CN101229181A - 具有糖尿病及其并发症治疗作用的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有治疗糖尿病及防治糖尿病并发症作用的药物组合物，该组合物由含一定比例的芒果苷与小檗碱组成。该组合物与药用载体组合经相应的制剂工艺可以制成各种临床适用的剂型。该组合物有效成分清楚、生物利用度高、质量可控、疗效确切、安全性好，较芒果苷与小檗碱单一应用具有更好的降糖、降脂等效果。

Description

具有糖尿病及其并发症治疗作用的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种具有糖尿病及其并发症治疗作用的药物组合物，其中的活性成分由芒果苷与小檗碱组成。
背景技术
近年来，糖尿病及其众多的并发症已成为威胁人类健康的“第三号杀手”。据统计，我国糖尿病的标化患病率，由80年代初期的0.9％迅猛增至目前的5.21％，糖耐量减低的标化患病率为4.76％。糖尿病长期高血糖对机体许多组织和器官产生危害，导致多种糖尿病慢性并发症发生，如冠心病、动脉粥样硬化、脑血管病等大血管病变；糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变等微血管病变；神经病变；糖尿病足等。
目前，已上市的口服降糖药大都价格昂贵或具有一定的不良反应而导致患者依从性较差。糖尿病并发症的发病机理尚不完全明了，临床亦没有较理想的治疗药物。因此开发价廉高效低毒的既具有降糖作用，又能防治糖尿病并发症的药物具有重要的临床意义与市场价值。
芒果苷(mangiferin)是从百合科植物知母等植物中提取的天然多酚类化合物，分子式：C19H18O11，分子量：422。其化学结构如下：
Figure A20061012212500031
芒果苷是一种天然的清除自由基的抗氧化剂，芒果苷的药理研究表明其具有多种生物活性，如抗氧化、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、降糖、抗炎、利胆、免疫调节、降脂等。其中芒果苷口服或腹腔注射皆可降低糖尿病鼠的血糖、血脂水平，其降糖的机制可能为通过增加胰岛素敏感性发挥其抗糖尿病活性【MiuraT，Ichiki H，Hashimoto I，et al.Antidiabetic activity of a xanthonecompound，mangiferin.Phytomedicine，2001，8(2)：85-87】。近年来，越来越多的证据发现高糖、氧化应激和糖尿病并发症之间密切相关。Muruganandan等研究发现，腹腔注射芒果苷控制了链脲霉素诱导糖尿病鼠产生的脂质过氧化反应，降低糖尿病及其并发症大鼠由于氧化性损伤引起的糖基化血红蛋白和血清肌酸磷酸激酶(CPK)的量，并明显地保护动物免于心脏和肾脏的损伤【MuruganandanS，Gupta S，Kataria M，et al.mangiferin protects thestreptozptocin-induced oxidative damage to cardiac and renal tissues inrats.Toxicology，2002，176(3)：165-173】。
因为芒果苷不溶于水，故其在剂型的选择、机体的生物利用、吸收等受到极大限制。
小檗碱(berberine，Ber)又名黄连素，系从毛莨科黄连属植物黄连Coptischinesis Feranch根和皮中提取的异喹啉类生物碱，为黄连的主要成分。分子式：C20H18NO4，分子量：336.37。其化学结构如下：
