WO2017142438A1 - Таблетки клозапина с замедленным высвобождением и способ их получения - Google Patents

Таблетки клозапина с замедленным высвобождением и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
WO2017142438A1
WO2017142438A1 PCT/RU2017/000051 RU2017000051W WO2017142438A1 WO 2017142438 A1 WO2017142438 A1 WO 2017142438A1 RU 2017000051 W RU2017000051 W RU 2017000051W WO 2017142438 A1 WO2017142438 A1 WO 2017142438A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
clozapine
tablet
metocel
pharmaceutical composition
mixing
Prior art date
Application number
PCT/RU2017/000051
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Владимир Викторович НЕСТЕРУК
Кирилл Константинович Сыров
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект"
Priority to UAA201807601A priority Critical patent/UA122914C2/ru
Priority to EA201891646A priority patent/EA035980B1/ru
Publication of WO2017142438A1 publication Critical patent/WO2017142438A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Definitions

  • the invention relates to the pharmaceutical industry and relates to a group of antipsychotics.
  • Clozapine was historically the first representative of the class of so-called “atypical antipsychotics,” that is, antipsychotics that differ from the traditional low probability of extrapyramidal side effects. phenomena, better tolerance and less effect on prolactin secretion.
  • the mechanism of action of clozapine is somewhat different from the mechanism of action of many antipsychotics. These differences determine significant profile features of its psychotropic effects.
  • the antipsychotic effect of clozapine is usually explained by its ability to block dopamine D2 and serotonin 5-HT2 receptors in the brain.
  • clozapine is used in the following diseases: Schizophrenia (including resistance to therapy with other antipsychotics or intolerance to them), manic states, manic-depressive psychosis, psychomotor agitation in psychopathies, emotional and behavioral disorders (including in children), severe sleep disorders [http: // www. vidal. com / drugs / molecule / 259].
  • Leponex (Leponex ® ), immediate release tablets in doses of 25 and 100 mg, the owner of the registration certificate for which is the company "Novartis Pharmaceuticals UK Ltd”.
  • the active pharmaceutical substance is clozapine.
  • Each tablet with a risk contains 25 or 100 mg of clozapine, and as auxiliary substances - magnesium stearate, colloidal silicon dioxide, corn starch, talc, lactose monohydrate, povidone K30.
  • Reception of clozapine is recommended to start with a dose of 12.5 mg once or twice a day with a gradual increase in dose from 25 mg to 50 mg per day, and with good tolerance to the drug, the planned dose from 300 mg to 450 mg per day is achieved ( divided doses) by the end of the second week.
  • the maximum daily dose is 900 mg.
  • the average terminal half-life of clozapine is 12 hours, so to maintain a steady state requires multiple doses of the drug. Thus, it is desirable to obtain and apply a sustained release clozapine formulation.
  • clozapine tablets and a method for their preparation are known.
  • the method consists in the fact that the previously obtained dry mixture of lactose, potato starch and clozapine is moistened with a 10% aqueous solution of Kollidon 25, wet granulation is carried out, drying at a temperature of 45-50 ° C.
  • the granules obtained are subjected to dry granulation to obtain granules with an average diameter of 1.0-1.5 mm, dusted with aerosil and stearic acid and / or its salt.
  • the resulting mixture is tabletted, while tablets are obtained with the following ratio of components wt.%:
  • clozapine As a rule, it is recommended to start taking clozapine with a dose of 12.5 mg once or twice a day with a gradual increase in dose from 25 mg to 50 mg per day, and with good tolerance to the drug, the planned dose from 300 mg to 450 mg per day is achieved (reception in divided doses) by the end of the second week.
  • the maximum daily dose is 900 mg.
  • the average terminal half-life of clozapine is 12 hours, so to maintain a steady state requires multiple doses of the drug. Thus, it is desirable to obtain a sustained release formulation.
  • a sustained release composition containing clozapine, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, ethyl cellulose, talc, acetone, alcohol and water.
  • clozapine polyvinylpyrrolidone
  • polyethylene glycol polyethylene glycol
  • ethyl cellulose talc
  • acetone alcohol
  • alcohol water
  • wet granulation granules with the active substance are obtained, dried, coated, and loaded into capsules.
  • the disadvantage of this composition is the use of toxic solvents in the technology for its preparation.
  • patent RU2414903 Publ. 03/27/2011
  • disclosing a sustained-release pharmaceutical composition for oral administration including clozapine and hydroxypropyl methylcellulose, microcrystalline cellulose, stearic acid salt as active ingredients, in the following ratio, wt.%:
  • the tablets may be coated with a polyvinyl alcohol, talc, polyethylene glycol, titanium dioxide, acceptable colorants.
  • the method for producing the mold consists in loading sifted hydroxypropyl methylcellulose, clozapine, a microcrystalline cellulose complex (MCC), and silicon dioxide is stirred for 7 to 10 minutes at a rotation speed of the main mixer of 80 to 100 rpm, sieved magnesium stearate is added and mixing is continued for 2 + 3 minutes, mixed and transferred to the tabletting step.
  • MMCC microcrystalline cellulose complex
  • Object of the invention the development of a method for the preparation and pharmaceutical composition of clozapine - sustained release tablets in the presence of stable technological properties and stability, as well as reproducible kinetics of release of the active substance.
  • the technical result of the present invention is to obtain a stable pharmaceutical composition of clozapine in the form of sustained release tablets with stable technological properties, as well as reproducible release kinetics of the active substance.
  • Copovidone 2-3 Colloidal Silica 0.5-1
  • the target sustained release profile is at least 21 ⁇ 2 hours.
  • magnesium stearate As a pharmaceutically acceptable salt of stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, and a mixture thereof can be used.
  • the weight ratio of Metocel K4M to Metocel K100 LV is 30:70.
  • the active pharmaceutical ingredient namely clozapine (8-
  • Chlorine-1 1 - (4-methyl-1-piperazinyl) -5H-dibenzo- [b, e] [1, 4] diazepine) is capable of adhesion and exhibits poor mobility, as evidenced by the compressibility coefficient.
  • Low material mobility can produce tablets with increased variability in weight and content due to uneven distribution of the active substance in the mixture, uneven bulk density prior to compaction, and, as a result, uneven filling of the cavity of the tablet press matrix.
  • the selected production formula and process should provide good fluidity and compressibility in the finished mixture.
  • wet granulation tends to have a potential effect on stability due to the influence of moisture and the likelihood of thermal decomposition of the drug during drying.
  • dry granulation by rolling powdered particles of the drug substance and excipients are combined under high pressure to form a tape, and before pressing (tabletting) they are broken to form granules by grinding.
  • the risk the unsatisfactory uniformity of the composition of the tablet and the deviation of the mass of the tablets with clozapine can be reduced by monitoring the fractional composition and flow properties.
  • Another object of the invention is a method for producing sustained-release clozapine tablets by rolling, preferably using a clozapine substance micronized with a particle size distribution of d90 ⁇ 50 microns.
  • the particle size distribution of particles with d90 ⁇ 50 microns d90-62.62 microns, d50-25.86 microns, dlO-8.23 microns.
  • the method is characterized in that clozapine, a combination of metocel
  • K4M and Metocel K 100 LV, microcrystalline cellulose and copovidone are sieved together, mixed until homogeneous, magnesium stearate, colloidal silicon dioxide are added, mixed, the mixture is compacted by rolling, colloidal dioxide is added and mixed together with pre-compacted granules followed by the addition of a pharmaceutically acceptable salt of stearic acid by mixing and compressing the tablets.
  • the tablets are compressed in capsule form.
  • the mixing is carried out at a stirrer speed of 20 vol. / minute. Any of the mixing steps is carried out until smooth, preferably within 3-6 minutes.
  • a mesh of 1.6 mm can be used for preliminary granulation and 0.63 mm for fine granulation, and the process is preferably carried out at a hydraulic pressure of 90 bar.
