulier après stérilisation à la chaleur, en particulier à 121 °C pendant 15 minutes :
une teneur en 5-hydroxymethly furaldéhyde (5-HMF) inférieure à 135 ppb, de préférence inférieure à 100 ppb, de préférence inférieure à 50 ppb, de préférence inférieure à 30 ppb, de préférence inférieure à 20 ppb, de préférence inférieure à 10 ppb, de préférence inférieure à 8 ppb, de préférence inférieure à 6 ppb, de préférence inférieure à 4 ppb, de préférence inférieure à 2 ppb ; et/ou,
- une teneur en furfuraldéhyde inférieure à 65 ppb, de préférence inférieure à 8 ppb, de préférence inférieure à 6 ppb, de préférence inférieure à 4 ppb, de préférence inférieure à 2 ppb ; et/ou,
- une teneur en 3,4-didesoxyglucosone-3-ene (3,4-DGE) inférieure à 20 ppm, de préférence inférieure à 10 ppm, de préférence inférieure à 5 ppm, de préférence inférieure à 2 ppm, de préférence inférieure à 1 ppm, de préférence égale à 0 ppm ; ces teneurs étant exprimées en poids par rapport au poids d'une solution à 4 % dudit polymère de glucose de l'invention préparée dans de l'eau osmosée.
Les teneurs en 5-HMF et en furaldéhyde peuvent être déterminées par l'homme du métier par chromatographie liquide et détection par spectrophotométrie UV à 280 nm. La teneur en 3,4-DGE peut être déterminée par l'homme du métier par chromatographie liquide, de préférence en utilisant le pyrazine carboxamide pour l'étalonnage, et détection par spectrophotométrie UV à 230 nm. On pourra par exemple se référer aux méthodes décrites dans l'Exemple au point C.2. ci-après. Généralement, le polymère de glucose selon l'invention présente une osmolalité comprise entre 200 et 300 mOsm/kg ; ladite osmolalité étant déterminée sur la base d'une solution à 0,4 % dudit polymère de glucose. Cette osmolalité est par exemple comprise entre 230 et 280 mOsm/kg, voire entre 230 et 250 mOsm/kg. Cette osmolalité peut classiquement être déterminée par l'homme du métier au moyen d'un osmomètre. On pourra par exemple se référer à la méthode décrite dans l'Exemple au point B. ci-après.
De préférence, le polymère de glucose selon l'invention présente une teneur en sucres réducteurs inférieure à 3,5 %, ce pourcentage étant exprimé en poids sec de sucres réducteurs par rapport au poids sec total du polymère de glucose. Cette teneur est de préférence inférieure à 2,5 %, de préférence inférieure à 1 ,0 %, de préférence inférieure à 0,5 %, de préférence inférieure à 0,1 %, de préférence encore inférieure à 0,05 %. Elle est généralement supérieure à 0,001 %, voire supérieure à 0,005 %. Cette teneur en sucres réducteurs peut classiquement être déterminée par l'homme du métier au moyen de la méthode de Bertrand. On pourra par exemple se référer à la méthode décrite dans l'Exemple au point B. ci-après. Généralement et avantageusement, le polymère de glucose selon l'invention est soluble à très soluble dans l'eau à température ambiante (25°C). Par « soluble à très soluble dans l'eau », on entend classiquement qu'un volume d'eau maximal de 30 ml_ est nécessaire pour dissoudre 1 gramme sec dudit composé (voir par exemple la Pharmacopée Européenne de référence « 1 .4. Monographs, 07/2014 : 10000 »).
Le polymère de glucose de l'invention peut comprendre d'autres modifications, tant que cela ne contrevient pas aux propriétés recherchées dans la présente invention, notamment en termes d'efficacité et d'innocuité. Ces modifications peuvent être d'ordre physique et / ou chimique. Le polymère de glucose peut par exemple être substitué. Cependant généralement et avantageusement, le polymère de glucose de l'invention n'est pas substitué, c'est-à-dire en particulier qu'il n'est pas estérifié, et/ou éthérifié.
La présente invention a également pour objet un procédé, particulièrement utile pour la préparation d'un polymère de glucose conforme à l'invention, comprenant la soumission d'un amidon présentant une teneur en amylose d'au moins 10 % à :
(a) une étape de branchement ; et
(b) une étape de réduction.
