WO2015170708A1

WO2015170708A1 - 中空糸膜モジュールおよびその製造方法

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Publication number: WO2015170708A1
Application number: PCT/JP2015/063216
Authority: WO
Inventors: 林昭浩; 上野良之
Original assignee: 東レ株式会社
Priority date: 2014-05-08
Filing date: 2015-05-07
Publication date: 2015-11-12
Also published as: US20170072371A1; US10994248B2; CN106413866B; TWI683933B; EP3141296A4; RU2016146480A3; RU2016146480A; CN106413866A; CA2946527C; CA2946527A1; KR102316145B1; TW201600663A; RU2663747C2; EP3141296A1; KR20160149216A

Abstract

　中空糸膜が内蔵された中空糸膜モジュールであって、該中空糸膜が、ポリスルホン系高分子と親水性高分子を含み、かつ、以下の（Ａ）および（Ｂ）を満たし、かつ、前記中空糸膜内表面の流路に、３７℃に加温した超純水を４時間、２００ｍＬ／ｍｉｎで循環して得られる液体に含まれる溶出物量が、１．０ｍｇ／ｍ^２以下である、中空糸膜モジュール：（Ａ）前記中空糸膜をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドに溶解した時の不溶成分が前記中空糸膜全体質量の３質量％未満；（Ｂ）湿潤状態において前記中空糸膜の機能層表面に柔軟層が存在し、前記柔軟層の厚みが７ｎｍ以上。本発明は、ポリスルホン系高分子と親水性高分子を含む中空糸膜が内蔵された中空糸膜モジュールについて、親水性高分子の架橋による性能の変化が抑制され、それでありながら溶出物が少なく、生体適合性の高い、中空糸膜モジュールを提供する。

Description

中空糸膜モジュールおよびその製造方法

　本発明は、中空糸膜モジュールおよび中空糸膜モジュールの製造方法に関する。

　中空糸膜の素材としては、セルロース系高分子、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレート、ポリスルホン系高分子等が挙げられる。この中でも、ポリスルホン系高分子は、透水性が高く、耐薬品性および強度に優れるため、浄水器用などの水処理膜や、透析治療に用いられる人工腎臓などの医療用分離膜として特に好適に用いられている。透析治療は、通常の血液透析（ＨＤ）に加え、血液濾過透析（ＨＤＦ）や間歇補充型血液透析濾過（Ｉ－ＨＤＦ）が透析効率向上や低分子量蛋白の積極除去のため開発されている。そのため、透水性能が高いポリスルホン系高分子がこのような透析手法に合致したものとして、幅広く使用されている。

　また、中空糸膜モジュールには、中空糸膜束を内蔵する容器に液体が充填され、モジュール内が液体で完全に満たされたウェットタイプ、容器に液体は充填されていないが、中空糸膜のみが湿潤しているセミドライタイプ、および中空糸膜がほとんど水分を含まないドライタイプがある。なかでも、ドライタイプは、水を含まないため重量が軽く、寒冷地でも凍結による性能劣化の懸念が低いという利点があり、好適に使用される。

　一方で、ポリスルホン系高分子は疎水性高分子であり、ポリスルホン系高分子からなる中空糸膜は、膜表面の疎水性が強いため、血液と接触した際に、血液の活性化が起こり、血液凝固が進行する恐れがある。そのため、ポリスルホン系高分子に親水性高分子を添加することによって膜表面の親水性を向上することが広く行われている。親水性高分子を添加する方法としては、中空糸膜の製膜原液に親水性高分子を添加する方法（特許文献１）や、形成された中空糸膜を親水性高分子を含む溶液に浸漬して中空糸膜表面に親水性高分子を付与する方法が一般的である。添加した親水性高分子が多すぎると親水性高分子の溶出が問題となる。そこで、熱処理または放射線処理によって親水性高分子を架橋固定化する方法（特許文献２、３）が開示されている。また、乾燥状態でγ線を照射し、膜を構成する高分子物質の一部をクラスター化することにより、ガンマ線照射後の中空糸膜の水分率が１０重量％以下でありながら、中空糸膜を疎水性高分子と親水性高分子の共通溶媒に溶解したときの膜の不溶化成分が１０重量％以下の中空糸膜が得られること（特許文献４）が開示されている。

　また、医療機器として用いられる中空糸膜モジュールは、滅菌することが不可欠である。滅菌方法としては、エチレンオキサイドガス滅菌、高圧蒸気滅菌などの手法がある。包装状態のままでも高い滅菌効果が得られる簡便な滅菌方法として、放射線による滅菌方法が近年広く利用されている。しかし、放射線による滅菌を行う場合、放射線照射時の中空糸周辺雰囲気の状態によっては、中空糸膜の劣化による性能の低下や、中空糸膜を構成する成分が溶出してくる恐れがある。特許文献５では、酸素濃度を０．１％以上、３．６％以下、中空糸膜の含水率を４～３００％未満とした状態で放射線を照射することで溶出物の低減を達成している。

　特許文献６では、含水率３％以下、かつ中空糸膜周辺雰囲気の相対湿度を４０％以下の状態で放射線を照射することで溶出物の低減を達成している。

　特許文献７では、酸素濃度を０．００１％以上、０．１％以下、中空糸膜の自重に対する含水率を０．２～７重量％以下とした状態で、かつ、２５℃における相対湿度が４０％Ｒｈより大きい包装袋内雰囲気下で放射線を照射する方法が開示されている。

特公平２－１８６９５号公報特公平５－３３３１号公報特開２０１１－９２９２８号公報特開２００１－２０５０５７号公報特開２００３－２４５５２６号公報特開２０００－２８８０８５号公報特許第４８４６５８７号公報

　特許文献１に記載の方法では、製膜原液に親水性高分子を添加するため、膜全体に親水性高分子を添加することができ好適である。しかし、膜全体を親水化する場合には添加する親水性高分子量が多くなり、その結果、親水性高分子が溶出する恐れがある。

　特許文献２、３に記載の方法では、親水性高分子が膜素材に化学的に固定され、不溶化するため、親水性高分子の溶出を抑制することが可能である。しかし、これらの方法では、処理液と接触する表面に存在する親水性高分子が架橋することにより親水性高分子の運動性が低下する恐れがあることや、架橋により膜の孔径が変化し、性能が低下する懸念がある。さらに、放射線により架橋を行う場合には、水存在下で放射線を照射することが重要であるため、ドライ型の中空糸膜モジュールの製造には不向きである。

　特許文献４では、ドライ状態でγ線を照射し、溶出物を低減する方法が開示されている。しかし、この方法では、製膜原液に添加する親水性高分子の分子量等の影響により、クラスターの形成がしづらくなり、溶出物が増加する懸念がある。また、処理液と接触する表面の改質については、言及されていない。

　特許文献５に記載の方法では、酸素濃度が極端に低い状態では、生体適合性が低下するとされている。また、本発明者らによる検討では、含水率をさらに低くすると、溶出物が増加する傾向があることがわかっており、より高いレベルでの溶出物の低減が求められている。

　特許文献６に記載の方法では、放射線照射時の酸素濃度に関する記載がなく、特許文献１の方法と同様に、酸素ラジカルの発生による中空糸膜素材の劣化や溶出物の増加の恐れがある。

　特許文献７に記載の方法では、相対湿度が４０％Ｒｈより大きい状態にするため、水分を放出する脱酸素剤などの使用を必要としている。そのため、酸素透過度の低く、かつ、水蒸気透過性の低い包装容器の使用が必要となるという制限があった。また、低酸素濃度とした場合の生体適合性の低下の問題の解決について何ら言及されていない。

　また、本発明に係る検討において、放射線照射時の含水率が低い場合に、単に中空糸膜に放射線を照射する時の酸素濃度を低減するのみでは、上記溶出の問題を解決し得ないことがわかった。

　すなわち、親水性高分子が、架橋などによる構造の変化を受けておらず、かつ、溶出物の少なく、生体適合性に優れたドライ型の中空糸膜モジュールはいまだ存在していない。

　本発明では、中空糸膜が内蔵された中空糸膜モジュールであって、中空糸膜からの溶出物が少なく、かつ、生体適合性の高い中空糸膜モジュールを提供することを課題としている。

　本発明は、中空糸膜が内蔵された中空糸膜モジュールであって、該中空糸膜が、ポリスルホン系高分子と親水性高分子を含み、以下の（Ａ）および（Ｂ）を満たし、かつ、前記中空糸膜内表面の流路に、３７℃に加温した超純水を４時間、２００ｍＬ／ｍｉｎで循環して得られる液体に含まれる溶出物量が、１．０ｍｇ／ｍ^２以下である、中空糸膜モジュールである：
（Ａ）前記中空糸膜をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドに溶解した時の不溶成分が前記中空糸膜全体質量の３質量％未満；
（Ｂ）湿潤状態において前記中空糸膜の機能層表面に柔軟層が存在し、前記柔軟層の厚みが７ｎｍ以上。

　また、本発明は、疎水性高分子からなる基材に疎水性ユニットを有しない親水性高分子を配合して中空糸膜を製造する工程と、
親水性ユニットおよび疎水性ユニットを含有し、かつ、エステル基を含有する高分子を０．００２質量％以上０．０５質量％以下含む洗浄液で前記中空糸膜を洗浄する工程と、
前記中空糸膜をケースに内蔵させ、前記中空糸膜の周辺の雰囲気の酸素濃度が０～１％、かつ、前記中空糸膜の質量に対する含水率が０～２５質量％の条件下で、該中空糸膜に放射線を照射する工程とを含む、中空糸膜モジュールの製造方法である。

　本発明の中空糸膜モジュールおよびその製造方法によれば、溶出物が少なく、生体適合性の高い中空糸膜モジュールを提供することができる。

本発明に係る中空糸膜モジュールである原子間力顕微鏡を用いた測定におけるカンチレバーにかかる力とカンチレバーの変位量との関係を示すフォースカーブの例アルブミンふるい係数の経時変化測定における装置および回路図

　本発明の中空糸膜モジュールは、混合溶液から回収したい目的物質と廃棄物質とを分離することが可能である。図１は、本発明の中空糸膜モジュールの一態様を示す模式図である。中空糸膜モジュールは、ケース１１と中空糸膜１３を備え、該ケース１１に該中空糸膜１３が内蔵されていることが好ましい。具体的には、必要な長さに切断された中空糸膜１３の束が、筒状のケース１１に収められていることが好ましい。中空糸膜の両端部は、ポッティング材１７などによって、筒状のケース１１の両端部に固定化されていることが好ましい。このとき、中空糸膜の両端が開口していることが好ましい。

　また、中空糸膜モジュールは、ケース１１の両端にヘッダー１４Ａおよび１４Ｂを備えることが好ましい。ヘッダー１４Ａは被処理液注入口１５Ａを備えることが好ましい。また、ヘッダー１４Ｂは被処理液排出口１５Ｂを備えることが好ましい。さらに、中空糸膜モジュールは、図１のように、ケースの側面部であって、ケースの両端部の近傍に、ノズル１６Ａと１６Ｂを備えることが好ましい。

　通常、被処理液は、被処理液注入口１５Ａから導入され、中空糸膜の内側を通って、被処理液排出口１５Ｂから排出される。一方、処理液は、通常、ノズル１６Ａ（処理液注入口）から導入され、中空糸膜の外側を通って、ノズル１６Ｂ（処理液排出口）から排出される。つまり、通常、被処理液の流れ方向と、処理液の流れ方向は対向する。

　本発明の中空糸膜モジュールが、人工腎臓用途（血液浄化用途）に供される場合は、通常、被処理液となる血液は、被処理液注入口１５Ａから導入され、中空糸膜の内側を通ることによって、人工的に透析され、被処理液排出口１５Ｂから、回収目的物質である、浄化後の血液が排出される。つまり、被処理液注入口１５Ａから、中空糸膜の内側を通じて、被処理液排出口１５Ｂまでの流路が、被処理液の流路（血液側流路）となる。以下、この流路を単に「血液側流路」と称することがある。

