WO2018006737A1 - 一种芒果苷-6-o-钙盐及其制备方法与用途 - Google Patents

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calcium
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吴巍
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    • C07H7/04—Carbocyclic radicals

Definitions

  • the present invention relates to a mangiferin-6-0-calcium salt and a process for the preparation thereof.
  • mangiferin-6-0-calcium salt as an intermediate in the preparation of mangiferin-6-0-berberine salt.
  • Mangiferin is a natural polyphenolic compound having the formula: C 19 H 18 0 consult, molecular weight: 422, and its chemical structure is as follows:
  • WO 2010/145192 A1 discloses a mangiferin berberine salt according to the specification of WO 2010/145192 A1
  • the nuclear magnetic data analysis disclosed in the second page of page 5 - page 7 is known to be that the mangiferin berberine salt disclosed should be mangiferin-3-0-berberine salt and mangiferin-7-0-small.
  • a composition of a muscarinic salt, but regarding the ratio of mangiferin-3-0-berberine salt to mangiferin-7-0-berberine salt, WO 2010/145192 A1 is not described. technical problem
  • the structure of the drug substance provided by the listed drug must be clear. If the drug substance is a composition, the proportion must also be determined in order to meet the requirements for controllable drug quality. It can be seen that if the mangiferin berberine salt disclosed in W0 2010/145192A1 is used as a raw material drug, it is necessary to solve the problem of further clarifying the structure. By analyzing the structure of mangiferin, it is known that there are four phenolic hydroxyl groups in the molecular structure of mangiferin, so there are many possibilities for the salt formation of mangiferin, which makes the technical difficulty of obtaining mangiferin salt of a single salt-forming site greatly increased.
  • mangiferin raw material is a plant-derived extract, it may be due to plant variety, collection of diurnal or collection areas, and differences in extraction processes, mangiferin analogs such as mangiferin and other impurities such as tannins in mangiferin raw materials.
  • mangiferin raw material is a plant-derived extract
  • mangiferin analogs such as mangiferin and other impurities such as tannins in mangiferin raw materials.
  • the difference in the content between the batches is large; in this case, the preparation method of the mangiferin berberine salt disclosed in WO2010/145192A1 is prepared by using mangiferin raw material to prepare a monosodium (potassium) salt solution of mangiferin, directly with hydrochloric acid.
  • mangiferin berberine salt by berberine solution reaction is very prone to the problem of large difference in mass consistency between batches of mangiferin and berberine salt; the same problem of the accuracy of mangiferin feeding is also present.
  • mangiferin berberine salt is prepared by using mangiferin monosodium (potassium) salt solids, it needs to be precipitated by using a crystal solvent such as ethanol or acetone, which will result in a larger amount of ethanol, acetone, acetic acid in the preparation process.
  • organic solvents such as ethyl esters, which are not only costly, but also increase the solvent residual risk of mangiferin berberine salt, and bring heavy environmental pressures in industrial production.
  • mangiferin-6-0-berberine salt was prepared by using mangiferin-6-0-calcium salt as an intermediate, which solved the problem of poor quality consistency between the preparations of mannin berberine salt.
  • the present invention provides a mangiferin-6-0-calcium salt, characterized in that the mangiferin-6-0-calcium salt has the structure of the following formula (I):
  • alkaline sodium salt or alkaline potassium salt is added to water to prepare an alkaline sodium salt solution or alkaline potassium salt solution, concentration
  • [0018] 2 is added mangiferin dissolved in dimethyl sulfoxide to form a mangiferin solution;
  • the calcium salt solution is fully mixed with the mangiferin sodium salt solution or the mangiferin potassium salt solution, the reaction is complete, the precipitate is precipitated, and filtered to obtain a solid; the solid is dissolved in an appropriate amount of hot water, filtered, and precipitated. , filtered to obtain a solid; [0022] 6 solid matter was dried to obtain mangiferin-6-0-calcium salt.
  • the method for producing mangiferin-6-0-calcium salt according to the present invention is characterized in that the ratio of the mangiferin to dimethyl sulfoxide is 1:0.2-5 (w/v).
  • the method for preparing mangiferin-6-0-calcium salt according to the present invention is characterized in that the molar ratio of the mangiferin to the basic sodium salt or the basic potassium salt is 1:0.5-1.
  • the method for producing mangiferin-6-0-calcium salt according to the present invention is characterized in that the molar ratio of the mangiferin to the water-soluble calcium salt is 1:0.5-1.
  • the preparation method of the mangiferin-6-0-calcium salt according to the present invention is characterized in that the basic sodium salt or the basic potassium salt is selected from the group consisting of sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate and hydrogen carbonate.
  • the basic sodium salt or the basic potassium salt is selected from the group consisting of sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate and hydrogen carbonate.
  • One or a mixture of two or more of potassium selected from the group consisting of calcium chloride, calcium gluconate, calcium lactate, calcium ketobutyrate, or a mixture of two or more thereof.
  • the mangiferin-6-0-calcium salt obtained by the present invention may be a hydrate containing less than 9 water per molecule of mangiferin-6-0-calcium salt.
  • mangiferin-6-0-calcium salt of the present invention as an intermediate in the preparation of mangiferin-6-0-berberine salt (formula):
  • the specific method for preparing the mangiferin- 6 __ berberine salt by using the mangiferin-6-0-calcium salt as an intermediate is as follows:
  • the mangoside-6-0-calcium salt of the present invention as an intermediate for the preparation of mangiferin-6-0-berberine salt in the specific method of the mangiferin-6-0-calcium salt solution concentration of 0.1 - 3%, preferably 1-2%;
  • concentration of the berberine hydrochloride solution is from 0.1 to 4%, preferably from 1 to 2%.
  • the mangoside-6-0-calcium salt of the present invention is used as an intermediate in the preparation of mangiferin-6-0-berberine salt in the specific method of mangiferin-6-0-calcium salt and berberine hydrochloride molar
  • the ratio is 0.5:1; the berberine hydrochloride can be replaced by berberine sulfate or other berberine medically acceptable salt.
  • Mangiferin-6-0-calcium salt molecular formula: C 38 H 34 0 22 Ca, pale yellowish green or light yellow powder, slightly soluble in water, dissolved in hot water, slightly soluble in dilute hydrochloric acid solution.
  • the structure is as follows:
  • the content of Ca in the mangiferin calcium salt was determined by plasma emission spectrometry: 4.5 ⁇ 10 4 mg/kg.
  • the mass spectrometry data showed that the molecular weight of the mangiferin calcium salt was 882, indicating that two molecules of mangiferin ions were linked to one molecule of calcium.
  • the content of Ca (calcium) in the manganyl calcium salt was determined by plasma emission spectrometry: 4.5 ⁇ 10 4 mg/kg (theoretical value 4.5 ⁇ 10 4 mg/kg).
  • the chemical structure of the mangiferin calcium salt is: 2 molecules of mangiferin-6-0 - combined with Ca 2+ to form mangiferin-6-0-calcium salt.
  • a crude mangiferin raw material (such as an extract having a mangiferin content of about 80% and 90%) can be used as an intermediate material for preparing a high-purity, stable, and convenient storage of mangiferin-6-0-calcium salt; Preparation of mangiferin-6-0-calcium salt from crude mangiferin raw material can greatly reduce the production cost (the price of crude mangiferin raw material with mangiferin content of 80%-90 ⁇ 3 ⁇ 4 is high purity mangiferin (content ⁇ 98%) One-third or even lower, peers can reduce environmental pressure.