  • the proposed method provides particularly good fluidity and compressibility in the finished mixture when using certain auxiliary components according to the proposed composition.
  • the technical result is also achieved by the new pharmaceutical composition of sustained-release clozapine in the form of a film-coated tablet containing the following components in wt.%:
  • the film coating comprises polyvinyl alcohol (e.g., 1.0-2.0% by weight of the tablet), titanium dioxide (e.g. 0.5-1.0% by weight of the tablet), macrogol (e.g. 0.5 -1, 0 wt.% By weight of the tablet), acceptable colorants (for example, aluminum quinoline yellow varnish and iron oxide red in an amount of 0.05-1.0 wt.%) By weight of the tablet) or Opadry II yellow mixture.
  • polyvinyl alcohol e.g., 1.0-2.0% by weight of the tablet
  • titanium dioxide e.g. 0.5-1.0% by weight of the tablet
  • macrogol e.g. 0.5 -1, 0 wt.%
  • acceptable colorants for example, aluminum quinoline yellow varnish and iron oxide red in an amount of 0.05-1.0 wt.% By weight of the tablet
  • Opadry II yellow mixture for example, aluminum quinoline yellow varnish and iron oxide red in an amount of 0.05-1.0 wt.
  • magnesium stearate As a pharmaceutically acceptable salt of stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate or a mixture thereof can be used.
  • the target sustained release profile is at least 21 ⁇ 2 hours.
  • a method for producing a sustained release tablet formulation of clozapine in the form of a tablet is characterized in that clozapine, microcrystalline cellulose, lactose monohydrate and a combination of hydroxypropyl methylcellulose GPMC K15M and hydroxypropyl methyl cellulose GPMC 2910 are sieved together, mixed until homogeneous, add a pharmaceutically acceptable salt of stearic acid and colloidal silicon dioxide, mix, compact the mixture by rolling, add colloidal silicon dioxide and mix together with pre-compacted granules, followed by the addition of a pharmaceutically acceptable salt of stearic acid, stirring, compressing the tablets and applying film to tablets coverings.
  • Stirring is preferably carried out at a stirrer speed of 20 rpm./min. Any of the mixing steps is carried out until smooth, preferably within 3-6 minutes.
  • a 1.6 mm mesh can be used for preliminary granulation and 0.63 mm for fine granulation.
  • the process is preferably carried out at a hydraulic pressure of 90 bar.
  • the film coating step is preferably carried out on a BGB-10 apparatus in the presence of an aqueous suspension containing the components of the shell in accordance with the proposed composition.
  • the presence of a film membrane ensures the stability of the proposed dosage form during storage (at least 2-3 years), and also improves its appearance and organoleptic properties.
  • the proposed method provides good fluidity and compressibility in the finished mixture through the use of a combination of certain auxiliary components according to the proposed composition.
  • Example 1 The possibility of carrying out the invention is demonstrated by the following examples.
  • Example 1 The possibility of carrying out the invention is demonstrated by the following examples.
  • Example 3 The method of obtaining
  • Clozapine substance a combination of Metocel K4M and Metocel K 100 LV, Avicel pH 102 and Collidon VA64 were sieved together through an ASTM # 30 sieve. Colloidal silica was sieved through an ASTM # 20 sieve. Magnesium stearate was sieved through an ASTM # 60 sieve.
  • the sieved excipients were mixed in a mixer.
  • the mixing time was 6 minutes at 20 rpm.
  • WP120 WP120 equipped with 25 mm rollers.
  • the press was put into operation according to the parameters below, a mesh of 1.6 mm was used for preliminary granulation and 0.63 mm for fine granulation.
  • Magnesium stearate was sieved through an ASTM # 60 sieve.
  • Sieved Aerosil was placed in a 1 L mixer with pre-compacted granules. The mixing time was 4 minutes at 20 rpm.
  • the plasticized mixture is placed in a tablet press with punches of type D (2 stations are used), pressed according to the following parameters:
  • compositions as in the case of example 1, and in the case of example 2 was uniform, with a minimum deviation from the set parameters (less than 0.31% in contrast to the prototype with 0.96%).
  • the average strength is 20.63 Cr.
  • Example 4 The study of the kinetics and stability of the tablets
  • the goal of a series of experiments is to produce a series of sustained release clozapine (SV) tablets by rolling at using the polymer combination Metocel 4M and 100 LV in a ratio of 30:70.
  • SV sustained release clozapine
  • the impurity content was determined by HPLC using standards. The results are presented in table 1.
  • Lactose Monohydrate Foremost 31.0 5.0.
  • a method of obtaining pharmaceutical compositions in accordance with examples 5-7 includes:
  • Clozapine substance, microcrystalline cellulose, lactose monohydrate, a combination of HPMC K15M and HPMC 2910 were sieved together through an ASTM # 30 sieve.
  • Colloidal silicon dioxide was sieved through an ASTM # 20 sieve.
  • Magnesium stearate was sieved through an ASTM # 60 sieve.
  • Sifted colloidal silica was placed with 1 L together with pre-compacted granules.
  • the mixing time was 4 minutes at 20 rpm.
  • the sieved magnesium stearate was placed in the above mixer.
  • the mixer was put into operation for 2 minutes at 20 rpm.
  • the Hausner ratio is 1.41.
  • compositions according to examples 1-3 were uniform, with a minimum deviation from the set parameters (less than 0.31% in contrast to the prototype with 0.96%).
  • the average strength is 20.63 Cr.
  • Example 7 Application of a film coating.
  • the film coating was carried out on a BGB-10 apparatus in the presence of an aqueous suspension containing the components of the membrane in accordance with the proposed composition.
  • Example 8 The study of the stability of clozapine tablets
  • Clozapine tablets obtained in accordance with examples 5-7 and in accordance with the prototype were packaged in aluminum foil blisters ("Alu-Alu") and placed in a climatic chamber for 6 months under accelerated and long-term conditions (“In real time”) tests.
  • the impurity content was determined by HPLC using standards. The results are presented in table 2.
  • Example 9 The study of the kinetics of the release of clozapine tablets according to the claimed invention.
  • the claimed clozapine formulations When tested on dogs, the claimed clozapine formulations showed the necessary delayed action, the maximum concentration of clozapine in blood plasma is achieved gradually and not earlier than after 8-10 hours and is maintained for more than 23 hours. Relative bioavailability amounted to more than 50% of the composition of immediate release with an equivalent daily dose against a background of two doses per day.
  • HPMC 2910 in clozapine tablets provides higher stability and reproducible kinetics of release of the active substance, the maximum concentration of clozapine in blood plasma is achieved gradually and not earlier than after 8-10 hours and is maintained for more than 23 hours (kinetics of release of clozapine tablets obtained in accordance with examples 5-7 are shown in Fig. 4), while the use of one of the HPMC K15M or HPMC 2910 demonstrates either a too fast or too slow dissolution and absorption profile conductive substance (release kinetics clozapine tablets containing only HPMC K15M or only HPMC 2910, and obtained in Example 6, is shown in FIG. 5). It is worth noting that the pharmaceutical compositions of clozapine according to the prototype ensure that the maximum concentration of clozapine in the blood is achieved after 6 hours, while the compositions of the present invention after 8-10 hours.
  • the drug can be widely used in clinical practice as an antipsychotic drug, in particular for schizophrenia, hallucinatory-delusional (delirium, visions acquiring the nature of reality) conditions, manic syndrome (inadequately elevated mood, accelerated pace of thinking, psychomotor agitation), deterioration of mood and other psychopathic diseases.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и касается средств группы нейролептиков. Фармацевтические составы в виде таблетированных форм с замедленным высвобождением содержат клозагош в качестве активного компонента и в качестве вспомогательных веществ - микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, лактозу, коповидон, коллоидный диоксид кремния и стеараты. Способы получения таблетированных форм основаны на методе вальцевания. Группа изобретений обеспечивает получение стабильного фармацевтического состава клозапина в виде таблеток замедленного высвобождения с устойчивыми технологическими свойствами, а также воспроизводимой кинетикой высвобождения активного вещества.

