WO2017065037A1 - 生体適合性樹脂 - Google Patents

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WO2017065037A1
WO2017065037A1 PCT/JP2016/079302 JP2016079302W WO2017065037A1 WO 2017065037 A1 WO2017065037 A1 WO 2017065037A1 JP 2016079302 W JP2016079302 W JP 2016079302W WO 2017065037 A1 WO2017065037 A1 WO 2017065037A1
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WO
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group
biocompatible
resin
side chain
biocompatible resin
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PCT/JP2016/079302
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English (en)
French (fr)
Inventor
一成 中原
福坂　潔
北　弘志
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コニカミノルタ株式会社
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    • C08H—DERIVATIVES OF NATURAL MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08H1/00—Macromolecular products derived from proteins

Definitions

  • the present invention relates to a biocompatible resin, a biocompatible resin composition, a biocompatible film, and a biocompatible fiber.
  • Medical devices such as artificial lung devices, dialysis devices, blood storage bags, platelet storage bags, blood circuits, artificial hearts, indwelling needles, catheters, guide wires, stents, artificial blood vessels, and endoscopes are directly connected to living tissues and fluids.
  • a material having self-supporting property (self-supporting property) and biocompatibility means that the material is not recognized as a foreign substance by the tissue or physiological system of the living body.
  • biocompatibility nonspecific adsorption, denaturation, multilayer adsorption, etc. of proteins on the material surface occur. Is prevented. Therefore, in the medical instrument as described above, it is desired that a portion that comes into contact with a biological component such as blood has excellent biocompatibility.
  • a resin having a self-supporting property in vivo or a resin having high mechanical strength coated with another resin having biocompatibility is used.
  • biocompatibility such as 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine (MPC) polymer that mimics the molecular structure of biological membranes and poly (2-methoxyethyl acrylate) that controls the hydration state of the resin on the surface of PET, PTFE, etc.
  • MPC 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine
  • 2-methoxyethyl acrylate poly (2-methoxyethyl acrylate
  • the technique of coating a resin having self-supporting property with another resin having biocompatibility has a problem that the coating process is complicated and the cost is increased. Furthermore, when an external pressure such as physical impact is applied to the surface of the coated material, defects such as cracks on the coating surface and peeling of the coating agent occur, and the biocompatibility effect is impaired.
  • the present invention has been made in view of such circumstances, and an object thereof is to provide a resin having self-supporting properties and biocompatibility.
  • a resin having a main chain composed of a natural polymer derivative, a specific side chain 1, and a side chain 2 having a soft segment capable of hydrogen bonding was found not only to exhibit excellent self-supporting properties and mechanical strength, but also to exhibit biocompatibility, leading to the present invention.
  • a main chain composed of a natural polymer derivative; Side chain 1 bonded to the main chain; A biocompatible resin having a soft segment capable of hydrogen bonding excluding the side chain 1 and having a side chain 2 bonded to the main chain, The biocompatible resin, wherein the side chain 1 has at least one group of any of the following (a) to (d).
  • (A) a group comprising —NH 2 or —COOH; (B) a group containing 2 or more selected from the group consisting of —NH—, —OH, —SH, and —NH 2 ; (C) one or more selected from the group consisting of —NH—, —OH, —SH, and —NH 2 , and —CO—, —CS—, —SO 2 —, —O—, —S—, —CR 1 N-, and R 2 R 3 PO- (wherein R 1 to R 3 each represents a substituent) and a group containing one or more selected from the group consisting of: (D) A group containing an aromatic ring or an aromatic heterocyclic ring.
  • the aromatic ring and aromatic heterocycle are an aromatic condensed polycyclic group, a 5-membered ring, or a 6-membered ring.
  • the side chain 1 is composed of an amide group, —NH 2 , —COOH, a group having two or more hydroxyl groups, an acid amide group, a sulfo group, a ureido group, a carbamate group, a hydroxylamine group, and an oxime group.
  • the biocompatible resin according to any one of [1] to [5], which contains one or more selected from the group. [7] Any one of [1] to [6], wherein the amount of intermediate water contained in the natural polymer derivative when saturated with water is 0.1 to 30% by mass relative to the total water content The biocompatible resin according to any one of the above.
  • a biocompatible resin composition comprising the biocompatible resin according to any one of [1] to [7].
  • a biocompatible film comprising the biocompatible resin according to any one of [1] to [7] or the biocompatible resin composition according to [8].
  • a biocompatible fiber comprising the biocompatible resin according to any one of [1] to [7] or the biocompatible resin composition according to [8].
  • the present invention is a biocompatible resin having a main chain made of a natural polymer derivative, and a side chain 1 and a side chain 2 bonded to the main chain.
  • the present invention its components, and modes and modes for carrying out the present invention will be described in detail.
  • a preferable aspect can be changed arbitrarily and implemented.
  • “ ⁇ ” is used to mean that the numerical values described before and after it are included as a lower limit value and an upper limit value.
  • the main chain of the resin of the present invention comprises a natural polymer derivative.
  • the natural polymer derivative according to the present invention is a natural polymer derivative having at least a rigid main chain structure.
  • the “rigid main chain structure” in the present invention refers to a structure having low mobility such as rotation of the main chain itself. Examples of the structure of the main chain that can be controlled with low mobility include a main chain including a ring structure, a main chain that has a large steric hindrance and is difficult to rotate, and a main chain that is highly sterically restricted.
  • the mobility of the main chain can be controlled to be low by hydrogen bonding or dipole interaction.
  • natural polymer derivatives having a rigid main chain structure include cellulose derivatives, chitin derivatives, chitosan derivatives, polylactic acid derivatives, and protein derivatives of polysaccharides having a cyclic structure.
  • the natural polymer derivative in the present invention is preferably a polysaccharide derivative, more preferably a cellulose derivative, a chitin derivative, or a chitosan derivative, and particularly preferably a cellulose derivative.
  • the number average molecular weight of the cellulose derivative used as the main chain in the present invention is not particularly limited, but is preferably in the range of 3 ⁇ 10 4 to 3 ⁇ 10 5 , and 5 ⁇ 10 4 to 2.5 ⁇ 10 5. It is more preferable to be within the range. It is preferable for the number average molecular weight to be within the above range since the mechanical strength of the film increases when the resin is processed into a film.
  • the weight average molecular weight Mw and the number average molecular weight Mn of the cellulose derivative can be measured by gel permeation chromatography (GPC).
  • GPC gel permeation chromatography
  • ⁇ Side chain> In the present invention, at least the side chain 1 and the side chain 2 are included, and the structures of the side chain 1 and the side chain 2 are different.
  • the difference in structure means that the side chain 1 and the side chain 2 are contrasted and the structure does not completely match, and it is allowed to have partially the same substituent.
  • the side chain 1 bonded to the main chain composed of the natural polymer derivative has at least one of the following groups (a) to (d).
  • the groups (a) to (c) have the characteristic of forming two or more hydrogen bonds with at least one of the main chain and other side chains (that is, a cyclic structure is formed by hydrogen bonds).
  • the above (d) is characterized in that a hydrophobic interaction is formed in water.
  • the groups (a) to (c) are hydrogen bonding groups.
  • the hydrogen bonding group refers to a group exhibiting either hydrogen donating property or hydrogen accepting property (or both).
  • the hydrogen donating property means having a site capable of donating hydrogen to water or a resin to form a hydrogen bond.
  • Such hydrogen-donating sites include —NH—, —OH, —NH 2 , —COOH, highly acidic ⁇ -hydrogen adjacent to the electron-withdrawing group, and aliphatic groups containing these groups, Examples thereof include a cyclic group, a heterocyclic group, an aromatic heterocyclic group, and an aryl group.
  • a hydrogen-donating site may be bonded to another substituent to construct a new hydrogen-bond-donating site.
  • the hydrogen accepting means having a site capable of accepting hydrogen from water or resin.
  • hydrogen accepting sites include —CO—, —NH—, —OH, —O—, —NH 2 , —CS—, —SO 2 —, —S—heterocyclic group, aromatic heterocyclic ring. Groups, and the like, and heterocyclic groups, aromatic heterocyclic groups, and aryl groups containing these groups.
  • a hydrogen-accepting site may be bonded to another substituent to construct a new hydrogen-bond-accepting site.
  • group (a) containing a -NH 2 or -COOH used as a side chain 1, amino group, carboxyl group, -O-R-NH 2, -O-R-COOH, -O-CO-R —NH 2 , —O—CO—R—COOH (wherein R is an alkylene group).
  • -NH -, - OH, specific examples of -SH, and -NH group containing 2 or more selected from 2 the group consisting of (b), include a group having two or more hydroxyl groups It is done.
  • group (c) including: —CR 1 ⁇ N—, and R 2 R 3 PO— (wherein R 1 to R 3 each represent a substituent) and one or more selected from the group consisting of: Amide group (—CONH—), sulfo group, ureido group (H 2 N—CO—NH—), carbamate group (H 2 N—CO—OH), hydroxylamine group (H 2 N—OH), oxime group ( R—C ⁇ N—OH) and the like.
  • the substituent represented by R 1 , R 2 and R 3 in the group (c) is not particularly limited, and examples thereof include a hydrogen atom, a halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, etc.), alkyl Group (methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, tert-butyl group, n-octyl group, 2-ethylhexyl group, etc.), cycloalkyl group (cyclohexyl group, cyclopentyl group, 4-n-dodecylcyclohexyl group) Etc.), alkenyl group (vinyl group, allyl group etc.), cycloalkenyl group (2-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl group etc.), alkynyl group (ethynyl group, propargyl group etc.), aryl group
  • substituents can be introduced into the side chain 1 as long as the effects of the present invention are not affected.
  • Preferred substituents are a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyloxy group, an alkyl group, and an acyl group.
  • the side chain 1 is composed of a group (a) containing —NH 2 or —COOH showing both hydrogen donating property and hydrogen accepting property, —NH—, —OH, —SH and —NH 2 which are hydrogen donating agents.
  • a group (b) containing two or more selected from the group, and one or more selected from the group consisting of —NH—, —OH, —SH, and —NH 2 that are hydrogen-donating, and —CO that is hydrogen-accepting The group consisting of —, —CS—, —SO 2 —, —O—, —S—, —CR 1 ⁇ N—, and R 2 R 3 PO— (wherein R 1 to R 3 represent a substituent).
  • two or more hydrogen bonds can be formed with at least one of the main chain and other side chains.
  • the side chain 1 contains at least one of the above groups and a cyclic structure is formed by a plurality of hydrogen bonds, the hydrogen bonds are not broken by water even in a saturated water-containing state, and the resin is self-supporting. Sex can be imparted. The mechanism for obtaining such an effect is assumed as follows.
  • the side chain 1 that forms two or more hydrogen bonds include —NH 2 , —COOH, an amide group, a group having two or more hydroxyl groups, an acid amide group, a sulfo group, a ureido group, a carbamate group, a hydroxyl group
  • Examples include an amine group and an oxime group, and preferably —NH 2 , —COOH, an amide group, an acid amide group, a sulfo group, and a carbamate group. Since these groups can partially interact with water molecules weakly, the amount of intermediate water contained in the resin is improved when saturated with water.
  • the group (d) is a group that forms a hydrophobic interaction and is a group that can form a ⁇ - ⁇ interaction and / or a CH- ⁇ interaction. Since most of these hydrophobic interactions are due to the dispersion force of the molecules, they can function effectively even in water, which is a solvent with a high dielectric constant.
  • Specific examples include phenyl group, aromatic condensed polycyclic group, 5-membered aromatic heterocyclic group, 6-membered aromatic heterocyclic group, aryl group (phenyl group, p-tolyl group, naphthyl group, etc.), heteroaryl.
  • a phenyl group, an aromatic condensed polycyclic group, a 5-membered aromatic heterocyclic group, and a 6-membered aromatic heterocyclic group are preferable, and a phenyl group, a naphthyl group, an anthracenyl group, and a 5-membered group are more preferable.
  • the side chain 2 has a soft segment capable of hydrogen bonding.
  • the soft segment capable of hydrogen bonding in the present invention refers to a substituent or a linking group that includes at least a hydrogen bonding group and can impart mobility such as flexibility, stretchability, and rotation to the side chain 2.
  • the number of carbon atoms is not particularly limited as long as the structure satisfies these requirements, but the number of carbons is preferably 1 to 20 from the viewpoint of biocompatibility, and the number of carbons is 2 from the viewpoint of self-support. It is preferably ⁇ 15.
  • the hydrogen bonding group contained in the soft segment is preferably hydrogen accepting. Since the hydrogen bonding group contained in the soft segment is hydrogen accepting, the interaction between the side chain 2 and the main chain is suppressed, the mobility of the side chain 2 is improved, and the intermediate water amount of the resin is also improved. .
  • Substituents and linking groups containing a bond such as 2 — and —OCONH— are exemplified.
  • Soft segments including —O—, —COO—, —OCOO—, —S—, —SOO—, —OSOO— are preferred, —O—, —COO—, —OCOO—, —S—, —SOO—,
  • a soft segment containing —OSOO— is more preferred, and a soft segment containing —O— (ether bond) or —S— (thioether bond) is particularly preferred.
  • linking group that binds the hydroxyl group of the main chain and the side chain 2 for example, —OCO—, —O—, OCONH—, —OCS—, —OCOO—, —OSi (R 4 ) 2 -Etc. are mentioned.
  • the group for increasing the amount of intermediate water is preferably —OCO—, —O—, —OCONH—, —OCOO—, more preferably —O—, —OCOO—, and particularly preferably —O—.
  • Examples of the linking group that contributes to the self-supporting property of the resin include —OCONH—, —OCOO—, and —OCO—. Since these groups have low mobility in the above linking group, they are preferable for improving the self-supporting property of the resin.
  • the side chain 2 in the biocompatible resin of the present invention is different from the side chain 1. Specifically, it is preferable not to contain —NH—, —OH, —SH, and —NH 2 contained in the groups (a) to (c) to be the side chain 1, and further, the group (d) It is preferable not to contain an aromatic ring or an aromatic heterocyclic ring.
  • the biocompatible resin of the present invention is a resin having the main chain, the side chain 1 and the side chain 2 described above.
  • the biocompatible resin of the present invention can be synthesized with reference to the synthesis methods described in the examples or known methods.
  • a cellulose derivative used as a raw material for the main chain can be produced by a known method. Specifically, it can be synthesized with reference to the method described in Der Pharma Chemical 2009, 1 (2), page 297 and JP-A-10-45804.
  • the cellulose used as a raw material is not particularly limited, and may be cotton linter, wood pulp, kenaf, microcrystalline cellulose, bacterial cellulose and the like.
  • the cellulose derivative obtained from them can each be mixed and used in arbitrary ratios.
  • the biocompatible resin of the present invention can also be produced by first synthesizing the cellulose derivative so as to have side chain 1 and further substituting side chain 2.
  • the total degree of substitution is preferably in the range of 1.0 to 3.0 from the viewpoint of biocompatibility. More preferably, it is within the range of .5 to 2.95. In such a range, since the amount of hydroxyl groups is reduced, the amount of intermediate water can be improved by suppressing the interaction between resins.
  • the degree of substitution of the biocompatible resin can be measured using NMR.