　一方、処理液となる透析液は、ノズル１６Ａ（処理液注入口）から導入され、中空糸膜の外側を通ることによって、被処理液（血液）を浄化（透析）する。ノズル１６Ｂ（処理液排出口）からは、血液中の有毒成分（廃棄物質）を含んだ透析液が排出される。つまり、ノズル１６Ａから、中空糸膜の外側を通じて、ノズル１６Ｂまでの流路が、処理液の流路（透析液流路）となる。以下、この流路を単に「透析液流路」と称することがある。

　モジュールに内蔵されている中空糸膜は、疎水性高分子を基材として、これに疎水性基（疎水性ユニット）を有しない親水性高分子が配合されたものである。ここで、「基材」とは、中空糸膜を構成する成分のうち、もっとも含有量が高いものを言う。具体的な疎水性高分子としては、ポリスルホン系高分子、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアクリロニトリルなどが挙げられる。中でも、ポリスルホン系高分子は中空糸膜を形成することが容易であるため、好適に使用される。すなわち、中空糸膜は、ポリスルホン系高分子と親水性高分子を含むものが好ましい。

　本発明におけるポリスルホン系高分子とは、主鎖に芳香環、スルフォニル基およびエーテル基を有する高分子であり、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアリルエーテルスルホンなどが挙げられる。例えば、次式（１）または（２）の化学式で示されるポリスルホン系高分子が好適に用いられるが、本発明ではこれらに限定されるものではない。式中のｎは、５０～８０が好ましい。

　ポリスルホンの具体例としては、ユーデル（登録商標）ポリスルホンＰ－１７００、Ｐ－３５００（ソルベイ社製）、ウルトラソン（登録商標）Ｓ３０１０、Ｓ６０１０（ＢＡＳＦ社製）、ビクトレックス（登録商標）（住友化学）、レーデル（登録商標）Ａ（ソルベイ社製）、ウルトラソン（登録商標）Ｅ（ＢＡＳＦ社製）等のポリスルホンが挙げられる。また、ポリスルホンとしては、上記式（１）および／または（２）で表される繰り返し単位のみからなる高分子が好適ではあるが、本発明の効果を妨げない範囲で他のモノマーと共重合しているものや、変性体であっても良い。特に限定するものではないが、他の共重合モノマーは１０質量％以下であることが好ましい。

　本発明でいうところの親水性高分子とは、親水性ユニットを含有する高分子であり、かつ、水もしくはエタノールに可溶である高分子のことを言う。親水性高分子は、疎水性ユニットを有しないことが好ましい。ここで、「可溶である」とは、２０℃での水もしくはエタノール１００ｇに対して、０．１ｇ以上溶解することを指す。親水性高分子としては、ポリビニルピロリドン、ポリアルキレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリエチレンイミン、ポリアクリル酸などが挙げられる。中でも、ポリスルホン系高分子との相溶性という観点から、ポリビニルピロリドンが好適に用いられる。

　従来は、中空糸膜からの親水性高分子の溶出を防ぐためには、親水性高分子がゲル構造を有することや、ポリスルホン系高分子と架橋していることが重要であるとされてきた。しかし、処理液と接触する表面の親水性高分子の可動性が低くなると、生体適合性が低下するとされている。また、親水性高分子がゲル構造を取る場合、ゲルが透過抵抗となって膜の性能が低下することが考えられる。

　そこで、発明者らが鋭意検討を進めた結果、親水性高分子が少量のゲル構造を有する、または、ほとんど有していない場合でも、溶出物が少なく、生体適合性が高い中空糸膜を得る方法を見出した。

　また、発明者らは、膜表面に存在する親水性高分子の架橋を抑制することで、タンパク質や有機物のファウリング抑制能が向上することを見出した。詳細なメカニズムは明らかになっていないが、膜表面の親水性高分子の架橋状態を、溶出しない最低限の状態とすることで、膜表面における高分子の運動性が架橋している状態と比べて向上し、タンパク質等の付着を抑制しているものと考えられる。このように膜表面のファウリング抑制効果が高いことは、使用時のモジュール性能の劣化の抑制に繋がるため、非常に有用である。ファウリング抑制効果については、後述するが、血液に含まれるアルブミンふるい係数の経時変化を測定することによって知ることが可能である。アルブミンふるい係数の維持率は、５０％以上が良く、好ましくは６０％以上、さらには７０％以上が好ましい。

　本発明においては、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）を良溶媒として選定し、これに中空糸膜を溶解させた際の不溶成分の量を測定することで、親水性高分子の架橋状態を知ることが可能である。ＤＭＡｃは多くの物質を溶解させることが可能であり、架橋していないポリスルホン系高分子や親水性高分子はＤＭＡｃに溶解するが、ゲル構造を取る親水性高分子やポリスルホン系高分子と架橋した親水性高分子は、ＤＭＡｃにも不溶となるためである。具体的には、中空糸膜をＤＭＡｃに溶解させた後、遠心分離を行い、上澄みを除去することで、不溶成分を得ることが可能である。測定方法の詳細は実施例にて後述するとおりである。不溶成分が多いと、膜の性能や生体適合性が低下する恐れがあるため、中空糸膜における不溶成分含有率が３質量％未満であることが好ましく、より好ましくは２質量％以下、さらに好ましくは１質量％以下である。

　中空糸膜モジュールから溶出する親水性高分子の量が多いと、透析などに用いる際、血液中へ溶出物が混入し、副作用や合併症の原因となる恐れがある。そのため、下記の方法によって測定される、中空糸膜モジュールから溶出する親水性高分子の量（以下、溶出物量と呼ぶ）としては、１．０ｍｇ／ｍ^２以下が好ましく、より好ましくは０．７５ｍｇ／ｍ^２、さらには０．５ｍｇ／ｍ^２以下が好ましく、最も好ましくは０ｍｇ／ｍ^２である。しかし、溶出物量を０．１ｍｇ／ｍ^２未満にすることは困難な場合もあり、その場合、溶出物量は０．１ｍｇ／ｍ^２以上となる。

　本発明において、中空糸膜モジュールの溶出物量とは、中空糸膜モジュール内部を４時間循環した水中に含まれる溶出物の量である。ここで、４時間循環した水とは、中空糸膜モジュールの中空糸膜内表面側の流路に３７℃に加温した超純水を１００ｍＬ／ｍｉｎで７分間通液し、ついで同様に中空糸膜外表面側の流路に５００ｍＬ／ｍｉｎで５分間通液し、再度、中空糸膜内表面流路に１００ｍＬ／ｍｉｎで３分通液することにより中空糸膜の洗浄を行った後、中空糸膜内表面側に３７℃に加温した４Ｌの超純水を２００ｍＬ／ｍｉｎで４時間循環させながら通液し、４時間循環後の水を採取したもののことである。この４時間循環した水を１００倍に濃縮した液体を測定サンプルとして、ゲルろ過クロマトグラフィーなどを用いて、水中に溶出した溶出物を測定することができる。測定方法の詳細は実施例にて後述するとおりである。このようにして求めた４時間循環後の水４Ｌ中の親水性高分子量（ｍｇ）を、測定した中空糸膜モジュールに充填された中空糸膜の内表面面積の合計値（ｍ^２）で割った値を、本発明における溶出物量（ｍｇ／ｍ^２）とした。計算値は小数点第２位を四捨五入した値を用いる。
溶出物量（ｍｇ／ｍ^２）＝４Ｌ中の親水性高分子量（ｍｇ）／中空糸膜の内表面面積の合計値（ｍ^２）
中空糸膜の内表面面積の合計値は下記式で求められる。
中空糸膜の内表面面積の合計値（ｍ^２）＝π×中空糸膜内径（ｍ）×有効長（ｍ）×糸本数（本）
ここで、有効長とは、中空糸膜モジュールに充填された中空糸膜においてポッティング材が付着していない部分を言う。

　また、中空糸膜からの有機物の溶出物量の別の指標として、中空糸膜モジュールの初期洗浄液の過マンガン酸カリウムの消費量を用いることができる。ここでいう初期洗浄液とは中空糸膜の内側に流量１００ｍＬ／ｍｉｎで超純水を流したときに、中空糸膜モジュールが水で満たされて、流出した最初の２５ｍＬの洗浄液からサンプリングされた水のことをいう。この初期洗浄液中に含まれる溶出物の測定は、初期洗浄液１０ｍＬに２．０×１０^－３ｍｏｌ／Ｌの過マンガン酸カリウム水溶液を２０ｍＬ、１０体積％の硫酸を１ｍＬおよび沸騰石を加え３分間煮沸する。その後、混合物を室温まで冷却する。そこに１０質量％ヨウ化カリウム水溶液１ｍＬを加え、室温でよく攪拌した後１０分間放置し、１．０×１０^－２ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液で滴定を行う。溶液の色が淡黄色となった時点で１質量％デンプン水溶液を０．５ｍＬ加え、室温でよく撹拌する。その後、溶液の色が透明になるまでさらにチオ硫酸ナトリウム水溶液で滴定を行う。中空糸膜モジュールを通していない超純水の滴定に要した１．０×１０^－２ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液量と初期洗浄液の滴定に要した１．０×１０^－２ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液量の差を溶出物量の指標とした。上記の４時間循環液の測定による溶出物量の指標が、中空糸膜モジュールの使用時における溶出物の量を表しているのに対して、初期洗浄液の測定による溶出物量の指標は、中空糸膜モジュールの初期状態の溶出物の量を表している。

　例えば、中空糸膜モジュールが人工腎臓として血液透析で使用される場合、過マンガン酸カリウムの消費量は少ないことが好ましい。透析型人工腎臓承認基準における回路の溶出物試験は、初期洗浄液１０ｍｌを用いて２．０ｘ１０^－３ｍｏｌ／Ｌ過マンガン酸カリウム水溶液で滴定を実施することとなっており、滴定時の過マンガン酸カリウム水溶液の消費量が１ｍｌ以下となることが同基準により定められている。同基準は回路の溶出物試験であり、透析器の承認基準より厳しい基準であるため、中空糸膜モジュールが同基準をクリアすることは本発明において必要ではないが、初期洗浄液の過マンガン酸カリウムの消費量は膜面積１ｍ^２当たり３ｍＬ以下、より好ましくは２ｍＬ以下、さらには１ｍＬ以下であることが好ましい。

　親水性高分子の溶出量を低減する好ましい手段としては、親水性高分子のポリスルホン系高分子への吸着平衡定数に着目して洗浄液を選択し、中空糸膜を洗浄する方法が挙げられる。具体的には、ポリスルホン系高分子への吸着平衡定数が、製膜原液に添加した親水性高分子の吸着平衡定数よりも高い高分子を選定して、これが含まれる洗浄液を用いて中空糸膜の洗浄を行うことが好ましい。洗浄工程において、製膜原液に添加された親水性高分子に由来する溶出しやすい親水性高分子が、より吸着平衡定数の高い高分子に置換される。これにより、中空糸膜に含まれる溶出しやすい親水性高分子の量が少なくなる。一方、中空糸膜に吸着した吸着平衡定数の高い高分子は、親水性高分子よりも溶出しにくい。その結果、親水性高分子の溶出量が抑制された中空糸膜を得ることができる。

　ポリスルホン系高分子への吸着平衡定数が、親水性高分子よりも高い高分子としては、親水性ユニットおよび疎水性ユニットを含有する共重合体が好ましい。親水性ユニットを含有することにより、水に溶解しやすくなる。また、ポリスルホン系高分子は疎水性であるため、疎水性ユニットを有する高分子は、ポリスルホン系高分子との疎水性相互作用により、吸着平衡定数が高くなる。また、親水性ユニットおよび疎水性ユニットを含有する高分子は、詳細は不明ではあるものの、一般に、ポリスルホン系高分子との分子間の接触点が多いと考えられ、その結果、水分が無く、放射線による架橋が起こりにくい条件でも、ポリスルホン系高分子と架橋しやすいと考えられ、その結果中空糸膜からの溶出が起こりにくい。