Description

Таблетки лозапина с замедленным высвобождением и
способ их получения
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается средств группы нейролептиков.
В настоящее время психическое здоровье принадлежит к числу наиболее серьёзных проблем, стоящих перед всеми странами, поскольку в тот или иной период жизни такие проблемы возникают, по крайней мере, у каждого четвёртого человека. На их долю выпадает 19,5% всех лет жизни, утраченных в результате инвалидности. По данным ВОЗ только в Европейском регионе свыше 4 млн. человек страдают шизофренией; примерно 4 млн. - биполярными аффективными расстройствами и немного больше - паническими расстройствами.
Лечение психических больных, в частности больных шизофренией, сопряжено с рядом трудностей, среди которых надо отметить отсутствие выраженного терапевтического влияния классических нейролептиков на негативную симптоматику, довольно высокую частоту случаев резистентности при их применении и наличие выраженных побочных эффектов. Многие проблемы в последние годы удалось разрешить за счет внедрения в практику психиатрии так называемых атипичных нейролептиков .
Одним из значимых событий в истории антипсихотических средств стало появление атипичного нейролептика клозапина. Описание первого опыта использования клозапина было представлено в источнике [Gross Н, Langner Е. // Wien Med Wochenschr. 1966. Vol.116, рр.814-816]. Клозапин был исторически первым представителем класса так называемых «атипичных антипсихотиков», то есть антипсихотиков, отличающихся от традиционной малой вероятностью экстрапирамидных побочных явлений, лучшей переносимостью и меньшим влиянием на секрецию пролактина. Механизм действия клозапина несколько отличается от механизма действия многих нейролептиков. Эти отличия определяют значительные особенности профиля его психотропных эффектов. Антипсихотическое действие клозапина обычно объясняется его способностью блокировать дофаминовые D2- и серотониновые 5-НТ2- рецепторы головного мозга.
В настоящее время клозапин применяют при следующих заболеваниях: Шизофрения (в том числе при резистентности к терапии другими нейролептиками или их непереносимости), маниакальные состояния, маниакально-депрессивный психоз, психомоторное возбуждение при психопатиях, эмоциональные и поведенческие расстройства (в том числе у детей), тяжелые расстройства сна [http://www. vidal. ru/drugs/molecule/259] .
В клинической практике используется выпускаемый препарат
Лепонекс (Leponex®), таблетки немедленного высвобождения в дозах по 25 и 100 мг, владельцем регистрационного удостоверения на который является компания «Novartis Pharmaceuticals UK Ltd». Активной фармацевтической субстанцией является Клозапин. Каждая таблетка с риской содержит 25 или 100 мг Клозапина, а в качестве вспомогательных веществ - магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, крахмал кукурузный, тальк, лактозы моногидрат, повидон К30.
Прием клозапина, как правило, рекомендуется начинать с дозы 12,5 мг один или два раза в день с постепенным повышением дозы с 25 мг до 50 мг в сутки, а при хорошей переносимости препарата достигается запланированная доза от 300 мг до 450 мг в сутки (прием раздельными дозами) к концу второй недели. Максимальная суточная доза - 900 мг. Средний терминальный период полураспада клозапина составляет 12 часов, поэтому для поддержания установившегося состояния необходим многократный прием препарата. Таким образом, желательно получать и применять состав клозапина с замедленным высвобождением.
Из уровня техники [патент RU 2441651 С1, опубл. 10.02.2012] известны таблетки клозапина и способ их получения. Способ заключается в том, что предварительно полученную сухую смесь лактозы, крахмала картофельного и клозапина увлажняют 10% водным раствором Коллидона 25, проводят влажную грануляцию, сушку при температуре 45-50°С. Полученные гранулы подвергают сухой грануляции до получения гранул со средним диаметром 1,0-1 ,5 мм, опудривают аэросилом и стеариновой кислотой и/или ее солью. Полученную смесь таблетируют, при этом получают таблетки со следующим соотношением компонентов мас.%:
Клозапин 23-42
Лактоза 47-52
Крахмал картофельный 10-20
Коллидон 25 4-5
Аэросил 1-2
Стеариновая кислота 1-2.
В указанном источнике решается задача повышения биодоступности клозапина. Однако указанные таблетки клозапина не являются составом с замедленным высвобождением.
Как правило, рекомендуется начинать прием клозапина с дозы 12,5 мг один или два раза в день с постепенным повышением дозы с 25 мг до 50 мг в сутки, а при хорошей переносимости препарата достигается запланированная доза от 300 мг до 450 мг в сутки (прием раздельными дозами) к концу второй недели. Максимальная суточная доза - 900 мг. Средний терминальный период полураспада клозапина составляет 12 часов, поэтому для поддержания установившегося состояния необходим многократный прием препарата. Таким образом, желательно получить состав с замедленным высвобождением.
Из уровня техники [международная заявка WO 2006059194 А2, опубл. 08.06.2006] известен состав с замедленным высвобождением, содержащий клозапин, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, этилцеллюлозу, тальк, ацетон, спирт и воду. Методом влажного гранулирования получают гранулы с активным веществом, сушат, покрывают оболочкой и загружают в капсулы. Недостатком такого состава является использование токсичных растворителей в технологии его получения.
В качестве ближайшего аналога может быть указан патент RU2414903 [опубл. 27.03.2011], раскрывающий фармацевтический состав пролонгированного действия для перорального введения, включающий в качестве действующего вещества клозапин и в качестве вспомогательных веществ гидроксипропилметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, соль стеариновой кислоты, при следующих соотношении ингредиентов, мас.%:
Клозапин 24,33-45,15
Модифицированная диоксидом кремния
микрокристаллическая целлюлоза 12, 12-37,71
Гидроксипропилметилцеллюлоза 33,95-38,83
Соль стеариновой кислоты 1,00
