WO2017118774A1 - Composición para su uso en el tratamiento de lesiones en la mucosa mediante resección endoscópica - Google Patents

Composición para su uso en el tratamiento de lesiones en la mucosa mediante resección endoscópica Download PDF

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WO2017118774A1
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José Antonio MORALES MOLINA
Pedro ACOSTA ROBLES
Francisco Javier GALLEGO ROJO
Beatriz CLARES NAVEROS
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Agencia Pública Empresarial Sanitaria Hospital De Poniente
Universidad De Granada
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Definitions

  • the present invention is within the field of medicine and pharmacy. It refers to a composition, preferably an aqueous pharmaceutical solution, comprising a water-soluble cellulose-derived polymer and hyaluronic acid, preferably comprising carboxymethyl cellulose and hyaluronic acid. It also refers to the use of said composition, preferably aqueous pharmaceutical solution, in the preparation of a medicament, more specifically, for the treatment of mucosal lesions by endoscopic resection, for example, the resection of polyps and / or tumors, in the mucosa of the gastrointestinal tract.
  • pre-malignant digestive lesions or early neoplastic
  • pre-malignant digestive lesions has undergone a great change mainly caused by the development of new endoscopes and the appearance of new endoscopic instruments.
  • mucosectomy commonly called mucosectomy
  • submucosal endoscopic dissection early neoplastic lesions of the gastrointestinal mucosa are endoscopically resectable, almost entirely, using these minimally invasive techniques.
  • a lifting agent traditionally a physiological saline solution, associated with a dye has been conventionally employed.
  • organic that is commonly injected under the mucosa of the area designated for resection, resulting in an elevation of the lesion that allows to delimit and eliminate damaged tissue.
  • Glyceol® Ultraviolet®
  • Pharmacosal injection solution for gastrointestinal tract mucosal endoscope resection and submucosal dissection endoscope.
  • Drug Des Devel Ther. 2009; 2: 131-8 The use of hypertonic solutions +/- adrenaline and the same mixing sequence have also been described but with Glycerol 10%.
  • the glycerol solution is economical and easy to prepare but its high viscosity and its low-lasting effect can limit its use. Also, from a rheological point of view, it is a fluid with Newtonian characteristics. On the other hand, due to its high viscosity it presents difficulties to inject it at a submucosal level. It can also produce "fumes" that make it difficult to perform the technique.
  • Hyaluronic acid can also be used, but its high cost and viscosity when injecting it can limit its use (Jung YS, Park DI I. "Submucosal injection solutions for mucosal endoscope resection and submucosal endoscope dissection of gastrointestinal neoplasms.” Gastrointest Interv. 2013; 2: 73-77).
  • Hui P et al. They recently reported that AH is more effective than saline for maintaining mucosal elevation (Hui P, Long ZY, Jun HX, Wei W, Yong HJ, Peng LH.
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • Patent application WO 03/074108 describes the use of 0.83% HPMC for submucosal injection in mucosal resection or polypectomy interventions, namely, an in vivo assay is described in which the injection of said solution by means of a needle is performed. of 23G in two groups of animals in which alternative resection area marking procedures have been used, resulting in mean elevation times 36 minutes and 38 minutes respectively.
  • CMC carboxymethyl cellulose
  • EDS endoscopic submucosal dissection
  • compositions for use as an elevating agent in endoscopic treatments comprising a resection of a portion of the gastrointestinal mucosa.
  • Said solution must be inexpensive, readily available, and have an optimum viscosity.
  • An optimum viscosity is that on the one hand it allows it to be easy to inject, allowing the use of standard injection needles (for example, 21G, 23G or 25G), and on the other hand it provides a good elevation of the lesion for a prolonged time (for example, at least 45 minutes, preferably about 60 minutes or more).
  • the duration of the endoscopic treatment will depend on the size of the lesion and the ideal composition will avoid the need for reinjection during the endoscopic procedure due to loss of consistency of the elevation (also known as a bump or lump).
  • said composition must be non-toxic, lacking side effects, such as tissue damage, bleeding and / or inflammation of the injection tissue, thus allowing a safe endoscopic intervention.
  • the ideal composition is one that allows its sterilization without losing its rheological properties.
  • composition preferably an aqueous pharmaceutical solution, of the invention of mechanical-pharmacological effect comprising hyaluronic acid and carboxymethyl cellulose
  • a 10% glycerol solution made in the hospital pharmacy service both solutions comprising further: physiological serum, fructose, adrenaline and methylene blue as a dye.
  • Example 2 A second retrospective study (Example 2) was carried out in 10 patients subject to colonic mucosal endoscopic resection of flat lesions ⁇ 15mm, with an average size of 27 mm.
  • the "habón” generated allowed to separate the mucous layer from the "own” muscularis, being effective during the entire intervention, and no complications were observed during the intervention in any patient.
  • the invention is directed to a composition, preferably an aqueous pharmaceutical solution, comprising:
  • a water-soluble cellulose-derived polymer for example, carboxymethyl cellulose
  • a concentration of 0.005% to 2% in a concentration of 0.005% to 2%.
  • the present invention refers to a process for obtaining a composition
  • a process for obtaining a composition comprising the following steps: a) mixing a gel of a water-soluble cellulose-derived polymer of a viscosity of 3,000 to 5,000 mPa * s in 2% aqueous solution with an aqueous solvent;
  • step b) mixing the solution obtained in step a) with hyaluronic acid; Y
  • step a) optionally, during step a) or after obtaining said composition in a) a dye and / or one or more active ingredients or excipients are incorporated.
  • the present invention relates to a composition obtained or obtainable by a process as described in the second aspect of the invention.
  • said composition is a composition according to the first aspect of the invention obtained by a method according to the second aspect of the invention.
  • the invention relates to the use of the composition (preferably pharmaceutical composition) of the invention as a vehicle for the administration of compounds useful in diagnostic, surgical and / or therapeutic treatment methods.
  • compounds include active ingredients with pharmacological activity as well as radioisotopes or other compounds commonly used for diagnostic purposes.
  • the invention relates to the composition of the invention for use as a medicament.
  • composition of the invention for use, preferably as a lubricant, in the treatment of syndromes or diseases affecting the joints.
  • the invention relates to the composition according to the first and third aspects of the invention, for use in a method of treatment that requires tissue separation, wherein said composition is administered by injection, preferably by endoscopic injection, in one of the tissues to be separated or in a tissue located between them.
  • the invention is directed to a composition (preferably pharmaceutical solution) according to the first or third aspect of the invention, for use in the manufacture of a medicament for the treatment of mucosal lesions comprising resection, typically endoscopic, of a portion of the mucosa.
  • the invention relates to the composition (preferably pharmaceutical solution) according to the first or third aspect of the invention for use in a method for the treatment of lesions in the mucosa where said method comprises the resection, typically endoscopic, of a portion of the mucosa.
  • a method for the treatment of mucosal lesions in a patient comprising the injection of a therapeutically effective amount of said solution for the typically endoscopic resection of a portion of the mucosa.
  • the invention also relates to the composition of the invention for use in the treatment of lesions in the mucosa of the gastrointestinal tract.
  • it refers to the use of the composition of the invention in the manufacture of a medicament for the treatment of lesions in the mucosa of the gastrointestinal tract.
  • it also refers to a method for the treatment of lesions in the mucosa of the gastrointestinal tract, wherein said method comprises the injection, typically endoscopic, of a therapeutically effective amount of said composition.
  • the invention relates to the use of the composition (preferably pharmaceutical solution) of the invention as a solution for submucosal injection or as a lifting agent in endoscopic resection procedures.
  • kits comprising one or more containers containing the composition (preferably pharmaceutical solution) of the invention and, optionally, instructions for the use thereof a method in such a treatment method and as described herein.
  • a method in such a treatment method and as described herein.
  • for use by submucosal injection preferably as a lifting agent in a method of endoscopic resection treatment.
  • Figure 1 Viscosity curve (squares) and flow curve (triangles) of Formulation 1 - Sample M 1502 Glycerol at time 0 (replicated 1).
  • Figure 2. Viscosity curve (squares) and flow curve (triangles) of Formulation 1 - Sample M1502 Glycerol in time 6 months (replicate 1).
  • Figure 6 Viscosity curve (squares) and flow curve (triangles) of Formulation 3 - Sample M1502 Without Adrenaline - refrigerator, on time 6 months (replicated 2).
  • Figure 7. Viscosity curve (squares) and flow curve (triangles) of Formulation 4 - Sample M1502 Without Adrenaline - room temperature, at time 0, (replicated 2).
  • Figure 8. Viscosity curve (squares) and flow curve (triangles) of Formulation 4 - Sample M1502 Without Adrenaline - room temperature, in time 6 months (replicated 1).
  • Figure 9. Viscosity curve (squares) and flow curve (triangles) of Formulation 5 - Sample M1502 With Adrenaline - refrigerator, at time 0 (replicated 2).
  • Figure 10 Viscosity curve (squares) and flow curve (triangles) of Formulation 5 - Sample M1502 With Adrenaline - refrigerator, on time 6 months (replicated 1).
  • Figure 11. Viscosity curve (squares) and flow curve (triangles) of Formulation 6 - Sample M1502 With Adrenaline - room temperature, at time 0 (replicated 2).
  • Figure 12. Viscosity curve (squares) and flow curve (triangles) of Formulation 6 - Sample M1502 With Adrenaline - room temperature, in time 6 months (replicated 1).
  • Figure 14 Transmission and backscattering profiles of Formulation 3 (without adrenaline), in time 30 days, refrigerator.
  • Figure 15. Transmission and backscattering profiles of Formulation 4 (without adrenaline), at time 30 days, room temperature.
  • Figure 16. - Transmission and backscattering profiles of Formulation 5 (with adrenaline), at time 0, refrigerator.
  • Figure 17. Transmission and backscattering profiles of Formulation 5 (with adrenaline), in time 30 days, refrigerator.
  • Figure 18 Transmission profiles and backscattering of Formulation 5 (with adrenaline), in time 90 days, refrigerator.
  • Figure 19 Transmission profiles and backscattering of Formulation 6 (with adrenaline), at time 30 days, room temperature.
  • Figure 20 - Transmission and backscattering profiles of Formulation 6 (with adrenaline), in time 90 days, room temperature.
  • aqueous composition refers to a liquid or semi-solid composition (eg, a solution, suspension or gel) containing water, optionally in combination with other mutually miscible solvents (organic solvents by water soluble, for example), and one or more chemicals dissolved in it.
  • pharmaceutical composition refers to a composition that does not contain agents considered toxic or infectious in a concentration harmful to the subject to which it is administered by the appropriate route of administration.
  • said pharmaceutical composition is sterile.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to the relatively non-toxic organic and inorganic acid addition salts of the compounds as described herein. These salts can be prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds or by reacting separately the purified compound in its free base form with a suitable organic or inorganic acid and isolating the salt thus formed.
  • Representative salts include the salts hydrobromide, hydrochloride, sulfate, bisulfate, nitrate, acetate, oxalate, valerate, oleate, palmitate, stearate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mesylate, glucoheptonate, lactobionate and lauryl sulphonate, and the like.
  • alkali and alkaline earth metals such as sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium and the like
  • non-toxic ammonium, quaternary ammonium, and amine cations including, but not limited to ammonium, tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethylamine, and the like (see, for example, Berge SM, et al, "Pharmaceutical Salts," J.Pharm.Sci., 1977; 66: 1-19 which is incorporated into the present document by reference).
  • terapéuticaally effective amount refers to an amount that is effective, following an individual dose administration to a subject of the composition of the invention.
  • subject refers to a mammalian subject.
  • it is selected from the group consisting of a human being, companion animals, non-domestic farm animals and zoo animals.
  • the subject can be selected from a human being, dog, cat, cow, pig, sheep, horse, bear, and so on.
  • said mammalian subject is a human subject.
  • neoplasia or "neoplastic lesion” as used herein covers dysplasia, precancerous lesions, cancerous lesions, neoplastic cells, tumors, benign tumors, malignant tumors, solid tumors, carcinomas, etc., preferably located on the skin and soft tissues of any part of the body.
  • precancerous lesion includes syndromes represented by abnormal neoplastic growth, including dysplastic syndromes.
  • Non-limiting examples include, in addition to dysplastic syndromes, nevus, polyposis syndromes, intestinal polyps, precancerous lesions of the cervix (i.e. cervical dysplasia), prosthetic dysplasia, bronchial dysplasia, breast, and / or bladder, whether the lesions are clinically identifiable as no.
  • the term "pseudoplastic” as used herein refers to a fluid in which the apparent viscosity or consistency decreases with an increase in shear rate.
  • the decrease in fluid viscosity is not time dependent, and the viscosity of the fluid decreases almost instantaneously by applying pressure at the time when the fluid is injected into the tissue with the endoscopic injection needle but quickly regains its initial viscosity just after pressure release.
  • Pseudoplasticity can be evaluated using the Casson performance value.
  • a higher Casson performance value means that the resting viscosity is higher and, therefore, the elevation can be maintained for a longer period of time without diffusion. Too high a Casson performance value causes a high injection pressure, which affects the handling during injection.
  • the Casson yield value of the pharmaceutical composition of the invention is preferably 0.1 to 100, more preferably 0.5 to 75, and even more preferably 1 to 50.
  • a first aspect of the invention refers to a composition, preferably aqueous, comprising carboxymethylcellulose from 0.005% to 2%, preferably wherein said composition comprises:
  • a water-soluble cellulose-derived polymer for example, carboxymethyl cellulose
  • a concentration of 0.005% to 2% in a concentration of 0.005% to 2%.
  • said composition is an aqueous solution or hydrated gel that can be transparent or cloudy.
  • concentrations are expressed in weight / volume.
  • said (preferably aqueous) composition comprises:
  • viscosity of said composition is 5 to 100 mPa * s, preferably 5 to 50 mPa * s, more preferably 10 to 40 mPa * s.
  • viscosities within the most preferred range are 15 to 30 mPa * s and 20 to 40 mPa * s.
  • hyaluronic acid refers to a polysaccharide that includes at least one constituent unit consisting of a glucuronic acid and N-acetylglucosamine. It also includes pharmaceutically acceptable salts thereof, which are not particularly limited, and include, for example, a sodium salt, a potassium salt, a calcium salt, a zinc salt, a magnesium salt, ammonium salt, ammonium salt alkyl, and the like.
  • hyaluronic acid also includes derivatives thereof such as those described in EP2537867 A1. Preferably, said hyaluronic acid is the sodium salt of hyaluronic acid.
  • the hyaluronic acid can be high or low molecular weight.
  • high molecular weight hyaluronic acid is considered to be chains of said polysaccharide of more than 1,000 kDa, preferably more than 1,500 kDa or 1,800 kDa.
  • low molecular weight hyaluronic acid is usually considered to be one that has a molecular weight of less than 1,000 kDa, preferably less than 800 kDa, more preferably less than 600 kDa, even more preferably less than 300 kDa or less than 250 kDa.
  • the hyaluronic acid of the composition of the present invention is of low molecular weight, preferably having an average molecular weight of 500 to 800 kDa.
  • hyaluronic acid can also be defined by its viscosity.
  • the hyaluronic acid of the composition (preferably pharmaceutical composition) of the present invention is of low viscosity for example, said hyaluronic acid has a 1% aqueous solution viscosity of 100 to 300 mPa * s, preferably 150 to 250 mPa * s.
  • Hyaluronic acid of medium or high viscosity could also be used.
  • the viscosity of a pharmaceutical solution is typically measured by the use of a viscometer.
  • a rotational viscometer also called a spindle
  • Brookfield LV for example using the spindle 3 at 30 rpm
  • Haake VT500 Viscometer A person skilled in the art will know how to adjust the spindle (also called a cylinder or plate) and the rpm depending on the pharmaceutical solution to be analyzed. Be You should consider that the final viscosity of the gel will depend on the characteristics of the starting raw material, its concentration and the temperature.
  • the hyaluronic acid of the composition of the present invention is low molecular weight hyaluronic acid, preferably of very low molecular weight, and of low viscosity.
  • it is sodium hyaluronate (e.g., Uromac®, Nakafarma, ES; Morales et al., The Journal of Urology 1996, 156,45-48).
  • the concentration of hyaluronic acid is from 0.0001% to 0.3%, which includes from 0.001% to 0.1%. and from 0.0001% to 0.09%, preferably from 0.001% -0.012%, more preferably from 0.002% to 0.008%, and even more preferably from 0.003% to 0.006%.
  • Water soluble cellulose derived compounds are well known to one skilled in the art. These include but are not limited to methyl cellulose, ethyl cellulose, methyl ethyl cellulose, ethyl hydroxyethyl cellulose, methyl hydroxyethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, carboxymethylhydroxyethyl cellulose, alkyl cellulose and combinations thereof.
  • the concentration of the water soluble cellulose derived polymer is from 0.01% to 1%, more preferably from 0.1% to 0.5%. In a more preferred embodiment, the concentration of water soluble cellulose-derived polymer is from 0.1% to 0.4%, more preferably from about 0.2% to about 0.3%.
  • the present invention refers, optionally in combination with one or more of the features of the other embodiments of the invention, to a (preferably aqueous) composition
  • a (preferably aqueous) composition comprising:
  • the viscosity of said composition is 5 to 100 mPa * s, more preferably 5 to 50 mPa * s, even more preferably 10 to 40 mPa * s.
  • Said water-soluble cellulose-derived polymer typically has a molecular weight of more than 500 kDa, preferably more than 800 kDa, more preferably about 900 kDa.
  • the carboxymethyl cellulose or CMC is an organic compound, derived from cellulose, composed of carboxymethyl groups linked to some hydroxyl groups, present in polymers of glucopyranoside, and of general formula R n OCH 2 -COOH.
  • the term as used herein also includes pharmaceutically acceptable salts thereof, such as sodium or potassium salts. It is often used as sodium carboxymethyl cellulose, also called sodium carmellose.
  • said carboxymethyl cellulose is sodium carboxymethyl cellulose.
  • the concentration of carboxymethyl cellulose is 0.005% to 2% or 0.005% to 1.9% or from 0.005% to 1, 8% or from 0.005% to 1, 7% or from 0.005% to 1, 6% or from 0.005% to 1.5%.
  • the concentration of carboxymethyl cellulose is from 0.025% to 1.5%, more preferably from 0.01% to 1%, even more preferably from 0.1% to 0.5%.
  • the concentration of carboxymethyl cellulose is less than 2%, 1.9%, 1.8%, 1.7%, 1.6% or 1.5%, preferably less than 1%, more preferably less than 0.5%.
  • the carboxymethyl cellulose concentration is from about 0.3% to about 0.2%.
  • the carboxymethyl cellulose can be of high, medium or low viscosity.
  • the following table defines a CMC solution based on its high, medium or low viscosity, providing viscosity ranges for each of said classifications where said values have been measured in a 2% aqueous solution (for example in water or physiological serum) and at 20 ° C. These conditions were those used in the elaboration of the solution of the example.
  • the viscosity can be expressed in centiPoises (cP).
  • cP centiPoises
  • mPa.s milliPascals-second
  • 1 Pascal 1 Newton xm 2
  • water soluble cellulose-derived polymer for example: carboxymethyl cellulose
  • CMC 1% aqueous solution
  • said carboxymethyl cellulose is sodium carboxymethyl cellulose, has a viscosity greater than 1,000 mPa * s in a 1% aqueous solution and is in said composition at a concentration of 0.2% to 0.3%.
  • composition (preferably pharmaceutical solution) of the invention may further comprise other polysaccharides, preferably having pseudoplastic rheological properties.
  • polysaccharides are hydroxypropyl methylcellulose, xanthan gum, carrageenan, gellan gum, guar gum, locust bean gum, and sacran.
  • combinations thereof can be used.
  • the composition (preferably pharmaceutical solution) of the invention comprises CMC as the only polysaccharide.
  • composition (preferably pharmaceutical solution) of the invention may contain other active ingredients and / or pharmaceutical excipients such as an osmotic pressure regulating agent, a pH regulating agent, a preservative agent, a coloring agent, and one or more active ingredients (for example: a vasoconstrictor or hemostatic agent).
  • active ingredients for example: a vasoconstrictor or hemostatic agent.
  • Said composition is preferably an aqueous composition.
  • aqueous composition comprises water or an aqueous solution.
  • aqueous solutions include:
  • Normal saline solution contains 0.9% sodium chloride or 154 mmol / L.
  • Hypertonic saline solution contains 3% to 5% sodium chloride or 513-855 mmol / L.
  • Hypotonic saline solution it contains 0.45% sodium chloride or 77 mmol / L.
  • Ringer's solution with lactate e.g.,: 102 mmol / L sodium chloride; 28 mmol / L sodium lactate; 4 mmol / L potassium chloride, and 1.5 mmol / L calcium chloride.