　本発明でいう親水性ユニットとは、高分子を構成する単量体単位のうち、該単量体単位のみからなる重合体を作成した際に、得られる重合体の２０℃の水１００ｇに対する溶解度が１ｇ以上あるものを指す。

　また、本発明でいう疎水性ユニットとは、高分子を構成する単量体単位のうち、該単量体単位のみからなる重合体を作成した際に、２０℃の水１００ｇに対する溶解度が１ｇ未満、好ましくは０．１ｇ以下であるものを指す。

　親水性ユニットおよび疎水性ユニットを含有する高分子における、親水性ユニットと疎水性ユニットの比率について、疎水性ユニットの比率が小さいと膜素材である疎水性高分子との相互作用が弱まり、導入効率を向上するメリットが得られにくい。一方で、疎水性ユニットの比率が大きいと中空糸膜内表面の親水性が低下し、血液適合性が悪化する。そのため、疎水性ユニットの比率は２０モル％以上が好ましく、３０モル％以上がより好ましい。一方で、８０モル％以下が好ましく、７０モル％以下がさらに好ましい。

　また、後述のように、エステル基を機能層表面に導入するために、親水性ユニットおよび疎水性ユニットを含有する高分子は、さらにエステル基を含有することが好ましい。この場合、エステル基は、疎水性ユニットに存在することが好ましい。

　親水性ユニットおよび疎水性ユニットを含有する高分子の具体例としては、ビニルピロリドン・ビニルカプロラクタム共重合体、ビニルピロリドン・ビニルアルコール共重合体などが挙げられる。また、親水性ユニットおよび疎水性ユニットを含有し、かつ、エステル基を含有する高分子の具体例としては、ケン化度が９９％未満のポリビニルアルコール、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合体などが挙げられ、これらのうち少なくとも１種を含んでいることが好ましい。中でも、ポリスルホン系高分子との相溶性という観点から、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合体およびビニルピロリドン・ビニルカプロラクタム共重合体から選ばれる少なくとも１種が好適に用いられる。

　洗浄液を用いて中空糸膜を洗浄する方法としては、中空糸膜の紡糸工程に洗浄浴を設けて、中空糸膜を浴内の洗浄液中を通過させる方法や、中空糸膜を束ねて中空糸膜束とし、洗浄液に浸漬させる方法、中空糸膜をケースに挿入して中空糸膜モジュールとした後に、洗浄液を中空糸膜モジュールに供給し中空糸膜の内表面側および外表面側に流す方法、同様に、洗浄液を中空糸膜モジュールに供給し洗浄液を中空糸膜の膜厚方向に流す方法などが挙げられる。特に限定はしないが、中空糸膜モジュールとした後に、膜厚方向に向かって洗浄液を通液させる方法が、親水性高分子の洗浄効率が高く好適である。また、洗浄液に添加する親水性ユニットおよび疎水性ユニットを含有する高分子の生体適合性が良い場合は、中空糸膜の機能層表面から反対側表面に向かう膜厚方向に洗浄液を通液することで、親水性高分子の洗浄と同時に、機能層表面に高い生体適合性を付与することも可能である。膜厚方向に洗浄液を通液する場合、洗浄時間は１０秒以上が好ましく、３０秒以上がより好ましく、さらには１分以上が好ましい。一方で、洗浄時間が長すぎると膜表面の親水性高分子が過剰となり溶出物が増加する恐れがあることから洗浄時間は３０分以下が好ましく、１０分以下がより好ましい。洗浄液の流量は２００～１０００ｍＬ／ｍｉｎが好適な範囲である。

　洗浄液に添加する高分子の量は、少なすぎる場合、洗浄効果が十分に得られないため、０．００２質量％以上が好ましく、より好ましくは０．００５質量％以上、さらには０．００７５質量％以上が好ましい。一方で、含まれる高分子の量が多すぎると、当該高分子自体が溶出する恐れがあるため、０．０５質量％以下が好ましく、より好ましくは０．０３質量％以下、さらには０．０２質量％以下が好ましい。洗浄液の温度は、温度が高すぎると膜の性能の低下を招く恐れがあることから、１００℃以下が好ましく、より好ましくは９０℃以下である。洗浄液の温度を高くすることは、加温のための設備が必要であることから、生産効率の上からは好ましくない。しかし、温度が高いと親水性ユニットおよび疎水性ユニットを含有する高分子の水和状態が不安定となるため、当該高分子における疎水性が相対的に強まる。すなわちポリスルホン系高分子に対する吸着平衡定数が高まり、洗浄効率が向上する。そのため、洗浄液の温度は２５℃以上が好ましく、より好ましくは５０℃以上、さらには７０℃以上が好ましい。

　中空糸親水性高分子の溶出量を低減する別の方法として、中空糸製膜時の芯液にポリスルホン系高分子に対する吸着平衡定数が高い高分子を添加する方法も有効である。芯液に吸着平衡定数の高い高分子を添加することにより、製膜時に膜表面で製膜原液に添加されている親水性高分子との置換が起こる。芯液に添加する吸着平衡定数が高い高分子の量は、０．００２質量％以上が好ましく、より好ましくは０．００５質量％以上、さらには０．００７５質量％が好ましい。一方で、含まれる当該高分子量が多すぎると、当該高分子自体が溶出する恐れがあるため、０．０５質量％以下が好ましく、より好ましくは０．０３質量％以下、さらには０．０２質量％以下が好ましい。芯液に吸着平衡定数が高い高分子を添加した場合は、前述した洗浄液での洗浄は、水または熱水で行ってもよい。

　本発明の中空糸膜は、湿潤状態において機能層表面に柔軟層が存在し、前記柔軟層の厚みが７ｎｍ以上である。本発明における機能層表面とは、中空糸膜モジュール内に流す被処理物質が接触する表面のことである。透析治療に用いる中空糸膜モジュールを例に挙げれば、血液と接触する側の表面が機能層表面である。また柔軟層の厚みとは、中空糸膜の機能層表面を原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）を用いて下記のように測定して得られる値のことである。柔軟層は、中空糸膜の表面に存在する親水性高分子等が水分によって膨潤してなる層である。ここで、湿潤状態としては、中空糸膜の含水率が６５質量％以上の状態であればよい。かかる柔軟層が重要な理由としては、以下のように推測できる。血小板や血球などのサイズが大きい成分は、中空糸膜内部に入り込むことはなく、機能層表面とのみ接触する。そのため、柔軟層が厚いほど、血小板や血球は、ポリスルホン系高分子と接近しにくくなり、付着や活性化が起こらないものと考えられる。一方で、柔軟層が厚すぎると、タンパク質が柔軟層にトラップされることがある。以上のことから、柔軟層の厚みは７ｎｍ以上が好ましく、１０ｎｍ以上がより好ましい。また、柔軟層の厚みは５０ｎｍ以下が好ましく、４０ｎｍ以下がより好ましく、３０ｎｍ以下がより好ましく、２０ｎｍ以下がさらに好ましい。

　湿潤状態での機能層表面の柔軟層の厚みは、原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）を用いて観察を行い、得られたフォースカーブ測定結果から算出する。図２に原子間力顕微鏡を用いた測定におけるカンチレバーにかかる力とカンチレバーの変位量との関係を示すフォースカーブの例を示す。フォースカーブは、縦軸をカンチレバーにかかる力、横軸をカンチレバーの変位量としたグラフで表される。カンチレバーが機能層表面に接触する前の領域２１においては、フォースカーブはｘ軸に平行に推移する。カンチレバーが機能層表面に接触した後、柔軟層が無い場合には、カンチレバーにかかる力は、カンチレバーの変位量に対して直線的に増加し、カンチレバーの変位量とカンチレバーにかかる力の間には、線形的な直線の相関がある。しかし、機能層表面に柔軟層があった場合には、カンチレバーが機能層表面に接触した後、フォースカーブに湾曲した非線形の領域２２が現れる。当該非線形領域を過ぎた後、カンチレバーの変位量とカンチレバーにかかる力の間に、線形的な直線の相関が得られる領域２３が現れる。柔軟層の厚さ２４は、上記、カンチレバーが機能層表面に接触する前にフォースカーブがｘ軸に平行に推移した領域２１の線について引いた延長線上において、カンチレバーが機能層表面に接触して現れた非線形の領域２２の始点から、上記延長線と上記線形的な領域２３との交点までの距離とする。なお、測定は任意に選定した複数本の中空糸膜における任意の箇所２０カ所で行い、平均を求めることが好ましいが、必ずしも複数本の中空糸膜について行う必要はない。平均値は小数点第一位を四捨五入したものを採用する。

　中空糸膜モジュールに充填された中空糸膜の含水率が多すぎると、保存時の菌の増殖の懸念や、中空糸膜が凍結し性能の低下が起こることがある。また、含水率が多い状態で放射線を照射すると、親水性高分子の架橋およびゲル化が起こり、膜性能に影響を与える可能性がある。一方、含水率が少ないドライタイプであれば、中空糸膜モジュールの軽量化が可能であり、運送のコストおよび安全性が向上する。また、中空糸膜が実質的に乾いているドライタイプの中空糸膜モジュールは、使用時における中空糸膜内部の泡抜け性が向上する。以上のことから、中空糸膜モジュールに内蔵された中空糸膜の質量に対する含水率は１０質量％以下が好ましく、より好ましくは７質量％以下、さらに好ましくは４質量％以下、特に好ましくは２質量％以下、最も好ましくは１質量％以下である。

　ここで、本発明における含水率とは、乾燥する前の中空糸膜モジュールの質量（ａ）、中空糸膜を絶乾状態まで乾燥した後の中空糸膜モジュールの質量（ｂ）、絶乾時の中空糸膜の質量（ｃ）を測定し、含水率（質量％）＝１００×（ａ－ｂ）／ｃで算出される。

　また、中空糸膜束の状態で測定する場合は、乾燥する前の中空糸束の質量（ｄ）、絶乾状態の中空糸膜束の質量（ｅ）を測定し、含水率（質量％）＝１００×（ｄ－ｅ）／ｅで算出される。いずれの場合も測定値は小数点第２位を四捨五入した値を用いる。

　中空糸膜を乾燥させる方法としては、中空糸膜モジュール内に圧空などの気体を流入させて乾燥させる方法、マイクロ波を照射して乾燥させる方法や、減圧乾燥などの方法が挙げられる。

　血液適合性の観点から、中空糸膜の機能層表面にエステル基が存在することが好ましい。中空糸膜の機能層表面にエステル基が存在することにより、タンパク質や血小板の付着が抑制される。詳細な機構については不明であるが、エステル基の親水性が適度であり、機能層表面の水の状態とタンパク質周囲の水の状態がほぼ同じになることにより、タンパク質の非特異的な吸着を抑制することができると考えられる。

　エステル基を機能層表面に導入する方法としては、特に限定されるものではないが、前述した洗浄液や芯液に添加する高分子として、親水性ユニットおよび疎水性ユニットを含有し、かつ、エステル基を含有する高分子を用いると、比較的簡便に行うことができるので好ましい。さらに、発明者らは、エステル基は放射線照射によりラジカルを比較的発生しやすく、含水率が低い条件下でもラジカル反応により膜に固定化可能であることを見出した。特に、親水性ユニットおよび疎水性ユニットを含有し、かつ、エステル基を含有する高分子を洗浄液に添加して、前記のように洗浄工程を行う方法が好ましい。これによって、中空糸膜の表面のみでなく、中空糸膜の内部においても、親水性高分子が親水性ユニットおよび疎水性ユニットを含有し、かつ、エステル基を含有する高分子によって置換される。すなわち、中空糸膜の内部においても、親水性高分子の含有量が低減されるとともに、エステル基を有する高分子が含有されるようになる。これによって、親水性高分子が架橋またはゲル化していない状態でも、親水性高分子の溶出を抑制可能であることを見出した。