Таблетки могут быть покрыты оболочкой, включающей поливиниловый спирт, тальк, полиэтиленгликоль, титана диоксид, приемлемые красители. Способ получения формы заключается в том, что в смеситель загружают просеянные гидроксипропилметилцеллюлозу, клозапин, комплекс микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) и двуокиси кремния перемешивают в течение 7 10 минут при скорости вращения главной мешалки 80 100 об/мин, добавляют просеянный стеарат магния и продолжают смешивание в течение 2+3 минут, перемешивают и передают на стадию таблетирования.
В качестве недостатков можно отметить отсутствие в указанном источнике достаточного количества экспериментов по изучению фармакокинетики указанного состава клозапина, что не позволяет оценить воспроизводимость кинетики высвобождения активного вещества, а также отсутствие данных по изучению стабильности указанной лекарственной формы.
Задача изобретения: разработка способа получения и фармацевтического состава клозапина - таблеток замедленного высвобождения при наличии устойчивых технологических свойств и стабильности, а также воспроизводимой кинетики высвобождения активного вещества.
Технический результат настоящего изобретения заключается в получении стабильного фармацевтического состава клозапина в виде таблеток замедленного высвобождения с устойчивыми технологическими свойствами, а также воспроизводимой кинетикой высвобождения активного вещества.
Задача решается, а технический результат достигается новым составом таблетированной формы с замедленным высвобождением активного начала, содержащим следующие компоненты в масс.%:
Клозапин 30-40
Метоцел (METHOCEL) К 100 LV 20-35
Метоцел (METHOCEL) К4М 10-15
Микрокристаллическая целлюлоза 12-30
Коповидон 2-3 Коллоидный диоксид кремния 0,5-1
Фармацевтически приемлемая соль '
стеариновой кислоты 0,5- 1.
Целевой профиль замедленного высвобождения составляет по меньшей мере 21 ±2 часа.
В качестве фармацевтически приемлемой соли стеариновой кислоты может быть использован магния стеарат, кальция стеарат, их смесь.
Предпочтительно массовое соотношение Метоцел К4М и Метоцел К100 LV составляет 30:70.
Активный фармацевтический ингредиент, а именно, клозапин (8-
Хлор- 1 1 -(4-метил- 1 -пиперазинил)-5Н-дибензо- [b,e] [ 1 ,4] диазепин), способен к сцеплению и проявляет плохую подвижность, что подтверждается коэффициентом сжимаемости. Низкая подвижность материала может давать таблетки с повышенной вариабельностью веса и содержания вследствие неравномерного распределения активного вещества в смеси, неравномерную насыпную плотность до уплотнения и, как результат, неравномерное заполнение полости матрицы таблеточного пресса. В связи с этим выбранные производственная формула и процесс должны обеспечивать хорошую текучесть и сжимаемость в готовой смеси.
Нами было обнаружено, что влажная грануляция проявляет тенденцию к потенциальному воздействию на стабильность вследствие влияния влаги и вероятности термического разложения лекарственного вещества во время сушки. Для сухой грануляции методом вальцевания, порошкообразные частицы лекарственного вещества и наполнители соединяются под высоким давлением для образования ленты, а перед прессованием (таблетирование) разбиваются для образования гранул размалыванием. Также нами обнаружено, что риск неудовлетворительной однородности состава таблетки и отклонение массы таблетки с клозапином может быть снижен при осуществлении контроля фракционного состава и свойств сыпучести. Еще одним объектом изобретения является способ получения таблеток клозапина замедленного высвобождения методом вальцевания, предпочтительно при использовании субстанции клозапина микронизированной с распределением частиц по размеру d90<50 микрон. В частности, гранулометрический состав частиц с d90<50 микрон: d90-62.62 мкм, d50- 25.86 мкм, dlO-8.23 мкм.
Способ характеризуется тем, что Клозапин, комбинацию Метоцел
К4М и Метоцел К 100 LV, микрокристаллическую целлюлозу и коповидон просеивают вместе, перемешивают до однородности, добавляют магния стеарат, коллоидный диоксид кремния, перемешивают, смесь уплотняют вальцеванием, добавляют коллоидный диоксид и перемешивают вместе с предварительно уплотненными гранулами с последующим добавлением фармацевтически приемлемой соли стеариновой кислоты, перемешиванием и прессованием таблеток.
Таблетки прессуют в капсулообразной форме.
Предпочтительно перемешивание ведут при скорости мешалки 20 об. /минуту. Любую из стадий перемешивания осуществляют до однородного состояния, предпочтительно в течение 3-6 минут. На стадии вальцевания может использоваться сетка размером 1.6 мм для предварительной грануляции и 0.63 мм - для тонкой грануляции, и процесс осуществляют предпочтительно при гидравлическом давлении 90 бар.
Предложенный способ обеспечивает особенно хорошую текучесть и сжимаемость в готовой смеси при использовании определенных вспомогательных компонентов согласно предложенному составу. Технический результат также достигается новым фармацевтическим составом клозапина с замедленным высвобождением в виде таблетки, покрытой пленочной оболочкой, содержащим следующие компоненты в масс.%:
Клозапин 30,0-50,0
Микрокристаллическая целлюлоза 20,0-30,0
Лактозы моногидрат 4,0-6,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза ГПМЦ К15М 15,0-25,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза ГПМЦ 2910 1,0-3,0
Коллоидный диоксид кремния 1 ,0-3 ,0
Фармацевтически приемлемая соль
стеариновой кислоты 0,05-1 ,5
Пленочная оболочка 2,0-4,0
Пленочная оболочка включает поливиниловый спирт (например, 1,0- 2,0 масс.% от массы таблетки), диоксид титана (например, 0,5-1,0 масс.% от массы таблетки), макрогол (например, 0,5-1 ,0 масс.% от массы таблетки), приемлемые красители (например, алюминиевый лак хинолиновый желтый и оксид железа красный в количестве 0,05-1,0 масс.%) от массы таблетки) или смесь Опадрай II желтый.
В качестве фармацевтически приемлемой соли стеариновой кислоты могут использоваться стеарат магния, стеарат кальция или их смесь.
Целевой профиль замедленного высвобождения составляет по меньшей мере 21 ±2 часа.
Способ получения фармацевтического состава клозапина с замедленным высвобождением в виде таблетки характеризуется тем, что клозапин, микрокристаллическую целлюлозу, лактозы моногидрат и комбинацию гидроксипропилметилцеллюлозы ГПМЦ К15М и гидроксипропилметилцеллюлозы ГПМЦ 2910 просеивают вместе, перемешивают до однородности, добавляют фармацевтически приемлемую соль стеариновой кислоты и коллоидный диоксид кремния, перемешивают, смесь уплотняют вальцеванием, добавляют коллоидный диоксид кремния и перемешивают вместе с предварительно уплотненными гранулами с последующим добавлением фармацевтически приемлемой соли стеариновой кислоты, перемешиванием, прессованием таблеток и нанесением на таблетки пленочного покрытия.