  • mangiferin-6-0-calcium salt as an intermediate to prepare mangiferin-6-0-berberine salt, which can improve mangiferin
  • the purity of -6_0_ berberine salt simplifies the purification process of mangiferin-6-0-berberine salt (the purity of mangiferin berberine salt disclosed in WO2010/145192 A1 is ⁇ 99%, if more than 99% mango is obtained)
  • the berberine salt is further purified, and the preparation cost of the mangiferin-6-0-berberine salt is lowered.
  • Test Example 1 Results of physicochemical properties of mangiferin-6-0-berberine salt
  • the chemical shifts of C 7 and C 8b carbon atoms change significantly due to the de-shielding effect, and the chemical shift of C 6 is the largest; the chemical shifts of C 5 , C 8 , and c 8a carbon atoms have different degrees of change due to shielding effects. Among them, the C 8 and C 8a chemical shifts at the C 6 atomic position vary greatly.
  • mangiferin-6-0-berberine salt is formed.
  • Test Example 2 Quality inspection of mangiferin-6-0-berberine salt
  • Mangiferin-6-0-berberine salt was prepared by two preparation methods using mangiferin content of mangoside content of 80%, 90%, 98%, and mangosine-6 was obtained by different methods. -0-purine salt pure
  • [0066] Preparation of mangiferin into mangiferin-6-0-calcium salt, and then reacting mangiferin-6-0-calcium salt solution with berberine hydrochloride solution to prepare mangiferin-6-0-berberine Salt (referred to as calcium salt route, that is, the preparation method of mangiferin-6-0-berberine salt in the content of the present invention);
  • the mangiferin is prepared into a sodium salt solution, and directly reacted with a berberine hydrochloride solution to prepare a mangiferin-6-0-berberine salt (referred to as a sodium salt route, attached).
  • alkaline sodium salt or alkaline potassium salt is added to water to prepare an alkaline sodium salt solution or alkaline potassium salt solution, concentration
  • [0070] 2 is added mangiferin dissolved in dimethyl sulfoxide to form a mangiferin solution;
  • the berberine hydrochloride solution is fully mixed with the mangiferin-6-0-sodium salt solution or the mangiferin-6-0-potassium salt solution, the reaction is complete, the precipitate is precipitated, and filtered to obtain a solid matter;
  • the mangiferin of the present invention is a commercially available product (Xi'an Ruilin Biotechnology Co., Ltd., with corresponding extraction) Manufacturers of equipment can produce).
  • Berberine hydrochloride and berberine sulfate are all commercially available (Xi'an Xiaocao Plant Technology Co., Ltd.).
  • Reagents such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium hydrogencarbonate, potassium carbonate, dimethyl sulfoxide (D MSO), anhydrous calcium chloride, calcium chloride, calcium gluconate, calcium lactate, calcium ketocarboxylate, etc. Sale.
  • the water is added to the reactor, 2000 ml, sodium bicarbonate 0. lmol force into water to prepare a concentration of 0.4 ⁇ 3 ⁇ 4 (w / v) sodium bicarbonate solution; O.lmol mangiferin (content 90%) Add 127ml DMSO (the ratio of mangiferin to DMSO is 1:3 (w/v)) to dissolve and prepare to prepare mangiferin solution; slowly add mangiferin solution to sodium bicarbonate solution, stir well, keep warm at 80 °C Completely, filtered, and weighed 0.05 mol of anhydrous calcium chloride and 0.025 mol of calcium gluconate dissolved in 1000 ml of water.
  • the mixed solution of calcium chloride and calcium gluconate was added to the reaction solution of mangiferin, stirred thoroughly, cooled, and precipitated. Precipitation, to room temperature, allowed to stand overnight, the reaction solution was suction filtered; the precipitate was dissolved in water, filtered, the filtrate was cooled, the precipitate was precipitated, allowed to stand at room temperature overnight, suction filtered, and the precipitate was vacuum dried at 50 ° C, pulverized, lightly The yellow powdered mangiferin-6-0-calcium salt had a yield of 7 0.5%, and the sample purity was 99.6% as determined by HPLC.
  • the ratio of mangiferin to DMSO is 1:4 (w/v)) dissolved, made into mangiferin solution; slowly add mangiferin solution to sodium carbonate solution, stir well, keep the reaction at 100 °C, filter through Weigh 0.06mol of calcium gluconate into 100 ml of hot water to dissolve, add calcium gluconate solution to the mangiferin reaction solution, stir well, cool down, precipitate out, settle to room temperature, let stand overnight, and filter the reaction solution; The precipitate was dissolved in heated water, filtered, and the filtrate was cooled, and the precipitate was precipitated.
  • the ratio of mangiferin to DMSO is 1:5 (w/v)) dissolved, made into mangiferin solution; slowly add mangiferin solution to potassium carbonate solution, stir well, keep the reaction at 50 °C, filter through ; Weigh 0.07mol of calcium lactate and add 100ml of hot water Dissolving, adding calcium lactate solution to mangiferin reaction solution, stirring well, cooling, precipitation, dropping to room temperature, allowing to stand overnight, and filtering the reaction solution; the precipitate is dissolved in heated water, filtered, and the filtrate is cooled to precipitate.
  • Ml DMSO (the ratio of mangiferin to DMSO is 1:0.2 (w / v)) heated to dissolve, made into mangiferin solution; slowly add mangiferin solution to sodium bicarbonate solution, fully stirred, complete reaction at 90 ° C , filtered, spare; weigh 0.05mol of calcium chloride into 800ml of water to dissolve, add calcium chloride solution to the mangiferin reaction solution, stir well, cool down, precipitate precipitation, drop to room temperature, let stand overnight, the reaction solution Filtration; The precipitate is dissolved in heated water, filtered, the filtrate is cooled, the precipitate is precipitated, allowed to stand at room temperature overnight, suction filtered, and the precipitate is dried under vacuum at 55 ° C, and pulverized to obtain a light yellow powder of mangiferin-6-0-calcium salt. The rate was 73.2%, and the sample purity was 99.6% as determined by HPLC.
  • DMSO (the ratio of mangiferin to DMSO is l: l (w / v)) heated to dissolve, made into mangiferin solution; slowly add mangiferin solution to alkaline sodium salt solution, fully stirred, 95 ° C heat preservation reaction completely , spare; weigh anhydrous magnesium chloride O.lmol dissolved in 1500ml water, add calcium chloride solution to mangiferin reaction solution, charge Stirring, cooling, precipitation, dropping to room temperature, standing overnight, suctioning the reaction solution; the precipitate was dissolved in heated water, filtered, the filtrate was cooled, the precipitate was precipitated, allowed to stand at room temperature overnight, suction filtered, and the precipitate was vacuumed at 55 ° C. Drying and pulverization gave a pale yellow powder of mangiferin-6-0-calcium salt in a yield of 65.2%, and the sample purity was determined by HPLC to be 99.0 ⁇ 3 ⁇ 4.
  • the solid is dried under vacuum at 55 ° C, and pulverized to obtain an orange-yellow solid mangiferin-6-0-berberine salt.
  • the hydrate had a yield of 71.5%.
  • the sample purity was determined by HPLC to be 99.5%.
  • the base salt has a yield of 78.2%.