L'étape de branchement peut être réalisée au moyen d'une enzyme de branchement, par exemple choisies parmi les enzymes de branchement du glycogène, les enzymes de branchement de l'amidon, ou l'un de leurs mélanges.
De telles enzymes sont disponibles dans le commerce. On peut par exemple citer le produit BRANCHZYME® (Novozyme).
La réduction peut être réalisée par toute technique connue de l'homme du métier, par exemple au moyen de l'utilisation de tétrahydoborate de sodium ou de dihydrogène, éventuellement en présence d'un catalyseur tel que du nickel de Raney. De préférence, l'étape de branchement a lieu avant l'étape de réduction. Ainsi, les conditions opératoires pour la réduction sont telles qu'elles permettent la conversion des fonctions réductrices en hydroxyles sans altérer la structure hyperbranchée du polymère de glucose. Notamment, le pH est ajusté durant l'étape de réduction afin de s'assurer de ne pas détériorer la structure hyperbranchée du produit, c'est-à-dire de façon à ne pas oxyder ou hydrolyser le produit. Par exemple, pour une réduction avec le tétrahydoborate de sodium, la réaction peut être réalisée à une température d'environ 40°C pendant un temps réaction permettant d'obtenir une teneur en sucres réducteurs la plus faible possible tout en maintenant la structure hyperbranché de l'amidon, par exemple environ 20 h. Avec l'hydrogénation/ Ni de Raney, la réaction peut par exemple être réalisée à environ 120°C pendant environ 2-4 h.
De préférence, le procédé comprend en outre une étape d'hydrolyse, de préférence au moyen d'un traitement enzymatique, de préférence au moyen d'une β-amylase et/ou d'une amyloglucosidase.
De préférence, cette étape d'hydrolyse est postérieure à l'étape de branchement. Elle est de préférence antérieure à l'étape de réduction. De préférence, le procédé de l'invention comprend une étape préalable de solubilisation de l'amidon, de préférence par chauffage (aussi couramment appelé « cuisson de l'amidon »).
Le procédé peut par ailleurs comprendre une étape supplémentaire de chromatographie, en particulier de manière à réduire le polyD du polymère de glucose à obtenir.
L'amidon peut ensuite être purifié et / ou séché par toute technique connue de l'homme du métier. Des exemples de traitement utiles à la purification (totale ou partielle) du polymère de glucose de l'invention sont la filtration, l'ultrafiltration, le traitement au charbon actif, ces traitements pouvant être combinés entre eux.
Pour le séchage, on pourra par exemple utiliser le séchage par atomisation. La présente invention a également pour objet une composition comprenant le polymère de glucose de l'invention, en particulier une composition pharmaceutique. Ainsi, la composition peut comprendre un support ou excipient pharmaceutiquement acceptable. II peut s'agir d'une solution prête à être administrée, notamment par voie parentérale, par exemple d'une solution préférentiellement aqueuse et stérile. Il peut également s'agir d'une composition utile à la préparation d'une solution destinée à être administrée. Dans ce dernier cas par exemple, il peut d'agir d'une composition pulvérulente prête à l'emploi, pouvant être reconstituée par un simple ajout d'eau, avant d'être stérilisée et/ou administrée.
De préférence, la solution à administrer est choisie parmi une solution de dialyse péritonéale, de nutrition parentérale, et de remplissage plasmatique. Il s'agit tout préférentiellement d'une solution de dialyse péritonéale.
Généralement dans la solution à administrer de l'invention, la concentration en polymère de glucose de l'invention est choisie dans une gamme allant de 1 à 20%, de préférence de 1 à 15 %, de préférence de 1 à 10 %. Cette concentration est de préférence d'au moins 2 %, de préférence d'au moins 3 %, de préférence d'au moins 4 %. Elle est par exemple choisie dans la gamme allant de 4 à 10 %, de préférence de 5 à 9 %, de préférence de 6 à 9 %, par exemple de 7 à 8 %.
De préférence, lorsque cette composition est une solution de dialyse péritonéale, elle est hypertonique. Elle présente ainsi de préférence une osmolalité supérieure à 280 mOsm/kg, de préférence supérieure à 320 mOsm/kg.
De préférence, lorsque cette composition est une solution pour nutrition parentérale, ou pour remplissage plasmatique, elle est isotonique. Elle présente ainsi de préférence une osmolalité choisie dans une gamme allant de 260 à 340 mOsm/kg, idéalement dans une gamme allant de 280 mOsm/kg à 320 mOsm/kg.