Figure A20061012212500041
小檗碱的药理研究表明其具有多种生物活性，如抗菌、抗病毒、降糖、抗心率失常、降压、抗肿瘤、降脂等。
动物实验研究发现，Ber可以降低正常小鼠、四氧嘧啶糖尿病及其并发症小鼠和自发性糖尿病及其并发症KK小鼠的血糖。作用较强、持续时间也较长，同时Ber可以改善KK小鼠的葡萄糖耐量。近年来临床研究也证明，Ber具有抗糖尿病及其并发症作用，尤其应用在2型糖尿病及其并发症的治疗方面。其机制可能是通过抑制肝脏的糖异生和/或促进外周组织的葡萄糖酵解而产生降糖作用，即非胰岛素依赖性。但小檗碱只有在中度高糖(11.1mmol/L)条件下才有显著的降糖效应，严重高糖(22.2mmol/L)时作用消失，从而主要适用于糖耐量低减、空腹血糖超常或糖尿病血糖尚稳定时【殷峻，胡仁明，陈名道.二甲双胍、曲格列酮和小檗碱对Hep G2细胞耗糖作用比较.中华内分泌代谢杂志，2002，18(6)：488-489】。
近年研究表明，持续高血糖可使细胞内醛糖还原酶的活性增加，最终导致糖尿病神经、视网膜及各种血管病变的发生。抑制醛糖还原酶活性对治疗糖尿病并发症具有重要意义。许多学者研究表明小檗碱对抑制醛糖还原酶具有一定作用【刘长山，董砚虎.中药黄芩苷与黄连素对糖尿病鼠醛糖还原酶活性作用的观察.中国糖尿病杂志，1996，4(3)：163】。
小檗碱不溶于水，生物利用度较低，发挥降糖效力需要一定的血糖范围，而使得小檗碱在糖尿病患者的临床使用范围大大受限。
发明内容
为了开发价廉高效低毒的既具有降糖作用，又能防治糖尿病并发症的药物，本发明人通过大量的研究发现，将小檗碱与芒果苷以一定的比例组合，产生了以下几点意想不到的效果：
首先，小檗碱与芒果苷组合后，治疗糖尿病及糖尿病并发症的效果显著增强，二者具有协同作用。具体表现在：
1、将小檗碱的非胰岛素依赖性降糖作用与芒果苷的胰岛素增敏作用有机地结合，产生更显著的降糖作用，可应用于各种糖尿病患者。
2、芒果苷的抗氧化作用及降脂作用与小檗碱的降脂、醛糖还原酶抑制等作用的有机结合，可有效地用于防治糖尿病并发症。
其次，因为芒果苷与小檗碱皆不溶于水，且生物利用度低，而将二者组合后，生物利用度显著提高。
具体技术方案如下：
本发明提供的具有糖尿病及其并发症治疗作用的药物组合物的活性成分是由芒果苷和小檗碱以重量比为1∶0.1-1∶20组成。
本发明提供的芒果苷与小檗碱的优选比例范围为重量比为1∶1-1∶10。
本发明提供的芒果苷与小檗碱的最优比例范围为重量比为1∶3-1∶6。
本发明所述的小檗碱可以是盐酸小檗碱、鞣酸小檗碱以及小檗碱其他医学上可以接受的盐。
本发明的另一目的是提供上述组合物可以与药学上可接受的药用辅料组合，并按相应的制药方法，即可制成临床适用的任何一种口服制剂，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂等。
本发明提供的以芒果苷与小檗碱为药效活性成分的组合物具有降糖、降脂、防治糖尿病并发症等作用，可用于制备糖尿病治疗药物及糖尿病并发症的防治药物。
本发明所述的糖尿病并发症，具体包括糖尿病急性并发症与慢性并发症。糖尿病慢性并发症，具体指糖尿病并发大血管病变、微血管病变、神经病变、糖尿病足等。
本发明提供的组合物大鼠有效剂量范围为20-350mg/日，按照不同种类动物间剂量换算公式折到人体为200-3500mg/日/人。给药途径为口服，每日3-4次。因动物与人体之间的差异，故允许实际临床应用剂量有所调整。