  • Plasmalyte-type solution a mixture similar to lactated Ringer, with presence of magnesium ions, acetate and gluconate.
  • Hypertonic Glucose Serum contains 10%, 20%, 40% glucose, with concentrations of 278x2, 278x4, 278x8 mmol / L.
  • Glucosaline Serum typically contains 0.45% sodium chloride and 5% glucose.
  • Albumin solution contains between 5-25% sterile human albumin in water for injection.
  • said aqueous solution comprises physiological serum.
  • the composition (preferably pharmaceutical solution) of the invention further comprises an osmotic pressure regulating agent and / or the pH in a -30%, preferably selected from a sugar, a polyalcohol and a salt and combinations thereof.
  • an osmotic pressure regulating agent and / or the pH in a -30% preferably selected from a sugar, a polyalcohol and a salt and combinations thereof.
  • said regulatory agent is found in a concentration of 10% -20%, preferably 16-18%, more preferably 17.5%.
  • polyalcohols examples include mannitol, xylitol, erythritol, tritol, ribitol, myoinisitol, galactitol, sorbitol, glycerol, derivatives and combinations thereof. Sorbitol, glycerol and combinations thereof being especially preferred.
  • said osmotic pressure regulator and / or pH is a sugar, preferably a monosaccharide and / or a disaccharide.
  • the term disaccharide may include any disaccharide. Examples of disaccharides include lactose, trehalose, sucrose, maltose, isomalt, cellobiose, isosacarose, isotrehalose, sorbose, turanosa, melibiose, gentiobiosa, and mixtures thereof. Preferably, lactose, trehalose, sucrose, and combinations thereof.
  • monosaccharide can include any monosaccharide, such as, for example, mannose, glucose (dextrose), fructose (levulose), galactose, xylose, ribose or any combination thereof.
  • said sugar is a monosaccharide.
  • said sugar is fructose.
  • Said sugar may also be a polysaccharide, for example inulin which is constituted by fructose units.
  • Said sugar e.g., fructose
  • Said salt is preferably sodium chloride, although other salts such as potassium chloride, sodium citrate, magnesium sulfate, calcium chloride, sodium hypochlorite, sodium nitrate, mercury sulphide, sodium chromate and magnesium dioxide, as well as Phosphate and calcium salts can also be used.
  • the composition (preferably pharmaceutical solution) of the invention comprises a saline solution, preferably physiological serum (0.9% NaCl).
  • said composition (preferably pharmaceutical solution) has an osmolarity of 500-3,000 mOs / L, preferably 1,500-2,500 mOs / L, more preferably 1,700 mOs / L.
  • pH regulating agents examples include Tris-HCI buffer, acetate buffer, citrate buffer and phosphate buffer or combinations thereof.
  • acetate buffer may refer to a buffer system comprising an organic acid and (acetic acid, citric acid and phosphoric acid, respectively) and a salt thereof. Each of them can be added in a sufficient quantity.
  • the pH of the composition according to the present invention is in the range of 3 to 8, preferably in the range of 4 to 7, more preferably between 5 and 6.
  • composition (preferably pharmaceutical solution) of the invention may further comprise a colorant, preferably water-soluble, such as indigo carmine, methylene blue, tartracin, erythrosine and quinoline yellow, more preferably indigo carmine or methylene blue.
  • a colorant preferably water-soluble, such as indigo carmine, methylene blue, tartracin, erythrosine and quinoline yellow, more preferably indigo carmine or methylene blue.
  • a diluted dye is usually used. The dye stains the mucosa and makes it easy to assess the depth of the lesion, and to delimit exactly the edges (Larghi A, Waxman I. "State of the art on mucosal endoscope resection and submucosal dissection endoscope", Gastrointestinal Erying Clin North Am. 2007; 17: 441-69).
  • composition (preferably pharmaceutical solution) of the invention may further comprise one or more active ingredients.
  • Said active ingredient can be for example a vasoconstrictor agent.
  • epinephrine also called adrenaline
  • Alternative vasoconstrictor agents that can be used alone or in combination with epinephrine include but are not limited to norepinephrine, caffeine, theophylline, and phenylephrine. Each of them can be added in its proper amount to control bleeding during resection of the lesion.
  • said vasoconstrictor agent is epinephrine in a concentration of 0.000025-0.5%, preferably 0.00025-0.05%, more preferably 0.001-0.01%, even more preferably 0.005%.
  • active ingredients that can be used in the composition of the invention include but are not limited to inulin (anti-inflammatory / antibacterial) for example in a concentration of 0.1 to 50%; Citric acid (antioxidant / coagulant / correct pH) for example in a concentration of 0.1 to 20%; zinc (healing / antioxidant) for example in a concentration of 0.1 to 20%; amino acids such as glutamine, alanine and / or arginine (immunomodulatory amino acids that favor the healing process) for example in a concentration of 0.1 to 20%.
  • the composition (preferably pharmaceutical solution) of the present invention is essentially free of one or more preservatives, such as benzyl alcohol, phenol, m-cresol, chlorobutanol and benzalkonium chloride.
  • a preservative can be included in the formulation, particularly when the formulation is a multi-dose formulation.
  • the preservative concentration may be in the range of about 0.1% to about 2%, more preferably from about 0.5% to about 1%.
  • the composition (preferably pharmaceutical solution) of the invention optionally in combination with one or more of the features of the other embodiments of the invention, comprises or consists of:
  • Hyaluronic acid from 0.0001% to 5% (preferably, from 0.0001% to 0.09%)
  • a dye (0.01-0.1 ml, preferably 0.05 ml, of a 0.1 to 5% solution), wherein said hyaluronic acid is preferably of low molecular weight and low viscosity and / or the Carboxymethylcellulose is high viscosity.
  • composition (preferably pharmaceutical solution) of the invention optionally in combination with one or more of the features of the other embodiments of the invention, comprises or consists of:
  • a dye (0.01-0, 1 ml, preferably 0.05 ml, solution of 0.1 to 5%).
  • composition of the invention further comprises citric acid in a concentration of 0.5% to 3% (eg, 1%), Zinc in a concentration of 0.5% to 3% (eg, 2%), Glutamine and Alanine (eg, Dipeptiven ® ) in a concentration of 2% to 10% (eg, 5%) and polyethylene glycol (eg, PEG400) in a concentration of 0.5% to 3% (eg, 1%).
  • citric acid in a concentration of 0.5% to 3% (eg, 1%)
  • Zinc in a concentration of 0.5% to 3% (eg, 2%)
  • Glutamine and Alanine eg, Dipeptiven ®
  • polyethylene glycol eg, PEG400
  • Hyaluronic Acid 0.003% 0.2% to 0.3% sodium carboxymethylcellulose
  • Glutamine and Alanine (Dipeptiven®) 5%
  • Glutamine and Alanine (Dipeptiven®) 5%
  • the composition (preferably pharmaceutical solution) of the invention is preferably a sterile composition (preferably solution).
  • a product can be considered sterile when the probability of survival of any microorganism is less than 10 "6.
  • sterilization of pharmaceutical compositions can be classified generically in physical and chemical sterilization methods Among the physical agents we find heat sterilization techniques, which can be dry or wet, ultraviolet or ionizing radiation and sterilizing filtration systems. typically to the use of liquid or gaseous antiseptics (eg, ozone)
  • the sterilizing agent is preferably a physical agent.
  • said composition (preferably solution) is obtained by a method comprising a sterilizing filtration step with a filter between 0.2 ⁇ - 1 ⁇ , preferably 0.45 ⁇ .
  • a filter for example, a filter of 0.45 ⁇ antibacterial air resistant to pressure
  • the membrane material can be acrylic copolymer on a nylon support.
  • said composition / solution is obtained by a method comprising a wet heat sterilization step.
  • a method comprising a wet heat sterilization step.
  • Existing methodologies can be classified according to the temperature used:> 100 ° C (e.g., steam under pressure (autoclave); about 100 ° C (fluent steam) or less than 100 ° C (tindalization).
  • said wet heat sterilization method uses a temperature equal to or less than 100 ° C, preferably the sterilization step is by tinting.Not subjecting the composition of the invention to temperatures greater than 100 ° C, prevents a loss of viscosity of the solution, since heat at high temperatures typically decreases the viscosity of a solution with pseudoplastic characteristics.
  • the present invention refers to a process for obtaining a composition comprising the following steps:
  • step b) mixing the solution obtained in step a) with hyaluronic acid; Y
  • step a) optionally, during step a) or after obtaining said composition in a) a dye and / or one or more active ingredients or excipients are incorporated.
  • said mixing process is carried out until a composition with a viscosity of 5 to 100 mPa * s, more preferably 5 to 50 mPa * s, even more preferably 10 to 40 mPa * s, is achieved.
  • the concentration of said water-soluble cellulose-derived polymer in the composition according to the second aspect of the invention is from 0.005% to 2%; and the concentration of hyaluronic acid is 0.0001% to 0.5%.
  • the concentration of said water-soluble cellulose-derived polymer is from 0.005% to 0.4%; and the concentration of hyaluronic acid is from 0.0001% to 0.09%.
  • Said mixing procedure in a) and b) is generally carried out under constant stirring of 200 rpm at 500 rpm (preferably about 300 rpm) and at constant heat at a temperature of 45 ° C to 55 ° C (preferably about 50 ° C) .
  • aqueous solvent used in step a) other excipients and / or active ingredients have been previously dissolved as described in other aspects of the invention, preferably an osmotic pressure regulating agent has been dissolved and / or the pH, more preferably fructose or inulin.
  • Said gel of a water-soluble cellulose-derived polymer of a viscosity of 3,000 to 5,000 mPa * s in 2% solution can be prepared, for example, by a process comprising:
  • said stirring process is carried out between 3 and 6 hours, preferably about 5 hours.
  • Said water soluble cellulose derived polymer is preferably carboxymethyl cellulose.
  • said aqueous solvent is preferably physiological serum.
  • Said process for obtaining a pharmaceutical composition of the invention may further comprise a sterilization step. Possible sterilization methods have been described above.
  • said sterilization step is carried out by filtration with a filter between 0.2 ⁇ m and 1 ⁇ m, preferably 0.45 ⁇ .
  • said sterilization step sterilization is carried out by heat sterilization, preferably by tindalization.
  • Said method may comprise an additional aseptic filling stage of the container (for example: a syringe) containing the composition of the invention.
  • the present invention relates to a composition obtained or obtainable by a process as described in the second aspect of the invention.
  • said composition is a composition according to the first aspect of the invention obtained by a method according to the second aspect.
  • composition of the present invention is preferably a pharmaceutical composition.
  • Said pharmaceutical composition is formulated to be compatible with the selected route of administration. Methods for carrying out said administration are known to a person skilled in the art. These include, for example, parenteral injections (preferably except the intravascular route) such as subcutaneously, intraarticularly, mucosa, submucosa.
  • parenteral injections preferably except the intravascular route
  • mucosa preferably except the intravascular route
  • submucosa preferably a pharmaceutically
  • the oral, nasal, ophthalmic, rectal or topical route is also contemplated.
  • controlled, delayed or sustained release formulations In a particular embodiment, said formulation is for submucosal injection.
  • the invention relates to the composition of the invention for use as a medicament.
  • the invention relates to the use of the composition (preferably pharmaceutical composition) of the invention as a vehicle for the administration of compounds useful in diagnostic, surgical and / or therapeutic treatment methods.
  • compounds include active ingredients with pharmacological activity as well as radioisotopes or other compounds commonly used for diagnostic purposes.
  • composition of the invention for use, preferably as a lubricant, in the treatment of syndromes or diseases affecting the joints.
  • the invention relates to the composition according to the first and third aspects of the invention, for use in a method of treatment that requires tissue separation, wherein said composition is administered by injection, preferably by endoscopic injection, in one of the tissues to be separated or in a tissue located between them.
  • the invention refers to a composition (preferably aqueous) comprising: - a water soluble cellulose derived polymer in a concentration of 0.005% to 0.4%; Y
  • - hyaluronic acid in a concentration of 0.0001% to 0.3%; for use in a treatment method that requires the separation of different layers of tissue, where said composition is administered by injection, preferably by endoscopic injection, in one of the tissues to be separated or in a tissue located between them.
  • the invention is directed to the use of a composition (preferably pharmaceutical solution) according to the first or third aspect of the invention, in the manufacture of a medicament for the treatment of lesions in the mucosa comprising the resection of a portion of the mucosa, preferably of the mucosa of the gastrointestinal tract.
  • a composition preferably pharmaceutical solution
  • the invention relates to the composition (preferably pharmaceutical solution) according to the first or third aspect of the invention for use in a method for the treatment of mucosal lesions wherein said method comprises resection of a portion of the mucosa
  • a method for the treatment of mucosal lesions in a patient wherein said method comprises the injection, typically endoscopic, of a therapeutically effective amount of said composition (preferably solution) for the resection of a portion. of the mucosa.
  • the invention also relates to the composition of the invention for use in the treatment of lesions in the mucosa of the gastrointestinal tract.
  • it refers to the use of the composition of the invention in the manufacture of a medicament for the treatment of lesions in the mucosa of the gastrointestinal tract.
  • it also refers to a method for the treatment of lesions in the mucosa of the gastrointestinal tract, wherein said method comprises the injection, typically endoscopic, of a therapeutically effective amount of said composition.
  • said (preferably aqueous) composition comprises:
  • aqueous composition in a concentration of 0.0001% to 0.3%.
  • Said aqueous composition, preferred features and particular embodiments thereof, as well as the method of obtaining it have been described in previous aspects of the invention.
  • the invention also relates to the use of the composition (preferably pharmaceutical solution) of the invention as a composition (preferably solution) for submucosal injection or as a lifting agent in a treatment method (eg, surgical treatment method) of endoscopic resection.
  • a treatment method eg, surgical treatment method
  • composition according to the present invention is especially suitable for use in mucosal resection.
  • resection typically comprises endoscopic resection of lesions or damaged tissue in the mucous layer, such as neoplastic lesions (e.g., early stage tumors) or pre-neoplastic (e.g. polyps).
  • neoplastic lesions e.g., early stage tumors
  • pre-neoplastic e.g. polyps
  • endoscopic mucosal resection techniques include submucosal endoscopic resection (EMR) or mucosectomy, submucosal endoscopic dissection (ESD), laparoscopic mucosal resection, uteroscopic mucosal resection, transurethral resection of bladder tumor and laser mucosectomy.
  • EMR submucosal endoscopic resection
  • ESD submucosal endoscopic dissection
  • laparoscopic mucosal resection laparoscopic mucosal resection
  • uteroscopic mucosal resection transurethral resection of bladder tumor and laser mucosectomy.
  • the composition according to the present invention can be used for any of these mucosal resection techniques.
  • said endoscopic resection is selected from the group consisting of a mucosectomy and a submucosal endoscopic dissection.
  • mucosectomy is usually performed when the lesion is ⁇ 20-30 mm
  • submucosal endoscopic dissection is generally performed for larger lesions (up to 6-7 cm)
  • ESD submucosal dissection endoscope
  • EMR-P mucosal endoscopic resection after circumferential precutting
  • the mucosectomy comprises delimiting the area of the mucosa to be resected (lesion boundaries), injecting a composition (preferably solution), preferably sterile, into the submucosa, typically by using a syringe to which a injection needle Said composition / solution elevates the area to be removed and separates it from the rest of the layers of the gastrointestinal tract so as not to generate more damage than strictly necessary.
  • a composition preferably solution
  • preferably sterile elevates the area to be removed and separates it from the rest of the layers of the gastrointestinal tract so as not to generate more damage than strictly necessary.
  • the volume to infiltrate is variable depending on the size of the lesion.
  • a critical stage is the identification of the edges of the lesion before removing it.
  • > 90% of mucous lesions are completely resected (in one or several sessions).
  • sub-mucosal endoscopic dissection consists of a block resection of a large tumor surface, usually colon-rectal.
  • a composition / solution is injected, which elevates the lesion, at the level of the sub-mucosa.
  • the mucosa adjacent to the lesion is incised with an adequate margin before the incision of the sub-mucosal layer.
  • a total or partial incision of the circumferential mucosa is initially made in accordance with the established protocol and characteristics of the lesion (B.-H.
  • composition according to the present invention is preferably applied by injection into the mucosa or surrounding tissue, such as the submucosa, mucosa, or epithelium. Among them, administration by submucosal injection is preferred.
  • Examples parts of the organism where the composition according to the present invention can be applied include the digestive mucosa in organs such as the esophagus, stomach, duodenum, bile duct, small intestine, large intestine, colon, rectum and also the mucosa of respiratory organs (eg, lungs), or mucosa of genitourinary organs (eg urinary bladder, urethra, vagina and uterus.
  • organs such as the esophagus, stomach, duodenum, bile duct, small intestine, large intestine, colon, rectum and also the mucosa of respiratory organs (eg, lungs), or mucosa of genitourinary organs (eg urinary bladder, urethra, vagina and uterus.
  • the mucosa of the upper digestive tract from the esophagus to the stomach or the duodenum
  • the mucosa of the lower digestive tract the small intestine, jejunum, ileum lower than the duodenum
  • large intestine colon, rectum
  • such treatment comprises injection of the composition (preferably pharmaceutical solution) of the invention in the submucosa layer.
  • the injection site is the submucosa of an organ of the digestive tract, also referred to herein as a gastrointestinal tract.
  • the composition (preferably pharmaceutical solution) of the invention can be used in combination with a direct inhibitor of smooth muscle peristalsis and locally sprayed inside the digestive tract through a spray or forceps during endoscope, for example, digestive tract surgery by laparotomy, endoscopic surgery, endoscopic examination of the digestive tract or other medical practice in which peristalsis of the digestive tract needs to be suppressed.
  • the composition (preferably solution) of the invention can be used with different devices for endoscopic resection. Normally, oval morphology polypectomy handles, multifilament of varying sizes (between 30 and 10 mm) are used.
  • composition preferably pharmaceutical solution
  • injection of the composition (preferably pharmaceutical solution) of the invention is generally carried out by means of an endoscopic injection needle.
  • composition of the invention is administered by endoscopic injection into the submucosal layer of an organ of the gastrointestinal tract.
  • the diameter of the endoscopic injection needle (G) is standardized in terms of the outer diameter of the needle, and a larger gauge number means a smaller outer diameter of the needle.
  • the caliber number of an endoscopic injection needle to be used with the pharmaceutical solution of the invention is selected depending on the site of the surgery, but is generally 21 to 25 G, preferably 23G. Even when they have the same gauge number, endoscopic injection needles produced by different manufacturers can have different inside diameter. In general it is preferred to use a needle with a diameter as small as possible, and needles with a size smaller than 25G such as 25sG, 26, 26sG, 27G, 28G, 29G, 30G, 31 G, 32G, or 33G can also be used.
  • the size of the needle to be used will be chosen according to the viscosity characteristics of the composition and the apparatus used to administer it.
  • the composition (preferably pharmaceutical solution) of the invention can be injected by an operator, preferably without difficulty, even when an endoscopic injection needle having a diameter of 23 G or greater numbering is used.
  • the effective tube length of an endoscopic injection needle is 1,000 mm or more, preferably 1,500 to 2,500 mm.
  • the injection pressure of a solution for submucosal injection can be measured, for example, using a 5 or 10 ml plastic luer-lock syringe that is filled with a measurement solution.
  • An endoscopic injection needle with a diameter of 23G and an effective tube length of 1,600 mm that is connected to the syringe can be used.
  • the syringe is fixed to a texture analyzer (EZ Test 500N manufactured by Shimadzu Corporation), and the syringe piston is pushed at a constant speed of 100 mm / min.
  • the force required to discharge the measurement solution into the syringe through the tip of the endoscopic injection needle is measured at 25 ° C and defined as the injection pressure. If the injection pressure is 14 kgf or more, the measurement solution is discharged through the tip of the endoscopic injection needle but there are losses around the syringe piston, in addition the syringe piston does not move even pushing with the hand instead of with the texture analyzer.
  • the injection pressure of the composition (preferably pharmaceutical solution) of the invention is preferably from 0.1 to 12 kgf, more preferably from 0.25 to 10 kgf, even more preferably from 0.5 to 10 kgf, especially from 1.0 to 7 kgf.
  • the retention time of the composition is at least 30 minutes, preferably at least 45 minutes, for example between 30 minutes and 1 hour. More preferably, the retention time of the composition / solution is 60 or more minutes. Preferably, once the retention time is over, the complete resorption of the solution progressively occurs.
  • the retention time of the composition / solution is defined as the period of time in which a protuberance or hub of sufficient height is maintained that allows the endoscopist to distinguish the boundaries of the lesion and remove it.
  • the average height of the protuberance at the retention time is at least 3 mm, preferably 4 mm or more, for example between 4 mm and 10 mm, between 5 mm and 8 mm or between 6 and 7 mm.