Перемешивание предпочтительно ведут при скорости мешалки 20 об./минуту. Любую из стадий перемешивания осуществляют до однородного состояния, предпочтительно в течение 3-6 минут. На стадии вальцевания может использоваться сетка размером 1.6 мм для предварительной грануляции и 0.63 мм - для тонкой грануляции. Процесс осуществляют предпочтительно при гидравлическом давлении 90 бар.
Стадию покрытия пленочной оболочкой предпочтительно осуществляют на установке BGB-10 в присутствии водной суспензии, содержащей компоненты оболочки в соответствии с предлагаемым составом.
Наличие пленочной оболочки обеспечивает стабильность предлагаемой лекарственной формы при хранении (не менее 2-3 лет), а также улучшает ее внешний вид и органолептические свойства.
Предложенный способ обеспечивает хорошую текучесть и сжимаемость в готовой смеси за счет использования комбинации определенных вспомогательных компонентов согласно предлагаемому составу.
Возможность осуществления изобретения продемонстрирована ниже представленными примерами. Пример 1.
Figure imgf000012_0001
Пример 2.
Figure imgf000013_0001
Пример 3. Способ получения
1. Просеивание интрагранулярных компонентов
Через сито ASTM#30 просеивали вместе субстанцию Клозапина, комбинацию Метоцел К4М и Метоцел К 100 LV, Авицел рН 102 и Коллидон VA64. Через сито ASTM#20 просеивали Коллоидный диоксид кремния. Через сито ASTM#60 просеивали магния стеарат.
2. Смешивание (предварительное компактирование)
Просеянные вспомогательные вещества перемешивали в смесителе. Длительность перемешивания составила 6 минут при 20 об/мин.
Просеянный магния стеарат добавляли к предыдущей фазе и вновь перемешивали. Длительность перемешивания составила 3 минуты при 20 об/мин.
3. Уплотнение (компактирование) вальцеванием
Вышеуказанную смесь поместили в роликовый пресс (Alexanderwerk
WP120), оснащенный вальцами 25 мм. Пресс был запущен в работу согласно нижеприведенным параметрам, использовалась сетка размером 1,6 мм для предварительной грануляции и 0,63 мм - для тонкой грануляции.
Figure imgf000014_0001
4. Просеивание экстрагранулярных вспомогательных субстанций Через сито ASTM#20 просеивали Аэросил.
Через сито ASTM#60 просеивали магния стеарат.
5. Смешивание (предварительное смазывание)
В смеситель емкостью 1 л помещали просеянный Аэросил вместе с предварительно уплотненными гранулами. Длительность перемешивания составила 4 мин при 20 об/мин.
Просеянный магния стеарат поместили в вышеупомянутый смеситель. Смеситель запустили в работу на 2 минуты при 20 об/мин.
6. Прессование
Пластифицированную смесь помещают в таблеточный пресс с пуансонами типа D (используются 2 станции), прессуют согласно следующих параметров:
Насыпная плотность (г/мл) 0,516
Плотность после уплотнения (г/мл) 0,727
Индекс Карра (%) 29,03
Соотношение по Хауснеру 1 ,41
Прессование составов, как в случае примера 1 , так и в случае примера 2 было равномерным, с минимизированным отклонением от установленных параметров (менее 0,31% в отличие от прототипа с 0,96%).
Среднее значение прочности 20,63 Кр.
Пример 4. Изучение кинетики и стабильности таблеток
Ранее полученные результаты показали, что использование гидроксипропилметилцеллюлозы одной марки, с одной вязкостью, напримеркак в прототипе или, например одного из метоцел К4М или К 100 LV демонстрирует или слишком быстрый, или слишком медленный профиль растворения и всасывания действующего вещества (см. фиг. 1- 3). Нами было обнаружено, что комбинация полимеров К4М и К100 LV дает более высокие результаты стабильности и воспроизводимой кинетики высвобождения активного вещества, особенно в сочетании с коповидоном.
Цель серии экспериментов - произвести серию таблеток клозапина замедленного высвобождения (ЗВ) методом вальцевания при использовании полимерной комбинации Метоцел 4М и 100 LV в соотношении 30:70.
Серии различались по концентрации активного вещества и полимера в каждой таблетке. Таблетки были упакованы в блистеры из алюминиевой фольги («Alu-Alu») и помещены в климатическую камеру на 6 месяцев в условия ускоренных и долгосрочных («в реальном времени») испытаний.
Содержание примесей определялось методом ВЭЖХ с использованием стандартов. Полученные результаты представлены в таблице 1.
Таблица 1.
Figure imgf000016_0001
* Примесь А 8-хлор-1 1 -(пиперазин-1-ил)-5Н-дибензо[Ь,е][1 ,4]диазепин.
** Примесь В 4-хлор- 1-(2-((4-метилпиперазин-1-ил) карбонил) фенил) бензол- 1,2- диамин.
*** Примесь С 8-хлор-5,10-дигидро-1 1Н-дибензо[Ь,е][1 ,4]диазепин-1 1-он.
**** Примесь D 1 1,11 -(пиперазин-1,4-диил)бис(8-хлор-5Н-дибензо [Ь,е]
[1,4]диазепин). Таким образом, предложенный состав имеет преимущества в отношении стабильности.
При исследовании на собаках препарат показал необходимое замедленное действие, максимальная концентрация Клозапина в плазме крови достигается постепенно и не ранее, чем через 4 часа и поддерживается более 23 часов. Относительная биодоступность составила более 50% от состава немедленного высвобождения с эквивалентной дневной дозой на фоне двукратного приема в сутки.
Пример 5.
J42 Ингредиенты Поставщик мг/табл. %-ное п/п содержание в таблетке
Интрагранулярные компоненты
1. Клозапин (d90<50 мкм) Nobilus 100 41 ,7
2. Микрокристаллическая КПМ 64,7 27,0
целлюлоза Биополимер
3. Лактозы моногидрат Foremost 12,0 5,0
4. ГПМЦ К15М Colorcon 47,0 19,6
5. ГПМЦ 2910 Colorcon 4,7 1,9
6. Коллоидный диоксид Evonik 2,7 1 ,1
кремния
7. Стеарат магния НФ Macron 1,0 0,4
Экстрагранулярные компоненты
8. Коллоидный диоксид Evonik 2,0 0,8
кремния
9. Стеарат магния НФ Macron 0,9 0,4
Пленочная оболочка
10. Опадрай II желтый Colorcon 5,0 2,1
Масса таблетки: 240 100 Пример 6.
Jffi Ингредиенты Поставщик мг/табл. %-ное п/п содержание в таблетке
Интрагранулярные компоненты
1. Клозапин (d90<90 мкм) Nobilus 200 41,2
2. Микрокристаллическая КПМ 129,0 26,6 целлюлоза Биополимер
3. Лактозы моногидрат Foremost 23,5 4,8
4. ГПМЦ К15М Colorcon 94,0 19,4
5. ГПМЦ 2910 Colorcon 9,4 1,9
6. Коллоидный диоксид Evonik 5,0 1 ,0
кремния