　中空糸膜表面のエステル基の量は、Ｘ線電子分光法（ＸＰＳ）を用いて中空糸膜表面のエステル基由来の炭素量を測定することによって求めることができる。タンパク質や血小板の付着を抑制する効果を発揮するために、Ｘ線電子分光法（ＸＰＳ）で測定したとき、当該機能層表面における炭素由来の全ピーク面積を１００（原子数％）としたときに、エステル基由来の炭素ピークの面積百分率が、好ましくは１（原子数％）以上、より好ましくは１．２（原子数％）以上、さらに好ましくは１．５（原子数％）以上である。一方でエステル基の量が多すぎると、膜の性能低下が見られることがあるので、エステル基由来の炭素ピーク面積百分率は、好ましくは１０（原子数％）以下であり、５（原子数％）以下がより好ましい。

　中空糸膜表面のエステル基由来の炭素量を、Ｘ線電子分光法（ＸＰＳ）によって求めるに際して、測定角としては９０°で測った値を用いる。測定角９０°で測定した場合、表面からの深さが約１０ｎｍまでの領域が検出される。また、中空糸膜の異なる３箇所について測定を行い、該３箇所の値の平均値を用いる。エステル基（ＣＯＯ）由来の炭素のピークは、Ｃ１ｓのＣＨやＣ－Ｃ由来のメインピークから＋４．０～４．２ｅＶに現れるピークをピーク分割することによって求めることができる。炭素由来の全ピーク面積に対するエステル基由来のピーク面積の割合を算出することで、エステル基由来の炭素量（原子数％）が求まる。より具体的には、Ｃ１ｓのピークは、主にＣＨｘ，Ｃ－Ｃ，Ｃ＝Ｃ，Ｃ－Ｓ由来の成分、主にＣ－Ｏ，Ｃ－Ｎ由来の成分、π－π^＊サテライト由来の成分、Ｃ＝Ｏ由来の成分、ＣＯＯ由来の成分の５つの成分から構成される。以上の５つの成分にピーク分割を行う。ＣＯＯ由来の成分は、ＣＨｘやＣ－Ｃのメインピーク（２８５ｅＶ付近）から＋４．０～４．２ｅＶに現れるピークである。この各成分のピーク面積比は、小数点第２桁目を四捨五入し、算出する。ピーク分割の結果、ピーク面積百分率が０．４％以下であれば、検出限界以下とした。

　機能層表面から深さ方向には数μｍの範囲におけるエステル基を含有する高分子の量については、全反射赤外分光法（ＡＴＲ）で測定することができる。ＡＴＲの測定方法としては、1箇所における測定範囲を３μｍ×３μｍ、積算回数は３０回以上として、当該箇所における赤外吸収スペクトルを２５点測定する。個々の赤外吸収スペクトルから、下記の方法によって（Ａ_ＣＯＯ）／（Ａ_ＣＣ）を求め、２５点の平均値を求める。すなわち、赤外吸収スペクトルにおいて、１７１１～１７５９ｃｍ^－１で基準線を引き、その基準線とスペクトルの正部分で囲まれた部分をエステル基由来のピーク面積（Ａ_ＣＯＯ）とする。同様に１５４９～１６２０ｃｍ^－１で基準線を引き、その基準線とスペクトルの正の部分で囲まれた部分をポリスルホン由来ベンゼン環Ｃ＝Ｃ由来のピーク面積（Ａ_ＣＣ）として、両者の比（Ａ_ＣＯＯ）／（Ａ_ＣＣ）を算出する。かかる２５点測定平均値の算出を、１本の中空糸膜について、長手方向における両端面近傍および中央部付近の異なる３箇所で、モジュール１本当たり３本の中空糸膜について行い、３×３＝９点についての平均値を（Ａ_ＣＯＯ）／（Ａ_ＣＣ）の平均値とする。この（Ａ_ＣＯＯ）／（Ａ_ＣＣ）が、平均値０．０２以上が好ましく、より好ましくは０．０３以上であり、さらに好ましくは０．０５以上である。一方で、エステル基の割合が多すぎると表面の疎水性が強くなり、血液適合性が低下する恐れがあることから、平均値は０．５以下が好ましく、より好ましくは０．３以下、さらには０．１５以下が好ましい。

　本発明の中空糸膜モジュールの製造方法は、疎水性高分子からなる基材に疎水性ユニットを有しない親水性高分子を配合して中空糸膜を製造する工程と、
親水性ユニットおよび疎水性ユニットを含有し、かつ、エステル基を含有する高分子を０．００２質量％以上０．０５質量％以下含む洗浄液で前記中空糸膜を洗浄する工程と、
前記中空糸膜をモジュールケースに内蔵させ、前記中空糸膜の周辺の雰囲気の酸素濃度が０～１％、かつ、前記中空糸膜の質量に対する含水率が０～２５質量％の条件下で、該中空糸膜に放射線を照射する工程とを含む。

　まず、中空糸膜の製造方法について説明する。中空糸膜は、分離性能に寄与する機能層と膜の機械的強度に寄与する支持層とからなる非対称構造の膜が、透水性および分離性能の面から好ましい。

　このような中空糸膜は、二重管口金のスリット部から疎水性高分子、その良溶媒および貧溶媒を含む製膜原液を吐出し、同時に円管部から芯液を吐出し、吐出された製膜原液を乾式部を通過させた後に凝固浴で凝固させることによって製造することが好ましい。

　ここで、良溶媒とは、製膜原液においてポリスルホン系高分子を溶解する溶媒のことである。特に限定はしないが、溶解性から、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドやＮ－メチルピロリドンが好適に用いられる。一方、貧溶媒とは、製膜原液において、ポリスルホン系高分子を溶解しない溶媒のことである。特に限定はしないが、水が好適に用いられる。

　製膜原液中のポリスルホン系高分子の濃度を高くすることで、中空糸膜の機械的強度を高めることができる。一方で、ポリスルホン系高分子の濃度が高すぎると、溶解性の低下や製膜原液の粘度増加による吐出不良などが生じ得る。また、製膜原液中のポリスルホン系高分子の濃度によって、得られる中空糸膜の透水性および分画分子量を調整することができる。ポリスルホン系高分子の濃度を高くし過ぎると、中空糸膜内表面における同高分子の密度が上がるため、透水性および分画分子量は低下する。以上のことから、製膜原液中のポリスルホン系高分子の濃度は２４質量％以下が好ましく、一方で下限としては１２質量％以上が好ましい。

　中空糸膜を製膜する際には、造孔剤としておよび製膜原液の粘度調整を行うために、親水性高分子を配合することが必要である。特に限定するものではないが、親水性高分子は、例としてポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボシキメチルセルロース、ポリプロピレングリコールなどが挙げられる。中でも、ポリスルホン系高分子との相溶性や安全性の観点からポリビニルピロリドンが好適に使用される。

　しかし、このように製膜原液に添加された親水性高分子、特に低分子量の親水性高分子が放射線照射後の溶出物の原因となる場合が多い。その原因としては、例えばポリスルホン系高分子としてポリスルホン、親水性高分子としてポリビニルピロリドンを用いた製膜原液の場合、ポリスルホンとポリビニルピロリドンの吸着平衡定数が低いため、溶出してくるものと考えられる。さらに、後述のように、放射線照射時の含水率の低い場合では、放射線照射による架橋反応が起こりにくいため、親水性高分子が、より溶出しやすいと考えられる。そのため、上述したような洗浄方法で中空糸膜を洗浄することにより、溶出物を低減することが効果的である。

　製膜原液中に配合された親水性高分子は、造孔剤として働き、得られる中空糸膜の透水性や親水性を向上する効果が期待できる。また、親水性高分子の配合により製膜原液の粘度の調整を行うことが可能であり、膜の強度低下の要因となるマクロボイドの生成を抑制することが可能である。ただし、製膜原液中の親水性高分子の配合量が多すぎると、製膜原液の粘度増加による溶解性の低下や吐出不良が起こる場合がある。また、中空糸膜中に多量の親水性高分子が残存することで、透過抵抗の増大による透水性の低下などが起こる恐れがある。上記親水性高分子の製膜原液への最適な添加量は、その種類や目的の性能によって異なるが、製膜原液全体に対して１質量％以上が好ましく、一方で１５質量％以下が好ましい。製膜原液に添加される親水性高分子としては、特に限定はしないが、ポリスルホン系高分子との相溶性が高いことからポリビニルピロリドンが好適に用いられる。親水性高分子は１種を単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。

　さらに、中空糸膜の透水性を向上させるためには、比較的低分子量の親水性高分子を用いると、造孔作用が強まるため好適である。低分子量の親水性高分子を用いた場合、中空糸膜からの溶出が起こりやすくなるが、本発明によれば、かかる溶出を低減することが可能である。

　製膜原液を得るためにポリスルホン系高分子を溶解する際は、高温で溶解することが溶解性向上のために好ましいが、熱による高分子の変性や溶媒の蒸発による組成変化の懸念がある。そのため、溶解温度は、３０℃以上、１２０℃以下が好ましい。ただし、ポリスルホン系高分子および添加剤の種類によってこれらの最適範囲は異なることがある。

　中空糸製膜時に用いる芯液は、ポリスルホン系高分子に対する良溶媒と貧溶媒の混合液が好ましく、その比率によって中空糸膜の透水性および分画分子量を調整することができる。貧溶媒としては、特に限定しないが、水が好適に用いられる。良溶媒としては、特に限定しないが、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドが好適に用いられる。

　製膜原液と芯液が接触することで、貧溶媒の作用によって製膜原液の相分離が誘起され、凝固が進行する。芯液における貧溶媒比率を高くし過ぎると、膜の透水性および分画分子量が低下する。一方で、貧溶媒比率が低すぎると、液体のまま滴下されることになるため、中空糸膜を得ることができないことがある。芯液における適正な両者の比率は、良溶媒と貧溶媒の種類によって異なるが、貧溶媒が芯液中１０質量％以上であることが好ましく、一方で８０質量％以下であることが好ましい。芯液中の良溶媒の濃度は４０質量％以上が好ましく、さらに好ましくは５０質量％以上であり、一方、９０質量％以下が好ましく、より好ましくは８０質量％以下、さらに好ましくは７０％以下である。前述したが、芯液に親水性ユニットおよび疎水性ユニットを含有する高分子を添加してもよい。

　吐出時の二重管口金の温度は、製膜原液の粘度および相分離挙動ならびに芯液の製膜原液への拡散速度に影響を与え得る。一般的に、二重管口金の温度が高い程、得られる中空糸膜の透水性と分画分子量は大きくなる。ただし、二重管口金の温度が高過ぎると、製膜原液の粘度の低下や凝固性の低下によって、吐出が不安定となるため紡糸性が低下する。一方で、二重管口金の温度が低いと、結露によって二重管口金に水分が付着することがある。そのため、二重管口金の温度は２０℃以上が好ましく、一方で９０℃以下が好ましい。

　製膜原液は、二重管口金から吐出された後、乾式部を通過して、凝固浴に浸漬され、凝固される。乾式部では、製膜原液の外表面が空気と接触することで、空気中の水分を取り込み、これが貧溶媒となるため、製膜原液の相分離が進行する。そのため、乾式部の露点を制御することで、得られる中空糸膜外表面の開孔率を調整することができる。乾式部の露点が低いと相分離が充分に進行しないことがあり、外表面の開孔率が低下し、中空糸膜の摩擦が大きくなって紡糸性が悪化し得る。一方で、乾式部の露点が高過ぎると、外表面が凝固するため開孔率が低下することがある。乾式部の露点は６０℃以下が好ましく、一方で１０℃以上が好ましい。

　乾式長が短すぎると製膜原液の相分離が十分に進行する前に凝固してしまい、透水性能や分画性能が低下する。乾式長は５０ｍｍ以上が好ましく、さらに好ましくは１００ｍｍ以上である。一方、乾式長が長すぎると糸揺れなどによって紡糸安定性が低下しかねないため、６００ｍｍ以下が好ましい。