De préférence, la composition selon l'invention présente un pH choisi dans une gamme allant de 6,00 à 9,00, de préférence de 7,00 à 8,00 en particulier de 7,30 à 7,50, par exemple de 7,35 à 7,45.
Préférentiellement, la composition de l'invention, en particulier la solution destinée à être administrée, en particulier après stérilisation à la chaleur, présente : une teneur en 5-hydroxymethly furaldéhyde (5-HMF) inférieure à 135 ppb, de préférence inférieure à 100 ppb, de préférence inférieure à 50 ppb, de préférence inférieure à 30 ppb, de préférence inférieure à 20 ppb, de préférence inférieure à 10 ppb, de préférence inférieure à 8 ppb, de préférence inférieure à 6 ppb, de préférence inférieure à 4 ppb, de préférence inférieure à 2 ppb ; et/ou,
- une teneur en furfuraldéhyde inférieure à 65 ppb, de préférence inférieure à 8 ppb, de préférence inférieure à 6 ppb, de préférence inférieure à 4 ppb, de préférence inférieure à 2 ppb ; et/ou,
- une teneur en 3,4-didesoxyglucosone-3-ene (3,4-DGE) inférieure à 20 ppm, de préférence inférieure à 10 ppm, de préférence inférieure à 5 ppm, de préférence inférieure à 2 ppm, de préférence inférieure à 1 ppm, de préférence égale à 0 ppm ; ces teneurs étant exprimées en poids par rapport au poids de ladite composition lorsqu'elle est sous la forme d'une solution à 4 % dudit polymère de glucose de l'invention.
Généralement, la composition de l'invention comprend d'autres substances, tant que cela ne contrevient pas aux propriétés recherchées dans la présente invention, notamment en matière d'innocuité et d'efficacité. Ces autres substances sont typiquement choisies parmi :
- des actifs, par exemple (i) des agents osmotiques, et/ou des expanseurs plasmatiques et/ou des agents de nutrition parentérale autres que le polymère de glucose de l'invention, par exemple de l'icodextrine, du glucose, des dextranes, de l'hydroxyéthyl-amidon, (ii) des protéines thérapeutiques, par exemple des vaccins, des anticorps ;
- des tampons, par exemple des tampons lactate ou citrate ;
- des électrolytes.
Cependant, de préférence, la substance de l'invention représente au moins 50 % en poids sec des agents osmotiques, et/ou des expanseurs plasmatiques et/ou des agents de nutrition parentérale de la composition, de préférence au moins 60 %, de préférence au moins 70 %, de préférence au moins 80 %, de préférence au moins 90 %. Très préférentiellement, la substance de l'invention est le seul agent osmotique et/ou expanseur plasmatique et/ou agent de nutrition parentérale de la composition de l'invention.
La présente invention concerne également l'utilisation d'un polymère de glucose selon la présente invention pour la préparation d'une composition en dialyse péritonéale, et/ou d'une composition en nutrition parentérale, et/ou d'une composition en remplissage plasmatique, et/ou en tant qu'agent osmotique, et/ou en tant qu'expanseur plasmatique, et/ou pour la préparation d'un vaccin, en particulier en tant qu'adjuvant, et/ou pour stabiliser des protéines, et/ou comme véhicule de protéines.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'une composition selon l'invention, en particulier d'une solution de dialyse péritonéale, comprenant le mélange du polymère de l'invention avec au moins une autre substance, notamment telle que définie avant pour la composition de l'invention, et/ou avec un solvant, préférentiellement de l'eau.
De préférence, ce procédé comprend une étape de stérilisation de ladite composition, préférentiellement de stérilisation à la chaleur. L'invention porte également sur l'utilisation d'un polymère de glucose ou d'une composition selon l'invention, comme médicament. La présente invention porte aussi sur une méthode de traitement, comprenant l'administration d'un polymère de glucose ou d'une composition selon l'invention, à un patient qui en a besoin. De préférence, le polymère de glucose ou la composition de l'invention sont pour une utilisation par voie parentérale.
