WO2015125782A1

WO2015125782A1 - Method for producing thiolane-skeleton glycoconjugate, and thiolane-skeleton glycoconjugate

Info

Publication number: WO2015125782A1
Application number: PCT/JP2015/054306
Authority: WO
Inventors: 伊藤　孝之; 渡辺　徹; 玲武田; 英希岡田
Original assignee: 富士フイルム株式会社
Priority date: 2014-02-18
Filing date: 2015-02-17
Publication date: 2015-08-27
Also published as: JP2015172033A; JP6351107B2

Abstract

　A method for producing a compound represented by general formula (II) via a step for reacting a compound represented by general formula (I) with a sulfur compound, and a compound. In general formulas (I) and (II), R¹ represents a hydrogen atom, alkyl group, or acyl group, R² represents -O-R^2a or a fluorine atom, and R²' represents -O-R^2a, a fluorine atom, or =O. Herein, R^2a represents a hydrogen atom, -CH₂-R^2b, or an acyl group. R^2b, R³, and R⁵ represent a hydrogen atom, alkyl group, vinyl group, or aryl group, and X represents a leaving group. Herein, the bond from R^2' to the thiolane ring represents a single bond or double bond.

Description

チオラン骨格型糖化合物の製造方法およびチオラン骨格型糖化合物Method for producing thiolane skeleton type sugar compound and thiolane skeleton type sugar compound

　本発明は、チオラン骨格型糖化合物の製造方法およびチオラン骨格型糖化合物に関する。 The present invention relates to a method for producing a thiolane skeleton type sugar compound and a thiolane skeleton type sugar compound.

　酸素原子が硫黄原子に置き換わったチオヌクレオシドが、抗ウイルス活性または抗腫瘍活性を示すことが知られている。
　例えば、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンは、優れた抗腫瘍活性を有し、腫瘍治療剤として有用であることが知られている（特許文献１参照）。
　そのため、チオヌクレオシドを合成するルートおよび合成中間体の研究が盛んに行われている。
　このうち、チオラン環を形成する反応も多く検討され、提案されている（例えば、特許文献２、非特許文献１～３参照）。
　一方、糖化合物ではないものの、ベンゾテトラヒドロチオフェン環の合成（特許文献３参照）や、イミノ糖の合成反応（特許文献４、非特許文献４参照）も知られている。 It is known that thionucleosides in which an oxygen atom is replaced by a sulfur atom exhibit antiviral activity or antitumor activity.
For example, 1- (2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine has excellent antitumor activity and is known to be useful as a tumor therapeutic agent. (See Patent Document 1).
Therefore, research on the route for synthesizing thionucleosides and synthetic intermediates has been actively conducted.
Of these, many reactions for forming a thiolane ring have been studied and proposed (see, for example, Patent Document 2 and Non-Patent Documents 1 to 3).
On the other hand, although it is not a sugar compound, the synthesis | combination of a benzotetrahydrothiophene ring (refer patent document 3) and the synthesis reaction (refer patent document 4 and nonpatent literature 4) of imino sugar are also known.

国際公開第１９９７／０３８００１号パンフレットInternational Publication No. 1997/038001 Pamphlet 特表２００７－５１４６４３号公報Special table 2007-514463 gazette 特開２００６－３３５７３７号公報JP 2006-335737 A 中国特許出願公開第１０１０５８５８５５号明細書Chinese Patent Application No. 1010585855

　チオラン環を形成する反応でチオ糖を合成する従来の方法は、主にジチオケタール法やプメラー法である。ジチオケタール法は、ジベンジルメルカプタンのような比較的低級のメルカプタンを使用するため悪臭が強く、環境上も健康上も好ましくない。一方、プメラー法は、プメラー転位工程で、必然的に位置異性体が生成するため、収率や大量製造適性の点で好ましくない。
　従って、本発明では、チオラン環を形成する反応において、穏和な条件で、簡便、かつ高収率で、チオヌクレオシド合成中間体を製造する製造方法、少ない工程で、チオ糖骨格を有する化合物を合成できる製造方法を提供することを課題とする。
　さらには、抗ウイルス活性または抗腫瘍活性を示すチオヌクレオシド合成中間体として有用なチオラン骨格型糖化合物もしくはその合成中間体の化合物を提供することを課題とする。 Conventional methods for synthesizing a thiosugar by a reaction for forming a thiolane ring are mainly a dithioketal method and a pumeler method. The dithioketal method uses a relatively low-grade mercaptan such as dibenzyl mercaptan, so it has a strong malodor and is not preferable from an environmental and health viewpoint. On the other hand, the Pummerer method is not preferable in terms of yield and suitability for mass production because regioisomers are inevitably produced in the Pummerer rearrangement step.
Therefore, in the present invention, in the reaction for forming a thiolane ring, a method for producing a thionucleoside synthesis intermediate is produced in a simple and high yield under mild conditions, and a compound having a thiosugar skeleton is synthesized with few steps. It is an object to provide a manufacturing method that can be used.
Furthermore, it is an object of the present invention to provide a thiolane skeleton-type sugar compound or a synthetic intermediate compound useful as a thionucleoside synthesis intermediate exhibiting antiviral activity or antitumor activity.

　本発明者らは、チオラン環を形成する反応を種々検討した結果、特定の化合物に、硫黄化合物を使用することで、上記課題が解決できることを見出した。 As a result of various studies on the reaction for forming a thiolane ring, the present inventors have found that the above problem can be solved by using a sulfur compound as a specific compound.

　上記の課題は以下の手段により解決された。
＜１＞下記一般式（Ｉ）で表される化合物を硫黄化合物と反応させる工程を経由する下記一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法。 The above problem has been solved by the following means.
<1> A method for producing a compound represented by the following general formula (II) through a step of reacting a compound represented by the following general formula (I) with a sulfur compound.

　一般式（Ｉ）および（ＩＩ）において、Ｒ^１は水素原子、アルキル基またはアシル基を表し、Ｒ^２は、－Ｏ－Ｒ^２ａまたはフッ素原子を表し、Ｒ^２’は－Ｏ－Ｒ^２ａ、フッ素原子または＝Ｏを表す。ここで、Ｒ^２ａは、水素原子、－ＣＨ_２－Ｒ^２ｂまたはアシル基を表す。Ｒ^２ｂ、Ｒ^３およびＲ^５は各々独立に、水素原子、アルキル基、ビニル基またはアリール基を表し、Ｘは離脱基を表す。ここで、Ｒ^２’からチオラン環への結合手は、単結合または二重結合を表す。
＜２＞一般式（ＩＩ）で表される化合物が、下記一般式（ＩＩ－１）～（ＩＩ－１０）のいずれかで表される化合物である＜１＞に記載の製造方法。 In the general formulas (I) and (II), R ¹ represents a hydrogen atom, an alkyl group or an acyl group, R ² represents —O—R ^2a or a fluorine atom, R ² ′ represents —O—R ^2a , A fluorine atom or = O is represented. Here, R ^2a represents a hydrogen atom, —CH ₂ —R ^2b or an acyl group. R ^2b , R ³ and R ⁵ each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, a vinyl group or an aryl group, and X represents a leaving group. Here, the bond from R ^{2 ′} to the thiolane ring represents a single bond or a double bond.
<2> The production method according to <1>, wherein the compound represented by the general formula (II) is a compound represented by any one of the following general formulas (II-1) to (II-10).

　一般式（ＩＩ－１）～（ＩＩ－５）において、Ｒ^１、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３およびＲ^５は、一般式（ＩＩ）におけるＲ^１、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３およびＲ^５と同義である。Ｒ^２ｃはアルキル基またはアリール基を表す。一般式（ＩＩ－６）～（ＩＩ－１０）において、Ｒ^１１はアルキル基またはアシル基を表し、Ｒ^２１、Ｒ^３１およびＲ^５１は各々独立にアルキル基を表す。
＜３＞一般式（ＩＩ）におけるＲ^２’が、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^２ｂまたはアリールカルボニルオキシ基であって、Ｒ^２ｂが、水素原子、アルキル基、ビニル基またはアリール基であるか、または、一般式（ＩＩ）で表される化合物が、一般式（ＩＩ－１）もしくは（ＩＩ－２）で表され、Ｒ^２ｃがアリール基である＜１＞または＜２＞に記載の製造方法。
＜４＞Ｒ^１１が、メチル基またはアセチル基であって、Ｒ^２１、Ｒ^３１およびＲ^５１が、各々独立に炭素数１～１０のアルキル基である＜２＞に記載の製造方法。
＜５＞Ｒ^２１、Ｒ^３１およびＲ^５１が、いずれも同じ置換基である＜２＞または＜４＞に記載の製造方法。
＜６＞一般式（Ｉ）で表される化合物を硫黄化合物と反応させる工程で、下記一般式（ＩＩＡ）で表される化合物を合成した後、一般式（ＩＩＡ）で表される化合物をアルキル化またはアシル化する工程を経由して、一般式（ＩＩ）で表される化合物を合成する＜１＞～＜５＞のいずれか一つに記載の製造方法。 In formula (II-1) ~ (II -5), R 1, R 2b, R 3 and ^{R 5} are ^R ^1, R 2b in the formula (II), and ^{R 3} and ^{R 5} synonymous. R ^2c represents an alkyl group or an aryl group. In the general formulas (II-6) to (II-10), R ¹¹ represents an alkyl group or an acyl group, and R ²¹ , R ³¹ and R ⁵¹ each independently represents an alkyl group.
<3> R ² ′ in the general formula (II) is —O—CH ₂ —R ^2b or an arylcarbonyloxy group, and R ^2b is a hydrogen atom, an alkyl group, a vinyl group or an aryl group, Alternatively, the production method according to <1> or <2>, wherein the compound represented by the general formula (II) is represented by the general formula (II-1) or (II-2), and R ^2c is an aryl group .
<4> The production method according to <2>, wherein R ¹¹ is a methyl group or an acetyl group, and R ²¹ , R ^31, and R ⁵¹ are each independently an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
<5> The production method according to <2> or <4>, wherein R ²¹ , R ^31, and R ⁵¹ are all the same substituent.
<6> In the step of reacting the compound represented by the general formula (I) with a sulfur compound, the compound represented by the following general formula (IIA) is synthesized, and then the compound represented by the general formula (IIA) is alkylated. The production method according to any one of <1> to <5>, wherein a compound represented by the general formula (II) is synthesized through a step of acetylation or acylation.

　一般式（ＩＩＡ）において、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は、一般式（Ｉ）におけるＲ^２、Ｒ^３およびＲ^５と同義である。
＜７＞一般式（ＩＩ）におけるＲ^２’がヒドロキシ基である場合または一般式（ＩＩ）で表される化合物が一般式（ＩＩ－３）で表される場合、一般式（Ｉ）で表される化合物を硫黄化合物と反応させる工程を経由して得られた、下記一般式（ＩＩ－ａ）で表される化合物を脱アルキル化する工程または、下記一般式（ＩＩ－ｂ）で表される化合物を脱アシル化する工程で、下記一般式（ＩＩ－ｃ）で表される化合物を製造する＜１＞または＜２＞に記載の製造方法。 In formula ^(IIA), R 2, ^{R 3} and ^{R 5} have the same meanings as ^R 2, ^{R 3} and ^{R 5} in the general formula (I).
<7> When R ² ′ in the general formula (II) is a hydroxy group, or when the compound represented by the general formula (II) is represented by the general formula (II-3), it is represented by the general formula (I). The step of dealkylating the compound represented by the following general formula (II-a) obtained through the step of reacting the compound obtained with the sulfur compound, or represented by the following general formula (II-b) The method according to <1> or <2>, wherein a compound represented by the following general formula (II-c) is produced in the step of deacylating the compound:

　一般式（ＩＩ－ａ）～（ＩＩ－ｃ）において、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^５は一般式（ＩＩ）におけるＲ^１、Ｒ^３およびＲ^５と同義である。Ｒ^２ｂは、一般式（ＩＩ－１）におけるＲ^２ｂと同義である。Ｒ^２ｃは、一般式（ＩＩ－２）におけるＲ^２ｃと同義である。
＜８＞一般式（ＩＩ）におけるＲ^２’が＝Ｏである場合または一般式（ＩＩ）で表される化合物が一般式（ＩＩ－５）で表される場合、一般式（Ｉ）で表される化合物を硫黄化合物と反応させる工程を経由して得られた、下記一般式（ＩＩ－ｃ’）で表される化合物を酸化する工程を経由して、下記一般式（ＩＩ－ｄ）で表される化合物を製造する＜１＞または＜２＞に記載の製造方法。 In formula (II-a) ~ (II -c), R 1, R 3 and ^{R 5} have the same meanings as ^R 1, ^{R 3} and ^{R 5} in the general formula (II). R ^2b has the same meaning as ^{R 2b} in the general formula (II-1). R ^2c have the same meanings as ^{R 2c} in the formula (II-2).
<8> When R ² ′ in the general formula (II) is ═O or when the compound represented by the general formula (II) is represented by the general formula (II-5), it is represented by the general formula (I). The compound represented by the following general formula (II-d) is obtained through the step of oxidizing the compound represented by the following general formula (II-c ′) obtained through the step of reacting the compound obtained with the sulfur compound. The manufacturing method as described in <1> or <2> which manufactures the compound represented.

　一般式（ＩＩ－ｃ’）および（ＩＩ－ｄ）において、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^５は一般式（ＩＩ）におけるＲ^１、Ｒ^３およびＲ^５と同義である。Ｒ^１’はアルキル基またはアシル基を表す。
＜９＞Ｒ^１が、水素原子、アセチル基またはメチル基である＜１＞～＜３＞または＜６＞～＜８＞のいずれか一つに記載の製造方法。
＜１０＞Ｘが、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基である＜１＞～＜９＞のいずれか一つに記載の製造方法。
＜１１＞硫黄化合物が、Ｍがアルカリ金属であるＭＳＨまたはＭ_２Ｓである＜１＞～＜１０＞のいずれか一つに記載の製造方法。
＜１２＞下記一般式（ＩＩ－１’）～（ＩＩ－５’）、（ＩＩ－６’）、（ＩＩ－７）、（ＩＩ－８’）、（ＩＩ－９）または（ＩＩ－１０）のいずれかで表される化合物。 In formula (II-c ') and ^{(II-d), R 1} , R 3 and ^{R 5} have the same meanings as ^R 1, ^{R 3} and ^{R 5} in the general formula (II). R ¹ ′ represents an alkyl group or an acyl group.
<9> The production method according to any one of <1> to <3> or <6> to <8>, wherein R ¹ is a hydrogen atom, an acetyl group, or a methyl group.
<10> The production method according to any one of <1> to <9>, wherein X is a halogen atom, an alkylsulfonyloxy group, or an arylsulfonyloxy group.
<11> The production method according to any one of <1> to <10>, wherein the sulfur compound is MSH or M ₂ S in which M is an alkali metal.
<12> The following general formulas (II-1 ′) to (II-5 ′), (II-6 ′), (II-7), (II-8 ′), (II-9) or (II-10) ) A compound represented by any one of

　一般式（ＩＩ－１’）～（ＩＩ－５’）において、Ｒ^１は水素原子、アルキル基またはアシル基を表し、Ｒ^１ｂは無置換のアルキル基またはアリールカルボニル基を表し、Ｒ^２０ｂ、Ｒ^３０およびＲ^５０は各々独立に、アリール基を表し、Ｒ^２ｃはアルキル基またはアリール基を表す。一般式（ＩＩ－６’）、（ＩＩ－７）、（ＩＩ－８’）、（ＩＩ－９）および（ＩＩ－１０）において、Ｒ^１１はアルキル基またはアシル基を表し、Ｒ^２１、Ｒ^３１およびＲ^５１は各々独立にアルキル基を表す。Ｒ^１１ａはアルキル基またはアシル基を表し、Ｒ^２１ａ、Ｒ^３１ａおよびＲ^５１ａは各々独立にアルキル基を表す。ただし、Ｒ^１１ａがアシル基の場合、Ｒ^２１ａ、Ｒ^３１ａおよびＲ^５１ａの少なくとも１つは無置換のアルキル基である。Ｒ^１１ｂはアルキル基またはアシル基を表し、Ｒ^２１ｂ、Ｒ^３１ｂおよびＲ^５１ｂは各々独立にアルキル基を表す。ただし、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^２１ｂ、Ｒ^３１ｂおよびＲ^５１ｂがいずれもアルキル基の場合、これらの炭素数の総和は５以上である。
＜１３＞Ｒ^１が水素原子、メチル基またはアセチル基であり、Ｒ^１ｂがメチル基であり、Ｒ^２０ｂ、Ｒ^３０およびＲ^５０がフェニル基であり、Ｒ^２ｃが、塩素原子、アルキル基またはアルコキシ基を有してもよいフェニル基である＜１２＞に記載の化合物。
＜１４＞化合物が、下記から選択される＜１２＞または＜１３＞に記載の化合物。 In the general formulas (II-1 ′) to (II-5 ′), R ¹ represents a hydrogen atom, an alkyl group or an acyl group, R ^1b represents an unsubstituted alkyl group or an arylcarbonyl group, R ^20b , R ³⁰ and R ⁵⁰ each independently represents an aryl group, and R ^2c represents an alkyl group or an aryl group. In the general formulas (II-6 ′), (II-7), (II-8 ′), (II-9) and (II-10), R ¹¹ represents an alkyl group or an acyl group, and R ²¹ , R ³¹ and R ⁵¹ each independently represents an alkyl group. R ^11a represents an alkyl group or an acyl group, and R ^21a , R ^31a and R ^51a each independently represents an alkyl group. However, when R ^11a is an acyl group, at least one of R ^21a , R ^31a and R ^51a is an unsubstituted alkyl group. R ^11b represents an alkyl group or an acyl group, and R ^21b , R ^31b and R ^51b each independently represents an alkyl group. However, when R ^11b , R ^21b , R ^31b, and R ^51b are all alkyl groups, the total number of these carbon atoms is 5 or more.
<13> R ¹ is a hydrogen atom, a methyl group or an acetyl group, R ^1b is a methyl group, R ^20b , R ³⁰ and R ⁵⁰ are phenyl groups, and R ^2c is a chlorine atom, an alkyl group or an alkoxy group <12> The compound according to <12>, which is a phenyl group which may have a group.
<14> The compound according to <12> or <13>, wherein the compound is selected from the following.

＜１５＞Ｒ^１１、Ｒ^１１ａおよびＲ^１１ｂが、メチル基またはアセチル基であって、Ｒ^２１、Ｒ^２１ａ、Ｒ^２１ｂ、Ｒ^３１、Ｒ^３１ａ、Ｒ^３１ｂ、Ｒ^５１、Ｒ^５１ａおよびＲ^５１ｂが、各々独立に炭素数１～１０のアルキル基である＜１２＞に記載の化合物。
＜１６＞Ｒ^２１、Ｒ^３１およびＲ^５１、Ｒ^２１ａ、Ｒ^３１ａおよびＲ^５１ａ、ならびにＲ^２１ｂ、Ｒ^３１ｂおよびＲ^５１ｂが、各々独立して同じ置換基である＜１２＞または＜１５＞に記載の化合物。
＜１７＞化合物が、下記から選択される＜１２＞、＜１５＞または＜１６＞のいずれか一つに記載の化合物。 <15> R ¹¹ , R ^11a and R ^11b are a methyl group or an acetyl group, and R ²¹ , R ^21a , R ^21b , R ³¹ , R ^31a , R ^31b , R ⁵¹ , R ^51a and R ^51b are The compound according to <12>, wherein each independently represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
^<16> R ^{21, R 31} and ^{^R ^51,} ^R ^21a, ^R ^31a and ^{R 51a} and ^R ^{21b,, R 31b} and ^{R 51b} are, according to which each independently the same substituent <12> or <15> Compound.
<17> The compound according to any one of <12>, <15>, or <16>, wherein the compound is selected from the following.

　一般式（ＩＩ－Ｘ－１）～（ＩＩ－Ｘ－５）において、Ｒ^ｘ１はアセチル基またはメチル基を表し、Ｒ^ｘ２はメチル基、プロピル基、ブチル基またはペンチル基を表す。
＜１８＞化合物が、チオヌクレオシド合成中間体である＜１２＞～＜１７＞のいずれか一つに記載の化合物。 In the general formulas (II-X-1) to (II-X-5), R ^x1 represents an acetyl group or a methyl group, and R ^x2 represents a methyl group, a propyl group, a butyl group, or a pentyl group.
<18> The compound according to any one of <12> to <17>, wherein the compound is a thionucleoside synthesis intermediate.

　本明細書において、各置換基は、特段の断りがない限り、さらに置換基で置換されていてもよい。 In the present specification, each substituent may be further substituted with a substituent unless otherwise specified.

　本発明により、チオラン環を形成する反応において、穏和な条件で、簡便、かつ高収率で、チオヌクレオシドド合成中間体を製造する製造方法、少ない工程で、チオ糖骨格を有する化合物を合成できる製造方法を提供することができる。
　さらには、抗ウイルス活性または抗腫瘍活性を示すチオヌクレオシド合成中間体として有用なチオラン骨格型糖化合物もしくはその合成中間体の化合物を提供することができる。
　本発明の上記及び他の特徴及び利点は、下記の記載からより明らかになるであろう。 According to the present invention, in a reaction for forming a thiolane ring, a compound having a thiosugar skeleton can be synthesized by a production method for producing a thionucleoside synthesis intermediate in a simple and high yield under mild conditions, and with fewer steps. A manufacturing method can be provided.
Furthermore, it is possible to provide a thiolane skeleton type sugar compound useful as a thionucleoside synthesis intermediate exhibiting antiviral activity or antitumor activity, or a compound of the synthesis intermediate thereof.
These and other features and advantages of the present invention will become more apparent from the following description.

＜＜チオラン骨格型糖化合物の製造方法＞＞
　本発明のチオラン骨格型糖化合物の製造方法は、下記一般式（ＩＩ）で表される立体制御された化合物の製造方法であり、下記一般式（Ｉ）で表される化合物を硫黄化合物と反応させる工程を経由する。 << Method for producing thiolane skeleton type sugar compound >>
The method for producing a thiolane skeleton type sugar compound of the present invention is a method for producing a stereocontrolled compound represented by the following general formula (II), and reacts the compound represented by the following general formula (I) with a sulfur compound. Through the process of

　一般式（Ｉ）および（ＩＩ）において、Ｒ^１は水素原子、アルキル基またはアシル基を表し、Ｒ^２は、－Ｏ－Ｒ^２ａまたはフッ素原子を表し、Ｒ^２’は－Ｏ－Ｒ^２ａ、フッ素原子または＝Ｏを表す。ここで、Ｒ^２ａは、水素原子、－ＣＨ_２－Ｒ^２ｂまたはアシル基を表す。Ｒ^２ｂ、Ｒ^３およびＲ^５は各々独立に、水素原子、アルキル基、ビニル基またはアリール基を表し、Ｘは離脱基を表す。ここで、Ｒ^２’からチオラン環への結合手は、単結合または二重結合を表す。 In the general formulas (I) and (II), R ¹ represents a hydrogen atom, an alkyl group or an acyl group, R ² represents —O—R ^2a or a fluorine atom, R ² ′ represents —O—R ^2a , A fluorine atom or = O is represented. Here, R ^2a represents a hydrogen atom, —CH ₂ —R ^2b or an acyl group. R ^2b , R ³ and R ⁵ each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, a vinyl group or an aryl group, and X represents a leaving group. Here, the bond from R ^{2 ′} to the thiolane ring represents a single bond or a double bond.