　凝固浴はポリスルホン系高分子に対する貧溶媒を主成分としており、必要に応じて良溶媒が添加される。貧溶媒としては水が好適に用いられる。製膜原液が凝固浴に入ると、凝固浴中の多量の貧溶媒によって製膜原液は凝固し、膜構造が固定化される。凝固浴の温度を高くする程、凝固が抑制されるため、透水性と分画分子量は大きくなる。

　凝固浴で凝固させることによって得られた中空糸膜は、溶媒や原液に由来する余剰の親水性高分子を含んでいるため、親水性高分子の溶出量を低減するため、前記のようにして洗浄を行うことが好ましい。製膜時の洗浄が不充分だと、中空糸膜モジュールを使用する前に行う洗浄が煩雑になり、また溶出物の処理液への流入が問題になり得る。

　中空糸膜の膜厚は、薄くなるほど境膜物質移動係数を低減できるために中空糸膜の物質除去性能は向上する。一方で、膜厚が薄すぎると糸切れや乾燥つぶれが発生しやすく、製造上問題となる可能性がある。中空糸膜のつぶれ易さは、中空糸膜の膜厚および内径と相関がある。そのため、中空糸膜の膜厚は２０μｍ以上が好ましく、さらには２５μｍ以上が好ましい。一方、５０μｍ以下、さらには４５μｍ以下が好ましい。中空糸膜の内径は８０μｍ以上が好ましく、より好ましくは１００μｍ以上、さらに好ましくは１２０μｍ以上であり、一方、２５０μｍ以下が好ましく、より好ましくは２００μｍ以下、さらに好ましくは１６０μｍ以下である。

　上記中空糸膜内径とは、ランダムに選別した１６本の中空糸膜の膜厚を、例えばマイクロウォッチャーの１０００倍レンズ（ＶＨ－Ｚ１００；株式会社ＫＥＹＥＮＣＥ等）でそれぞれ測定して平均値ａを求め、以下の式より算出した値をいう。なお、中空糸膜外径とは、ランダムに選別した１６本の中空糸膜の外径をレーザー変位計（例えば、ＬＳ５０４０Ｔ；株式会社ＫＥＹＥＮＣＥ）でそれぞれ測定して求めた平均値をいう。
中空糸膜内径（μｍ）＝中空糸膜外径－２×膜厚。

　このようにして得られた中空糸膜をケースに内蔵して中空糸膜モジュールを得る。中空糸膜をケースに内蔵する方法としては、特に限定されないが、一例を示すと次の通りである。まず、中空糸膜を必要な長さに切断し、必要本数を束ねた後、筒状のケースに入れる。その後、両端に仮のキャップをし、中空糸膜両端部にポッティング剤を入れる。このとき遠心機でモジュールを回転させながらポッティング剤を入れる方法は、ポッティング剤が均一に充填できるため好ましい方法である。ポッティング剤が固化した後、中空糸膜の両端が開口するように両端部を切断する。ケースの両端にヘッダーを取り付け、ヘッダーおよびケースのノズル部分に栓をすることで中空糸膜モジュールを得る。

　人工腎臓などの血液浄化用の中空糸膜モジュールは滅菌することが必要であり、残留毒性の少なさや簡便さの点から、放射線滅菌法が多用されている。使用する放射線としては、α線、β線、γ線、Ｘ線、紫外線、電子線などが用いられる。中でも残留毒性の少なさや簡便さの点から、γ線または電子線が好適に用いられる。また、中空糸内表面に取り込まれた親水性ユニットおよび疎水性ユニットを含有する高分子は、放射線の照射によって膜素材と架橋することで固定化でき、溶出物の低減にも繋がるため、放射線を照射することが好ましい。放射線の照射線量が低いと滅菌効果が低くなる、一方、照射線量が高いと親水性ユニットおよび疎水性ユニットを含有する高分子や膜素材などの分解が起き、血液適合性が低下する。そのため、照射線量は１５ｋＧｙ以上が好ましく、１００ｋＧｙ以下が好ましい。

　放射線によるポリスルホン系高分子と親水性高分子の架橋およびゲル化を抑制するため、中空糸膜の含水率が低い状態で放射線を照射することが好ましい。そのため、放射線照射時の中空糸膜の含水率は、２５質量％以下が好ましく、１０質量％以下がより好ましく、より好ましくは７質量％以下、さらに好ましくは４質量％以下、特に好ましくは２質量％以下、最も好ましくは１質量％以下である。

　放射線照射時に中空糸膜周辺の酸素濃度が高い場合、放射線の照射によって酸素ラジカルが生じやすく、中空糸膜の含水率が低い状態では、膜の劣化や溶出物の増加を招く恐れがある。放射線は、中空糸膜周辺の雰囲気の酸素濃度が１％以下の条件で照射されることが好ましく、より好ましくは０．５％以下、さらには０．２％以下、特に好ましくは０．１％以下である。酸素濃度計などを使用することでモジュール内部の酸素濃度を測定することが可能である。

　中空糸膜モジュール内の酸素濃度を低下させる方法としては、中空糸膜モジュール内に不活性ガスを流入させる方法や、脱酸素剤を用いる方法が挙げられる。しかし、脱酸素剤を用いる方法では、脱酸素剤のコストがかかり、また、中空糸膜の包装容器として酸素透過性の低いものを使用しなければならない。そのため、不活性ガスを充填する方法が好適である。不活性ガスを流入した後、中空糸膜モジュールのすべての注入口を密栓する、もしくは不活性ガスを流入した酸素透過性の低い包装袋に中空糸膜モジュールを入れて密封することで、中空糸膜周辺の雰囲気を不活性ガスとして、低酸素濃度状態にすることができる。

　また、中空糸膜周辺および包装容器内の湿度が高すぎる場合、結露や、低温下での凍結の原因となり、性能の低下などに繋がる恐れがある。そのため、中空糸膜周辺および包装容器内の２５℃における相対湿度は、８０％Ｒｈ未満が好ましく、より好ましくは６０％Ｒｈ、さらには４０Ｒｈ％未満であることが好ましい。ここでいう相対湿度とは室温における水蒸気分圧（ｐ）と室温における飽和水蒸気圧（Ｐ）を用いて、相対湿度（％Ｒｈ）＝１００×ｐ／Ｐの式で表される。

　中空糸膜の透水性としては、１００ｍｌ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２以上が好ましく、より好ましくは２００ｍｌ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２以上、さらに好ましくは３００ｍｌ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２以上である。また、人工腎臓用途の場合、透水性が高すぎると残血などの現象が見られることがあるので、２０００ｍｌ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２以下が好ましく、さらに好ましくは１５００ｍｌ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ^２以下である。透水性能（ＵＦＲ）は下記の式で算出する。
ＵＦＲ（ｍＬ／ｈｒ／ｍ^２／ｍｍＨｇ）＝Ｑｗ／（Ｐ×Ｔ×Ａ）
ここで、Ｑｗ：濾過量（ｍＬ）、Ｔ：流出時間（ｈｒ）、Ｐ：圧力（ｍｍＨｇ）、Ａ：中空糸膜の内表面積（ｍ^２）。

　中空糸膜内表面の血液適合性は、中空糸膜に付着する血小板の付着数で評価できる。血小板の付着数が多い場合、血液の凝固に繋がるため、中空糸膜内表面の血液適合性が低いと言える。中空糸膜内表面における血小板の付着数は、ヒト血液と接触させた後の中空糸膜内表面を走査型電子顕微鏡にて観察することで評価が可能である。評価条件の詳細は実施例にて後述する。倍率１５００倍で試料の内表面を観察した際、１視野４．３×１０^３μｍ^２に付着する血小板の付着数は２０個以下が好ましく、より好ましくは１０個以下、さらに好ましくは８個以下、特に好ましくは４個以下である。血小板の付着数は、異なる１０視野を観察した際の平均値に小数点第１位を四捨五入した値を用いる。

　（１）不溶成分量の測定
　三角フラスコに中空糸膜を１ｇ採り、ＤＭＡｃ４０ｍＬを添加し、２時間撹拌した。ついで、２５００ｒｐｍで遠心分離を行い、不溶成分を沈殿させ、上澄みを取り除いた。得られた不溶成分にＤＭＡｃを１０ｍＬ加え、不溶成分を洗浄し、遠心分離を行い、上澄みを取り除く作業を３回繰り返した。最後に上澄みを取り除いた後、得られた不溶成分の凍結乾燥を行った。不溶成分の乾燥質量を測定し、乾燥質量／１ｇ（中空糸膜の質量）×１００の値を中空糸膜全体質量に対する不溶成分の含有率（質量％）とした。小数点第２位を四捨五入した値を用いた。

　（２）溶出物試験
　３７℃に加温した超純水を用いて、中空糸膜モジュールの中空糸膜内表面側の流路に１００ｍＬ／ｍｉｎで７分間通液し、ついで中空糸膜外表面側の流路に５００ｍＬ／ｍｉｎで５分間通液し、再度、中空糸膜内表面流路に１００ｍＬ／ｍｉｎで３分通液を行うことにより、中空糸膜の洗浄を実施した。その後、中空糸膜内表面側に３７℃に加温した４Ｌの超純水を２００ｍＬ／ｍｉｎで４時間循環させながら通液した。４時間循環後の水を採取し、サンプル溶液を得た。得られたサンプル溶液は希薄であるため、凍結乾燥を行い、１００倍に濃縮した後、ゲルろ過クロマトグラフィー測定に供した。ゲルろ過クロマトグラフィーは下記の条件で測定を実施した。
カラム：ＴＳＫｇｅｌ　ＧＭＰＷＸＬ（東ソー社製）
溶媒：０．１ｍｏｌ／Ｌ　硝酸リチウム、水／メタノール：５０ｖｏｌ／５０ｖｏｌ
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
検出器：示差屈折計　ＲＩ－８０１０（東ソー社製）。

　まず、ポリビニルピロリドン（ＩＳＰ社製　Ｋ９０）を濃度を変更して溶解した数種類の水溶液を標準試料として、ゲルろ過クロマトグラフィーを用いて測定した。標準試料のポリビニルピロリドンのピーク面積と調製した濃度の関係の検量線を作成した。次に、前記サンプル溶液を測定して得られた全てのピークの面積の合計値と前記検量線から、サンプル溶液中の溶出物の濃度を算出した。

　続いて、４時間循環後の４Ｌの超純水中に含有する親水性高分子量を下記式にて算出した。このとき、純水１Ｌを１ｋｇと近似して計算を行った。計算値は小数点第２位を四捨五入した値を用いた。
４Ｌ中の親水性高分子量（ｍｇ）＝測定サンプル中の親水性高分子濃度（ｐｐｍ）×４（ｋｇ）／１００
このようにして求めた４時間循環後の水４Ｌ中の親水性高分子量（ｍｇ）を、測定した中空糸膜モジュールに充填された中空糸膜の内表面面積の合計値（ｍ^２）で割った値を、本発明における溶出物量（ｍｇ／ｍ^２）とした。計算値は小数点第２位を四捨五入した値を用いる。
溶出物量（ｍｇ／ｍ^２）＝４Ｌ中の親水性高分子量（ｍｇ）／中空糸膜の内表面面積の合計値（ｍ^２）
中空糸膜の内表面面積の合計値（ｍ^２）＝π×中空糸膜内径（ｍ）×有効長（ｍ）×糸本数（本）
ここで、有効長とは、中空糸膜モジュールに充填された中空糸膜においてポッティング材が付着していない部分を言う。

　（３）中空糸表面の柔軟層測定
　中空糸膜を片刃で半円筒状にそぎ切り、内表面を原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）を用いて測定した。測定サンプルは、超純水でリンスし、室温、０．５Ｔｏｒｒにて１０時間乾燥させた後、測定に供した。