下面给出具体实施方式对本发明作进一步说明，但不限于此。
具体实施方式：
本发明所采用的小檗碱可以通过购买市售品获得，亦可自行按照常规提取分离方法从黄连中获得。
制备例1小檗碱的制备
取盐酸小檗碱(纯度大于98％)用热水溶解，向溶液中氨水调pH10-12，静置过夜，析出沉淀，过滤，干燥，即得小檗碱，高效液相(HPLC)测定含量98.5％。
制备例2芒果苷的制备
知母饮片加75％乙醇回流提取两次，每次1小时，减压回收乙醇，大孔树脂吸附，水洗后，用20％乙醇洗脱，洗脱液减压浓缩得粗品新芒果苷；再用40％乙醇洗脱，洗脱液减压浓缩得粗芒果苷。粗品新芒果苷和粗品芒果苷经重结晶精制获得新芒果苷和芒果苷纯品，纯度经HPLC测定大于95％。
制备例3芒果苷胶囊的制备
称取芒果苷100克，过80目筛，加入适量淀粉作为稀释剂组成配方，混匀，加入粘合剂制软材，用24目筛制粒，干燥后整粒，装胶囊，即得，含药量为100mg/粒。
制备例4芒果苷片剂的制备
称取芒果苷100克，过80目筛，加入适量淀粉作为稀释剂组成制剂配方，混匀，加入粘合剂制软材，用24目筛制粒，干燥后整粒，加入适量润滑剂，压片，包衣，即得，含药量为100mg/片。
制备例5芒果苷小檗碱片剂的制备
称取芒果苷91克，小檗碱9g，过80目筛，加入适量淀粉作为稀释剂组成制剂配方，混匀，加入粘合剂制软材，用24目筛制粒，干燥后整粒，加入适量润滑剂，压片，包衣，即得，含药量为100mg/片。
制备例6芒果苷小檗碱片剂的制备
称取芒果苷50克，小檗碱50g，过80目筛，加入适量淀粉作为稀释剂组成制剂配方，混匀，加入粘合剂制软材，用24目筛制粒，干燥后整粒，加入适量润滑剂，压片，包衣，即得，含药量为100mg/片。
制备例7芒果苷小檗碱片剂的制备
称取芒果苷25克，小檗碱75g，过80目筛，加入适量淀粉作为稀释剂组成制剂配方，混匀，加入粘合剂制软材，用24目筛制粒，干燥后整粒，加入适量润滑剂，压片，包衣，即得，含药量为100mg/片。
制备例8芒果苷小檗碱片剂的制备
称取芒果苷14克，小檗碱86g，过80目筛，加入适量淀粉作为稀释剂组成制剂配方，混匀，加入粘合剂制软材，用24目筛制粒，干燥后整粒，加入适量润滑剂，压片，包衣，即得，含药量为100mg/片。
制备例9芒果苷小檗碱片剂的制备
称取芒果苷9克，小檗碱91g，过80目筛，加入适量淀粉作为稀释剂组成制剂配方，混匀，加入粘合剂制软材，用24目筛制粒，干燥后整粒，加入适量润滑剂，压片，包衣，即得，含药量为100mg/片。
制备例10芒果苷小檗碱片剂的制备
称取芒果苷4.8克，小檗碱95.2g，过80目筛，加入适量淀粉作为稀释剂组成制剂配方，混匀，加入粘合剂制软材，用24目筛制粒，干燥后整粒，加入适量润滑剂，压片，包衣，即得，含药量为100mg/片。
制备例11小檗碱片剂的制备
称取小檗碱100g，过80目筛，加入适量淀粉作为稀释剂组成制剂配方，混匀，加入粘合剂制软材，用24目筛制粒，干燥后整粒，加入适量润滑剂，压片，包衣，即得，含药量为100mg/片。
制备例12芒果苷盐酸小檗碱片剂的制备
称取芒果苷25克，盐酸小檗碱75g，过80目筛，加入适量甲基纤维素组成制剂配方，混匀，加入粘合剂制软材，用24目筛制粒，干燥后整粒，加入适量润滑剂，压片，包衣，即得，含药量为100mg/片。
制备例13芒果苷鞣酸小檗碱颗粒剂的制备
称取芒果苷14克，鞣酸小檗碱86g，过80目筛，加入适量淀粉和矫味剂组成制剂配方，混匀，加入粘合剂制软材，用24目筛制粒，干燥后整粒，包装，即得，含药量为50mg/g。
实验例1：芒果苷与小檗碱组合物溶出度试验