Le polymère de glucose est particulièrement adapté à une utilisation en dialyse péritonéale, notamment en tant qu'agent osmotique. Ainsi, la présente invention concerne un polymère de glucose selon la présente invention pour son utilisation en dialyse péritonéale, en particulier dans une solution de dialyse péritonéale, en particulier en tant qu'agent osmotique. Elle concerne également l'utilisation d'un polymère de glucose selon la présente invention pour la fabrication d'une solution de dialyse péritonéale, en particulier destiné au traitement de l'insuffisance rénale chronique. La présente invention est également relative à une méthode de traitement de l'insuffisance rénale chronique par dialyse péritonéale chez un sujet, comprenant l'administration d'une solution de dialyse comprenant le polymère de glucose selon la présente invention audit sujet, en particulier par injection dans la cavité péritonéale. II peut être utilisé en complément ou à la place de solutions de glucose, typiquement dans le cadre d'une dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA) ou d'une dialyse péritonéale automatisée (DPA). Le polymère de glucose de l'invention peut aussi être utilisé dans d'autres applications où une administration par voie parentérale est souhaitée, par exemple pour une utilisation en nutrition parentérale, en remplissage plasmatique, notamment en tant qu'expanseur plasmatique, ou en vaccinologie, notamment comme adjuvant, ou comme stabilisant de protéines, ou comme véhicule de protéines.
Pour une application en dialyse péritonéale, le médicament de l'invention est typiquement à destination d'un patient souffrant d'insuffisance rénale, c'est-à-dire présentant une perte partielle ou totale de la fonction rénale, consécutive par exemple à un diabète ou à une infection. Ainsi, la présente invention concerne un polymère de glucose selon la présente invention pour son utilisation dans une solution de dialyse péritonéale. Elle concerne également l'utilisation d'un polymère de glucose selon la présente invention pour la fabrication d'une solution de dialyse péritonéale, en particulier destiné au traitement d'insuffisance rénale. La présente invention est également relative à une méthode de traitement d'insuffisance rénale, comprenant l'administration d'une solution de dialyse péritonéale comprenant le polymère de glucose selon la présente invention audit sujet. Pour une application en remplissage plasmatique, le médicament de l'invention est typiquement à destination d'un patient souffrant d'hypovolémie, typiquement causée par une rupture de la continuité du compartiment vasculaire, par exemple consécutive à un traumatisme, une intervention chirurgicale, une brûlure. Ainsi, la présente invention concerne un polymère de glucose selon la présente invention pour son utilisation dans une solution de remplissage plasmatique. Elle concerne également l'utilisation d'un polymère de glucose selon la présente invention pour la fabrication d'une solution de remplissage plasmatique, en particulier destiné au traitement de l'hypovolémie. La présente invention est également relative à une méthode de traitement de l'hypovolémie chez un sujet, comprenant l'administration d'une solution de remplissage plasmatique comprenant le polymère de glucose selon la présente invention audit sujet.
Pour une application en nutrition parentérale, le médicament de l'invention est typiquement à destination d'un patient chez qui une nutrition entérale ou orale n'est pas possible, par exemple un patient souffrant d'insuffisance intestinale ou d'intolérance alimentaire avec vomissements. Ainsi, la présente invention concerne un polymère de glucose selon la présente invention pour son utilisation dans une solution de nutrition parentérale. Elle concerne également l'utilisation d'un polymère de glucose selon la présente invention pour la fabrication d'une solution de nutrition parentérale, en particulier destiné au traitement d'insuffisance intestinale ou d'intolérance alimentaire avec vomissements. La présente invention est également relative à une méthode de nutrition parentérale chez un sujet, comprenant l'administration d'une solution de nutrition parentérale comprenant le polymère de glucose selon la présente invention audit sujet, ledit sujet pouvant souffrir d'insuffisance intestinale ou d'intolérance alimentaire avec vomissements.
Notons que dans la présente invention, il est entendu que l'expression « compris entre X et Y » couvre une plage de valeurs excluant les bornes citées, tandis que l'expression « choisi dans la gamme allant de X à Y » couvre une plage de valeurs incluant les bornes citées.
Dans la présente invention, il est par ailleurs entendu que lorsque l'on se réfère à une concentration exprimée en pourcentage d'une substance en solution, cette concentration exprime bien le nombre de grammes de ladite substance pour 100 mL de ladite solution. Cette masse en grammes est bien une masse sèche, c'est-à-dire qu'elle exclue notamment la masse d'eau éventuellement présente dans la substance sous sa forme pulvérulente, avant solubilisation.