　中空糸膜を試料台に貼り付けた後、水滴を垂らして膜を濡らし、含水率が６５質量％以上の湿潤状態にした。その状態で、コンタクトモードでフォースカーブ測定を行った。なお、測定中に試料表面が乾燥しないように注意した。縦軸をカンチレバーにかかる力、横軸をカンチレバーの変位量としたフォースカーブの例を図２に示す。測定結果において、中空糸膜の表面に柔軟層がある場合には、カンチレバーが中空糸膜の表面に接触した後、フォースカーブに湾曲した非線形の領域２２が認められる。当該非線形領域を過ぎた後、カンチレバーの変位量とカンチレバーにかかる力の間に、線形的な直線の相関が得られる領域２３が現れる。柔軟層の厚さ２４は、上記、カンチレバーが機能層表面に接触する前にフォースカーブがｘ軸に平行に推移した領域２１の線について引いた延長線上において、カンチレバーが機能層表面に接触して現れた非線形の領域２２の始点から、上記延長線と上記線形的な領域２３との交点までの距離とする。測定は任意に選定した複数本の中空糸膜について任意に選んだ２０カ所で行い平均値を採用した。なお、平均値は小数点第一位を四捨五入したものを採用した。

　ＡＦＭ観察条件として装置に走査型プローブ顕微鏡ＳＰＭ　９５００－Ｊ３（ＳＨＩＭＡＤＺＵ，　Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）、観察モードはコンタクトモード、プローブはＮＰ－Ｓ（１２０ｍｍ，ｗｉｄｅ）（Ｎｉｈｏｎ　ＶＥＥＣＯ　ＫＫ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ），スキャン範囲は５μｍｘ５μｍ、スキャン速度は１Ｈｚの条件にて行った。

　（４）中空糸膜の含水率測定
　作成した中空糸膜モジュールの質量を測定し、中空糸膜モジュール質量（ａ）とした。この中空糸膜モジュールを５０℃に設定した減圧乾燥機に入れ、０．５Ｔｏｒｒで１２時間乾燥させた後、測定した質量を、絶乾状態の中空糸膜モジュール質量（ｂ）とした。さらに、同様に作成した、別のモジュールを解体して中空糸膜を取り出し、５０℃、０．５Ｔｏｒｒで１２時間減圧乾燥させた後、測定した質量を絶乾時の中空糸膜の質量（ｃ）とした。中空糸膜の含水率は下記の式より算出し、測定値は小数点第２位を四捨五入した値を用いる。
含水率（質量％）＝１００×（ａ－ｂ）／ｃ
ここで、ａ：中空糸膜モジュール質量（ｇ）、ｂ：絶乾後中空糸膜モジュール質量（ｇ）、ｃ：絶乾時の中空糸膜質量（ｇ）。

　（５）顕微ＡＴＲ法
　中空糸膜を片刃で半円筒状にそぎ切り、超純水でリンスした後、室温、０．５Ｔｏｒｒにて１０時間乾燥させ、表面測定用の試料とした。この乾燥中空糸膜の各表面をＪＡＳＣＯ社製ＩＲＴ－３０００を用いて顕微ＡＴＲ法により測定した。測定は視野（アパーチャ）を１００μｍ×１００μｍとし、１箇所における測定範囲は３μｍ×３μｍで積算回数を３０回、縦横各５点の計２５点測定した。得られたスペクトルの波長１５４９～１６２０ｃｍ^－１で基準線を引き、その基準線とスペクトルの正の部分で囲まれた部分をポリスルホン由来ベンゼン環Ｃ＝Ｃ由来のピーク面積を（Ａ_ＣＣ）とした。同様に１７１１～１７５９ｃｍ^－１で基準線を引き、その基準線とスペクトルの正部分で囲まれた部分をエステル基由来のピーク面積を（Ａ_ＣＯＯ）とし、（Ａ_ＣＯＯ）／（Ａ_ＣＣ）を求め、２５点の平均値を求めた。

　かかる２５点の測定平均値の算出を同一中空糸における長手方向における両端面近傍および中央部付近の異なる３箇所で、モジュール１本辺り３本の中空糸膜について測定を行い、３×３＝９点についての平均値を（Ａ_ＣＯＯ）／（Ａ_ＣＣ）の平均値とし、小数点第３位を四捨五入した値を用いた。

　（６）親水性高分子等のポリスルホンへの吸着平衡定数測定
　ＧＥヘルスケアバイオサイエンス株式会社製のＡｕセンサーチップをスピンコーターに固定させた後、ポリスルホン（アモコ社　Ｕｄｅｌ（登録商標）－Ｐ３５００）の０．１質量％クロロベンゼン溶液をパスツールピペットで１、２滴滴下させた。その直後に３０００ｒｐｍで１分間回転乾燥させることで、ポリスルホン系高分子が表面に薄層化したＡｕセンサーチップを作成した。このセンサーチップをＧＥヘルスケアバイオサイエンス株式会社製ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）３０００に挿入し、２０００秒間センサーチップを水洗浄した後、以下の操作を１０、１００、２５０、５００、１０００ｐｐｍ各濃度の親水性高分子等の水溶液にて繰り返した。
１．親水性高分子水溶液を７５０μＬ流して薄層化したポリスルホン表面に吸着させた。
２．２０００秒間水洗浄を行った。
３．０．０２５質量％トリトンを７５０μＬ流して１．で吸着させた親水性高分子を剥離させた。
４．２０００秒間水洗浄を行った。

　ポリスルホン系高分子表面への吸着量は、センサーチップ挿入直後に２０００秒間水洗浄した後の値を０として、各、操作２．が終了した時点での差の値とした。なお、操作４．が終了した時点で、センサーチップ挿入直後水洗浄を行った後の値より高くなった場合は、０．０２５質量％トリトンにより親水性高分子が完全に剥離されなかったとみなし、その増分は吸着量に加算した。以上の操作を上記各濃度（において繰り返し、上記によって得られた吸着等温線（横軸が親水性高分子の濃度、縦軸が吸着量）から、高分子とその吸着表面における一般的な溶液吸着モデル（フロインドリッヒ式近似）（式１）を用いて最小二乗法により当てはめ、該吸着平衡定数を算出し、小数点第１位を四捨五入した値を用いる。
Ｑ＝ＫＣ^ｎ　（式１）
（Ｑ：単位面積当たり吸着量、Ｋ：吸着結合定数、ｎ：フロインドリッヒ定数）。

　（７）ヒト血小板付着試験方法
　１８ｍｍφのポリスチレン製の円形板に両面テープを貼り付け、そこに中空糸膜を固定した。貼り付けた中空糸膜を片刃で半円筒状にそぎ切り、中空糸膜の内表面を露出させた。中空糸膜内表面に汚れ、キズ、折り目等が存在すると、その部分に血小板が付着するため正しい評価ができないことがあるので注意を要する。筒状に切ったＦａｌｃｏｎ（登録商標）チューブ（１８ｍｍφ、Ｎｏ．２０５１）に前記円形板を、中空糸膜を貼り付けた面が、円筒の内部にくるように取り付け、パラフィルムで隙間を埋めた。この円筒管内を生理食塩水で洗浄後、生理食塩水で満たした。ヒトの静脈血を採血後、直ちにヘパリンを濃度５０Ｕ／ｍＬになるように添加した。前記円筒管内の生理食塩水を廃棄後、前記血液を採血後３０分以内に前記円筒管内に１．０ｍＬ加え、３７℃にて１時間振とうさせた。その後、中空糸膜を１０ｍＬの生理食塩水で洗浄し、２．５％グルタルアルデヒド生理食塩水を加え、静置し、中空糸膜に付着した血液成分を中空糸膜に固定化させた。１時間以上経過後、２０ｍＬの蒸留水にて洗浄した。洗浄した中空糸膜を常温、０．５Ｔｏｒｒにて１０時間減圧乾燥した。この中空糸膜を走査型電子顕微鏡の試料台に両面テープで貼り付けた。その後、スパッタリングにより、Ｐｔ－Ｐｄの薄膜を中空糸表面に形成させて、測定試料とした。この中空糸膜内表面をフィールドエミッション型走査型電子顕微鏡（日立社製Ｓ－８００）を用いて、倍率１５００倍で観察し、１視野中（４．３×１０^３μｍ^２）の付着した血小板数を数えた。中空糸長手方向における中央付近で、異なる１０視野での付着した血小板数の平均値を血小板付着数（個／４．３×１０^３μｍ^２）とした。値は小数点第１位を四捨五入した値を用いた。１視野で５０個／４．３×１０^３μｍ^２を超えた場合は、５０個としてカウントした。中空糸の長手方向における端の部分は、血液溜まりができやすいため、血小板付着数の計測対象からはずした。

　（８）アルブミンふるい係数の経時変化測定
　図３に、アルブミンふるい係数の経時変化測定装置を示す模式図を示す。透析装置としては、東レメディカル社製ＴＲ３０００Ｓを使用した。ＴＲ３０００Ｓは、図３においてＢｉポンプ３４、Ｆポンプ３５、および透析装置３２にあたる要素を含む。各回路には液体中の気泡を取り除くためのチャンバー（Ｄｏ回路チャンバー４４、Ｄｉ回路チャンバー４５、Ｂｉ回路チャンバー４６、Ｂｏ回路チャンバー４７）を備えている。また、Ｂｉ回路チャンバーの液面とＤｉ回路チャンバーの液面、ならびにＢｏ回路チャンバーの上部、Ｄｏ回路チャンバーの上部を基準線３１の用に同じ高さとし、圧力差が生じないようにした。

　クエン酸ナトリウムを添加した牛血液をヘマトクリット３０％、総タンパク質濃度６．５ｇ／ｄＬ、３７℃となるように調製し、循環用ビーカー３７に入れ、該循環用ビーカー３７を、図３に示すように、温水槽４３の中にセットした。

　中空糸膜モジュール３３の処理液注入口と循環用ビーカー３７をＢｉポンプ３４を介してＢｉ回路３８で結合した。中空糸膜モジュール３３の処理液排出口と循環用ビーカー３７をＢｏ回路３９で結合した。透析装置３２の透析液出口と中空糸膜モジュール３３の処理液注入口をＤｉ回路４０で結合した。透析装置３２の透析液入り口と中空糸膜モジュール３３の処理液排出口をＤｏ回路４１で結合した。

　透析装置３２に、透析液（キンダリー液ＡＦ２号　扶桑薬品工業株式会社製）Ａ液およびＢ液をセットした。透析液濃度を１３～１５ｍＳ／ｃｍ、温度を３４℃以上、透析液流量を５００ｍＬ／ｍｉｎに設定した。

　Ｂｉ回路３８の入口部を生理食塩水を入れたビーカーに入れ、Ｂｉポンプ３４の設定流量を２００ｍＬ／ｍｉｎとして、ポンプをスタートし５分間中空糸膜モジュールを洗浄した。

　次に、Ｂｉ回路３８の入口部を上記で調製した牛血液２Ｌ（３７℃）の入った循環用ビーカー３７に入れ、Ｂｉポンプ３４の設定流量を２００ｍＬ／ｍｉｎとし、ポンプをスタートした。Ｂｏ回路３９の出口部から排出される液体を９０秒間分、廃棄用容器３６に廃棄した後、直ちにＢｏ回路３９の出口部およびＤｏ回路４１の出口部を循環用ビーカー３７に入れて循環状態とした。その後、Ｆポンプ３５の除水速度を１０ｍＬ／（ｍｉｎ・ｍ^２）に設定し、ＥＣＵＭモードでスタートした。中空糸膜モジュール３３の処理液排出口からは、中空糸膜によりろ過された血液の一部を含んだ透析液が排出される。排出された透析液の一部は、Ｆポンプ３５を介して、ろ液循環回路４２によって循環用ビーカーに戻され、循環している血液が濃縮されないようにした。経時的にＢｉ回路３８入口側、Ｂｏ回路３９出口側およびＤｏ回路４１出口側からそれぞれサンプリングを行った。Ｂｉ回路３８およびＢｏ回路３９からサンプリングした血液は、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離を行い、上澄みである血漿をアルブミン測定用のサンプルとした。アルブミン濃度の測定はＡ／Ｇ　Ｂテストワコー（和光純薬社製）を用いて実施した。経時時間毎のアルブミンふるい係数（Ｓｃ－Ａｌｂ）を下記式によって算出した。
Ｓｃ－Ａｌｂ（％）＝２ＣＤｏ／（ＣＢｉ＋ＣＢｏ）×１００
　上記式において、ＣＤｏはＤｏ回路出口側のアルブミン濃度（ｇ／ｍＬ）、ＣＢｉはＢｉ回路入口側のアルブミン濃度（ｇ／ｍＬ）、ＣＢｏはＢｏ回路出口側のアルブミン濃度を示す（ｇ／ｍＬ）。また、下記式を用いて循環５分後と循環２４０分後のアルブミンふるい係数の値から、２４０分経過後のアルブミンふるい係数の維持率を算出した。
アルブミンふるい係数維持率（％）＝Ｓｃ－Ａｌｂ（２４０分後）／Ｓｃ－Ａｌｂ（５分後）×１００。