分别取制备例4、7、11样品各6片，分别标记为MAG、MB、BER，置于转篮中，于900ml pH6.8的磷酸缓冲溶液中，按中国药典二部附录溶出度项下，采用转篮法，转速100r/min。于5、10、20、30、60、120、240、360、480min取样，每次2ml，并立即补充同温介质2ml，取出液以0.45μm滤膜过滤后，分别测芒果苷和小檗碱浓度，计算平均溶出率。结果见表1。
表1芒果苷与小檗碱组合物溶出度试验结果
Figure A20061012212500091
结论：芒果苷小檗碱组合物中芒果苷与小檗碱的溶出率较各单体制剂皆有显著提高。
下面实验例中以肾组织与眼晶状体作为糖尿病并发症的代表器官。
实验例2：不同剂量芒果苷、小檗碱、组合物对糖尿病大鼠的影响
1材料
1.1药物：
按制备例1、2制备芒果苷与小檗碱，然后按照给药剂量与配比混合或稀释即可。
1.2试剂：还原型辅酶II(NADPH)、还原型辅酶I(NADH)：分析纯，Sigma化司产品；DL-甘油醛：分析纯，意大利Roth公司产品；链脲佐菌素(STZ)：Sigma化司产品。
2实验动物
采用清洁级三月龄Wistar大鼠100只，雌雄各半。购自海南省人民医院动物实验中心。大鼠体重在180～200g之间。实验期间，动物室温控制在25～28℃，湿度70％，12h交替照明。大鼠自由饮水、进食，保持垫料干燥。饲料中蛋白含量为20％，胆固醇含量为3.5％。
3糖尿病模型的建立
采用小剂量链脲佐菌素(STZ)腹腔内多次注射法建立糖尿病动物模型，STZ溶于pH4.0枸橼酸缓冲液中，每次药量在10min内用完。以20mg/(kg·d)连续腹腔内给药三次后，减量至10mg/(kg·d)一次，48h后经大鼠眶后静脉丛采血测血糖，以血糖水平高于13.9mmol/L且尿糖阳性作为糖尿病动物模型建立成功标准。
4实验分组
设立正常对照组。糖尿病模型建立后，将大鼠随机分为9组，即糖尿病模型组，芒果苷小剂量组(10mg/kg)，芒果苷中剂量组(30mg/kg)，芒果苷大剂量组(200mg/kg)；小檗碱小剂量组(10mg/kg)，小檗碱中剂量组(20mg/kg)，小檗碱大剂量组(150mg/kg)；组合物小剂量组[芒果苷(10mg/kg)+小檗碱(10mg/kg)]、组合物大剂量组[芒果苷(200mg/kg)+小檗碱(150mg/kg)]。每组大鼠10只。每日固定时间以灌胃给药的方式进行。对照组给予等量的生理盐水。共给药12周。
5观察指标
5.1血糖与血脂：试验结束时收集血标本，检测血糖、血脂。
5.2醛糖还原酶(AR)活性：试验结束时取左侧晶体加甘油置-80℃冰箱保存，供测定AR活性用。晶体AR活性测定参照Maragoudakis等的方法，略作变动：即记录NADPH在340nm处吸光值下降10U来表示酶活性。本研究使用两种反应体系，第一种反应体系包括67mmol/L、pH6.2的Na+-K+磷酸缓冲液，10mmol/L的DL-甘油醛、5mmol/L的2-巯基乙醇、0.1mmol/L的NADPH和酶适量；实验杯包括全部试剂，对照杯以双蒸水代替底物DL-甘油醛。第二种反应体系以0.1mmol/L的NADH代替NADPH，其余试剂同第一种反应体系。测定组织匀浆酶活性，同时测定蛋白含量，一单位酶活性规定为1min产生1μmolNADP+(或NDA+)的酶量，各组织酶活性用比活性进行比较，比活性＝酶单位/mg蛋白。
5.3氧化指标：
5.3.1组织匀浆制备：大鼠给药12周后，股动脉放血处死，取肾组织，用4℃预冷生理盐水洗净血液，滤纸吸干水分后称重，每克肾组织加10ml生理盐水，置匀浆机上10000转/分，10秒，3次，制备10％匀浆，4000转/分离心10分钟，取上清液；用同样方法制备大脑组织匀浆，-20℃保存待测。