  • substitution degree of the side chain 1 of the biocompatible resin is X and the substitution degree of the side chain 2 is Y, satisfying the following formulas (I) and (II) It is preferable from the viewpoint of steric hindrance and interaction for controlling low, and from the viewpoint of biocompatibility.
  • the side chain 2 can hold an intermediate amount of water necessary for biocompatibility, and if it is 2.5 or less, the side chain is not densely accumulated. Since 2 can behave as a flexible and highly mobile side chain, the amount of intermediate water is improved. That is, by simultaneously satisfying the formulas (I) and (II), a biocompatible resin having an excellent balance between self-supporting property and biocompatibility can be obtained.
  • X preferably satisfies the following formula (III).
  • the degree of substitution with the side chain 1 is preferably 1% or more and 15% or less with respect to the molecular weight of the resin. If the degree of substitution is 1% or more, self-supporting property can be imparted to the resin. On the other hand, if the substitution degree of the side chain 1 is 15% or less, the motility and hydrophilicity of the resin can be appropriately maintained, so that the intermediate water can be controlled.
  • the degree of substitution by the side chain 2 is preferably 10% or more and 80% or less with respect to the molecular weight of the resin. If the degree of substitution is 10% or more, intermediate water can be applied, and if it is 80% or less, the hydrophilicity of the resin can be maintained, so that the intermediate water can be controlled.
  • the biocompatible resin of the present invention may contain a plurality of resins having different degrees of substitution and side chains in order to impart desired characteristics.
  • the mixing ratio is preferably in the range of 10:90 to 90:10 by mass ratio.
  • the biocompatible resin of the present invention is self-supporting in vivo and has biocompatibility.
  • the self-supporting property means that self-supporting property is maintained in a living body without causing deterioration of the material surface.
  • the resin molded into a film is immersed in pure water at 40 ° C. for 3 days, taken out, and measured to have a Young's modulus of 0.1 Gpa or more.
  • the Young's modulus measured as described above is preferably 0.1 Gpa to 6.0 Gpa, more preferably 0.5 Gpa to 5.0 GPa, and particularly preferably 1.5 Gpa to 4.0 Gpa. If the Young's modulus is 0.1 Gpa or more, the resin can be used as a self-supporting biomaterial. Further, if the Young's modulus is 6.0 Gpa or less, the followability to a curved surface is improved, so that the handling property when using a resin as a biomaterial is improved.
  • intermediate water described in Patent Document 1 is used as an index of biocompatibility.
  • the degree of biocompatibility can be expressed by the ratio of water molecules in a state called “intermediate water” on the surface of the substance.
  • the resin in the biocompatible resin according to the present invention, by using the side chain 2 having a soft segment capable of hydrogen bonding, the resin can hold intermediate water.
  • the high biocompatibility can be known by measuring the amount of intermediate water in the saturated water-containing state of the biocompatible resin.
  • the intermediate water contained in the biocompatible material is typically characterized by the release and absorption of unique latent heat seen during the heating process after supercooling.
  • the release of latent heat is observed near -40 ° C in the process of being gradually cooled to around -100 ° C after being rapidly cooled to about -100 ° C, or the latent heat is below -10 ° C above freezing point.
  • Absorption and absorption of specific latent heat is observed, such as the absorption of.
  • Various verifications have revealed that the release and absorption of these latent heats is caused by the fact that a certain proportion of water molecules contained in the substance cause ordering and disordering.
  • a molecule is defined as intermediate water.
  • Intermediate water is presumed to be weakly constrained by specific effects from the molecules that make up the substance, but it has been shown that it is also contained in biological materials such as phospholipids in biological tissues. It is thought to be related to prevention of non-specific adsorption of proteins.
  • substances containing ether structures such as PEG, PMEA, and polyalkoxyalkyl (meth) alkylamides can also contain intermediate water. Some are thought to be related to the development of biocompatibility.
  • the intermediate water content of the resin can be measured by differential scanning calorimetry (DSC).
  • DSC differential scanning calorimetry
  • An example of the measurement method will be described. Immerse in pure water for 3 days to hydrate the resin. A predetermined amount is measured as a sample from the water-containing resin and spread thinly on the bottom of an aluminum oxide pan that has been previously weighed. Using a differential scanning calorimeter, the sample was cooled from room temperature to ⁇ 100 ° C., held for 10 minutes, and then heated at a rate of 2.5 ° C./min. The sample is heated from ⁇ 100 ° C. to 50 ° C., and the endothermic amount in this process is measured.
  • the water content (WC) was determined by the following formula (I).
  • Water content (WC) (W 1 ⁇ W 0 ) / W 0 (I) (W 0 is the dry weight (g) of the sample, and W 1 is the moisture content (g) of the sample.)
  • the maximum amount of each of the antifreeze water and the intermediate water is obtained from the relationship between the calorific value accompanying cold crystallization at each water content and the endothermic amount near 0 ° C. By dividing the amount of the obtained antifreeze water and intermediate water by W 0 , the amount of antifreeze water and intermediate water of the resin are obtained.
  • the amount of intermediate water in the biocompatible resin of the present invention is preferably 0.1% by mass or more and less than 30% by mass, more preferably 1% by mass or more and less than 25% by mass, from the viewpoint of cell adhesion and the like, and 2% by mass. More than 20% by mass is particularly preferable. If the amount of intermediate water is 0.1% by mass or more, cell adsorption is suppressed and biocompatibility is improved. Further, if it is less than 30% by mass, it does not affect other cell adsorption.
  • the biocompatible resin of the present invention may be processed into any shape as long as it has a self-supporting property. Since it can utilize as various medical materials, the film shape or fiber shape mentioned later is preferable.
  • the biocompatible resin composition in the present invention is a composition in which the biocompatible resin of the present invention is mixed with additives and other thermoplastic resins within a range that does not reduce the effect of the biocompatible resin of the present invention. It is.
  • the additive that can be added to the biocompatible resin composition of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include sugar esters, plasticizers, antioxidants, hydrolysis inhibitors, and fine particles. Hereinafter, these additives will be described.
  • sugar ester is a compound having 1 to 12 furanose structures or pyranose structures, and all or part of the hydroxy groups in the compound are esterified.
  • sugar esters include sucrose esters having a structure represented by the following general formula (FA).
  • R 1 ⁇ R 8 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted arylcarbonyl group, R 1 ⁇ R 8 is also the same to each other, May be different.
  • the substituted or unsubstituted alkylcarbonyl group preferably has 2 or more carbon atoms.
  • Examples of the substituted or unsubstituted alkylcarbonyl group include a methylcarbonyl group (acetyl group).
  • aryl groups such as a phenyl group, are mentioned.
  • the substituted or unsubstituted arylcarbonyl group preferably has 7 or more carbon atoms.
  • a phenylcarbonyl group is mentioned as an arylcarbonyl group.
  • Examples of the substituent that the aryl group has include an alkyl group such as a methyl group, or an alkoxyl group such as a methoxy group.
  • the addition amount of the sugar ester is preferably in the range of 0.5 to 35.0% by mass, more preferably in the range of 5.0 to 30.0% by mass with respect to the biocompatible resin. .
  • the biocompatible resin of the present invention may be processed into a film, fiber, or the like, and a plasticizer may be added for the purpose of improving the fluidity during such processing and the flexibility of the film and fiber. .
  • plasticizers include polyester plasticizers, polyhydric alcohol ester plasticizers, polycarboxylic acid ester plasticizers (including phthalate ester plasticizers), glycolate plasticizers, and ester plasticizers (quenches). Acid ester plasticizers, fatty acid ester plasticizers, phosphate ester plasticizers, trimellitic acid ester plasticizers, etc.). Of these, polyester plasticizers and phosphate ester plasticizers are preferred. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the polyester plasticizer is a compound obtained by reacting a monovalent to tetravalent carboxylic acid with a monovalent to hexavalent alcohol, and preferably obtained by reacting a divalent carboxylic acid with a glycol. A compound.
  • divalent carboxylic acid examples include glutaric acid, itaconic acid, adipic acid, phthalic acid, azelaic acid, and sebacic acid.
  • a compound using adipic acid, phthalic acid, or the like as the divalent carboxylic acid is preferable in that it can impart good plasticity.
  • glycol examples include ethylene glycol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, 1,4-butylene glycol, 1,6-hexamethylene glycol, neopentylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, or dipropylene glycol. It is done.
  • One kind of divalent carboxylic acid and glycol may be used, respectively, or two or more kinds may be used in combination.
  • the polyester plasticizer may be any of ester, oligoester, or polyester.
  • the weight average molecular weight of the polyester plasticizer is preferably in the range of 100 to 10,000, and more preferably in the range of 600 to 3,000 because the effect of imparting plasticity is great.
  • the viscosity of the polyester plasticizer depends on the molecular structure and molecular weight, but in the case of an adipic acid plasticizer, it is in the range of 200 to 5000 MPa ⁇ s (25 ° C.) because of its high effect of imparting plasticity. It is preferable.
  • One type of polyester plasticizer may be used, or two or more types may be used in combination.
  • polyester plasticizers As other polyester plasticizers, the compounds described in the general formulas (PEI) and (PEII) in paragraphs 0065 to 0080 of JP2013-97279A may be used.
  • phosphate ester plasticizer examples include triphenyl phosphate, tricresyl phosphate, cresyl diphenyl phosphate, octyl diphenyl phosphate, diphenyl biphenyl phosphate, trioctyl phosphate, and tributyl phosphate.
  • the addition amount of the plasticizer is preferably in the range of 0.5 to 30.0% by mass with respect to the biocompatible resin of the present invention. If the content of the plasticizer is within the above range, bleeding out hardly occurs.
  • the biocompatible resin of the present invention can be used with a known antioxidant.
  • examples of the antioxidant include a lactone compound, a sulfur compound, a phenol compound, a double bond compound, a hindered amine compound, and a phosphorus compound.
  • lactone compound examples include Irgafos XP40 and Irgafos XP60 (BASF Japan Ltd.).
  • sulfur-based compound examples include Sumilizer TPL-R or Sumilizer TP-D (Sumitomo Chemical Co., Ltd.).
  • phenolic compound those having a 2,6-dialkylphenol structure are preferable, and examples thereof include Irganox 1076, Irganox 1010 (BASF Japan Ltd.), ADK STAB AO-50 (ADEKA) and the like.
  • Examples of the double bond compound include Sumilizer GM or Sumilizer GS (Sumitomo Chemical Co., Ltd.).
  • Examples of the hindered amine compound include Tinuvin 144, Tinuvin 770 (BASF Japan Ltd.), or ADK STAB LA-52 (ADEKA Corporation).
  • Phosphorus compounds include Sumitizer GP (Sumitomo Chemical Co., Ltd.), ADK STAB PEP-24G, ADK STAB PEP-36, ADK STAB 3010 (ADEKA), IRGAFOS P-EPQ (BASF Japan K.K.), or GSY-P101. (Sakai Chemical Industry Co., Ltd.).
  • the addition amount of the antioxidant can be in the range of 0.05 to 5% by mass, preferably in the range of 0.1 to 4% by mass with respect to the biocompatible resin of the present invention.
  • hydrolysis inhibitor From the viewpoint of improving storage stability in water, a hydrolysis inhibitor may be added to the biocompatible resin of the present invention.
  • hydrolysis inhibitor examples include carbodiimide compounds such as polycarbodiimide compounds and monocarbodiimide compounds, and polycarbodiimide compounds are preferable from the viewpoint of storage stability in water. Moreover, it is preferable to use monocarbodiimide and polycarbodiimide together from the viewpoint of further improving the storage stability in water.
  • polycarbodiimide compound examples include poly (4,4′-diphenylmethanecarbodiimide), poly (4,4′-dicyclohexylmethanecarbodiimide), poly (1,3,5-triisopropylbenzene) polycarbodiimide, poly (1,3,3). 5-triisopropylbenzene, or 1,5-diisopropylbenzene) polycarbodiimide.
  • Examples of the monocarbodiimide compound include N, N′-di-2,6-diisopropylphenylcarbodiimide.
  • the carbodiimide compounds may be used alone or in combination of two or more.
  • poly (4,4′-dicyclohexylmethanecarbodiimide) is obtained by converting carbodilite LA-1 (manufactured by Nisshinbo Chemical Co., Ltd.), poly (1,3,5-triisopropylbenzene) polycarbodiimide and poly (1,3,5- Triisopropylbenzene and 1,5-diisopropylbenzene) polycarbodiimide are stavaxol P and stabaxol P-100 (manufactured by Rhein Chemie), and N, N′-di-2,6-diisopropylphenylcarbodiimide is stabuxol I (Rhein). Chemie) can be used.
  • poly (4,4'-dicyclohexylmethanecarbodiimide) (product name: Carbodilite LA-1, manufactured by Nisshinbo Chemical Co., Ltd.) is preferably used from the viewpoint of compatibility with the biocompatible resin.
  • the addition amount of the hydrolysis inhibitor is preferably in the range of 0.05 to 3% by mass, preferably 0.10 to 2% by mass with respect to the biocompatible resin, from the viewpoint of improving the storage stability of the biocompatible resin in water. % Is more preferable.
  • Inorganic compounds include silicon dioxide, titanium dioxide, aluminum oxide, zirconium oxide, calcium carbonate, calcium carbonate, talc, clay, calcined kaolin, calcined calcium silicate, hydrated calcium silicate, aluminum silicate, magnesium silicate, or Examples thereof include calcium phosphate.
  • organic compound examples include polytetrafluoroethylene, polystyrene, polymethyl methacrylate, polypropyl methacrylate, polymethyl acrylate, polyethylene carbonate, acrylic styrene resin, or silicone resin.
  • silicon dioxide fine particles are preferred.
  • the fine particles of silicon dioxide include Aerosil R972, R972V, R974, R812, 200, 200V, 300, R202, OX50, or TT600 (manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.).
  • Aerosil 200V or Aerosil R972V is particularly preferable from the viewpoint of dispersibility in the biocompatible resin.
  • the average primary particle diameter of the fine particles is preferably in the range of 5 to 400 nm, more preferably in the range of 10 to 300 nm.
  • the fine particles may form secondary aggregates mainly having a particle size in the range of 0.05 to 0.30 ⁇ m. If the average particle size of the fine particles is in the range of 100 to 400 nm, they can exist as primary particles without agglomeration.
  • the addition amount of the fine particles is preferably in the range of 0.01 to 1.00% by mass, more preferably in the range of 0.05 to 0.50% by mass with respect to the biocompatible resin.
  • the biocompatible resin of the present invention can also be mixed with other thermoplastic resins.
  • Various polymers can be used. Specific examples include cellulose diacetate, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate phthalate, cellulose triacetate, cellulose nitrate, cellulose esters such as cellulose acetate propionate or other cellulose derivatives, chitin derivatives, chitosan derivatives, polylactic acid, Natural polymers such as natural linear polyester resins, polyester, polyethylene, polypropylene, cellophane, polyvinylidene chloride, polyvinyl alcohol, ethylene vinyl alcohol, syndiotactic polystyrene, polycarbonate, norbornene resin, polymethylpentene, cycloolefin polymer , Polyetherketone, polyethersulfone, polysulfone, polyetherketoneimide, polyamide, Fluororesin, nylon, polymethyl methacrylate
  • the biocompatible resin composition of the present invention contains at least one biocompatible resin of the present invention, it contains other thermoplastic resins as described above in order to obtain desired characteristics. Also good.