　（９）過マンガン酸カリウム水溶液による溶出物量の測定
　測定中空糸膜モジュールの中空糸内側に初期洗浄液として超純水を流量１００ｍＬ／ｍｉｎで流し、中空糸膜モジュールが水で満たされて流出した最初の２５ｍＬの水をサンプリングした。このサンプルから１０ｍＬを取り出し、２．０×１０^－３ｍｏｌ／Ｌの過マンガン酸カリウム水溶液を２０ｍＬ、１０体積％の硫酸を１ｍＬおよび沸騰石を加え３分間煮沸した。その後、室温まで冷却し、１０質量％ヨウ化カリウム水溶液１ｍＬを加え、室温でよく攪拌した後１０分間放置し、１．０×１０^－２ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液で滴定した。溶液の色が淡黄色となった時点で１質量％デンプン水溶液を０．５ｍＬ加え、室温でよく撹拌した。その後、溶液の色が透明になるまで続けてチオ硫酸ナトリウム水溶液で滴定を行った。中空糸膜モジュールを通していない超純水についても、測定サンプルと同様の滴定を行った。中空糸膜モジュールを通していない超純水の滴定に要した１．０×１０^－２ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液量と初期洗浄液の滴定に要した１．０×１０^－２ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液量の差を溶出物量の指標とした。２回の測定の平均値を算出し、小数点第３位を四捨五入した値を用いた。
（１０）相対湿度の測定
　密栓した中空糸膜モジュール内に温湿度計（ヴェイサラ社製、指示計ＨＭ１４１、プローブＨＭＰ４２）を挿入し、測定を実施した。

　（１１）泡抜け性評価
　中空糸膜モジュールの被処理液注入口側を下側、被処理液排出口側を上側に向けた状態で、流量１００ｍＬ／ｍｉｎで超純水を５分間中空糸膜モジュールに通液した。このとき中空糸膜モジュールには振動を与えないようにした。その後、中空糸膜モジュールを叩きながら２分間通液を行った。その際に中空糸内部から発生する気泡を水上置換法でガラス瓶内に回収し、水中で蓋を閉めた。その後、ガラス瓶の周りの水滴を圧空等で除去し、ガラス瓶の重量（ｘ）の測定を行った。また、別途ガラス瓶内を満水にした状態での重量（ｙ）の測定を行った。満水時のガラス瓶の重量は３回測定を行った値の平均値を使用した。満水時のガラス瓶の重量（ｙ）と気泡回収後のガラス瓶の重量（ｘ）の差から、中空糸内部から発生した気泡の量を求めた。水の比重は、１．０とした。値は、小数点第３を四捨五入した値を使用し、気泡量が０．１５ｍＬ未満の場合、泡抜け性が良好、で気泡量が０．１５ｍＬ以上の場合、泡抜け性が悪とした。
発生した気泡量（ｍＬ）＝ｙ（ｇ）―ｘ（ｇ）。

　［実施例１］
　ポリスルホン（ソルベイ社製“ユーデル（登録商標）”Ｐ－３５００）１６質量％、ポリビニルピロリドン（インターナショナルスペシャルプロダクツ社製（以下ＩＳＰ社と略す）　Ｋ３０）４質量％、ポリビニルピロリドン（ＩＳＰ社製　Ｋ９０）を２質量％、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド７７質量％および水１質量％を加熱溶解し、製膜原液とした。Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド６３質量％および水３７質量％の溶液を芯液とした。

　製膜原液および芯液をそれぞれ温度５０℃の紡糸口金部へ送り、環状スリット部の外径０．３５ｍｍ、内径０．２５ｍｍのオリフィス型二重管口金の外側の管より製膜原液を吐出し、芯液を内側の管より吐出した。吐出された製膜原液を乾式長３５０ｍｍ、温度３０℃、露点２８℃のドライゾーン雰囲気を通過させた後、水１００％、温度４０℃の凝固浴に導いて凝固し、さらに６０～７５℃で９０秒の水洗工程、１３０℃で２分の乾燥工程、１６０℃のクリンプ工程を経て中空糸膜を得た。得られた中空糸膜を巻き取り、中空糸膜束とした。中空糸膜の内径は２００μｍ、外径は２８０μｍであった。

　中空糸膜の有効な内表面積（中空糸膜内表面における、次工程で添加されるポッティング剤により覆われない部分の表面積）が１．５ｍ^２になるように中空糸膜１３をケース１１に充填し、かつ中空糸膜の両端をポッティング材１７によりケース端部に固定した。さらに、ポッティング材の端部の一部をカッティングすることで両端の中空糸膜を両面開口させ、ケース両側にヘッダー１４Ａ、１４Ｂを取り付け、中空糸膜モジュールを得た。

　次に洗浄工程として、部分ケン化ポリビニルアルコール（クラレ社製ＰＶＡ４１７）０．０１質量％の２５℃の水溶液を中空糸膜モジュールの被処理液注入口（中空糸膜内表面側入口）１５Ａから被処理液排出口（中空糸膜内表面側出口）１５Ｂへ５００ｍＬ／ｍｉｎで１分間通液し、さらに被処理液注入口１５Ａからノズル（処理液注入口）１６Ａへ膜厚方向に５００ｍＬ／ｍｉｎで１分間通水した。次に１００ｋＰａの圧縮空気でノズル１６Ａから被処理液注入口１５Ａへ充填した液を押し出し、その後中空糸膜内表面側の充填液を１５Ｂから１５Ａの方向に圧縮空気でブローし、中空糸膜のみが湿潤した状態にした。さらに、中空糸膜内表面側と外表面側を同時に流量３０Ｌ／ｍｉｎの圧縮空気でブローしながら、２．５ｋｗのマイクロ波を照射し、中空糸膜を乾燥させた。ここで、前記のように中空糸膜モジュールの含水率を求めた。

　中空糸膜モジュール内部雰囲気を窒素で置換した後、酸素を透過しないゴム栓でキャップをし、照射線量２５ｋＧｙのγ線を照射し、中空糸膜モジュール１を得た。得られた中空糸膜モジュールにおける不溶成分量、溶出物量、および中空糸膜内表面における顕微ＡＴＲ、血小板付着数などを測定した。結果を表２に示す。不溶成分は観測できなかったが、溶出物が少なく、柔軟層の厚みが十分で、血小板付着数が少ない中空糸膜モジュールが得られた。

　［実施例２］
　洗浄工程に用いる洗浄液としてビニルピロリドン／酢酸ビニル（５／５（モル比、以下同様）ランダム共重合体（ＢＡＳＦ社製“ＫＯＬＬＩＤＯＮ”（登録商標）　ＶＡ５５）０．０１質量％の２５℃の水溶液を使用した以外は、実施例１と同様の実験を行い、中空糸膜モジュール２を得た。得られた中空糸膜モジュールにおける不溶成分量、溶出物量、および中空糸膜内表面における顕微ＡＴＲ、血小板付着数などを測定した。結果を表２に示す。実施例１と同様に不溶成分は観測できないが、柔軟層が厚く、血小板付着数が少ない中空糸膜モジュールが得られた。洗浄液に含まれる高分子（ビニルピロリドン／酢酸ビニル（５／５）ランダム共重合体）のポリスルホンに対する吸着平衡定数が実施例１において用いた高分子に比べてやや低いが、低い溶出量を達成可能であった。

　［実施例３］
　洗浄液の温度を５０℃とした以外は、実施例２と同様の実験を行い、中空糸膜モジュール３を得た。得られた中空糸膜モジュールにおける不溶成分量、溶出物量、および中空糸膜内表面における顕微ＡＴＲ、血小板付着数などを測定した。結果を表２に示す。洗浄液の温度を高くすることで、表面に局在化する高分子量が増加し、かつ洗浄効率が高まり、実施例２よりも低溶出を達成可能であった。

　［実施例４］
　洗浄工程に用いる洗浄液として、ビニルピロリドン／酢酸ビニル（６／４）ランダム共重合体（ＢＡＳＦ社製“ＫＯＬＬＩＤＯＮ”（登録商標）　ＶＡ６４）０．０１質量％の２５℃の水溶液を使用した以外は、実施例１と同様の実験を行い、中空糸膜モジュール４を得た。得られた中空糸膜モジュールにおける不溶成分量、溶出物量、および中空糸膜内表面における顕微ＡＴＲ、血小板付着数などを測定した。結果を表２に示す。実施例１と同様に不溶成分は観測できないが、柔軟層が厚く、血小板付着数が少ない中空糸膜モジュールが得られた。洗浄液に含まれる高分子（ビニルピロリドン／酢酸ビニル（６／４）ランダム共重合体）のポリスルホンに対する吸着平衡定数が実施例１、２において用いた高分子に比べてやや低いが、低い溶出量を達成可能であった。

　［実施例５］
　洗浄工程に用いる洗浄液としてビニルピロリドン／酢酸ビニル（７／３）ランダム共重合体（ＢＡＳＦ社製“ＫＯＬＬＩＤＯＮ”（登録商標）　ＶＡ７３）０．０３質量％の５０℃の水溶液を使用した以外は、実施例１と同様の実験を行い、中空糸膜モジュール５を得た。得られた中空糸膜モジュールにおける不溶成分量、溶出物量、および中空糸膜内表面における顕微ＡＴＲ、血小板付着数などを測定した。結果を表２に示す。洗浄液に含まれる高分子（ビニルピロリドン／酢酸ビニル（７／３）ランダム共重合体）のポリスルホンに対する吸着平衡定数が実施例１、２において用いた同高分子に比べて低いが、低い溶出量を達成可能であり、血小板の付着数も少なかった。

　［実施例６］
　洗浄工程に用いる洗浄液としてビニルピロリドン・ビニルカプロラクタム（５／５）共重合高分子（ＶＰＣ５５）０．０１質量％の２５℃の水溶液を使用した以外は、実施例１と同様の実験を行い、中空糸膜モジュール６を得た。得られた中空糸膜モジュールにおける不溶成分量、溶出物量、および中空糸膜内表面における顕微ＡＴＲ、血小板付着数などを測定した。結果を表２に示す。実施例１と同様に不溶成分は観測できないが、柔軟層が厚い、中空糸膜モジュールが得られた。洗浄液に含まれる高分子（ビニルピロリドン／ビニルカプロラクタム（５／５）ランダム共重合体）のポリスルホンに対する吸着平衡定数が実施例１において用いた高分子に比べて低いが、低い溶出量を達成可能であった。エステル基を有しないため、血小板付着数はやや多めであった。