  • Said protuberance generally amounts to 20% to 40%, preferably 30% to 35% of the cavity of the organ in which the mucous resection is performed.
  • composition according to the present invention can be loaded and stored in a container.
  • a kit comprising a container containing the composition (preferably pharmaceutical solution) of the invention. and, optionally, instructions for the use thereof as a composition (preferably solution) for use in a treatment method as described in previous aspects of the invention.
  • a composition preferably solution
  • for use by submucosal injection in an endoscopic resection treatment method for use by submucosal injection in an endoscopic resection treatment method.
  • the containers in which the pharmaceutical composition is supplied can be any conventional container that can maintain the pharmaceutical formulation of the invention, such as a syringe, preferably luer-lock syringes, for example between 10 to 50 ml, a vial or a vial .
  • the present invention may provide an assembly comprising one or more containers containing the composition of the invention and an endoscopic injection needle.
  • said kit may contain one or more endoscopic injection needles pre-loaded with the composition of the invention.
  • any embodiment discussed herein may be implemented with respect to any composition, pharmaceutical composition, kit, medical use, treatment procedure, and / or method of manufacturing a medicament of the invention, and vice versa.
  • the particular embodiments described herein are shown by way of illustration and not as limitations of the invention. The main characteristic features of the present invention can be used in various embodiments without departing from the scope of the invention. Those skilled in the art will recognize, or will be able to determine using no more than routine experimentation, numerous equivalents to the specific procedures described herein. These equivalents are considered to be within the scope of the present invention and are contemplated by the claims.
  • the words “understand” (and any way of understanding, such as “understand” and “understand”), “have” (and any way of having, such as “have” and “has”), “include” (and any way of including, such as “include” and “include”) or “contain” (and any way of containing, such as “contains “and” contain ”) are inclusive or open and do not exclude additional elements or stages of the procedure.
  • the term “consisting essentially of” limits the scope of a claim to the specified materials or stages and those that do not materially affect the basic (s) and novel (s) feature (s). s) of the claimed invention.
  • the term “consisting of” excludes any element, step or ingredient not specified in the claim except, for example, impurities usually associated with the element or limitation.
  • A, B, C or combinations thereof refers to all permutations and combinations of the enumerated points preceding the term.
  • A, B, C or combinations thereof is intended to include at least one of: A, B, C, AB, AC, BC or ABC, and if the order is important in a particular context, also BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC or CAB.
  • combinations containing repetitions of one or more points or terms such as BBB, AAA, AB, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABABB, and so on, are expressly included.
  • the person skilled in the art will understand that there is typically no limit on the number of points or terms in any combination, unless it is evident otherwise from the context.
  • approximation words such as, without limitation, "about”, “about”, “approximately” refer to a condition that, when modified as such, is understood to be not necessarily absolute or perfect It would be considered close enough for those skilled in the art to ensure the designation of the condition as present.
  • the extent to which the description can vary will depend on how large a change can be instituted and a person skilled in the art still recognizes that the modified characteristic trait still has the required characteristics and capabilities of the unmodified characteristic trait.
  • a numerical value in this document that is modified by an approximation word such as "approximately” may vary from the value set by ⁇ 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12 or 15%. Preferably said variation is 0%.
  • AH Low density hyaluronic
  • CMC sodium carboxymethylcellulose
  • the solution was conditioned in syringes of BD Plastipak TM luer-lock syringe 50 mL and stored between 2-8 ° C until use.
  • Both solutions were prepared under sterile conditions in Horizontal Laminar Flow Cabin and filtered into the horizontal laminar flow cabinet with a sterilizing mini spike plus v® filter (Braun).
  • samples of both solutions were cultured at days 0, 7, 15, 30 days from their preparation.
  • the solution was administered with 10 mL Luer-lock syringe B / BRAUN Omnifix R syringes, which were coupled to a 200 to 240 cm long catheter with a 23-gauge endoscopic injection needle.
  • the minimum working channel required for this material is 2.0-2.8mm (Interject TM Contrast - Injection Therapy Needle Catheter - Boston Scientific).
  • Example 2 Efficacy and safety study: retrospective study of the composition of the invention in 10 additional patients
  • CMC Carboxymethylcellulose
  • CFLH Horizontal Laminar Flow Cabin
  • the study solution was prepared under sterile conditions in Horizontal Laminar Flow Cabin and was filtered inside the horizontal laminar flow cabinet with a sterilizing mini spike plus v ® filter (Braun).
  • the solution was administered with 10 ml Luer-lock syringe B / BRAUN Omnifix® syringes, which were coupled to a 200 to 240 cm long catheter with a 23-gauge endoscopic injection needle.
  • the minimum working channel required for this material is 2.0-2.8mm (InterjectTM Contrast - Injection Therapy Needle Catheter - Boston Scientific).
  • the 10 patients in the study (90% male, 63.5 years old) had an average of 3 colonic lesions (range: 1-5), with an average size of 27 mm (range: 15-50 mm), with a total of 24 mL of mucosectomy solution per patient. It was not necessary to re-inject any patient for loss of consistency of the "habon”. The solution remained in the intestinal submucosa for an average of 72 minutes. After the mucosectomies performed, we observed several cases in which the intervention lasted up to 90 minutes (3 patients) and in which the "habon" generated, to separate the mucous layer from the "own” muscularis, was effective throughout the intervention, not observing complications during the intervention in any patient.
  • Viscosity and osmolarity are key to the efficacy and safety of the solution, as the study we present demonstrates.
  • the solution was completely reabsorbed without causing security problems.
  • AH low viscosity but it is also possible to use AH of medium-high viscosity.
  • the pharmaceutical composition of the invention used in Endoscopic Resection Colonic mucosa in large lesions, remains in the intestinal submucosa for more than 60 minutes, in some cases up to 90 minutes. This fact allowed in all cases to perform an effective and safe intervention in the removal of large intestinal polyps due to the greater permanence of the compound at the intestinal level compared to standard treatments, using a smaller amount of product.
  • Example 3 Characterization and stability study of the solution of the invention: comparison with 10% glycerol solution and 0.2% hyaluronic acid solution
  • the pH determination of the prepared formulations was performed with a pH-meter Crison micropH 200, Model 2000.
  • the pH was determined at different times. A significant variation of the pH over a suitable value for the mucosectomy gels could indicate a degradation of the solution or an erroneous elaboration.
  • the rheological characterization of the formulations was performed at 25 ° C using a HAAKE Rheostress 1 rotational rheometer (Thermo Fisher Scientific, Düsseldorf, Germany) with a parallel plate geometry configuration, with a fixed bottom plate and a mobile top plate (Haake PP60 Ti, 6 cm in diameter). Different spaces between plates were tested until a separation of 0.1 mm was selected.
  • the device consists of the following elements: Haake VT500 viscometer and thermostatic bath with water recirculation system (Haake C25P).
  • the Rheometer is connected to a computer equipped with HAAKE RheoWin ® Job Manager V. 3.3 software to carry out the test and RheoWin ® Data Manager V 3.3 (Thermo Electron Corporation, Düsseldorf, Germany) to carry out the data analysis obtained.
  • Viscosity values at 100 s -1 were determined at 0 and t 180 days for samples stored at 4 and 25 ° C in triplicate.
  • the stability study was carried out in parallel to that of characterization, in order to analyze the variations in pH, viscosity, rheological behavior and appearance, since they may be related to the structural changes that may occur within the formulations.
  • Each master formula was prepared in sufficient quantity and stored in aliquots in topaz vials at different temperatures: 4 ° C and 25 ° C.
  • Formulation 3 NO adrenaline in a refrigerator 5.29.
  • Formulation 4 WITHOUT adrenaline at room 5.99.
  • Formulation 5 WITH adrenaline in a refrigerator 5.84.
  • the results obtained show a slightly acidic pH.
  • the pH values in all formulations are between 5-6. This range corresponds to the processing pH. There are no significant variations in the pH value based on the composition or time elapsed in the study. This fact will influence the rheological stability of the formulations since an increase in pH would increase the viscosity of the systems with sodium carboxymethylcellulose (Voigt and Bornschein, 1982).
  • Table 1 presents the average viscosity values (mPa-s) of the samples at 100 s "1 , at time 0 and after 6 months.
  • samples that combine carboxymethyl cellulose with hyaluronic acid have a much higher viscosity (about ten times higher) than the rest (samples with glycerol or samples with hyaluronic acid). This is due to viscous synergism which has its origin in the interaction between the components of a system, so that the viscosity of the latter turns out to be greater than the sum of the viscosities of the components separately.
  • adrenaline does not significantly affect the viscosity value.
  • viscosity In addition to temperature, viscosity can be greatly affected by variables such as the strain rate and pressure gradient, among others, being the most important.
  • the variation that the samples undergo with the velocity gradient allows to classify the different types of fluids that can be found from the rheological point of view.
  • the rheological characterization served not only to evaluate the stability of the formulations but also to know the flow behavior of the final system.
  • the behavior of the formulations is one of the essential criteria in the development of sanitary products, since it intervenes in the functional properties of the final product during administration (mechanical behavior), quality control, the design of basic operations such as pumping, mixing , packaging, storage and physical stability.
  • Figures 1 to 12 show the viscosity (square) and flow (triangles) curves of the mucosectomy formulations studied.
  • the Fluidity Curve the shear stress is plotted against the strain rate ( ⁇ vs D), while the Viscosity Curve represents the viscosity as a function of the strain rate ( ⁇ vs D).
  • formulation 1 at 6 months
  • formulation 2 at time 0 and 6 months
  • the flow curve is a straight line that begins at the origin, that is, there is a relationship linear between shear stress and strain rate.
  • the viscosity curve it is observed in the viscosity curve that the viscosity is constant for any strain rate applied. This behavior is maintained throughout the study time, 6 months, in the formulation made with hyaluronic acid.
  • this behavior varies over time, showing a plastic flow at time 0.
  • this type of fluid behaves like a solid until it exceeds a minimum shear stress (effort threshold) and from that value it behaves like a liquid.
  • effort threshold minimum shear stress
  • the viscosity tends to decrease as the shear rate increases. This behavior is typical of pseudoplastic fluids.
  • formulations made with carboxymethylcellulose in combination with hyaluronic acid have a high viscosity at rest that can reach values close to 35 or 16 mPa.s, at 4 ° C and 25 ° C, respectively.
  • Technologically suitable if sedimentation is to be avoided since it would make it difficult for particles of other active ingredients and / or pharmaceutical excipients such as an osmotic pressure regulating agent, pH regulating agent, a coloring agent, and a vasoconstrictor agent or hemostatic be added.
  • the high viscosity will provide an ideal hub or protuberance to precisely eliminate the lesion.
  • Thixotropy is a property associated with the construction and breakage of structures under an effort.
  • Thixotropic fluids are characterized by a change in their internal structure when applying an effort. The breakage of the chains that form its molecules occurs, the viscosity decreases when a force is applied, and after a rest time it increases again, when said force ceases due to the reconstruction of its structures; This means that they exhibit a viscosity-time relationship.
  • the area of the hysteresis cycle can be considered as an estimate of the degree of thixotropy; and it is generally admitted that the greater the area of the hysteresis cycle, it will have stronger thixotropic properties and therefore a slower recovery of its structure.
  • ⁇ is the shear stress
  • a is the velocity of deformation of the fluid (1 / s)
  • T 0 is the threshold stress required for the flow to be set in motion (Pa)
  • n the flow rate
  • the equipment has an optical head with an infrared light source and two detectors (T and BS) that cover the entire height of the sample inside the glass cell.
  • T transmission
  • BS Reflection
  • profiles were obtained that allowed us to characterize the sample and detect processes such as Sedimentation, Flocculation, Coalescence, Separation of phases, Flotation, etc.
  • this technique allows the detection of changes in size or location within the samples and allows the evaluation of physical stability, avoiding dilution of the formulation.
  • Another important advantage is the ability to detect destabilization phenomena long before the human eye and it is considered a device that predicts long-term stability, being able to detect the destabilization of the formula before the classical stability methods.
  • the tests were performed at 25 ° C and the sampling included 0.30 days and 90 days.
  • Figures 13 to 20 show the transmission and backscattering profiles of the formulations tested.
  • the reflection signal increases over time, in the lower part of the vial.
  • the sample undergoes a creaming phenomenon, an increase occurs in the upper part of the vial. If the destabilization process occurs through aggregation, the backscattering increases in time throughout the entire vial.
  • the transmission signal shows a deviation ⁇ ⁇ 2%, it can be considered that there will be no significant differences in droplet size. Variations of 10% indicate instability of the formulations.
  • the superposition of the transmission signal and / or reflection from hours 0 to 24 shows the stability of the formulations, indicating the absence of destabilization processes. This pattern is repeated over time and regardless of the presence of adrenaline or depending on the storage temperature. Therefore it could be concluded that the formulations constitute homogeneous dispersions.

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Abstract

La presente invención se refiere a una composición, preferiblemente una solución farmacéutica acuosa, que comprende un polímero derivado de celulosa soluble en agua y ácido hialurónico, preferiblemente que comprende carboximetilcelulosa y ácido hialurónico. Más específicamente, hace referencia a una composición, preferiblemente una solución farmacéutica acuosa, que comprende ácido hialurónico 0,0001%-5% y carboximetilcelulosa 0,005%-2%. Asimismo, hace referencia al uso de dicha composición, preferiblemente solución farmacéutica acuosa, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de lesiones mucosas mediante resección endoscópica, por ejemplo, la resección de pólipos y/o tumores de la mucosa gastrointestinal.

Description

COMPOSICIÓN PARA SU USO EN EL TRATAMIENTO DE LESIONES EN LA MUCOSA MEDIANTE RESECCIÓN ENDOSCÓPICA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se encuentra dentro del campo de la medicina y farmacia. Se refiere a una composición, preferiblemente una solución farmacéutica acuosa, que comprende un polímero derivado de celulosa soluble en agua y ácido hialurónico, preferiblemente que comprende carboximetilcelulosa y ácido hialurónico. Asimismo, hace referencia al uso de dicha composición, preferiblemente solución farmacéutica acuosa, en la elaboración de un medicamento, más específicamente, para el tratamiento de lesiones en la mucosa mediante resección endoscópica, por ejemplo, la resección de pólipos y/o tumores, en la mucosa del tracto gastrointestinal.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
El tratamiento de las lesiones digestivas pre-malignas (o neoplásicas precoces) ha experimentado un gran cambio propiciado principalmente por el desarrollo de nuevos endoscopios y la aparición de nuevo instrumental endoscópico. Con el desarrollo de la resección endoscópica submucosa (comúnmente denominada mucosectomía) y la disección endoscópica submucosa, las lesiones neoplásicas precoces de la mucosa gastrointestinal son resecables endoscópicamente, prácticamente en su totalidad, mediante estas técnicas mínimamente invasivas.
Europa, América, China, India y Japón son las zonas con mayor prevalencia de tumores gastrointestinales, potencialmente resecables (Pavithran K, et al., "Gastric Cáncer in India". Gastric Cáncer. 2002;5: 240-3). Generalmente, se acepta el uso de esta técnica como una opción de tratamiento para los casos de tumores tempranos donde la probabilidad de metástasis ganglionares es baja. Debido a que la mucosectomía se trata de una técnica mínimamente invasiva, bajo coste comparativamente con la cirugía convencional, y que consigue curar la lesión, la resección endoscópica (tanto la mucosectomía como la disección submucosa) está tomando un gran protagonismo en estos países (Ono H, et al., "Endoscopio mucosal resection for treatment of early gastric cáncer" Gut. 2001 ;2(48):225-9). En Occidente la técnica más popular es la mucosectomía, más sencilla y segura, y de menor duración, que la disección endoscópica submucosa (más desarrollada en países asiáticos como Japón).
Con el fin de mejorar la eficiencia de la resección, así como la facilidad y la seguridad de las operaciones de resección endoscópica submucosa, convencionalmente se ha empleado un agente de elevación, tradicionalmente una solución salina fisiológica, asociado a un colorante orgánico que se inyecta comúnmente bajo la mucosa de la zona designada para la resección, resultando en una elevación de la lesión que permite delimitar y eliminar el tejido dañado.
Sin embargo, hay factores limitantes en la resección endoscópica como el no disponer de un agente de elevación o solución de inyección submucosa ideal. En ocasiones, es difícil eliminar con precisión el área de la lesión usando agentes convencionales debido entre otros factores a un grado de protuberancia bajo, y en especial al hecho de que el agente elevador difunde inmediatamente después de la inyección hacia el tejido periférico, causando con ello la desaparición de la protuberancia o habón antes de que termine el proceso de resección lo que obliga al cirujano a repetir la inyección de agente de elevación.
Uno de los escasos productos disponibles comercialmente para su uso como solución para inyección submucosa es el Glyceol® (Uraoka T, et al., "Submucosal injection solution for gastrointestinal tract endoscopio mucosal resection and endoscopio submucosal dissection". Drug Des Devel Ther. 2009;2:131-8). Se ha descrito también el uso de soluciones hipertónicas +/- adrenalina y la misma secuencia de mezcla pero con Glicerol 10%. La solución de glicerol es económica y fácil de preparar pero su alta viscosidad y su efecto poco duradero pueden limitar su utilización. Asimismo, desde un punto de vista reológico, es un fluido con características newtonianas. Por otro lado, debido a su alta viscosidad presenta dificultades para inyectarla a nivel submucoso. Además puede producir "humos" que dificultan la realización de la técnica.
También se puede usar ácido hialurónico, pero su elevado coste y viscosidad a la hora de inyectarlo pueden limitar su utilización (Jung YS, Park DI I . "Submucosal injection solutions for endoscopio mucosal resection and endoscopio submucosal dissection of gastrointestinal neoplasms". Gastrointest Interv. 2013;2:73-77). Hui P et al. reportaron recientemente que el AH es más eficaz que la solución salina para el mantenimiento de la elevación de la mucosa (Hui P, Long ZY, Jun HX, Wei W, Yong HJ, Peng LH. "Endoscopio resection with hyaluronate solution for gastrointestinal lesions: systematic review and meta-analysis" Surg Laparosc Endose Percutan Tech. 2014;24(3): 193-8). Asimismo, la solicitud de patente KR 201 10057877 parece que describe una solución de ácido hialurónico entre el 0,1 y el 1 % que fueron ensayadas para su uso como inyectable en procedimientos de disección endoscópica submucosa.
Tanto el ácido hialurónico como la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) son muy viscosos y deben ser a menudo diluidos para facilitar su inyección. Asimismo, la HPMC se ha asociado a daño tisular e inflamación en el sitio de inyección (Uraoka T, et al., "Submucosal injection solution for gastrointestinal tract endoscopio mucosal resection and endoscopio submucosal dissection". Drug Des Devel Ther. 2008; 2: 131-8); "Endoscopio mucosal resection and endoscopio submucosal disection", Gastrointestinal endoscopy 2008, 68: 1 11-18). La solicitud de patente WO 03/074108 describe el uso de HPMC al 0,83% para inyección submucosa en intervenciones de resección mucosa o polipectomía. En concreto, se describe un ensayo in vivo en el que se efectúa la inyección de dicha solución mediante una aguja de 23G en dos grupos de animales en los que se han utilizado procedimientos de mareaje del área de resección alternativos, resultando en tiempos medios de elevación 36 minutos y 38 minutos respectivamente.
Asimismo, una solución de carboximetilcelulosa (CMC) a una concentración superior al 2% se ha descrito como óptima para inyección submucosa en procedimientos de disección submucosa endoscópica (EDS). En concreto, la inyección submucosa de una solución de 0,5% a 1 ,5% en la capa submucosa en un modelo in vitro, no permitió separar la capa mucosa de la capa muscular. Por el contrario, la inyección submucosa de una solución de entre 2% y 3,5% de carboximetilcelulosa caracterizada por una viscosidad de 200 mPa*S, consiguió separar ambas capas. En base a dichos resultados una concentración de 2,5% fue seleccionada para la experimentación en un modelo animal. Debido a que una solución de CMC superior al 2% es muy viscosa, una aguja especial de 18G fue necesaria para llevar a cabo dicha inyección submucosa (Yamasaki et al. "A novel method of endoscopio submucosal dissection with blunt abrasión by submucosal injection of sodium carboxymethylcellulose: an animal preliminar/ study". Gastrointestinal Endoscopy 2006; 64(6), 958-965; Uraoka T, et al., "Submucosal injection solution for gastrointestinal tract endoscopio mucosal resection and endoscopio submucosal dissection". Drug Des Devel Ther. 2008; 2: 131-8).