  • the biocompatible resin composition of the present invention includes two types of the biocompatible resin of the present invention and other thermoplastic resins, the mixing ratio thereof is in the range of 10:90 to 90:10 by mass ratio. To do.
  • the biocompatible film in the present invention is a film using the biocompatible resin or biocompatible resin composition of the present invention.
  • a biocompatible resin or a biocompatible resin composition By making a biocompatible resin or a biocompatible resin composition into a film shape, it can be used for a substrate for a biosensor, a film for a stent, a medical tape, and the like.
  • the shape of the film is not particularly limited, and examples thereof include a flat film, a porous film, and a honeycomb-shaped film.
  • the growth of tumor cells can be suppressed by using a honeycomb-shaped membrane (see International Publication No. 06/118248).
  • the size of the honeycomb structure of the honeycomb film is preferably 1 to 50 ⁇ m from the viewpoint of suppressing tumor cell growth.
  • the thickness of the biocompatible film in the present invention is not particularly limited, but is preferably 1 ⁇ m to 50 ⁇ m, and more preferably 5 ⁇ m to 20 ⁇ m.
  • the film thickness is 1 ⁇ m or more, the mechanical strength when used in vivo is excellent, and when it is 50 ⁇ m or less, the handling property when used in vivo is excellent.
  • the biocompatible film of the present invention can be produced by a solution casting method or a melt casting method.
  • the solution casting method is preferred from the viewpoint of suppressing the orientation and coloring of the biocompatible resin of the present invention and defects such as foreign matter defects and die lines. From the viewpoint of suppressing the solvent from remaining in the biocompatible film, the melt casting method is preferable.
  • any film forming method can perform operations such as stretching, annealing, and pressing.
  • the biocompatible fiber in the present invention is a fiber using the biocompatible resin or biocompatible resin composition of the present invention.
  • the biocompatible fiber in the present invention can be used as a biocompatible thread.
  • it can be made into a stretchable film or tube by weaving fibers, it can be used for artificial blood vessels.
  • the shape of the cross section of the biocompatible fiber in the present invention is not particularly limited, and may be circular, square or star shape. Moreover, it is good also as a hollow fiber-like fiber.
  • the diameter of the biocompatible fiber in the present invention is usually 500 nm to 20 ⁇ m, more preferably 1 ⁇ m to 15 ⁇ m.
  • biocompatible resin and biocompatible resin composition of the present invention and the biocompatible film and biocompatible fiber formed from these are used in various medical devices as medical materials because of their self-supporting property and biocompatibility.
  • medical devices include artificial lung devices, dialysis devices, blood storage bags, platelet storage bags, blood circuits, artificial hearts, indwelling needles, catheters, guide wires, stents, artificial blood vessels, endoscopes, biosensors Substrate, stent film, medical tape and the like.
  • the biocompatible resin and biocompatible resin composition of the present invention can suppress cell adhesion. Therefore, the present invention can be applied to a technique for preventing bio-fouling in addition to medical materials (for example, biofouling suppression of water treatment membranes, prevention of fouling of equipment used in plant factories, and extraction of oil produced from algae. It is thought that it can be diverted to prevent contamination of equipment used in the process and prevention of contamination of the water tank surface.
  • biocompatible materials with conventional coatings have a risk of being peeled off when a strong pressure is applied to them, so it was not possible to consider aggressive technology diversion.
  • the biocompatible resin of the present invention can suppress adhesion of cells and the like with the resin alone, it can be used in such applications.
  • Biocompatible resins A-1 to A-44 of the present invention shown in Tables 1 to 4 were synthesized. Detailed synthesis methods for A-1, A-3, A-5, A-12, A-18, A-20, A-21, A-22, A-42, and A-43 are described. However, other biocompatible resins were synthesized by the same method as described below or other known methods using the compounds that become the main chain and side chain described in Table 1.
  • the recovered solid was washed with methanol and then dried at 50 ° C. for 8 hours.
  • the obtained solid was dissolved in 100 ml of acetone and reprecipitated with 2 L of methanol.
  • the precipitated solid was filtered and washed, and then dried at 50 ° C. for 8 hours, to obtain 3.7 g of biocompatible resin A-1.
  • the structure was identified by 1 H-NMR, and the degree of substitution was calculated from the integral ratio of protons.
  • N-carbobenzoxyglycine To 50 ml of dichloromethane were added 5.34 g of N-carbobenzoxyglycine, 2.16 g of oxalyl chloride and 0.05 g of N, N dimethylformamide, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, nitrogen flow was performed to distill off the solvent to obtain N-carbobenzoxyglycine acid chloride.
  • the obtained solid was dissolved in 100 ml of acetone and reprecipitated with 2 L of methanol.
  • the precipitated solid was filtered and washed, followed by drying at 50 ° C. for 8 hours to obtain 3.1 g of biocompatible resin A-20.
  • the structure was identified by 1 H-NMR, and the degree of substitution was calculated from the integral ratio of protons.
  • the obtained solid was dissolved in 100 ml of acetone and reprecipitated with 2 L of methanol.
  • the precipitated solid was filtered and washed, followed by drying at 50 ° C. for 8 hours to obtain 3.8 g of biocompatible resin A-21.
  • the structure was identified by 1 H-NMR, and the degree of substitution was calculated from the integral ratio of protons.
  • the precipitated solid was collected by filtration, suspended in methanol and washed. Thereafter, it was dried under reduced pressure at 60 ° C. for 6 hours to obtain 5.2 g of biocompatible resin A-43.
  • the structure was identified by 1 H-NMR, and the degree of substitution was calculated from the integral ratio of protons.
  • the main chain, side chain 1 and side chain 2 of the synthesized biocompatible resin (when there are three types of side chain 1, side chain 1, side chain 2 and side chain 3) are combined with the degree of substitution of each side chain.
  • the results are shown in Tables 1 to 4.
  • the main chain, side chain, and degree of substitution are shown in Table 5.
  • biocompatible resin synthesized above and the resin prepared as a comparative example were molded into a film for performing an evaluation test.
  • a biocompatible resin or a comparative resin was dissolved in a solvent of acetone, dichloromethane, tetrahydrofuran, ethanol, or a mixed solvent thereof to obtain a main dope.
  • the amount of solvent at this time was 6 times the amount of resin, and the type of solvent was changed according to the resin.
  • the obtained main dope was uniformly cast on a stainless belt support using an endless belt casting apparatus. On the stainless steel belt support, the solvent in the cast main dope film was evaporated until the residual solvent amount reached 74%, and the obtained web was peeled off from the stainless steel belt support. The peeled web was conveyed while being gripped by a clip of a tenter stretching apparatus.
  • the obtained film was dried while being conveyed by a number of rollers in a drying zone.
  • the end of the film in the width direction held by the tenter clip was slit-removed with a laser cutter, and then wound up to obtain a raw film (biocompatible film).
  • the film thickness was 20 ⁇ m.
  • the intermediate water content of the resin was measured by differential scanning calorimetry (DSC).
  • DSC differential scanning calorimetry
  • a predetermined amount was measured as a sample from the resin after hydration, and thinly spread on the bottom of an aluminum oxide pan whose weight was measured in advance.
  • DSC-8230 manufactured by Rigaku Corporation
  • the sample was cooled from room temperature to ⁇ 100 ° C., held for 10 minutes, and then heated from ⁇ 100 ° C. to 50 at a heating rate of 2.5 ° C./min.
  • the sample was heated to 0 ° C., and the endothermic amount in this process was measured.
  • the water content (WC) was determined by the following formula (I).
  • Water content (WC) (W 1 ⁇ W 0 ) / W 0 (I) (Wherein, W 0 is the dry weight of the sample (g), W 1 is the wet weight of the sample (g).)
  • the maximum amount of intermediate water was determined from the relationship between the calorific value associated with cold crystallization at each water content and the endothermic amount near 0 ° C. By dividing the amount of the obtained intermediate water by W 0 , an intermediate water amount of the resin was obtained.
  • the amount of intermediate water obtained was classified.
  • the amount of intermediate water is 0.1 mass% or more, it can be used as a biocompatible resin.
  • Young's modulus is 0.5 Gpa or more
  • B Young's modulus is 0.1 Gpa or more and less than 0.5 Gpa
  • C Young's modulus is less than 0.1 Gpa
  • D Cannot be measured (not in solid form)
  • ⁇ Blood compatibility test> In order to check blood compatibility, a platelet adhesion test was performed. Human fresh platelet-rich plasma supplemented with sodium citrate as an anticoagulant was brought into contact with the surface of a film made of the biocompatible resin of the present invention or the resin of Comparative Example, and allowed to stand at 37.5 ° C. for 150 minutes. Thereafter, the film was rinsed with a phosphate buffer solution, fixed with glutaraldehyde, and the number of platelets adhered per 5.0 mm 2 of the film surface was observed with an electron microscope.
  • the platelets were classified into type I (normal), type II (pseudopod formation), and type III (extension) according to the degree of progress of the change in the adhesion form of platelets, and each type of platelet was counted.
  • a similar test was performed using a PET film as a control, and the number of relative adherent platelets when the total platelet count adhered to the PET film was assumed to be 1000 was calculated. Based on the following criteria, blood compatibility was evaluated from the obtained relative numbers.
  • Relative number of 0 or more and less than 20 B: Relative number of 20 or more and less than 70
  • C Relative number of 70 or more and less than 150
  • D Relative number of 150 or more
  • the biocompatible resin of the present invention has 1% by mass or more of intermediate water, it is highly biocompatible and has a Young's modulus of 0.1 Gpa or more. It also had self-supporting properties.
  • the resin B-2 having side chain 2 but not having side chain 1 is biocompatible with the same degree of substitution as side chain 2. Compared to resin A-1, the amount of intermediate water was low and the blood compatibility was also low. This tendency became more remarkable in the resin B-1 having the same side chain 2 with a higher degree of substitution.
  • Resin B-3 having side chain 1 but not having side chain 2 is more self-supporting than biocompatible resins A-1 to A-7 having the same side chain 1.
  • the resin B-4 having side chain 1 but not having side chain 2 has a much higher intermediate water amount than biocompatible resins A-27 to A-30 having the same side chain 1.
  • the blood compatibility was low. Therefore, the resin of the comparative example having only one of the side chain 1 and the side chain 2 cannot achieve both self-supporting property and biocompatibility.
  • resins B-5 and B-6 which are used as coating materials in conventional biocompatible materials, have excellent intermediate water content and blood compatibility, but have low self-supporting properties.
  • the sugar ester compound (substituents R1 to R8 of the general formula (RF) are partially substituted with acetyl groups, and the average degree of substitution Was added at 10 wt% to obtain a biocompatible resin composition.
  • a film was produced in the same manner as in Example 1, and a blood compatibility test was performed. As a result, the same effect as the film produced with the resin to which no sugar ester compound was added was obtained.
  • the film made of the resin composition had improved flexibility and improved elongation at break.
  • the biocompatible resins A-1 to A-44 in the present invention were fiberized by the method described in the example of Japanese Patent No. 3420359, and further processed into a cloth shape by weaving it. A blood compatibility test was performed on the sample processed into a cloth shape. As a result, the same effect as the film produced in Example 1 was obtained. Fabrics made from biocompatible fibers are rich in stretchability, and can be applied to artificial blood vessels.
  • Each of the biocompatible resins A-1 to A-44 of the present invention and dodecylacrylamide- ⁇ -carboxyhexylacrylamide having a weight average molecular weight of 32000 are dissolved in a solvent at a ratio of 10: 1 to obtain a polymer solution (of the above polymer). A total concentration of 1.5 mg / L) was prepared.
  • the porous membrane of the biocompatible resin A-1 was prepared by dissolving the biocompatible resin A-1 of the present invention in acetone, forming a film on a glass plate, and immersing it in water during drying.
  • a porous film of diacetylcellulose (Daicel L-50) was prepared by the same method.
  • the membrane made of the biocompatible resin A-1 of the present invention significantly suppresses biofouling as compared with the diacetylcellulose membrane. I was able to.
  • the biocompatible resin of the present invention includes an artificial lung device, a dialysis device, a blood storage bag, a platelet storage bag, a blood circuit, an artificial heart, an indwelling needle, a catheter, a guide wire, a stent, an artificial blood vessel, an endoscope, and a biosensor. It can be used as a medical material for various medical devices such as a medical substrate, a stent film, and a medical tape.