7. Стеарат магния НФ Macron 2,7 0,56
Экстрагранулярные компоненты
8. Коллоидный диоксид Evonik 4,4 0,91 кремния
9. Стеарат магния НФ Macron 2,0 0,41
Пленочная оболочка
11. Поливиниловый спирт 6,0 1,24
12. Диоксид титана 3,342 0,67
13. Макрогол 3,03 0,62
14. Тальк 2,22 0,46
15. Алюминиевый лак 0,404 0,08
хинолиновый желтый
16. Оксид железа красный 0,004 <0,001
Масса таблетки: 485 100
Пример 7.
Ж Ингредиенты Поставщик мг/табл. %-ное п/п содержание в таблетке
Интрагранулярные компоненты
1. Клозапин (d90<90 мкм) Nobilus 300 48,0 . Микрокристаллическая КПМ 131 ,0 21,0
целлюлоза Биополимер
. Лактозы моногидрат Foremost 31,0 5,0 . ГПМЦ К15М Colorcon 100,0 16,0
5. ГПМЦ 2910 Colorcon 16,0 2,54 6. Коллоидный диоксид Evonik 9,0 1,42 кремния
7. Стеарат магния НФ Macron 3,5 0,54
Экстрагранулярные компоненты
8. Коллоидный диоксид Evonik 7,0 1 ,1
кремния
9. Стеарат магния НФ Macron 2,5 0,4
Пленочная оболочка
10. Опадрай II желтый Colorcon 25,0 4,0
Масса таблетки: 625 100
Способ получения фармацевтических составов в соответствии с примерами 5-7 включает:
1. Просеивание интрагранулярных компонентов. Через сито ASTM#30 просеивали вместе субстанцию Клозапина, микрокристаллическую целлюлозу, лактозы моногидрат, комбинацию ГПМЦ К15М и ГПМЦ 2910. Через сито ASTM#20 просеивали коллоидный диоксид кремния. Через сито ASTM#60 просеивали стеарат магния.
2. Смешивание (предварительное компактирование). Просеянные вспомогательные вещества перемешивали в смесителе. Длительность перемешивания составила 6 минут при 20 об./мин. Просеянный стеарат магния добавляли к предыдущей фазе и вновь перемешивали. Длительность перемешивания составила 3 минуты при 20 об./мин.
3. Уплотнение (компактирование) вальцеванием. Вышеуказанную смесь поместили в роликовый пресс (Alexanderwerk WP120), оснащенный вальцами 25 мм. Пресс был запущен в работу согласно нижеприведенным параметрам, использовалась сетка размером 1 ,6 мм для предварительной грануляции и 0,63 мм - для тонкой грануляции.
Винтовой питатель об/мин 30
Вальцы об/мин 5 Тонкий гранулятор об/мин 60
Ширина зазора между вальцами 2 мм
Гидравлическое давление 90 бар
4. Просеивание экстрагранулярных вспомогательных субстанций. Через сито ASTM#20 просеивали коллоидный диоксид кремния. Через сито ASTM#60 просеивали стеарат магния.
5. Смешивание (предварительное смазывание). В смеситель емкостью
1 л помещали просеянный коллоидный диоксид кремния вместе с предварительно уплотненными гранулами. Длительность перемешивания составила 4 минуты при 20 об./мин. Просеянный стеарат магния поместили в вышеупомянутый смеситель. Смеситель запустили в работу на 2 минуты при 20 об./мин.
6. Прессование. Пластифицированную смесь помещают в таблеточный пресс с пуансонами типа D (используются 2 станции), прессуют согласно следующим параметрам:
Насыпная плотность 0,516 г/мл
Плотность после уплотнения 0,727 г/мл
Индекс Карра 29,03%
Соотношение по Хауснеру 1,41.
Прессование составов по примерам 1-3 было равномерным, с минимизированным отклонением от установленных параметров (менее 0,31% в отличие от прототипа с 0,96%).
Среднее значение прочности 20,63 Кр.
7. Нанесение пленочной оболочки. Нанесение пленочной оболочки осуществляли на установке BGB-10 в присутствии водной суспензии, содержащей компоненты оболочки в соответствии с предлагаемым составом. Пример 8. Изучение стабильности таблеток клозапина Таблетки клозапина, полученные в соответствии с примерами 5-7 и в соответствии с прототипом были упакованы в блистеры из алюминиевой фольги ("Alu-Alu") и помещены в климатическую камеру на 6 месяцев в условия ускоренных и долгосрочных («в реальном времени») испытаний. Содержание примесей определялось методом ВЭЖХ с использованием стандартов. Полученные результаты представлены в таблице 2.
Таблица 2
Figure imgf000021_0001
*Примесь А - 8-хлор-11-(пиперазин-1-ил)-5Н-дибензо[Ь,е][1,4]диазепин
**Примесь В - 4-хлор- 1-(2-((4-метилпиперазин-1-ил) карбонил) фенил) бензол- 1 ,2-диамин.
***Примесь С - 8-хлор-5,10-дигидро-1 1Н-дибензо[Ь,е][1,4]диазепин-11-он.
****Примесь D - 1 1,1 1 -(пиперазин-1,4-диил)бис(8-хлор-5Н-дибензо [Ь,е] [1,4]диазепин).
Полученные данные показали, что предложенные в заявленном изобретении составы клозапина, отличающиеся концентрацией активного вещества и вспомогательных ингредиентов, обладают практически равноценными показателями стабильности и являются более стабильными по сравнению с прототипом. Пример 9. Исследование кинетики высвобождения таблеток клозапина по заявленному изобретению.
При исследовании на собаках заявленные составы клозапина показали необходимое замедленное действие, максимальная концентрация Клозапина в плазме крови достигается постепенно и не ранее, чем через 8-10 часов и поддерживается более 23 часов. Относительная био доступность составила более 50% от состава немедленного высвобождения с эквивалентной дневной дозой на фоне двукратного приема в сутки.
Было обнаружено, что применение комбинации ГПМЦ К15М и
ГПМЦ 2910 в таблетках клозапина обеспечивает более высокие результаты стабильности и воспроизводимой кинетики высвобождения активного вещества, максимальная концентрация Клозапина в плазме крови достигается постепенно и не ранее, чем через 8-10 часов и поддерживается более 23 часов (кинетика высвобождения таблеток клозапина, полученных в соответствии с примерами 5-7 приведена на фиг. 4), в то время как использование одной из ГПМЦ К15М или ГПМЦ 2910 демонстрирует или слишком быстрый, или слишком медленный профиль растворения и всасывания действующего вещества (кинетика высвобождения таблеток клозапина, содержащих только ГПМЦ К15М или только ГПМЦ 2910, и полученных по примеру 6, приведена на фиг. 5). Стоит отметить, что фармацевтические составы клозапина согласнопрототипу обеспечивают достижение максимальной концентрации клозапина в крови через 6 часов, в то время как составы по предлагаемому изобретению - через 8-10 часов.
Препарат может широко использоваться в клинической практике как антипсихотический препарат, в частности при шизофрении, галлюцинаторно-бредовых (бред, видения, приобретающие характер реальности) состояниях, маниакальном синдроме (неадекватно повышенном настроении, ускоренном темпе мышления, психомоторном возбуждении), ухудшении настроения и других психопатических заболеваниях.