  • the sample purity was determined by HPLC to be 99.6%.
  • the preparation method of the compound of the present invention solves the environmental pressure caused by the use of a large amount of organic solvents and reduces the production cost of mannosides-6-0-berberine salt, thereby being more suitable for industrial production.

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Abstract

一种芒果苷-6-O-钙盐及其制备方法，以及该芒果苷-6-O-钙盐作为中间体在制备芒果苷-6-O-小檗碱盐中的用途。

Description

一种芒果苷 -6-0-钙盐及其制备方法与用 ^ 技术领域
[0001] 本发明涉及一种芒果苷 -6-0-钙盐及其制备方法。
[0002] 也涉及芒果苷 -6-0-钙盐作为中间体在制备芒果苷 -6-0-小檗碱盐中的用途。
背景技术
[0003] 芒果苷 (mangiferin)是天然多酚类化合物， 分子式： C 19H 180„， 分子量： 422, 其化学结构如下：
Figure imgf000002_0001
[0004] 关于芒果苷钙盐， WO2009065287 Al、 WO2008061480 Al、 9 、 C N101919839的公幵内容包括： 1) 结构方面： 芒果苷钙盐的通式化合物 （a) 、 芒果苷 -3-0-钙盐 （b) 、 芒果苷 -3， 7-0-钙盐 （c) ， 结构式如下：
Figure imgf000002_0002
[0006] 2) 用途方面： 作为胰岛素增敏剂、 ΑΜΡΚ激动剂、 过氧化物酶增殖物激活受 体激动剂的医药用途。
[0007] WO2010/145192A1披露一种芒果苷小檗碱盐， 根据 WO2010/145192A1说明书 第 5页-第 7页第 2段所披露的核磁数据分析获知， 其所披露的芒果苷小檗碱盐应为 芒果苷 -3-0-小檗碱盐与芒果苷 -7-0-小檗碱盐的组合物， 但关于芒果苷 -3-0-小檗 碱盐与芒果苷 -7-0-小檗碱盐的比例如何， WO2010/145192A1并未予以阐述。 技术问题
[0008] 按照药物注册的要求， 上市药物所提供的原料药结构必须是明确的， 如果原料 药是组合物， 其比例也必须是确定的， 才能符合药物质量可控的要求。 可见 W0 2010/145192A1所披露的芒果苷小檗碱盐若做为原料药， 还需解决进一步明确结 构的问题。 而分析芒果苷结构可知， 芒果苷分子结构中有 4个酚羟基， 所以芒果 苷成盐位点存在多种可能性， 这使得获得单一成盐位点的芒果苷盐的技术难度 大大增加。
[0009] 另外， WO2010/145192A1披露的芒果苷小檗碱盐的制备方法 【详见说明书第 4 页， 第 8-10页的实施例】 ， 皆采用将芒果苷与碱性钠 （钾） 盐反应制备成芒果苷 单钠 （钾） 盐， 再将芒果苷单钠 （钾） 盐与小檗碱反应生成芒果苷小檗碱盐的 方法。 该方法存在以下问题：
[0010] 由于芒果苷原料是来源于植物的提取物， 可能因植物品种、 采集吋间或采集地 域的不同以及提取工艺的差异， 芒果苷原料中新芒果苷等芒果苷类似物以及鞣 质等杂质批次间的含量差异会较大； 在此情况下， WO2010/145192A1披露的芒 果苷小檗碱盐的制备方法， 采用芒果苷原料投料制成芒果苷单钠 （钾） 盐溶液 ， 直接与盐酸小檗碱溶液反应制备芒果苷小檗碱盐， 极易出现芒果苷小檗碱盐 批次间质量一致性差异较大的问题； 同吋还会存在着芒果苷投料准确性的问题 。 若以芒果苷单钠 （钾） 盐固体物投料制备芒果苷小檗碱盐， 则需使用乙醇、 丙酮等结晶溶媒将其沉淀析出， 这样则会导致制备过程中较大量的乙醇、 丙酮 、 乙酸乙酯等有机溶剂的使用， 这些有机溶剂不仅成本高， 还会增加芒果苷小 檗碱盐的溶剂残留风险， 而且在工业生产中会带来沉重的环保压力。 如若采用 高纯度芒果苷 （含量≥98%) 作为原料也可以解决芒果苷小檗碱盐质量问题， 但 由于高纯度芒果苷制备工艺复杂， 会大大提高芒果苷小檗碱盐的生产成本。 问题的解决方案
技术解决方案 [0011] 为了解决芒果苷小檗碱盐做为原料药， 需明确结构的问题； 同吋也为了解决 W O2010/145192A1披露的芒果苷小檗碱盐的制备方法中存在的批次间质量一致性 差等问题， 发明人经过大量研究， 获得芒果苷 -6-0-钙盐这一新的单一成盐位点 的芒果苷钙盐， 并且研究出以芒果苷 -6-0-钙盐为中间体制备单一成盐位点的芒 果苷 -6-0-小檗碱盐的方法。 该技术方案解决了前文所述的以下问题：
[0012] 1、 采用芒果苷 -6-0-钙盐为中间体制备芒果苷 -6-0-小檗碱盐， 解决了芒果苷 小檗碱盐结构不明确的问题；
[0013] 2、 采用芒果苷 -6-0-钙盐为中间体制备芒果苷 -6-0-小檗碱盐， 解决了制备芒 果苷小檗碱盐批次间质量一致性差的问题。
[0014] 具体技术方案如下：
[0015] 本发明提供一种芒果苷 -6-0-钙盐， 其特征在于： 所述芒果苷 -6-0-钙盐具有下 式 (I) 的结构：
Figure imgf000004_0001
( I )
[0016] 本发明所述的芒果苷 -6-0-钙盐的制备方法， 其特征在于：
[0017] ①将碱性钠盐或碱性钾盐加入水中， 制备碱性钠盐溶液或碱性钾盐溶液， 浓度
¾0.1%-2% (w/v) ；
[0018] ②将芒果苷加入二甲基亚砜中溶解， 制成芒果苷溶液；
[0019] ③将芒果苷溶液缓慢加入碱性钠盐溶液或碱性钾盐溶液中， 充分搅拌， 50°C-10 o°c反应完全， 得芒果苷钠盐溶液或芒果苷钾盐溶液；
[0020] ④取水溶性钙盐加水溶解， 制成钙盐溶液；
[0021] ⑤将钙盐溶液与芒果苷钠盐溶液或芒果苷钾盐溶液充分混合， 反应完全， 析出 沉淀， 过滤， 得固体物； 将固体物加入适量热水中溶解， 滤过， 析出沉淀， 过 滤得固体物； [0022] ⑥固体物干燥， 得芒果苷 -6-0-钙盐。
[0023] 本发明所述的芒果苷 -6-0-钙盐的制备方法， 其特征在于： 所述芒果苷与二甲基 亚砜的配比为 1:0.2-5 (w/v) 。
[0024] 本发明所述的芒果苷 -6-0-钙盐的制备方法， 其特征在于： 所述芒果苷与碱性钠 盐或碱性钾盐的摩尔配比为 1:0.5-1。
[0025] 本发明所述的芒果苷 -6-0-钙盐的制备方法， 其特征在于： 所述芒果苷与水溶性 钙盐摩尔比为 1:0.5-1。