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Abstract

本発明の目的は、生体適合性を有し、且つ自己支持性を有する樹脂を提供することである。本発明の生体適合性樹脂は、天然高分子誘導体からなる主鎖と、前記主鎖に結合した側鎖１と、側鎖１とは異なる、前記主鎖に結合した側鎖２とを有する生体適合性樹脂であって、前記側鎖１は、下記（ａ）～（ｄ）のいずれかの基を少なくとも１種有し、側鎖２は、水素結合可能なソフトセグメントを有する基である。（ａ）－ＮＨ２または－ＣＯＯＨを含む基、（ｂ）－ＮＨ－、－ＯＨ、－ＳＨ、および－ＮＨ２からなる群より選ばれる２以上を含む基、（ｃ）－ＮＨ－、－ＯＨ、－ＳＨ、および－ＮＨ２からなる群より選ばれる１以上と、－ＣＯ－、－ＣＳ－、－ＳＯ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＲ１＝Ｎ－、およびＲ２Ｒ３ＰＯ－（但し、Ｒ１～Ｒ３は置換基を表す）からなる群より選ばれる１以上とを含む基、および（ｄ）芳香族環または芳香族複素環を含む基。

Description

生体適合性樹脂
　本発明は、生体適合性樹脂、生体適合性樹脂組成物、生体適合性フィルムおよび生体適合性繊維に関する。
　人工肺装置、透析装置、血液保存バック、血小板保存バック、血液回路、人工心臓、留置針、カテーテル、ガイドワイヤー、ステント、人工血管、内視鏡などの医療器具は、生体の組織や体液と直接接触するため、自立性（自己支持性）を有し、且つ生体適合性を有する材料で製造されることが望まれる。生体適合性とは、材料が生体の組織や生理系によって異物として認識されないことを意味し、生体適合性を有することによって、材料表面へのタンパク質の非特異的吸着、変性、多層吸着等の発生が防止される。よって上述したような医療器具においては、血液等の生体成分と接触する部位が優れた生体適合性を有することが望まれる。
　さらに、近年では病気の早期診断や健康管理を行うために、生体組織の信号を直接センシングする研究が行われており、医療用材料として、電子回路のパターニング等が可能な機械的強度を有する材料も求められている。
　従来は、生体内において自己支持性を有する樹脂また機械強度の高い樹脂に生体適合性を有する別の樹脂をコーティングしたものが使用されている。例えば、ＰＥＴやＰＴＦＥ等の表面に、生体膜の分子構造を模倣した２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）ポリマーや、樹脂の水和状態を制御したポリ（２－メトキシエチルアクリレート）などの生体適合性材料をコーティングした医療用材料が知られている（特許文献１）。
特開２０１４－１６１６７５号公報
　自己支持性を有する樹脂に生体適合性を有する別の樹脂をコーティングする手法は、コーティングする工程が煩雑であり、コストが高くなるといった問題がある。さらに、コーティングした材料表面に物理的衝撃などの外的圧力が加わると、コーティング表面のヒビやコーティング剤の剥がれ等の欠陥が生じ、生体適合性の効果が損なわれるといった問題があった。
　本発明はこのような事情に鑑みてなされたものであり、自己支持性を有し、且つ生体適合性を有する樹脂の提供を目的とする。
　そこで、本発明者らは、上記問題の解決を鋭意検討した結果、天然高分子誘導体からなる主鎖と、特定の側鎖１と、水素結合可能なソフトセグメントを有する側鎖２とを有する樹脂は、優れた自己支持性や機械的強度を発揮するだけでなく、生体適合性をも示すことを見いだし、本発明に至った。
　すなわち、本発明に係る上記課題は、以下の手段により解決される。
　［１］　天然高分子誘導体からなる主鎖と、
　前記主鎖に結合した側鎖１と、
　前記側鎖１を除く、水素結合可能なソフトセグメントを有する、前記主鎖に結合した側鎖２とを有する生体適合性樹脂であって、
　前記側鎖１は、下記（ａ）～（ｄ）のいずれかの基を少なくとも１種有することを特徴とする生体適合性樹脂。
　　（ａ）－ＮＨ２または－ＣＯＯＨを含む基、
　　（ｂ）－ＮＨ－、－ＯＨ、－ＳＨ、および－ＮＨ２からなる群より選ばれる２以上を含む基、
　　（ｃ）－ＮＨ－、－ＯＨ、－ＳＨ、および－ＮＨ２からなる群より選ばれる１以上と、－ＣＯ－、－ＣＳ－、－ＳＯ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＲ１＝Ｎ－、およびＲ２Ｒ３ＰＯ－（但し、Ｒ１～Ｒ３は置換基を表す）からなる群より選ばれる１以上とを含む基、
　　（ｄ）芳香族環または芳香族複素環を含む基。
　［２］　前記天然高分子誘導体が、セルロース誘導体である、［１］に記載の生体適合性樹脂。
　［３］　前記側鎖２が、－ＮＨ－、－ＯＨ、－ＳＨ、および－ＮＨ２を含まないことを特徴とする、［１］または［２］に記載の生体適合性樹脂。
　［４］　前記側鎖２が、エーテル結合またはチオエーテル結合を含有することを特徴とする、［１］～［３］のいずれかに記載の生体適合性樹脂。
　［５］　前記芳香族環および芳香族複素環が、芳香族縮合多環基、５員環または６員環である、［１］～［４］のいずれかに記載の生体適合性樹脂。
　［６］　前記側鎖１が、アミド基、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、２つ以上の水酸基を有する基、酸アミド基、スルホ基、ウレイド基、カルバメート基、ヒドロキシルアミン基、およびオキシム基からなる群より選ばれる１以上を含有する、［１］～［５］のいずれかに記載の生体適合性樹脂。
　［７］　飽和含水時に前記天然高分子誘導体に含まれる中間水の量が、総含水量に対して０．１～３０質量％であることを特徴とする、［１］～［６］のいずれかに記載の生体適合性樹脂。
　［８］　［１］～［７］のいずれかに記載の生体適合性樹脂を含む、生体適合性樹脂組成物。
　［９］　［１］～［７］のいずれかに記載の生体適合性樹脂または［８］に記載の生体適合性樹脂組成物からなる、生体適合性フィルム。
　［１０］　［１］～［７］のいずれかに記載の生体適合性樹脂または［８］に記載の生体適合性樹脂組成物からなる、生体適合性繊維。
　天然高分子誘導体からなる主鎖と、そこに結合した特定の側鎖１と特定の側鎖２とを有する構造を採用することによって、優れた自己支持性や機械的強度を発揮するだけでなく、生体適合性をも示す樹脂を提供することができる。よって本発明の樹脂を使用することにより、生体適合性材料によるコーティングを行わずに、生体適合性が求められるフィルムや繊維などの材料や、医療器具等を製造することが可能となる。
　本発明は、天然高分子誘導体からなる主鎖と、前記主鎖に結合した側鎖１と側鎖２とを有する生体適合性樹脂である。以下、本発明とその構成要素、及び本発明を実施するための形態・態様について詳細な説明をする。本発明において、特許請求の範囲及びその均等の範囲を逸脱しない限りにおいて、好ましい様態は任意に変更して実施しうる。なお、本願において、「～」は、その前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む意味で使用する。まず、本発明の樹脂を構成する主鎖と側鎖について説明する。
　＜主鎖＞
　本発明の樹脂の主鎖は、天然高分子誘導体からなる。本発明に係る天然高分子誘導体とは、少なくとも剛直な主鎖構造を有する天然高分子誘導体である。本発明における「剛直な主鎖構造」とは、主鎖自身の回転等の運動性が低い構造のことを言う。運動性を低く制御可能な主鎖の構造としては、環構造を含んだ主鎖や立体障害が大きく回転しにくい主鎖、高度に立体規制されている主鎖などが挙げられる。また、水素結合や双極子相互作用により主鎖の運動性を低く制御することも可能である。
　剛直な主鎖構造を有する天然高分子誘導体の具体的な例としては、環状構造を持つ多糖類のセルロース誘導体、キチン誘導体、キトサン誘導体、ポリ乳酸誘導体、タンパク質誘導体などが挙げられる。本発明における天然高分子誘導体としては、多糖類誘導体が好ましく、セルロース誘導体、キチン誘導体、又はキトサン誘導体がさらに好ましく、セルロース誘導体が特に好ましい。
　本発明において主鎖として使用するセルロース誘導体の数平均分子量に特に限定はないが、３×１０４～３×１０５の範囲内であることが好ましく、５×１０４～２．５×１０５の範囲内であることがより好ましい。数平均分子量が上記範囲内であると、樹脂をフィルムに加工した際に、フィルムの機械的強度が高くなるため好ましい。
　セルロース誘導体の重量平均分子量Ｍｗ及び数平均分子量Ｍｎは、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定することができる。測定条件の一例を以下に示すが、これに限らず、同等の測定方法を用いることも可能である。
　溶媒：　　　テトラヒドロフラン
　カラム：　　Ｓｈｏｄｅｘ　Ｋ８０６、Ｋ８０５、Ｋ８０３Ｇ（昭和電工（株）製を３本接続して使用する）
　カラム温度：２５℃
　試料濃度：　０．１質量％
　検出器：　　ＲＩ　Ｍｏｄｅｌ　５０４（ＧＬサイエンス社製）
　ポンプ：　　Ｌ６０００（日立製作所（株）製）
　流量：　　　１．０ｍｌ／ｍｉｎ
　校正曲線：　標準ポリスチレンＳＴＫ　ｓｔａｎｄａｒｄ　ポリスチレン（東ソー（株）製）Ｍｗ＝１００００００～５００の１３サンプルによる校正曲線を使用する。１３サンプルは、ほぼ等間隔に用いる。
＜側鎖＞
　本発明においては、少なくとも側鎖１と側鎖２を有し、側鎖１と側鎖２の構造は異なることを特徴としている。ここで、構造が異なるというのは側鎖１と側鎖２を対比して構造が完全に一致しないことを意味しており、部分的に同じ置換基を有することは許容している。
　＜側鎖１＞
　本発明の生体適合性樹脂において、上記天然高分子誘導体からなる主鎖に結合した側鎖１とは、下記（ａ）～（ｄ）のいずれかの基を少なくとも１種有する。前記（ａ）～（ｃ）の基は主鎖または他の側鎖の少なくともいずれか１方と２以上の水素結合を形成する（即ち、水素結合によって環状の構造が形成される）特徴を有する。また、前記（ｄ）は水中において疎水的な相互作用が形成されることを特徴とする。
　　（ａ）－ＮＨ２または－ＣＯＯＨを含む基、
　　（ｂ）－ＮＨ－、－ＯＨ、－ＳＨ、および－ＮＨ２からなる群より選ばれる２以上を含む基、
　　（ｃ）－ＮＨ－、－ＯＨ、－ＳＨ、および－ＮＨ２からなる群より選ばれる１以上と、－ＣＯ－、－ＣＳ－、－ＳＯ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＲ１＝Ｎ－、およびＲ２Ｒ３ＰＯ－（但し、Ｒ１～Ｒ３は置換基を表す）からなる群より選ばれる１以上とを含む基、
　　（ｄ）芳香族環または芳香族複素環を含む基。
　前記（ａ）～（ｃ）の基は、水素結合性基である。本発明において水素結合性基とは、水素供与性または水素受容性のいずれか（あるいは両方）を示す基のことを言う。
　水素供与性とは、水または樹脂に対して水素を供与し、水素結合を形成することのできる部位を有することを意味する。このような水素供与性の部位としては、－ＮＨ－、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、電子吸引性基に隣接する酸性度の高いα水素、およびこれらの基を含む脂肪族基、脂環式基、複素環基、芳香族複素環基、アリール基等が挙げられる。水素供与性の部位と他の置換基とが結合して新たな水素結合供与性の部位を構築してもよい。
　水素受容性とは、水または樹脂から水素を受容できる部位を有することを意味する。このような水素受容性の部位としては、－ＣＯ－、－ＮＨ－、－ＯＨ、－Ｏ－、－ＮＨ２、－ＣＳ－、－ＳＯ２－、－Ｓ－ヘテロ環基、芳香族ヘテロ環基等、及びこれらの基を含有するヘテロ環基、芳香族ヘテロ環基、アリール基等が挙げられる。水素受容性の部位と他の置換基とが結合して、新たな水素結合受容性部位を構築してもよい。
　側鎖１として用いる－ＮＨ２または－ＣＯＯＨを含む基（ａ）の具体例としては、アミノ基、カルボキシル基、－Ｏ－Ｒ－ＮＨ２、－Ｏ－Ｒ－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ－ＮＨ２、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ－ＣＯＯＨ（但し、Ｒはアルキレン基）が挙げられる。
　側鎖１として用いる、－ＮＨ－、－ＯＨ、－ＳＨ、および－ＮＨ２からなる群より選ばれる２以上を含む基（ｂ）の具体例としては、２つ以上の水酸基を有する基が挙げられる。
　側鎖１として用いる、－ＮＨ－、－ＯＨ、－ＳＨ、および－ＮＨ２からなる群より選ばれる１以上と、－ＣＯ－、－ＣＳ－、－ＳＯ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＲ１＝Ｎ－、およびＲ２Ｒ３ＰＯ－（但し、Ｒ１～Ｒ３は置換基を表す）からなる群より選ばれる１以上とを含む基（ｃ）の具体例としては、アミド基（－ＣＯＮＨ－）、スルホ基、ウレイド基（Ｈ２Ｎ－ＣＯ－ＮＨ－）、カルバメート基（Ｈ２Ｎ－ＣＯ－ＯＨ）、ヒドロキシルアミン基（Ｈ２Ｎ－ＯＨ）、オキシム基（Ｒ－Ｃ＝Ｎ－ＯＨ）等が挙げられる。
　上記基（ｃ）においてＲ１、Ｒ２及びＲ３で表される置換基に特に制限はないが、例えば、水素原子、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、アルキル基（メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－オクチル基、２－エチルヘキシル基等）、シクロアルキル基（シクロヘキシル基、シクロペンチル基、４－ｎ－ドデシルシクロヘキシル基等）、アルケニル基（ビニル基、アリル基等）、シクロアルケニル基（２－シクロペンテン－１－イル、２－シクロヘキセン－１－イル基等）、アルキニル基（エチニル基、プロパルギル基等）、アリール基（フェニル基、ｐ－トリル基、ナフチル基等）、ヘテロアリール基（２－ピロール基、２－フリル基、２－チエニル基、ピロール基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、２－ベンゾチアゾリル基、ピラゾリノン基、ピリジル基、ピリジノン基、２－ピリミジニル基等）、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｎ－オクチルオキシ基、２－メトキシエトキシ基等）、アリールオキシ基（フェノキシ基、２－メチルフェノキシ基、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ基、３－ニトロフェノキシ基、２－テトラデカノイルアミノフェノキシ基等）、アシル基（アセチル基、ピバロイルベンゾイル基等）、アシルオキシ基（ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ステアロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ｐ－メトキシフェニルカルボニルオキシ基等）、アミノ基（アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、Ｎ－メチル－アニリノ基、ジフェニルアミノ基等）、アシルアミノ基（ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ラウロイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等）、アルキル及びアリールスルホニルアミノ基（メチルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、２，３，５－トリクロロフェニルスルホニルアミノ基、ｐ－メチルフェニルスルホニルアミノ基等）、メルカプト基、アルキルチオ基（メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－ヘキサデシルチオ基等）、アリールチオ基（フェニルチオ基、ｐ－クロロフェニルチオ基、ｍ－メトキシフェニルチオ基等）、スルファモイル基（Ｎ－エチルスルファモイル基、Ｎ－（３－ドデシルオキシプロピル）スルファモイル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル基、Ｎ－アセチルスルファモイル基、Ｎ－ベンゾイルスルファモイル基、Ｎ－（Ｎ’フェニルカルバモイル）スルファモイル基等）、スルホ基、カルバモイル基（カルバモイル基、Ｎ－メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ－ジ－ｎ－オクチルカルバモイル基、Ｎ－（メチルスルホニル）カルバモイル基等）などが挙げられる。これらの置換基は、さらに同様の置換基で置換されていてもよい。