　なお、一般式（Ｉ）および（ＩＩ）におけるＲ^２、Ｒ^２’、Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^３およびＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^５が置換する炭素原子が不斉炭素原子の場合、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^３およびＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^５が置換する立体配置は、各々の不斉炭素原子上で実質的にＲまたはＳのいずれか一方である。また、一般式（ＩＩ）において、Ｒ^２’は、＝Ｏである場合以外は、実質的にα側またはβ側のいずれか一方に位置し、Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^３は実質的にα側またはβ側のいずれか一方に位置し、かつ、ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^５は実質的にα側またはβ側のいずれか一方に位置する。 When the carbon atom substituted by R ² , R ² ′, O—CH ₂ —R ³ and CH ₂ —O—CH ₂ —R ⁵ in the general formulas (I) and (II) is an asymmetric carbon atom, The configuration substituted by R ² , R ² ′, O—CH ₂ —R ³ and CH ₂ —O—CH ₂ —R ⁵ is substantially either R or S on each asymmetric carbon atom. It is. In the general formula (II), R ² ′ is substantially located on either the α side or the β side, except when ═O, and O—CH ₂ —R ³ is substantially α And CH ₂ —O—CH ₂ —R ⁵ is substantially located on either the α side or the β side.

　ここで、経由するとは、一般式（Ｉ）で表される化合物を硫黄化合物と反応させる工程のみであっても、硫黄化合物と反応させる工程の後に、さらに、一般式（Ｉ）で表される化合物を硫黄化合物と反応させる工程で合成された化合物を、アルキル化やアシル化する工程等を含んでもよいことを意味する
　本発明では、一般式（Ｉ）で表される化合物を硫黄化合物と反応させる工程の後に、硫黄化合物との反応で得られたＯＨ体をアルキル化する工程またはアシル化する工程を行うことが好ましい。また、－ＯＨを＝Ｏに酸化する工程を行うことも好ましい。 Here, “passing” means that, even if it is only the step of reacting the compound represented by the general formula (I) with the sulfur compound, it is further represented by the general formula (I) after the step of reacting with the sulfur compound. This means that the compound synthesized in the step of reacting the compound with the sulfur compound may include a step of alkylating or acylating the compound. In the present invention, the compound represented by the general formula (I) is reacted with the sulfur compound. It is preferable to perform the process of alkylating the OH body obtained by reaction with a sulfur compound, or the process of acylating after the process to make. It is also preferable to perform a step of oxidizing —OH to ═O.

　すなわち、一般式（ＩＩ）におけるＲ^１がアシル基の場合、一般式（Ｉ）で表される化合物を硫黄化合物と反応させる工程で、下記一般式（ＩＩＡ）で表される化合物を合成した後、一般式（ＩＩＡ）で表される化合物をアシル化する工程で、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物を製造することが好ましい。 That is, when R ¹ in the general formula (II) is an acyl group, the compound represented by the following general formula (IIA) is synthesized in the step of reacting the compound represented by the general formula (I) with a sulfur compound. In the step of acylating the compound represented by the general formula (IIA), it is preferable to produce the compound represented by the following general formula (II).

　一般式（ＩＩＡ）において、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は、一般式（Ｉ）におけるＲ^２、Ｒ^３およびＲ^５と同義である。 In formula ^(IIA), R 2, ^{R 3} and ^{R 5} have the same meanings as ^R 2, ^{R 3} and ^{R 5} in the general formula (I).

　本発明の一般式（ＩＩ）で表される化合物は、基本骨格であるチオラン環を構成する炭素原子として、Ｒ^２’が＝Ｏの場合は不斉炭素原子を３個、それ以外の場合は不斉炭素原子を４個有する。
　本発明において、「立体制御された」とは、不斉炭素原子において存在する立体配置を特定の立体配置にして、一般式（ＩＩ）で表される化合物を製造するものである。 In the compound represented by the general formula (II) of the present invention, the carbon atom constituting the thiolane ring as the basic skeleton has three asymmetric carbon atoms when R ² ′ is ═O, and in other cases, It has 4 asymmetric carbon atoms.
In the present invention, the term “sterically controlled” means that a compound represented by the general formula (II) is produced by changing the configuration existing in the asymmetric carbon atom to a specific configuration.

　例えば、後述する一般式（ＩＩ－１）で表される化合物の場合、下記の通りである。 For example, in the case of a compound represented by the general formula (II-1) described later, it is as follows.

　一般式（Ｉ－１）および（ＩＩ－１）において、Ｒ^１、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３、Ｒ^５およびＸは、一般式（Ｉ）および（ＩＩ）におけるＲ^１、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３、Ｒ^５およびＸと同義であり、好ましい範囲も同じである。Ｍはアルカリ金属を表す。 In the general formula (I-1) and ^{^{(II-1), R 1}} , R 2b, R 3, R 5 and X, ^R 1 in the general formula (I) and ^{^{(II), R 2b, R}} 3, R It is synonymous with ⁵ and X, and its preferable range is also the same. M represents an alkali metal.

　ここで、ＭＳＨは、下記反応ルートを経由して、Ｘが置換する炭素原子を求核攻撃する。この求核置換反応がＳ_Ｎ２反応であるため、チオラン環の上記４位の炭素原子上の配置のみが反転（バルデン反転）し、４位以外の不斉炭素原子の配置は変更なく固定されている。なお、下記反応ルートにおいて、実線の丸部分で示した部分が固定されている配置である。 Here, MSH performs a nucleophilic attack on the carbon atom substituted by X via the following reaction route. Since this nucleophilic substitution reaction is an S _N 2 reaction, only the arrangement of the thiolane ring on the 4-position carbon atom is inverted (valden inversion), and the arrangement of asymmetric carbon atoms other than the 4-position is fixed without change. ing. In addition, in the following reaction route, it is the arrangement | positioning in which the part shown with the continuous circle part is being fixed.

　一般式（ＩＩ）において、Ｒ^２’がヒドロキシ基である化合物は、例えば、下記工程により製造することができる。すなわち、一般式（Ｉ）で表される化合物を硫黄化合物と反応させる工程を経由して得られる、下記一般式（ＩＩ－ａ）で表される化合物を脱アルキル化する工程または、下記一般式（ＩＩ－ｂ）で表される化合物を脱アシル化する工程により、下記一般式（ＩＩ－ｃ）で表される化合物を製造することができる。 In general formula (II), the compound in which R ² ′ is a hydroxy group can be produced, for example, by the following steps. That is, a step of dealkylating a compound represented by the following general formula (II-a) obtained via a step of reacting a compound represented by the general formula (I) with a sulfur compound, or the following general formula By the step of deacylating the compound represented by (II-b), the compound represented by the following general formula (II-c) can be produced.

　一般式（ＩＩ－ａ）～（ＩＩ－ｃ）において、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^５は一般式（ＩＩ）におけるＲ^１、Ｒ^３およびＲ^５と同義である。Ｒ^２ｂは、一般式（ＩＩ－１）におけるＲ^２ｂと同義である。Ｒ^２ｃは、後述の一般式（ＩＩ－２）におけるＲ^２ｃと同義である。 In formula (II-a) ~ (II -c), R 1, R 3 and ^{R 5} have the same meanings as ^R 1, ^{R 3} and ^{R 5} in the general formula (II). R ^2b has the same meaning as ^{R 2b} in the general formula (II-1). R ^2c have the same meanings as ^{R 2c} in the formula described below (II-2).

　なお、後述の一般式（ＩＩ－３）で表される化合物は、一般式（ＩＩ－ａ）または（ＩＩ－ｂ）で表される化合物から合成することが好ましい。 Note that the compound represented by the general formula (II-3) described later is preferably synthesized from the compound represented by the general formula (II-a) or (II-b).

　また、一般式（ＩＩ）において、Ｒ^２’が＝Ｏである化合物は、例えば、下記工程により製造することができる。すなわち、一般式（Ｉ）で表される化合物を硫黄化合物と反応させる工程を経由して得られる、下記一般式（ＩＩ－ｃ’）で表される化合物を酸化する工程を経由して、下記一般式（ＩＩ－ｄ）で表される化合物を製造することができる。 Moreover, in general formula (II), the compound whose R < ² >'is = O can be manufactured by the following process, for example. That is, obtained through a step of reacting a compound represented by the general formula (I) with a sulfur compound, through a step of oxidizing a compound represented by the following general formula (II-c ′), A compound represented by the general formula (II-d) can be produced.

　一般式（ＩＩ－ｃ’）および（ＩＩ－ｄ）において、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^５は一般式（ＩＩ）におけるＲ^１、Ｒ^３およびＲ^５と同義である。Ｒ^１’はアルキル基またはアシル基を表す。 In formula (II-c ') and ^{(II-d), R 1} , R 3 and ^{R 5} have the same meanings as ^R 1, ^{R 3} and ^{R 5} in the general formula (II). R ¹ ′ represents an alkyl group or an acyl group.

　一般式（Ｉ）で表される化合物を硫黄化合物と反応させる工程の反応に使用される溶媒は、反応に影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定されるものではない。例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類、尿素類および水が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
　好ましい溶媒は、部分構造にアミド部分またはスルホニル基を有する溶媒、すなわち、アミド類、環状アミド類、尿素類、環状尿素類またはスルホキシド類である。
　具体的には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－エチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンおよびジメチルスルホキシドが挙げられる。 The solvent used for the reaction in the step of reacting the compound represented by the general formula (I) with the sulfur compound is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. Examples include aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ethers, esters, ketones, nitriles, amides, sulfoxides, aromatic hydrocarbons, ureas and water. These solvents may be used as a mixture.
Preferred solvents are solvents having an amide moiety or a sulfonyl group in the partial structure, that is, amides, cyclic amides, ureas, cyclic ureas or sulfoxides.
Specific examples include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, N-ethylpyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and dimethyl sulfoxide.

　溶媒の使用量は、特に限定されるものではなく、一般式（Ｉ）で表される化合物に対して、１～５０倍量（ｖ／ｗ）であればよく、１～１５倍量（ｖ／ｗ）が好ましい。 The amount of the solvent used is not particularly limited, and may be 1 to 50 times (v / w) with respect to the compound represented by the general formula (I). / W) is preferred.

　この反応に使用される硫黄化合物は、硫化水素またはその塩が挙げられる。
　硫化水素の塩は、例えば、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩が挙げられる。
　硫黄化合物は、Ｍがアルカリ金属であるＭＳＨまたはＭ_２Ｓが好ましい。ここで、Ｍはアルカリ金属である。
　硫黄化合物は、例えば、硫化水素、硫化水素ナトリウム、硫化ナトリウム、硫化水素カリウム、硫化水素カルシウムおよび硫化マグネシウムが挙げられ、硫化水素ナトリウムが好ましい。
　硫黄化合物は、水和物でもよく、水溶液に溶解させて使用することもできる。 Examples of the sulfur compound used in this reaction include hydrogen sulfide or a salt thereof.
Examples of the hydrogen sulfide salt include alkali metal salts and alkaline earth metal salts.
The sulfur compound is preferably MSH or M ₂ S in which M is an alkali metal. Here, M is an alkali metal.
Examples of the sulfur compound include hydrogen sulfide, sodium hydrogen sulfide, sodium sulfide, potassium hydrogen sulfide, calcium hydrogen sulfide, and magnesium sulfide, and sodium hydrogen sulfide is preferable.
The sulfur compound may be a hydrate or may be used by dissolving in an aqueous solution.

　硫黄化合物の使用量は、一般式（Ｉ）で表される化合物に対して、０．２～１０倍モルが好ましく、０．５～２．０倍モルがより好ましく、０．７～１．５倍モルがさらに好ましい。 The amount of the sulfur compound used is preferably 0.2 to 10-fold mol, more preferably 0.5 to 2.0-fold mol, and 0.7 to 1.times. Mol with respect to the compound represented by the general formula (I). A 5-fold mole is more preferred.

　反応温度は、－２０～１００℃が好ましく、－１０～８０℃がより好ましく、－５～６０℃がさらに好ましい。
　反応時間は、５分間～５０時間が好ましく、５分間～２４時間がより好ましく、５分間～６時間がさらに好ましい。 The reaction temperature is preferably −20 to 100 ° C., more preferably −10 to 80 ° C., and further preferably −5 to 60 ° C.
The reaction time is preferably 5 minutes to 50 hours, more preferably 5 minutes to 24 hours, and even more preferably 5 minutes to 6 hours.

　一般式（ＩＩ）で表される化合物のうち、Ｒ^１がアルキル基である化合物は、一般式（ＩＩＡ）で表される化合物を酸存在下、Ｒ^１ＯＨで表されるアルコールと作用させることにより得ることができる。
　なお、アルコールのアルキル部および一般式（ＩＩ）のＲ^１におけるアルキル基は、後述のＲ^１におけるアルキル基と同義であり、好ましい範囲も同じである。 Among the compounds represented by the general formula (II), the compound in which R ¹ is an alkyl group causes the compound represented by the general formula (IIA) to react with an alcohol represented by R ¹ OH in the presence of an acid. Can be obtained.
In addition, the alkyl part of alcohol and the alkyl group in R < ¹ > of general formula (II) are synonymous with the alkyl group in below-mentioned R < ¹ >, and its preferable range is also the same.

　使用する酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびトリフルオロメタンスルホン酸などのブレンステッド酸ならびに、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、四塩化スズ、四塩化チタン、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド、塩化亜鉛およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナートなどのルイス酸を挙げることができる。
　好ましい酸は、塩酸、硫酸、塩化アルミニウム、四塩化スズおよびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナートなどを挙げることができる。なお、塩酸はガスボンベから供給してもよく、Ｒ^１ＯＨと塩化アシル（好ましくは塩化アセチル）とを系中で反応させて発生させてもよい。 The acids used are Bronsted acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid and trifluoromethanesulfonic acid, as well as aluminum chloride, aluminum bromide, tetrachloride Mention may be made of Lewis acids such as tin, titanium tetrachloride, titanium (IV) isopropoxide, zinc chloride and trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate.
Preferred acids include hydrochloric acid, sulfuric acid, aluminum chloride, tin tetrachloride and trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate. Hydrochloric acid may be supplied from a gas cylinder or may be generated by reacting R ¹ OH and acyl chloride (preferably acetyl chloride) in the system.

　これらの酸の使用量は、一般式（ＩＩＡ）で表される化合物に対して、０．０１～１００倍モルが好ましく、０．１～１０倍モルがより好ましく、０．５～５倍モルがさらに好ましい。 The amount of these acids used is preferably 0.01 to 100 times mol, more preferably 0.1 to 10 times mol, and 0.5 to 5 times mol based on the compound represented by the general formula (IIA). Is more preferable.

　反応溶媒は、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および尿素類などが好ましく、Ｒ^１ＯＨで表されるアルコールがより好ましい。 As the reaction solvent, aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ethers, amides, sulfoxides, aromatic hydrocarbons and ureas are preferable, and alcohols represented by R ¹ OH are more preferable. preferable.

　一般式（ＩＩＡ）で表される化合物をアシル化する工程におけるアシル化剤は、ハロゲン化アシルおよび酸無水物などが挙げられる。
　なお、アシル化剤のアシル部および一般式（ＩＩ）のＲ^１におけるアシル基は、後述のＲ^１におけるアシル基と同義であり、好ましい範囲も同じである。 Examples of the acylating agent in the step of acylating the compound represented by the general formula (IIA) include acyl halides and acid anhydrides.
In addition, the acyl part of an acylating agent and the acyl group in R < ¹ > of general formula (II) are synonymous with the acyl group in R < ¹ > mentioned later, and its preferable range is also the same.

　これらのアシル化剤は、一般式（ＩＩＡ）で表される化合物に対して、５０～１０００モル％が好ましく、８０～５００モル％がより好ましく、１００～２００モル％がさらに好ましい。 These acylating agents are preferably 50 to 1000 mol%, more preferably 80 to 500 mol%, still more preferably 100 to 200 mol%, relative to the compound represented by the general formula (IIA).

　反応溶媒は、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類または尿素類が好ましく、エーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類または芳香族炭化水素類がより好ましい。 The reaction solvent is preferably aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, esters, ketones, nitriles, amides, sulfoxides, aromatic hydrocarbons or ureas, ethers, esters , Ketones, nitriles, amides, sulfoxides or aromatic hydrocarbons are more preferred.

　アシル化する工程では、塩基を使用することが好ましく、例えば、ピリジン類、環構造を有していてもよいトリアルキルアミン類、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアニリン類、Ｎ－アルキル－Ｎ－アリールアニリン類、トリアリールアミン類、グアニジン類、水酸化アルカリ金属類、水酸化アルカリ土類金属類、炭酸アルカリ金属類、炭酸アルカリ土類金属類および炭酸水素アルカリ金属類が挙げられ、ピリジン類またはトリアルキルアミン類が好ましい。
　また、塩基の使用量は、一般式（ＩＩＡ）で表される化合物に対し２０～５００モル％が好ましい。 In the acylating step, a base is preferably used. For example, pyridines, trialkylamines optionally having a ring structure, N, N-dialkylanilines, N-alkyl-N-arylanilines , Triarylamines, guanidines, alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides, alkali metal carbonates, alkaline earth metal carbonates and alkali metal hydrogen carbonates, pyridines or trialkylamines Are preferred.
The amount of the base used is preferably 20 to 500 mol% with respect to the compound represented by the general formula (IIA).

　反応温度は、－２０～１００℃が好ましく、－１０～８０℃がより好ましい。
　反応時間は、５分間～５０時間が好ましく、１０分間～２４時間がより好ましく、３０分間～６時間がさらに好ましい。 The reaction temperature is preferably −20 to 100 ° C., more preferably −10 to 80 ° C.
The reaction time is preferably 5 minutes to 50 hours, more preferably 10 minutes to 24 hours, and even more preferably 30 minutes to 6 hours.

　また、アシル化する工程は、一般式（Ｉ）で表される化合物から一般式（ＩＩＡ）で表される化合物を合成した後、一般式（ＩＩＡ）で表される化合物を取り出すことなく、同じ容器で合成することが好ましい。 Further, the acylating step is the same without synthesizing the compound represented by the general formula (IIA) from the compound represented by the general formula (I), and then removing the compound represented by the general formula (IIA). It is preferable to synthesize in a container.

　一般式（ＩＩ－ｃ）で表される化合物は、一般式（ＩＩ－ａ）で表される化合物をルイス酸により脱アルキル化することで、合成することができる。
　ルイス酸は、トリイソブチルアルミニウム、トリメチルアルミニウム、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、四塩化スズ、四塩化チタン、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド、塩化亜鉛およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナートなどが挙げられ、なかでも、トリイソブチルアルミニウムがより好ましい。
　これらのルイス酸は、一般式（ＩＩ－ａ）で表される化合物に対し、０．０１～１００倍モルが好ましく、０．１～５０倍モルがより好ましく、０．５～１０倍モルがさらに好ましい。 The compound represented by the general formula (II-c) can be synthesized by dealkylating the compound represented by the general formula (II-a) with a Lewis acid.
Examples of Lewis acids include triisobutylaluminum, trimethylaluminum, aluminum chloride, aluminum bromide, tin tetrachloride, titanium tetrachloride, titanium (IV) isopropoxide, zinc chloride, and trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate. Triisobutylaluminum is more preferred.
These Lewis acids are preferably 0.01 to 100-fold mol, more preferably 0.1 to 50-fold mol, and 0.5 to 10-fold mol based on the compound represented by the general formula (II-a). Further preferred.

　反応溶媒は、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および尿素類などが好ましく、より好ましくは、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類または芳香族炭化水素類である。
　反応温度は、－２０～１００℃が好ましく、－１０～８０℃がより好ましく、－５～６０℃がさらに好ましい。
　反応時間は、５分間～５０時間が好ましく、５分間～２４時間がより好ましく、５分間～６時間がさらに好ましい。 Reaction solvents are preferably aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, amides, sulfoxides, aromatic hydrocarbons and ureas, more preferably aliphatic hydrocarbons, halogenated carbons. Hydrogens, ethers or aromatic hydrocarbons.
The reaction temperature is preferably −20 to 100 ° C., more preferably −10 to 80 ° C., and further preferably −5 to 60 ° C.
The reaction time is preferably 5 minutes to 50 hours, more preferably 5 minutes to 24 hours, and even more preferably 5 minutes to 6 hours.

　また、一般式（ＩＩ－ｃ）で表される化合物は、一般式（ＩＩ－ｂ）で表される化合物に求核剤を作用させて脱アシル化することでも、合成することができる。
　好ましい求核剤は、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノール）、水、アンモニア、１級アミン類（例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミンおよびブチルアミン）および２級アミン類（例えば、ジメチルアミンおよびジエチルアミン）などが挙げられる。アルコール類または水の場合は、それらのアルカリまたはアルカリ土類金属塩を用いることがより好ましい。
　より好ましい求核剤は、メタノール、水もしくはこれらのアルカリ金属塩、アンモニアまたはメチルアミンである。 The compound represented by the general formula (II-c) can also be synthesized by deacylating the compound represented by the general formula (II-b) by acting a nucleophile.
Preferred nucleophiles are alcohols (eg methanol, ethanol, propanol and butanol), water, ammonia, primary amines (eg methylamine, ethylamine, propylamine and butylamine) and secondary amines (eg dimethyl). Amine and diethylamine). In the case of alcohols or water, it is more preferable to use an alkali or alkaline earth metal salt thereof.
More preferred nucleophiles are methanol, water or their alkali metal salts, ammonia or methylamine.

　反応溶媒は、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類、尿素類または水が好ましく、より好ましくは、アルコール類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類または水であり、さらに好ましくは、アルコール類（特に好ましくはメタノール）または水である。
　上記求核剤は、一般式（ＩＩ－ｂ）で表される化合物に対して、０．１～１００倍モルが好ましく、０．８～５０倍モルがより好ましく、１～３０倍モルがさらに好ましい。
　ただし、アルコール溶媒（好ましくはメタノール）中、求核剤としてアルカリ金属アルコキシド（好ましくはナトリウムメトキシド）を用いる場合におけるアルカリ金属アルコキシドは、好ましくは０．００１～０．５倍モル、より好ましくは０．０１～０．３倍モル、さらに好ましくは０．０５～０．２倍モル用いればよい。 The reaction solvent is preferably aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ethers, esters, ketones, nitriles, amides, sulfoxides, aromatic hydrocarbons, ureas or water, More preferred are alcohols, ethers, amides, sulfoxides or water, and still more preferred are alcohols (particularly preferably methanol) or water.
The nucleophile is preferably 0.1 to 100 times mol, more preferably 0.8 to 50 times mol, and further preferably 1 to 30 times mol based on the compound represented by the general formula (II-b). preferable.
However, the alkali metal alkoxide in the case of using an alkali metal alkoxide (preferably sodium methoxide) as a nucleophile in an alcohol solvent (preferably methanol) is preferably 0.001 to 0.5 times mol, more preferably 0. It may be used in an amount of 0.01 to 0.3 moles, more preferably 0.05 to 0.2 moles.

　一般式（ＩＩ－ｃ’）で表される化合物を一般式（ＩＩ－ｄ）で表される化合物に酸化する工程における酸化剤は、１，１，１－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３（１Ｈ）－オン、ｏ－ヨードキシ安息香酸およびジメチルスルホキシド／無水酢酸などが挙げられ、これらのうち、１，１，１－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３（１Ｈ）－オンまたはｏ－ヨードキシ安息香酸が好ましく、１，１，１－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３（１Ｈ）－オンがより好ましい。
　例えば、酸化剤として１，１，１－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３（１Ｈ）－オンを用いる場合、酸化剤は、一般式（ＩＩ－ｃ’）で表される化合物に対して、５０～５００モル％が好ましく、７５～３００モル％がより好ましく、９０～２００モル％がさらに好ましい。 The oxidizing agent in the step of oxidizing the compound represented by the general formula (II-c ′) to the compound represented by the general formula (II-d) is 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro- 1,2-benziodoxol-3 (1H) -one, o-iodoxybenzoic acid, dimethyl sulfoxide / acetic anhydride, etc., among which 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro -1,2-benziodoxol-3 (1H) -one or o-iodoxybenzoic acid is preferred, 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3 (1H) -one is more preferred.
For example, when 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3 (1H) -one is used as the oxidizing agent, the oxidizing agent is represented by the general formula (II-c ′ ) Is preferably 50 to 500 mol%, more preferably 75 to 300 mol%, still more preferably 90 to 200 mol%.