5.3.2生化指标测定：超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)。上述指标测定均按试剂盒说明书操作。
5.4统计学分析：计量资料值以均数标准差(x±SD)表示。两组间比料采用t检验。
6结果
10mg/kg芒果苷与10mg/kg小檗碱组未能改善糖尿病大鼠血糖、血脂、AR、MDA、SOD；30mg/kg芒果苷与20mg/kg小檗碱组均在一定程度上改善糖尿病大鼠血糖、血脂、AR、MDA、SOD。
组合物小剂量组[芒果苷(10mg/kg)+小檗碱(10mg/kg)]非常显著地改善糖尿病大鼠血糖、血脂、AR、MDA、SOD，与模型组比较p＜0.01，而且与30mg/kg芒果苷与20mg/kg小檗碱组比较亦有显著性差异(P＜0.05)。提示组合物中芒果苷和小檗碱具有协同作用。
组合物大剂量组[芒果苷(200mg/kg)+小檗碱(150mg/kg)]极其显著地改善糖尿病大鼠血糖、血脂、AR、MDA、SOD，与模型组比较P＜0.001。详见表3。
实验例3：不同配比组合物对糖尿病大鼠的影响
1药物
按照制备例4-11制备组合物A-H。
2实验分组
设立正常对照组。糖尿病模型建立后，将大鼠随机分为8组，即糖尿病模型组，组合物各组如表2所示。每组大鼠10只。每日固定时间以灌胃给药的方式进行。对照组给予等量的生理盐水。共给药12周。
表2组合物配比情况表
  芒果苷(mg/kg)   小檗碱(mg/kg)   芒果苷∶小檗碱
  组合物A   100   0
  组合物B   91   9   1∶0.1
  组合物C   50   50   1∶1
  组合物D   25   75   1∶3
  组合物E   14   86   1∶6
  组合物F   9   91   1∶10
  组合物G   4.8   95.2   1∶20
  组合物H   0   100
3实验方法及观察指标
同实验例1。
4结果
结果如表4所示，不同配比的药物组合物对糖尿病大鼠血糖、血脂、AR、SOD、MDA均有显著的改善作用。
Figure A20061012212500131
Figure A20061012212500141

Claims (7)

1.一种用于制备糖尿病治疗药物及糖尿病并发症防治药物的药物组合物，其特征在于：该组合物作为药效组分的原料是由芒果苷与小檗碱组成，芒果苷和小檗碱以重量比为1∶0.1-1∶20组成。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于芒果苷和小檗碱以重量比为1∶1-1∶10组成。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于芒果苷和小檗碱以重量比为1∶3-1∶6组成。
4.如权利要求1-3所述的药物组合物，其特征在于所述的组合物可以与药学上可接受的药用辅料组合制成临床适用的片剂、胶囊剂、颗粒剂等各种口服制剂。
5.权利要求1-4所述药物组合物在制备糖尿病治疗药物及糖尿病并发症防治药物中的应用。
6.权利要求5所述的糖尿病并发症，具体包括糖尿病急性并发症与慢性并发症。
7.权利要求6所述的糖尿病慢性并发症，具体指糖尿病并发大血管病变、微血管病变、神经病变、糖尿病足。
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