　上記の置換基は、本発明の効果に影響を与えない範囲で側鎖１に導入することができる。好ましい置換基は水素原子、水酸基、アルキルオキシ基、アルキル基、アシル基である。
　側鎖１は、水素供与性と水素受容性の両方を示す－ＮＨ２または－ＣＯＯＨを含む基（ａ）、水素供与性である－ＮＨ－、－ＯＨ、－ＳＨ、および－ＮＨ２からなる群より選ばれる２以上を含む基（ｂ）、及び水素供与性である－ＮＨ－、－ＯＨ、－ＳＨ、および－ＮＨ２からなる群より選ばれる１以上と、水素受容性である－ＣＯ－、－ＣＳ－、－ＳＯ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＲ１＝Ｎ－、およびＲ２Ｒ３ＰＯ－（但し、Ｒ１～Ｒ３は置換基を表す）からなる群より選ばれる１以上とを含む基（ｃ）のいずれか少なくとも１種以上を有ることで、主鎖または他の側鎖の少なくともいずれか１方と２以上の水素結合を形成することができる。側鎖１が少なくとも上記のいずれかの基を１種以上含み、複数の水素結合で環状の構造が形成されると、飽和含水状態においても、水により水素結合が破壊されず、樹脂に自己支持性を付与することができる。このような効果が得られる機構としては以下のように推察される。
　水と樹脂との相互作用エネルギーについてＤＦＴ計算を行うと５～６ｋｃａｌ／ｍｏｌ程度である。一方、水素結合性の置換基（アルコール、アミン、カルボン酸等）が樹脂と１つの水素結合を形成する際のエネルギー差を同様に計算すると、０～１ｋｃａｌ／ｍｏｌ程度であり、エネルギー差がほとんどない。この場合、水の存在により水素結合が容易に切断されると推測できる。これらとは異なり、置換基が２以上の水素結合を形成する場合は、同様に計算したエネルギー差は約９～１３ｋｃａｌ／ｍｏｌであり、この時は結合の安定化が得られるだけでなく、エントロピーによる安定化も寄与するため、水の存在下でも相互作用が安定に存在できると推測できる。
　２以上の水素結合を形成する側鎖１の具体例としては、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、アミド基、２つ以上の水酸基を有する基、酸アミド基、スルホ基、ウレイド基、カルバメート基、ヒドロキシルアミン基、オキシム基等が挙げられ、好ましくは－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、アミド基、酸アミド基、スルホ基、カルバメート基が挙げられる。これらの基は、一部水分子と弱く相互作用ことができるため、飽和含水時に樹脂の有する中間水の量が向上する。
　本発明において、（ｄ）の基は、疎水的な相互作用を形成する基であり、π－π相互作用及び／またはＣＨ－π相互作用を形成することが可能な基である。これらの疎水的な相互作用の大部分は分子の分散力に起因するため、誘電率の高い溶媒である水中においても有効に機能することができる。
　具体例としてはフェニル基、芳香族縮合多環基、５員の芳香族複素環基、６員の芳香族複素環基、アリール基（フェニル基、ｐ－トリル基、ナフチル基等）、ヘテロアリール基（２－ピロール基、２－フリル基、２－チエニル基、ピロール基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、２－ベンゾチアゾリル基、ピラゾリノン基、ピリジル基、ピリジノン基、２－ピリミジニル基等）、アリールオキシ基（フェノキシ基、２－メチルフェノキシ基、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ基、３－ニトロフェノキシ基、２－テトラデカノイルアミノフェノキシ基等）、アリールスルホニルアミノ基（フェニルスルホニルアミノ基、２，３，５－トリクロロフェニルスルホニルアミノ基、ｐ－メチルフェニルスルホニルアミノ基等）、アリールチオ基（フェニルチオ基、ｐ－クロロフェニルチオ基、ｍ－メトキシフェニルチオ基等）、Ｎ－ベンゾイルスルファモイル基、Ｎ－（Ｎ’フェニルカルバモイル）スルファモイル基等）が挙げられる。これらの中で好ましくはフェニル基、芳香族縮合多環基、５員の芳香族複素環基、６員の芳香族複素環基であり、さらに好ましくはフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、５員の芳香族複素環基であり、特に好ましくは、ナフチル基、アントラセニル基、フラン環基、チオフェン環基、ピロール環基、ピラゾール環基、イミダゾール環基、オキサゾール環基、１，２，４－オキサジアゾール環基、１，３，４－オキサジアゾール環基、イソオキサゾール環基、チアゾール環基、１，２，４－チオジアゾール環基、１，３，４－チオジアゾール環基、イソチアゾール環基、１，２，３－トリアゾール環基、１，２，４－トリアゾール環基等が挙げられる。
　これらの基は、主鎖や他の側鎖と疎水的な相互作用であるπ－π相互作用やＣＨ－π相互作用は形成する。このような相互作用は分散力に起因する相互作用であるため、極性の高い水の存在下でも強く相互作用することができ、樹脂に水中での自己支持性を付与することができる。
　＜側鎖２＞
　本発明において側鎖２は、水素結合可能なソフトセグメントを有する。本発明における水素結合可能なソフトセグメントとは、少なくとも水素結合性基を含み、柔軟性や伸縮性及び回転性等の運動性を側鎖２に付与できる置換基や連結基のことを言う。これら要件を満たす構造である限り特に制限はないが、その炭素数は生体適合性の観点から言うと炭素数は１～２０であることが好ましく、自己支持性の観点から言うと炭素数は２～１５であることが好ましい。また、中間水制御の観点から、ソフトセグメントに含まれる前記水素結合性基は水素受容性であることが好ましい。ソフトセグメントに含まれる前記水素結合性基が水素受容性であることで、側鎖２と主鎖との相互作用が抑制され、側鎖２の運動性が向上し、樹脂の中間水量も向上する。
　本発明において側鎖２として使用可能な水素結合可能なソフトセグメントの具体例としては、－Ｏ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＯ－、－Ｓ－、－ＳＯＯ－、－ＯＳＯＯ－、－ＯＳｉ（Ｒ４）２－、－ＯＣＯＮＨ－等の結合を含む置換基や連結基が挙げられる。－Ｏ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＯ－、－Ｓ－、－ＳＯＯ－、－ＯＳＯＯ－を含むソフトセグメントが好ましく、－Ｏ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＯ－、－Ｓ－、－ＳＯＯ－、－ＯＳＯＯ－を含むソフトセグメントがさらに好ましく、－Ｏ－（エーテル結合）や－Ｓ－（チオエーテル結合）を含むソフトセグメントが特に好ましい。（尚、－ＯＳｉ（Ｒ４）２－における置換基Ｒ４は、側鎖１に関連して定義した置換基Ｒ１～Ｒ３と同義である。）上記のようなソフトセグメントを有する側鎖２は、柔軟で運動性が高いため、樹脂中に中間水を付与することができる。
　また、主鎖の水酸基と側鎖２とを結合する連結基に特に制限はなく、例えば、－ＯＣＯ－、－Ｏ－、ＯＣＯＮＨ－、－ＯＣＳ－、－ＯＣＯＯ－、－ＯＳｉ（Ｒ４）２－等が挙げられる。中間水量を増加させる基としては、－ＯＣＯ－、－Ｏ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＯＣＯＯ－が好ましく、－Ｏ－、－ＯＣＯＯ－が更に好ましく、－Ｏ－が特に好ましい。
　また、樹脂の自己支持性に寄与する連結基としては、－ＯＣＯＮＨ－、－ＯＣＯＯ－、－ＯＣＯ－が挙げられる。これらの基は上記連結基の中では運動性が低いため、樹脂の自己支持性を向上させる上では好ましい。
　尚、本発明の生体適合性樹脂における側鎖２は、側鎖１とは異なるものである。具体的には、側鎖１となる基（ａ）～（ｃ）に含まれる、－ＮＨ－、－ＯＨ、－ＳＨ、および－ＮＨ２を含まないことが好ましく、更には、基（ｄ）に含まれる、芳香族環や芳香族複素環を含まないことが好ましい。
　＜生体適合性樹脂＞
　本発明の生体適合性樹脂は、上述した主鎖と、側鎖１と、側鎖２とを有する樹脂である。本発明の生体適合性樹脂は、実施例に記載した合成方法、または公知の方法を参考にして合成することができる。例えば、主鎖の原料となるセルロース誘導体は、公知の方法で製造することができる。具体的には、Ｄｅｒ　Ｐｈａｒｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａ　２００９，１（２）の２９７ページや、特開平１０－４５８０４号に記載の方法を参考にして合成することができる。原料となるセルロースに特に限定はないが、綿花リンター、木材パルプ、ケナフ、微結晶性セルロース、バクテリアセルロースなどでありうる。また、それらから得られたセルロース誘導体は、それぞれ任意の割合で混合して使用することができる。
　初めにセルロース誘導体が側鎖１を有するように合成し、更に側鎖２を置換することで、本発明の生体適合性樹脂を作製することもできる。
　本発明の生体適合性樹脂の主鎖がセルロース誘導体などの多糖類の場合、その総置換度は、生体適合性の観点から、１．０～３．０の範囲内であることが好ましく、１．５～２．９５の範囲内であることがより好ましい。このような範囲にすると、水酸基の量が減少するため、樹脂同士の相互作用を抑制して中間水量を向上することができる。
　生体適合性樹脂の置換度は、ＮＭＲを用いて測定することができる。
　また、生体適合性樹脂の有する側鎖１の置換度をＸとし、側鎖２の置換度をＹとしたとき、下記式（Ｉ）及び式（II）を満たすことが側鎖の運動性を低く制御するための立体障害や相互作用の観点、生体適合性の観点で好ましい。
　式（Ｉ）：　１．０≦Ｘ＋Ｙ≦２．６
　式（II）：　０．８≦Ｙ≦２．５
　Ｘ＋Ｙが１．０以上であれば、側鎖１と側鎖２は樹脂が生体適合性を発揮するのに必要な中間水量を保有することができ、２．６以下であれば、側鎖が密に集積していないため側鎖１と２は柔軟で運動性の高い側鎖として振る舞い、中間水量を向上させることができる。
　更にＹが０．８以上であれば、側鎖２は生体適合性に必要な中間水量を保有することができ、２．５以下であれば、側鎖が密に集積していないため側鎖２は柔軟で運動性の高い側鎖として振る舞うことができるため、中間水量が向上する。
　つまり、式（Ｉ）と（II）を同時に満たすことによって、自己支持性と生体適合性のバランスに優れた生体適合性樹脂が得られる。
　また、Ｘは下記式（III）を満たすことが好ましい。
　式（III）：　０．０１≦Ｘ≦０．５
　Ｘ（即ち、側鎖１の置換度）が０．０１以上であれば、樹脂に自己支持性を付与することができ、０．５以下であれば、樹脂同士の相互作用に影響を与えないため、やはり自己支持性を維持することができる。
　また、本発明の生体適合性樹脂の主鎖がタンパク質誘導体などの場合には、側鎖１による置換度は、樹脂の分子量に対して１％以上１５％以下が好ましい。置換度が１％以上であれば、樹脂に自己支持性を付与することができる。一方、側鎖１の置換度が１５％以下であれば、樹脂の運動性と親水性が適度に保たれるので、中間水の制御が可能となる。側鎖２による置換度は、樹脂の分子量に対して１０％以上８０％以下が好ましい。置換度が１０％以上であれば中間水を付与することができ、８０％以下にすることで樹脂の親水性を保つことができるので中間水の制御が可能となる。
　本発明の生体適合性樹脂は、所望の特性を付与するために、置換度や側鎖の異なる樹脂を複数含んでもよい。例えば、置換度の異なる樹脂を二種類含む場合、それらの混合比は、質量比で１０：９０～９０：１０の範囲内とすることが好ましい。
　本発明の生体適合性樹脂は、生体内で自己支持性を有し、且つ生体適合性を有するものである。
　≪自己支持性≫
　本明細書において、自己支持性とは、生体内において、材料表面の変質等が生じることなく、自立性を保持することを意味する。具体的には、フィルム状に成形した樹脂を４０℃の純水中に３日間浸漬し、取り出して測定したヤング率が、０．１Ｇｐａ以上であることをもって、自己支持性を有すると評価する。
　上記したように測定したヤング率は、０．１Ｇｐａ以上６．０Ｇｐａ以下が好ましく、０．５Ｇｐａ以上５．０ＧＰａ以下がさらに好ましく、１．５Ｇｐａ以上、４．０Ｇｐａ以下が特に好ましい。０．１Ｇｐａ以上のヤング率であれば、樹脂を自己支持性のある生体材料として使用することができる。また、ヤング率が６．０Ｇｐａ以下であれば、曲面への追従性が向上するため、樹脂を生体材料として使用するときのハンドリング性が向上する。
　≪生体適合性≫
　本明細書においては、上記特許文献１に記載の「中間水」を生体適合性の指標とする。「中間水」と呼ばれる状態の水分子が物質の表面に存在する割合によって、生体適合性の高さを表すことができる。本発明に係る生体適合性樹脂においては、水素結合可能なソフトセグメントを有する側鎖２を用いることによって、樹脂が中間水を保有することが可能となる。また、前記生体適合性樹脂の飽和含水状態における中間水量を測ることで、生体適合性の高さを知ることができる。
　≪中間水≫