Hikichi et al. 2012 ("Novel Injection Technique: Endoscopio Submucosal Dissection by Submucosal Injection of Sodium Carboxymethylcellulose for Early Gastric Cáncer"; Gastrointestinal Endoscopy, 2012, 75 (4S), Sa1765) mencionan un estudio en pacientes de cáncer gástrico en un estadio temprano en el que se utiliza una solución para resección endoscópica de carboximetilcelulosa sódica a una concentración del 1 ,5%. Dicha solución se inyectó en la capa submucosa con una aguja de 25G. La duración media del tratamiento fue de 31 ,4 minutos desde la inyección de la solución submucosa hasta el final del procedimiento. Sin embargo, no se indica la duración media de la elevación.
Combinaciones de CMC y ácido hialurónico han sido descritas para otros usos, por ejemplo en US 2004241 155 A1 se hace referencia al uso de soluciones de ácido hialurónico con polímeros derivados de celulosa solubles en agua de baja viscosidad y un peso molecular inferior a 100 kDa para su uso en operaciones oftálmicas o de las articulaciones, mencionando una combinación de ácido hialurónico con CMC al 1 %. Asimismo, EP 1992362 A2 hace referencia a composiciones que comprenden ácido hialurónico y un agente conservador (por ejemplo, el cloruro de benzalconio) para su uso oftálmico, ótico o nasal. Se menciona el uso de derivados de celulosa aniónicos de un peso molecular de entre 70 y 700 kDa.
En conclusión, existe en la actualidad la necesidad de encontrar una composición para su uso como agente elevador en tratamientos endoscópicos que comprenden una resección de una porción de la mucosa gastrointestinal. Dicha solución debe ser de bajo coste, fácilmente disponible, y tener una viscosidad óptima. Una viscosidad óptima es la que por una parte permite que sea fácil de inyectar, permitiendo el uso de agujas de inyección standard (por ejemplo, 21G, 23G o 25G), y por otra parte proporciona una buena elevación de la lesión durante un tiempo prolongado (por ejemplo, al menos de 45 minutos, preferiblemente de alrededor de 60 minutos ó más). La duración del tratamiento endoscópico dependerá del tamaño de la lesión y la composición ideal evitará la necesidad de reinyección durante el procedimiento endoscópico por pérdida de consistencia de la elevación (también denominada protuberancia o habón). Asimismo, dicha composición debe ser no tóxica, careciendo de efectos secundarios, tales como daño tisular, sangrado y/o inflamación del tejido de inyección, permitiendo por tanto una intervención endoscópica segura. Finalmente, la composición ideal es aquella que permite su esterilización sin perder sus propiedades reológicas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La composición, preferiblemente una solución farmacéutica acuosa, de la invención de efecto mecánico-farmacológico que comprende ácido hialurónico y carboximetilcelulosa, fue comparada en el Ejemplo 1 con una solución de glicerol 10% elaborada en el servicio de farmacia del hospital ambas soluciones comprendiendo además: suero fisiológico, fructosa, adrenalina y azul de metileno como colorante.
Se efectuaron 20 mucosectomías, y se observó que al introducir la solución con el endoscopio en la submucosa intestinal se produjo una elevación o habón que separa durante un promedio de 45 minutos la zona de la lesión (e.g., tumor y/o pólipo) de la zona irrigada por vasos sanguíneos. De manera que permitió extirpar el tejido dañado con precisión, evitando el tejido irrigado, y se redujo así el riesgo de hemorragias y la recuperación fue también más rápida. Posteriormente, esta solución inyectada en la sub-mucosa se reabsorbió sin producir efectos adversos, dando tiempo suficiente a que se realizara la intervención. Las ventajas observadas frente a la solución de glicerol 10% fueron: - mayor permanencia del compuesto a nivel intestinal,
- alta expansión del tejido inyectando una mínima cantidad de producto,
- viscosidad óptima (inyección del producto con facilidad),
- total reabsorción posterior del producto administrado,
- ausencia de humos,
- estabilidad fisicoquímica de al menos 24h y microbiológica de al menos 30 días.
Se efectuó un segundo estudio retrospectivo (Ejemplo 2) en 10 pacientes sujetos a resección endoscópica mucosa colónica de lesiones planas≥ 15mm, con un tamaño medio de 27 mm. Al estudiar la composición de la invención en procedimientos endoscópicos para la resección de lesiones de mayor tamaño, se constató que no fue necesario reinyectar a ningún paciente por pérdida de consistencia del "habón" y la solución permaneció en la submucosa intestinal durante una media de 72 minutos. El "habón" generado, permitió separar la capa mucosa de la muscularis "propia", siendo eficaz durante toda la intervención, y no se observaron complicaciones durante la intervención en ningún paciente. Posteriormente, la solución inyectada en la submucosa se reabsorbió, en todos los casos, sin problemas y no evidenciamos signos de inflamación o daño tisular secundario a la solución utilizada, ni durante la intervención ni durante las visitas de seguimiento en los meses 1 y 3 tras la realización del procedimiento.
Por otra parte, en los estudios de caracterización y estabilidad (Ejemplo 3) se observó que la solución de la invención, comprendida por carboximetilcelulosa (comportamiento pseudoplástico) y ácido hialurónico (comportamiento newtoniano), es un fluido pseudoplástico con valores de tixotropía apenas apreciables. Ello le confiere a la solución una viscosidad muy estable en el tiempo.
Así pues, en un primer aspecto, la invención está dirigida a una composición, preferiblemente una solución farmacéutica acuosa, que comprende:
- ácido hialurónico en una concentración del 0,0001 % al 5%, y
- un polímero derivado de celulosa soluble en agua (por ejemplo, carboximetilcelulosa) en una concentración del 0,005% al 2%.
En un segundo aspecto, la presente invención hace referencia a un procedimiento para la obtención de una composición que comprende las siguientes etapas: a) mezclar un gel de un polímero derivado de celulosa soluble en agua de una viscosidad de 3.000 a 5.000 mPa*s en solución acuosa al 2% con un disolvente acuoso;
b) mezclar la solución obtenida en la etapa a) con ácido hialurónico; y
c) opcionalmente, durante la etapa a) o tras la obtención de dicha composición en a) se incorpora un colorante y/o uno o más principios activos o excipientes.
En un tercer aspecto la presente invención se refiere a una composición obtenida u obtenible por un procedimiento tal y como se describe en el segundo aspecto de la invención. Preferiblemente, dicha composición es una composición según el primer aspecto de la invención obtenida por un procedimiento de acuerdo con el segundo aspecto de la invención.
En un aspecto relacionado, la invención se refiere al uso de la composición (preferiblemente composición farmacéutica) de la invención como vehículo para la administración de compuestos útiles en métodos diagnósticos, de tratamiento quirúrgico y/o terapéutico. Dichos compuestos incluyen principios activos con actividad farmacológica así como radioisótopos u otros compuestos utilizados comúnmente con fines diagnósticos.
En otro aspecto adicional, la invención se refiere a la composición de la invención para su uso como medicamento.
En un aspecto relacionado, se refiere a la composición de la invención para su uso, preferiblemente como lubricante, en el tratamiento de síndromes o enfermedades que afectan a las articulaciones.
Asimismo, la invención se refiere a la composición de acuerdo con el primer y tercer aspecto de la invención, para su uso en un método de tratamiento que requiere la separación de tejidos, donde dicha composición se administra mediante inyección, preferiblemente mediante inyección endoscópica, en uno de los tejidos a separar o en un tejido situado entre ambos.
En otro aspecto adicional, la invención está dirigida a una composición (preferiblemente solución farmacéutica) según el primer o tercer aspecto de la invención, para su uso en la fabricación de un medicamento para tratamiento el tratamiento de lesiones en la mucosa que comprende la resección, típicamente endoscópica, de una porción de la mucosa.
En un aspecto relacionado, la invención se refiere a la composición (preferiblemente solución farmacéutica) según el primer o tercer aspecto de la invención para su uso en un método para el tratamiento de lesiones en la mucosa donde dicho método comprende la resección, típicamente endoscópica, de una porción de la mucosa. Asimismo, en otro aspecto se refiere a un método para el tratamiento de lesiones en la mucosa en un paciente que comprende la inyección de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicha solución para la resección, típicamente endoscópica, de una porción de la mucosa.
Asimismo, la invención se refiere también a la composición de la invención para su uso en el tratamiento de lesiones en la mucosa del tracto gastrointestinal. En un aspecto relacionado se refiere al uso de la composición de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de lesiones en la mucosa del tracto gastrointestinal. Finalmente, se refiere también a un método para el tratamiento de lesiones en la mucosa del tracto gastrointestinal, donde dicho método comprende la inyección, típicamente endoscópica, de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicha composición.
En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de la composición (preferiblemente solución farmacéutica) de la invención como solución para inyección submucosa o como agente elevador en procedimientos de resección endoscópica.
En otro aspecto de la invención se proporciona además un kit que comprende uno o más recipientes que contienen la composición (preferiblemente solución farmacéutica) de la invención y, opcionalmente, instrucciones para el uso de la misma un método de en un método de tratamiento tal y como se han descrito en el presente documento. Preferiblemente, para su uso mediante inyección submucosa (preferiblemente como agente elevador) en un método de tratamiento de resección endoscópica.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1.- Curva de viscosidad (cuadrados) y curva de flujo (triángulos) de la Formulación 1 - Muestra M 1502 Glicerol a tiempo 0 (replicado 1).
Figura 2.- Curva de viscosidad (cuadrados) y curva de flujo (triángulos) de la Formulación 1 - Muestra M1502 Glicerol a tiempo 6 meses (replicado 1).
Figura 3.- Curva de viscosidad (cuadrados) y curva de flujo (triángulos) de la Formulación 2 - Muestra M 1502 Ac.Hialurónico a tiempo 0 (replicado 1). Figura 4.- Curva de viscosidad (cuadrados) y curva de flujo (triángulos) de la Formulación 2 - Muestra M 1502 Ac.Hialurónico a tiempo 6 meses (replicado 1).
Figura 5.- Curva de viscosidad (cuadrados) y curva de flujo (triángulos) de la Formulación 3 - Muestra M1502 Sin Adrenalina - nevera, a tiempo 0 (replicado 1).
Figura 6.- Curva de viscosidad (cuadrados) y curva de flujo (triángulos) de la Formulación 3 - Muestra M1502 Sin Adrenalina - nevera, a tiempo 6 meses (replicado 2).
Figura 7.- Curva de viscosidad (cuadrados) y curva de flujo (triángulos) de la Formulación 4 - Muestra M1502 Sin Adrenalina - temperatura ambiente, a tiempo 0, (replicado 2).
Figura 8.- Curva de viscosidad (cuadrados) y curva de flujo (triángulos) de la Formulación 4 - Muestra M1502 Sin Adrenalina - temperatura ambiente, a tiempo 6 meses (replicado 1).
Figura 9.- Curva de viscosidad (cuadrados) y curva de flujo (triángulos) de la Formulación 5 - Muestra M1502 Con Adrenalina - nevera, a tiempo 0 (replicado 2).
Figura 10.- Curva de viscosidad (cuadrados) y curva de flujo (triángulos) de la Formulación 5 - Muestra M1502 Con Adrenalina - nevera, a tiempo 6 meses (replicado 1).
Figura 11.- Curva de viscosidad (cuadrados) y curva de flujo (triángulos) de la Formulación 6 - Muestra M1502 Con Adrenalina - temperatura ambiente, a tiempo 0 (replicado 2).
Figura 12.- Curva de viscosidad (cuadrados) y curva de flujo (triángulos) de la Formulación 6 - Muestra M1502 Con Adrenalina - temperatura ambiente, a tiempo 6 meses (replicado 1).
Figura 13.- Perfiles de transmisión y backscattering de la Formulación 3 (sin adrenalina), a tiempo 0, nevera.
Figura 14.- Perfiles de transmisión y backscattering de la Formulación 3 (sin adrenalina), a tiempo 30 días, nevera.
Figura 15.- Perfiles de transmisión y backscattering de la Formulación 4 (sin adrenalina), a tiempo 30 días, temperatura ambiente. Figura 16.- Perfiles de transmisión y backscattering de la Formulación 5 (con adrenalina), a tiempo 0, nevera.
Figura 17.- Perfiles de transmisión y backscattering de la Formulación 5 (con adrenalina), a tiempo 30 días, nevera.
Figura 18.- Perfiles de transmisión y backscattering de la Formulación 5 (con adrenalina), a tiempo 90 días, nevera.
Figura 19.- Perfiles de transmisión y backscattering de la Formulación 6 (con adrenalina), a tiempo 30 días, temperatura ambiente.
Figura 20.- Perfiles de transmisión y backscattering de la Formulación 6 (con adrenalina), a tiempo 90 días, temperatura ambiente.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
DEFINICIONES
El término, "composición acuosa" como se usa en este documento, se refiere a una composición líquida o semi-sólida (e.g., una solución, suspensión o gel) que contiene agua, opcionalmente en combinación con otros disolventes mutuamente miscibles (disolventes orgánicos por ejemplo, solubles en agua), y una o más sustancias químicas disueltas en ella.
El término "composición farmacéutica" hace referencia a una composición que no contiene agentes considerados tóxicos o infecciosos en una concentración dañina para el sujeto al que se administra por la vía de administración apropiada. Preferiblemente, dicha composición farmacéutica es estéril.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en el presente documento se refiere a las sales de adición: ácido orgánicas e inorgánicas relativamente no tóxicas de los compuestos como se describe en el presente documento. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal así formada. Las sales representativas incluyen las sales bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato, y similares. Estas pueden incluir cationes a base de los metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes de amina incluyendo, pero sin limitarse a amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, y similares (véase, por ejemplo, Berge S.M, et al, "Pharmaceutical Salts," J.Pharm.Sci., 1977;66: 1-19 que está incorporado en el presente documento por referencia).
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en el presente documento se refiere a una cantidad que es eficaz, tras una administración de dosis individual a un sujeto de la composición de la invención.
El término "sujeto" como se usa en el presente documento, se refiere a un sujeto mamífero. Preferiblemente, se selecciona del grupo que consiste en un ser humano, en animales de compañía, animales de granja no domésticos y en animales del parque zoológico. Por ejemplo, el sujeto puede ser seleccionado entre un ser humano, perro, gato, vaca, cerdo, oveja, caballo, oso, y asi sucesivamente. En una realización preferida, dicho sujeto mamífero es un sujeto humano.
El término "neoplasia" o "lesión neoplásica" como se usa en el presente documento cubre displasia, lesiones precancerosas, lesiones cancerosas, células neoplásicas, tumores, tumores benignos, tumores malignos, tumores sólidos, carcinomas, etc., preferiblemente ubicados en piel y tejidos blandos de cualquier parte del organismo.
Tal como se utiliza aquí, el término "lesión precancerosa" incluye síndromes representados por un crecimiento neoplásico anormal, incluyendo síndromes displásicos. Ejemplos no limitantes incluyen, además de los síndromes displásicos, nevus, síndromes de poliposis, pólipos intestinales, lesiones precancerosas del cuello uterino (es decir, displasia cervical), displasia prostética, displasia bronquial, de mama, y / o de vejiga, tanto si las lesiones son clínicamente identificables como no.
El término "pseudoplástico" como se usa en el presente documento se refiere a un fluido en el que la viscosidad aparente o consistencia disminuye con un aumento en la velocidad de cizallamiento. Así pues, la disminución de la viscosidad del fluido no es dependiente del tiempo, y la viscosidad del fluido disminuye casi instantáneamente mediante la aplicación de presión en el momento cuando el fluido se inyecta al tejido con la aguja de inyección endoscópica pero rápidamente recupera su viscosidad inicial justo después de la liberación de la presión. La pseudoplasticidad puede evaluarse utilizando el valor de rendimiento Casson. Un mayor valor de rendimiento de Casson significa que la viscosidad en reposo es mayor y, por tanto, la elevación se puede mantener durante un período más largo de tiempo sin difusión. Un valor demasiado alto de rendimiento Casson causa una presión de inyección de alta, lo que afecta a la manejabilidad durante la inyección. El valor de rendimiento Casson de la composición farmacéutica de la invención es preferiblemente de 0, 1 a 100, más preferiblemente de 0,5 a 75, y aún más preferiblemente 1 a 50.
LA COMPOSICIÓN DE LA PRESENTE INVENCIÓN
Un primer aspecto de la invención hace referencia a una composición, preferiblemente acuosa, que comprende carboximetilcelulosa de 0,005% a 2%, preferiblemente donde dicha composición comprende:
- ácido hialurónico en una concentración del 0,0001 % al 5%, y
- un polímero derivado de celulosa soluble en agua (por ejemplo, carboximetilcelulosa) en una concentración del 0,005% al 2%.
Preferiblemente, dicha composición es una solución acuosa o gel hidratado que puede ser transparente o turbio. En la presente invención, a no ser que se indique lo contrario las concentraciones se expresan en peso/volumen.
En una realización preferida, opcionalmente en combinación con una o más de las características de otras realizaciones de la invención, dicha composición (preferiblemente acuosa) comprende:
- un polímero derivado de celulosa soluble en agua en una concentración del 0,005% al 2%y
- ácido hialurónico en una concentración del 0,0001 % al 0,5%; donde la viscosidad de dicha composición es de 5 a 100 mPa*s, preferiblemente de 5 a 50 mPa*s, más preferiblemente de 10 a 40 mPa*s. Ejemplos de viscosidades dentro del rango más preferido son de 15 a 30 mPa*s y de 20 a 40 mPa*s.
El término "ácido hialurónico" tal y como se utiliza en la invención se refiere a una polisacárido que incluye al menos una unidad constituyente que consta de un ácido glucurónico y N- acetilglucosamina. Incluye también sales farmacéuticamente aceptables del mismo, las cuales no están particularmente limitadas, e incluyen, por ejemplo, una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de calcio, una sal de cinc, una sal de magnesio, sal de amonio, sal de amonio alquilo, y similares. El término "ácido hialurónico" incluye también derivados del mismo tales como los descritos en EP2537867 A1. Preferiblemente, dicho ácido hialurónico es la sal sódica del ácido hialurónico.
En la presente invención cuando se hace mención al peso molecular de los polímeros utilizados en la invención, un experto en la materia entenderá que se hace referencia al peso molecular medio. Métodos para la determinación del peso molecular medio son bien conocidos por un experto en la materia e incluyen por ejemplo ensayos utilizando el método osmótico (osmometría de membrana o de presión de vapor), análisis de grupos terminales, dispersión de la luz o láser light scattering, equilibrio de sedimentación mediante ultracentrifugación analítica, viscometría, técnicas de fraccionamiento de la muestra polimérica con detección en línea: cromatografía líquida de exclusión (SEC/GPC) y espectroscopia de masa láser de desorción/ionización asistida por matriz: espectroscopia de masa (MALDI), y combinaciones de las mismas.
El ácido hialurónico puede ser de alto o de bajo peso molecular. Típicamente se considera ácido hialurónico de alto peso molecular aquellas cadenas de dicho polisacárido de más de 1.000 kDa, preferiblemente más de 1.500 kDa o 1.800 kDa. Mientras que se suele considerar ácido hialurónico de bajo peso molecular aquel que presenta un peso molecular de menos de 1.000 kDa, preferiblemente menos de 800 kDa, más preferiblemente menos de 600 kDa, aún más preferiblemente de menos de 300 kDa o menos de 250 kDa. En una realización particular, el ácido hialurónico de la composición de la presente invención es de bajo peso molecular, preferiblemente presenta un peso molecular medio de 500 a 800 kDa.
Asimismo, el ácido hialurónico también puede ser definido por su viscosidad. Preferiblemente, el ácido hialurónico de la composición (preferiblemente composición farmacéutica) de la presente invención es de baja viscosidad por ejemplo, dicho ácido hialurónico tiene una viscosidad en solución acuosa al 1 % de 100 a 300 mPa*s, preferiblemente de 150 a 250 mPa*s. También se podría utilizar ácido hialurónico de viscosidad media o alta.
La viscosidad de una solución farmacéutica se mide típicamente mediante el uso de un viscosímetro. Hoy en día se encuentran diferentes tipos de viscosímetro en muchas aplicaciones, que cumplen con diferentes propósitos de medición. Un experto en la materia sabrá escoger el viscosímetro más adecuado, por ejemplo un viscosímetro rotacional (también denominado de husillo), tales como Brookfield LV (por ejemplo usando el husillo 3 a 30 rpm) o el Viscosímetro Haake VT500. Un experto en la materia sabrá ajusfar el husillo (también denominado cilindro o plato) y las rpm dependiendo de la solución farmacéutica a analizar. Se debe considerar que la viscosidad final del gel dependerá de las características de la materia prima de partida, de su concentración y de la temperatura.
En una realización preferida, el ácido hialurónico de la composición de la presente invención es ácido hialurónico de bajo peso molecular, preferiblemente de muy bajo peso molecular, y de baja viscosidad. Preferiblemente, es hialuronato sódico (e.g.,Uromac®, Nakafarma, ES; Morales et al., The Journal of Urology 1996, 156,45-48).