[0026] 本发明所述的芒果苷 -6-0-钙盐的制备方法， 其特征在于： 所述碱性钠盐或碱性 钾盐选自碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸钾、 碳酸氢钾中的一种或两种以上的混合物 ， 所述水溶性钙盐选自氯化钙、 葡萄糖酸钙、 乳酸钙、 戊酮酸钙中的一种或两 种以上的混合物。
[0027] 本发明所获得的芒果苷 -6-0-钙盐可以是每分子芒果苷 -6-0-钙盐中含有小于 9个 水的水合物。
[0028] 本发明所述的芒果苷 -6-0-钙盐作为中间体在制备芒果苷 -6-0-小檗碱盐 （式 Π) 中的用途：
Figure imgf000005_0001
其中 0¾x≤4
( II )
[0029] 本发明所述的用途， 其特征在于： 所述芒果苷 -6-0-钙盐作为中间体制备芒果苷 -6_0_小檗碱盐的具体方法如下：
[0030] ①取芒果苷 -6-0-钙盐加 50- 100°C水溶解， 制成芒果苷 -6-0-钙盐溶液；
[0031] ②取盐酸小檗碱加 50-100°C水溶解， 制成盐酸小檗碱溶液；
[0032] ③将盐酸小檗碱溶液与芒果苷 -6-0-钙盐溶液充分混合， 反应完全， 析出沉淀， 过滤， 洗涤， 得固体物； [0033] ④固体物干燥， 得芒果苷 -6-0-小檗碱盐。
[0034] 本发明所述芒果苷 -6-0-钙盐作为中间体制备芒果苷 -6-0-小檗碱盐的具体方法 中所述芒果苷 -6-0-钙盐溶液浓度为 0.1-3%， 优选 1-2% ; 所述盐酸小檗碱溶液浓 度为 0.1-4%， 优选 1-2%。
[0035] 本发明所述芒果苷 -6-0-钙盐作为中间体制备芒果苷 -6-0-小檗碱盐的具体方法 中芒果苷 -6-0-钙盐与盐酸小檗碱摩尔比为 0.5 : 1； 所述盐酸小檗碱可由硫酸小 檗碱或其它小檗碱医学上可接受的盐替代。
[0036] 芒果苷 -6-0-钙盐的理化性质：
[0037] 芒果苷 -6-0-钙盐， 分子式： C 38H 340 22Ca， 淡黄绿色或淡黄色粉末状物， 微溶 于水， 溶解于热水， 在稀盐酸溶液中略溶。 结构式如下：
Figure imgf000006_0001
( I )
[0039] 芒果苷 -6-0-钙盐的波谱数据：
[0040] ESI-MS (+) m/z 883(M+H)。
[0041] ΉΝΜΚ(400ΜΗζ , DMSO-d 6
)5： 4.60 (Η- 1 ' ) ， 6.35 (Η-5),6.23 (Η-4),7.11 (Η-8)。 13
CNMR(400MHz， DMSO-d 6) (5ppm) ： 161.62(C- 1) , 106.97(C-2)， 163.62(C-3) ， 93.25(C-4)， 155.98 (C-4a)， 100.53(C-4b) , 100.89C-5) , 164.74(C-6)， 147.10( C-7)， 103.27(C-8)， 106.22 (C-8a) ， 153.52 (C-8b) ， 177.79(C-9)
， 73.51(C-1 ')， 70.34(C-2')， 79.14(C-3') ， 70.34(C-4')， 81.37(C-5') ， 60.27(C-6，）。
[0042] 附： 芒果苷的波谱数据： ESI-MS m/z 421 (M -)， ΉΝΜΚ(400ΜΗζ , DMSO-d 6) 5： 4.60 (Η-1 ' ) ， 6.01 (Η-5),6.10 (Η-4),6.96 (Η-8)。 13 CNMR(400MHz， DMSO-d 6) (5ppm) ： 161.68(C-1), 107.54(C-2)， 163.73(C-3) ， 93.27(C-4)， 156.15 (C-4a)， 101.25(C-4b) , 102.54C-5) , 153.91(C-6), 143.63( C-7)， 108.05(C-8)， 111.68 (C-8a) ， 150.7 (C-8b) ， 179.02(C-9) ， 73.04(C-1') ， 70.24(C-2，）， 78.90(C-3')， 70.56(C-4，）， 81.44(C-5，）， 61.41(C-6')=
[0043] 采用等离子体发射光谱测定芒果苷钙盐中 Ca ) 元素含量： 4.5x104mg/kg。
[0044] 结构分析如下：
[0045] 芒果苷钙盐与芒果苷的碳核磁数据比较： 芒果苷 B环碳原子的化学位移均出现 较大变化， 其中 C-6， C-7碳原子的化学位移由于去屏蔽作用而发生显著改变， C -6化学位移变化最大； C-5、 C-8、 C-8a、 C-8b碳原子的化学位移由于屏蔽作用均 有不同程度的改变， 其中处于 C-6原子间位的 C-8和对位的 C-8a化学位移变化较大
[0046] 芒果苷钙盐与芒果苷的氢核磁数据比较： H-8、 H-5、 H-4氢原子的化学位移由 于屏蔽作用均有不同程度的改变， 其中 H-5原子化学位移变化最大。
[0047] 电喷雾质谱 （+) ESI: 883(M+H)
[0048] 质谱数据显示芒果苷钙盐的分子量为 882， 表明是 2分子的芒果苷离子与 1分子 的钙连接。
[0049] 采用等离子体发射光谱测定芒果苷钙盐中 Ca (钙） 元素含量： 4.5x104mg/kg ( 理论值 4.5x104mg/kg) 。
[0050] 根据以上波谱数据， 芒果苷钙盐化学结构是： 2分子芒果苷 -6-0 -与 Ca 2+结合， 形成了芒果苷 -6-0-钙盐。
发明的有益效果
有益效果
[0051] 1) 可以使用粗芒果苷原料 （如芒果苷含量约为 80%、 90%的提取物） 制备高纯 度、 稳定、 便于贮存的芒果苷 -6-0-钙盐作为中间体原料； 使用粗芒果苷原料制 备芒果苷 -6-0-钙盐， 可以大大降低生产成本 （芒果苷含量为 80%-90<¾的粗芒果 苷原料价格为高纯度芒果苷 （含量≥98%) 的三分之一甚至更低） ， 同吋又可以 降低环保压力。
[0052] 2) 采用芒果苷 -6-0-钙盐为中间体制备芒果苷 -6-0-小檗碱盐， 可以提高芒果苷 -6_0_小檗碱盐的纯度， 简化芒果苷 -6-0-小檗碱盐的纯化工艺 （WO2010/145192 A1披露的芒果苷小檗碱盐纯度 <99%， 若获得 99%以上的芒果苷小檗碱盐， 则另 需进行纯化） ， 降低芒果苷 -6-0-小檗碱盐的制备成本。
[0053] 试验例 1: 芒果苷 -6-0-小檗碱盐的理化性质研究结果
[0054] 芒果苷 -6-0-小檗碱盐， 分子式： C 2。H 18N0 4.C 19H 17O i rxH 20， 橙黄色粉末状 物， 熔点： 177-179°C， 结构式如下：
Figure imgf000008_0001
其中 0¾ χΐ4
[0056] 芒果苷 -6-0-小檗碱盐的波谱数据： ESI-MS (-) m/z 756(M ),421； ESI-MS (+) m/z 336, 423； 芒果苷基团1 HNMR(400MHz， DMSO-d 6
)5： 4.56 (Η-1') ， 6.01 (Η-5),6.15 (Η-4),6.88 (Η-8)。 13