　生体適合性物質に含有される中間水は、典型的には、過冷却後の昇温過程で見られる特異な潜熱の放出や吸収によって特徴付けられる。つまり、中間水を含有する物質においては、－１００℃程度に急冷した後に室温付近まで徐々に加熱する過程で、－４０℃付近において潜熱の放出が観察されたり、－１０℃以上の氷点下において潜熱の吸収が観察される等、特異的な潜熱の放出や吸収が観察される。様々な検証により、これらの潜熱の放出・吸収は物質に含まれる水分子の一定割合が規則化・不規則化を生じることに起因することが明らかになっており、このような挙動を示す水分子が、中間水と定義されている。中間水は、物質を構成する分子からの特定の影響により弱く拘束された水分子であると推察されるが、リン脂質等の生体物質にも含まれることが明らかになっており、生体組織中のタンパク質の非特異吸着等の防止と関連するものと考えられている。そして、生体に含まれるリン脂質極性基を側鎖として設けたＰＭＣポリマーの他、ＰＥＧ、ＰＭＥＡ、ポリアルコキシアルキル（メタ）アルキルアミド等の、エーテル構造等を含む物質においても中間水を含有可能であることが、生体適合性の発現に関係しているものと考えられている。
　（中間水量の測定）
　樹脂の中間水量は、示差走査熱量法（ＤＳＣ）によって測定することができる。測定方法の一例について説明する。樹脂を含水させるために３日間純水中に浸漬する。含水後の樹脂から所定量をサンプルとして測り取り、あらかじめ重量を測定した酸化アルミパンの底に薄く広げる。示差走査熱量計を用いて、試料を室温から－１００℃まで冷却し、ついで１０分間ホールドした後、昇温速度２．５℃／ｍｉｎ．で－１００℃から５０℃まで加熱を行い、この過程での吸発熱量を測定する。
　ＤＳＣ測定後にアルミパンにピンホールをあけ、試料の真空乾燥を行い、その重量減少分を含水量（ＷＣ）として求める。含水量（ＷＣ）は、以下の式（Ｉ）で求めた。
　　　含水量（ＷＣ）＝（Ｗ１－Ｗ０）／Ｗ０　　　　（Ｉ）　　　
　（式中、Ｗ０は試料の乾燥重量（ｇ）、Ｗ１は試料の含水重量（ｇ）である。）
　各含水量におけるコールドクリスタリゼーションに伴う発熱量と、０℃付近の吸熱量との関係から、不凍水と中間水それぞれの最大量を求める。得られた不凍水と中間水の量をＷ０で除することにより、樹脂の不凍水量と中間水量を得る。
　本発明の生体適合性樹脂における中間水の量は、細胞接着性等の観点から、０．１質量％以上３０質量％未満が好ましく、１質量％以上２５質量％未満がさらに好ましく、２質量％以上２０質量％未満が特に好ましい。中間水の量が０．１質量％以上であれば、細胞吸着が抑制されて生体適合性が向上する。更に３０質量％未満であれば、他の細胞吸着について影響を与えることはない。
　本発明の生体適合性樹脂は自己支持性を有するかぎり、いかなる形状に加工して使用しても良い。種々の医療用材料として利用することができることから、後述するフィルム形状または繊維状が好ましい。
　＜生体適合性樹脂組成物＞
　本発明における生体適合性樹脂組成物とは、本発明の生体適合性樹脂の効果を低下させない範囲内で、本発明の生体適合性樹脂と添加剤やその他の熱可塑性樹脂とを混合した組成物である。
　本発明の生体適合性樹脂組成物に添加しうる添加剤に特に制限はないが、糖エステル、可塑剤、酸化防止剤、加水分解抑制剤及び微粒子などが挙げられる。以下、これらの添加剤について説明する。
　（糖エステル）
　本発明の生体適合性樹脂の可塑性を向上させる観点から、糖エステルを添加することができる。糖エステルは、フラノース構造、又はピラノース構造を１～１２個有する化合物であって、該化合物中のヒドロキシ基の全部、又は一部がエステル化された化合物である。このような糖エステルの好ましい例としては、下記一般式（ＦＡ）で表される構造を有するスクロースエステルが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 　（式中、Ｒ１～Ｒ８は、水素原子、置換又は無置換のアルキルカルボニル基、若しくは、置換又は無置換のアリールカルボニル基を表し、Ｒ１～Ｒ８は相互に同じであっても、異なっていてもよい。）
　置換又は無置換のアルキルカルボニル基は、炭素原子数２以上であることが好ましい。置換又は無置換のアルキルカルボニル基としては、メチルカルボニル基（アセチル基）が挙げられる。アルキル基が有する置換基としては、フェニル基等のアリール基が挙げられる。
　置換又は無置換のアリールカルボニル基は、炭素原子数７以上であることが好ましい。アリールカルボニル基としては、フェニルカルボニル基が挙げられる。アリール基が有する置換基としては、メチル基等のアルキル基、又はメトキシ基等のアルコキシル基等が挙げられる。
　糖エステルの添加量は、生体適合性樹脂に対して０．５～３５．０質量％の範囲内であることが好ましく、５．０～３０．０質量％の範囲内であることがより好ましい。
　具体的な化合物としては、国際公開第２００７／１２５７６４号の段落００４２～００６７に記載の化合物を用いることができる。
　その他の糖エステルとしては、特開昭６２－４２９９６号公報、及び特開平１０－２３７０８４号公報に記載の化合物が挙げられる。
　（可塑剤）
　本発明の生体適合性樹脂は、フィルムや繊維等に加工してもよく、このような加工時の流動性や、フィルム及び繊維の柔軟性の向上を目的として、可塑剤を添加してもよい。
　可塑剤としては、ポリエステル系可塑剤、多価アルコールエステル系可塑剤、多価カルボン酸エステル系可塑剤（フタル酸エステル系可塑剤を含む）、グリコレート系可塑剤、又はエステル系可塑剤（クエン酸エステル系可塑剤、脂肪酸エステル系可塑剤、リン酸エステル系可塑剤、トリメリット酸エステル系可塑剤などを含む）などが挙げられる。中でも、ポリエステル系可塑剤やリン酸エステル系可塑剤が好ましい。これらは単独で用いても、二種以上を組み合わせて用いてもよい。
　ポリエステル系可塑剤は、１～４価のカルボン酸と、１～６価のアルコールとを反応させて得られた化合物であり、好ましくは２価カルボン酸と、グリコールとを反応させて得られた化合物である。
　２価カルボン酸としては、グルタル酸、イタコン酸、アジピン酸、フタル酸、アゼライン酸、又はセバシン酸等が挙げられる。特に、２価カルボン酸として、アジピン酸、又はフタル酸等を用いた化合物は、可塑性を良好に付与することができる点で好ましい。
　グリコールとしては、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、１，４－ブチレングリコール、１，６－ヘキサメチレングリコール、ネオペンチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、又はジプロピレングリコール等が挙げられる。２価カルボン酸、及びグリコールは、それぞれ一種類であってもよいし、二種類以上を併用してもよい。
　ポリエステル系可塑剤は、エステル、オリゴエステル、又はポリエステルのいずれであってもよい。
　ポリエステル系可塑剤の重量平均分子量は、１００～１００００の範囲内が好ましく、可塑性を付与する効果が大きいことから、６００～３０００の範囲内がより好ましい。
　ポリエステル系可塑剤の粘度は、分子構造や分子量にもよるが、アジピン酸系可塑剤の場合、可塑性を付与する効果が高いこと等から、２００～５０００ＭＰａ・ｓ（２５℃）の範囲内であることが好ましい。ポリエステル系可塑剤は、一種類であっても、二種類以上を併用してもよい。
　他のポリエステル系可塑剤としては、特開２０１３－９７２７９号公報の段落００６５～００８０の一般式（ＰＥＩ）及び一般式（ＰＥＩＩ）に記載の化合物を用いてよい。
　リン酸エステル系可塑剤としては、トリフェニルホスフェート、トリクレジルホスフェート、クレジルジフェニルホスフェート、オクチルジフェニルホスフェート、ジフェニルビフェニルホスフェート、トリオクチルホスフェート、又はトリブチルホスフェート等が挙げられる。
　可塑剤の添加量は、本発明の生体適合性樹脂に対して０．５～３０．０質量％の範囲内であることが好ましい。可塑剤の含有量が上記範囲内であれば、ブリードアウトを生じにくい。
　（酸化防止剤）
　本発明の生体適合性樹脂は、公知の酸化防止剤と共に使用することができる。酸化防止剤としては、ラクトン系化合物、イオウ系化合物、フェノール系化合物、二重結合系化合物、ヒンダードアミン系化合物、又はリン系化合物などが挙げられる。
　ラクトン系化合物としては、ＩｒｇａｆｏｓＸＰ４０、ＩｒｇａｆｏｓＸＰ６０（ＢＡＳＦジャパン株式会社）等が挙げられる。
　イオウ系化合物としては、Ｓｕｍｉｌｉｚｅｒ　ＴＰＬ－Ｒ、又はＳｕｍｉｌｉｚｅｒ　ＴＰ－Ｄ（住友化学株式会社）が挙げられる。
　フェノール系化合物としては、２，６－ジアルキルフェノール構造を有するものが好ましく、例えば、Ｉｒｇａｎｏｘ１０７６、Ｉｒｇａｎｏｘ１０１０（ＢＡＳＦジャパン株式会社）、アデカスタブＡＯ－５０（（株）ＡＤＥＫＡ）等が挙げられる。
　二重結合系化合物としては、Ｓｕｍｉｌｉｚｅｒ　ＧＭ、又はＳｕｍｉｌｉｚｅｒ　ＧＳ（住友化学株式会社）等が挙げられる。
　ヒンダードアミン系化合物としては、Ｔｉｎｕｖｉｎ１４４、Ｔｉｎｕｖｉｎ７７０（ＢＡＳＦジャパン株式会社）、又はＡＤＫ　ＳＴＡＢ　ＬＡ－５２（株式会社ＡＤＥＫＡ）が挙げられる。
　リン系化合物としては、ＳｕｍｉｌｉｚｅｒＧＰ（住友化学株式会社）、ＡＤＫ　ＳＴＡＢ　ＰＥＰ－２４Ｇ、ＡＤＫ　ＳＴＡＢ　ＰＥＰ－３６、ＡＤＫ　ＳＴＡＢ　３０１０（株式会社ＡＤＥＫＡ）、ＩＲＧＡＦＯＳ　Ｐ－ＥＰＱ（ＢＡＳＦジャパン株式会社）、又はＧＳＹ－Ｐ１０１（堺化学工業株式会社）が挙げられる。
　酸化防止剤の添加量は、本発明の生体適合性樹脂に対して０．０５～５質量％の範囲内とすることができ、好ましくは０．１～４質量％の範囲内である。
　（加水分解抑制剤）
　本発明の生体適合性樹脂には、水中保存性を向上させる観点から、加水分解抑制剤を添加してもよい。
　加水分解抑制剤としては、ポリカルボジイミド化合物やモノカルボジイミド化合物等のカルボジイミド化合物が挙げられ、水中保存性の観点からポリカルボジイミド化合物が好ましい。また、水中保存性をより向上させる観点から、モノカルボジイミドとポリカルボジイミドを併用することが好ましい。
　ポリカルボジイミド化合物としては、ポリ（４，４’－ジフェニルメタンカルボジイミド）、ポリ（４，４’－ジシクロヘキシルメタンカルボジイミド）、ポリ（１，３，５－トリイソプロピルベンゼン）ポリカルボジイミド、ポリ（１，３，５－トリイソプロピルベンゼン、又は１，５－ジイソプロピルベンゼン）ポリカルボジイミド等が挙げられる。
　モノカルボジイミド化合物としては、Ｎ，Ｎ’－ジ－２，６－ジイソプロピルフェニルカルボジイミド等が挙げられる。
　前記カルボジイミド化合物は、単独、又は二種以上組み合わせて用いてもよい。
　また、ポリ（４，４’－ジシクロヘキシルメタンカルボジイミド）は、カルボジライトＬＡ－１（日清紡ケミカル社製）を、ポリ（１，３，５－トリイソプロピルベンゼン）ポリカルボジイミド及びポリ（１，３，５－トリイソプロピルベンゼン及び１，５－ジイソプロピルベンゼン）ポリカルボジイミドは、スタバクゾールＰ及びスタバクゾールＰ－１００（Ｒｈｅｉｎ Ｃｈｅｍｉｅ社製）を、Ｎ，Ｎ’－ジ－２，６－ジイソプロピルフェニルカルボジイミドは、スタバクゾールＩ（Ｒｈｅｉｎ Ｃｈｅｍｉｅ社製）を使用することができる。これらの中でも生体適合性樹脂との相溶性の観点から、ポリ（４，４’－ジシクロヘキシルメタンカルボジイミド）（製品名：カルボジライトＬＡ－１、日清紡ケミカル社製）を使用することが好ましい。
　加水分解抑制剤の添加量は、生体適合性樹脂の水中保存性を向上させる観点から、生体適合性樹脂に対して、０．０５～３質量％の範囲内が好ましく、０．１０～２質量％の範囲内がより好ましい。
　（微粒子）
　本発明の生体適合性樹脂に、無機化合物又は有機化合物からなる微粒子を添加してもよい。微粒子を添加することによって、自己支持性や機械的強度が向上する。
　無機化合物としては、二酸化ケイ素、二酸化チタン、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、炭酸カルシウム、炭酸カルシウム、タルク、クレイ、焼成カオリン、焼成ケイ酸カルシウム、水和ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、又はリン酸カルシウム等が挙げられる。
　有機化合物としては、ポリテトラフルオロエチレン、ポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリプロピルメタクリレート、ポリメチルアクリレート、ポリエチレンカーボネート、アクリルスチレン系樹脂、又はシリコーン系樹脂等が挙げられる。
　生体適合性樹脂中での分散性の観点から、二酸化ケイ素の微粒子が好ましい。
　二酸化ケイ素の微粒子としては、アエロジルＲ９７２、Ｒ９７２Ｖ、Ｒ９７４、Ｒ８１２、２００、２００Ｖ、３００、Ｒ２０２、ＯＸ５０、又はＴＴ６００（以上、日本アエロジル（株）製）等が挙げられる。中でも、アエロジル２００Ｖ、又はアエロジルＲ９７２Ｖが、生体適合性樹脂中での分散性の観点から特に好ましい。
　微粒子の一次粒子の平均粒径は、好ましくは５～４００ｎｍの範囲内であり、より好ましくは１０～３００ｎｍの範囲内である。
　微粒子は、主に粒径が０．０５～０．３０μｍの範囲内にある二次凝集体を形成していてもよい。微粒子の平均粒径が１００～４００ｎｍの範囲内であれば、凝集せずに一次粒子として存在しうる。
　微粒子の添加量は、生体適合性樹脂に対して０．０１～１．００質量％の範囲内であることが好ましく、０．０５～０．５０質量％の範囲内であることがより好ましい。
　（他の熱可塑性樹脂）
　本発明の生体適合性樹脂は、他の熱可塑性樹脂と混合することもできる。混合する樹脂に特に限定はなく、各種のポリマーを使用することができる。具体例としては、セルロースジアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルローストリアセテート、セルロースナイトレート、セルロースアセテートプロピオネート等のセルロースエステル類またはその他のセルロース誘導体、キチン誘導体、キトサン誘導体、ポリ乳酸、天然直鎖状ポリエステル系樹脂などの天然高分子や、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、セロファン、ポリ塩化ビニリデン、ポリビニルアルコール、エチレンビニルアルコール、シンジオタクティックポリスチレン、ポリカーボネート、ノルボルネン樹脂、ポリメチルペンテン、シクロオレフィンポリマー、ポリエーテルケトン、ポリエーテルスルホン、ポリスルホン、ポリエーテルケトンイミド、ポリアミド、フッ素樹脂、ナイロン、ポリメチルメタクリレート、ポリエーテルスルホン、脂環式ポリイミド、アクリル樹脂あるいはポリアリレート樹脂等を挙げることができる。これらの樹脂を混合して使用してもよい。
　これらの中でも、セルロース誘導体、ポリエステル、アクリル樹脂が相溶性の観点で好ましい。
　本発明の生体適合性樹脂組成物は、少なくとも１種の本発明の生体適合性樹脂を含有しているかぎり、所望の特性を得るために、上記のようなその他の熱可塑性樹脂を含有してもよい。例えば、本発明における生体適合性樹脂組成物が本発明の生体適合性樹脂とその他熱可塑性樹脂の二種類含む場合、それらの混合比は、質量比で１０：９０～９０：１０の範囲内とする。
　＜生体適合性フィルム＞