En una realización particular, opcionalmente en combinación con una o más de las características de las otras realizaciones de la invención, la concentración de ácido hialurónico es de 0,0001 % a 0,3%, que incluye de 0,001 % a 0, 1 % y de 0,0001 % a 0,09%, preferiblemente de 0,001 %-0,012%, más preferiblemente de 0,002% a 0,008%, y aún más preferiblemente de 0,003% a 0,006%.
Compuestos derivados de celulosa solubles en agua son bien conocidos por un experto en la materia. Estos incluyen pero no se limitan a metilcelulosa, etilcelulosa, metiletilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilhidroxietil celulosa, alquil celulosa y combinaciones de los mismos.
En una realización particular de la composición de la invención, opcionalmente en combinación con una o más de las características de las otras realizaciones de la invención, la concentración del polímero derivado de celulosa soluble en agua es de 0,01 % al 1 %, más preferiblemente del 0,1 % al 0,5%. En una realización más preferida, la concentración de polímero derivado de celulosa soluble en agua es del 0,1 % al 0,4%, más preferiblemente de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 0,3%.
En otra realización preferida, la presente invención hace referencia, opcionalmente en combinación con una o más de las características de las otras realizaciones de la invención, a una composición (preferiblemente acuosa) que comprende:
- un polímero derivado de celulosa soluble en agua en una concentración del 0,005% al 0,4%; y
- ácido hialurónico en una concentración del 0,0001 % al 0,09%.
Preferiblemente, la viscosidad de dicha composición es de 5 a 100 mPa*s, más preferiblemente de 5 a 50 mPa*s, aún más preferiblemente de 10 a 40 mPa*s. Dicha polímero derivado de celulosa soluble en agua (por ejemplo: carboximetilcelulosa) tiene típicamente un peso molecular de más de 500 kDa, preferiblemente de más de 800 kDa, más preferiblemente de alrededor de 900 kDa.
La carboximetilcelulosa o CMC es un compuesto orgánico, derivado de la celulosa, compuesto por grupos carboximetil enlazados a algunos grupos hidroxilo, presente en polímeros de la glucopiranosa, y de fórmula general RnOCH2-COOH. El término tal y como se utiliza en el presente documento comprende también sales farmacéuticamente aceptables de la misma, tales como sales de sodio o potasio. A menudo se utiliza como carboximetilcelulosa de sodio, también llamada carmelosa sódica. Preferiblemente, dicha carboxilmetilcelulosa es carboximetilcelulosa sódica.
En una realización particular de la composición de la invención, opcionalmente en combinación con una o más de las características de las otras realizaciones de la invención, la concentración de carboximetilcelulosa es de 0,005% a 2% o de 0,005% a 1 ,9% o de 0,005% a 1 ,8% o de 0,005% a 1 ,7% o de 0,005% a 1 ,6% o de 0,005% a 1 ,5%. Preferiblemente, la concentración de carboximetilcelulosa es de 0,025% a 1 ,5%, más preferiblemente de 0,01 % a 1 %, aún más preferiblemente de 0, 1 % a 0,5%.
En otra realización particular de la composición farmacéutica de la invención, la concentración de carboximetilcelulosa es inferior al 2%, 1 ,9%, 1 ,8%, 1 ,7%, 1 ,6% o 1 ,5%, preferiblemente inferior al 1 %, más preferiblemente inferior al 0,5%.
En una realización particular preferida, la concentración de carboximetilcelulosa es de aproximadamente 0,3% a aproximadamente 0,2%.
La carboximetilcelulosa puede ser de viscosidad alta, media o baja. Así pues, por ejemplo, la siguiente tabla define una solución de CMC en función de su viscosidad alta, media o baja, proporcionando rangos de viscosidad para cada una de dichas clasificaciones donde dichos valores han sido medidos en una solución acuosa al 2% (por ejemplo en agua o suero fisiológico) y a 20°C. Dichas condiciones fueron las utilizadas en la elaboración de la solución del ejemplo.
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La viscosidad puede ser expresada en centiPoises(cP). 1 Poise= dynaxseg/cm2= 1 g/cmxseg. En ocasiones la viscosidad es expresada en miliPascales-segundo (mPa.s), medida de Presión en SI. 1 Pascal= 1 Newton x m2; Factor de conversión: (1 cP = 10"3 Pa s = 1 mPa-s).
En una realización particular, opcionalmente en combinación con una o más de las características de otras realizaciones de la invención, polímero derivado de celulosa soluble en agua (por ejemplo: carboximetilcelulosa) presenta una viscosidad de 500 a 4.500 mPa*s, preferiblemente de 1.000 a 3.000 mPa*s, más preferiblemente de 1.500 a 2.500 mPa*s, aún más preferiblemente de 2.200 mPa*s a 2.300 mPa*s (por ejemplo: 2.237 mPa*s), cuando los rangos de viscosidad de dicho polímero derivado de celulosa soluble en agua (e.j., CMC) son medidos en una solución acuosa al 1 % (por ejemplo en agua o suero fisiológico) a 25°C, por ejemplo con un viscosímetro Brookfield LV usando usillo 3 a 30 rpm.
Han sido descritas anteriormente las propiedades reológicas de la mezcla de CMC con sacarosa (Cancela, M.A et al., 2005 "Effects of temperature and concentration on carboxymethylcellulose with sucrose rheology" Journal of Food Engineering, Vol. 71 , pp 419 - 424). y se ha comprobado que tanto con sacarosa como sin ella, se comporta como Pseudo - plásticos. La variación de la velocidad de deformación frente al esfuerzo tangencial es exponencial; y al aumentar las concentraciones de CMC y de sacarosa (glucosa + fructosa), aumenta la viscosidad. Sucede lo contrario al aumentar la temperatura..
En una realización particular preferida, opcionalmente en combinación con una o más de las características de las otras realizaciones de la invención, dicha carboximetilcelulosa es carboximetilcelulosa sódica, presenta una viscosidad mayor a 1.000 mPa*s en una solución acuosa al 1 % y se encuentra en dicha composición a una concentración del 0,2% al 0,3%.
La composición (preferiblemente solución farmacéutica) de la invención puede comprender además otros polisacáridos, preferiblemente que presenten propiedades reológicas pseudoplásticas. Ejemplos de polisacáridos son hidroxipropilmetilcelulosa, goma de xantano, carragenina, goma gellan, goma guar, goma de algarroba, y sacran. Además, se pueden utilizar combinaciones de los mismos. En una realización particular, la composición (preferiblemente solución farmacéutica) de la invención comprende CMC como único polisacárido.
Asimismo, la composición (preferiblemente solución farmacéutica) de la invención puede contener otros principios activos y/o excipientes farmacéuticos tales como un agente regulador de la presión osmótica, un agente regulador del pH, un agente conservante, un agente colorante, y uno o más principios activos (por ejemplo: un agente vasoconstrictor o hemostático).
Dicha composición es preferiblemente una composición acuosa. Típicamente dicha composición acuosa comprende agua o bien una solución acuosa. Ejemplos no limitantes de soluciones acuosas incluyen:
• agua,
• Solución salina normal (suero fisiológico): contiene un 0,9% de cloruro de sodio o 154 mmol/L.
• Solución salina hipertónica: contiene de un 3% a un 5% de cloruro de sodio o 513-855 mmol/L.
• Solución salina hipotónica: contiene un 0,45% de cloruro de sodio o 77 mmol/L.
• Solución de Ringer con lactato: e.g.,: 102 mmol/L de cloruro de sodio; 28 mmol/L de lactato sódico; 4 mmol/L de cloruro de potasio, y 1 ,5 mmol/L de cloruro de calcio.
• Solución de dextrosa al 5%: suministran una concentración de 278 mmol/L de glucosa.
• Solución tipo Plasmalyte: mezcla parecida al Ringer lactado, con presencia de iones magnesio, acetato y gluconato.
• Suero glucosado hipertónico: contiene un 10%, 20%, 40% de glucosa, con concentraciones de 278x2, 278x4, 278x8 mmol/L.
• Suero glucosalino: típicamente contiene un 0,45% de cloruro sódico y 5% de glucosa.
• Solución albúmina: contiene entre un 5-25% de albúmina humana estéril en agua para inyección.
En una realización preferida, dicha solución acuosa comprende suero fisiológico.
En una realización particular, opcionalmente en combinación con una o más de las características de las otras realizaciones de la invención, la composición (preferiblemente solución farmacéutica) de la invención comprende además un agente regulador de la presión osmótica y/o el pH en un 1-30%, preferiblemente seleccionado entre un azúcar, un polialcohol y una sal y combinaciones de los mismos. En una realización particular de la composición
(preferiblemente solución farmacéutica) de la invención, dicho agente regulador se encuentra en una concentración de 10%-20%, preferiblemente del 16-18%, más preferiblemente al 17,5%.
Ejemplos de polialcoholes incluyen manitol, xilitol, eritritol, treitol, ribitol, myoinisitol, galactitol, sorbitol, glicerol, derivados y combinaciones de los mismos. Sorbitol, glicerol y combinaciones de los mismos siendo especialmente preferidos.
En una realización particular, dicho agente regulador de la presión osmótica y/o el pH es un azúcar, preferiblemente un monosacárido y/o un disacárido. El término disacárido puede incluir cualquier disacárido, Ejemplos de disacáridos incluyen lactosa, trehalosa, sacarosa, maltosa, isomaltosa, celobiosa, isosacarosa, isotrehalosa, sorbosa, turanosa, melibiosa, gentiobiosa, y mezclas de los mismos. Preferiblemente, lactosa, trehalosa, sacarosa, y combinaciones de los mismos. El término monosacárido puede incluir cualquier monosacárido, tal como, por ejemplo, mañosa, glucosa (dextrosa), fructosa (levulosa), galactosa, xilosa, ribosa o cualquier combinación los mismos. En una realización particular, opcionalmente en combinación con una o más de las características de las otras realizaciones de la invención, dicho azúcar es un monosacárido. En una realización preferida, dicho azúcar es fructosa. Dicho azúcar puede ser también un polisacárido, por ejemplo inulina que está constituido por unidades de fructosa. Dicho azúcar (e.g., la fructosa) puede actuar además como un agente conservante y coadyuvante de la carboximetilcelulosa en relación a su efecto pseudoplástico.
Dicha sal es preferiblemente cloruro de sodio, aunque otras sales tales como cloruro de potasio, citrato de sodio, sulfato de magnesio, cloruro de calcio, hipoclorito de sodio, nitrato de sodio, sulfuro de mercurio, cromato sódico y dióxido de magnesio, así como sales de fosfato y calcio, también se pueden utilizar. En una realización particular, opcionalmente en combinación con una o más de las características de las otras realizaciones de la invención, la composición (preferiblemente solución farmacéutica) de la invención comprende una solución salina, preferiblemente suero fisiológico (0,9% NaCI).
Preferiblemente, dicha composición (preferiblemente solución farmacéutica) presenta un osmolaridad de 500-3.000 mOs/L, preferiblemente de 1.500-2.500 mOs/L, más preferiblemente de 1.700 mOs/L.
Ejemplos de agentes reguladores del pH incluyen tampón Tris-HCI, tampón de acetato, tampón citrato y tampón fosfato o combinaciones de los mismos. El término "tampón de acetato", "tampón citrato" y "tampón fosfato" como se usa en el presente documento puede referirse a un sistema tampón que comprende un ácido orgánico y (ácido acético, ácido cítrico y fosfórico, respectivamente) y una sal del mismo. Cada uno de ellos se puede añadir en una cantidad suficiente. El pH de la composición de acuerdo con la presente invención está en el intervalo de 3 a 8, preferiblemente en el intervalo de 4 a 7, más preferiblemente entre 5 y 6.
La composición (preferiblemente solución farmacéutica) de la invención puede comprender además un colorante, preferiblemente hidrosolubles, tales como índigo carmín, azul de metileno, tartracina, eritrosina y amarillo de quinoleína, más preferiblemente índigo carmín o azul de metileno. Típicamente, se suele utilizar un colorante diluido. El colorante tiñe la mucosa y facilita el valorar la profundidad de la lesión, y delimitar exactamente los bordes (Larghi A, Waxman I. "State of the art on endoscopio mucosal resection and endoscopio submucosal dissection", Gastrointest Endose Clin North Am. 2007; 17:441-69).
La composición (preferiblemente solución farmacéutica) de la invención puede comprender además uno o más principios activos. Dicho principio activo puede ser por ejemplo un agente vasoconstrictor. Generalmente se utiliza epinefrina (también denominada adrenalina). Agentes vasoconstrictores alternativos que se pueden utilizar solos o en combinación con epinefrina incluyen pero no se limitan a noradrenalina, cafeína, teofilina, y fenilefrina. Cada uno de ellos se puede añadir en su cantidad apropiada para controlar la hemorragia durante la resección de la lesión. En una realización preferida, dicho agente vasoconstrictor es epinefrina en una concentración de 0,000025-0,5%, preferiblemente 0,00025-0,05%, más preferiblemente 0,001- 0,01 %, aún más preferiblemente 0,005%.
Otros principios activos que pueden utilizarse en la composición de la invención incluyen pero no se limitan a inulina (antiinflamatorio / antibacteriano) por ejemplo en una concentración del 0,1 al 50%; Ácido cítrico (antioxidante / coagulante / correcto del pH) por ejemplo en una concentración del 0,1 al 20%; zinc (cicatrizante / antioxidante) por ejemplo en una concentración del 0,1 al 20%; amino ácidos tales como glutamina, alanina y/o arginina (aminoácidos inmunomoduladores y que favorecen el proceso de cicatrización) por ejemplo en una concentración del 0, 1 al 20%.
En una realización particular, la composición (preferiblemente solución farmacéutica) de la presente invención está esencialmente libre de uno o más conservantes, tales como alcohol bencílico, fenol, m-cresol, clorobutanol y cloruro de benzalconio. En otra realización, un conservante puede ser incluido en la formulación, particularmente cuando la formulación es una formulación multidosis. La concentración de conservante puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 2%, más preferiblemente de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 1 %. En una realización particular preferida, la composición (preferiblemente solución farmacéutica) de la invención, opcionalmente en combinación con una o más de las características de las otras realizaciones de la invención, comprende o consiste en:
- Ácido hialurónico del 0,0001 % al 5% (preferiblemente, del 0,0001 % al 0,09%)
- Carboximetilcelulosa sódica del 0,005% al 2% (preferiblemente, del 0,005% al 0,4%)
- Fructosa o inulina c.s.p. pH: 5-6
- Suero fisiológico c.s.p,
- opcionalmente, epinefrina 0,0001-0,01 %
- opcionalmente, un colorante (0,01-0,1 mi, preferiblemente 0,05 mi, de una solución del 0,1 al 5%), donde preferiblemente dicho ácido hialurónico es de bajo peso molecular y baja viscosidad y/o la carboximetilcelulosa es de alta viscosidad.
Preferiblemente, la composición (preferiblemente solución farmacéutica) de la invención, opcionalmente en combinación con una o más de las características de las otras realizaciones de la invención, comprende o consiste en:
- Ácido hialurónico 0,003%
- Carboximetilcelulosa sódica del 0,2% al 0,3%
- Fructosa o inulina c.s.p. pH: 5-6
- Suero fisiológico c.s.p.
- opcionalmente, epinefrina 0,005%
- opcionalmente, un colorante (0,01-0, 1 mi, preferiblemente 0,05 mi, solución del 0, 1 al5%).
En otras realizaciones particulares la composición de la invención comprende además ácido cítrico en una concentración del 0,5% al 3% (e.j., 1 %), Zinc en una concentración del 0,5% al 3% (e.j., 2%), Glutamina y Alanina (e.j., Dipeptiven®) en una concentración del 2% al 10% (e.j., 5%) y polyethilenglicol (e.j.,PEG400) en una concentración del 0,5% al 3% (e.j., 1 %).
Además de las descritas en los ejemplos, las siguientes formulaciones fueron ensayadas en pacientes obteniéndose resultados similares:
A)
Ácido hialurónico 0,003% Carboximetilcelulosa sódica del 0,2% al 0,3%
Fructosa c.s.p. pH: 5-6
Suero fisiológico c.s.p.
Ácido cítrico 1 %
Zinc 2%
Glutamina y Alanina (Dipeptiven®) 5%
PEG 400 1 %,
índigo carmín 1 % - 0,05ml_
(pH: 5-6).
B)
Ácido hialurónico 0,003%
Carboximetilcelulosa sódica del 0,2% al 0,3%
Inulina 10%
Suero fisiológico c.s.p.
Ácido cítrico 1 %
Zinc 2%
Glutamina y Alanina (Dipeptiven®) 5%
PEG 400 1 %,
índigo carmín 1 % - 0,05ml_
(pH: 5-6).
La composición (preferiblemente solución farmacéutica) de la invención es preferiblemente una composición (preferiblemente solución) estéril. Hoy en día se admite que un producto pueda ser considerado como estéril cuando la probabilidad de supervivencia de cualquier microorganismo es inferior a 10"6. Existen varios métodos bien conocidos para un experto en la materia para la esterilización de composiciones farmacéuticas, que se pueden clasificar de manera genérica en métodos de esterilización físicos y químicos. Dentro de los agentes físicos encontramos las técnicas de esterilización por calor, que puede ser seco o húmedo, las radiaciones ultravioletas o ionizantes y los sistemas de filtración esterilizante. La esterilización por agentes químicos se refiere típicamente al uso de antisépticos líquidos o gaseosos (e.j., ozono). En la presente invención el agente esterilizante es preferiblemente un agente físico.
En una realización particular, opcionalmente en combinación con una o más de las características de las otras realizaciones de la invención, dicha composición (preferiblemente solución) es obtenida por un método que comprende una etapa de filtración esterilizante con un filtro entre 0,2 μηι-1 μηι, preferiblemente de 0,45 μηι. Por ejemplo, se puede utilizar un filtro de aire antibacteriano de 0,45 μηι resistente a la presión, El material de la membrana puede ser copolímero acrílico en un soporte de nylon.
En una realización particular, opcionalmente en combinación con una o más de las características de las otras realizaciones de la invención, dicha composición/solución es obtenida por un método que comprende una etapa de esterilización por calor húmedo. Las metodologías existentes pueden clasificarse en función de la temperatura utilizada: >100°C (e.j., vapor a presión (autoclave); alrededor de 100°C (vapor fluente) o menor de 100°C (tindalización). En una realización preferida, dicho método de esterilización por calor húmedo utiliza una temperatura igual o inferior a 100°C, preferiblemente la etapa de esterilización es por tindalización. El no someter la composición de la invención a temperaturas mayores a 100°C, permite evitar una pérdida de viscosidad de la solución, ya que el calor a altas temperaturas típicamente hace disminuir la viscosidad de una solución con características pseudoplásticas.
PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCIÓN DE UNA COMPOSICIÓN DE LA INVENCIÓN
En un segundo aspecto, la presente invención hace referencia a un procedimiento para la obtención de una composición que comprende las siguientes etapas:
a) mezclar un gel de un polímero derivado de celulosa soluble en agua de una viscosidad de 3.000 a 5.000 mPa*s en solución acuosa al 2% con un disolvente acuoso;
b) mezclar la solución obtenida en la etapa a) con ácido hialurónico; y
c) opcionalmente, durante la etapa a) o tras la obtención de dicha composición en a) se incorpora un colorante y/o uno o más principios activos o excipientes.
Preferiblemente, dicho proceso de mezcla se lleva a cabo hasta lograr una composición con una viscosidad de 5 a 100 mPa*s, más preferiblemente de 5 a 50 mPa*s, aún más preferiblemente de 10 a 40 mPa*s.
En una realización preferida, la concentración de dicho polímero derivado de celulosa soluble en agua en la composición según el segundo aspecto de la invención es de 0,005% a 2%; y la concentración de ácido hialurónico es de 0,0001 % a 0,5%. Preferiblemente, en dicha composición la concentración de dicho polímero derivado de celulosa soluble en agua es de 0,005% a 0,4%; y la concentración de ácido hialurónico es de 0,0001 % a 0,09%. Dicho procedimiento de mezcla en a) y b) generalmente se efectúa en agitación constante de 200 rpm a 500 rpm (preferiblemente de aproximadamente 300 rpm) y a calor constante a una temperatura de 45°C a 55°C (preferiblemente de aproximadamente 50°C).
Se contempla también que en el disolvente acuoso utilizado en la etapa a) se han disuelto previamente otros excipientes y/o principios activos tal y como se ha descrito en otros aspectos de la invención, preferiblemente se ha disuelto un agente regulador de la presión osmótica y/o el pH, más preferiblemente fructosa o inulina.