CNMR (400MHz, DMSO-d 6)δ: 161.51 (C-l) ， 106.58 (C-2) ， 163.06 (C-3 ) ， 92.77 (C-4) ， 155.55 (C-4a) ， 103.74 (C-4b) ， 98.64 (C-5) ， 166.93 ( C-6) ， 147.03 (C-7) ， 100.47 (C-8) ， 100.53 (C-8a) ， 154.37 (C-8b) ， 176 .73 (C-9) ， 73.51 (C-Γ) ， 70.34 (C-2，) ， 79.14 (C-3，) ， 70.34 (C-4，) ， 8 1.37 (C-5') ， 61.27 (C-6，) 。 小檗碱基团1 HNMR(400MHz， DMSO-d 6)δ: 3.2 (Η-5)， 4.03 (-OCH3) , 4.07 (-OCH3) , 4.89 (Η-6)， 6.13 (-0-CH2-0-) , 7.01 (Η-4)， 7.69 (Η-1)， 7.86 (Η-12)， 8.07 (Η-11)， 8.78 (Η-13) , 9.78 (Η-8)。 13 CNMR (400MHz, DMSO-d 6)δ: 105.33 (C-l) ， 120.29 (C-la) ， 147.56 (C-2 ) ， 149.71 (C-3) ， 108.22 (C-4) ， 130.45 (C-4a) ， 26.28 (C-5) ， 55.07 (C -6) ， 145.06 (C-8) ， 121.24 (C-8a) ， 143.51 (C-9) ， 150.15 (C-Ιθ) ， 126. 55 (C-11) ， 123.33 (C-12) ， 132.87 (C-12a) ， 120.08 (C-13) ， 137.3 (C-13 a) ， 56.93 (C10(-OCH 3)) ， 61.74 (C9(-OCH 3)) ， 101.96 (-O-CH 2-0-) 。 [0057] 附： 芒果苷的波谱数据： ESI-MS m/z 421(M - ); ΉΝΜΚ(400ΜΗζ, DMSO-d 6) 5： 4.60 (Η-1') ， 6.37 (Η-5),6.86 (Η-4),7.39 (Η-8)。 3
CNMR (400MHz, DMSO-d 6)δ: 161.68 (C-l) ， 107.54 (C-2) ， 163.73 (C-3 ) ， 93.27 (C-4) ， 156.15 (C-4a) ， 101.25 (C-4b) ， 102.54 (C-5) ， 153.91
(C-6) ， 143.63 (C-7) ， 108.05 (C-8) ， 111.68 (C-8a) ， 150.7 (C-8b) ， 17 9.02 (C-9) ， 73.04 (C-Γ) ， 70.24 (C-2，) ， 78.9 (C-3，) ， 70.56 (C-4，) ， 8 1.44 (C-5') ， 61.41 (C-6，) 。
[0058] 小檗碱的波谱数据： ESI-MS m/z 336(M); ΉΝΜΚ(400ΜΗζ, DMSO-d 6
)5： 3.26 (Η-5)， 4.11 (-OCH3) , 4.21 (-OCH3) , 4.92 (Η-6)， 6.11 (-0-CH2-0-) ， 6.96 (Η-4)， 7.66 (Η-1)， 8.0 (Η-12)， 8.11 (Η-11)， 8.7 (Η-13), 9.76 (Η-8) 。 13CNMR (400MHz, DMSO-d 6)δ: 106.54 (C-l) ， 121.49 (C-la) ， 149.92
(C-2) ， 152.17 (C-3) ， 109.40 (C-4) ， 131.90 (C-4a) ， 28.24 (C-5) ， 57. 20 (C-6) ， 145.73 (C-8) ， 123.33 (C-8a) ， 146.42 (C-9) ， 152.02 (C-Ιθ) ， 128.04 (C-11) ， 124.55 (C-12) ， 135.13 (C-12a) ， 121.86 (C-13) ， 139.6 5 (C-13a) ， 57.61 (C10(-OCH 3)) ， 62.56 (C9(-OCH 3)) ,103.68 (-0-CH 2-0-
[0059] 结构分析如下：
[0060] 与小檗碱原型化合物比较， 芒果苷 -6-0-小檗碱盐中小檗碱基团碳谱数据各碳原 子的化学位移由于屏蔽作用均发生明显改变。
[0061] 与芒果苷原型化合物比较， 芒果苷 -6-0-小檗碱盐中芒果苷基团碳谱数据中 C 6
， C 7， C 8b碳原子的化学位移由于去屏蔽作用而发生显著改变， C 6化学位移变化 最大； C 5、 C 8、 c 8a碳原子的化学位移由于屏蔽作用均有不同程度的改变， 其中 处于 C 6原子间位的 C 8和对位的 C 8a化学位移变化较大。
[0062] 根据以上波谱数据分析显示： 芒果苷 -6-0 -与小檗碱 -N +
结合， 形成了芒果苷 -6-0-小檗碱盐。
[0063] 芒果苷 -6-0-小檗碱盐及其水合物的元素分析数据：
Figure imgf000010_0001
[0064] 试验例 2: 芒果苷 -6-0-小檗碱盐批次间质量考察
[0065] 采用芒果苷含量 80%、 90%、 98%不同规格的芒果苷原料， 分别通过两种制备 方法制备芒果苷 -6-0-小檗碱盐， 比较不同方法所获得芒果苷 -6-0-小檗碱盐的纯
[0066] 1、 将芒果苷制备成芒果苷 -6-0-钙盐， 然后将芒果苷 -6-0-钙盐溶液与盐酸小 檗碱溶液反应制备芒果苷 -6-0-小檗碱盐 （简称钙盐途径， 即本发明内容中所述 芒果苷 -6-0-小檗碱盐制备方法） ；
[0067] 2、 将芒果苷制备成钠盐溶液， 直接与盐酸小檗碱溶液反应制备芒果苷 -6-0-小 檗碱盐 （简称钠盐途径， 附下） 。
[0068] "钠盐途径"制备芒果苷 -6-0-小檗碱盐：
[0069] ①将碱性钠盐或碱性钾盐加入水中， 制备碱性钠盐溶液或碱性钾盐溶液， 浓度
.1%-2% (w/v) ；
[0070] ②将芒果苷加入二甲基亚枫中溶解， 制成芒果苷溶液；
[0071] ③将芒果苷溶液缓慢加入碱性钠盐溶液或碱性钾盐溶液中， 充分搅拌， 50°C-10 0°C反应完全， 得芒果苷 -6-0-钠盐溶液或芒果苷 -6-0-钾盐溶液；
[0072] ④取盐酸小檗碱加 50°C-100°C水溶解， 制成盐酸小檗碱溶液；
[0073] ⑤将盐酸小檗碱溶液与芒果苷 -6-0-钠盐溶液或芒果苷 -6-0-钾盐溶液充分混合， 反应完全， 析出沉淀， 过滤， 得固体物；
[0074] ⑥固体物干燥， 得芒果苷 -6-0-小檗碱盐。 „ ： ¾^ ¾ :·*¾¾¾ϋ» * 零爽 黎： ： m :
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01