　本発明における生体適合性フィルムとは、本発明の生体適合性樹脂または生体適合性樹脂組成物を使用したフィルムである。生体適合性樹脂または生体適合性樹脂組成物をフィルム形状にすることで、生体センサー用の基板やステント用のフィルム、医療用テープ等に使用することができる。
　フィルムの形状に特に制限は無く、平膜、多孔質膜、ハニカム形状の膜などが挙げられる。特にハニカム形状の膜にすることで腫瘍細胞の増殖を抑制することができる（国際公開第０６／１１８２４８号参照）。ハニカム膜のハニカム構造の大きさは、腫瘍細胞増殖抑制の観点から１～５０μｍが好ましい。
　本発明における生体適合性フィルムの膜厚に特に制限はないが１μｍ～５０μｍが好ましく、５μｍ～２０μｍであることがさらに好ましい。膜厚が１μｍ以上であれば生体内で使用する際の機械強度に優れ、５０μｍ以下であれば生体内で使用する際のハンドリング性に優れる。
　本発明の生体適合性フィルムは、溶液流延法又は溶融流延法で製造することができる。本発明の生体適合性樹脂の配向性及び着色や異物欠点、ダイライン等の欠点を抑制する観点では、溶液流延法が好ましい。生体適合性フィルムに溶媒が残留するのを抑制する観点では、溶融流延法が好ましい。また、いずれの製膜方法でも延伸やアニール、プレスなどの操作を行うこともできる。
　＜生体適合性繊維＞
　本発明における生体適合性繊維とは、本発明の生体適合性樹脂または生体適合性樹脂組成物を使用した繊維である。生体適合性樹脂または生体適合性樹脂組成物を繊維状にすることで、生体適合性の糸として使用することが可能となる。また、繊維を編みこんで伸縮性のあるフィルムやチューブにすることができるため人工血管などに使用することが可能となる。
　本発明における生体適合性繊維断面の形状は特に制限は無く、円形でも角形でも星形でも良い。また中空糸状の繊維としてもよい。
　本発明における生体適合性繊維の直径は、通常５００ｎｍ～２０μｍであり、１μｍ～１５μｍがさらに好ましい。
　＜本発明の用途＞
　本発明の生体適合性樹脂や生体適合性樹脂組成物、並びにこれらを成形した生体適合性フィルムや生体適合性繊維は、その自己支持性及び生体適合性故に、医療用材料として様々な医療機器に用いることができる。このような医療機器の一例としては、人工肺装置、透析装置、血液保存バック、血小板保存バック、血液回路、人工心臓、留置針、カテーテル、ガイドワイヤー、ステント、人工血管、内視鏡、生体センサー用の基板やステント用のフィルム、医療用テープなどが挙げられる。
　更に本発明の生体適合性樹脂や生体適合性樹脂組成物、並びにこれらを成形した生体適合性フィルムや生体適合性繊維は、細胞の付着を抑制することができる。よって本発明は、医療用材料以外にも、バイオ汚れ防止用の技術（例えば、水処理膜のバイオファウリング抑制、植物工場に使用する機器の汚れ防止、藻から産出されるオイルを抽出する際に使用する機器の汚れ防止、水槽表面の汚れ防止）に転用することが可能とが考えられる。このような用途においては、従来のコーティングを施した生体適合性材料では、強い圧力がかかるとコーティングがはがれる危険性があるため、積極的な技術転用は考えられなかった。一方、本発明の生体適合性樹脂は、樹脂単独で細胞等の付着抑制が可能となるため、このような用途における使用が考えられる。
　以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、実施例において「部」又は「％」の表示を用いるが、特に断りがない限り「質量部」又は「質量％」を表す。
　１．生体適合性樹脂の合成
　表１～表４に示した本発明の生体適合性樹脂Ａ－１～Ａ－４４を合成した。
　尚、Ａ－１、Ａ－３、Ａ－５、Ａ－１２、Ａ－１８、Ａ－２０、Ａ－２１、Ａ－２２、Ａ－４２、Ａ－４３について、詳細な合成方法を記載するが、他の生体適合性樹脂も、表１に記載した主鎖および側鎖となる化合物を用いて、下記と同様の方法もしくは他の公知の方法で合成した。
　（生体適合性樹脂Ａ－１の合成）
　１２０℃で５時間減圧乾燥した分子量１７万、アセチル置換度１．９のセルロースアセテート５．０ｇを２００ｍｌの４つ口フラスコに加え、窒素フローしながら、脱水したＮ－メチルピロリドン６０ｍｌに溶解した。トリエチルアミン２．０ｇ、Ｎ，Ｎジメチルピリジン０．１ｇ、無水コハク酸０．７ｇをそこに加えて、８０℃で６時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後に、メタノール２Ｌで再沈殿を行い、固形分を濾過で回収した。回収した固形分をメタノールで洗浄した後に、５０℃で８時間乾燥した。得られた固形分をアセトン１００ｍｌに溶解し、メタノール２Ｌで再沈殿させた。析出した固体を濾過、洗浄した後に、５０℃で８時間乾燥することで、生体適合性樹脂Ａ－１を３．７ｇ得た。１Ｈ－ＮＭＲにより構造を同定し、プロトンの積分比から置換度を算出した。
　（生体適合性樹脂Ａ－３の合成）
　１２０℃で５時間減圧乾燥したセルロース微結晶５．０ｇを、窒素フローしながら４つ口フラスコに加え、脱水したＮ，Ｎジメチルアセトアミドを１５０ｍｌ加えて、１２０℃で８時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後に、１５０℃で５時間減圧乾燥したＬｉＣｌ　７．７ｇを加え、セルロース微結晶が完溶するまで撹拌した。完溶した後に、ピリジン６０ｍｌを加え、次いで２－メトキシエチルクロロホルメートを８．７ｇ加えて、８０℃で６時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後に、メタノール２Ｌで再沈殿させた。析出した固体を濾過で回収し、メタノールに懸濁して洗浄し、６０℃、６時間減圧乾燥することで、７．３ｇの生体適合性樹脂Ａ－３前駆体を得た。１Ｈ－ＮＭＲにより構造を同定し、プロトンの積分比から置換度を算出した。
　前記生体適合性樹脂Ａ－３の前駆体５．０ｇを４つ口フラスコに加え、窒素フローしながら、脱水したＮ－メチルピロリドン６０ｍｌに溶解した。トリエチルアミン２．０ｇ、Ｎ，Ｎジメチルピリジン０．１ｇ、無水コハク酸０．４ｇを加えて、８０℃で６時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後に、メタノール２Ｌで再沈殿を行った．固形分を濾過で回収し、メタノールで洗浄した後に５０℃で８時間乾燥した。得られた固形分をＮ－メチルピロリドン１００ｍｌに溶解し、メタノール２Ｌで再沈殿させた。析出した固体を濾過、洗浄した後に、５０℃で８時間乾燥することで、生体適合性樹脂Ａ－３を４．１ｇ得た。１Ｈ－ＮＭＲにより構造を同定し、プロトンの積分比から置換度を算出した。
　（生体適合性樹脂Ａ－５の合成）
　３－ヒドロキシプロピルメチルスルフィド２０ｇを脱水したアセトン１００ｍｌに溶解し、そこに脱水したピリジン５０ｍｌを加えた。氷水で３℃まで冷却した後に、スルホニルクロライド３２．５ｇを２時間で滴下した。室温まで昇温した後に、８時間撹拌した。反応液を濃縮して残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘプタン／酢酸エチル、カラム：シリカゲルカラム）にかけ、１８．５ｇの中間体Ａ－５を得た。
　１２０℃で５時間減圧乾燥したセルロース微結晶５．０ｇを、窒素フローしながら４つ口フラスコに加え、そこに脱水したＮ，Ｎジメチルアセトアミドを１５０ｍｌ加えて、１２０℃で８時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後に、１５０℃で５時間減圧乾燥したＬｉＣｌ　７．７ｇを加え、セルロース微結晶が完溶するまで撹拌した。そこに水酸化ナトリウム微粉末を２．８ｇ加え、１時間撹拌した。その後、１５．１ｇの前記中間体Ａ－５を１時間かけて添加し、７０℃で８時間加熱撹拌した。室温まで冷却後に、２Ｌのメタノールに再沈殿した。析出した固体を濾過、洗浄した後に５０℃、８時間乾燥することで８．２ｇの生体適合性樹脂Ａ－５の前駆体を得た。１Ｈ－ＮＭＲにより構造を同定し、プロトンの積分比から置換度を算出した。
　前記生体適合性樹脂Ａ－５の前駆体５．０ｇを４つ口フラスコに加え、窒素フローしながら、脱水したＮ－メチルピロリドン６０ｍｌに溶解した。そこにトリエチルアミン２．０ｇ、Ｎ，Ｎジメチルピリジン０．１ｇ、無水コハク酸０．４ｇを加え、８０℃で６時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後に、メタノール２Ｌで再沈殿を行った。固形分を濾過、洗浄した後に、５０℃で８時間乾燥した。得られた固形分をＮ－メチルピロリドン１００ｍｌに溶解し、メタノール２Ｌで再沈殿させた。析出した固体を濾過、洗浄した後に、５０℃で８時間乾燥することで生体適合性樹脂Ａ－５を４．３ｇ得た。１Ｈ－ＮＭＲにより構造を同定し、プロトンの積分比から置換度を算出した。
　（生体適合性樹脂Ａ－１２の合成）
　１２０℃で５時間減圧乾燥したセルロース微結晶５．０ｇを、窒素フローしながら４つ口フラスコに加え、そこに脱水したＮ，Ｎジメチルアセトアミドを１５０ｍｌ加えて１２０℃で８時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後に、１５０℃で５時間減圧乾燥したＬｉＣｌ　７．７ｇを加え、セルロース微結晶が完溶するまで撹拌した。水酸化ナトリウム微粉末を２．４ｇ加え、１時間撹拌した。その後、１－ブロモ－２－（２－メトキシエトキシ）エタン１２．１ｇを１時間かけて添加し、１００℃で８時間加熱撹拌した。室温まで冷却後に、２Ｌのメタノールに再沈殿した。析出した固体を濾過で回収し、洗浄し、５０℃で８時間乾燥することで９．３ｇの生体適合性樹脂Ａ－１２の中間体を得た。１Ｈ－ＮＭＲにより構造を同定し、プロトンの積分比から置換度を算出した。
　ジクロロメタン５０ｍｌにＮ－カルボベンゾキシグリシン５．３４ｇと塩化オキサリル２．１６ｇ、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド０．０５ｇを加え、室温で４時間撹拌した。反応終了後に窒素フローして溶媒を留去し、Ｎ－カルボベンゾキシグリシンの酸クロライドを得た。
　前記生体適合性樹脂Ａ－１２の前駆体５．０ｇを４つ口フラスコに加え、窒素フローしながら、脱水したＮ－メチルピロリドン１００ｍｌに溶解した。そこにトリエチルアミン３．８ｇ、Ｎ，Ｎジメチルアミノピリジン０．１ｇを加え、そこに先に合成した酸クロライドを室温で滴下した後、６０℃で６時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後にメタノール２Ｌで再沈殿を行い、固形分を濾過、洗浄した後に５０℃で８時間乾燥することで、生体適合性樹脂Ａ－１２前駆体を３．５ｇ得た。１Ｈ－ＮＭＲにより構造を同定し、プロトンの積分比から置換度を算出した。
　生体適合性樹脂Ａ－１２前駆体３．０ｇをＴＨＦ２００ｍｌに溶解し、そこにパラジウム炭素（１０％）を５００ｍｇ加え、水素ガス下、４０℃で３０時間反応を行った。室温まで冷却した後に珪藻土濾過により触媒（パラジウム炭素）を取り除き、メタノール５Ｌで再沈殿を行った。固形分を濾過、洗浄した後に、５０℃で８時間乾燥することで生体適合性樹脂Ａ－１２を２．１ｇ得た。１Ｈ－ＮＭＲにより構造を同定し、プロトンの積分比から置換度を算出した。
　（生体適合性樹脂Ａ－１８の合成）
　生体適合性樹脂Ａ－３前駆体５．０ｇを窒素フローしながら４つ口フラスコに加え、脱水したＮ－メチルピロリドン１００ｍｌに溶解した。そこにピリジン１０ｍｌ、Ｎ，Ｎジメチルアミノピリジン０．１ｇ、１－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジハイドロキノリン２．０ｇを加え、５０℃に昇温した。次いで３－ホスホノプロピオン酸０．８ｇを３時間かけて添加した。４時間撹拌した後に室温まで冷却した。メタノール２Ｌで再沈殿を行い、固形分を濾過で回収し、洗浄した後に５０℃で８時間乾燥させた。得られた固形分をＮ－メチルピロリドン１００ｍｌに溶解し、メタノール２Ｌで再沈殿させた。析出した固体を濾過、洗浄した後に、５０℃で８時間乾燥することで、生体適合性樹脂Ａ－１８を３．５ｇ得た。１Ｈ－ＮＭＲにより構造を同定し、プロトンの積分比から置換度を算出した。
　（生体適合性樹脂Ａ－２０の合成）
　生体適合性樹脂Ａ－３　５．０ｇを脱水したテトラヒドロフラン２００ｍｌに窒素下で溶解した。得られた溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン２．０ｇとイソブチルクロロホルメート２．０ｇを添加し、３０分撹拌した。ＮａＢＨ ４１．３ｇを２０ｍｌの水に溶解して添加し、２時間室温で撹拌した。１ＮのＨＣｌ水溶液 ２Ｌで再沈殿を行い、濾過後に純水で中性になるまで洗浄し、３０℃、５時間減圧乾燥させた。得られた固形分をアセトン１００ｍｌに溶解してメタノール２Ｌで再沈殿させた。析出した固体を濾過、洗浄した後に５０℃で８時間乾燥することで、生体適合性樹脂Ａ－２０を３．１ｇ得た。１Ｈ－ＮＭＲにより構造を同定し、プロトンの積分比から置換度を算出した。
　（生体適合性樹脂Ａ－２１の合成）
　１２０℃で５時間減圧乾燥した分子量１７万、メトキシ置換度２．１のセルロースエーテル５．０ｇを２００ｍｌの４つ口フラスコに加え、窒素フローしながら、脱水したＮ，Ｎジメチルアセトアミド１００ｍｌに溶解した。水を５．０ｇ加えて６０℃に加熱した。３－（エトキシジメチルシリル）プロピルアミンを０．５ｇ添加して８時間撹拌した。冷却した後にメタノール２Ｌで再沈殿を行った。析出した固形分を濾過、洗浄した後に、５０℃で８時間乾燥させた。得られた固形分をアセトン１００ｍｌに溶解し、メタノール２Ｌで再沈殿させた。析出した固体を濾過、洗浄した後に５０℃で８時間乾燥することで、生体適合性樹脂Ａ－２１を３．８ｇ得た。１Ｈ－ＮＭＲにより構造を同定し、プロトンの積分比から置換度を算出した。
　（生体適合性樹脂Ａ－２２の合成）
　１２０℃で５時間減圧乾燥した分子量１６万、メトキシ置換度１．８のセルロースエーテル５．０ｇを２００ｍｌの４つ口フラスコに加え、窒素下で、脱水したＮ－メチルピロリドン６０ｍｌに溶解した。トリエチルアミン２．０ｇ、Ｎ，Ｎジメチルピリジン０．１ｇ、無水安息香酸２．０ｇ加えて８０℃で６時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後に、メタノール２Ｌで再沈殿を行った。固形分を濾過、洗浄した後に５０℃で８時間乾燥した。得られた固形分をアセトン１００ｍｌに溶解し、メタノール２Ｌで再沈殿させた。析出した固体を濾過、洗浄した後に５０℃で８時間乾燥することで、生体適合性樹脂Ａ－２２を３．７ｇ得た。１Ｈ－ＮＭＲにより構造を同定し、プロトンの積分比から置換度を算出した。
　（生体適合性樹脂Ａ－４２の合成）