　反応溶媒は通常ジクロロメタンが用いられる。
　反応温度は、０～８０℃が好ましく、１０～３０℃がより好ましい。
　反応時間は、１０分間～４８時間が好ましく、３０分間～１２時間がより好ましく、６０分間～６時間がさらに好ましい。 As the reaction solvent, dichloromethane is usually used.
The reaction temperature is preferably 0 to 80 ° C, more preferably 10 to 30 ° C.
The reaction time is preferably 10 minutes to 48 hours, more preferably 30 minutes to 12 hours, and even more preferably 60 minutes to 6 hours.

　また、一般式（ＩＩ－ｄ）で表される化合物におけるＲ^１は、一般式（ＩＩ－ｃ’）におけるＲ^１’と同じである。なお、Ｒ^１’におけるアルキル基またはアシル基を水素原子に導いてもよい。 In addition, R ¹ in the compound represented by the general formula (II-d) is the same as R ¹ ′ in the general formula (II-c ′). The alkyl group or acyl group in R ¹ ′ may be led to a hydrogen atom.

＜＜チオラン骨格型糖化合物＞＞
　本発明のチオラン骨格型糖化合物は、前述の一般式（ＩＩ）で表される化合物である。
　一般式（ＩＩ）において、Ｒ^１は水素原子、アルキル基またはアシル基を表し、Ｒ^２’は－Ｏ－Ｒ^２ａ、フッ素原子または＝Ｏを表す。ここで、Ｒ^２ａは、水素原子、－ＣＨ_２－Ｒ^２ｂまたはアシル基を表す。Ｒ^２ｂ、Ｒ^３およびＲ^５は各々独立に、水素原子、アルキル基、ビニル基またはアリール基を表し、Ｘは離脱基を表す。
　なお、一般式（ＩＩ）におけるＲ^２’、Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^３およびＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^５が置換する炭素原子が不斉炭素原子の場合、Ｒ^２’は、＝Ｏである場合以外は、実質的にα側またはβ側のいずれか一方に位置し、Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^３は実質的にα側またはβ側のいずれか一方に位置し、かつ、ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^５は実質的にα側またはβ側のいずれか一方に位置する。 << thiolane skeleton type sugar compound >>
The thiolane skeleton type sugar compound of the present invention is a compound represented by the aforementioned general formula (II).
In the general formula (II), R ¹ represents a hydrogen atom, an alkyl group or an acyl group, and R ² ′ represents —O—R ^2a , a fluorine atom or ═O. Here, R ^2a represents a hydrogen atom, —CH ₂ —R ^2b or an acyl group. R ^2b , R ³ and R ⁵ each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, a vinyl group or an aryl group, and X represents a leaving group.
When the carbon atom substituted by R ² ′, O—CH ₂ —R ³ and CH ₂ —O—CH ₂ —R ⁵ in the general formula (II) is an asymmetric carbon atom, R ² ′ is ═O And O—CH ₂ —R ³ is substantially located on either the α side or the β side, and CH _2. —O—CH ₂ —R ⁵ is substantially located on either the α side or the β side.

　ここで、「実質的に」とは、例えば、（アノマー位以外の）各不斉炭素について、不斉純度［Ｓ体が過剰の場合は、（Ｓ体／（Ｓ体＋Ｒ体）×１００）］が９５％以上であり、好ましくは９７％以上、より好ましくは９９％以上である。 Here, “substantially” means, for example, the asymmetric purity of each asymmetric carbon (other than the anomeric position) [when the S form is excessive, (S form / (S form + R form) × 100) ] Is 95% or more, preferably 97% or more, more preferably 99% or more.

　Ｒ^１は、水素原子、アルキル基およびアシル基のうち、アルキル基が好ましい。
　Ｒ^１におけるアルキル基の炭素数は、１～２０が好ましく、１～１０がより好ましく、１～４がさらに好ましく、１が特に好ましい。
　アルキル基は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、オクチルおよびドデシルが挙げられ、メチルまたはエチルが好ましく、メチルがより好ましい。
　また、Ｒ^１におけるアルキル基は無置換のアルキル基が好ましい。 R ¹ is preferably an alkyl group among a hydrogen atom, an alkyl group, and an acyl group.
The number of carbon atoms of the alkyl group in R ¹ is preferably 1 to 20, more preferably 1 to 10, still more preferably 1 to 4, and particularly preferably 1.
Examples of the alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, octyl and dodecyl, preferably methyl or ethyl, and more preferably methyl.
The alkyl group in R ¹ is preferably an unsubstituted alkyl group.

　アシル基の炭素数は、１～２０が好ましく、２～２０がより好ましく、２～１２がさらに好ましい。また、アシル基は、アルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基が好ましい。
　アルキルカルボニル基は、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイルおよびステアロイルが挙げられる。なお、Ｒ^１におけるアシル基はホルミルも含む。
　アリールカルボニル基は、例えば、ベンゾイル、４－メチルベンゾイル、４－クロルベンゾイル、４－フェニルベンゾイルおよび２－ナフトイルが挙げられる。
　Ｒ^１におけるアシル基は、アルキルカルボニル基がより好ましく、アセチル基がさらに好ましい。
　Ｒ^１は、なかでも水素原子、アセチル基またはメチル基が好ましく、アセチル基またはメチル基がより好ましい。 The acyl group preferably has 1 to 20 carbon atoms, more preferably 2 to 20 carbon atoms, and still more preferably 2 to 12 carbon atoms. The acyl group is preferably an alkylcarbonyl group or an arylcarbonyl group.
Examples of the alkylcarbonyl group include acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, lauroyl, myristoyl, palmitoyl and stearoyl. The acyl group in R ¹ includes formyl.
Examples of the arylcarbonyl group include benzoyl, 4-methylbenzoyl, 4-chlorobenzoyl, 4-phenylbenzoyl and 2-naphthoyl.
The acyl group for R ¹ is more preferably an alkylcarbonyl group, and even more preferably an acetyl group.
Among these, R ¹ is preferably a hydrogen atom, an acetyl group or a methyl group, and more preferably an acetyl group or a methyl group.

　これらのアシル基は置換基で置換されていてもよく、置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、ヘテロ環基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基およびアリールチオ基等が挙げられる。 These acyl groups may be substituted with a substituent, and examples of the substituent include a halogen atom, an alkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, an alkoxy group, an aryloxy group, an alkylthio group, and an arylthio group.

　Ｒ^２’におけるＲ^２ｂならびに、Ｒ^３およびＲ^５は各々独立に、水素原子、アルキル基、ビニル基またはアリール基を表す。
　アルキル基の炭素数は１～１０が好ましく、１～３がより好ましく、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ－プロピルおよび２－エチルヘキシルが挙げられる。
　アリール基の炭素数は、６～２０が好ましく、６～１６がより好ましく、６～１２がさらに好ましく、例えば、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
　アルキル基およびアリール基は置換基を有してもよく、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、ヘテロ環基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基およびアリールチオ基が挙げられる。 R ^2b and R ³ and R ⁵ in R ² ′ each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, a vinyl group or an aryl group.
The alkyl group preferably has 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 3, and examples thereof include methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl and 2-ethylhexyl.
The aryl group preferably has 6 to 20 carbon atoms, more preferably 6 to 16 carbon atoms, still more preferably 6 to 12 carbon atoms, and examples thereof include phenyl and naphthyl.
The alkyl group and the aryl group may have a substituent, and examples thereof include a halogen atom, an alkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, an alkoxy group, an aryloxy group, an alkylthio group, and an arylthio group.

　Ｒ^２’におけるＲ^２ａがアシル基の場合、アシル基はアルキルカルボニル基およびアリールカルボニル基が挙げられ、アリールカルボニル基が好ましい。また、具体的なアシル基はＲ^１で挙げたアシル基が挙げられ、アリールカルボニル基が好ましい以外は、Ｒ^１におけるアシル基の好ましい範囲と同じである。 When R ^2a in R ² ′ is an acyl group, examples of the acyl group include an alkylcarbonyl group and an arylcarbonyl group, and an arylcarbonyl group is preferable. Moreover, the specific acyl groups include acyl groups mentioned in R ^1, other than an aryl group is preferred, the same as the preferable range of the acyl groups in R ^1.

　Ｒ^２’は、上記各基のうち、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^２ｂまたはアリールカルボニルオキシ基が好ましい。
　Ｒ^２ｂ、Ｒ^３およびＲ^５はアリール基が好ましい。 R ² ′ is preferably —O—CH ₂ —R ^2b or an arylcarbonyloxy group among the above groups.
R ^2b , R ³ and R ⁵ are preferably aryl groups.

　一般式（ＩＩ）で表される化合物は、下記一般式（ＩＩ－１）～（ＩＩ－１０）のいずれかで表される化合物が好ましい。 The compound represented by the general formula (II) is preferably a compound represented by any one of the following general formulas (II-1) to (II-10).

　一般式（ＩＩ－１）～（ＩＩ－５）において、Ｒ^１、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３およびＲ^５は、一般式（ＩＩ）におけるＲ^１、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３およびＲ^５と同義である。Ｒ^２ｃはアルキル基またはアリール基を表す。 In formula (II-1) ~ (II -5), R 1, R 2b, R 3 and ^{R 5} are ^R ^1, R 2b in the formula (II), and ^{R 3} and ^{R 5} synonymous. R ^2c represents an alkyl group or an aryl group.

　一般式（ＩＩ－２）における－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^２ｃは、一般式（ＩＩ）のＲ^２’における－Ｏ－Ｒ^２ａのＲ^２ａがアシル基である場合、すなわちアルキルカルボニルオキシ基およびアリールカルボニルオキシ基にそれぞれ相当する。
　そのため、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^２ｃの好ましい範囲は、Ｒ^２’におけるアルキルカルボニルオキシ基およびアリールカルボニル基の好ましい範囲と同じであり、アリールオキシカルボニル基が好ましい。
　Ｒ^２ｃのアリール基は置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、ヘテロ環基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基およびアリールチオ基が挙げられる。Ｒ^２ｃはアリール基が好ましく、フェニル、４－ハロゲン置換フェニル、４－メチルフェニル、４－フェニルフェニル、４－アルコキシフェニルまたは２－ナフチルがより好ましい。 ^{-O-C (= O) -R} 2c is in formula (II-2), when ^{R 2a} in the ^{-O-R 2a} in ^{R 2} 'in formula (II) is an acyl group, i.e. alkylcarbonyloxy Group and arylcarbonyloxy group, respectively.
Therefore, the preferred range of —O—C (═O) —R ^2c is the same as the preferred ranges of the alkylcarbonyloxy group and arylcarbonyl group in R ² ′, and an aryloxycarbonyl group is preferred.
The aryl group of R ^2c may be substituted with a substituent, and examples of the substituent include a halogen atom, an alkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, an alkoxy group, an aryloxy group, an alkylthio group, and an arylthio group. R ^2c is preferably an aryl group, more preferably phenyl, 4-halogen-substituted phenyl, 4-methylphenyl, 4-phenylphenyl, 4-alkoxyphenyl or 2-naphthyl.

　一般式（ＩＩ）で表される化合物は、上記一般式（ＩＩ－１）もしくは（ＩＩ－２）で表され、Ｒ^２ｃがアリール基である化合物がさらに好ましい。 The compound represented by the general formula (II) is more preferably a compound represented by the above general formula (II-1) or (II-2), wherein R ^2c is an aryl group.

　一般式（ＩＩ－１）～（ＩＩ－５）のいずれかで表される化合物は、下記一般式（ＩＩ－１’）～（ＩＩ－５’）のいずれかで表される化合物が好ましい。 The compound represented by any one of the general formulas (II-1) to (II-5) is preferably a compound represented by any one of the following general formulas (II-1 ′) to (II-5 ′).

　一般式（ＩＩ－１’）～（ＩＩ－５’）において、Ｒ^１は水素原子、アルキル基またはアシル基を表し、Ｒ^１ｂは無置換のアルキル基またはアリールカルボニル基を表し、Ｒ^２０ｂ、Ｒ^３０およびＲ^５０は各々独立に、アリール基を表し、Ｒ^２ｃはアルキル基またはアリール基を表す。 In the general formulas (II-1 ′) to (II-5 ′), R ¹ represents a hydrogen atom, an alkyl group or an acyl group, R ^1b represents an unsubstituted alkyl group or an arylcarbonyl group, R ^20b , R ³⁰ and R ⁵⁰ each independently represents an aryl group, and R ^2c represents an alkyl group or an aryl group.

　Ｒ^１ｂにおけるアルキル基またはアリールカルボニル基は、一般式（ＩＩ）のＲ^１におけるアルキル基またはアリールカルボニル基と同義であり、好ましい範囲も同じである。
　また、Ｒ^２０ｂ、Ｒ^３０およびＲ^５０におけるアリール基は、一般式（ＩＩ－１）～（ＩＩ－５）のＲ^２ｂ、Ｒ^３およびＲ^５におけるアリール基と同義であり、好ましい範囲も同じである。 The alkyl group or arylcarbonyl group in R ^1b is synonymous with the alkyl group or arylcarbonyl group in R ¹ of the general formula (II), and the preferred range is also the same.
The aryl group in R ^20b , R ³⁰ and R ⁵⁰ has the same meaning as the aryl group in R ^2b , R ³ and R ⁵ in formulas (II-1) to (II-5), and the preferred range is also the same. is there.

　Ｒ^１が水素原子、メチル基またはアセチル基であり、Ｒ^１ｂがメチル基であり、Ｒ^２０ｂ、Ｒ^３０およびＲ^５０がフェニル基であり、Ｒ^２ｃが、塩素原子、アルキル基またはアルコキシ基を有してもよいフェニル基であることが好ましい。
　なお、２位にＯ－ＣＨ_２－Ｒ^２０ｂまたはＯ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２ｃを有さず、特定の置換基を有する一般式（ＩＩ－３’）～（ＩＩ－５’）で表される化合物にも、Ｒ^１、Ｒ^３０およびＲ^５０の好ましい範囲が適用される。 R ¹ is a hydrogen atom, a methyl group or an acetyl group, R ^1b is a methyl group, R ^20b , R ³⁰ and R ⁵⁰ are phenyl groups, and R ^2c has a chlorine atom, an alkyl group or an alkoxy group. It is preferably a phenyl group.
It is represented by the general formulas (II-3 ′) to (II-5 ′) having a specific substituent, which does not have O—CH ₂ —R ^20b or O—C (═O) R ^2c at the 2-position. The preferred ranges of R ¹ , R ³⁰ and R ⁵⁰ also apply to the compounds that are made.

　一般式（ＩＩ－６）～（ＩＩ－１０）において、Ｒ^１１はアルキル基またはアシル基を表し、Ｒ^２１、Ｒ^３１およびＲ^５１は各々独立にアルキル基を表す。 In the general formulas (II-6) to (II-10), R ¹¹ represents an alkyl group or an acyl group, and R ²¹ , R ³¹ and R ⁵¹ each independently represents an alkyl group.

　Ｒ^１１におけるアルキル基の炭素数は、１～２０が好ましく、１～１０がより好ましく、１～４がさらに好ましく、１が特に好ましい。
　アルキル基は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、オクチルおよびドデシルが挙げられ、メチルまたはエチルが好ましく、メチルがより好ましい。
　また、Ｒ^１１におけるアルキル基は無置換のアルキル基が好ましい。 The number of carbon atoms of the alkyl group in R ¹¹ is preferably 1-20, more preferably 1-10, still more preferably 1-4, and particularly preferably 1.
Examples of the alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, octyl and dodecyl, preferably methyl or ethyl, and more preferably methyl.
Further, the alkyl group in R ¹¹ is preferably an unsubstituted alkyl group.

　アシル基の炭素数は、１～２０が好ましく、２～２０がより好ましく、２～１２がさらに好ましい。また、アシル基は、アルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基が好ましい。
　アルキルカルボニル基は、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイルおよびステアロイルが挙げられる。なお、Ｒ^１におけるアシル基はホルミルも含む。
　アリールカルボニル基は、例えば、ベンゾイル、４－メチルベンゾイル、４－クロルベンゾイル、４－フェニルベンゾイルおよび２－ナフトイルが挙げられる。
　Ｒ^１１におけるアシル基は、アルキルカルボニル基がより好ましく、アセチル基がさらに好ましい。
　Ｒ^１１は、なかでもメチル基またはアセチル基が好ましい。 The acyl group preferably has 1 to 20 carbon atoms, more preferably 2 to 20 carbon atoms, and still more preferably 2 to 12 carbon atoms. The acyl group is preferably an alkylcarbonyl group or an arylcarbonyl group.
Examples of the alkylcarbonyl group include acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, lauroyl, myristoyl, palmitoyl and stearoyl. The acyl group in R ¹ includes formyl.
Examples of the arylcarbonyl group include benzoyl, 4-methylbenzoyl, 4-chlorobenzoyl, 4-phenylbenzoyl and 2-naphthoyl.
The acyl group in R ¹¹ is more preferably an alkylcarbonyl group, and even more preferably an acetyl group.
R ¹¹ is particularly preferably a methyl group or an acetyl group.

　Ｒ^２１、Ｒ^３１およびＲ^５１におけるアルキル基の炭素数は、１～１０が好ましく、２～１０がより好ましく、３～７がさらに好ましい。
　アルキル基は、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ－プロピルおよび２－エチルヘキシルが挙げられる。
　アルキル基は置換基を有してもよく、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、ヘテロ環基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基およびアリールチオ基が挙げられる。アリール基は、例えば、フェニルおよびナフチルが挙げられる。 The number of carbon atoms of the alkyl group in R ²¹ , R ³¹ and R ⁵¹ is preferably 1 to 10, more preferably 2 to 10, and still more preferably 3 to 7.
Examples of the alkyl group include methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl and 2-ethylhexyl.
The alkyl group may have a substituent, and examples thereof include a halogen atom, an alkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, an alkoxy group, an aryloxy group, an alkylthio group, and an arylthio group. Examples of the aryl group include phenyl and naphthyl.

　Ｒ^１１が、メチル基またはアセチル基であって、Ｒ^２１、Ｒ^３１およびＲ^５１が各々独立に炭素数１～１０のアルキル基がさらに好ましい。
　なお、Ｒ^２１、Ｒ^３１およびＲ^５１が、いずれも同じ置換基であることが特に好ましい。 More preferably, R ¹¹ is a methyl group or an acetyl group, and R ²¹ , R ³¹ and R ⁵¹ are each independently an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
It is particularly preferable that R ²¹ , R ³¹ and R ⁵¹ are all the same substituent.

　一般式（ＩＩ－６）～（ＩＩ－１０）のいずれかで表される化合物は、下記一般式（ＩＩ－６’）もしくは（ＩＩ－８’）または上述の一般式（ＩＩ－７）、（ＩＩ－９）もしくは（ＩＩ－１０）のいずれかで表される化合物が好ましい。 The compound represented by any one of the general formulas (II-6) to (II-10) is represented by the following general formula (II-6 ′) or (II-8 ′) or the above general formula (II-7), A compound represented by either (II-9) or (II-10) is preferred.

　一般式（ＩＩ－６’）において、Ｒ^１１ａはアルキル基またはアシル基を表し、Ｒ^２１ａ、Ｒ^３１ａおよびＲ^５１ａは各々独立にアルキル基を表す。ただし、Ｒ^１１ａがアシル基の場合、Ｒ^２１ａ、Ｒ^３１ａおよびＲ^５１ａの少なくとも１つは無置換のアルキル基である。
　一般式（ＩＩ－８’）において、Ｒ^１１ｂはアルキル基またはアシル基を表し、Ｒ^２１ｂ、Ｒ^３１ｂおよびＲ^５１ｂは各々独立にアルキル基を表す。ただし、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^２１ｂ、Ｒ^３１ｂおよびＲ^５１ｂがいずれもアルキル基の場合、これらの炭素数の総和は５以上である。 In the general formula (II-6 ′), R ^11a represents an alkyl group or an acyl group, and R ^21a , R ^31a and R ^51a each independently represents an alkyl group. However, when R ^11a is an acyl group, at least one of R ^21a , R ^31a and R ^51a is an unsubstituted alkyl group.
In the general formula (II-8 ′), R ^11b represents an alkyl group or an acyl group, and R ^21b , R ^31b and R ^51b each independently represents an alkyl group. However, when R ^11b , R ^21b , R ^31b, and R ^51b are all alkyl groups, the total number of these carbon atoms is 5 or more.

　Ｒ^１１ａおよびＲ^１１ｂにおけるアルキル基またはアシル基は、Ｒ^１１におけるアルキル基またはアシル基と同義であり、好ましい範囲も同じである。
　また、Ｒ^２１ａ、Ｒ^３１ａ、Ｒ^５１ａ、Ｒ^２１ｂ、Ｒ^３１ｂおよびＲ^５１ｂにおけるアルキル基は、Ｒ^２１、Ｒ^３１およびＲ^５１におけるアルキル基と同義であり、好ましい範囲も同じである。 The alkyl group or acyl group in R ^11a and R ^11b has the same meaning as the alkyl group or acyl group in R ¹¹ , and the preferred range is also the same.
^The alkyl group in ^{^{^{R 21a, R 31a, R 51a}}} , R 21b, R 31b and ^{R 51b} ^are the same meaning as the alkyl group in R ^{21, R 31} and ^{R 51,} the preferred range is also the same.

　Ｒ^１１、Ｒ^１１ａおよびＲ^１１ｂが、メチル基またはアセチル基であって、Ｒ^２１、Ｒ^２１ａ、Ｒ^２１ｂ、Ｒ^３１、Ｒ^３１ａ、Ｒ^３１ｂ、Ｒ^５１、Ｒ^５１ａおよびＲ^５１ｂが、各々独立に炭素数１～１０のアルキル基であることが好ましい。
　なかでも、Ｒ^２１、Ｒ^３１およびＲ^５１が同じ置換基であること、Ｒ^２１ａ、Ｒ^３１ａおよびＲ^５１ａが同じ置換基であること、ならびにＲ^２１ｂ、Ｒ^３１ｂおよびＲ^５１ｂが同じ置換基であることがより好ましい。 R ¹¹ , R ^11a and R ^11b are each a methyl group or an acetyl group, and R ²¹ , R ^21a , R ^21b , R ³¹ , R ^31a , R ^31b , R ⁵¹ , R ^51a and R ^51b are each independently An alkyl group having 1 to 10 carbon atoms is preferable.
Among them, R ²¹ , R ³¹ and R ⁵¹ are the same substituent, R ^21a , R ^31a and R ^51a are the same substituent, and R ^21b , R ^31b and R ^51b are the same substituent. It is more preferable.

　以下に、本発明の一般式（ＩＩ）で表される化合物の具体例を示す。なお、本発明はこれらに限定されるものではない。 Specific examples of the compound represented by the general formula (II) of the present invention are shown below. The present invention is not limited to these.

一般式（ＩＩ－１）で表される化合物 Compound represented by general formula (II-1)

一般式（ＩＩ－２）で表される化合物 Compound represented by general formula (II-2)

一般式（ＩＩ－３）で表される化合物 Compound represented by general formula (II-3)

一般式（ＩＩ－４）で表される化合物 Compound represented by general formula (II-4)

一般式（ＩＩ－５）で表される化合物 Compound represented by general formula (II-5)

一般式（ＩＩ－６）で表される化合物 Compound represented by general formula (II-6)

一般式（ＩＩ－７）で表される化合物 Compound represented by general formula (II-7)

一般式（ＩＩ－８）で表される化合物 Compound represented by general formula (II-8)

一般式（ＩＩ－９）で表される化合物 Compound represented by general formula (II-9)

一般式（ＩＩ－１０）で表される化合物 Compound represented by general formula (II-10)

　一般式（ＩＩ－１）～（ＩＩ－５）のいずれかで表される化合物として例示した化合物のうち、下記化合物がなかでも好ましい。 Of the compounds exemplified as the compounds represented by any one of the general formulas (II-1) to (II-5), the following compounds are particularly preferable.

　一般式（ＩＩ－６）～（ＩＩ－１０）のいずれかで表される化合物として例示した化合物のうち、下記化合物がなかでも好ましい。 Of the compounds exemplified as the compounds represented by any one of the general formulas (II-6) to (II-10), the following compounds are particularly preferable.