L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples qui suivent, lesquels se veulent illustratifs et non limitatifs.
Description des Figures
Figure 1 : Influence de la stérilisation sur le pH de solutions utilisant différents polymères de glucose ou du glucose (contrôle positif), le pH étant mesuré après stérilisation à 121 °C pendant 15 ou 45 minutes.
Figure 2 : Influence de la stérilisation sur la production de GDPs, à savoir le 5- hydroxymethyl furaldéhyde (5- H MF), le furaldéhyde, et le 3,4-didesoxyglucosone-3-ene (3,4-DGE), de solutions utilisant différents polymères de glucose ou du glucose (contrôle positif).
Figure 3 : Influence de la stérilisation sur la réactivité vis-à-vis des protéines, de solutions utilisant différents polymères de glucose ou du glucose (contrôle positif) par mesure de l'absorbance à 284 nm. Exemples
A. Substances testées
1. Polymère de glucose selon l'invention (fHBS-redl)
L'amidon utilisé présentait une teneur en amylose de 65 % (EURLYON® 7, Roquette). Un lait d'amidon amidon (suspension) à 10 % de matière sèche et à un pH de 7,5 a été cuit à 160°C. La colle obtenue a été refroidie à 75°C, et le pH a été ajusté à 7,0.
L'amidon a ensuite été soumis à une étape de branchement au moyen d'une enzyme de branchement (BRANCHZYME®, Novozymes), utilisée à raison de 625 à 1 000 U/g sec de matière amylacée, pendant 22 heures à 65°C et à pH 7,0. Le milieu réactionnel a ensuite été refroidit à 48°C, et le pH a été ajusté à 5,5.
L'amidon branché ainsi obtenu a été soumis à une étape d'hydrolyse au moyen d'une β- amylase (OPTIMALT® BBA, Genencor International), utilisée à raison de 1 à 4 U/ g sec de matière amylacée, pendant 2 heures à 48°C et à un pH de 5,5. L'enzyme a ensuite été désactivée par chauffage 1 heure à 85°C. Le mélange réactionnel a été refroidi à 50°C et le pH a été ajusté à 3,5. Le produit de réaction a été centrifugé à 5 000 tours/min, et le surnageant a été collecté.
Une solution à 30 % d'amidon branché ainsi obtenu a été préparée. La solubilisation a été favorisée par chauffage à 90°C, puis la température a été abaissée à 40°C. Le pH a été ajusté à 10,5 avec de la soude (NaOH 3%).
L'amidon en solution a été soumis à une étape de réduction au moyen de 200 % molaire de NaBH4 par rapport aux fonctions réductrices. A la fin de la réaction, le pH a été ajusté à 6,5. On a ajouté du H2S04 à 18% au produit de réaction. La solution a été dialysée sur membrane de 1 000 Da durant une nuit. Le produit ainsi obtenu a été séché au rotavapor et broyé avec un broyeur à couteaux.
2. Polymères de glucose comparatifs (flCO-redh flCOh [HBSD
Le produit [ICO] correspond à une icodextrine non modifiée, c'est-à-dire non réduite. Pour réaliser le produit [ICO-red], une icodextrine réduite de l'art antérieure conforme au brevet US 6,770,148 a été préparée par réduction d'une icodextrine. Pour la réduction, il a été procédé comme décrit au point 1 . ci-avant. Le produit [HBS] correspond à un produit obtenu par branchement de l'amidon, mais n'ayant pas subi de réduction. Pour le branchement, et comme décrit au point 1 . ci-avant, le polymère de glucose a été branché au moyen d'une enzyme de branchement et soumis à une étape d'hydrolyse au moyen d'une β-amylase.
3. Glucose (référence)
Le glucose employé était du dextrose anhydre (ROQUETTE).
B. Caractérisation des polymères de glucose utilisés
Les caractéristiques des polymères de glucose [HBS-red] selon l'invention, et des polymères de glucose [ICO-red], [ICO], [HBS] comparatifs ont été déterminées selon les méthodes suivantes.