Dicho gel de un polímero derivado de celulosa soluble en agua de una viscosidad de 3.000 a 5.000 mPa*s en solución al 2% se puede preparar por ejemplo mediante un procedimiento que comprende:
- disolver dicho polímero al 2% en un disolvente acuoso manteniendo agitación constante de 200 rpm a 500 rpm y calor constante a una temperatura de 45°C a 55°C hasta alcanzar una viscosidad deseada entre 3000 a 5000 mPa*s.
Preferiblemente, dicho proceso de agitación se lleva a cabo entre 3 y 6 horas, preferiblemente alrededor de 5 horas.
Dicho polímero derivado de celulosa soluble en agua es preferiblemente carboximetilcelulosa. Asimismo, dicho disolvente acuoso es preferiblemente suero fisiológico. Otras características de la composición así como realizaciones particulares y preferidas de la misma se han descrito más arriba en el presente documento.
Dicho procedimiento de obtención de una composición farmacéutica de la invención puede comprender además una etapa de esterilización. Posibles métodos de esterilización se han descrito más arriba.
En una realización particular, dicha etapa de esterilización se efectúa mediante filtración con un filtro entre 0,2 μm y 1 μm , preferiblemente de 0,45 μηι. En otra realización particular, dicha esterilización etapa de esterilización se efectúa mediante esterilización por calor, preferiblemente por tindalización.
Dicho método puede comprender una etapa adicional de llenado aséptico del recipiente (por ejemplo: una jeringa) que contiene la composición de la invención. En un tercer aspecto la presente invención se refiere a una composición obtenida u obtenible por un procedimiento tal y como se describe en el segundo aspecto de la invención. Preferiblemente, dicha composición es una composición según el primer aspecto de la invención obtenida por un procedimiento de acuerdo con el segundo aspecto.
USOS DE LA COMPOSICIÓN DE LA PRESENTE INVENCIÓN
La composición de la presente invención es preferiblemente una composición farmacéutica. Dicha composición farmacéutica es formulada para ser compatible con la vía de administración seleccionada. Métodos para llevar a cabo dicha administración son conocidos por un experto en la materia. Estos incluyen, por ejemplo, inyecciones mediante vía parenteral (preferiblemente exceptuando la vía intravascular) tales como por vía subcutánea, intraarticular, mucosa, submucosa. Se contempla también la vía oral, nasal, oftálmica, rectal o tópica. Así como formulaciones de liberación controlada, retardada o sostenida. En una realización particular, dicha formulación es para inyección submucosa.
En otro aspecto adicional, la invención se refiere a la composición de la invención para su uso como medicamento.
En un aspecto relacionado, la invención se refiere al uso de la composición (preferiblemente composición farmacéutica) de la invención como vehículo para la administración de compuestos útiles en métodos diagnósticos, de tratamiento quirúrgico y/o terapéutico. Dichos compuestos incluyen principios activos con actividad farmacológica así como radioisótopos u otros compuestos utilizados comúnmente con fines diagnósticos.
En un aspecto relacionado, se refiere a la composición de la invención para su uso, preferiblemente como lubricante, en el tratamiento de síndromes o enfermedades que afectan a las articulaciones.
Asimismo, la invención se refiere a la composición de acuerdo con el primer y tercer aspecto de la invención, para su uso en un método de tratamiento que requiere la separación de tejidos, donde dicha composición se administra mediante inyección, preferiblemente mediante inyección endoscópica, en uno de los tejidos a separar o en un tejido situado entre ambos.
En una realización preferida, la invención hace referencia a una composición (preferiblemente acuosa) que comprende: - un polímero derivado de celulosa soluble en agua en una concentración de 0,005% a 0,4%; y
- ácido hialurónico en una concentración de 0,0001 % a 0,3%; para su uso en un método de tratamiento que requiere la separación de distintas capas de tejido, donde dicha composición se administra mediante inyección, preferiblemente mediante inyección endoscópica, en uno de los tejidos a separar o en un tejido situado entre ambos.
Dicha composición acuosa, características preferidas y realizaciones particulares de la misma, así como el método de obtención de la misma han sido descritos en aspectos anteriores de la invención.
En un aspecto adicional, la invención está dirigida al uso de una composición (preferiblemente solución farmacéutica) según el primer o tercer aspecto de la invención, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de lesiones en la mucosa que comprende la resección de una porción de la mucosa, preferiblemente de la mucosa del tracto gastrointestinal.
En un aspecto relacionado, la invención se refiere a la composición (preferiblemente solución farmacéutica) según el primer o tercer aspecto de la invención para su uso en un método para el tratamiento de lesiones en la mucosa donde dicho método comprende la resección de una porción de la mucosa. Asimismo, en otro aspecto se refiere a un método para el tratamiento de lesiones en la mucosa en un paciente, donde dicho método comprende la inyección, típicamente endoscópica, de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicha composición (preferiblemente solución) para la resección de una porción de la mucosa.
Asimismo, la invención se refiere también a la composición de la invención para su uso en el tratamiento de lesiones en la mucosa del tracto gastrointestinal. En un aspecto relacionado se refiere al uso de la composición de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de lesiones en la mucosa del tracto gastrointestinal. Finalmente, se refiere también a un método para el tratamiento de lesiones en la mucosa del tracto gastrointestinal, donde dicho método comprende la inyección, típicamente endoscópica, de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicha composición.
Preferiblemente dicha composición (preferiblemente acuosa) comprende:
- un polímero derivado de celulosa soluble en agua en una concentración de 0,005% a 0,4%; y
- ácido hialurónico en una concentración de 0,0001 % a 0,3%. Dicha composición acuosa, características preferidas y realizaciones particulares de la misma, así como el método de obtención de la misma han sido descritos en aspectos anteriores de la invención.
La invención se refiere también al uso de la composición (preferiblemente solución farmacéutica) de la invención como composición (preferiblemente solución) para inyección submucosa o como agente elevador en un método de tratamiento (por ejemplo, método de tratamiento quirúrgico) de resección endoscópica.
La composición de acuerdo con la presente invención es especialmente adecuada para su uso en la resección de la mucosa. Dicha resección comprende típicamente la resección endoscópica de lesiones o tejido dañado en la capa mucosa, tales como lesiones neoplásicas (e.g., tumores en un estadio temprano) o pre-neoplásicas (e.g. pólipos).
Se han descrito varias técnicas para la resección de la mucosa. Los ejemplos específicos de las técnicas de resección endoscópica de la mucosa incluyen la resección endoscópica submucosa (EMR) o mucosectomía, la disección endoscópica submucosa (ESD), resección mucosa laparoscópica, resección mucosa uteroscópica, resección transuretral de tumor de vejiga y mucosectomía láser. La composición de acuerdo con la presente invención puede ser utilizada para cualquiera de estas técnicas de resección de la mucosa.
En una realización particular, dicha resección endoscópica es seleccionada del grupo que consiste en una mucosectomía y una disección endoscópica submucosa. Aunque no está estandarizado, la mucosectomía se suele realizar cuando la lesión es <20-30 mm, mientras que la disección endoscópica submucosa se efectúa en general para lesiones más grandes (hasta 6-7 cm) (B.-H. Min, et al., "Clinical outcomes of endoscopio submucosal dissection (ESD) for treating early gastric cáncer: comparison with endoscopio mucosal resection after circumferential precutting (EMR-P)", Digestive and Liver Disease. 2009;3 (41):201-9). Preferiblemente, dicha resección endoscópica es una resección endoscópica submucosa (EMR) o mucosectomía.
De manera general, la mucosectomía comprende delimitar el área de la mucosa a resecar (límites de la lesión), inyectando una composición (preferiblemente solución) .preferentemente estéril, en la submucosa, típicamente mediante la utilización de una jeringa a la que se acopla una aguja de inyección. Dicha composición/solución eleva la zona a extirpar y la separa del resto de las capas del tracto gastrointestinal para no generar más daño de lo estrictamente necesario. El volumen a infiltrar es variable dependiendo del tamaño de la lesión. En dicha intervención una etapa crítica es la identificación de los bordes de la lesión antes de extirparla. Habitualmente, con la mucosectomía se consiguen resecar por completo > 90 % de las lesiones mucosas (en una o varias sesiones). Mientras que la disección endoscópica sub- mucosa consiste en una resección en bloque de una gran superficie tumoral, generalmente colon-rectal. Para ello se inyecta una composición/solución, que eleva la lesión, a nivel de la sub-mucosa. La mucosa adyacente a la lesión se incide con un margen adecuado antes de la incisión de la capa sub-mucosa. Par ello, se realiza inicialmente una incisión total o parcial de la mucosa circunferencial de acuerdo con el protocolo establecido y características de la lesión (B.-H. Min, et al., "Clinical outcomes of endoscopio submucosal dissection (ESD) for treating early gastric cáncer: comparison with endoscopio mucosal resection after circumferential precutting (EMR-P)", Digestive and Liver Disease. 2009;3(41):201-9.; Yamamoto K, et al., "Colorectal endoscopio submucosal dissection: Recent technical advances for safe and successful procedures". World J Gastrointest Endose 2015 October 10; 7(14): 11 14-1128).
La composición según la presente invención se aplica preferiblemente mediante inyección en la mucosa o en el tejido circundante, tales como la submucosa, mucosa, o epitelio. Entre ellos, se prefiere la administración mediante inyección submucosa.
Ejemplos partes del organismo donde se puede aplicar la composición de acuerdo con la presente invención incluyen la mucosa digestiva en órganos tales como el esófago, el estómago, el duodeno, el conducto biliar, intestino delgado, intestino grueso, colon, recto y, también la mucosa de órganos respiratorios (e.g., los pulmones), o la mucosa de órganos genitourinarios (e.g. la vejiga urinaria, la uretra, la vagina y el útero. Entre ellos, la mucosa del tracto digestivo superior (desde el esófago hasta el estómago o el duodeno) y la mucosa del tracto digestivo inferior (el intestino delgado, yeyuno, íleon inferior al duodeno), y se prefieren intestino grueso (colon, recto). Típicamente, dicho tratamiento comprende la inyección de la composición (preferiblemente solución farmacéutica) de la invención en la capa submucosa.
En una realización preferida, el sitio de inyección es la submucosa de un órgano del tracto digestivo, también referido en el presente documento como tracto gastrointestinal. La composición (preferiblemente solución farmacéutica) de la invención se puede usar en combinación con un inhibidor directo del peristaltismo del músculo liso y localmente rociado en el interior del tracto digestivo a través de un pulverizador o un fórceps durante endoscopio, por ejemplo, cirugía tracto digestivo por laparotomía, la cirugía endoscópica, el examen endoscópico del tracto digestivo u otra práctica médica en la que peristaltismo del tracto digestivo necesita ser suprimido. La composición (preferiblemente solución) de la invención puede utilizarse con distintos aparatos para resección endoscopica. Normalmente se utilizan asas de polipectomía de morfología oval, multifilamento de tamaños variables (entre los 30 y 10 mm). En las tablas 1 y 2 del artículo "Endoscopio mucosal resection and endoscopio submucosal disection", Gastrointestinal endoscopy 2008, 68:1 1 1-18 se detallan aparatos para mucosectomía (EMR) y disección submucosa endoscopica, respectivamente, disponibles en el mercado.
La inyección de la composición (preferiblemente solución farmacéutica) de la invención se efectúa generalmente mediante una aguja de inyección endoscopica.
En una realización preferida, opcionalmente en combinación con una o más de las características descritas en otros aspectos de la invención, la composición de la invención se administra mediante inyección endoscopica en la capa submucosa de un órgano del tracto gastrointestinal.
El diámetro de la aguja (G) de inyección endoscopica está estandarizado en términos del diámetro exterior de la aguja, y un número de calibre ("gauge"), más grande significa un diámetro exterior de la aguja más pequeño. El número del calibre de una aguja de inyección endoscopica para ser utilizada con la solución farmacéutica de la invención se selecciona dependiendo del sitio de la cirugía, pero es generalmente de 21 a 25 G, preferiblemente de 23G. Incluso cuando tienen el mismo número de calibre, agujas de inyección endoscopica producidos por diferentes fabricantes pueden tener diferente diámetro interior. En general se prefiere utilizar una aguja con un diámetro lo más pequeño posible, pudiéndose también utilizar agujas con un tamaño inferior a 25G tales como 25sG, 26, 26sG, 27G, 28G, 29G, 30G, 31 G, 32G, o 33G. El tamaño de la aguja a utilizar se escogerá conforme a las características de viscosidad de la composición y al aparato utilizado para administrarla.
Existen disponibles comercialmente agujas de inyección endoscópicas diseñadas para minimizar la presión de inyección. En una realización particular, la composición (preferiblemente solución farmacéutica) de la invención puede ser inyectada por un operador, preferiblemente sin dificultad, incluso cuando se utiliza una aguja para inyección endoscopica que tiene un diámetro de 23 G o numeración superior. Generalmente, la longitud de tubo efectiva de una aguja de inyección endoscopica es de 1.000 mm o más, preferentemente 1.500 hasta 2.500 mm. La presión de inyección de una solución para inyección submucosa se puede medir por ejemplo, utilizando una jeringa luer-lock de plástico de 5 o 10 mi que se llena con una solución de medición. Se puede utilizar una aguja de inyección endoscopica de un diámetro de 23G y una longitud de tubo efectiva de 1.600 mm que está conectada a la jeringa. La jeringa se fija a un analizador de textura (EZ Prueba 500N fabricado por Shimadzu Corporation), y el pistón de la jeringa es empujado a una velocidad constante de 100 mm / min. La fuerza requerida para descargar la solución de medición en la jeringa a través de la punta de la aguja de inyección endoscopica se mide a 25° C y se define como la presión de inyección. Si la presión de inyección es 14 kgf o más, la solución de medición es descargada a través de la punta de la aguja de inyección endoscopica pero existen perdidas alrededor del pistón de la jeringa, además el pistón de la jeringa no se mueve incluso empujando con la mano en lugar de con el analizador de textura. Cuando la presión de inyección es de aproximadamente 11 kgf, la solución de medición puede ser descargada a través de la punta de la aguja cuando el pistón de la jeringa es empujado con la mano en vez de con el analizador de textura. En una realización particular, opcionalmente en combinación con una o más de las características descritas en otros aspectos de la invención, la presión de inyección de la composición (preferiblemente solución farmacéutica) de la invención, medida tal y como se ha descrito en el párrafo anterior, es preferiblemente de 0,1 a 12 kgf, más preferiblemente de 0,25 a 10 kgf, incluso más preferiblemente de 0,5 a 10 kgf, con especial preferencia de 1 ,0 a 7 kgf.
En otra realización particular, opcionalmente en combinación con una o más de las características descritas en otros aspectos de la invención, el tiempo de retención de la composición (preferiblemente solución) es de al menos 30 minutos, preferiblemente de al menos 45 minutos, por ejemplo de entre 30 minutos y 1 hora. Más preferiblemente, el tiempo de retención de la composición/solución es de 60 ó más minutos. Preferiblemente, finalizado el tiempo de retención se produce progresivamente la completa reabsorción de la solución. El tiempo de retención de la composición/solución se define como el periodo de tiempo en que se mantiene una protuberancia o habón de altura suficiente que permitan al endoscopista distinguir los límites de la lesión y extirparla. Preferiblemente, la altura media de la protuberancia en el tiempo de retención es de al menos 3 mm, preferiblemente de 4 mm ó más, por ejemplo entre 4 mm y 10 mm, entre 5 mm y 8 mm o entre 6 y 7 mm. Dicha protuberancia generalmente equivale a un 20% a 40%, preferiblemente del 30% al 35% de la cavidad del órgano en la que se efectúa la resección mucosa.
La composición de acuerdo con la presente invención se puede cargar y almacenar en un recipiente. En otro aspecto de la invención se proporciona además un kit que comprende un recipiente que contiene la composición (preferiblemente solución farmacéutica) de la invención y, opcionalmente, instrucciones para el uso de la misma como composición (preferiblemente solución) para su uso en un método de tratamiento tal y como se han descrito en aspectos anteriores de la invención. Preferiblemente, para su uso mediante inyección submucosa en un método de tratamiento de resección endoscópica.
Los recipientes en los que se suministra la composición farmacéutica pueden ser cualquier recipiente convencional que pueda mantener la formulación farmacéutica de la invención, tales como una jeringa, preferiblemente jeringas luer-lock, por ejemplo de entre 10 a 50 mi, un vial o una ampolla. La presente invención puede proporcionar un conjunto que comprende uno o más recipientes que contienen la composición de la invención y una aguja de inyección endoscópica. Alternativamente, dicho kit puede contener una ó más agujas de inyección endoscópica pre-cargadas con la composición de la invención.
Se contempla que cualquier modo de realización analizado en la presente memoria descriptiva se puede implementar con respecto a cualquier, composición, composición farmacéutica, kit, uso médico, procedimiento de tratamiento, y/o procedimiento de fabricación de un medicamento de la invención, y viceversa. Se entenderá que los modos de realización particulares descritos en el presente documento se muestran a modo de ilustración y no como limitaciones de la invención. Los rasgos característicos principales de la presente invención se pueden emplear en varios modos de realización sin apartarse del alcance de la invención. Los expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de determinar usando no más que experimentación rutinaria, numerosos equivalentes a los procedimientos específicos descritos en el presente documento. Se considera que estos equivalentes están dentro del alcance de la presente invención y están contemplados por las reivindicaciones.
Todas las publicaciones y solicitudes de patentes se incorporan en el presente documento por referencia en el mismo grado que si cada publicación o solicitud de patente individual se indicase específica e individualmente para incorporarse por referencia.
El uso de la palabra "un" o "uno" puede querer decir "uno", pero también es coherente con el significado de "uno o más", "al menos uno" y "uno o más de uno". El uso del término "otro" también se puede referir a uno o más. El uso del término "o" en las reivindicaciones se usa para querer decir "y/o" a menos que se indique explícitamente que se refiere solo a alternativas o las alternativas son mutuamente exclusivas.
Como se usa en esta memoria descriptiva y reivindicaciones, las palabras "comprender" (y cualquier forma de comprender, tal como "comprenden" y "comprende"), "tener" (y cualquier forma de tener, tal como "tienen" y "tiene"), "incluir" (y cualquier forma de incluir, tal como "incluye" y "incluyen") o "contener" (y cualquier forma de contener, tal como "contiene" y "contienen") son inclusivas o abiertas y no excluyen elementos o etapas del procedimiento no citados, adicionales. Como se usa en el presente documento, la expresión "que consiste esencialmente en" limita el alcance de una reivindicación a los materiales o etapas especificados y a aquellos que no afectan materialmente a la(s) característica(s) básica(s) y novedosa(s) de la invención reivindicada. Como se usa en el presente documento, la expresión "que consiste en" excluye cualquier elemento, etapa o ingrediente no especificado en la reivindicación excepto, por ejemplo, impurezas habitualmente asociadas con el elemento o la limitación.
El término "o combinaciones de los mismos" como se usa en el presente documento se refiere a todas las permutaciones y combinaciones de los puntos enumerados que preceden al término. Por ejemplo, "A, B, C o combinaciones de los mismos" se pretende que incluya al menos uno de: A, B, C, AB, AC, BC o ABC, y si el orden es importante en un contexto particular, también BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC o CAB. Continuando con este ejemplo, se incluyen expresamente combinaciones que contienen repeticiones de uno o más puntos o términos, tales como BBB, AAA, AB, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABABB, y así sucesivamente. El experto en la técnica entenderá que típicamente no existe un límite sobre el número de puntos o términos en cualquier combinación, a menos que sea evidente de otro modo a partir del contexto.
Como se usa en el presente documento, palabras de aproximación tales como, sin limitación, "sobre", "alrededor de", "aproximadamente" se refieren a una condición que, cuando se modifica así, se entiende que no es necesariamente absoluta o perfecta sino que se consideraría lo suficientemente próxima para los expertos en la técnica para garantizar la designación de la condición como presente. La medida en que puede variar la descripción dependerá de lo grande que se pueda instituirse un cambio y todavía reconozca un experto en la técnica que el rasgo característico modificado todavía tenga las características y capacidades requeridas del rasgo característico no modificado. En general, pero sujeto al análisis precedente, un valor numérico en el presente documento que se modifica por un palabra de aproximación tal como "aproximadamente" puede variar desde el valor establecido en un ±1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12 o 15%. Preferiblemente dicha variación es del 0%.