Ζ.εΖ.900/8ΪΟΖ OAV [0086] 结论： 芒果苷 -6-0-钙盐在室温条件下放置 12个月性质稳定。
[0087] 2、 加速试验
[0088] 取芒果苷 -6-0-钙盐原料样品， 铝塑复合袋密闭包装， 置 40°C±2°C、 75%RH±5
%RH条件下， 分别于 0、 3、 6个月取样， 对其性状、 含量检测， 结果如下表。
[] 速试龜考察 II：漀（揿号 1 0β18) 、：
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[0089] 结论： 芒果苷 -6-0-钙盐在加速试验条件下放置 6个月性质稳定。
对附图的简要说明
附图说明
[0090] 无。
实施该发明的最佳实施例
本发明的最佳实施方式
[0091] 实施例 1 : 芒果苷 -6-0-钙盐的制备
[0092] 在反应器中加水 1680ml， 将碳酸氢钠 O.lmol力卩入水中制成浓度为 0.5<¾(w/v)的碳 酸氢钠溶液； 将 O.lmol芒果苷 （含量 95%) 加入 85ml DMSO (芒果苷与 DMSO的 配比为 l:2(w/v)) 加热溶解， 制成芒果苷溶液； 将芒果苷溶液缓慢加入碳酸氢钠 溶液中， 充分搅拌， 85°C保温反应完全， 滤过备用； 称取无水氯化钙 0.05mol加 入 500ml水中溶解， 将氯化钙溶液加入芒果苷反应液中， 充分搅拌， 降温析出沉 淀， 降至室温， 静置过夜， 将反应液抽滤； 沉淀物加热水溶解， 过滤， 滤液降 温析出沉淀， 室温静置过夜， 抽滤， 沉淀物 60°C真空干燥， 粉碎， 得淡黄色粉末 芒果苷 -6-0-钙盐， 收率为 74.5%， 样品纯度经 HPLC测定为 99.5%。
本发明的实施方式
[0093] 本发明所述的芒果苷采用市售品 （西安瑞林生物科技有限公司， 具有相应提取 设备的厂家均可以生产） 。 盐酸小檗碱、 硫酸小檗碱等均为市售品 （西安小草 植物科技有限公司） 。 碳酸氢钠、 碳酸钠、 碳酸氢钾、 碳酸钾、 二甲基亚砜 （D MSO) 、 无水氯化钙、 氯化钙、 葡萄糖酸钙、 乳酸钙、 戊酮酸钙等试剂均采用 市售品。
[0094] 实施例 2: 芒果苷 -6-0-钙盐的制备
[0095] 在反应器中加水 2000ml， 将碳酸氢钠 0. lmol力卩入水中制成浓度为 0.4<¾(w/v)的碳 酸氢钠溶液； 将 O.lmol芒果苷 （含量 90%) 加入 127ml DMSO (芒果苷与 DMSO 的配比为 l:3(w/v)) 加热溶解， 制成芒果苷溶液； 将芒果苷溶液缓慢加入碳酸氢 钠溶液中， 充分搅拌， 80°C保温反应完全， 滤过备用， 称取无水氯化钙 0.05mol 和 0.025mol葡萄糖酸钙加入 1000ml水中溶解， 将该氯化钙与葡萄糖酸钙混合溶液 加入芒果苷反应液中， 充分搅拌， 降温， 析出沉淀， 降至室温， 静置过夜， 将 反应液抽滤； 沉淀物加热水溶解， 过滤， 滤液降温， 析出沉淀， 室温静置过夜 ， 抽滤， 沉淀物 50°C真空干燥， 粉碎， 得淡黄色粉末芒果苷 -6-0-钙盐， 收率为 7 0.5%， 样品纯度经 HPLC测定为 99.6%。
[0096] 实施例 3: 芒果苷 -6-0-钙盐的制备
[0097] 在反应器中加水 3500ml， 将碳酸钠 0.05mol力卩入水中制成浓度为 0.3<¾(w/v)的碳 酸钠溶液； 将 O.lmol芒果苷 （含量 80%) 加入 169ml DMSO (芒果苷与 DMSO的 配比为 l:4(w/v)) 溶解， 制成芒果苷溶液； 将芒果苷溶液缓慢加入碳酸钠溶液中 ， 充分搅拌， 100°C保温反应完全， 滤过备用； 称取葡萄糖酸钙 0.06mol加入 100 ml热水中溶解， 将葡萄糖酸钙溶液加入芒果苷反应液中， 充分搅拌， 降温， 析 出沉淀， 降至室温， 静置过夜， 将反应液抽滤； 沉淀物加热水溶解， 过滤， 滤 液降温， 析出沉淀， 室温静置过夜， 抽滤， 沉淀物 55°C真空干燥， 粉碎， 得淡黄 色粉末芒果苷 -6-0-钙盐， 收率为 70.1%， 样品纯度经 HPLC测定为 99.3%。
[0098] 实施例 4: 芒果苷 -6-0-钙盐的制备
[0099] 在反应器中加水 13800ml， 将碳酸钾 0.06mol力卩入水中制成浓度为 0.1<¾(w/v)的碳 酸钾溶液； 将 O.lmol芒果苷 （含量 98%) 加入 210ml DMSO (芒果苷与 DMSO的 配比为 l:5(w/v)) 溶解， 制成芒果苷溶液； 将芒果苷溶液缓慢加入碳酸钾溶液中 ， 充分搅拌， 50°C保温反应完全， 滤过备用； 称取乳酸钙 0.07mol加入 100ml热水 中溶解， 将乳酸钙溶液加入芒果苷反应液中， 充分搅拌， 降温， 析出沉淀， 降 至室温， 静置过夜， 将反应液抽滤； 沉淀物加热水溶解， 过滤， 滤液降温， 析 出沉淀， 室温静置过夜， 抽滤， 沉淀物 55°C真空干燥， 粉碎， 得淡黄色粉末芒果 苷 -6-0-钙盐， 收率为 65.7%， 样品纯度经 HPLC测定为 99.4%。
[0100] 实施例 5: 芒果苷 -6-0-钙盐的制备
[0101] 在反应器中加水 670ml， 将碳酸氢钾 O.lmol加入水中制成浓度为 1.5<¾(w/v)的碳 酸氢钾溶液； 将 O.lmol芒果苷 （含量 90%) 加入 21ml DMS0 (芒果苷与 DMSO的 配比为 l:0.5(w/v)) 加热溶解， 制成芒果苷溶液； 将芒果苷溶液缓慢加入碳酸氢 钾溶液中， 充分搅拌， 70°C保温反应完全， 滤过备用； 称取戊酮酸钙 0.055mol加 入 1000ml水中溶解， 将戊酮酸钙溶液加入芒果苷反应液中， 充分搅拌， 降温， 析出沉淀， 降至室温， 静置过夜， 将反应液抽滤； 沉淀物加热水溶解， 过滤， 滤液降温， 析出沉淀， 室温静置过夜， 抽滤， 沉淀物 55°C真空干燥， 粉碎， 得淡 黄色粉末芒果苷 -6-0-钙盐， 收率为 72.5%， 样品纯度经 HPLC测定为 99.4%。
[0102] 实施例 6: 芒果苷 -6-0-钙盐的制备
[0103] 在反应器中加水 800ml， 将碳酸氢钠 O.lmol加入水中制成浓度为 l<¾(w/v)的碳酸 氢钠溶液； 将 O.lmol芒果苷 （含量 90%) 加入 8.5ml DMSO (芒果苷与 DMSO的配 比为 l:0.2(w/v)) 加热溶解， 制成芒果苷溶液； 将芒果苷溶液缓慢加入碳酸氢钠 溶液中， 充分搅拌， 90°C保温反应完全， 滤过， 备用； 称取氯化钙 0.05mol加入 8 00ml水中溶解， 将氯化钙溶液加入芒果苷反应液中， 充分搅拌， 降温， 析出沉 淀， 降至室温， 静置过夜， 将反应液抽滤； 沉淀物加热水溶解， 过滤， 滤液降 温， 析出沉淀， 室温静置过夜， 抽滤， 沉淀物 55°C真空干燥， 粉碎， 得淡黄色粉 末芒果苷 -6-0-钙盐， 收率为 73.2%， 样品纯度经 HPLC测定为 99.6%。
[0104] 实施例 7: 芒果苷 -6-0-钙盐的制备