　１２０℃で５時間減圧乾燥したセルロース微結晶５．０ｇを窒素フローしながら４つ口フラスコに加え、そこに脱水したＮ，Ｎジメチルアセトアミドを１５０ｍｌを加えて１２０℃で８時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後に、１５０℃で５時間減圧乾燥したＬｉＣｌ　７．７ｇを加え、セルロース微結晶が完溶するまで撹拌した。完溶した後にピリジン６０ｍｌを加え、次いで無水コハク酸を７．０ｇ加え、８０℃、６時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後に、エタノール２Ｌに再沈殿した。析出した固体を濾過で回収し、エタノールに懸濁して洗浄した。その後、６０℃、６時間減圧乾燥することで６．８ｇの生体適合性樹脂Ａ－４２前駆体を得た。１Ｈ－ＮＭＲにより構造を同定し、プロトンの積分比から置換度を算出した。
　前記生体適合性樹脂Ａ－４２の前駆体５．０ｇを４つ口フラスコに加え、窒素フローしながら、脱水したＮ－メチルピロリドン６０ｍｌに溶解した。そこにピリジン１０ｍｌ、Ｎ，Ｎジメチルアミノピリジン０．１ｇを加えて８０℃に昇温した。１－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジハイドロキノリン９．２ｇと（２－ヒドロキシエチル）（２－（トリメチルアンモニオ）エチル）ホスフィネート６．５ｇを添加して８時間撹拌した後に、室温まで冷却した。エタノール２Ｌで再沈殿を行い、固形分を濾過、洗浄した後に、５０℃で８時間乾燥した。得られた固形分をＮ－メチルピロリドン１００ｍｌに溶解し、エタノール２Ｌに再沈殿した。析出した固体を濾過、洗浄した後に５０℃で８時間乾燥することで生体適合性樹脂Ａ－４２を６．３ｇ得た。１Ｈ－ＮＭＲにより構造を同定し、プロトンの積分比から置換度を算出した。
　（生体適合性樹脂Ａ－４３の合成）
　１２０℃で５時間減圧乾燥したキチン（関東化学社製）５．０ｇを窒素フローしながら４つ口フラスコに加え、そこに脱水したＮ，Ｎジメチルアセトアミドを１５０ｍｌを加えて１２０℃で８時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後に、１５０℃で５時間減圧乾燥したＬｉＣｌ　７．７ｇを加え、撹拌した。１２時間撹拌した後にピリジン６０ｍｌを加え、次いで無水コハク酸を３．０ｇ加え、８０℃、１０時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後に、エタノール２Ｌに再沈殿した。析出した固体を濾過で回収し、エタノールに懸濁して洗浄した。その後、６０℃、６時間減圧乾燥することで５．２ｇの生体適合性樹脂Ａ－４３前駆体を得た。１Ｈ－ＮＭＲにより構造を同定し、プロトンの積分比から置換度を算出した。
　１２０℃で５時間減圧乾燥した生体適合性樹脂Ａ－４３前駆体５．０ｇを窒素フローしながら４つ口フラスコに加え、そこに脱水したＮ，Ｎジメチルアセトアミドを１５０ｍｌを加えて１００℃で８時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後に、１５０℃で５時間減圧乾燥したＬｉＣｌ　７．７ｇを加え、撹拌した。１２時間撹拌した後にピリジン６０ｍｌを加え、次いで無水酢酸を５．１ｇ加え、８０℃、１０時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後に、メタノール２Ｌに再沈殿した。析出した固体を濾過で回収し、メタノールに懸濁して洗浄した。その後、６０℃、６時間減圧乾燥することで５．２ｇの生体適合性樹脂Ａ－４３を得た。１Ｈ－ＮＭＲにより構造を同定し、プロトンの積分比から置換度を算出した。
　合成した生体適合性樹脂の主鎖、側鎖１と側鎖２（側鎖１が３種ある場合は、側鎖１、側鎖２と側鎖３）を、それぞれの側鎖の置換度と共に表１～表４に示した。
　尚、比較例として用いた樹脂Ｂ－１～Ｂ－６についても、その主鎖、側鎖と置換度を表５に示した。
　２．生体適合性樹脂の評価
　上記で合成した生体適合性樹脂および比較例として用意した樹脂について、評価試験を行うためにフィルムに成形した。
　＜フィルムの作製＞
　生体適合性樹脂または比較用の樹脂を、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エタノールのいずれかの溶媒またはそれらの混合溶媒に溶解し、主ドープとした。この時の溶媒量は、樹脂の６倍量とし、溶媒の種類は、樹脂に応じて変更した。
　得られた主ドープを、無端ベルト流延装置を用いて、ステンレスベルト支持体上に均一に流延させた。ステンレスベルト支持体上で、流延（キャスト）した主ドープ膜中の溶媒を、残留溶媒量が７４％になるまで蒸発させ、得られたウェブをステンレスベルト支持体上から剥離した。剥離したウェブを、テンター延伸装置のクリップで把持しながら搬送した。
　次いで、得られたフィルムを、乾燥ゾーン内で、多数のローラーで搬送させながら乾燥させた。テンタークリップで把持していたフィルムの幅方向端部をレーザーカッターでスリット除去した後、巻き取って原反フィルム（生体適合性フィルム）を得た。膜厚は、２０μｍであった。
　［評価方法］
　上記で合成した生体適合性樹脂またはフィルムについて、下記の評価を行い、その結果を下記表１～５に示す。
　＜中間水の定量＞
　樹脂の中間水量は、示差走査熱量法（ＤＳＣ）によって測定した。
　樹脂を含水させるために３日間純水中に浸漬し、含水後の樹脂から所定量をサンプルとして測り取り、あらかじめ重量を測定した酸化アルミパンの底に薄く広げた。示差走査熱量計（ＤＳＣ－８２３０，リガク社製）を用いて、試料を室温から－１００℃まで冷却し、ついで１０分間ホールドした後、昇温速度２．５℃／分で－１００℃から５０℃まで加熱し、この過程での吸発熱量を測定した。
　ＤＳＣ測定後にアルミパンにピンホールをあけ、試料の真空乾燥を行い、その重量減少分を含水量（ＷＣ）として求めた。含水量（ＷＣ）は、以下の式（Ｉ）で求めた。
　　　含水量（ＷＣ）＝（Ｗ１－Ｗ０）／Ｗ０　　　　（Ｉ）
　（式中、Ｗ０は試料の乾燥重量（ｇ）、Ｗ１は試料の含水重量（ｇ）である。）
　各含水量におけるコールドクリスタリゼーションに伴う発熱量と、０℃付近の吸熱量との関係から、中間水の最大量を求めた。得られた中間水の量をＷ０で除することにより、樹脂の中間水量を得た。
　下記の評価基準に基づき、得られた中間水量を分類した。
　Ａ：中間水を２質量％以上保有する
　Ｂ：中間水を１質量％以上、２質量％未満保有する
　Ｃ：中間水を０．１質量％以上、１質量％未満保有する
　Ｄ：中間水を０．１質量％未満保有する
　Ｅ：中間水を保有しない。
　尚、中間水量が０．１質量％以上であれば、生体適合性樹脂として使用可能である。
　＜自己支持性の評価＞
　作成したフィルムを４０℃の純水中に３日間浸漬した。取り出し他フィルムの水滴をふき取り、その３０秒後には、２３℃、５５％ＲＨの環境下で、ＪＩＳ　Ｋ７１２７に記載の方法に準じてヤング率を測定した。引っ張り試験器はオリエンテック（株）社製のテンシロンＲＴＡ－１００を使用し、試験片の形状は１号形試験片、試験速度は１０ｍｍ／分の条件で測定した。得られたヤング率に基づき、樹脂の自己支持性を下記の基準に従って評価した。
　Ａ：ヤング率が０．５Ｇｐａ以上
　Ｂ：ヤング率が０．１Ｇｐａ以上、０．５Ｇｐａ未満
　Ｃ：ヤング率が０．１Ｇｐａ未満
　Ｄ：測定不可（固体形状ではない）
　＜血液適合性試験＞
　血液適合性を調べるために、血小板の粘着テストを行った。
　本発明の生体適合性樹脂または比較例の樹脂で作製したフィルムの表面に、抗凝固剤としてクエン酸ナトリウムを添加したヒト新鮮多血小板血漿を接触させ、３７．５℃で１５０分間静置した。その後、リン酸緩衝溶液でフィルムをリンスし、グルタルアルデヒドで固定し、フィルム表面５．０ｍｍ２あたりに粘着した血小板数を電子顕微鏡で観察した。血小板の粘着形態変化の進行度により、Ｉ型（正常）、ＩＩ型（偽足形成）、ＩＩＩ型（伸展）に分類し、それぞれの型の血小板を計数した。対照としてＰＥＴフィルムを用いて同様の試験を行い、ＰＥＴフィルムに粘着した全血小板数を１０００とした場合の相対粘着血小板数を計算した。下記の基準に基づき、得られた相対数から血液適合性を評価した。
　Ａ：相対数が０以上、２０未満
　Ｂ：相対数が２０以上、７０未満
　Ｃ：相対数が７０以上、１５０未満
　Ｄ：相対数が１５０以上
　粘着した血小板数の低いものほど、血液適合性が高い。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　表１～表４に示した結果から明らかなように、本発明の生体適合性樹脂は１質量％以上の中間水を有することから、生体適合性が高く、ヤング率も０．１Ｇｐａ以上であり、自己支持性も有していた。
　一方、表５に示した結果から明らかなように、側鎖２を有しているが、側鎖１を有していない樹脂Ｂ－２は、側鎖２とその置換度が同じ生体適合性樹脂Ａ－１と比較して、中間水量が低く、血液適合性も低かった。この傾向は、同じ側鎖２をより高い置換度で有する樹脂Ｂ－１において、より顕著となった。また、側鎖１を有しているが、側鎖２を有していない樹脂Ｂ－３は、側鎖１が同じ生体適合性樹脂Ａ－１～Ａ－７と比べて、自己支持性が低かった。更に側鎖１を有しているが、側鎖２を有していない樹脂Ｂ－４は、側鎖１が同じ生体適合性樹脂Ａ－２７～Ａ－３０と比べて、中間水量が非常に少なく、血液適合性も低かった。よって、側鎖１と側鎖２の一方のみの比較例の樹脂では、自己支持性と生体適合性を両立することはできなかった。
　また、従来の生体適合性材料においてコーティング材として使用されている樹脂Ｂ－５やＢ－６は、中間水量や血液適合性は優れてるものの、自己支持性が低かった。
　本発明における生体適合性樹脂であるＡ－１～Ａ－４４のそれぞれに、糖エステル化合物（一般式（ＲＦ）の置換基Ｒ１～Ｒ８が部分的にアセチル基で置換され、平均的な置換度が６．０の化合物）を１０ｗｔ％添加して生体適合性樹脂組成物を得た。得られた組成物を用いて実施例１と同様の方法でフィルムを作製し、血液適合性試験を実施した。その結果、糖エステル化合物を添加しない樹脂で作製したフィルムと同様の効果が得られた。また、樹脂組成物からなるフィルムの方が柔軟性が向上しており、破断伸度が向上した。
　本発明における生体適合性樹脂Ａ－１～Ａ－４４を特許第３４２０３５９号の実施例に記載されている方法で繊維化し、更にそれを織り込むことで布状に加工した。布状に加工されたサンプルについて血液適合性試験を行った。その結果、実施例１で作製したフィルムと同様の効果が得られた。生体適合性繊維を加工した布は、伸縮性に富んでいるため人工血管への応用が考えられる。
　本発明の生体適合性樹脂Ａ－１～Ａ－４４のそれぞれと、重量平均分子量３２０００のドデシルアクリルアミド－ω－カルボキシヘキシルアクリルアミド＝１０：１の割合で溶媒に溶解させて、ポリマー溶液（上記ポリマーの合計の濃度として１．５ｍｇ／Ｌ）を調製した。次に、直径１０ｃｍの円形のガラスシャーレー上に上記で調製したポリマー溶液６ｍｌをキャストし、相対湿度６５ＲＨ％の高湿度空気を毎分２．５Ｌの流量で吹き付け、孔の球形の直径（平均）６μｍ、厚さ４μｍのハニカム構造を有する高分子材料フィルムを作製した。これらのフィルムについて国際公開第０６／１１８２４８号の実施例に記載されている腫瘍細胞の増殖試験を行ったところ、実施例１のフィルム（即ち、生体適合性樹脂Ａ－１～Ａ－４４のそれぞれを成形したフィルム）上で培養した場合に比して顕著にその増殖を抑制した。また血液適合性試験においては、実施例１で作製したフィルムと同様の効果が得られた。このように、本発明の生体適合性樹脂をハニカム状のフィルムとすることで血液適合性と腫瘍細胞増殖抑制性と自己支持性を兼ねそろえたフィルムとなった。
　本発明の生体適合性樹脂Ａ－１をアセトンに溶解してガラス板上に製膜し、乾燥途中で水中に浸漬することで、生体適合性樹脂Ａ－１の多孔質膜を作成した。また比較例として、同様の方法でジアセチルセルロース（ダイセルＬ－５０）の多孔質膜を作製した。得られた多孔質膜を海水用の水処理膜として長期間使用した結果、ジアセチルセルロース膜と比べて、本発明の生体適合性樹脂Ａ－１からなる膜は、バイオファウリングを顕著に抑制することができた。
　本出願は、２０１５年１０月１６日出願の特願２０１５－２０４８５０に基づく優先権を主張する。当該出願明細書に記載された内容は、全て本明細書に援用される。
　本発明によれば、生体適合性を有し、且つ自己支持性を有する樹脂を提供することができる。よって本発明の生体適合性樹脂は、人工肺装置、透析装置、血液保存バック、血小板保存バック、血液回路、人工心臓、留置針、カテーテル、ガイドワイヤー、ステント、人工血管、内視鏡、生体センサー用の基板やステント用のフィルム、医療用テープのような各種医療機器の医療用材料として用いることができる。

Claims (12)

  1. 　天然高分子誘導体からなる主鎖と、
    　前記主鎖に結合した側鎖１と、
    　前記側鎖１とは異なる、水素結合可能なソフトセグメントを有する、前記主鎖に結合した側鎖２とを有する生体適合性樹脂であって、
    　前記側鎖１は、下記（ａ）～（ｄ）のいずれかの基を少なくとも１種有することを特徴とする生体適合性樹脂。
    　　（ａ）－ＮＨ２または－ＣＯＯＨを含む基、
    　　（ｂ）－ＮＨ－、－ＯＨ、－ＳＨ、および－ＮＨ２からなる群より選ばれる２以上を含む基、
    　　（ｃ）－ＮＨ－、－ＯＨ、－ＳＨ、および－ＮＨ２からなる群より選ばれる１以上と、－ＣＯ－、－ＣＳ－、－ＳＯ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＲ１＝Ｎ－、およびＲ２Ｒ３ＰＯ－（但し、Ｒ１～Ｒ３は置換基を表す）からなる群より選ばれる１以上とを含む基、
    　　（ｄ）芳香族環または芳香族複素環を含む基。
  2. 　前記天然高分子誘導体がセルロース誘導体である、請求項１に記載の生体適合性樹脂。
  3. 　前記側鎖２が、－ＮＨ－、－ＯＨ、－ＳＨ、および－ＮＨ２を含まないことを特徴とする、請求項１に記載の生体適合性樹脂。
  4. 　前記側鎖２が、エーテル結合またはチオエーテル結合を含有することを特徴とする、請求項１に記載の生体適合性樹脂。
  5. 　前記芳香族環および芳香族複素環が、芳香族縮合多環基、５員環または６員環である、請求項１に記載の生体適合性樹脂。
  6. 　前記側鎖１が、アミド基、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、２つ以上の水酸基を有する基、酸アミド基、スルホ基、ウレイド基、カルバメート基、ヒドロキシルアミン基、およびオキシム基からなる群より選ばれる１以上を含有する、請求項１に記載の生体適合性樹脂。
  7. 　飽和含水時に前記天然高分子誘導体に含まれる中間水の量が、総含水量に対して０．１～３０質量％であることを特徴とする、請求項１に記載の生体適合性樹脂。
  8. 　請求項１に記載の生体適合性樹脂を含む、生体適合性樹脂組成物。
  9. 　請求項１に記載の生体適合性樹脂からなる、生体適合性フィルム。
  10. 　請求項１に記載の生体適合性樹脂からなる、生体適合性繊維。
  11. 　請求項８に記載の生体適合性樹脂組成物からなる、生体適合性フィルム。
  12. 　請求項８に記載の生体適合性樹脂組成物からなる、生体適合性繊維。
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