Claims

Формула изобретения
1. Фармацевтический состав в виде таблетированной формы с замедленным высвобождением, содержащий клозапин в качестве активного компонента и вспомогательные вещества, отличающийся тем. что в качестве вспомогательных веществ содержит смесь Метоцел К 100 LV и Метоцел К4М, микрокристаллическую целлюлозу, коповидон, коллоидный диоксид кремния и фармацевтически приемлемую соль стеариновой кислоты при следующем содержании, масс.%:
Клозапин 30-40
Метоцел К 100 LV 20-35
Метоцел К4М 10-15
Микрокристаллическая целлюлоза 12-30
Коповидон 2-3
Коллоидный диоксид кремния 0,5-1
Фармацевтически приемлемая соль
стеариновой кислоты 0,5- 1.
2. Состав по п. 1, отличающийся тем, что содержит клозапин микронизированный с распределением частиц по размеру d90<50 микрон.
3. Состав по п. 1 или п. 2, где массовое соотношение Метоцел К4М и Метоцел К100 LV составляет 30:70.
4. Способ получения фармацевтического состава в виде таблетированной формы с замедленным высвобождением по п. 1 , отличающийся тем, что Клозапин, комбинацию Метоцел К4М и Метоцел К 100 LV, микрокристаллическую целлюлозу и коповидон просеивают вместе, перемешивают до однородности, добавляют магния стеарат, коллоидный диоксид кремния, перемешивают, смесь уплотняют вальцеванием, добавляют коллоидный диоксид и перемешивают вместе с предварительно уплотненными гранулами с последующим добавлением магния стеарата, перемешиванием и прессованием таблеток.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что перемешивание ведут при скорости мешалки 20 об./минуту.
6. Способ по п. 5, отливающийся тем, что любую из стадий перемешивания осуществляют в течение 3-6 минут.
7. Способ по п. 4, отличающийся тем, что на стадии вальцевания использовалась сетка размером 1 ,6 мм для предварительной грануляции и 0,63 мм - для тонкой грануляции, и процесс осуществляют при гидравлическом давлении 90 бар.
8. Способ по п. 4, отличающийся тем, что готовая лекарственная форма представляет собой капсулу.
9. Фармацевтический состав клозапина с замедленным высвобождением в виде таблетки, покрытой пленочной оболочкой, содержащий следующие компоненты в масс.%:
Клозапин 30,0-50,0
Микрокристаллическая целлюлоза 20,0-30,0
Лактозы моногидрат 4,0-6,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза ГПМЦ К15М 15,0-25,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза ГПМЦ 2910 1 ,0-3,0
Коллоидный диоксид кремния 1 ,0-3 ,0
Фармацевтически приемлемая соль
стеариновой кислоты 0,05-1,5
Пленочная оболочка 2,0-4,0, при этом пленочная оболочка включает поливиниловый спирт, диоксид титана, макрогол и приемлемые красители или смесь Опадрай II желтый.
10. Фармацевтический состав клозапина по п.9, отличающийся тем, что количество поливинилового спирта составляет 1 ,0-2,0 масс.% от массы таблетки, количество диоксида титана составляет 0,5-1,0 масс.% от массы таблетки, количество макрогола составляет 0,5-1 ,0 масс.% от массы таблетки, а количество приемлемых красителей составляет 0,05-1,0 масс.% от массы таблетки.
11. Фармацевтический состав клозапина по пп. 9 и 10, отличающийся тем, что в качестве приемлемых красителей используются алюминиевый лак хинолиновый желтый и оксид железа красный.
12. Фармацевтический состав клозапина по п. 9, отличающийся тем, что пленочная оболочка включает Опадрай II желтый в количестве 2,0- 4,0 масс.%) от массы таблетки.
13. Фармацевтический состав клозапина по п. 9, отличающийся тем, что в качестве фармацевтически приемлемой соли стеариновой кислоты используются стеарат магния, стеарат кальция или их смесь.
14. Способ получения фармацевтического состава клозапина с замедленным высвобождением в виде таблетки по п. 9, характеризующийся тем, что клозапин, микрокристаллическую целлюлозу, лактозы моногидрат и комбинацию гидроксипропилметилцеллюлозы ГПМЦ К15М и гидроксипропилметилцеллюлозы ГПМЦ 2910 просеивают вместе, перемешивают до однородности, добавляют фармацевтически приемлемую соль стеариновой кислоты и коллоидный диоксид кремния, перемешивают, смесь уплотняют вальцеванием, добавляют коллоидный диоксид кремния и перемешивают вместе с предварительно уплотненными гранулами с последующим добавлением фармацевтически приемлемой соли стеариновой кислоты, перемешиванием, прессованием таблеток и нанесением на таблетки пленочного покрытия.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что перемешивание ведут при скорости мешалки 20 об./минуту.
16. Способ по п. 14, отличающийся тем, что любую из стадий перемешивания осуществляют в течение 3-6 минут.
17. Способ по п. 14, отличающийся тем, что на стадии вальцевания использовалась сетка размером 1 ,6 мм для предварительной грануляции и сетка размером 0,63 мм для тонкой грануляции, и процесс осуществляют при гидравлическом давлении 90 бар.
(9Z ounavdu) юии ииппсн нз е
ВЫСВОБОЖДЕНИЕ АКТИВНОГО АГЕНТА , %
Figure imgf000028_0001
i£oooo//.iomii/i3<i
Figure imgf000029_0001
ЗОМИН 14 24 44 84 124 164 184 244
ВРЕМЯ, Ч
Фиг. 2.
3/5
Figure imgf000030_0001
% ' V1H3JV OJOHSMIHV зинэУжодо ня
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) 4/5
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
PCT/RU2017/000051 2016-02-18 2017-02-02 Таблетки клозапина с замедленным высвобождением и способ их получения WO2017142438A1 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
UAA201807601A UA122914C2 (ru) 2016-02-18 2017-02-02 Таблетки клозапина с замедленным высвобождением и способ их получения
EA201891646A EA035980B1 (ru) 2016-02-18 2017-02-02 Таблетка клозапина с замедленным высвобождением и способ ее получения