　一般式（ＩＩ－Ｘ－１）～（ＩＩ－Ｘ－５）において、Ｒ^ｘ１はアセチル基またはメチル基を表し、Ｒ^ｘ２はメチル基、プロピル基、ブチル基またはペンチル基を表す。 In the general formulas (II-X-1) to (II-X-5), R ^x1 represents an acetyl group or a methyl group, and R ^x2 represents a methyl group, a propyl group, a butyl group, or a pentyl group.

　Ｒ^ｘ２は、プロピル基、ブチル基またはペンチル基が好ましく、ブチル基またはペンチル基がより好ましく、ブチル基がさらに好ましい。 R ^x2 is preferably a propyl group, a butyl group or a pentyl group, more preferably a butyl group or a pentyl group, and even more preferably a butyl group.

　本発明の一般式（ＩＩ）で表される化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物を硫黄化合物と反応させる工程を経由して合成される。 The compound represented by the general formula (II) of the present invention is synthesized through a step of reacting the compound represented by the general formula (I) with a sulfur compound.

＜＜一般式（Ｉ）で表される化合物＞＞
　一般式（Ｉ）において、Ｒ^３およびＲ^５は、一般式（ＩＩ）におけるＲ^３およびＲ^５と同義であり、好ましい範囲も同じである。Ｒ^２は、－Ｏ－Ｒ^２ａまたはフッ素原子を表し、Ｒ^２ａは、一般式（ＩＩ）におけるＲ^２ａと同義であり、好ましい範囲も同じである。
　Ｘは離脱基を表す。 << Compound Represented by Formula (I) >>
In the general formula (I), ^{R 3} and ^{R 5} has the same meaning as ^{R 3} and ^{R 5} in the general formula (II), and preferred ranges are also the same. R ² represents —O—R ^2a or a fluorine atom, and R ^2a has the same meaning as R ^2a in formula (II), and the preferred range is also the same.
X represents a leaving group.

　Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基が好ましい。
　ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
　アルキルスルホニルオキシ基における炭素数は、１～１０が好ましく、１～６がより好ましく、１～３がさらに好ましく、１が特に好ましい。
　アルキルスルホニルオキシ基は、例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、ｎ－ブチルスルホニルオキシ、ｔ－ブチルスルホニルオキシ、オクチルスルホニルオキシおよびドデシルスルホニルオキシが挙げられる。
　アリールスルホニルオキシ基における炭素数は、６～１６が好ましく、６～１２がより好ましく、６～１０がさらに好ましい。
　アリールスルホニルオキシ基は、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ、４－クロロベンゼンスルホニルオキシおよび２，４，５－トリクロロベンゼンスルホニルオキシが挙げられる。 X is preferably a halogen atom, an alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group.
Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
The number of carbon atoms in the alkylsulfonyloxy group is preferably 1 to 10, more preferably 1 to 6, still more preferably 1 to 3, and particularly preferably 1.
Examples of the alkylsulfonyloxy group include methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy, propylsulfonyloxy, isopropylsulfonyloxy, n-butylsulfonyloxy, t-butylsulfonyloxy, octylsulfonyloxy and dodecylsulfonyloxy.
The number of carbon atoms in the arylsulfonyloxy group is preferably 6 to 16, more preferably 6 to 12, and still more preferably 6 to 10.
Examples of the arylsulfonyloxy group include benzenesulfonyloxy, toluenesulfonyloxy, naphthylsulfonyloxy, 4-chlorobenzenesulfonyloxy and 2,4,5-trichlorobenzenesulfonyloxy.

　一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、一般式（ＩＩ－１）～（ＩＩ－５）で表される化合物を合成するための化合物は、下記一般式（Ｉ－１）～（Ｉ－５）で表される。 Of the compounds represented by the general formula (I), the compounds for synthesizing the compounds represented by the general formulas (II-1) to (II-5) are represented by the following general formulas (I-1) to (I -5).

　一般式（Ｉ－１）～（Ｉ－５）において、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^３およびＲ^５は一般式（ＩＩ－１）～（ＩＩ－５）におけるＲ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^３およびＲ^５と同義であり、好ましい範囲も同じである。Ｘは一般式（Ｉ）におけるＸと同義であり、好ましい範囲も同じである。 In the general formula (I-1) ~ (I -5), R 2b, R 2c, R 3 and ^{R 5} have the general formula (II-1) ~ (II -5) in ^{^R} ^2b, ^R ^2c, ^R ³ and It is synonymous with R ⁵ and the preferred range is also the same. X is synonymous with X in general formula (I), and its preferable range is also the same.

　また、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、一般式（ＩＩ－６）～（ＩＩ－１０）で表される化合物を合成するための化合物は、下記一般式（Ｉ－６）～（Ｉ－１０）で表される。 Among the compounds represented by the general formula (I), the compounds for synthesizing the compounds represented by the general formulas (II-6) to (II-10) are represented by the following general formula (I-6) to It is represented by (I-10).

　一般式（Ｉ－６）～（Ｉ－１０）において、Ｒ^２１、Ｒ^３１およびＲ^５１は一般式（ＩＩ－６）～（ＩＩ－１０）におけるＲ^２１、Ｒ^３１およびＲ^５１と同義であり、好ましい範囲も同じである。Ｘは一般式（Ｉ）におけるＸと同義であり、好ましい範囲も同じである。 In the general formula (I-6) ~ (I -10), R 21, R 31 and ^{R 51} are the general formula (II-6) ~ (II -10) has the same meaning as ^R ^{21, R 31} and ^{R 51} in The preferred range is also the same. X is synonymous with X in general formula (I), and its preferable range is also the same.

　ここで、一般式（Ｉ－１）および（Ｉ－６）における化合物を代表して、具体例を以下に示す。ただし、これによって本発明が限定されるものではない。
　なお、一般式（Ｉ－２）～（Ｉ－５）および（Ｉ－７）～（Ｉ－１０）においても同様に、下記に示す離脱基を適用した化合物が挙げられる。 Here, specific examples are shown below as representatives of the compounds of the general formulas (I-1) and (I-6). However, this does not limit the present invention.
In the general formulas (I-2) to (I-5) and (I-7) to (I-10), the compounds to which the leaving groups shown below are applied are also exemplified.

　一般式（Ｉ）で表される化合物は、中国特許出願公開第１０１０５８５８５５号明細書、Ｓｙｎｌｅｔｔ，２０１０，Ｎｏ３，ｐ．４８８－４９２、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２，５７，ｐ．５８９９－５９０７、Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１０，１１，ｐ．２４１５－２４２１およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９４，５０，ｐ．５３６１－５３６８等に記載の方法に準じて合成することができる。 The compound represented by the general formula (I) is disclosed in Chinese Patent Application No. 1010585855, Synlett, 2010, No3, p. 488-492, Journal of Organic Chemistry, 1992, 57, p. 5899-5907, Biomacromolecules, 2010, 11, p. 2415-2421 and Tetrahedron, 1994, 50, p. It can be synthesized according to the method described in 5361-5368.

　ここで、下記一般式（ｈ）または（ｈ’）で表される化合物は、一般式（Ｉ－１）または（Ｉ－２）で表される化合物に含まれ、例えば、下記合成スキームで合成することができる。 Here, the compound represented by the following general formula (h) or (h ′) is included in the compound represented by the general formula (I-1) or (I-2), and is synthesized by the following synthesis scheme, for example. can do.

　一般式（ｈ）および（ｈ’）において、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^３、Ｒ^５およびＸは、一般式（Ｉ－１）および（Ｉ－２）におけるＲ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^３、Ｒ^５およびＸと同義であり、好ましい範囲も同じである。 In formula (h) and ^{^{(h '), R 2b,}} R 2c, R 3, R 5 and X have the general formula (I-1) and (I-2) in ^{^{^{R 2b, R 2c, R 3}}} , It has the same meanings as R ⁵ and X, and the preferred range is also the same.

　化合物（ａ）〔Ｌ－キシロース〕をアルキル化して化合物（ｂ）を合成し、これを、例えば、アルキル化して、一般式（ｄ）で表される化合物を得た後、加水分解して一般式（ｅ）で表される化合物を合成し、Ｏ－メチルヒドロキシルアミンと反応させて、一般式（ｆ）で表される化合物とした後、離脱基Ｘを導入し、保護していたカルボニルの保護基であるメトキシイミノ基を脱保護して、一般式（ｈ）で表される化合物を合成できる。 Compound (a) [L-xylose] is alkylated to synthesize compound (b), which is, for example, alkylated to obtain a compound represented by the general formula (d), and then hydrolyzed to obtain a general compound. A compound represented by the formula (e) was synthesized and reacted with O-methylhydroxylamine to obtain a compound represented by the general formula (f), and then a leaving group X was introduced to protect the protected carbonyl. A compound represented by the general formula (h) can be synthesized by deprotecting the methoxyimino group which is a protecting group.

　一般式（ｈ’）で表される化合物も、一般式（ｄ’）で表される化合物から、一般式（ｈ）で表される化合物と同様に合成できる。 The compound represented by the general formula (h ′) can also be synthesized from the compound represented by the general formula (d ′) in the same manner as the compound represented by the general formula (h).

＜＜一般式（ＩＩ）で表される化合物の用途＞＞
　一般式（ＩＩ）で表される化合物は、抗腫瘍剤として有用な１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシン、１－（２－デオキシ－２－メチレン－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシン、１－（２－デオキシ－２，２－ジフルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンおよび／またはこれらの周辺化合物の製造などに有用な化合物である。 << Use of Compound Represented by General Formula (II) >>
The compound represented by the general formula (II) is 1- (2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine, 1- (2-deoxy, which is useful as an antitumor agent. -2-methylene-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine, 1- (2-deoxy-2,2-difluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine and / or It is a useful compound for the production of these peripheral compounds.

　一般式（ＩＩ）で表される化合物の用途としては、例えば、一般式（Ｖ）で表される化合物が挙げられる。
　一般式（Ｖ）で表される化合物は、例えば、一般式（ＩＩ）で表される化合物をシリル化された核酸塩基と反応させ、さらに、脱保護することで合成できる。 Examples of the use of the compound represented by the general formula (II) include a compound represented by the general formula (V).
The compound represented by the general formula (V) can be synthesized, for example, by reacting the compound represented by the general formula (II) with a silylated nucleobase and further deprotecting the compound.

　一般式（ＩＶ）において、Ｒ^２’、Ｒ^３およびＲ^５は、一般式（ＩＩ）におけるＲ^２’、Ｒ^３およびＲ^５と同義であり、好ましい範囲も同じである。Ｂ’は核酸塩基または核酸塩基中のアミノ基をアシル基で保護した基を表す。Ｒ^２’からチオラン環への結合手は、単結合または二重結合を表す。
　一般式（Ｖ）において、Ｒ^２２は、一般式（ＩＩ）においてＲ^２’が－Ｏ－Ｒ^２ａを表す場合はヒドロキシ基を表し、それ以外の場合は、一般式（ＩＩ）におけるＲ^２’と同義である。Ｂは核酸塩基を表す。Ｒ^２２からチオラン環への結合手は、単結合または二重結合を表す。
　なお、Ｂ’－ＳｉＲ_３は、シリル化された核酸塩基または核酸塩基中のアミノ基をアシル化して保護した基を表し、Ｒはアルキル基（好ましくはメチル）を表す。
　ここで、一般式（ＩＶ）および（Ｖ）における核酸塩基とは、後述の一般式（ＩＶ－４）および（Ｖ－４）における核酸塩基と同義である。 In formula (IV), ^{R 2} ', ^{R 3} and ^{R 5} has the general formula (II) ^{R 2} in the' have the same meanings as ^{R 3} and ^{R 5,} the preferred range is also the same. B ′ represents a nucleobase or a group obtained by protecting an amino group in a nucleobase with an acyl group. The bond from R ^{2 ′} to the thiolane ring represents a single bond or a double bond.
In the general formula (V), R ²² represents a hydroxy group when R ² ′ represents —O—R ^2a in the general formula (II), and R ² ′ in the general formula (II) otherwise. It is synonymous with. B represents a nucleobase. The bond from R ²² to the thiolane ring represents a single bond or a double bond.
B′-SiR ₃ represents a silylated nucleobase or a group obtained by acylating and protecting an amino group in a nucleobase, and R represents an alkyl group (preferably methyl).
Here, the nucleobase in the general formulas (IV) and (V) has the same meaning as the nucleobase in the general formulas (IV-4) and (V-4) described later.

　以下において、一般式（ＩＩ）で表される化合物からの、一般式（ＩＶ）で表される化合物および一般式（Ｖ）で表される化合物の製造方法を、より詳細に説明する。 Hereinafter, the method for producing the compound represented by the general formula (IV) and the compound represented by the general formula (V) from the compound represented by the general formula (II) will be described in more detail.

＜＜一般式（ＩＩ－４）で表される化合物からのチオヌクレオシド合成ルート＞＞
　一般式（Ｖ－４）で表されるチオヌクレオシドは、一般式（ＩＩ－４）で表される化合物から直接もしくは一般式（ＩＩＩ－４）で表される化合物を経由して、一般式（ＩＶ－４）で表される化合物を合成し、脱保護することにより合成できる。 << Thionucleoside synthesis route from compound represented by formula (II-4) >>
The thionucleoside represented by the general formula (V-4) is obtained from the compound represented by the general formula (II-4) directly or via the compound represented by the general formula (III-4). It can be synthesized by synthesizing and deprotecting the compound represented by IV-4).

　一般式（ＩＩＩ－４）および（ＩＶ－４）において、Ｒ^３およびＲ^５は一般式（ＩＩ）におけるＲ^３およびＲ^５と同義であり、好ましい範囲も同じである。
　一般式（ＩＩＩ－４）において、Ｘ^１はハロゲン原子（好ましくは臭素原子）を表す。
　一般式（ＩＶ－４）において、Ｂ’は核酸塩基または核酸塩基中のアミノ基をアシル基で保護した基を表す。
　一般式（Ｖ－４）において、Ｂは核酸塩基を表す。
　なお、Ｂ’－ＳｉＲ_３は、シリル化された核酸塩基または核酸塩基中のアミノ基をアシル化して保護した基を表し、Ｒはアルキル基（好ましくはメチル）を表す。
　また、Ｂ（Ｘ^２）_３は三ハロゲン化ホウ素であって、Ｘ^２はハロゲン原子を表し、塩素原子または臭素原子が好ましい。 In the general formula (III-4) and (IV-4), it has the same meaning as ^{R 3} and ^{R 5} ^{R 3} and ^{R 5} in formula (II), and their preferable ranges are also the same.
In the general formula (III-4), X ¹ represents a halogen atom (preferably a bromine atom).
In the general formula (IV-4), B ′ represents a nucleobase or a group obtained by protecting an amino group in a nucleobase with an acyl group.
In the general formula (V-4), B represents a nucleobase.
B′-SiR ₃ represents a silylated nucleobase or a group obtained by acylating and protecting an amino group in a nucleobase, and R represents an alkyl group (preferably methyl).
B (X ² ) ₃ is boron trihalide, and X ² represents a halogen atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom.

　ここで、一般式（ＩＶ－４）および（Ｖ－４）における核酸塩基とは、置換されてもよいアデニン、置換されてもよいグアニン、置換されてもよいシトシン、置換されてもよいチミンまたは置換されてもよいウラシルを意味し、例えば以下のような基を表す。
　なお、＊はチオラン環の１位に結合する部分を示す。 Here, the nucleobases in the general formulas (IV-4) and (V-4) are adenine which may be substituted, guanine which may be substituted, cytosine which may be substituted, thymine which may be substituted or It means uracil which may be substituted, and represents, for example, the following groups.
In addition, * shows the part couple | bonded with 1-position of a thiolane ring.

　一般式（ＩＩＩ－４）で表される化合物は、一般式（ＩＩ－４）で表される化合物をハロゲン化剤でハロゲン化することで合成できる。一般式（ＩＶ－４）で表される化合物は、核酸塩基もしくはこのアミノ基保護体であるシリル化化合物を、一般式（ＩＩ－４）または（ＩＩＩ－４）で表される化合物と反応させ、核酸塩基もしくはこのアミノ基保護体を導入することで合成できる。
　ここで、一般式（ＩＶ－４）で表される化合物を合成した後、アミノ基をアシル化することにより結晶性を向上させて精製してもよい。 The compound represented by the general formula (III-4) can be synthesized by halogenating the compound represented by the general formula (II-4) with a halogenating agent. The compound represented by the general formula (IV-4) is obtained by reacting a nucleobase or a silylated compound which is a protected amino group thereof with a compound represented by the general formula (II-4) or (III-4). Can be synthesized by introducing a nucleobase or a protected amino group thereof.
Here, after synthesizing the compound represented by the general formula (IV-4), the amino group may be acylated to improve the crystallinity for purification.

＜＜一般式（ＩＩ－３）で表される化合物からのチオヌクレオシド合成ルート＞＞
　一般式（Ｖ－１１）～（Ｖ－１４）で表されるチオヌクレオシドは、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９６，６１，ｐ．８２２－８２３に記載の方法と同様または類似の方法により、一般式（ＩＩ－３）で表される化合物から一般式（ＩＩ－５）で表される化合物を経由して、一般式（ＩＩ－１１）～（ＩＩ－１４）で表される化合物を合成する。続いて、上述の一般式（ＩＩ－４）で表される化合物と同様の方法により、核酸塩基もしくはこのアミノ基保護体を導入した一般式（ＩＶ－４）に対応する化合物を合成し、さらに脱保護することにより合成できる。 << Route of synthesis of thionucleoside from compound represented by formula (II-3) >>
The thionucleosides represented by the general formulas (V-11) to (V-14) are described in Journal of Organic Chemistry, 1996, 61, p. By a method similar to or similar to the method described in 822-823, from the compound represented by the general formula (II-3) to the compound represented by the general formula (II-5), 11) to (II-14) are synthesized. Subsequently, a compound corresponding to general formula (IV-4) into which a nucleobase or a protected amino group thereof was introduced was synthesized by the same method as that for the compound represented by general formula (II-4) described above. It can be synthesized by deprotection.

　一般式（ＩＩ－１１）～（ＩＩ－１４）におけるＲ^１、Ｒ^３およびＲ^５は、一般式（ＩＩ）におけるＲ^１、Ｒ^３およびＲ^５と同義であり、好ましい範囲も同じである。
　ここで、一般式（Ｖ－１１）～（Ｖ－１４）で表されるチオヌクレオシドのＢは核酸塩基の基であり、一般式（Ｖ－４）におけるＢと同義であり、好ましい範囲も同じである。 ^R 1, ^{R 3} and ^{R 5} in the general formula (II-11) ~ (II -14) has the same meaning as ^R 1, ^{R 3} and ^{R 5} in the general formula (II), and preferred ranges are also the same.
Here, B in the thionucleoside represented by the general formulas (V-11) to (V-14) is a nucleobase group, and is synonymous with B in the general formula (V-4), and the preferred range is also the same. It is.

　一般式（ＩＩ－５）で表される化合物は、一般式（ＩＩ－３）で表される化合物を酸化することで合成できる。
　一般式（ＩＩ－１１）で表される化合物は、ウィッティヒ反応により一般式（ＩＩ－５）で表される化合物から合成でき、一般式（ＩＩ－１２）で表される化合物は、脱酸素的フッ素化反応により一般式（ＩＩ－５）で表される化合物から合成できる。
　また、一般式（ＩＩ－１３）および（ＩＩ－１４）で表される化合物は、一般式（ＩＩ－５）で表される化合物をグリニャール試薬と反応させることにより合成できる。 The compound represented by the general formula (II-5) can be synthesized by oxidizing the compound represented by the general formula (II-3).
The compound represented by the general formula (II-11) can be synthesized from the compound represented by the general formula (II-5) by the Wittig reaction, and the compound represented by the general formula (II-12) is deoxygenated. It can be synthesized from the compound represented by formula (II-5) by fluorination reaction.
The compounds represented by the general formulas (II-13) and (II-14) can be synthesized by reacting the compound represented by the general formula (II-5) with a Grignard reagent.

　以下に実施例に基づき、本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明がこれに限定して解釈されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on examples, but the present invention is not construed as being limited thereto.

　特に断りのない限り、以下の測定機器を使用して測定した。 Measured using the following measuring equipment unless otherwise noted.

（使用測定機器）
^１Ｈ－ＮＭＲスペクトル
　測定機器：Ｂｒｕｋｅｒ社製のＡＶＡＮＣＥ　３００（商品名）
　　全δ値をｐｐｍで示した。 (Measurement equipment used)
¹ H-NMR spectrum Measuring instrument: AVANCE 300 (trade name) manufactured by Bruker
All δ values are given in ppm.

実施例１
〔Ａ〕（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）チオラン－２－オールとそのアルコキシ体の合成 Example 1
[A] Synthesis of (3S, 4S, 5R) -3,4-bis (benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) thiolan-2-ol and its alkoxy form

　以下のようにして、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－１，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－オキソペンタン－２－イル　メタンスルホナートを１５％硫化水素ナトリウム水溶液と反応させることにより合成した。 Synthesis by reacting (2S, 3S, 4S) -1,3,4-tris (benzyloxy) -5-oxopentan-2-yl methanesulfonate with 15% aqueous sodium hydrogen sulfide solution as follows did.

　（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－１，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－オキソペンタン－２－イル　メタンスルホナート０．４ｇのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１６ｍＬ溶液に、１０℃以下で、１５％硫化水素ナトリウム水溶液０．４ｍＬを滴下し、２５℃で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル３０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液３０ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３から始め、最終比率１／２）で精製することにより、無色油状物の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）チオラン－２－オール０．２ｇを得た。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、約５０：５０のアノマー混合物であった。 (2S, 3S, 4S) -1,3,4-Tris (benzyloxy) -5-oxopentan-2-yl methanesulfonate 0.4 g in N, N-dimethylformamide 16 mL solution at 10 ° C. or less, 0.4 mL of 15% aqueous sodium hydrogen sulfide solution was added dropwise, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour. To the reaction mixture, 30 mL of ethyl acetate and 30 mL of a saturated aqueous sodium chloride solution were added, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed three times with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and once with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/3, final ratio 1/2) to give (3S, 4S, 5R) -3, 0.2 g of 4-bis (benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) thiolan-2-ol was obtained.
As a result of measuring ¹ H-NMR, an anomeric mixture of about 50:50 was obtained.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
３．２８（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．２９（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．４１（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．０Ｈｚ）、３．４５（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．５Ｈｚ）、３．５１－３．６０（１Ｈ，ｍ）、３．６５（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．９３－３．９８（０．５Ｈ，ｍ）、４．０６－４．１６（０．５Ｈ，ｍ）、４．２１（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．２Ｈｚ）、４．２１（０．５Ｈ，ｂｒｓ）、４．２９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、４．４１－４．７３（６Ｈ，ｍ）、５．１８（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．７Ｈｚ）、５．３９（０．５Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．１，６．５Ｈｚ）、７．２０－７．３７（１５Ｈ，ｍ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
3.28 (0.5 H, dd, J = 12 Hz), 3.29 (0.5 H, dd, J = 7.7 Hz), 3.41 (0.5 H, dd, J = 5.1, 10. 0 Hz), 3.45 (0.5 H, dd, J = 6.0, 9.5 Hz), 3.51-3.60 (1 H, m), 3.65 (0.5 H, t, J = 9) .6 Hz), 3.93-3.98 (0.5 H, m), 4.06-4.16 (0.5 H, m), 4.21 (0.5 H, dd, J = 4.9, 7.2 Hz), 4.21 (0.5 H, brs), 4.29 (0.5 H, d, J = 1.4 Hz), 4.41-4.73 (6 H, m), 5.18 ( 0.5H, dd, J = 4.0, 7.7 Hz), 5.39 (0.5 H, td, J = 1.1, 6.5 Hz), 7.20-7.37 (15H, m)

　（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）チオラン－２－オール１．４２ｇのメタノール５０ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下、０～１０℃でアセチルクロリド０．９２ｍＬを加え、室温で２３時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－メトキシチオラン０．８７ｇを得た。 To a solution of 1.43 g of (3S, 4S, 5R) -3,4-bis (benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) thiolan-2-ol in 50 mL of methanol at 0-10 ° C. under a nitrogen atmosphere. 0.92 mL of acetyl chloride was added and stirred at room temperature for 23 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated, washed successively with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to give (2R, 3S, 4S) -3,4-bis (benzyloxy) -2-((benzyloxy) as a colorless oil. 0.87 g of methyl) -5-methoxythiolane was obtained.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
３．３１（３Ｈ，ｓ）、３．３３－３．４０（１Ｈ，ｍ）、４．１０－４．２０（２Ｈ，ｍ）、４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．２Ｈｚ）、４．５２（２Ｈ，ｓ）、４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，９．２Ｈｚ）、４．６１－４．６９（４Ｈ，ｍ）、４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、７．４０－７．２２（１５Ｈ，ｍ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
3.31 (3H, s), 3.33-3.40 (1H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 4.45 (1H, dd, J = 7.2, 9 .2 Hz), 4.52 (2 H, s), 4.63 (1 H, dd, J = 6.6, 9.2 Hz), 4.61-4.69 (4 H, m), 4.79 (1 H , D, J = 11.6 Hz), 7.40-7.22 (15H, m)

〔Ｂ〕（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシチオラン－３－オールの合成 [B] Synthesis of (3S, 4S, 5R) -4- (benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -2-methoxythiolan-3-ol

　以下のようにして、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシチオラン－３－オールを合成した。 (3S, 4S, 5R) -4- (benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -2-methoxythiolan-3-ol was synthesized as follows.