　［実施例７］
　洗浄工程に用いる洗浄液としてビニルピロリドン／酢酸ビニル（６／４）ランダム共重合体（ＢＡＳＦ社製“ＫＯＬＬＩＤＯＮ”（登録商標）　ＶＡ６４）０．０１質量％の７０℃の水溶液を使用し、γ線照射時の中空糸膜モジュール内の酸素濃度を１．０％とした以外は、実施例１と同様の実験を行い、中空糸膜モジュール７を得た。得られた中空糸膜モジュールにおける不溶成分量、溶出物量、および中空糸膜内表面における顕微ＡＴＲ、血小板付着数などを測定した。結果を表２に示す。実施例４に比べて、中空糸膜機能層表面に存在するエステル基量が多かった。これは、洗浄液温度を上げたことにより、洗浄液中の高分子とポリスルホンの疎水性相互作用が強まったためであると考えられる。さらに、酸素濃度が少し高い条件でも低溶出を達成可能であった。

　［実施例８］
　洗浄工程に用いる洗浄液としてビニルピロリドン／酢酸ビニル（６／４）ランダム共重合体（ＢＡＳＦ社製“ＫＯＬＬＩＤＯＮ”（登録商標）　ＶＡ６４）０．０２質量％の２５℃の水溶液を使用した以外は、実施例１と同様の実験を行い、中空糸膜モジュール８を得た。得られた中空糸膜モジュールにおける不溶成分量、溶出物量、および中空糸膜内表面における顕微ＡＴＲ、血小板付着数などを測定した。結果を表２に示す。実施例４に比べて、中空糸膜機能層表面に存在するエステル基量が多かった。これは、洗浄液に添加する高分子量を上げたことにより、洗浄性が高まるとともに、表面に吸着する高分子量が増加したためと考えられる。

　［実施例９］
　洗浄工程に用いる洗浄液としてビニルピロリドン／酢酸ビニル（６／４）ランダム共重合体（ＢＡＳＦ社製“ＫＯＬＬＩＤＯＮ”（登録商標）　ＶＡ６４）０．０１質量％の６０℃の水溶液を使用した以外は、実施例１と同様の実験を行い、中空糸膜モジュール９を得た。得られた中空糸膜モジュールにおける不溶成分量、溶出物量、および中空糸膜内表面における顕微ＡＴＲ、血小板付着数などを測定した。結果を表２に示す。実施例４に比べて、中空糸膜機能層表面に存在するエステル基量が多かった。これは、洗浄液温度を上げたことにより、洗浄液中の高分子とポリスルホンの疎水性相互作用が強まったためであると考えられ、溶出物量も少なかった。

　［実施例１０］
　ポリスルホン（ソルベイ社製“ユーデル（登録商標）”Ｐ－３５００）１５質量％、ポリビニルピロリドン（ＩＳＰ社　Ｋ３０）１質量％、ポリビニルピロリドン（ＩＳＰ社製　Ｋ９０）を３質量％、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド８０質量％および水１質量％を加熱溶解し、製膜原液とした。Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド６３質量％、水３６．９７質量％およびビニルピロリドン／酢酸ビニル（６／４）ランダム共重合体（ＢＡＳＦ社製“ＫＯＬＬＩＤＯＮ”（登録商標）　ＶＡ６４）０．０３質量％の溶液を芯液として使用し、洗浄に用いる溶液を５０℃の水とした以外は、実施例１と同様の実験を行い、中空糸膜モジュール１０を得た。得られた中空糸膜モジュールにおける不溶成分量、溶出物量、および中空糸膜内表面における顕微ＡＴＲ、血小板付着数などを測定した。結果を表２に示す。芯液に親水性ユニットと疎水性ユニットを含有する高分子を添加した場合でも、不溶成分および、溶出物が少ない中空糸膜モジュールが得られた。

　［比較例１］
　洗浄工程に用いる洗浄液として２５℃の水を使用した以外は、実施例１と同様の実験を行い、中空糸膜モジュール１１を得た。得られた中空糸膜モジュールにおける不溶成分量、溶出物量、および中空糸膜内表面における顕微ＡＴＲ、血小板付着数などを測定した。結果を表２に示す。実施例１と比較して親水性高分子の溶出量が多かった。これは、水のみでは洗浄効果が低かったためであると考えられる。さらに柔軟層の厚みも薄く、血小板の付着数も多かった。

　［比較例２］
　洗浄工程に用いる洗浄液として７０℃の水を使用した以外は、実施例１と同様の実験を行い、中空糸膜モジュール１２を得た。得られた中空糸膜モジュールにおける不溶成分量、溶出物量、および中空糸膜内表面における顕微ＡＴＲ、血小板付着数などを測定した。結果を表２に示す。洗浄液温度を上げることで、比較例１よりも親水性高分子の溶出量が少なくなったが、十分ではなかった。

　［比較例３］
　洗浄工程に用いる洗浄液としてビニルピロリドン（ＩＰＳ社製）Ｋ９０の０．０１質量％の２５℃の水溶液を使用した以外は、実施例１と同様の実験を行い、中空糸膜モジュール１３を得た。得られた中空糸膜モジュールにおける不溶成分量、溶出物量、および中空糸膜内表面における顕微ＡＴＲ、血小板付着数などを測定した。結果を表２に示す。比較例１、２に比べて、溶出物量および血小板付着数が減少したが、効果は十分ではなかった。これはビニルピロリドンのポリスルホンに対する吸着平衡定数が低く、十分に洗浄できていいなかったためと考えられる。

　［比較例４］
　洗浄工程に用いる洗浄液としてビニルピロリドン／酢酸ビニル（６／４）ランダム共重合体（ＢＡＳＦ社製“ＫＯＬＬＩＤＯＮ”（登録商標）　ＶＡ６４）０．００１質量％の２５℃の水溶液を使用した以外は、実施例１と同様の実験を行い、中空糸膜モジュール１４を得た。得られた中空糸膜モジュールにおける不溶成分量、溶出物量、および中空糸膜内表面における顕微ＡＴＲ、血小板付着数などを測定した。結果を表２に示す。柔軟層が厚く、血小板付着数は少なかったが、洗浄効果が十分でなく溶出物量が多かった。

　［比較例５］
　γ線照射時の中空糸膜モジュールの含水率を２８３％とした以外は、比較例４と同様の実験を行い、中空糸膜モジュール１５を得た。得られた中空糸膜モジュールにおける不溶成分量、溶出物量、および中空糸膜内表面における顕微ＡＴＲ、血小板付着数などを測定した。γ線照射時の含水率が高かったため、架橋反応が進行し、不溶性分の含有率が多かった。おそらく、膜表面の高分子の運動性が低下したため、アルブミンふるい係数の維持率が低かった。また、泡抜け性も含水率が低いものに比べて悪かった。

　［比較例６］
　γ線照射時の中空糸膜モジュール内の酸素濃度を２．５％とした以外は実施例４と同様の実験を行い、中空糸膜モジュール１６を得た。得られた中空糸膜モジュールにおける不溶成分量、溶出物量、および中空糸膜内表面における顕微ＡＴＲ、血小板付着数などを測定した。γ線照射時の酸素濃度が高く、酸素ラジカルの発生に伴う高分子の分解が起こったためか、溶出物量が増加していた。

表中：
ＰＳｆ：ポリスルホン
ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン
ＰＶＡ：部分ケン化ポリビニルアルコール

１１　筒状のケース
１３　中空糸膜
１４Ａ　ヘッダー
１４Ｂ　ヘッダー
１５Ａ　被処理液注入口（中空糸膜内側入口）
１５Ｂ　被処理液排出口（中空糸膜内側出口）
１６Ａ　ノズル（処理液注入口）
１６Ｂ　ノズル（処理液排出口）
１７　ポッティング材
２１　カンチレバーが機能層表面に接触する前の領域
２２　カンチレバーが機能層表面に接触した後に現れた、フォースカーブが湾曲した非線形の領域
２３　カンチレバーが表面に接触した後に現れた、フォースカーブが線形的な直線の相関となった領域
２４　柔軟層の厚さ
３１　基準線
３２　透析装置
３３　中空糸膜モジュール
３４　Ｂｉポンプ
３５　Ｆポンプ
３６　廃棄用容器
３７　循環用ビーカー
３８　Ｂｉ回路
３９　Ｂｏ回路
４０　Ｄｉ回路
４１　Ｄｏ回路
４２　ろ液循環回路
４３　温水槽
４４　Ｄｏ回路チャンバー
４５　Ｄｉ回路チャンバー
４６　Ｂｉ回路チャンバー
４７　Ｂｏ回路チャンバー

Claims

　中空糸膜がケースに内蔵された中空糸膜モジュールであって、該中空糸膜が、ポリスルホン系高分子と親水性高分子を含み、以下の（Ａ）および（Ｂ）を満たし、かつ、前記中空糸膜内表面の流路に、３７℃に加温した超純水を４時間、２００ｍＬ／ｍｉｎで循環して得られる液体に含まれる溶出物量が、１．０ｍｇ／ｍ^２以下である、中空糸膜モジュール：
（Ａ）前記中空糸膜をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドに溶解した時の不溶成分が前記中空糸膜全体質量の３質量％未満；
（Ｂ）湿潤状態において前記中空糸膜の機能層表面に柔軟層が存在し、前記柔軟層の厚みが７ｎｍ以上。
　前記中空糸膜の含水率が１０質量％以下である、請求項１に記載の中空糸膜モジュール。
　前記中空糸膜の機能層表面にエステル基が存在する、請求項１または２に記載の中空糸膜モジュール。
　前記中空糸膜が、親水性ユニットおよび疎水性ユニットを含有する高分子を含有する請求項１～３のいずれかに記載の中空糸膜モジュール。
　前記親水性ユニットおよび疎水性ユニットを含有する高分子が、ケン化度が９９％未満のポリビニルアルコール、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合体、ビニルピロリドン・ビニルカプロラクタム共重合体およびビニルピロリドン・ビニルアルコール共重合体から選ばれる少なくとも１種である、請求項４に記載の中空糸膜モジュール。
　前記中空糸膜が、親水性ユニットおよび疎水性ユニットを含有し、かつ、エステル基を含有する高分子を含み、前記機能層表面のエステル基が、該エステル基を含有する高分子に由来する請求項３～５のいずれかに記載の中空糸膜モジュール。
　前記中空糸膜の機能層表面での、１７３０ｃｍ^－１付近のエステル基Ｃ＝Ｏ由来の赤外吸収ピーク強度（Ａ_ＣＯＯ）の１５８０ｃｍ^－１付近のポリスルホン系高分子のベンゼン環Ｃ＝Ｃ由来の赤外吸収ピーク強度（Ａ_ＣＣ）に対する比（Ａ_ＣＯＯ）／（Ａ_ＣＣ）の平均値が０．０２以上、０．５以下である、請求項３～６のいずれか一項に記載の中空糸膜モジュール。
　Ｘ線電子分光法で測定したとき、当該機能層表面における炭素由来の全ピーク面積を１００（原子数％）としたときに、中空糸膜の機能層表面におけるエステル基由来の炭素ピークの面積百分率が１～１０（原子数％）である請求項３～７のいずれか一項に記載の中空糸膜モジュール。
　疎水性高分子からなる基材に疎水性ユニットを有しない親水性高分子を配合して中空糸膜を製造する工程と、
親水性ユニットおよび疎水性ユニットを含有し、かつ、エステル基を含有する高分子を０．００２質量％以上０．０５質量％以下含む洗浄液で前記中空糸膜を洗浄する工程と、
前記中空糸膜をケースに内蔵させ、前記中空糸膜の周辺の雰囲気の酸素濃度が０～１％、かつ、前記中空糸膜の質量に対する含水率が０～２５質量％の条件下で、該中空糸膜に放射線を照射する工程とを含む、中空糸膜モジュールの製造方法。
　前記放射線は、前記中空糸膜モジュールのすべての注入口を密栓した状態または前記中空糸膜モジュールを包装袋内に密封した状態で行う、請求項９記載の製造方法。
　前記洗浄液に含まれる親水性ユニットおよび疎水性ユニットを含有する高分子の前記ポリスルホン系高分子に対する吸着平衡定数は、中空糸膜を構成する前記親水性高分子の前記ポリスルホン系高分子に対する吸着平衡定数よりも高い請求項９または１０記載の製造方法。