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016105536A RU2613192C1 (ru) 2016-02-18 2016-02-18 Таблетки клозапина с пролонгированным высвобождением
RU2016105536 2016-02-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017142438A1 true WO2017142438A1 (ru) 2017-08-24

Family

ID=58458103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2017/000051 WO2017142438A1 (ru) 2016-02-18 2017-02-02 Таблетки клозапина с замедленным высвобождением и способ их получения

Country Status (4)

Country Link
EA (1) EA035980B1 (ru)
RU (1) RU2613192C1 (ru)
UA (1) UA122914C2 (ru)
WO (1) WO2017142438A1 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109030684A (zh) * 2018-10-29 2018-12-18 湖南洞庭药业股份有限公司 氯氮平片剂药物组合物和制法
US11648207B1 (en) 2021-12-15 2023-05-16 Intas Pharmaceuticals Ltd. Extended release pharmaceutical composition of Clozapine
US11918590B2 (en) 2021-12-15 2024-03-05 Intas Pharmaceuticals Ltd. Stable extended release pharmaceutical composition of clozapine

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2325163C2 (ru) * 2002-07-29 2008-05-27 Глэксо Груп Лимитед Композиции с пролонгированным высвобождением, включающие ламотригин
RU2375048C2 (ru) * 2003-07-17 2009-12-10 Д-Р Редди'С Лабораторис Инк. Фармацевтическая композиция с набухающим покрытием
RU2414903C1 (ru) * 2009-10-23 2011-03-27 Маргарита Алексеевна Морозова Фармацевтический состав пролонгированного действия на основе клозапина перорального введения
RU2441651C1 (ru) * 2010-12-23 2012-02-10 Маргарита Алексеевна Морозова Способ получения фармацевтической композиции клозапина в виде таблеток и фармацевтическая композиция

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110053866A1 (en) * 2008-08-12 2011-03-03 Biovail Laboratories International (Barbados) S.R.L. Pharmaceutical compositions

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2325163C2 (ru) * 2002-07-29 2008-05-27 Глэксо Груп Лимитед Композиции с пролонгированным высвобождением, включающие ламотригин
RU2375048C2 (ru) * 2003-07-17 2009-12-10 Д-Р Редди'С Лабораторис Инк. Фармацевтическая композиция с набухающим покрытием
RU2414903C1 (ru) * 2009-10-23 2011-03-27 Маргарита Алексеевна Морозова Фармацевтический состав пролонгированного действия на основе клозапина перорального введения
RU2441651C1 (ru) * 2010-12-23 2012-02-10 Маргарита Алексеевна Морозова Способ получения фармацевтической композиции клозапина в виде таблеток и фармацевтическая композиция

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RAYMOND C. ROWE ET AL., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS, vol. 918, 2006, pages 139, 346 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109030684A (zh) * 2018-10-29 2018-12-18 湖南洞庭药业股份有限公司 氯氮平片剂药物组合物和制法
CN109030684B (zh) * 2018-10-29 2021-06-15 湖南洞庭药业股份有限公司 氯氮平片剂药物组合物和制法
US11648207B1 (en) 2021-12-15 2023-05-16 Intas Pharmaceuticals Ltd. Extended release pharmaceutical composition of Clozapine
US11918590B2 (en) 2021-12-15 2024-03-05 Intas Pharmaceuticals Ltd. Stable extended release pharmaceutical composition of clozapine

Also Published As

Publication number Publication date
EA035980B1 (ru) 2020-09-09
UA122914C2 (ru) 2021-01-20
RU2613192C1 (ru) 2017-03-15
EA201891646A1 (ru) 2018-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2012012729A (es) Formulaciones de liberacion inmediata y formas de dosis de gamma-hidroxibutirato.
UA101863C2 (ru) Таблетки на основе улипристала ацетата
EP3744320A1 (en) Pharmaceutical tablet composition comprising edoxaban
WO2006115770A2 (en) Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine
WO2017142438A1 (ru) Таблетки клозапина с замедленным высвобождением и способ их получения
WO2006123213A1 (en) Modified release formulations of gliclazide
KR102612983B1 (ko) 용출율이 향상된 라록시펜, 및 비타민 d 또는 그 유도체를 포함하는 복합 캡슐제 및 이의 제조방법
JP5719385B2 (ja) ラミプリル及びベシル酸アムロジピンの固形医薬製剤及びその製造
WO2009027786A2 (en) Matrix dosage forms of varenicline
RU2624229C2 (ru) Таблетки клозапина с замедленным высвобождением и способ их получения
HU231052B1 (hu) Bisoprololt és ramiprilt tartalmazó stabil kombinációs gyógyszerkészítmény
AU2014295098B2 (en) Anti-tuberculosis stable pharmaceutical composition in a form of a coated tablet comprising granules of isoniazid and granules of rifapentine and its process of preparation
EP2934494B1 (en) Pharmaceutical formulation of n- [5- [2-(3,5-dimethoxyphenyl) ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide
RU2441651C1 (ru) Способ получения фармацевтической композиции клозапина в виде таблеток и фармацевтическая композиция
CN106470704B (zh) 药物剂型
EP3508199A1 (en) Immediate-release pharmaceutical compositions containing ketoprofen lysine salt
WO2018154395A2 (en) Controlled release pharmaceutical composition of varenicline
CN110913843A (zh) 药物组合物
EP2554164B1 (en) Pharmaceutical formulation based on ibuprofen and codeine having having improved stability
EP3335703A1 (en) Pharmaceutical composition comprising omarigliptin
EP3222279B1 (en) Oral pharmaceutical formulation of montelukast and levocetirizine and method for its production
JP2002087963A (ja) 直接打錠により製造されたエピナスチン含有錠剤
WO2021118403A1 (ru) Система доставки 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината для перорального применения
EA041427B1 (ru) Фармацевтические лекарственные формы
WO2016042570A1 (en) Extended release formulation of acetaminophen

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17753562

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201891646

Country of ref document: EA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 17753562

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1