　（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－メトキシチオラン０．８５ｇに、窒素雰囲気下、室温で１．０ｍｏｌ／Ｌトリイソブチルアルミニウムのトルエン溶液１９ｍＬを加え、６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物に０～１０℃で氷、酒石酸カリウムナトリウム水溶液（ロッシェル塩）および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシチオラン－３－オール０．６５ｇを得た。 To 0.85 g of (2R, 3S, 4S) -3,4-bis (benzyloxy) -2-((benzyloxy) methyl) -5-methoxythiolane, 1.0 mol / L trimethylol at room temperature under a nitrogen atmosphere. 19 mL of a toluene solution of isobutylaluminum was added and stirred at 60 ° C. for 18 hours. Ice, an aqueous potassium sodium tartrate solution (Rochelle salt) and ethyl acetate were added to the reaction mixture at 0 to 10 ° C., and the organic layer was separated. The organic layer was washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give (3S, 4S, 5R) -4- (benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl)- 0.65 g of 2-methoxythiolan-3-ol was obtained.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
２．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．３７（３Ｈ，ｓ）、３．４１－３．４９（２Ｈ，ｍ）、３．６１－３．６９（１Ｈ，ｍ）、３．８６－３．９３（１Ｈ，ｍ）、４．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，８．２，９．６Ｈｚ）、４．５３（２Ｈ，ｓ）、４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、７．２２－７．３８（１０Ｈ，ｍ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
2.64 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.37 (3H, s), 3.41-3.49 (2H, m), 3.61-3.69 (1H, m), 3.86-3.93 (1H, m), 4.31 (1H, ddd, J = 4.4, 8.2, 9.6 Hz), 4.53 (2H, s), 4.68 (1H) , D, J = 11.6 Hz), 4.71 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.80 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.22-7.38 (10H, m)

〔Ｃ〕（４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシチオラン－３－オンの合成 [C] Synthesis of (4S, 5R) -4- (benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -2-methoxythiolan-3-one

　以下のようにして、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシチオラン－３－オールをデス・マーチン酸化することにより合成した。 It was synthesized by Dess-Martin oxidation of (3S, 4S, 5R) -4- (benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -2-methoxythiolan-3-ol as follows. .

　（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシチオラン－３－オール１０８ｍｇのジクロロメタン３ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下、室温で１，１，１－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３（１Ｈ）－オン（デス・マーチン・ペルヨージナン）１９０ｍｇを添加し、室温で８０分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で１００分間撹拌した。有機層を分取し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物の（４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシチオラン－３－オン９４ｍｇを得た。 (3S, 4S, 5R) -4- (Benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -2-methoxythiolan-3-ol 108 mg in dichloromethane 3 mL solution at room temperature under nitrogen atmosphere at 1,1 , 1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3 (1H) -one (Dess Martin periodinane) 190 mg was added and stirred at room temperature for 80 minutes. Ethyl acetate, aqueous sodium thiosulfate solution and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 100 minutes. The organic layer was separated, washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to give (4S, 5R) -4- (benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -2- 94 mg of methoxythiolan-3-one was obtained.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
２．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、３．４２－３．４８（１Ｈ，ｍ）、３．５３－３．６７（２Ｈ，ｍ）、４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．５３（２Ｈ，ｓ）、４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．８３（１Ｈ，ｓ）、４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、７．２２－７．４０（１０Ｈ，ｍ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
2.64 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.38 (3H, s), 3.42-3.48 (1H, m), 3.53-3.67 (2H, m), 4.30 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.53 (2H, s), 4.61 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.83 (1H, s), 4. 87 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.22-7.40 (10H, m)

〔Ｄ〕４－アミノ－１－（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－ヒドロキシ－３－メチルチオラン－２－イル）－１，２－ジヒドロピリミジン－２－オンおよび４－アミノ－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－ヒドロキシ－３－メチルチオラン－２－イル）－１，２－ジヒドロピリミジン－２－オンの合成 [D] 4-Amino-1-((3S, 4S, 5R) -4- (benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -3-hydroxy-3-methylthiolan-2-yl) -1 , 2-Dihydropyrimidin-2-one and 4-amino-1-((3R, 4S, 5R) -4- (benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -3-hydroxy-3-methylthiolane Synthesis of -2-yl) -1,2-dihydropyrimidin-2-one

　以下のようにして、４－アミノ－１－（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－ヒドロキシ－３－メチルチオラン－２－イル）－１，２－ジヒドロピリミジン－２－オンおよび４－アミノ－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－ヒドロキシ－３－メチルチオラン－２－イル）－１，２－ジヒドロピリミジン－２－オンを合成した。 4-Amino-1-((3S, 4S, 5R) -4- (benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -3-hydroxy-3-methylthiolan-2-yl as follows ) -1,2-dihydropyrimidin-2-one and 4-amino-1-((3R, 4S, 5R) -4- (benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -3-hydroxy-3 -Methylthiolan-2-yl) -1,2-dihydropyrimidin-2-one was synthesized.

　（４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシチオラン－３－オン１．２９ｇのテトラヒドロフラン３０ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下、－４０℃で３．０ｍｏｌ／Ｌメチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液３．０ｍＬを添加し、－４０℃で１時間、次いで室温で１時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシ－３－メチルチオラン－３－オール０．２９ｇ、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシ－３－メチルチオラン－３－オール０．０７ｇ、および（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）体と（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）体の０．６５：０．３５混合物０．４７ｇを得た。 (4S, 5R) -4- (Benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -2-methoxythiolan-3-one In a solution of 1.29 g of tetrahydrofuran in 30 mL of tetrahydrofuran at −40 ° C. under a nitrogen atmosphere was added. A 3.0 mol / 0.0 mol / L methylmagnesium bromide tetrahydrofuran solution was added, and the mixture was stirred at −40 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 1 hour. An aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The organic layer was washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to give (2R, 3S, 4S, 5R) -4- (benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) as a colorless oil. ) -2-Methoxy-3-methylthiolan-3-ol 0.29 g, (2S, 3R, 4S, 5R) -4- (benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -2-methoxy-3 -0.07 g of methylthiolan-3-ol and 0.47 g of a 0.62: 0.35 mixture of (2R, 3S, 4S, 5R) and (2S, 3R, 4S, 5R) isomers were obtained.

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシ－３－メチルチオラン－３－オール
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
１．４４（３Ｈ，ｓ）、３．１８（１Ｈ，ｂｒ）、３．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，８．１Ｈｚ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，９．４Ｈｚ）、３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，９．４Ｈｚ）、３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．４１（１Ｈ，ｓ）、４．５３（２Ｈ，ｓ）、４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、７．３８－７．２５（１０Ｈ，ｍ） (2R, 3S, 4S, 5R) -4- (Benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -2-methoxy-3-methylthiolan-3-ol
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
1.44 (3H, s), 3.18 (1H, br), 3.33 (1H, dt, J = 4.4, 8.1 Hz), 3.38 (3H, s), 3.46 ( 1H, dd, J = 8.1, 9.4 Hz), 3.74 (1H, dd, J = 4.3, 9.4 Hz), 3.82 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4 .41 (1H, s), 4.53 (2H, s), 4.59 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.92 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.38 -7.25 (10H, m)

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシ－３－メチルチオラン－３－オール
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
１．３３（３Ｈ，ｓ）、３．４０（３Ｈ，ｓ）、３．４４－３．５５（４Ｈ，ｍ）、３．８１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．６，６．５Ｈｚ）、４．４５－４．５５（２Ｈ，ｍ）、４．５７（１Ｈ，ｓ）、４．６０－４．７１（２Ｈ，ｍ）、７．２３－７．３９（１０Ｈ，ｍ） (2S, 3R, 4S, 5R) -4- (Benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -2-methoxy-3-methylthiolan-3-ol
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
1.33 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.44-3.55 (4H, m), 3.81 (1H, dt, J = 4.6, 6.5 Hz), 4.45-4.55 (2H, m), 4.57 (1H, s), 4.60-4.71 (2H, m), 7.23-7.39 (10H, m)

　（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシ－３－メチルチオラン－３－オールと（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシ－３－メチルチオラン－３－オールの混合物（０．６５：０．３５）１１２ｍｇのアセトニトリル１．５ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下、室温でシトシン６７ｍｇおよびトリメチルシリル　Ｎ－（トリメチルシリル）エタンカルボキシイミデート０．３０ｍＬを添加し、８０℃で１時間攪拌した。室温でトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート０．２２ｍＬを加え、８０℃で５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、無色油状物の４－アミノ－１－（（４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－メチル－３－（（トリメチルシリル）オキシ）チオラン－２－イル）－１，２－ジヒドロピリミジン－２－オンを得た。 (2R, 3S, 4S, 5R) -4- (Benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -2-methoxy-3-methylthiolan-3-ol and (2S, 3R, 4S, 5R)- A mixture of 4- (benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -2-methoxy-3-methylthiolan-3-ol (0.65: 0.35) in a solution of 112 mg of acetonitrile in 1.5 mL of nitrogen Under an atmosphere, 67 mg of cytosine and 0.30 mL of trimethylsilyl N- (trimethylsilyl) ethanecarboxyimidate were added at room temperature, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour. At room temperature, 0.22 mL of trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate was added and stirred at 80 ° C. for 5 hours. Ethyl acetate and water were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The organic layer was washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and colorless oily 4-amino-1-((4S, 5R) -4- (benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -3-methyl-3-((trimethylsilyl) was obtained. ) Oxy) thiolan-2-yl) -1,2-dihydropyrimidin-2-one was obtained.

　得られた無色油状物のテトラヒドロフラン３ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下、０℃で１．０ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液０．３ｍＬを添加し、室温で８０分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取した。有機層を水、塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の４－アミノ－１－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－ヒドロキシ－３－メチルチオラン－２－イル）－１，２－ジヒドロピリミジン－２－オンと４－アミノ－１－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－ヒドロキシ－３－メチルチオラン－２－イル）－１，２－ジヒドロピリミジン－２－オンの０．４１：０．５９混合物７ｍｇ、および白色固体の４－アミノ－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－ヒドロキシ－３－メチルチオラン－２－イル）－１，２－ジヒドロピリミジン－２－オン５ｍｇを得た。 To a 3 mL tetrahydrofuran solution of the obtained colorless oily substance, 0.3 mL of a 1.0 mol / L tetrabutylammonium fluoride tetrahydrofuran solution was added at 0 ° C. in a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 80 minutes. Ethyl acetate and water were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The organic layer was washed successively with water, aqueous ammonium chloride solution and saturated aqueous sodium chloride solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain white solid 4-amino-1-((2S, 3S, 4S, 5R) -4- (benzyloxy) -5- ((Benzyloxy) methyl) -3-hydroxy-3-methylthiolan-2-yl) -1,2-dihydropyrimidin-2-one and 4-amino-1-((2R, 3S, 4S, 5R)- 0.41: 0.59 mixture of 4- (benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -3-hydroxy-3-methylthiolan-2-yl) -1,2-dihydropyrimidin-2-one 7 mg, and white solid 4-amino-1-((2R, 3R, 4S, 5R) -4- (benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -3-hydroxy-3-methylthiolane-2 -Il) It was obtained 1,2-dihydro-pyrimidin-2-one 5 mg.

４－アミノ－１－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－ヒドロキシ－３－メチルチオラン－２－イル）－１，２－ジヒドロピリミジン－２－オンと４－アミノ－１－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－ヒドロキシ－３－メチルチオラン－２－イル）－１，２－ジヒドロピリミジン－２－オンの０．４１：０．５９混合物
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ値：
１．１９（１．２３Ｈ，ｓ）、１．４０（１．７７Ｈ，ｓ）、３．４０－４．０２（４Ｈ，ｍ）、４．４２－４．７１（４Ｈ，ｍ）、５．６１（０．５９Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．７０（０．４１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．１５（０．５９Ｈ，ｓ）、６．２７（０．４１Ｈ，ｓ）、７．２４－７．４１（１０Ｈ，ｍ）、８．１５（０．４１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．３１（０．５９Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ） 4-amino-1-((2S, 3S, 4S, 5R) -4- (benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -3-hydroxy-3-methylthiolan-2-yl) -1, 2-Dihydropyrimidin-2-one and 4-amino-1-((2R, 3S, 4S, 5R) -4- (benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -3-hydroxy-3-methylthio Lan-2-yl) -1,2-dihydropyrimidin-2-one 0.41: 0.59 mixture
¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ value:
1.19 (1.23H, s), 1.40 (1.77H, s), 3.40-4.02 (4H, m), 4.42-4.71 (4H, m), 5. 61 (0.59H, d, J = 7.2 Hz), 5.70 (0.41H, d, J = 7.2 Hz), 6.15 (0.59H, s), 6.27 (0.41H) , S), 7.24-7.41 (10 H, m), 8.15 (0.41 H, d, J = 7.2 Hz), 8.31 (0.59 H, d, J = 7.8 Hz)

４－アミノ－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－ヒドロキシ－３－メチルチオラン－２－イル）－１，２－ジヒドロピリミジン－２－オン
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ値：
１．１９（３Ｈ，ｓ）、２．６３（１Ｈ，ｓ）、３．６４－３．８４（３Ｈ，ｍ）、３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．２３（１Ｈ，ｓ）、７．２３－７．４５（１０Ｈ，ｍ）、８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ） 4-amino-1-((2R, 3R, 4S, 5R) -4- (benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -3-hydroxy-3-methylthiolan-2-yl) -1, 2-Dihydropyrimidin-2-one
¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ value:
1.19 (3H, s), 2.63 (1H, s), 3.64-3.84 (3H, m), 3.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.45 ( 1H, d, J = 11.1 Hz), 4.54 (1H, d, J = 11.1 Hz), 4.59 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.68 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.21 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.23 (1 H, s), 7.23-7.45 (10 H, m), 8.38 (1 H, d) , J = 7.5Hz)

〔Ｅ〕４－アミノ－１－［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチルチオラン－２－イル］－１，２－ジヒドロピリミジン－２－オンおよび４－アミノ－１－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチルチオラン－２－イル］－１，２－ジヒドロピリミジン－２－オンの合成 [E] 4-Amino-1-[(3S, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5- (hydroxymethyl) -3-methylthiolan-2-yl] -1,2-dihydropyrimidine-2- ON and 4-amino-1-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5- (hydroxymethyl) -3-methylthiolan-2-yl] -1,2-dihydropyrimidine-2 -On synthesis

　以下のようにして、４－アミノ－１－［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチルチオラン－２－イル］－１，２－ジヒドロピリミジン－２－オンおよび４－アミノ－１－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチルチオラン－２－イル］－１，２－ジヒドロピリミジン－２－オンを合成した。 4-amino-1-[(3S, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5- (hydroxymethyl) -3-methylthiolan-2-yl] -1,2-dihydropyrimidine was prepared as follows. -2-one and 4-amino-1-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5- (hydroxymethyl) -3-methylthiolan-2-yl] -1,2-dihydro Pyrimidin-2-one was synthesized.

　４－アミノ－１－（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－ヒドロキシ－３－メチルチオラン－２－イル）－１，２－ジヒドロピリミジン－２－オン（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）体：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）体＝４１：５９）７．０ｍｇのジクロロメタン０．４ｍＬ溶液に、四塩化チタン（１Ｍジクロロメタン溶液）０．０６０ｍＬを加え、窒素雰囲気下、０℃で１．５時間撹拌した。室温で３．５時間撹拌後、さらに四塩化チタン（１Ｍジクロロメタン溶液）０．０３０ｍＬを加え室温で１．５時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、溶媒を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／酢酸エチル）で精製し、４－アミノ－１－［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチルチオラン－２－イル］－１，２－ジヒドロピリミジン－２－オン（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）体：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）体＝２８：７２）０．８ｍｇを得た。 4-Amino-1-((3S, 4S, 5R) -4- (benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -3-hydroxy-3-methylthiolan-2-yl) -1,2- Dihydropyrimidin-2-one ((2R, 3S, 4S, 5R) isomer: (2S, 3S, 4S, 5R) isomer = 41: 59) 7.0 mg of a solution of 0.4 mg in dichloromethane was added to titanium tetrachloride (1M dichloromethane). Solution) 0.060 mL was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1.5 hours under a nitrogen atmosphere. After stirring at room temperature for 3.5 hours, 0.030 mL of titanium tetrachloride (1M dichloromethane solution) was further added and stirred at room temperature for 1.5 hours. Methanol was added to the reaction mixture, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: methanol / ethyl acetate) to give 4-amino-1-[(3S, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5- (hydroxymethyl). -3-Methylthiolan-2-yl] -1,2-dihydropyrimidin-2-one ((2S, 3S, 4S, 5R) isomer: (2R, 3S, 4S, 5R) isomer = 28: 72) 8 mg was obtained.

４－アミノ－１－［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチルチオラン－２－イル］－１，２－ジヒドロピリミジン－２－オン
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ値：
１．１７（３Ｈ，ｓ）、３．６１－３．６５（１Ｈ，ｍ）、３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．６Ｈｚ）、３．８８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．６Ｈｚ）、３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．２６（１Ｈ，ｓ）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ） 4-Amino-1-[(2S, 3S, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5- (hydroxymethyl) -3-methylthiolan-2-yl] -1,2-dihydropyrimidin-2-one
¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ value:
1.17 (3H, s), 3.61-3.65 (1H, m), 3.73 (1H, dd, J = 11.0, 6.6 Hz), 3.88 (2H, dd, J = 10.9, 5.6 Hz), 3.95 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 5.85 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 6.26 (1 H, s), 8 .31 (1H, d, J = 7.9 Hz)

４－アミノ－１－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチルチオラン－２－イル］－１，２－ジヒドロピリミジン－２－オン
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ値：
１．３４（３Ｈ，ｓ）、３．２４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．８８－３．９１（３Ｈ，ｍ）、５．８７（１Ｈ，Ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．２３（１Ｈ，Ｓ）、８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ） 4-Amino-1-[(2R, 3S, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5- (hydroxymethyl) -3-methylthiolan-2-yl] -1,2-dihydropyrimidin-2-one
¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ value:
1.34 (3H, s), 3.24 (1H, q, J = 5.1 Hz), 3.88-3.91 (3H, m), 5.87 (1H, D, J = 7.3 Hz) ), 6.23 (1H, S), 8.34 (1H, d, J = 7.3 Hz)

　４－アミノ－１－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－［（ベンジルオキシ）メチル］－３－ヒドロキシ－３－メチルチオラン－２－イル］－１，２－ジヒドロピリミジン－２－オン７．０ｍｇのジクロロメタン０．４ｍＬ溶液に、四塩化チタン（１Ｍジクロロメタン溶液）０．０６０ｍＬを加え、窒素雰囲気下、０℃で１．５時間撹拌した。室温で３．５時間撹拌後、さらに四塩化チタン（１Ｍジクロロメタン溶液）０．０３０ｍＬを加え室温で１．５時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、溶媒を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／酢酸エチル）で精製し、４－アミノ－１－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチルチオラン－２－イル］－１，２－ジヒドロピリミジン－２－オン０．９ｍｇを得た。 4-Amino-1-[(2R, 3R, 4S, 5R) -4- (benzyloxy) -5-[(benzyloxy) methyl] -3-hydroxy-3-methylthiolan-2-yl] -1, To a solution of 7.0 mg of 2-dihydropyrimidin-2-one in 0.4 mL of dichloromethane was added 0.060 mL of titanium tetrachloride (1M dichloromethane solution), and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1.5 hours under a nitrogen atmosphere. After stirring at room temperature for 3.5 hours, 0.030 mL of titanium tetrachloride (1M dichloromethane solution) was further added and stirred at room temperature for 1.5 hours. Methanol was added to the reaction mixture, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: methanol / ethyl acetate), and 4-amino-1-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5- (hydroxy 0.9 mg of (methyl) -3-methylthiolan-2-yl] -1,2-dihydropyrimidin-2-one was obtained.

４－アミノ－１－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチルチオラン－２－イル］－１，２－ジヒドロピリミジン－２－オン
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ値：
１．１２（３Ｈ，ｓ）、３．４８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．９，４．０Ｈｚ）、３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、３．９５（２Ｈ，Ｄｔ，Ｊ＝４．０，０．７Ｈｚ）、５．９８（１Ｈ，Ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．１２（１Ｈ，ｓ）、８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ） 4-Amino-1-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5- (hydroxymethyl) -3-methylthiolan-2-yl] -1,2-dihydropyrimidin-2-one
¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ value:
1.12 (3H, s), 3.48 (1H, dt, J = 9.9, 4.0 Hz), 3.75 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.95 (2H, Dt , J = 4.0, 0.7 Hz), 5.98 (1H, D, J = 7.9 Hz), 6.12 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 7.3 Hz)

〔Ｆ〕原料の合成
　なお、原料である上記（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－１，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－オキソペンタン－２－イル　メタンスルホナートは、以下のように、複数の工程で合成した。 [F] Synthesis of Raw Material The raw material (2S, 3S, 4S) -1,3,4-tris (benzyloxy) -5-oxopentan-2-yl methanesulfonate is as follows: Synthesized in multiple steps.

　（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２，３，４－トリオール２０ｇおよびメタノール２８５ｍＬの混合液に濃硫酸０．８１ｍＬを滴下し、２５℃で６時間攪拌した（途中、反応液は均一な溶液となった）後、一晩静置した。反応液に２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液５．５ｍＬを滴下して中和した後、反応液にトルエン１００ｍＬを加え、溶媒を減圧留去することにより（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシオキソラン－３，４－ジオールの粗体２５．１ｇを得た。 0.81 mL of concentrated sulfuric acid was added dropwise to a mixture of 20 g of (3S, 4S, 5S) -5- (hydroxymethyl) oxolane-2,3,4-triol and 285 mL of methanol, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 6 hours ( After the reaction solution became a homogeneous solution), it was allowed to stand overnight. After neutralizing the reaction solution by adding 5.5 mL of 28% sodium methoxide / methanol solution, 100 mL of toluene was added to the reaction solution, and the solvent was distilled off under reduced pressure (2S, 3S, 4S) -2- ( 25.1 g of a crude product of hydroxymethyl) -5-methoxyoxolane-3,4-diol was obtained.