EJEMPLOS Ejemplo 1.- Estudio eficacia y seguridad: comparación con glicerol 10%
Material y Métodos
Estudio retrospectivo con 20 pacientes que acudieron a la Consulta de Endoscopias del hospital de Poniente, en el Ejido (Almería) para realización de una mucosectomía endoscópica submucosa. En 10 pacientes se utilizó una solución de glicerol 10%, fructosa 5%, adrenalina 0,005% y con azul de metileno. En otros 10 la nueva solución de estudio: solución extemporánea de Ac. Hialurónico (AH) de baja densidad (UROMAC®) al 0,003%, Carboximetilcelulosa sódica (CMC) 1500-4500 (94224, Guimana) al 0,2% caracterizada por una viscosidad de 1.500-2.500 mPa*S en dilución al 1 %, Fructosa c.s.p pH = 5-6, Adrenalina 0,005%, Azul de Metileno 1 gota (0.05 mi) en Suero Fisiológico c.s.p 50 ml_. La solución fue acondicionada en jeringas de BD Plastipak™ jeringa luer-lock 50 mL y conservadas entre 2-8°C hasta su utilización.
Datos recogidos: número de lesiones y tamaño (cm), número de resecciones para la eliminación completa de la lesión (sesiones), número de inyecciones de la solución, volumen inyectado en cada lesión (mL), duración del habón útil durante la mucosectomía (minutos), tiempo (minutos) desde el inicio intervención endoscópica hasta que se aprecia inicio de reabsorción, vascularización del tejido (Buena/Regular/Mala), generación de humos que dificultan la visibilidad durante la intervención quirúrgica (SI/NO), sangrado durante la intervención quirúrgica (SI/NO), tipo de sangrado (LEVE/ MODERADO/ MASIVO), complicaciones de la intervención quirúrgica, evolución del tejido (en las revisiones) tras la administración del fármaco (inflamación / daño tisular).
Ambas soluciones fueron elaboradas en condiciones estériles en Cabina de Flujo Laminar Horizontal y fue filtrada dentro de la cabina de flujo laminar horizontal con un filtro esterilizante mini spike plus v® filter (Braun). Se consideraron las siguientes condiciones de estabilidad físico-químicas: un pH= 5-6, ausencia de precipitación visual de solutos, así como ausencia visual de partículas durante 30 días en ambas soluciones. Para determinar la estabilidad microbiológica se cultivaron muestras de ambas soluciones a los días 0, 7, 15, 30 días desde su elaboración. Así mismo, ante la imposibilidad momentánea de determinar la viscosidad, optamos por la determinación de la osmolaridad de ambas soluciones.
La solución se administró con jeringas B/BRAUN OmnifixR jeringa luer-lock 10 mL, que se acoplaron a un catéter de 200 a 240 cm de largo con una aguja de inyección endoscópica de 23-gauge. El canal mínimo de trabajo requerido para este material es de 2,0-2,8mm (Interject™ Contrast - Injection Therapy Needle Catheter - Boston Scientific). Resultados
En todos pacientes se delimitó perfectamente los bordes de los pólipos antes de su extirpación, utilizando azul de metileno diluido. El colorante tiñó la submucosa y permitió la perfecta valoración de la profundidad de la escara en los pacientes, así como delimitó exactamente los bordes. Las asas utilizadas fueron de morfología oval y multifilamento con tamaños de 30 y 10 mm, afrontando las lesiones grandes utilizando resección endoscópica "Piecemeal". Se usó corriente monopolar con mezcla de coagulación según las recomendaciones del fabricante de la unidad electroquirúrgica.
Todos los pacientes presentaron entre 3-6 lesiones, con una superficie de entre 15-40 mm de superficie y una profundidad del tejido extirpado entre 0,5-1 mm. No observamos diferencia en el número de sesiones para la eliminación de las lesiones según la utilización de una solución u otra. Con la solución de Glicerol 10% los pacientes precisaron entre 100-200 ml_ de solución y fue necesario reinyectar la solución a 6 pacientes. Mientras con la solución de estudio se necesitó una media de 50 ml_ de solución y no fue necesario reinyectar a ningún paciente.
Tras las mucosectomías realizadas, observamos al introducir la solución en la sub-mucosa intestinal un "habón", que separó durante los 30-45 minutos que duraron las intervenciones la zona de los pólipos de la zona irrigada por vasos sanguíneos y musculatura, frente a los 15 minutos observados con Glicerol 10% lo que nos obligó a reinyectar en ocasiones a los pacientes. La utlización de la nueva fórmula para mucosectomía nos proporcionó una óptima elevación de la lesión durante un tiempo prolongado, confiriendo mayor seguridad.
Todos los pacientes están en seguimiento clínico sin presentar ninguna complicación asociada la intervención. Al introducir adrenalina, se redujo el riesgo potencial de hemorragias y la recuperación se previo más rápida. Posteriormente, la solución inyectada en la sub-mucosa se reabsorbió sin problemas y no evidenciamos signos de inflamación o daño tisular secundaria a la solución utilizada. Sin embargo, los pacientes están aún en seguimiento y esto debe ser confirmado en futuras visitas. No evidenciamos sangrado masivo en ninguno de los pacientes ni complicaciones durante la intervención.
La vascularización del tejido sometido a la Intervención quirúrgica fue buena. En 3 pacientes se evidenció presencia moderada de humos con la solución de Glicerol 10%, que dificultaron parcialmente la visibilidad de la zona a extirpar, no observándose con la nueva solución.
Ambas soluciones presentaron estabilidad microbiológica durante al menos 30 días. La Osmolaridad media de la solución de estudio fue de 1.710 mOs/L, mientras la de Glicerol 10% fue de 809 mOs/L. Sin embargo, desde el punto de vista físico-químico, y ante la ausencia de estudios, sólo pudimos recomendar una estabilidad de 24 horas entre 2-8°C en ambas soluciones.
Discusión
Tras las mucosectomías, en nuestros pacientes hemos optimizado el resultado de la nueva fórmula, cuyo efecto es mecánico-farmacológico. Al introducir la solución en la sub-mucosa intestinal se produce un "habón" que separa durante unos 45 minutos la zona de la lesión de la zona irrigada por vasos sanguíneos y musculatura. Así, cuando se extirpa el pólipo se reduce el riesgo de hemorragias, lesiones y la recuperación es más rápida. Posteriormente, esta solución inyectada en la sub-mucosa parece reabsorberse sin producir efectos adversos, dando tiempo suficiente a que se realice la mucosectomía.
Nuestra fórmula podría tener un gran potencial de utilización para inyección de la sub-mucosa, tales como en mucosectomía de lesiones neoplásicas precoces del tubo digestivo y en la disección endoscópica sub-mucosa. Con nuestro preparado el "habón" que se generó parece más duradero que con Glicerol, Suero Fisiológico, u otros productos por separado.
Conclusiones
Las ventajas de nuestra solución son elevada permanencia del compuesto a nivel intestinal, elevada expansión del tejido inyectando con una menor cantidad de producto, viscosidad óptima, total reabsorción posterior del producto administrado, estabilidad físico-química y microbiológica, y todo ello a muy bajo coste.
Ejemplo 2.- Estudio eficacia y seguridad: estudio retrospectivo de la composición de la invención en 10 pacientes adicionales
Material y Métodos
Estudio retrospectivo en 10 pacientes que acudieron a la Consulta de Endoscopias del hospital de Poniente, en el Ejido (Almería) para realización de resección endoscópica mucosa colónica de lesiones planas≥ 15mm.
Solución de estudio: Ac. Hialurónico (AH) 150-250 centipoises (UROMAC®) al 0,003%, Carboximetilcelulosa sódica (CMC) 1500-4500 (94224, Guinama) al 0,2%, caracterizada por una viscosidad de 1.500-2.500 mPa*s, Fructosa c.s.p pH = 5-6 y Azul de Metileno 0,05 ml_ en Suero Fisiológico c.s.p 50 ml_. Para elaborar la solución de mucosectomía, utilizamos una concentración de CMC del 0,2% en la solución final, partiendo de una solución madre al 2 % - 4.500 mPa.s. En el proceso de elaboración de la Carboximetilcelulosa (CMC) 2% de alta viscosidad ((4.474 mPa.s en solución al 2%) en suero salino 0,9% controlamos en todo momento la agitación (suave, con agitador magnético, y la temperatura que será en todo momento de 50°C) hasta que tras unas 5 horas de agitación logramos un gel con la viscosidad deseada.
Se utilizó el siguiente protocolo para la elaboración de la solución de estudio:
Pesar 35g de fructosa en un vaso de precipitado y diluir con 100 mL de suero fisiológico, agitar hasta disolución. Pesar 20 g de carboximetiicelulosa de alta viscosidad al 2% y añadir a la solución anterior. Seguimos en agitación continua mientras añadimos 1 mL de adrenalina 1 %, 6mL de ácido hialurónico de baja viscosidad y 1 gotas de azul de metileno. Enrasamos hasta 200mL con SF. Agitar todo hasta su completa homogenización.
La esterilidad se logra mediante filtración esterilizante en Cabina de Flujo Laminar Horizontal (CFLH) clase 100, situada en un espacio (sala) con condiciones parcialmente controladas (Clase 100.000). Pasar a CFLH y verter el contenido del vaso de precipitado con un trasvasador cortado y filtro de 0,22 mieras al interior de jeringas de BD PlastipakTM jeringa luer-lock 50 mL y conservadas entre 2-8°C hasta su utilización.
Todos los pacientes fueron intervenidos tras sedación profunda, por un Anestesista, con midazolam y petidina IV. A los pacientes se les delimitó perfectamente los bordes de los pólipos antes de su extirpación, utilizando azul de metileno diluido. El colorante tiñó la mucosa y permitió la perfecta valoración de la profundidad de la escara en los pacientes, así como delimitó exactamente los bordes. Las asas utilizadas fueron de morfología oval y multifilamento con tamaños de 30 y 10 mm, afrontando las lesiones grandes utilizando resección endoscópica "Piecemeal". Se usó corriente monopolar con mezcla de coagulación según las recomendaciones del fabricante de la unidad electroquirúrgica.
Datos recogidos: demográficos, número de lesiones, número de inyecciones de la solución, volumen inyectado (mL), duración del habón útil durante la mucosectomia (minutos), tiempo (minutos) desde el inicio intervención endoscópica hasta que se aprecia inicio de reabsorción, sangrado durante la intervención quirúrgica, tipo de sangrado), complicaciones de la intervención quirúrgica, evolución del tejido (en las revisiones en los meses 1 , 3) tras la administración del fármaco (inflamación / daño tisular).
La solución de estudio fue elaborada en condiciones estériles en Cabina de Flujo Laminar Horizontal y fue filtrada dentro de la cabina de flujo laminar horizontal con un filtro esterilizante mini spike plus v® filter (Braun). La solución se administró con jeringas B/BRAUN OmnifixR jeringa luer-lock 10 ml_, que se acoplaron a un catéter de 200 a 240 cm de largo con una aguja de inyección endoscópica de 23-gauge. El canal mínimo de trabajo requerido para este material es de 2,0-2,8mm (InterjectTM Contrast - Injection Therapy Needle Catheter - Boston Scientific).
Resultados
Los 10 pacientes del estudio (90% varones de 63,5 años) presentaron una media de 3 lesiones colónicas (rango: 1-5), con un tamaño medio de 27 mm (rango: 15-50 mm) precisando un total de 24 mL de solución de mucosectómía por paciente. No fue necesario reinyectar a ningún paciente por pérdida de consistencia del "habón". La solución permaneció en la submucosa intestinal durante una media de 72 minutos. Tras las mucosectomías realizadas, observamos varios casos en los cuales la intervención duraron hasta 90 minutos (3 pacientes) y en las cuales el "habón" generado, para separar la capa mucosa de la muscularis "propia", fue eficaz durante toda la intervención, no observando complicaciones durante la intervención en ningún paciente. Posteriormente, la solución inyectada en la submucosa se reabsorbió, en todos los casos, sin problemas y no evidenciamos signos de inflamación o daño tisular secundaria a la solución utilizada, ni durante la intervención ni durante las visitas de seguimiento en los meses 1 y 3 tras la realización de la mucosectómía.
Discusión
La utilización de la nueva fórmula para mucosectómía nos proporcionó una óptima elevación de las lesiones colónicas de gran tamaño durante más de 60 minutos confiriendo mayor seguridad a la intervención. Todos los pacientes están actualmente en seguimiento clínico sin presentar ninguna complicación adicional secundaria a la intervención.
En nuestro estudio observamos que introducir la solución en la sub-mucosa intestinal se produjo un "habón", consistente en el tiempo, que separó hasta 90 minutos, la zona de la lesión de la zona irrigada por vasos sanguíneos y musculatura. Así, cuando se extirpa el pólipo se reduce el riesgo potencial de complicaciones. Esta permanencia prolongada de la solución en la submucosa intestinal se debe principalmente a la mezcla de dos sustancias mucopolisacarílicas.
La viscosidad y osmolaridad son claves para la eficacia y seguridad de la solución, como demuestra el estudio que presentamos. En nuestro estudio, la solución se reabsorbió completamente sin originar problemas de seguridad. Precisamente ahí radica parte de la innovación, en usar una CMC de muy alta viscosidad, lo que sorprendentemente permitió que en asociación con el AH precisemos bajas concentraciones de ambos componentes para lograr un resultado clínico óptimo en términos de eficacia y seguridad. En el presente estudio hemos usado un AH de baja viscosidad pero es posible también utilizar AH de viscosidad media-alta..
Conclusiones
En este estudio, se demuestra que la composición farmacéutica de la invención, utilizada en la Resección Endoscópica Mucosa colónica en lesiones de gran tamaño, permanece en la submucosa intestinal durante más de 60 minutos, en algunos casos hasta 90 minutos. Este hecho permitió en todos los casos realizar una intervención eficaz y segura en la extirpación de pólipos intestinales de gran tamaño debido a la mayor permanencia del compuesto a nivel intestinal respecto a los tratamientos estándar, utilizando una menor cantidad de producto.
Ejemplo 3.- Caracterización y estudio de estabilidad de la solución de la invención: comparación con solución de glicerol al 10% y solución de ácido hialurónico al 0,2%
MATERIAL Y MÉTODOS
Estudio realizado por la UGC de Farmacia del Hospital de Poniente y el Departamento de Galénica y Tecnología Farmacéutica de la Facultad de Farmacia. Universidad de Granada durante el año 2016. El procedimiento de elaboración de las formulaciones indicadas más abajo es tal y como se describe en el Ejemplo 2.
Composición de las formulaciones
1. Una muestra recién preparada (15/02/16 - Lote: M 1502) con glicerol 10% + fructosa c.s.p pH = 5-6 + 0,05 mL de azul de metileno 1 % + suero fisiológico c.s.p 50 mL. Almacenada desde el inicio a Ta ambiente (Formulación 1).
2. Una muestra recién preparada (15/02/16 - Lote: M1502) con ácido hialurónico 0,4% + fructosa c.s.p pH = 5-6 + 0,05 mL de azul de metileno 1 % + suero fisiológico c.s.p 50 mL. Almacenada desde el inicio a Ta ambiente (Formulación 2).
3. Dos muestras recién preparadas (15/02/16 - Lote: M1502) de la solución de estudio SIN adrenalina (Carboximetilcelulosa 0,2% + Ácido hialurónico 0,003% + fructosa c.s.p pH = 5-6 + 0,05 mL de azul de metileno 1 % + suero fisiológico c.s.p 50 mL). Almacenada desde el inicio en nevera (2°-8°C) (Formulación 3), y a temperatura ambiente (Formulación 4). 4. Dos muestras recién preparadas (15/02/16 - Lote: M1502) de la solución de estudio con adrenalina (Carboximetilcelulosa 0,2% + Ácido hialurónico 0,003% + fructosa c.s.p pH = 5-6 + 0,05 ml_ de azul de metileno 1 % + suero fisiológico c.s.p 50 ml_) Almacenada desde el inicio en nevera (2°-8°C) (Formulación 5), y temperatura ambiente (Formulación 6).
Estudio del pH
La determinación del pH de las formulaciones preparadas se realizó con un pH-metro Crison micropH 200, Model 2000.
El pH se determinó a diferentes tiempos. Una variación significativa del pH sobre un valor adecuado para los geles de mucosectomía podría indicar una degradación de la solución o bien una errónea elaboración.
Estudio Teológico
La caracterización reológica de las formulaciones se realizó a 25 °C utilizando un reómetro rotacional HAAKE Rheostress 1 (Thermo Fisher Scientific, Karlsruhe, Alemania) con una configuración de geometría de placa paralela, con una placa inferior fija y una placa superior móvil (Haake PP60 Ti, 6 cm de diámetro). Se probaron diferentes espacios entre placas hasta seleccionar una separación de 0, 1 mm.
El dispositivo consta de los siguientes elementos: Viscosímetro Haake VT500 y baño termostático con sistema de recirculación de agua (Haake C25P). El Reómetro se encuentra conectado a un ordenador provisto del software HAAKE RheoWin® Job Manager V. 3.3 para llevar a cabo la prueba y RheoWin® Data Manager V 3.3 (Thermo Electron Corporation, Karlsruhe, Alemania) para llevar a cabo el análisis de los datos obtenidos.
Las curvas de viscosidad y de flujo se registraron durante 3 minutos durante el periodo de aceleración o ascenso de 0 a 100 s-1 , 1 minuto a 100 s-1 (periodo de velocidad constante), y finalmente 3 minutos durante el período de descenso de 100 a 0 s-1 Los valores de viscosidad a 100 s-1 se determinaron a t0 y t180 días para las muestras almacenadas a 4 y 25 °C por triplicado.
Caracterización óptica mediante múltiple light scattering
Con el objetivo de predecir la estabilidad a largo plazo las formulaciones se evaluaron mediante dispersión de luz múltiple (múltiple light scattering), utilizando el dispositivo Turbiscan® Lab (Formulaction Co., L'Union, Francia). La fuente de luz es un infrarrojo cercano pulsado (λ= 880 nm). Las muestras no diluidas se colocan y mantienen en una celda cilindrica de vidrio que es completamente
escaneada por un cabezal de lectura. De esta forma se obtiene un patrón del flujo de luz en función de la altura de la muestra, que corresponde a la huella dactilar macroscópica de la muestra en un momento dado. Las medidas se realizaron por triplicado y a temperatura ambiente.
Estudio de Estabilidad
El estudio de estabilidad se realizó paralelamente al de caracterización, al objeto de analizar las variaciones en el pH, viscosidad, comportamiento reológico y aspecto, ya que pueden estar relacionadas con los cambios estructurales que puedan ocasionarse en el seno de las formulaciones.
Cada fórmula magistral, se preparó en cantidad suficiente y se almacenó en alícuotas en viales topacio a temperaturas diferentes: 4°C y 25°C.
La caracterización completa de cada fórmula se realizará transcurridas 24h desde su elaboración, siendo este el día 0. El periodo de estudio fue de 6 meses.
El número de determinaciones efectuadas por fórmula, tiempo y temperatura han sido 3.
Se calcularon los valores medios y la desviación estándar para cada uno de los ensayos.
Todos los resultados se sometieron a un tratamiento estadístico de ANOVA para un nivel de confianza del 95%, con objeto de comprobar si existían diferencias significativas entre las medias comparadas.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Estudio del pH
Los datos mostrados a continuación corresponden a las formulaciones3 a 6. Las medidas se realizaron transcurridos 6 meses desde la elaboración de las formulaciones.
Formulación 3: SIN adrenalina en nevera 5,29.
Formulación 4: SIN adrenalina ta ambiente 5,99.
Formulación 5: CON adrenalina en nevera 5,84.
Formulación 6: CON adrenalina ta ambiente 5,02.
Los resultados obtenidos muestran un pH ligeramente ácido. Los valores de pH en todas las formulaciones se encuentran entre 5-6. Este intervalo corresponde al pH de elaboración. No se observan variaciones significativas en el valor de pH en base a la composición o tiempo transcurrido en el estudio. Este hecho influirá en la estabilidad reológica de las formulaciones dado que un aumento de pH aumentaría la viscosidad de los sistemas con carboximetilcelulosa sódica (Voigt y Bornschein, 1982).
Estudio reológico La tabla 1 presenta los valores medios de viscosidad (mPa-s) de las muestras a 100 s"1 , a tiempo 0 y transcurridos 6 meses.
Tabla 1. Valores de viscosidad en función del tiem o (media ± desviación estándar), n = 3.
Figure imgf000040_0001
Las muestras que combinan la carboximetilcelulosa con el ácido hialurónico presentan una viscosidad muy superior (unas diez veces mayor) al resto (muestras con glicerol o muestras con ácido hialurónico). Esto se debe al sinergismo viscoso el cual tiene su origen en la interacción entre los componentes de un sistema, de forma que la viscosidad de este último resulta ser mayor que la suma de las viscosidades de los componentes por separado.
La presencia de adrenalina no afecta significativamente al valor de viscosidad.
La conservación de las muestras a bajas temperaturas en nevera muestra un notable incremento del valor de viscosidad con respecto a las muestras conservadas a temperatura ambiente. Esto es debido al hecho de que, conforme aumenta la temperatura, las fuerzas viscosas son superadas por la energía cinética, dando lugar a una disminución de la viscosidad (Cancela et al., 2005: "Effects of temperature and concentration on carboxymethylcellulose with sucrose rheology" Journal of Food Engineering, Vol. 71 , pp 419 - 424).