1 . Détermination du taux de liaisons a-1 ,6. Le taux de liaisons a-1 ,6 a été déterminé par RMN du proton. Le taux de liaisons glucosidiques a-1 ,6, exprimés en pourcentages, correspond à la quantité de signal du proton porté par le C1 d'un motif anhydroglucose qui lie un autre motif anhydroglucose par une liaison a-1 ,6, lorsque l'on a donné une valeur de 100 à l'ensemble des signaux des protons glucosidiques portés par tous les C1 des résidus glucose desdits polymères de glucose. 2. Détermination de l'osmolalité. L'osmolalité a été déterminée sur la base d'une solution aqueuse réalisée en eau osmosée comprenant 0,4 % de polymère de glucose. La mesure d'osmolalité de cette solution a été effectuée à l'aide d'un osmomètre (FISKE® ASSOCIATES MARK 3), en suivant les indications du constructeur. 3. Détermination des masses moléculaires moyennes en poids (Mw) et en nombre (MN) , et calcul de l'indice de polvmolécularité (polyD). Les masses moléculaires moyennes Mw et MN ont été déterminées selon deux méthodes.
Méthode 1 : chromatographie liquide (en utilisant des pullulans de différentes Mw pour l'étalonnage) et détection par réfractométrie différentielle. Un jeu de colonnes (Shodex OH pak SB - 800 QH) composé des colonnes suivantes a été utilisé :
- une colonne avec une taille de particules de 8 μιη, une taille de pores de 100 À, un diamètre interne de 8,0 mm et une longueur de 300 mm (OH pak SB - 802 HQ - Waters réf. JWE 034256)
- une colonne avec une taille de particules de 6 μιη, une taille de pores de 800 À, un diamètre interne de 8,0 mm et une longueur de 300 mm (OH pak SB - 803 HQ - Waters réf. JWE 034257)
- une colonne avec une taille de particules de 13 μιη, une taille de pores de 7 000 À, un diamètre interne de 8,0 mm et une longueur de 300 mm (OH pak SB - 805 HQ -
Waters réf. JWE 034259).
Les étalons de pullulan utilisés (Kit Waters - Réf. JWE034207) avaient les Mw suivants (Da) : 78 000 ; 40 400 ; 21 1 000 ; 1 12 000 ; 47 300 ; 22 800 ; 1 1 800 ; 5 900.
Le solvant d'élution était une solution aqueuse de nitrate de sodium 0,2 M contenant 0,02 % d'azide de sodium filtrée sur filtre 0,02 μιη. Le débit de la phase mobile pour la chromatographie était de 0,5 mL/min. Méthode 2 : chromatographie liquide avec détection par diffusion de la lumière (Détecteur RI et Détecteur à Diffusion de la lumière DAWN-HELEOS II).
Un jeu de colonnes composé des colonnes suivantes a été utilisé :
- une colonne avec une taille de particules de 10 μιη, une taille de pores de 100 À, un diamètre interne de 8,0 mm et une longueur de 300 mm (PSS SUPREMA PSS 100
- Réf. SUA0830101 E2) ;
- une colonne avec une taille de particules de 10 μιη, une taille de pores de 1 000 À, un diamètre interne de 8,0 mm et une longueur de 300 mm (PSS SUPREMA 1000 - Réf. SUA0830101 E3).
Le solvant d'élution était une solution aqueuse de nitrate de sodium 0,1 M contenant 0,02 % d'azide de sodium filtrée sur filtre 0,02 μιη, et le solvant de dilution était du Diméthylsulfoxide (DMSO) contenant 0,1 M de nitrate de sodium. Le débit de la phase mobile pour la chromatographie était de 0,5 mL/min. La calibration a été réalisée avec un pullulan (Pullulan P50, Shodex). 4. Détermination de la teneur en sucres réducteurs. La teneur en sucres réducteurs a été déterminée par la méthode de Bertrand. Plus précisément, dans une fiole conique de 250 mL, on a introduit : 20 mL de solution à titrer contenant l'équivalent de 0,5 à 5,0 mg de glucose par mL ; 20 mL de solution cuivrique (4 % de sulfate de cuivre pentahydrate) ; 20 mL de solution tartro-sodique (20 % de tartrate double de sodium et de potassium et 15 % d'hydroxyde de sodium) ; quelques billes de verres. Le tout a été chauffé à ébullition modérée pendant 3 minutes puis laissé à décanter 2 minutes. Le surnageant a été retiré, et le précipité de Cu20 a été dissous avec 20 mL de liqueur ferrique (5 % de sulfate ferrique et 20 % d'acide sulfurique). La solution obtenue a été titrée avec une solution de permanganate de potassium à 0,1 N, et en utilisant la table de Bertrand.