　得られた粗体２．１ｇのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液に窒素気流下、１０℃以下で水素化ナトリウム（６０％、流動パラフィンに分散）３．２ｇを３０分かけてゆっくりと添加し、２５℃で４５分間攪拌した後、ベンジルブロミド９．３ｍＬを滴下し、さらにその温度で２４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル１００ｍＬおよび１Ｎ塩酸水２００ｍＬを加えた後、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍＬで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５から始め、最終比率１／４）で精製することにより、無色油状物の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－メトキシオキソラン２．５ｇおよび（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－メトキシオキソラン１．７ｇを得た。 3.2 g of sodium hydride (60%, dispersed in liquid paraffin) was slowly added over 30 minutes to a N, N-dimethylformamide solution of 2.1 g of the obtained crude product under a nitrogen stream at 10 ° C. or lower. After stirring at 25 ° C. for 45 minutes, 9.3 mL of benzyl bromide was added dropwise and further stirred at that temperature for 24 hours. After adding 100 mL of ethyl acetate and 200 mL of 1N aqueous hydrochloric acid to the reaction solution, the aqueous layer was removed. The organic layer was washed successively with 100 mL of aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 100 mL of saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/5, final ratio 1/4) to give (2S, 3R, 4S, 5R)- 2.5 g of 3,4-bis (benzyloxy) -2-((benzyloxy) methyl) -5-methoxyoxolane and (2S, 3R, 4S, 5S) -3,4-bis (benzyloxy) -2 1.7 g of-((benzyloxy) methyl) -5-methoxyoxolane was obtained.

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－メトキシオキソラン
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
３．４０（３Ｈ，ｓ）、３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１０．２Ｈｚ）、３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．２Ｈｚ）、３．９６－３．９８（１Ｈ，ｍ）、４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，５．９Ｈｚ）、４．４０－４．６３（７Ｈ，ｍ）、４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、７．２４－７．３７（１５Ｈ，ｍ） (2S, 3R, 4S, 5R) -3,4-bis (benzyloxy) -2-((benzyloxy) methyl) -5-methoxyoxolane
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
3.40 (3H, s), 3.71 (1H, dd, J = 7.2, 10.2 Hz), 3.79 (1H, dd, J = 5.0, 10.2 Hz), 3.96 −3.98 (1H, m), 4.05 (1H, dd, J = 2.6, 5.9 Hz), 4.40−4.63 (7H, m), 4.91 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.24-7.37 (15 H, m)

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－メトキシオキソラン
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
３．４０（３Ｈ，ｓ）、３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１０．６Ｈｚ）、３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１０．６Ｈｚ）、４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，５．９Ｈｚ）、４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，７．１Ｈｚ）、４．３９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．８９，６．９Ｈｚ）、４．４８－４．６６（６Ｈ，ｍ）、４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、７．２２－７．３６（１５Ｈ，ｍ） (2S, 3R, 4S, 5S) -3,4-bis (benzyloxy) -2-((benzyloxy) methyl) -5-methoxyoxolane
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
3.40 (3H, s), 3.59 (1H, dd, J = 6.6, 10.6 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 4.0, 10.6 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 4.3, 5.9 Hz), 4.31 (1H, dd, J = 6.0, 7.1 Hz), 4.39 (1H, dt, J = 3.89, 6) .9 Hz), 4.48-4.66 (6 H, m), 4.81 (1 H, d, J = 4.3 Hz), 7.22-7.36 (15 H, m)

　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－メトキシオキソラン１．９ｇおよび（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－メトキシオキソラン１．１ｇのトリフルオロ酢酸溶液を１０℃以下に冷却し、水２．１ｍＬを滴下した後、２５℃で４時間攪拌した。反応液を、酢酸エチル１００ｍＬ／水１００ｍＬ／炭酸水素ナトリウム３０ｇの混合液に、攪拌しながらゆっくりと添加し、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬ、水５０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍＬで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３から始め、最終比率１／２）で精製することにより、無色油状物の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ビス－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）オキソラン－２－オール２．８ｇを得た。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、約６５：３５のアノマー混合物であった。 (2S, 3R, 4S, 5R) -3,4-bis (benzyloxy) -2-((benzyloxy) methyl) -5-methoxyoxolane and (2S, 3R, 4S, 5S) -3 , 4-Bis (benzyloxy) -2-((benzyloxy) methyl) -5-methoxyoxolane 1.1 g of trifluoroacetic acid solution was cooled to 10 ° C. or lower, and 2.1 mL of water was added dropwise. Stir at 4 ° C. for 4 hours. The reaction solution was slowly added to a mixed solution of 100 mL of ethyl acetate / 100 mL of water / 30 g of sodium bicarbonate while stirring, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed successively with 50 mL of aqueous sodium hydrogen carbonate solution, 50 mL of water and 50 mL of saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/3, final ratio 1/2) to give (3S, 4R, 5S) -3, 2.8 g of 4-bis- (benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) oxolan-2-ol was obtained.
As a result of measuring ¹ H-NMR, an anomeric mixture of about 65:35 was obtained.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
３．６３－４．１３（５Ｈ，ｍ）、４．３６－４．６４（７Ｈ，ｍ）、５．２４（０．６５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、５．４７（０．３５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，９．７Ｈｚ）、７．２３－７．３９（１５Ｈ，ｍ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
3.63-4.13 (5H, m), 4.36-4.64 (7H, m), 5.24 (0.65H, d, J = 11.9 Hz), 5.47 (0.35H) , Dd, J = 4.2, 9.7 Hz), 7.23-7.39 (15H, m)

　（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ビス－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）オキソラン－２－オール２．７５ｇのメタノール２７．５ｍＬ溶液にピリジン３．４ｍＬ、ｐ－トルエンスルホン酸・１水和物１．７ｇおよびＯ－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩１．０ｇを２５℃で加え、同温度で３時間攪拌し、一晩静置した。メタノール約１５ｍＬを減圧にて留去した後、反応混合物に酢酸エチル１００ｍＬおよび水１００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を０．５Ｎ塩酸水、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、無色油状物のメトキシ（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３，５－トリス（ベンジルオキシ）－４－ヒドロキシペンチリデン）アミン２．９４ｇを得た。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、約８２：１８のオキシム異性体混合物であった。 (3S, 4R, 5S) -3,4-Bis- (benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) oxolan-2-ol 2.75 g of methanol in a 27.5 mL solution of 3.4 mL of pyridine, p- Toluenesulfonic acid monohydrate (1.7 g) and O-methylhydroxylamine hydrochloride (1.0 g) were added at 25 ° C., stirred at the same temperature for 3 hours, and allowed to stand overnight. About 15 mL of methanol was distilled off under reduced pressure, 100 mL of ethyl acetate and 100 mL of water were added to the reaction mixture, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed successively with 0.5N aqueous hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate and saturated aqueous sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give colorless oily methoxy ((2R, 3R, 4S) 2.94 g of -2,3,5-tris (benzyloxy) -4-hydroxypentylidene) amine were obtained.
As a result of measuring ¹ H-NMR, it was an about 82:18 oxime isomer mixture.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
２．４３（０．８２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．６５（０．１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．３７－３．４７（２Ｈ，ｍ）、３．７４（０．８２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．１Ｈｚ）、３．７９（０．１８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，５．２Ｈｚ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、３．９４－４．０２（１Ｈ，ｍ）、４．２５（０．８２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，８．０Ｈｚ）、４．３７－４．６７（５Ｈ，ｍ）、４．７６（０．１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、４．７８（０．８２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、４．８９（０．１８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，６．８Ｈｚ）、６．８６（０．１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．２４－７．３６（１５Ｈ，ｍ）、７．４２（０．８２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
2.43 (0.82H, d, J = 6.9 Hz), 2.65 (0.18H, d, J = 5.4 Hz), 3.37-3.47 (2H, m), 3.74 (0.82H, dd, J = 2.7, 6.1 Hz), 3.79 (0.18H, dd, J = 3.5, 5.2 Hz), 3.88 (3H, s), 3. 94-4.02 (1H, m), 4.25 (0.82H, dd, J = 6.1, 8.0 Hz), 4.37-4.67 (5H, m), 4.76 (0 .18H, d, J = 11.3 Hz), 4.78 (0.82 H, d, J = 11.3 Hz), 4.89 (0.18 H, dd, J = 5.2, 6.8 Hz), 6.86 (0.18H, d, J = 6.8 Hz), 7.24-7.36 (15H, m), 7.42 (0.82H, d, J = 8.0 Hz)

　メトキシ（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３，５－トリス（ベンジルオキシ）－４－ヒドロキシペンチリデン）アミン２．９ｇの酢酸エチル３０ｍＬ溶液に１０℃以下でトリエチルアミン１．５ｍＬおよびメタンスルホニルクロリド０．７５ｍＬを加え、２５℃で７時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル５０ｍＬおよび１Ｎ塩酸水１００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液１００
ｍＬで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、無色油状物の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－１，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－（メトキシイミノ）ペンタン－２－イル　メタンスルホナート３．４ｇを得た。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、約８２：１８のオキシム異性体混合物であった。 Methyl ((2R, 3R, 4S) -2,3,5-tris (benzyloxy) -4-hydroxypentylidene) amine (2.9 g) in 30 mL of ethyl acetate at 1.5 ° C. and 1.5 mL of triethylamine and methanesulfonyl chloride 0.75 mL was added and it stirred at 25 degreeC for 7 hours. 50 mL of ethyl acetate and 100 mL of 1N hydrochloric acid water were added to the reaction mixture, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed with 100 mL of sodium bicarbonate aqueous solution and saturated sodium chloride aqueous solution 100
After sequentially washing with mL and drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to give (2S, 3S, 4R) -1,3,4-tris (benzyloxy) -5- (methoxy) as a colorless oil. 3.4 g of imino) pentan-2-yl methanesulfonate was obtained.
As a result of measuring ¹ H-NMR, it was an about 82:18 oxime isomer mixture.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
２．８８（０．５４Ｈ，ｓ）、２．９３（２．４６Ｈ，ｓ）、３．３９（０．１８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１１．６Ｈｚ）、３．５０（０．８２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，１１．２Ｈｚ）、３．６２－３．７２（１．１８Ｈ，ｍ）、３．８７（０．５４Ｈ，ｓ）、３．８８（２．４６Ｈ，ｓ）、３．９０（０．８２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，６．０Ｈｚ）、４．０８－４．１６（１．６４Ｈ，ｍ）、４．１９－４．４８（３Ｈ，ｍ）、４．５５－４．６６（２．１８Ｈ，ｍ）、４．７３（０．１８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．７Ｈｚ）、４．８５－４．９２（１Ｈ，ｍ）、５．７９（０．１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．２６－７．３４，（１５Ｈ，ｍ）、６．０５（０．８２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
2.88 (0.54H, s), 2.93 (2.46H, s), 3.39 (0.18H, dd, J = 5.0, 11.6 Hz), 3.50 (0.82H) , Dd, J = 5.8, 11.2 Hz), 3.62-3.72 (1.18 H, m), 3.87 (0.54 H, s), 3.88 (2.46 H, s) 3.90 (0.82H, dd, J = 4.4, 6.0 Hz), 4.08-4.16 (1.64H, m), 4.19-4.48 (3H, m), 4.55-4.66 (2.18H, m), 4.73 (0.18H, dd, J = 2.8, 5.7 Hz), 4.85-4.92 (1H, m), 5 .79 (0.18H, d, J = 5.8 Hz), 7.26-7.34, (15H, m), 6.05 (0.82H, d, J = 7.7 Hz)

　（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－１，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－（メトキシイミノ）ペンタン－２－イル　メタンスルホナート３．４ｇのアセトン６０ｍＬ溶液に３０％ホルマリン水溶液４０ｍＬおよび２Ｎ塩酸水１．５５ｍＬを加え、２５℃で２０時間攪拌した。アセトン約５０ｍＬを減圧留去後、酢酸エチル１００ｍＬおよび炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬ、水１００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍＬで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２から始め、最終比率１／１）で精製することにより、無色油状物の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－１，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－オキソペンタン－２－イル　メタンスルホナート２．９ｇを得た。 (2S, 3S, 4R) -1,3,4-Tris (benzyloxy) -5- (methoxyimino) pentan-2-yl methanesulfonate 3.4g in 60mL acetone solution 40% 30% formalin aqueous solution and 2N hydrochloric acid 1.55 mL of water was added and stirred at 25 ° C. for 20 hours. About 50 mL of acetone was distilled off under reduced pressure, 100 mL of ethyl acetate and 50 mL of aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed successively with 100 mL of aqueous sodium hydrogen carbonate solution, 100 mL of water and 100 mL of saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/2, final ratio 1/1) to give (2S, 3S, 4S) -1, 2.9 g of 3,4-tris (benzyloxy) -5-oxopentan-2-yl methanesulfonate was obtained.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
２．９３（３Ｈ，ｓ）、３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１２．５Ｈｚ）、３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．８Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．５０，５．０Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，６．３Ｈｚ）、４．３６－４．７３（６Ｈ，ｍ）、４．８８－４．９４（１Ｈ，ｍ）、７．２３－７．３７（１５Ｈ，ｍ）、７．６２（１Ｈ，ｓ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
2.93 (3H, s), 3.56 (1H, dd, J = 6.3, 12.5 Hz), 3.74 (1H, dd, J = 4.4, 11.8 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 0.50, 5.0 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 4.4, 6.3 Hz), 4.36-4.73 (6H, m), 4. 88-4.94 (1H, m), 7.23-7.37 (15H, m), 7.62 (1H, s)

実施例２
〔Ａ〕（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－ヒドロキシチオラン－３－イル　４－メチルベンゾアートとそのアルコキシ体の合成 Example 2
[A] Synthesis of (3S, 4S, 5R) -4- (benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -2-hydroxythiolan-3-yl 4-methylbenzoate and its alkoxy form

　以下のようにして、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３，５－ビス（ベンジルオキシ）－４－（メタンスルホニルオキシ）－１－オキソペンタン－２－イル　４－メチルベンゾアートを１５％硫化水素ナトリウム水溶液と反応させることにより合成した。 (2S, 3S, 4S) -3,5-bis (benzyloxy) -4- (methanesulfonyloxy) -1-oxopentan-2-yl 4-methylbenzoate was converted to 15% hydrogen sulfide as follows: It was synthesized by reacting with an aqueous sodium solution.

　（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３，５－ビス（ベンジルオキシ）－４－（メタンスルホニルオキシ）－１－オキソペンタン－２－イル　４－メチルベンゾアート０．８５ｇのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１６ｍＬ溶液に、１０℃以下で、１５％硫化水素ナトリウム水溶液０．９ｍＬを滴下し、２５℃で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル８０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液８０ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製することにより、無色油状の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－ヒドロキシチオラン－３－イル　４－メチルベンゾアート０．４７ｇを得た。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、約８０：２０のアノマー混合物であった。 (2S, 3S, 4S) -3,5-bis (benzyloxy) -4- (methanesulfonyloxy) -1-oxopentan-2-yl 4-methylbenzoate 0.85 g of N, N-dimethylformamide 16 mL To the solution, 0.9 mL of a 15% aqueous sodium hydrogen sulfide solution was added dropwise at 10 ° C. or lower and stirred at 25 ° C. for 1 hour. To the reaction mixture, 80 mL of ethyl acetate and 80 mL of saturated aqueous sodium chloride solution were added, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed successively with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/2) to give colorless oily (3S, 4S, 5R) -4- (benzyloxy 0.47 g of) -5-((benzyloxy) methyl) -2-hydroxythiolan-3-yl 4-methylbenzoate was obtained.
As a result of measuring ¹ H-NMR, an anomeric mixture of about 80:20 was obtained.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
２．４２（３Ｈ，ｍ）、３．３７（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．４０（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．４９－３．６１（２Ｈ，ｍ）、４．０５（０．２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，９．０Ｈｚ）、４．３５－４．７２（５．８Ｈ，ｍ）、５．３５－５．４６（１．８Ｈ，ｍ）、５．６８（０．２Ｈ，ｂｒｓ）、７．１９－７．３６（１２Ｈ，ｍ）、７．７９（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．９４（１．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
2.42 (3H, m), 3.37 (0.8 H, d, J = 8.5 Hz), 3.40 (0.2 H, d, J = 11.6 Hz), 3.49-3.61 (2H, m), 4.05 (0.2H, dd, J = 6.5, 9.0 Hz), 4.35-4.72 (5.8H, m), 5.35-5.46 ( 1.8H, m), 5.68 (0.2 H, brs), 7.19-7.36 (12 H, m), 7.79 (0.4 H, d, J = 8.2 Hz), 7. 94 (1.6H, d, J = 8.2Hz)

　（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－ヒドロキシチオラン－３－イル　４－メチルベンゾアート０．４６ｇのメタノール１０ｍＬ溶液に１０℃以下で塩化アセチル０．１４ｍＬを滴下し、２５℃で１時間攪拌後、室温で３日間静置した。反応液に酢酸エチル１００ｍＬおよび炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬを添加し、水層を除去した。有機層を飽和塩化ナトリム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）で精製することにより、無色油状の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシチオラン－３－イル　４－メチルベンゾアート０．０４ｇおよび（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシチオラン－３－イル　４－メチルベンゾアート０．０５ｇを得た。 (3S, 4S, 5R) -4- (Benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -2-hydroxythiolan-3-yl 4-methylbenzoate 0.46 g in 10 mL of methanol Then, 0.14 mL of acetyl chloride was added dropwise, stirred at 25 ° C. for 1 hour, and allowed to stand at room temperature for 3 days. To the reaction solution, 100 mL of ethyl acetate and 50 mL of an aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/5) to give (2R, 3S, 4S, 5R) -4- (benzyl Oxy) -5-((benzyloxy) methyl) -2-methoxythiolan-3-yl 4-methylbenzoate 0.04 g and (2S, 3S, 4S, 5R) -4- (benzyloxy) -5 0.05 g of ((benzyloxy) methyl) -2-methoxythiolan-3-yl 4-methylbenzoate was obtained.

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシチオラン－３－イル　４－メチルベンゾアート
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
２．４２（３Ｈ，ｓ）、３．２６（３Ｈ，ｓ）、３．４２－３．５６（２Ｈ，ｍ）、３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．１Ｈｚ）、４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．７Ｈｚ）、４．５６（２Ｈ，ｓ）、４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、５．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，８．７Ｈｚ）、７．２３－７．３６（１２Ｈ，ｍ）、７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ） (2R, 3S, 4S, 5R) -4- (Benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -2-methoxythiolan-3-yl 4-methylbenzoate
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
2.42 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.42-3.56 (2H, m), 3.65 (1H, dd, J = 7.3, 9.1 Hz), 4.42 (1H, dd, J = 5.5, 8.7 Hz), 4.56 (2H, s), 4.71 (2H, d, J = 2.6 Hz), 5.11 (1H, d , J = 4.1 Hz), 5.37 (1H, dd, J = 4.1, 8.7 Hz), 7.23-7.36 (12H, m), 7.93 (2H, d, J = 8.2Hz)

（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシチオラン－３－イル　４－メチルベンゾアート
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
２．４１（３Ｈ，ｓ）、３．３９（３Ｈ，ｓ）、３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，９．７Ｈｚ）、３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，９．７Ｈｚ）、３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１２．１Ｈｚ）、４．１４－４．１７（１Ｈ，ｍ）、４．４９（２Ｈ，ｓ）、４．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３０．３Ｈｚ）、５．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）、５．７２－５．７４（１Ｈ，ｍ）、７．２１－７．３０（１２Ｈ，ｍ）、７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ） (2S, 3S, 4S, 5R) -4- (Benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -2-methoxythiolan-3-yl 4-methylbenzoate
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
2.41 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J = 6.7, 9.7 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 6.1) , 9.7 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 6.1, 12.1 Hz), 4.14-4.17 (1H, m), 4.49 (2H, s), 4.64. (2H, dd, J = 12.1, 30.3 Hz), 5.02 (1H, brs), 5.72-5.74 (1H, m), 7.21-7.30 (12H, m) 7.68 (2H, d, J = 7.7 Hz)

〔Ｂ１〕（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシチオラン－３－オールの合成 [B1] Synthesis of (2R, 3S, 4S, 5R) -4- (benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -2-methoxythiolan-3-ol

　以下のようにして、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシチオラン－３－イル　４－メチルベンゾアートをナトリウムメトキシドと反応させることにより合成した。 In the following manner, (2R, 3S, 4S, 5R) -4- (benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -2-methoxythiolan-3-yl 4-methylbenzoate was converted to sodium methoxy. It was synthesized by reacting with sulfoxide.

　（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシチオラン－３－イル　４－メチルベンゾアート０．０３ｇのメタノール１０ｍＬ溶液にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）を一滴加え、２５℃で１時間攪拌後、一晩静置した。反応液に酢酸１滴を加え、溶媒を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３→１／１）で精製することにより、無色油状の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシチオラン－３－オール０．０３ｇを得た。 (2R, 3S, 4S, 5R) -4- (Benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -2-methoxythiolan-3-yl 4-methylbenzoate 0.03 g of sodium in 10 mL of methanol A drop of methoxide (28% methanol solution) was added, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour and allowed to stand overnight. One drop of acetic acid was added to the reaction solution, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/3 → 1/1) to give a colorless oil (2R , 3S, 4S, 5R) -4- (benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -2-methoxythiolan-3-ol 0.03 g was obtained.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
２．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．３７（３Ｈ，ｓ）、３．４１－３．４９（２Ｈ，ｍ）、３．６１－３．６９（１Ｈ，ｍ）、３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．２Ｈｚ）、４．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，８．２，９．６Ｈｚ）、４．５３（２Ｈ，ｓ）、４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、７．２２－７．３８（１０Ｈ，ｍ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
2.64 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.37 (3H, s), 3.41-3.49 (2H, m), 3.61-3.69 (1H, m), 3.91 (1H, dd, J = 6.0, 8.2 Hz), 4.31 (1H, ddd, J = 4.4, 8.2, 9.6 Hz), 4.53 (2H, s) 4.68 (1H, d, J = 11.6 Hz) 4.71 (1H, d, J = 4.4 Hz) 4.80 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.22- 7.38 (10H, m)

〔Ｂ２〕（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシチオラン－３－オールの合成 [B2] Synthesis of (2S, 3S, 4S, 5R) -4- (benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -2-methoxythiolan-3-ol

　以下のようにして、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシチオラン－３－イル　４－メチルベンゾアートをナトリウムメトキシドと反応させることにより合成した。 In the following manner, (2S, 3S, 4S, 5R) -4- (benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -2-methoxythiolan-3-yl 4-methylbenzoate was converted to sodium methoxy. It was synthesized by reacting with sulfoxide.

　（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシチオラン－３－イル　４－メチルベンゾアート０．０３ｇのメタノール１０ｍＬ溶液にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）を一滴加え、２５℃で１時間攪拌後、一晩静置した。反応液に酢酸１滴を加え、溶媒を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３→１／１）で精製することにより、淡黄色油状の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシチオラン－３－オール０．０４ｇを得た。 (2S, 3S, 4S, 5R) -4- (benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -2-methoxythiolan-3-yl 4-methylbenzoate 0.03 g sodium in 10 mL methanol A drop of methoxide (28% methanol solution) was added, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour and allowed to stand overnight. One drop of acetic acid was added to the reaction solution, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/3 → 1/1) to give a pale yellow oily ( 2S, 3S, 4S, 5R) -4- (benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -2-methoxythiolan-3-ol was obtained in an amount of 0.04 g.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
３．３６－３．８３（４Ｈ，ｍ）、３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．１Ｈｚ）、３．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、４．３４－４．４０（１Ｈ，ｍ）、４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、４．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、４．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．２７－７．３５（１０Ｈ，ｍ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
3.36-3.83 (4H, m), 3.52 (2H, d, J = 4.1 Hz), 3.75 (1H, dd, J = 4.8, 9.1 Hz), 3.88 (1H, t, J = 3.9 Hz), 4.34-4.40 (1H, m), 4.50 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.57 (2H, d, J = 11.2 Hz), 4.68 (1 H, d, J = 12.2 Hz), 4.94 (1 H, dd, J = 2.5 Hz), 7.27-7.35 (10 H, m)

〔Ｃ〕原料の合成
　なお、原料である上記（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３，５－ビス（ベンジルオキシ）－４－（メタンスルホニルオキシ）－１－オキソペンタン－２－イル　４－メチルベンゾアートは、以下のように、複数の工程で合成した。 [C] Synthesis of Raw Material The raw material (2S, 3S, 4S) -3,5-bis (benzyloxy) -4- (methanesulfonyloxy) -1-oxopentan-2-yl 4-methylbenzo Art was synthesized in multiple steps as follows.