[0105] 在反应器中加水 380ml， 将碳酸钠 0.03mol和 0.04mol碳酸氢钠加入水中制成浓度 为 2<¾(w/v)的溶液； 将 O.lmol芒果苷 （含量 80%) 加入 42ml
DMSO (芒果苷与 DMSO的配比为 l:l(w/v)) 加热溶解， 制成芒果苷溶液； 将芒 果苷溶液缓慢加入碱性钠盐溶液中， 充分搅拌， 95°C保温反应完全， 备用； 称取 无水氯化钙 O.lmol加入 1500ml水中溶解， 将氯化钙溶液加入芒果苷反应液中， 充 分搅拌， 降温， 析出沉淀， 降至室温， 静置过夜， 将反应液抽滤； 沉淀物加热 水溶解， 过滤， 滤液降温， 析出沉淀， 室温静置过夜， 抽滤， 沉淀物 55°C真空干 燥， 粉碎， 得淡黄色粉末芒果苷 -6-0-钙盐， 收率为 65.2%， 样品纯度经 HPLC测 定为 99.0<¾。
[0106] 制备例 1 : 芒果苷 -6-0-小檗碱盐的制备
[0107] 称取上述实施例所得芒果苷 -6-0-钙盐 0.05mol， 加入适量 100°C水中溶解， 制成 浓度为 3% (w/v)的溶液， 滤过备用； 称取硫酸小檗碱 O.lmol, 加入适量 50°C水中 溶解， 制成浓度为 0.1% (w/v)的溶液， 滤过备用； 将盐酸小檗碱溶液缓慢加入中 芒果苷 -6-0-钙盐溶液， 充分搅拌， 反应完全， 降温， 析出沉淀， 过滤， 沉淀物 用纯水充分洗涤， 固体物 50°C真空干燥， 粉碎， 得橙黄色固体芒果苷 -6-0-小檗 碱盐， 收率为 71.8%。 样品纯度经 HPLC测定为 99.6%。
[0108] 制备例 2: 芒果苷 -6-0-小檗碱盐四水合物的制备
[0109] 称取上述实施例所得芒果苷 -6-0-钙盐 0.05mol， 加入适量 50°C水中溶解， 制成 浓度为 0.1% (w/v)的溶液， 滤过备用； 称取盐酸小檗碱 O.lmol, 加入适量 100°C 水中溶解， 制成浓度为 4% (w/v)的溶液， 滤过备用； 将盐酸小檗碱溶液缓慢加 入中芒果苷 -6-0-钙盐溶液， 充分搅拌， 反应完全， 降温， 析出沉淀， 过滤， 沉 淀物用纯水充分洗涤， 固体物 55°C真空干燥， 粉碎， 得橙黄色固体芒果苷 -6-0- 小檗碱盐四水合物， 收率为 71.5%。 样品纯度经 HPLC测定为 99.5%。
[0110] 制备例 3: 芒果苷 -6-0-小檗碱盐二水合物的制备
[0111] 称取上述实施例所得芒果苷 -6-0-钙盐 0.05mol， 加入适量 80°C水中溶解， 制成 浓度为 1% (w/v)的溶液， 滤过备用； 称取盐酸小檗碱 O.lmol, 加入适量 70°C水中 溶解， 制成浓度为 2% (w/v)的溶液， 滤过备用； 将芒果苷 -6-0-钙盐溶液缓慢加 入中盐酸小檗碱溶液， 充分搅拌， 反应完全， 降温， 析出沉淀， 过滤， 固体物 6 0°C真空干燥， 粉碎， 得橙黄色固体芒果苷 -6-0-小檗碱盐二水合物， 收率为 76.2 %。 样品纯度经 HPLC测定为 99.5%。
[0112] 制备例 4: 芒果苷 -6-0-小檗碱盐的制备
[0113] 称取上述实施例所得芒果苷 -6-0-钙盐 0.05mol， 加入适量 70°C水中溶解， 制成 浓度为 2% (w/v)的溶液， 滤过备用； 称取盐酸小檗碱 O.lmol, 加入适量 90°C水中 溶解， 制成浓度为 1% (w/ 的溶液， 滤过备用； 将芒果苷 -6-0-钙盐溶液缓慢加 入中盐酸小檗碱溶液， 充分搅拌， 反应完全， 降温， 析出沉淀， 过滤， 沉淀物 用纯水充分洗涤， 固体物 50°C真空干燥， 粉碎， 得橙黄色固体芒果苷 -6-0-小檗 碱盐， 收率为 76.2%。 样品纯度经 HPLC测定为 99.6%。
[0114] 制备例 5: 芒果苷 -6-0-小檗碱盐的制备
[0115] 称取上述实施例所得芒果苷 -6-0-钙盐 0.05mol， 加入适量 90°C水中溶解， 制成 浓度为 1.5% (w/v)的溶液， 滤过备用； 称取盐酸小檗碱 0.05mol和硫酸小檗碱 0.0 5mol， 加入适量 80°C水中溶解， 制成浓度为 1.5% (w/v)的溶液， 滤过备用； 将芒 果苷 -6-0-钙盐溶液缓慢加入中盐酸小檗碱溶液， 充分搅拌， 反应完全， 析出沉 淀， 过滤， 沉淀物用纯水充分洗涤， 固体物 55°C真空干燥， 粉碎， 得橙黄色固体 芒果苷 -6-0-小檗碱盐， 收率为 78.2%。 样品纯度经 HPLC测定为 99.6%。
[0116] 上述具体实施方式对本发明作进一步说明， 但不限于此。
工业实用性
[0117] 本发明的化合物的制备方法解决大量有机溶剂的使用带来的环保压力与降低芒 果苷 -6-0-小檗碱盐制备成本问题， 从而更适合工业化生产。

Claims

权利要求书
[权利要求 1] 一种芒果苷 -6-0-钙盐， 其特征在于： 所述芒果苷 -6-0-钙盐具有下式
(I) 的结构：
Figure imgf000017_0001
( I )
[权利要求 2] 权利要求 1所述的芒果苷 -6-0-钙盐的制备方法， 其特征在于：
①将碱性钠盐或碱性钾盐加入水中， 制备碱性钠盐溶液或碱性钾盐溶 液， 浓度为 O.l^ ^ (w/v) ；
②将芒果苷加入二甲基亚砜中溶解， 制成芒果苷溶液；
③将芒果苷溶液缓慢加入碱性钠盐溶液或碱性钾盐溶液中， 充分搅拌 ， 50°C-100°C反应完全， 得芒果苷钠盐溶液或芒果苷钾盐溶液；
④取水溶性钙盐加水溶解， 制成钙盐溶液；
⑤将钙盐溶液与芒果苷钠盐溶液或芒果苷钾盐溶液充分混合， 反应完 全， 析出沉淀， 过滤， 得固体物； 将固体物加入适量热水中溶解， 滤 过， 析出沉淀， 过滤得固体物；
⑥固体物干燥， 得芒果苷 -6-0-钙盐。
[权利要求 3] 根据权利要求 2所述的芒果苷 -6-0-钙盐的制备方法， 其特征在于： 所 述芒果苷与二甲基亚砜的配比为 1:0.2-5 (w/v) 。
[权利要求 4] 根据权利要求 2所述的芒果苷 -6-0-钙盐的制备方法， 其特征在于： 所 述芒果苷与碱性钠盐或碱性钾盐的摩尔配比为 1:0.5-1。
[权利要求 5] 根据权利要求 2所述的芒果苷 -6-0-钙盐的制备方法， 其特征在于： 所 述芒果苷与水溶性钙盐摩尔比为 1:0.5-1。
[权利要求 6] 根据权利要求 2所述的芒果苷 -6-0-钙盐的制备方法， 其特征在于： 所 述碱性钠盐或碱性钾盐选自碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸钾、 碳酸氢钾中 的一种或两种以上的混合物， 所述水溶性钙盐选自氯化钙、 葡萄糖酸 钙、 乳酸钙、 戊酮酸钙中的一种或两种以上的混合物。
[权利要求 7] 权利要求 1所述的芒果苷 -6-0-钙盐作为中间体在制备芒果苷 -6-0-小檗 碱盐 （式 Π) 中的用途：
Figure imgf000018_0001
其中 0¾x¾4
[权利要求 8] 权利要求 7所述的用途， 其特征在于： 所述芒果苷 -6-0-钙盐作为中间 体制备芒果苷 -6-0-小檗碱盐的具体方法如下：