Estos resultados deberían ser tomados en cuenta para la conservación de las muestras sólo en el caso de no conseguir la eficacia necesaria para la realización de la musectomía con la viscosidad de las muestras mantenidas a temperatura ambiente.
En cuanto a la influencia del tiempo de conservación, no se observaron cambios significativos, pudiendo considerar todas las muestras estables durante los 6 meses de estudio.
Además de la temperatura, la viscosidad puede estar muy afectada por variables como el gradiente de velocidad de deformación y la presión, entre otros, siendo éstas las más importantes.
La variación que sufren las muestras con el gradiente de velocidad permite clasificar los diferentes tipos de fluidos que se pueden encontrar desde el punto de vista reológico. Así la caracterización reológica sirvió no solamente para evaluar la estabilidad de las formulaciones sino también para conocer el comportamiento de flujo del sistema final.
El comportamiento de las formulaciones es uno de los criterios esenciales en el desarrollo de productos sanitarios, ya que interviene en las propiedades funcionales del producto final durante la administración (comportamiento mecánico), el control de calidad, el diseño de operaciones básicas como bombeo, mezclado, envasado, almacenamiento y estabilidad física.
Las figuras 1 a 12 muestran las curvas de viscosidad (cuadrados) y flujo (triángulos) de las formulaciones de mucosectomía estudiadas. En la Curva de Fluidez se representa el esfuerzo cortante frente a la velocidad de deformación (τ vs D), mientras que en la Curva de Viscosidad se representa la viscosidad en función de la velocidad de deformación (μ vs D).
Como se puede observar, la formulación 1 (a 6 meses) y la formulación 2 (a tiempo 0 y 6 meses) presentan un comportamiento newtoniano, la curva de flujo es una línea recta que comienza en el origen, es decir, existe una relación lineal entre el esfuerzo cortante y la velocidad de deformación. Además se observa en la curva de viscosidad que la viscosidad es constante para cualquier velocidad de deformación aplicada. Este comportamiento se sigue manteniendo a lo largo del tiempo de estudio, 6 meses, en la formulación elaborada con ácido hialurónico. Sin embargo, en el caso de la formulación a base de glicerol este comportamiento varía con el tiempo, mostrando un flujo plástico a tiempo 0. Según la figura, este tipo de fluido se comporta como un sólido hasta que sobrepasa un esfuerzo cortante mínimo (esfuerzo umbral) y a partir de dicho valor se comporta como un líquido. No obstante se aprecia como a velocidades de deformación intermedias (50 s-1), se llega a un valor prácticamente constante de viscosidad aparente, lo que implica un comportamiento Newtoniano.
En cuanto a la formulación de la invención, la viscosidad tiende a disminuir a medida que aumenta la velocidad de cizalla. Este comportamiento es típico de los fluidos pseudoplásticos. En este caso las formulaciones elaboradas con carboximetilcelulosa en combinación con ácido hialurónico poseen en reposo una alta viscosidad que puede llegar a valores próximos a 35 o 16 mPa.s, a 4 °C y 25 °C, respectivamente. Idónea desde el punto de vista tecnológico si se quiere evitar sedimentación ya que dificultaría que las partículas de otros principios activos y/ o excipientes farmacéuticos tales como un agente regulador de la presión osmótica, agente regulador del pH, un agente colorante, y un agente vasoconstrictor o hemostático se agreguen. Ideal también desde el punto de vista fisiológico, la elevada viscosidad proporcionará un habón o protuberancia idónea para eliminar con precisión la lesión.
Este comportamiento es similar, independientemente de la temperatura de conservación o la presencia de adrenalina. La tixotropía es una propiedad asociada a la construcción y rotura de las estructuras bajo un esfuerzo. Los fluidos tixotrópicos se caracterizan por un cambio de su estructura interna al aplicar un esfuerzo. Se produce la rotura de las cadenas que forman sus moléculas, la viscosidad va disminuyendo al aplicar una fuerza, y tras un tiempo de reposo vuelve a aumentar, al cesar dicha fuerza debido a la reconstrucción de sus estructuras; esto significa que exhiben una relación viscosidad - tiempo. El área del ciclo de histéresis puede ser considerada como una estimación del grado de tixotropía; y es generalmente admitido que a mayor área del ciclo de histéresis, tendrá unas propiedades tixotrópicas más fuertes y por tanto una recuperación de su estructura más lenta.
Los valores de tixotropía de las muestras ensayadas se recogen en la tabla 2:
Tabla 2. Valores de Tixotropía de las formulaciones ensayadas
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Las muestras estudiadas mostraron valores apenas apreciables de tixotropía y por tanto, son fluidos prácticamente independientes del tiempo de aplicación. Esta dependencia poco significativa de la viscosidad con el tiempo se debe a que las formulaciones con carboximetilcelulosa sódica (CMC-Na) y ácido hialurónico presentan una estructura lo suficientemente rígida como para permanecer inalterada con el cizallamiento con un ínfimo desmoronamiento estructural. Este comportamiento se mantiene transcurridos 6 meses desde su elaboración.
Hay muchos modelos que han intentado explicar el comportamiento de los fluidos no Newtonianos. En este trabajo los datos obtenidos se fijaron a los siguientes: Newton, Bingham, Ostwald-De-Waele, Herschel-Bulkley and Casson. Las tablas 3 y 4 muestran el mejor modelo para cada formulación y los valores de cada parámetro, respectivamente. El criterio para seleccionar el mejor modelo se basó en el ajustado con mayor coeficiente de correlación lineal (r). Para las formulaciones 1 y 2 fue necesario además tener en cuenta el valor de Chi- cuadrado.
De los resultados obtenidos para las formulaciones con CMC-Na, se deduce que el método de Herschel-Bulkley es el modelo reológico que mejor ajusta los datos experimentales.
Tabla 3. Modelos reológicos que mejor predicen el comportamiento de las formulaciones estudiadas.
Figure imgf000043_0001
Tabla 4. Parámetros reológicos obtenidos tras fijar los datos experimentales a los modelos reológicos.
Figure imgf000043_0002
En la tabla 4, Newton: Ostwald-de Waele: (3)
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
) para el tramo ascendente y descendente.
Donde τ es el esfuerzo cortante, a es la velocidad de deformación del fluido (1/s), T0 es el esfuerzo umbral requerido para que el flujo se ponga en movimiento (Pa), viscosidad plástica
Figure imgf000044_0003
(Pa s), η0 is the zero shear viscosity (Pa s), K es la consistencia (s) and n es el índice de flujo, los diferentes valores de n indican el comportamiento del fluido. Para un fluido Newtoniano, n = 1. Si n < 1 , el fluido es pseudoplastico; si n > 1 , el fluido es dilatante.
Caracterización óptica mediante dispersión de luz múltiple (múltiple light scattering)
El equipo dispone de un cabezal óptico con una fuente de luz infrarroja y dos detectores (T y BS) que recorren toda la altura de la muestra que se encuentra en el interior de la célula de cristal. Con los datos recogidos de intensidad de luz en Transmisión (T) (retrodispersion) y Reflexión (BS), más comúnmente denominada "Backscattering", se obtuvieron unos perfiles que nos permitieron caracterizar la muestra y detectar procesos como Sedimentación, Floculación, Coalescencia, Separación de fases, Flotación, etc. En definitiva dicha técnica permite detectar cambios de tamaño o localización en el seno de las muestras y permite evaluar la estabilidad física, evitando la dilución de la formulación. Otra ventaja importante es la capacidad de detectar fenómenos de desestabilización mucho antes que el ojo humano y se considera un dispositivo que predice la estabilidad a largo plazo, pudiendo detectar la desestabilización de la fórmula antes que los métodos clásicos de estabilidad. Los ensayos se realizaron a 25 °C y la toma de muestra comprendió 0, 30 días y 90 días.
Las figuras 13 a 20 muestran los perfiles de transmisión y backscattering de las formulaciones ensayadas.
Para poder interpretarlos se ha de tener en cuenta que el lado izquierdo de las curvas corresponde a la parte inferior del vial, mientras que el lado derecho corresponde a la parte superior. Puntualizar que la región por debajo de 5 mm marca la base de metal y la retrodispersion por encima de 52 mm el comienzo de la superficie libre de la muestra.
Cuando se produce un fenómeno de sedimentación la señal de reflexión aumenta en el tiempo, en la parte baja del vial. Cuando la muestra sufre un fenómeno de creaming, se produce un aumento en la parte superior del vial. Si el proceso de desestabilización se produce mediante agregación, el backscattering aumenta en el tiempo a lo largo de todo el vial.
Si la señal de transmisión presenta una desviación≤±2%, puede considerarse que no habrá diferencias significativas del tamaño de gota. Variaciones de un 10% indican inestabilidad de las formulaciones. La superposición de la señal de transmisión y/o reflexión de las horas 0 a 24 muestra la estabilidad de las formulaciones, indicando ausencia de procesos de desestabilización. Este patrón se repite a lo largo del tiempo e independientemente de la presencia de adrenalina o en función de la temperatura de conservación. Por tanto se podría concluir que las formulaciones constituyen dispersiones homogéneas.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende:
a. un polímero derivado de celulosa soluble en agua en una concentración del 0,005% al 2%; y
b. ácido hialurónico en una concentración del 0,0001 % al 0,5%; donde la viscosidad de dicha composición es de 5 a 100 mPa*s, preferiblemente de 5 a 50 mPa*s, más preferiblemente de 10 a 40 mPa*s.
2. La composición según la reivindicación 1 , donde la concentración del polímero derivado de celulosa soluble en agua es de 0,01 % al 1 %, más preferiblemente del 0, 1 % al 0,5%.
3. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde la concentración de ácido hialurónico es de 0,0001 % a 0,3%, preferiblemente de 0,001 % a 0, 1 %.
4. Una composición que comprende:
a. un polímero derivado de celulosa soluble en agua en una concentración del 0,005% al 0,4%; y
b. ácido hialurónico en una concentración del 0,0001 % al 0,09%.
5. La composición según la reivindicación 4, donde la viscosidad de dicha composición es de 5 a 100 mPa*s, preferiblemente de 5 a 50 mPa*s, más preferiblemente de 10 a 40 mPa*s.
6. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde dicho polímero derivado de celulosa soluble en agua es seleccionado entre metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, e hidroxipropilmetilcelulosa, y combinaciones de los mismos.
7. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde dicho ácido hialurónico tiene un peso molecular de menos de 1.000 kDa, preferiblemente menos de 800 kDa, más preferiblemente de 500 a 800 kDa.
8. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde dicho ácido hialurónico tiene una viscosidad en solución acuosa al 1 % de 100 a 300 mPa*s, preferiblemente de 150 a 250 mPa*s.
9. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde dicho ácido hialurónico es la sal sódica del ácido hialurónico.
10. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde la concentración de ácido hialurónico es de 0,001 % a 0,012%, preferiblemente de 0,002% a 0,008%, más preferiblemente de 0,003% a 0,006%.
1 1. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde la una concentración de polímero derivado de celulosa soluble en agua es del 0, 1 % al 0,4%, más preferiblemente de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 0,3%.
12. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , donde dicho polímero derivado de celulosa soluble en agua es carboximetilcelulosa, preferiblemente carboximetilcelulosa sódica.
13. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde dicha carboximetilcelulosa tiene un peso molecular de más de 500 kDa, preferiblemente de más de 800 kDa, preferiblemente de alrededor de 900 kDa.
14. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde dicha carboximetilcelulosa presenta una viscosidad de 500 a 4500 mPa*s en una solución acuosa al 1 %, preferiblemente de 1.000 a 3.000 mPa*s, más preferiblemente de 1.500 a 2.500 mPa*s, aún más preferiblemente de 2.200 mPa*s a 2.300 mPa*s.
15. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde la carboximetilcelulosa sódica presenta una viscosidad mayor a 1.000 mPa*s en una solución acuosa al 1 %, y se encuentra en dicha composición a una concentración del 0,2% al 0,3%.
16. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que comprende además un agente regulador de la presión osmótica y/o el pH en una concentración comprendida entre 1 % y 30%, preferiblemente seleccionado entre un azúcar, un polialcohol y una sal, y combinaciones de los mismos.
17. La composición según la reivindicación 16, donde dicho agente regulador se encuentra en una concentración del 10% al 20%, preferiblemente del 16 al 18%, más preferiblemente al 17,5%.
18. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 17, donde dicho agente regulador es un azúcar, preferiblemente fructosa o inulina.
19. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, donde dicha composición es una composición acuosa, preferiblemente que comprende suero fisiológico o suero glucosalino.
20. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, donde dicha composición presenta un pH de 3 a 8, preferiblemente de 4 a 7, y más preferiblemente de 5 a 6.
21. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, donde dicha composición presenta una osmolaridad de 500 a 3.000 mOs/L, preferiblemente de 1.500 a 2.500 mOs/L, más preferiblemente de aproximadamente 1.700 mOs/L.
22. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 , que comprende además un colorante, preferiblemente índigo carmín o azul de metileno.
23. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, donde dicha composición comprende además uno o más principios activos.
24. La composición según la reivindicación 23, donde dicho principio activo es un agente vasoconstrictor, preferiblemente epinefrina, más preferiblemente donde la concentración de epinefrina es del 0,000025% al 0,5%.
25. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, donde dicha composición comprende:
- Ácido hialurónico, en una concentración del 0,0001 % al 0,09%
- Carboximetilcelulosa sódica, en una concentración del 0,005% al 0,4%
- Fructosa o inulina c.s.p. pH de 5 a 6
- Suero fisiológico c.s.p,
- opcionalmente, epinefrina en una concentración del 0,0001 % al 0,01 %
- opcionalmente, un colorante (de 0,01 a 0,1 mi, preferiblemente 0,05 mi, de una solución del 0, 1 % al 5%).
26. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, donde dicha composición consiste en: - Ácido hialurónico, en una concentración del 0,0001 % al 0,09%
- Carboximetilcelulosa sódica, en una concentración del 0,005% al 0,4%
- Fructosa o inulina c.s.p. pH de 5 a 6
- Suero fisiológico c.s.p,
- opcionalmente, epinefrina en una concentración del 0,0001 % al 0,01 %
- opcionalmente, un colorante (de 0,01 a 0,1 mi, preferiblemente 0,05 mi, de una solución del 0, 1 % al 5%).
27. La composición según la reivindicación 25, donde dicha composición comprende:
- Ácido hialurónico, en una concentración del 0,003%
- Carboximetilcelulosa sódica en una concentración del 0,2% al 0,3%
- Fructosa o inulina c.s.p. pH de 5 a 6
- Suero fisiológico c.s.p.
- opcionalmente, epinefrina en una concentración del 0,005%
- opcionalmente, un colorante (de 0,01 a 0,1 mi, preferiblemente 0,05 mi, de una solución del 0, 1 % al 5%).
28. La composición según la reivindicación 26, donde dicha composición consiste en:
- Ácido hialurónico, en una concentración del 0,003%
- Carboximetilcelulosa sódica en una concentración del 0,2% al 0,3%
- Fructosa o inulina c.s.p. pH de 5 a 6
- Suero fisiológico c.s.p.
- opcionalmente, epinefrina en una concentración del 0,005%
- opcionalmente, un colorante (de 0,01 a 0,1 mi, preferiblemente 0,05 mi, de una solución del 0, 1 % al 5%).
29. Procedimiento para la obtención de una composición que comprende las siguientes etapas: a. mezclar un gel de un polímero derivado de celulosa soluble en agua de una viscosidad de 3.000 a 5.000 mPa*s en solución acuosa al 2% con un disolvente acuoso;
b. mezclar la solución obtenida en la etapa a) con ácido hialurónico; y
c. opcionalmente, durante la etapa b) o tras la obtención de dicha composición en b) se incorpora un colorante y/o uno o más principios activos o excipientes; donde dicho proceso de mezcla se lleva a cabo hasta lograr una solución con una viscosidad de 5 a 100 mPa*s, preferiblemente de 5 a 50 mPa*s, más preferiblemente de 10 a 40 mPa*s; y
donde en dicha composición la concentración de dicho polímero derivado de celulosa soluble en agua es de 0,005% a 2%; y la concentración de ácido hialurónico es de 0,0001 % a 0,5%.
30. El procedimiento según la reivindicación 29, donde en el disolvente acuoso utilizado en la etapa a) se han disuelto previamente otros excipientes, preferiblemente un agente regulador de la presión osmótica y/o el pH, más preferiblemente fructosa o inulina.
31. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 29 o 30, donde dicho gel de un polímero derivado de celulosa soluble en agua de una viscosidad de 3.000 a 5.000 mPa*s en solución acuosa al 2% se prepara mediante un procedimiento que comprende:
- disolver dicho polímero al 2% en un disolvente acuoso manteniendo agitación constante de 200 rpm a 500 rpm y calor constante a una temperatura de 45°C a 55°C hasta alcanzar una viscosidad de 3000 a 5000 mPa*s.
32. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 31 , donde en dicha composición la concentración de dicho polímero derivado de celulosa soluble en agua es de 0,005% a 0,4%; y la concentración de ácido hialurónico es de 0,0001 % a 0,09%.
33. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32, donde dicho polímero derivado de celulosa soluble en agua es carboximetilcelulosa.
34. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 33, donde dicho disolvente acuoso es suero fisiológico.
35. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 34, que comprende además una etapa de esterilización.
36. El procedimiento según la reivindicación 35 donde dicha esterilización se efectúa mediante filtración con un filtro entre 0,2 μηι y 1 μηι, preferiblemente de 0,45 μηι.
37. El procedimiento según la reivindicación 36 donde dicha esterilización se efectúa mediante esterilización por calor, preferiblemente por tindalización.
38. Una composición obtenida u obtenible por un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 37.
39. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, obtenida u obtenible por un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 37.
40. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, 38 o 39 donde dicha composición es una composición farmacéutica.
41. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, 38 o 39 para su uso como medicamento.
42. Una composición que comprende:
a. un polímero derivado de celulosa soluble en agua en una concentración de 0,005% a 0,4%; y
b. ácido hialurónico en una concentración de 0,0001 % a 0,3%; para su uso en un método de tratamiento que requiere la separación de distintas capas de tejido, donde dicha composición se administra mediante inyección, preferiblemente mediante inyección endoscópica, en uno de los tejidos a separar o en un tejido situado entre ambos.
43. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, 38 o 39, para su uso en un método de tratamiento que requiere la separación de tejidos, donde dicha composición se administra mediante inyección, preferiblemente mediante inyección endoscópica, en uno de los tejidos a separar o en un tejido situado entre ambos.
44. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 42 o 43, en un método para el tratamiento de lesiones en la mucosa donde dicho método comprende la resección de una porción de la mucosa, preferiblemente de la mucosa del tracto gastrointestinal.
45. La composición para su uso según la reivindicación 44, donde dicha composición se administra mediante inyección endoscópica submucosa.
46. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 42 a 45, donde dicho método de tratamiento es una resección endoscópica de la mucosa, preferiblemente seleccionada del grupo que consiste en i) una resección endoscópica submucosa (EMR) y ii) una disección endoscópica submucosa (EDS), más preferiblemente es EMR.
47. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 42 a 46, donde la presión de inyección, preferiblemente cuando se utiliza una aguja de inyección endoscópica de un diámetro de 23G, es de 0,1 a 12 kgf, más preferiblemente de 0,25 a 10 kgf, incluso más preferiblemente de 0,5 a 10 kgf, con especial preferencia de 1 ,0 a 7 kgf.
48. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 42 a 47, donde el tiempo de retención de la composición es de al menos 45 minutos, preferiblemente de 60 ó más minutos.
49. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 42 a 48, donde la altura media de la protuberancia en el tiempo de retención es de al menos 3 mm, preferiblemente de 4 mm ó más.
50. Un kit que comprende un recipiente que contiene la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, 38 o 39 y, opcionalmente, instrucciones para el uso de la misma en un método de tratamiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 40 a 47 .
51. Una composición que comprende:
a. un polímero derivado de celulosa soluble en agua en una concentración de 0,005% a 0,4%; y
b. ácido hialurónico en una concentración de 0,0001 % a 0,3%; para su uso en el tratamiento de lesiones en la mucosa del tracto gastrointestinal, preferiblemente en el tratamiento de tumores y/o pólipos.
52. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, 38 o 39, para su uso en el tratamiento de lesiones en la mucosa del tracto gastrointestinal, preferiblemente en el tratamiento de tumores y/o pólipos.
53. Un kit que comprende un recipiente que contiene la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, 38 o 39 y, opcionalmente, instrucciones para su uso en el tratamiento de lesiones en la mucosa del tracto gastrointestinal, preferiblemente en el tratamiento de tumores y/o pólipos.
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