　（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２，３，４－トリオール４９．６ｇとアセトン１５００ｍＬの混合液に硫酸３３ｍＬを３０℃以下で滴下し、２５℃で２．５時間攪拌し、１５℃以下に冷却した。反応液に２８％アンモニア水溶液８３ｍＬをゆっくり加えてｐＨ＝７～８とし、不溶物を濾別した後、濾液を１８０ｇになるまで減圧濃縮し、濃塩酸２．６ｍＬ／水１６０ｍＬを加え、さらにアセトン４０ｍＬを加えて、６０℃で２０分攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム１８ｇを加えた後、アセトンを減圧留去し、塩化ナトリウム６０ｇおよび酢酸エチル３５０ｍＬを加えて分液した。水層を３００ｍＬの酢酸エチルで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、無色油状の（３ａＳ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）－５－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－テトラヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール５８ｇを得た。 33 mL of sulfuric acid was added dropwise at 30 ° C. or lower to a mixture of 49.6 g of (3S, 4S, 5S) -5- (hydroxymethyl) oxolane-2,3,4-triol and 1500 mL of acetone, and 2.5 hours at 25 ° C. Stir and cool to below 15 ° C. After slowly adding 83 mL of 28% aqueous ammonia solution to pH = 7-8, the insoluble matter was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to 180 g, concentrated hydrochloric acid 2.6 mL / water 160 mL was added, and acetone was added. 40 mL was added and stirred at 60 ° C. for 20 minutes. After adding 18 g of sodium bicarbonate to the reaction solution, acetone was distilled off under reduced pressure, and 60 g of sodium chloride and 350 mL of ethyl acetate were added to separate the layers. The aqueous layer was extracted with 300 mL of ethyl acetate, the organic layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give colorless oily (3aS, 5S, 6R, 6aS) -5- (hydroxymethyl) -2 , 2-Dimethyl-tetrahydro-2H-furo [2,3-d] [1,3] dioxol-6-ol 58 g was obtained.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
１．３３（３Ｈ，ｓ）、１．４９（３Ｈ，ｓ）、２．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．０２－４．１９（４Ｈ，ｍ）、４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
1.33 (3H, s), 1.49 (3H, s), 2.72 (1H, brs), 4.02-4.19 (4H, m), 4.10 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.53 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.99 (1H, d, J = 3.7 Hz)

　（３ａＳ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）－５－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－テトラヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール５３ｇのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３２０ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下１０℃以下で６０％水素化ナトリウム３３．５ｇおよびヨウ化テトラブチルアンモニウム１．０ｇをゆっくりと加え、その温度で４５分間攪拌した。この溶液に臭化ベンジル８９ｍＬを３０分かけて滴下し、２５℃で３．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル５００ｍＬおよび水５００ｍＬを加え、有機層を０．５Ｎの塩酸水５００ｍＬで２回、炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬで一回、飽和塩化ナトリウム水溶液で一回ずつ順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０→１／４）で精製することにより、淡黄色油状の（３ａＳ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２，２－ジメチル－テトラヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール１０２ｇを得た。 (3aS, 5S, 6R, 6aS) -5- (hydroxymethyl) -2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-furo [2,3-d] [1,3] dioxol-6-ol 53 g N, N -To a 320 mL solution of dimethylformamide was slowly added 33.5 g of 60% sodium hydride and 1.0 g of tetrabutylammonium iodide at 10 ° C or lower under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at that temperature for 45 minutes. To this solution, 89 mL of benzyl bromide was added dropwise over 30 minutes and stirred at 25 ° C. for 3.5 hours. Ethyl acetate (500 mL) and water (500 mL) were added to the reaction solution, and the organic layer was washed successively with 0.5 N aqueous hydrochloric acid (500 mL) twice, sodium hydrogen carbonate aqueous solution (500 mL) once, and saturated sodium chloride aqueous solution (once). The organic layer was dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/10 → 1/4) to give a pale yellow color. Oily (3aS, 5S, 6R, 6aS) -6- (benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-furo [2,3-d] [1, 3] 102 g of dioxol was obtained.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
１．３１（３Ｈ，ｓ）、１．４９（３Ｈ，ｓ）、３．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，６．１Ｈｚ）、３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、３．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．２，６．１Ｈｚ）、４．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，１２．０Ｈｚ）、４．５９－４．６８（３Ｈ，ｍ）、５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．２５－７．３５（１０Ｈ，ｍ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
1.31 (3H, s), 1.49 (3H, s), 3.76 (2H, dd, J = 3.4, 6.1 Hz), 3.97 (1H, d, J = 3.2 Hz) ), 3.88 (1H, dt, J = 3.2, 6.1 Hz), 4.51 (2H, dd, J = 2.3, 12.0 Hz), 4.59-4.68 (3H, m), 5.93 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.25-7.35 (10H, m)

　（３ａＳ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２，２－ジメチル－テトラヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール１０２ｇのメタノール５００ｍＬ溶液に１０℃以下で塩化アセチル３９ｍＬを滴下し、２５℃にて３０分間攪拌後、一晩静置した。反応液に炭酸水素ナトリウム１００ｇをゆっくりと加え、不溶物を濾別し、濾液を１５０ｇになるまで濃縮し、酢酸エチル３００ｍＬおよび炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍＬを加えた。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、淡黄色油状の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシオキソラン－３－オール９２ｇを得た。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、約５０：５０のアノマー混合物であった。少量カラム精製して得られた各スポットのＮＭＲの結果を以下に示す。 (3aS, 5S, 6R, 6aS) -6- (Benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-furo [2,3-d] [1,3] 39 mL of acetyl chloride was added dropwise to a solution of 102 g of dioxole in 500 mL of methanol at 10 ° C. or lower, stirred at 25 ° C. for 30 minutes, and allowed to stand overnight. To the reaction solution, 100 g of sodium bicarbonate was slowly added, insoluble matters were filtered off, the filtrate was concentrated to 150 g, and 300 mL of ethyl acetate and 300 mL of an aqueous sodium bicarbonate solution were added. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give (3S, 4S, 5S) -4- (benzyloxy) -5-((benzyl 92 g of oxy) methyl) -2-methoxyoxolan-3-ol were obtained.
As a result of measuring ¹ H-NMR, an anomeric mixture of about 50:50 was obtained. The NMR results of each spot obtained by column purification are shown below.

Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）＝０．３８の成分
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
２．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．４９（３Ｈ，ｓ）、３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１０．５Ｈｚ）、３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１０．５Ｈｚ）、４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，５．９Ｈｚ）、４．２３－４．２８（１Ｈ，ｍ）、４．３７－４．４１（１Ｈ，ｍ）、４．５５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１２．０Ｈｚ）、４．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３１．４Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、７．２７－７．３４（１０Ｈ，ｍ） Component of Rf (ethyl acetate / hexane = 1/2) = 0.38
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
2.71 (1H, d, J = 7.4 Hz), 3.49 (3H, s), 3.65 (1H, dd, J = 6.7, 10.5 Hz), 3.73 (1H, dd) , J = 4.2, 10.5 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 4.1, 5.9 Hz), 4.23-4.28 (1H, m), 4.37-4. 41 (1H, m), 4.55 (2H, dd, J = 6.7, 12.0 Hz), 4.73 (2H, dd, J = 12.0, 31.4 Hz), 4.99 (1H , D, J = 4.7 Hz), 7.27-7.34 (10H, m)

Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）＝０．１７の成分
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
１．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．４０（３Ｈ，ｓ）、３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１０．４Ｈｚ）、３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１０．３Ｈｚ）、４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，６．１Ｈｚ）、４．２０－４．２２（１Ｈ，ｍ）、４．４６－４．４８（１Ｈ，ｍ）、４．５２－４．６６（４Ｈ，ｍ）、４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．２７－７．３４（１０Ｈ，ｍ） Component of Rf (ethyl acetate / hexane = 1/2) = 0.17
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
1.91 (1H, d, J = 4.8 Hz), 3.40 (3H, s), 3.70 (1 H, dd, J = 7.2, 10.4 Hz), 3.78 (1 H, dd) , J = 4.7, 10.3 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 2.9, 6.1 Hz), 4.20-4.22 (1H, m), 4.46-4. 48 (1H, m), 4.52-4.66 (4H, m), 4.80 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.27-7.34 (10H, m)

　（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシオキソラン－３－オール１４．６ｇのアセトニトリル７３ｍＬ溶液に、１０℃以下でピリジン６．８ｍＬおよび塩化トルオイル６．６ｍＬを滴下し、２５℃で１時間攪拌後、一晩静置した。反応液に酢酸エチル２５０ｍＬおよび炭酸水素ナトリウム水溶液７０ｍＬを加え、分液した。有機層を０．５Ｎ塩酸水２００ｍＬで２回および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥することにより、淡黄色油状の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシオキソラン－３－イル　４－メチルベンゾアート２１ｇを得た。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、約５０：５０のアノマー混合物であった。 (3S, 4S, 5S) -4- (Benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -2-methoxyoxolan-3-ol in a solution of 14.6 g of acetonitrile in 10 mL of acetonitrile at 10 ° C. or lower. 8 mL and 6.6 mL of toluoyl chloride were added dropwise, stirred at 25 ° C. for 1 hour, and allowed to stand overnight. To the reaction solution, 250 mL of ethyl acetate and 70 mL of an aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added and separated. The organic layer was washed twice with 200 mL of 0.5N aqueous hydrochloric acid and with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulfate to give (3S, 4R, 5S) -4- (benzyloxy) -5- 21 g of ((benzyloxy) methyl) -2-methoxyoxolan-3-yl 4-methylbenzoate was obtained.
As a result of measuring ¹ H-NMR, an anomeric mixture of about 50:50 was obtained.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
２．４１（１．５Ｈ，ｓ）、２．４２（１．５Ｈ，ｓ）、３．３６（１．５Ｈ，ｓ）、３．４５（１．５Ｈ，ｓ）、３．６９－３．８１（２Ｈ，ｍ）、４．０６（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．４５－４．６９（５Ｈ，ｍ）、４．８５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、５．０８（０．５Ｈ，ｓ）、５．２０（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、５．２８（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、５．３９（０．５Ｈ，ｓ）、７．２２－７．３８（１２Ｈ，ｍ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
2.41 (1.5H, s), 2.42 (1.5H, s), 3.36 (1.5H, s), 3.45 (1.5H, s), 3.69-3. 81 (2H, m), 4.06 (0.5 H, d, J = 5.5 Hz), 4.45-4.69 (5 H, m), 4.85 (0.5 H, d, J = 12) .4 Hz), 5.08 (0.5 H, s), 5.20 (0.5 H, t, J = 4.7 Hz), 5.28 (0.5 H, d, J = 4.5 Hz), 5 .39 (0.5H, s), 7.22-7.38 (12H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8. 2Hz)

　（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシオキソラン－３－イル　４－メチルベンゾアート１９．２ｇのトリフルオロ酢酸７５ｍＬ溶液に１０℃で水１１．５ｍＬを加え、２５℃で３時間攪拌した。約６５ｍＬのトリフルオロ酢酸を減圧にて留去し、残留物を酢酸エチル３００ｍＬおよび１０％炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍＬの混合液に攪拌しながらゆっくりと注ぎ入れた。水層を除去した後、有機層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍＬ、水３００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液３００ｍＬで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３→１／２）で精製することにより、無色油状の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－ヒドロキシオキソラン－３－イル　４－メチルベンゾアート１０．８ｇを得た。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、約６０：４０のアノマー混合物であった。 (3S, 4R, 5S) -4- (Benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -2-methoxyoxolan-3-yl 4-methylbenzoate in a solution of 19.2 g of trifluoroacetic acid in 75 mL of trifluoroacetic acid 11.5 mL of water was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at 25 ° C. for 3 hours. About 65 mL of trifluoroacetic acid was distilled off under reduced pressure, and the residue was slowly poured into a mixed solution of 300 mL of ethyl acetate and 300 mL of 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution with stirring. After removing the aqueous layer, the organic layer was washed successively with 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (300 mL), water (300 mL) and saturated aqueous sodium chloride solution (300 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/3 → 1/2) to give (3S, 4R, 5S) -4- (benzyloxy) as a colorless oil. 10.8 g of -5-((benzyloxy) methyl) -2-hydroxyoxolan-3-yl 4-methylbenzoate was obtained.
As a result of measuring ¹ H-NMR, an anomeric mixture of about 60:40 was obtained.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
２．４２（１．８Ｈ，ｓ）、２．４２（１．２Ｈ，ｓ）、２．９７（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．７２－３．８２（２．６Ｈ，ｍ）、４．１９（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，４．７Ｈｚ）、４．３４（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，５．４Ｈｚ）、４．４５（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１０．３Ｈｚ）、４．５３－４．６５（３．２Ｈ，ｍ）、４．７４（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、４．８３（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、５．３２－５．３８（１Ｈ，ｍ）、５．４１（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、５．７７（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，７．４Ｈｚ）、７．２２－７．３４（１２Ｈ，ｍ）、７．８８－７．９３（２Ｈ，ｍ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
2.42 (1.8H, s), 2.42 (1.2H, s), 2.97 (0.4H, d, J = 7.4 Hz), 3.72-3.82 (2.6H) M), 4.19 (0.6 H, dd, J = 1.0, 4.7 Hz), 4.34 (0.4 H, dd, J = 3.5, 5.4 Hz), 4.45 ( 0.6H, dd, J = 5.3, 10.3 Hz), 4.53-4.65 (3.2 H, m), 4.74 (0.6 H, d, J = 12.1 Hz), 4 .83 (0.6 H, d, J = 11.7 Hz), 5.32-5.38 (1 H, m), 5.41 (0.6 H, d, J = 1.6 Hz), 5.77 ( 0.4H, dd, J = 4.2, 7.4 Hz), 7.22-7.34 (12H, m), 7.88-7.93 (2H, m)

　（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－ヒドロキシオキソラン－３－イル　４－メチルベンゾアート１０．８ｇのメタノール６０ｍＬ溶液にピリジン１２．４ｍＬ、ｐ－トルエンスルホン酸・１水和物６．２ｇおよびＯ－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩３．６ｇを２５℃で加え、２５℃で２時間攪拌し、一晩静置した。反応混合物に酢酸エチル３００ｍＬおよび１Ｎ塩酸水３００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回ずつ順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、無色油状の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３，５－ビス（ベンジルオキシ）－４－ヒドロキシ－１－（メトキシイミノ）ペンタン－２－イル　４－メチルベンゾアート１１．６ｇを得た。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、約７７：２３のオキシム異性体混合物であった。 (3S, 4R, 5S) -4- (Benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -2-hydroxyoxolan-3-yl 4-methylbenzoate in a solution of 10.8 g of methanol in 60 mL of methanol. 4 mL, 6.2 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate and 3.6 g of O-methylhydroxylamine hydrochloride were added at 25 ° C., stirred at 25 ° C. for 2 hours, and allowed to stand overnight. To the reaction mixture, 300 mL of ethyl acetate and 300 mL of 1N hydrochloric acid were added, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed successively with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution once and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to give (2R, 3R, 4S) -3,5-bis colorless oil. 11.6 g of (benzyloxy) -4-hydroxy-1- (methoxyimino) pentan-2-yl 4-methylbenzoate was obtained.
As a result of measuring ¹ H-NMR, it was an oxime isomer mixture of about 77:23.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
２．３９－２．４１（３．７７Ｈ，ｍ）、２．５５（０．２３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．４２－３．５５（２Ｈ，ｍ）、３．８７（２．３１Ｈ，ｓ）、３．９３（０．６９Ｈ，ｓ）、３．９８－４．１６（２Ｈ，ｍ）、４．４０－４．６４（３Ｈ，ｍ）、４．８０（０．２３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、４．８１（０．７７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、５．９１（０．７７Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．２９（０．２３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，５．９Ｈｚ）、６．８８（０．２３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．２２－７．３２（１２Ｈ，ｍ）、７．５８（０．７７Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
2.39-2.41 (3.77 H, m), 2.55 (0.23 H, d, J = 6.1 Hz), 3.42-3.55 (2 H, m), 3.87 (2 .31H, s), 3.93 (0.69H, s), 3.98-4.16 (2H, m), 4.40-4.64 (3H, m), 4.80 (0.23H) , D, J = 11.2 Hz), 4.81 (0.77H, d, J = 11.1 Hz), 5.91 (0.77H, t, J = 6.5 Hz), 6.29 (0. 23H, dd, J = 4.5, 5.9 Hz), 6.88 (0.23 H, d, J = 5.9 Hz), 7.22-7.32 (12 H, m), 7.58 (0 .77H, d, J = 6.7 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.2 Hz)

　（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３，５－ビス（ベンジルオキシ）－４－ヒドロキシ－１－（メトキシイミノ）ペンタン－２－イル　４－メチルベンゾアート１１．２ｇの酢酸エチル１００ｍＬ溶液に、１０℃以下でトリエチルアミン５．４ｍＬおよびメタンスルホニルクロリド２．７ｍＬを滴下し、２５℃で２時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸水２００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、無色油状の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３，５－ビス（ベンジルオキシ）－４－（メタンスルホニルオキシ）－１－（メトキシイミノ）ペンタン－２－イル　４－メチルベンゾアート１３．０ｇを得た。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、約７７：２３のオキシム異性体混合物であった。 To a solution of 11.2 g of (2R, 3R, 4S) -3,5-bis (benzyloxy) -4-hydroxy-1- (methoxyimino) pentan-2-yl 4-methylbenzoate in 100 mL of ethyl acetate at 10 ° C. Below, 5.4 mL of triethylamine and 2.7 mL of methanesulfonyl chloride were added dropwise, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 2 hours. To the reaction mixture was added 200 mL of 1N aqueous hydrochloric acid, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed successively with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give a colorless oily (2R, 3S, 4S) -3,5-bis ( 13.0 g of (benzyloxy) -4- (methanesulfonyloxy) -1- (methoxyimino) pentan-2-yl 4-methylbenzoate was obtained.
As a result of measuring ¹ H-NMR, it was an oxime isomer mixture of about 77:23.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
２．４１（２．３１Ｈ，ｓ）、２．４３（０．２３Ｈ，ｓ）、２．９４（０．３９Ｈ，ｓ）、３．０１（２．３１Ｈ，ｓ）、３．７５－３．８２（２Ｈ，ｍ）、３．８６（２．３１Ｈ，ｓ）、３．９０（０．６９Ｈ，ｓ）、４．４１（０．７７Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．４２（０．２３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．１Ｈｚ）、４．４８－４．４９（２Ｈ，ｍ）、４．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２３．２Ｈｚ）、４．９６－５．０３（１Ｈ，ｍ）、５．８３（０．７７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，６．２Ｈｚ）、６．１５（０．２３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．０Ｈｚ）、６．７８（０．２３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．２３－７．３４（１２Ｈ，ｍ）、７．４９（０．７７Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
2.41 (2.31H, s), 2.43 (0.23H, s), 2.94 (0.39H, s), 3.01 (2.31H, s), 3.75-3. 82 (2H, m), 3.86 (2.31 H, s), 3.90 (0.69 H, s), 4.41 (0.77 H, t, J = 5.2 Hz), 4.42 ( 0.23H, dd, J = 2.7, 7.1 Hz), 4.48-4.49 (2H, m), 4.71 (2H, dd, J = 11.2, 23.2 Hz), 4 .96-5.03 (1H, m), 5.83 (0.77H, dd, J = 5.5, 6.2 Hz), 6.15 (0.23H, dd, J = 2.7, 5) 0.0Hz), 6.78 (0.23H, d, J = 5.0 Hz), 7.23-7.34 (12H, m), 7.49 (0.77H, d, J = 6.2 Hz) 7.93 (2H, d, J 8.2Hz)

　（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３，５－ビス（ベンジルオキシ）－４－（メタンスルホニルオキシ）－１－（メトキシイミノ）ペンタン－２－イル　４－メチルベンゾアート１３．５ｇのアセトン２４０ｍＬ溶液にホルマリン１６０ｍＬおよび２Ｎ塩酸水６．０ｍＬを加え、２５℃で１時間攪拌後、一晩静置し、さらに４０℃で５時間攪拌した。アセトン約２００ｍＬを減圧留去し、酢酸エチル２００ｍＬおよび炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を水２００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２→１／１）で精製することにより無色油状の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３，５－ビス（ベンジルオキシ）－４－（メタンスルホニルオキシ）－１－オキソペンタン－２－イル　４－メチルベンゾアート１０．０ｇを得た。 (2R, 3S, 4S) -3,5-bis (benzyloxy) -4- (methanesulfonyloxy) -1- (methoxyimino) pentan-2-yl 4-methylbenzoate 13.5 g in a 240 mL acetone solution Formalin 160 mL and 2 N hydrochloric acid 6.0 mL were added, stirred at 25 ° C. for 1 hour, allowed to stand overnight, and further stirred at 40 ° C. for 5 hours. About 200 mL of acetone was distilled off under reduced pressure, 200 mL of ethyl acetate and 200 mL of an aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed with 200 mL of water and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/2 → 1/1) to give a colorless oily (2S, 3S, 4S) -3,5- Bis (benzyloxy) -4- (methanesulfonyloxy) -1-oxopentan-2-yl 10.0 g of 4-methylbenzoate was obtained.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
２．４４（３Ｈ，ｓ）、２．９６（３Ｈ，ｓ）、３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１１．０Ｈｚ）、３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．０Ｈｚ）、４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，５．６Ｈｚ）、４．４６（２Ｈ，ｓ）、４．６８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１８．４Ｈｚ）、５．０３－５．０５（１Ｈ，ｍ）、５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．２４－７．３７（１２Ｈ，ｍ）、７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、９．５９（１Ｈ，ｓ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
2.44 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.73 (1H, dd, J = 6.0, 11.0 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 4.0) , 11.0 Hz), 4.46 (1H, dd, J = 3.8, 5.6 Hz), 4.46 (2H, s), 4.68 (2H, dd, J = 11.2, 18. 4 Hz), 5.03-5.05 (1 H, m), 5.43 (1 H, d, J = 3.8 Hz), 7.24-7.37 (12 H, m), 7.97 (2 H, d, J = 8.2 Hz), 9.59 (1H, s)

実施例３
〔Ａ〕（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－フルオロチオラン－２－オールとそのアルコキシ体の合成 Example 3
[A] Synthesis of (3R, 4S, 5R) -4- (benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -3-fluorothiolan-2-ol and its alkoxy form

　以下のようにして、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３，５－ビス（ベンジルオキシ）－２－フルオロ－４－（（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ）ペンタナールを１５％硫化水素ナトリウム水溶液と反応させることにより合成した。 Reaction of (2S, 3R, 4S) -3,5-bis (benzyloxy) -2-fluoro-4-((4-methylbenzenesulfonyl) oxy) pentanal with 15% aqueous sodium hydrogen sulfide solution as follows Was synthesized.