①取芒果苷 -6-0-钙盐加 50- 100°C水溶解， 制成芒果苷 -6-0-钙盐溶液；
②取盐酸小檗碱加 50-100°C水溶解， 制成盐酸小檗碱溶液；
③将盐酸小檗碱溶液与芒果苷 -6-0-钙盐溶液充分混合， 反应完全， 析 出沉淀， 过滤， 洗涤， 得固体物；
④固体物干燥， 得芒果苷 -6-0-小檗碱盐。
[权利要求 9] 根据权利要求 7所述的用途， 其特征在于： 所述芒果苷 -6-0-钙盐溶液 浓度为 0.1-3%。
[权利要求 10] 根据权利要求 7所述的用途， 其特征在于： 所述芒果苷 -6-0-钙盐溶液 浓度为 1-2%。
[权利要求 11] 根据权利要求 7所述的用途， 其特征在于： 所述盐酸小檗碱溶液浓度 为 0.1-4%。
[权利要求 12] 根据权利要求 7所述的用途， 其特征在于： 所述盐酸小檗碱溶液浓度 为 1-2<¾。
[权利要求 13] 根据权利要求 7所述的用途， 其特征在于： 所述芒果苷 -6-0-钙盐作为 中间体制备芒果苷 -6-0-小檗碱盐的具体方法中芒果苷 -6-0-钙盐与盐 酸小檗碱摩尔比为 0.5: 1。 [权利要求 14] 根据权利要求 7所述的用途， 其特征在于： 所述盐酸小檗碱可由硫酸 小檗碱或其它小檗碱医学上可接受的盐替代。
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Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1919857A (zh) * 2006-08-24 2007-02-28 广西中医学院 水溶性芒果苷单钠盐的制备方法及其应用
CN101066275A (zh) * 2007-06-12 2007-11-07 广西中医学院 芒果苷－小檗碱组合物
CN101108869A (zh) * 2006-07-21 2008-01-23 徐广爱 一种芒果苷盐及其制备方法与用途
WO2008061480A1 (en) * 2006-11-24 2008-05-29 Hainan Deze Drug Research Co., Ltd Novel mangiferin calcium salts, the method for its preparation and its use
CN101229181A (zh) * 2006-09-12 2008-07-30 徐广爱 具有糖尿病及其并发症治疗作用的药物组合物
CN101461819A (zh) * 2007-12-20 2009-06-24 海南德泽药物研究有限公司 芒果苷钙盐作为过氧化物酶增殖物激活受体激动剂的用途
CN101848922A (zh) * 2007-11-22 2010-09-29 海南德泽药物研究有限公司 一种新的芒果苷钙盐及其制备方法与用途
CN101919839A (zh) * 2009-06-12 2010-12-22 海南德泽药物研究有限公司 芒果苷钙盐作为ampk激动剂的用途
CN101921270A (zh) * 2009-06-16 2010-12-22 海南德泽药物研究有限公司 一种芒果苷小檗碱盐及其制备方法与用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7776915B2 (en) * 2005-03-24 2010-08-17 Tracie Martyn International, Llc Topical formulations and methods of use
US8334267B2 (en) * 2007-11-22 2012-12-18 Hainan Deze Drug Research Co., Ltd. Mangiferin calcium salts, the method for its preparation and its use
JP2015508488A (ja) * 2011-12-21 2015-03-19 コルゲート・パーモリブ・カンパニーＣｏｌｇａｔｅ−Ｐａｌｍｏｌｉｖｅ Ｃｏｍｐａｎｙ 熱気および唾液分泌免疫グロブリン
CN104557892B (zh) * 2013-10-14 2018-01-02 北京大学 一种芒果苷单位点衍生物及其制备方法和用途
CN103816153A (zh) * 2013-12-10 2014-05-28 无锡万全医药技术有限公司 化合物dzcy06在制备治疗糖尿病药物中的用途
JP6460498B2 (ja) * 2015-01-07 2019-01-30 常州徳澤医薬科技有限公司Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ Ｄｅｚｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ マンギフェリン−６−ｏ−ベルベリン塩、その製造方法および用途

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101108869A (zh) * 2006-07-21 2008-01-23 徐广爱 一种芒果苷盐及其制备方法与用途
CN1919857A (zh) * 2006-08-24 2007-02-28 广西中医学院 水溶性芒果苷单钠盐的制备方法及其应用
CN101229181A (zh) * 2006-09-12 2008-07-30 徐广爱 具有糖尿病及其并发症治疗作用的药物组合物
WO2008061480A1 (en) * 2006-11-24 2008-05-29 Hainan Deze Drug Research Co., Ltd Novel mangiferin calcium salts, the method for its preparation and its use
CN101066275A (zh) * 2007-06-12 2007-11-07 广西中医学院 芒果苷－小檗碱组合物
CN101848922A (zh) * 2007-11-22 2010-09-29 海南德泽药物研究有限公司 一种新的芒果苷钙盐及其制备方法与用途
CN101461819A (zh) * 2007-12-20 2009-06-24 海南德泽药物研究有限公司 芒果苷钙盐作为过氧化物酶增殖物激活受体激动剂的用途
CN101919839A (zh) * 2009-06-12 2010-12-22 海南德泽药物研究有限公司 芒果苷钙盐作为ampk激动剂的用途
CN101921270A (zh) * 2009-06-16 2010-12-22 海南德泽药物研究有限公司 一种芒果苷小檗碱盐及其制备方法与用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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