Les résultats sont présentés dans le Tableau 1 . Tableau 1
Figure imgf000022_0001
C. Tests des polymères de glucose
1. Effets de la stérilisation sur le pH
Dans cet exemple, les inventeurs ont étudié l'influence de la stérilisation sur le pH de solutions utilisant différents polymères de glucose ou du glucose (contrôle positif).
Des solutions de 20 mL à 5% en poids sec de chacune des substances à tester ont été préparées dans de l'eau osmosée. Le pH a été mesuré après stérilisation à 121 °C pendant 15 ou 45 minutes, sur les solutions agitées.
Les résultats sont présentés à Figure 1 . Le polymère de glucose conforme à l'invention [HBS-red] est celui qui présente le pH le plus proche de celui du pH physiologique après stérilisation. Ce n'est pas le cas des polymères comparatifs [ICO-red], [ICO] et [HBS], qui présentent des pH acides après stérilisation, inférieurs à 6,5, voire inférieurs à 6,0 ; soit des écarts de plus d'une unité de pH par rapport au pH physiologique.
De plus, les inventeurs ont noté qu'une coloration brune non souhaitable apparaissait lorsque le polymère de glucose [ICO-red] était stérilisé.
2. Effets de la stérilisation sur la production de GDPs
Dans cet exemple, les inventeurs ont étudié l'influence de la stérilisation sur la production de GDPs, à savoir le 5-hydroxymethyl furaldéhyde (5-HMF), le furaldéhyde, et le 3,4- didesoxyglucosone-3-ene (3,4-DGE), de solutions utilisant différents polymères de glucose ou du glucose. Des solutions de 20 ml_ à 4% de chacune des substances à tester ont été préparées dans de l'eau osmosée. La teneur GDPs a été mesurée après stérilisation à 121 °C pendant 15 minutes.
La teneur en 5-HMF et furaldéhyde a été déterminée par chromatographie liquide (en utilisant des standards de 5-HMF (Merck - Réf.8.206.78.001 ) ou de furaldéhyde pour l'étalonnage respectivement), et détection par spectrophotométrie UV à 280 nm. Pour la chromatographie, une colonne avec une taille de particules de 9 μιη, 8 % de réticulation, un diamètre interne de 7,8 mm et une longueur de 300 mm (colonne HPX 87H - Biorad - Réf.125.0140) a été utilisée. Les conditions étaient les suivantes : éluant H2S04 5mN (acide sulfurique 1 N), débit de 0,8 mL/min.
La teneur en 3,4-DGE a été déterminée par chromatographie liquide (en utilisant le pyrazinecarboxamide (Sigma - Réf. P7136) pour l'étalonnage), et détection par spectrophotométrie UV à 230 nm. Pour la chromatographie, une colonne avec une taille de particules de 5 μιη, une taille de pores de 120 À, un diamètre interne de 4,6 mm et une longueur de 15 cm (Supelcosil LC-18 - Supelco - Réf. 58230) a été utilisée. Les conditions étaient les suivantes : solvant d'élution H20/MeOH, débit de 1 ,0 mL/min.
Les résultats sont présentés Figure 2. Comme attendu, le glucose produit une teneur en GDPs bien supérieure à celle des polymères de glucose. Les polymères de glucose comparatifs [ICO] et [HBS] présentent des teneurs inférieures mais néanmoins élevées. Le polymère de glucose [ICO-red] du brevet US 6,770,148, présente des teneurs détectables de 5-HMF.
Le polymère de glucose conforme à l'invention [HBS-red] est le seul pour lequel après stérilisation, les GDPs ne sont pas détectables.
Ces observations surprennent d'autant plus que le pH de stérilisation du polymère de glucose conforme à l'invention [HBS-red] est particulièrement élevé. Ceci va à rencontre des enseignements de l'art antérieur, qui préconisent de stériliser les solutions à pH acide, justement pour éviter la formation de GDPs. 3. Effet de la stérilisation sur la réactivité vis-à-vis des protéines
Dans cet exemple, les inventeurs ont étudié l'influence de la stérilisation sur la réactivité vis-à-vis des protéines, de solutions utilisant différents polymères de glucose ou du glucose. Des solutions à 0,5% de chacune des substances à tester ont été préparées dans un tampon phosphate (pH 7, 200mM), en l'absence ou en présence de 0,5 % de L-lysine.
L'absorbance des solutions à 284 nm a été mesurée avant et après stérilisation à 121 °C pendant 45 minutes.
Le tampon phosphate utilisé pour la réalisation des solutions a été utilisé comme témoin négatif.
Les résultats obtenus avec les deux meilleures substances, c'est à dire [HBS-red] selon l'invention et [ICO-red] comparative, sont présentés Figure 3.
La différence d'absorbance observée entre la substance à tester seule avant et après stérilisation (histogrammes en pointillés) peut être attribuée à la production de produits de dégradation. Les résultats confirment le fait que le polymère de glucose [HBS-red] de l'invention est la substance qui présente la plus grande résistance à la dégradation lors de la stérilisation. La différence d'absorbance observée entre la substance à tester en présence et en l'absence de lysine après stérilisation (histogrammes gris) peut être attribuée aux réactions qui se produisent entre la substance à tester et la lysine, traduisant ainsi la réactivité de ces substances vis-à-vis des protéines (réaction de Maillard). Plus la différence d'absorbance est élevée, plus la substance peut être jugée comme réactive vis-à-vis des protéines. Les résultats indiquent que le polymère de glucose [HBS-red] selon l'invention est la substance la moins réactive vis-à-vis des protéines. Cette très faible réactivité laisse présager une excellente tolérance du polymère de glucose de l'invention.

Claims

Revendications
Polymère de glucose caractérisé en ce qu'il est obtenu par branchement et réduction d'un amidon présentant une teneur en amylose d'au moins 10 %, et en ce que ledit polymère de glucose présente un taux de liaisons a-1 ,6 inférieur à 20 %.
2. Polymère de glucose selon la revendication 1 , caractérisé en ce ledit polymère de glucose présente un taux de liaisons a-1 ,6 supérieur à 7 %.
3. Polymère de glucose selon l'une ou l'autre des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que ledit amidon présente une teneur en amylose d'au moins 20 %.
4. Polymère de glucose selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il présente une masse moléculaire moyenne en poids (Mw) choisie dans la gamme allant de 20 000 à 200 000 daltons (Da) ; cette Mw étant déterminée par chromatographie liquide et détection par réfractométrie différentielle.
5. Polymère de glucose selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il présente un indice de polydispersité (polyD) inférieur à 3,0.
6. Polymère de glucose selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il présente un pH après stérilisation à 121 °C pendant 45 minutes, dans une gamme allant de 6 à 8 ; ledit pH étant mesuré sur la base d'une solution aqueuse à 5 % dudit polymère de glucose.
7. Polymère de glucose selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il présente une osmolalité comprise entre 200 et 300 mOsm/kg ; ladite osmolalité étant déterminée sur la base d'une solution à 0,4 % dudit polymère de glucose.
8. Polymère de glucose selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il présente une teneur en sucres réducteurs inférieure à 3,5 %, ce pourcentage étant exprimé en poids sec de sucres réducteurs par rapport au poids sec total du polymère de glucose.
9. Polymère de glucose selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il est soluble à très soluble dans l'eau à température ambiante.
10. Polymère de glucose selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il n'est pas substitué.
1 1 . Composition comprenant le polymère tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 10.
12. Composition selon la revendication 1 1 , caractérisé en ce qu'il s'agit d'une solution.
13. Polymère de glucose selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 ou composition selon l'une ou l'autre des revendications 1 1 et 12, pour son utilisation comme médicament.
14. Polymère de glucose selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 ou composition selon l'une ou l'autre des revendications 1 1 et 12, pour son utilisation en dialyse péritonéale, et/ou nutrition parentérale, et/ou en remplissage plasmatique, et/ou en tant qu'agent osmotique, et/ou en tant qu'expanseur plasmatique, et/ou en vaccinologie, et/ou comme adjuvant, et/ou comme stabilisant de protéines, et/ou comme véhicule de protéines.
15. Procédé de préparation d'une composition telle que définie dans l'une ou l'autre des revendications 1 1 et 12, comprenant le mélange d'un polymère tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 10 avec au moins une autre substance et/ou un solvant.
16. Procédé de préparation d'un polymère de glucose tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 10, comprenant la soumission d'un amidon présentant une teneur en amylose d'au moins 10 % à :
(a) une étape de branchement ; et
(b) une étape de réduction.
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