　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３，５－ビス（ベンジルオキシ）－２－フルオロ－４－（（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ）ペンタナール０．１３ｇのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド０．５３ｍＬ溶液に、１０℃以下で、１５％硫化水素ナトリウム水溶液０．１５ｍＬを滴下し、２５℃で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル２０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製することにより、無色油状の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－フルオロチオラン－２－オール８０ｍｇを得た。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、約７４：２６のアノマー混合物であった。 To a solution of 0.13 g of (2S, 3R, 4S) -3,5-bis (benzyloxy) -2-fluoro-4-((4-methylbenzenesulfonyl) oxy) pentanal in 0.53 mL of N, N-dimethylformamide At 10 ° C. or lower, 15% sodium hydrogen sulfide aqueous solution (0.15 mL) was dropped, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour. To the reaction mixture, 20 mL of ethyl acetate and 20 mL of saturated aqueous sodium chloride solution were added, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed successively with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/2) to give colorless oily (3R, 4S, 5R) -4- (benzyloxy 80 mg of) -5-((benzyloxy) methyl) -3-fluorothiolan-2-ol was obtained.
As a result of measuring ¹ H-NMR, it was an anomeric mixture of about 74:26.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
３．０５（０．７４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．３２（０．２６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１０．０Ｈｚ）、３．４５（０．２６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．１Ｈｚ）、３．５８－３．８２（２．７４Ｈ，ｍ）、４．２０（０．７４Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，７．５，２６．７Ｈｚ）、４．２９（０．２６Ｈ，ｂｒｓ）、４．４５－４．６９（４Ｈ，ｍ）、４．９４（０．２６Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．０，４８．０Ｈｚ）、４．９７（０．７４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．３，５１．０Ｈｚ）、５．２２（０．７４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．３４（０．２６Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．２，１４．４Ｈｚ）、７．２４－７．３７（１０Ｈ，ｍ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
3.05 (0.74H, d, J = 6.3 Hz), 3.32 (0.26H, dd, J = 7.9, 10.0 Hz), 3.45 (0.26H, dd, J = 5.1, 10.1 Hz), 3.58-3.82 (2.74 H, m), 4.20 (0.74 H, ddd, J = 2.8, 7.5, 26.7 Hz), 4 .29 (0.26H, brs), 4.45-4.69 (4H, m), 4.94 (0.26H, dt, J = 4.0, 48.0 Hz), 4.97 (0. 74H, dt, J = 2.3, 51.0 Hz), 5.22 (0.74H, t, J = 5.5 Hz), 5.34 (0.26H, ddd, J = 2.3, 4.. 2,14.4 Hz), 7.24-7.37 (10 H, m)

　（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－フルオロチオラン－２－オール０．３３ｇの酢酸エチル１０ｍＬ溶液に１０℃以下でＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン０．０２６ｇ、ピリジン０．４ｍＬおよび無水酢酸０．４８ｍＬを加え、２５℃で３０分攪拌したのち、２日間静置した。反応液に酢酸エチル１０ｍＬおよび０．５Ｎ塩酸水２０ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で４回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製することにより、無色油状の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－フルオロチオラン－２－イル－　アセテート０．２８ｇを得た。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、約８３：１７のアノマー混合物であった。 (3R, 4S, 5R) -4- (Benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -3-fluorothiolan-2-ol 0.33 g in 10 mL of ethyl acetate -0.026 g of dimethylaminopyridine, 0.4 mL of pyridine and 0.48 mL of acetic anhydride were added, and the mixture was stirred at 25 ° C for 30 minutes, and then allowed to stand for 2 days. To the reaction solution, 10 mL of ethyl acetate and 20 mL of 0.5N hydrochloric acid water were added, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed 4 times with an aqueous sodium bicarbonate solution and then dried over sodium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/3) to give colorless oily (3R, 4S, 5R) -4- (benzyloxy 0.28 g of) -5-((benzyloxy) methyl) -3-fluorothiolan-2-yl-acetate was obtained.
As a result of measuring ¹ H-NMR, it was an anomeric mixture of about 83:17.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
２．０４（２．４９Ｈ，ｓ）、２．１４（０．５１Ｈ，ｓ）、３．５２（０．３４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．６１（０．８３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１１．１Ｈｚ）、３．７３－３．８０（１．６６Ｈ，ｍ）、３．８４－３．９２（０．１７Ｈ，ｍ）、４．０１－４．１６（１Ｈ，ｍ）、４．４７－４．７５（４Ｈ，ｍ）、５．０４（０．８３Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．３，４８．０Ｈｚ）、５．１０（０．１７Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．１，５１．０Ｈｚ）、５．９８（０．８３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，１０．３Ｈｚ）、６．１９（０．１７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．３Ｈｚ）、７．２７－７．３７（１０Ｈ，ｍ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
2.04 (2.49 H, s), 2.14 (0.51 H, s), 3.52 (0.34 H, d, J = 5.5 Hz), 3.61 (0.83 H, dd, J = 7.8, 11.1 Hz), 3.73-3.80 (1.66 H, m), 3.84-3.92 (0.17 H, m), 4.01-4.16 (1 H, m), 4.47-4.75 (4H, m), 5.04 (0.83H, dt, J = 2.3, 48.0 Hz), 5.10 (0.17H, dt, J = 4) .1, 51.0 Hz), 5.98 (0.83 H, dd, J = 1.9, 10.3 Hz), 6.19 (0.17 H, dd, J = 4.5, 8.3 Hz), 7.27-7.37 (10H, m)

〔Ｂ〕原料の合成
　なお、原料である上記（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３，５－ビス（ベンジルオキシ）－２－フルオロ－４－（（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ）ペンタナールは、以下のように、複数の工程で合成した。 [B] Synthesis of raw material The raw material (2S, 3R, 4S) -3,5-bis (benzyloxy) -2-fluoro-4-((4-methylbenzenesulfonyl) oxy) pentanal is as follows: As shown in FIG.

　実施例２で合成した（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシオキソラン－３－オール５０．１ｇのジクロロメタン５００ｍＬ溶液に、１０℃以下でピリジン１１７ｍＬおよび無水トリフルオロメタンスルホン酸３６．６ｍＬを順次滴下し、２５℃で１時間攪拌した。ジクロロメタン約３００ｍＬを減圧留去し、酢酸エチル７００ｍＬおよび５ｗｔ％塩化ナトリウム水溶液７００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を０．５Ｎ塩酸水溶液（２回）、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒は減圧留去することにより、無色油状の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシオキソラン－３－イル　トリフルオロメタンスルホナート７２．８ｇを得た。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、約５０：５０のアノマー混合物であった。 To a solution of 50.1 g of (3S, 4S, 5S) -4- (benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -2-methoxyoxolan-3-ol synthesized in Example 2 in 500 mL of dichloromethane, 10 117 ° C. of pyridine and 36.6 mL of trifluoromethanesulfonic anhydride were successively added dropwise at a temperature of 0 ° C. or lower, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour. About 300 mL of dichloromethane was distilled off under reduced pressure, 700 mL of ethyl acetate and 700 mL of 5 wt% sodium chloride aqueous solution were added, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed with 0.5N aqueous hydrochloric acid (twice), aqueous sodium bicarbonate and saturated aqueous sodium chloride, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give a colorless oil (3S, 4R, 5S). ) -4- (Benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -2-methoxyoxolan-3-yl trifluoromethanesulfonate 72.8 g was obtained.
As a result of measuring ¹ H-NMR, an anomeric mixture of about 50:50 was obtained.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
３．４１（１．５Ｈ，ｓ）、３．４５（１．５Ｈ，ｓ）、３．５７－３．７７（２Ｈ，ｍ）、４．２１（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，５．９Ｈｚ）、４．３１－４．３７（０．５Ｈ，ｍ）、４．４３－４．７２（５Ｈ，ｍ）、５．０５－５．０７（１Ｈ，ｍ）、５．１６－５．１９（１Ｈ，ｍ）、７．２３－７．２７（１０Ｈ，ｍ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
3.41 (1.5H, s), 3.45 (1.5H, s), 3.57-3.77 (2H, m), 4.21 (0.5H, dd, J = 1.8) , 5.9 Hz), 4.31-4.37 (0.5 H, m), 4.43-4.72 (5 H, m), 5.05-5.07 (1 H, m), 5.16 -5.19 (1H, m), 7.23-7.27 (10H, m)

　１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液１Ｌに（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－メトキシオキソラン－３－イル　トリフルオロメタンスルホナート７２．８ｇを溶解させ、５０℃で１８．５時間攪拌し、テトラヒドロフランを減圧留去した。残留物に酢酸エチル１Ｌおよび水５００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を水（２回）および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製することにより、無色油状の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－フルオロ－５－メトキシオキソラン１３．１ｇを得た。 (3S, 4R, 5S) -4- (Benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -2-methoxyoxolan-3-yl trifluoromethanesulfone was added to 1 L of 1 mol / L tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran. 72.8 g of natto was dissolved and stirred at 50 ° C. for 18.5 hours, and tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure. To the residue was added 1 L of ethyl acetate and 500 mL of water, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed successively with water (twice) and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/3) to give (2S, 3R, 4R, 5S) -3- (benzyloxy) as a colorless oil. ) -2-((benzyloxy) methyl) -4-fluoro-5-methoxyoxolane (13.1 g) was obtained.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
３．３７（３Ｈ，ｓ）、３．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，７．９，１０．４Ｈｚ）、３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１０．４Ｈｚ）、４．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，７．１，２０．８Ｈｚ）、４．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．７，７．５Ｈｚ）、４．５２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１２．０Ｈｚ）、４．６６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１２．１Ｈｚ）、４．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，４．０，５４．８Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、７．２４－７．３６（１０Ｈ，ｍ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
3.37 (3H, s), 3.67 (1H, ddd, J = 1.3, 7.9, 10.4 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 3.7, 10.4 Hz) 4.30 (1H, ddd, J = 4.0, 7.1, 20.8 Hz), 4.42 (1H, dt, J = 3.7, 7.5 Hz), 4.52 (2H, dd , J = 2.9, 12.0 Hz), 4.66 (2H, dd, J = 8.0, 12.1 Hz), 4.80 (1H, ddd, J = 0.8, 4.0, 54) .8 Hz), 5.08 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 7.24-7.36 (10 H, m)

　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－フルオロ－５－メトキシオキソラン７．５１ｇのトリフルオロ酢酸４０ｍＬ溶液に１０℃以下で水６．１ｍＬを滴下し、２５℃で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル４００ｍＬ／水４００ｍＬ／炭酸水素ナトリウム４４ｇの混合液にゆっくりと添加し、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶することにより、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－フルオロオキソラン－２－オール２．６ｇの白色結晶を得た。 (2S, 3R, 4R, 5S) -3- (benzyloxy) -2-((benzyloxy) methyl) -4-fluoro-5-methoxyoxolane in 40 mL of trifluoroacetic acid at 10 ° C. or lower 6.1 mL of water was added dropwise and stirred at 25 ° C. for 5 hours. The reaction solution was slowly added to a mixture of ethyl acetate 400 mL / water 400 mL / sodium bicarbonate 44 g, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethyl acetate / hexane to give (2S, 3R, 4R, 5S) -4- (benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -3- 2.6 g of white crystals of fluorooxolan-2-ol was obtained.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
２．９２（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．６３－３．７０（１Ｈ，ｍ）、３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，１０．５）、４．３７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．１，７．０，２０．２Ｈｚ）、４．４９－４．５８（３Ｈ，ｍ）、４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２３．１Ｈｚ）、４．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．８９，４．１，５２．６Ｈｚ）、５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６，９．９Ｈｚ）、７．２７－７．３７（１０Ｈ，ｍ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
2.92 (1H, brs), 3.63-3.70 (1H, m), 3.76 (1H, dd, J = 2.6, 10.5), 4.37 (1H, ddd, J = 4.1, 7.0, 20.2 Hz), 4.49-4.58 (3H, m), 4.66 (1H, dd, J = 11.9, 23.1 Hz), 4.93 ( 1H, ddd, J = 0.89, 4.1, 52.6 Hz), 5.56 (1H, d, J = 1.6, 9.9 Hz), 7.27-7.37 (10 H, m)

　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－フルオロオキソラン－２－オール　３．５ｇのメタノール３５ｍＬ／テトラヒドロフラン２５ｍＬ溶液にピリジン５．４ｍＬ、ｐ－トルエンスルホン酸・１水和物２．７ｇおよびＯ－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩１．６ｇを２５℃で加え、２５℃で２時間攪拌した。大半の溶媒を減圧留去した後、残留物に酢酸エチル２００ｍＬおよび水２００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液（２回）、１Ｎ塩酸水（２回）、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、淡黄色油状の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－１，３－ビス（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－４－（（メトキシイミノ）メチル）ブタン－２－オール３．７５ｇを得た。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、約８７：１３のオキシム異性体混合物であった。 (2S, 3R, 4R, 5S) -4- (Benzyloxy) -5-((benzyloxy) methyl) -3-fluorooxolan-2-ol 3.5 g of methanol 35 mL / tetrahydrofuran 25 mL 4 mL, 2.7 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate and 1.6 g of O-methylhydroxylamine hydrochloride were added at 25 ° C., and the mixture was stirred at 25 ° C. for 2 hours. After most of the solvent was distilled off under reduced pressure, 200 mL of ethyl acetate and 200 mL of water were added to the residue, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed successively with 10% aqueous sodium chloride solution (twice), 1N aqueous hydrochloric acid solution (twice), aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate. 3.75 g of (2S, 3R, 4S) -1,3-bis (benzyloxy) -4-fluoro-4-((methoxyimino) methyl) butan-2-ol as a yellow oil was obtained.
As a result of measuring ¹ H-NMR, it was an about 87:13 oxime isomer mixture.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
２．４５（０．８７Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．５７（０．１３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．４５－３．５６（２Ｈ，ｍ）、３．８２－３．９１（１Ｈ，ｍ）、３．８５（０．３９Ｈ，ｓ）、３．８８（２．６１Ｈ，ｓ）、３．９６－４．０３（１Ｈ，ｍ）、４．４６－４．６０（３Ｈ，ｍ）、４．７２－４．８０（１Ｈ，ｍ）、５．１３（０．８７Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，７．３，４５．９Ｈｚ）、５．７５（０．１３Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，６．０，４７．２Ｈｚ）、６．９３（０．１３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．６Ｈｚ）、７．２３－７．５２（１０Ｈ，ｍ）、７．５０（０．８７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，７．２Ｈｚ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
2.45 (0.87H, d, J = 6.9 Hz), 2.57 (0.13H, d, J = 5.5 Hz), 3.45-3.56 (2H, m), 3.82 -3.91 (1H, m), 3.85 (0.39H, s), 3.88 (2.61H, s), 3.96-4.03 (1H, m), 4.46-4 .60 (3H, m), 4.72-4.80 (1H, m), 5.13 (0.87H, ddd, J = 4.9, 7.3, 45.9 Hz), 5.75 ( 0.13H, ddd, J = 3.3, 6.0, 47.2 Hz), 6.93 (0.13H, dd, J = 6.0, 9.6 Hz), 7.23-7.52 ( 10H, m), 7.50 (0.87H, dd, J = 6.5, 7.2 Hz)

　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－１，３－ビス（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－４－（（メトキシイミノ）メチル）ブタン－２－オール２．０ｇのアセトニトリル４．０ｍＬ／テトラヒドロフラン２．０ｍＬ溶液に、１０℃以下で４－トルエンスルホニルクロリド１．６ｇおよびＮ－メチルイミダゾール１．１４ｍＬを加え、２５℃で４時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル５０ｍＬおよび１Ｎ塩酸水５０ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を１Ｎ塩酸水、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製することにより、無色油状の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－１，３－ビス（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－５－（メトキシイミノ）ペンタン－２－イル　４－メチルベンゼンスルホナート２．６ｇを得た。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、約８７：１３のオキシム異性体混合物であった。 A solution of 2.0 g of (2S, 3R, 4S) -1,3-bis (benzyloxy) -4-fluoro-4-((methoxyimino) methyl) butan-2-ol in 4.0 mL of acetonitrile / 2.0 mL of tetrahydrofuran To the mixture, 1.6 g of 4-toluenesulfonyl chloride and 1.14 mL of N-methylimidazole were added at 10 ° C. or lower, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 4 hours. 50 mL of ethyl acetate and 50 mL of 1N hydrochloric acid were added to the reaction mixture, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed successively with 1N aqueous hydrochloric acid, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/3) to give (2S, 3R, 4S) -1,3-bis (benzyloxy) -4-fluoro- 2.6 g of 5- (methoxyimino) pentan-2-yl 4-methylbenzenesulfonate was obtained.
As a result of measuring ¹ H-NMR, it was an about 87:13 oxime isomer mixture.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
２．３３（０．１３Ｈ，ｓ）、２．３５（０．８７Ｈ，ｓ）、３．６２－３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．８１（０．１３Ｈ，ｓ）、３．８５（０．８７Ｈ，ｓ）、４．０７－４．２３（２Ｈ，ｍ）、４．３２－４．４４（２Ｈ，ｍ）、４．５２－４．６５（２Ｈ，ｍ）、４．７０－４．７９（１Ｈ，ｍ）、４，９８（０．８７Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４５．７，７．４，４．９Ｈｚ）、５．６１（０．１３Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，５．８，４７．０Ｈｚ）、６．８１（０．１３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，９，６Ｈｚ）、７．１２－７．３６（１２Ｈ，ｍ）、７．３７（０．８７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，７．３Ｈｚ）、７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
2.33 (0.13H, s), 2.35 (0.87H, s), 3.62-3.75 (2H, m), 3.81 (0.13H, s), 3.85 ( 0.87H, s), 4.07-4.23 (2H, m), 4.32-4.44 (2H, m), 4.52-4.65 (2H, m), 4.70- 4.79 (1H, m), 4,98 (0.87H, ddd, J = 45.7, 7.4, 4.9 Hz), 5.61 (0.13H, ddd, J = 3.0, 5.8, 47.0 Hz), 6.81 (0.13 H, dd, J = 5.8, 9, 6 Hz), 7.12-7.36 (12 H, m), 7.37 (0.87 H) , Dd, J = 6.1, 7.3 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.3 Hz)

　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－１，３－ビス（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－５－（メトキシイミノ）ペンタン－２－イル　４－メチルベンゼンスルホナート２．５ｇのアセトン５０ｍＬ溶液にホルマリン３０ｍＬおよび２Ｎ塩酸水１．１ｍＬを加え、２５℃で１時間攪拌後、一晩静置した。酢酸エチル２００ｍＬおよび炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を水（２回）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２→１／１）で精製することにより無色油状の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３，５－ビス（ベンジルオキシ）－２－フルオロ－４－［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］ペンタナール１．３ｇを得た。 (2S, 3R, 4S) -1,3-bis (benzyloxy) -4-fluoro-5- (methoxyimino) pentan-2-yl 4-methylbenzenesulfonate 2.5 g in acetone 50 mL solution in formalin 30 mL and 1.1 mL of 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour, and then allowed to stand overnight. 200 mL of ethyl acetate and 200 mL of aqueous sodium bicarbonate were added, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed with water (twice) and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/2 → 1/1) to give a colorless oily (2S, 3R, 4S) -3,5- 1.3 g of bis (benzyloxy) -2-fluoro-4-[(4-methylbenzenesulfonyl) oxy] pentanal was obtained.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
２．３５（３Ｈ，ｓ）、３．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．９５，４．７，１１．１Ｈｚ）、３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．１Ｈｚ）、４．２０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，５．８，２０．７Ｈｚ）、４．３７（２Ｈ，ｓ）、４．５４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２８．１Ｈｚ）、４．８３－５．０１（２Ｈ，ｍ）、７．１５－７．３５（１２Ｈ，ｍ）、７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、９．６０（１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
2.35 (3H, s), 3.64 (1H, ddd, J = 0.95, 4.7, 11.1 Hz), 3.73 (1H, dd, J = 4.6, 11.1 Hz) 4.20 (1H, ddd, J = 2.9, 5.8, 20.7 Hz), 4.37 (2H, s), 4.54 (2H, dd, J = 11.4, 28.1 Hz) ), 4.83-5.01 (2H, m), 7.15-7.35 (12H, m), 7.72 (2H, d, J = 8.3 Hz), 9.60 (1H, J) = 7.8Hz)

実施例４
〔Ａ〕（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ジメトキシ－５－（メトキシメチル）チオラン－２－オールとそのアルコキシ体の合成 Example 4
[A] Synthesis of (3R, 4R, 5S) -3,4-dimethoxy-5- (methoxymethyl) thiolan-2-ol and its alkoxy form

　以下のようにして、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－１，３，４－トリメトキシ－５－オキソペンタン－２－イル　４－メチルベンゼンスルホナートを１５％硫化水素ナトリウム水溶液と反応させることにより合成した。 Synthesis was performed by reacting (2R, 3R, 4R) -1,3,4-trimethoxy-5-oxopentan-2-yl 4-methylbenzenesulfonate with a 15% aqueous sodium hydrogen sulfide solution as follows. .

　（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－１，３，４－トリメトキシ－５－オキソペンタン－２－イル　４－メチルベンゼンスルホナート１．８５ｇのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５３．４ｍＬ溶液に、１０℃以下で、１５％硫化水素ナトリウム水溶液２．４ｍＬを滴下し、２５℃で１．５時間攪拌した。反応混合物にジクロロメタン２００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液２００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ジメトキシ－５－（メトキシメチル）チオラン－２－オールの粗体０．８７ｇを得た。
　この粗体０．５４ｇのジクロロメタン５４ｍＬ溶液に２５℃でピリジン１．０ｍＬ、無水酢酸１．２ｍＬおよび４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン６７ｍｇを加え、室温にて３０分間攪拌後、一晩静置した。反応液に０．５Ｎ塩酸水５０ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（４回）および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製することにより、淡黄色油状の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ジメトキシ－５－（メトキシメチル）チオラン－２－イル　アセテート　０．５０ｇを得た。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、約５０：５０のアノマー混合物であった。 (2R, 3R, 4R) -1,3,4-Trimethoxy-5-oxopentan-2-yl 4-methylbenzenesulfonate 1.85 g of N, N-dimethylformamide in 53.4 mL solution at 10 ° C. or lower Then, 2.4 mL of a 15% aqueous sodium hydrogen sulfide solution was added dropwise, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 1.5 hours. To the reaction mixture, 200 mL of dichloromethane and 200 mL of a saturated aqueous sodium chloride solution were added, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed three times with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and once with a saturated aqueous sodium chloride solution, then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give (3R, 4R, 5S) -3,4 -0.87 g of a crude product of -dimethoxy-5- (methoxymethyl) thiolan-2-ol was obtained.
To a solution of 0.54 g of this crude product in 54 mL of dichloromethane was added 1.0 mL of pyridine, 1.2 mL of acetic anhydride and 67 mg of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine at 25 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then overnight. Left to stand. To the reaction solution, 50 mL of 0.5N hydrochloric acid was added, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution (4 times) and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/3) to give (3R, 4R, 5S) -3,4-dimethoxy of pale yellow oil. 0.50 g of -5- (methoxymethyl) thiolan-2-yl acetate was obtained.
As a result of measuring ¹ H-NMR, an anomeric mixture of about 50:50 was obtained.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
２．１０（１．５Ｈ，ｓ）、２．１３（１．５Ｈ，ｓ）、３．２７－３．３３（０．５Ｈ，ｍ）、３．３６（１．５Ｈ，ｓ）、３．３７－３．４９（１Ｈ，ｍ）、３．３９（１．５Ｈ，ｓ）、３．４２（１．５Ｈ，ｓ）、３．４６（１．５Ｈ，ｓ）、３．４７（１．５Ｈ，ｓ）、３．５３（１．５Ｈ，ｓ）、３．６２－３．７８（２．５Ｈ，ｍ）、３．８８（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．７Ｈｚ）、４．００（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．６Ｈｚ）、５．９５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．１１（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
2.10 (1.5 H, s), 2.13 (1.5 H, s), 3.27-3.33 (0.5 H, m), 3.36 (1.5 H, s), 3. 37-3.49 (1H, m), 3.39 (1.5 H, s), 3.42 (1.5 H, s), 3.46 (1.5 H, s), 3.47 (1. 5H, s), 3.53 (1.5H, s), 3.62-3.78 (2.5H, m), 3.88 (0.5H, dd, J = 4.2, 8.7 Hz) ), 4.00 (0.5H, dd, J = 2.7, 4.6 Hz), 5.95 (0.5H, d, J = 2.6 Hz), 6.11 (0.5H, d, J = 4.2Hz)

〔Ｂ〕原料の合成
　なお、原料である上記（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－１，３，４－トリメトキシ－５－オキソペンタン－２－イル　４－メチルベンゼンスルホナートは、以下のようにして複数の工程で合成した。 [B] Synthesis of raw material The above-mentioned (2R, 3R, 4R) -1,3,4-trimethoxy-5-oxopentan-2-yl 4-methylbenzenesulfonate, which is a raw material, is prepared in the following manner. The process was synthesized.

　まず、出発原料である（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジメトキシ－５－（メトキシメチル）オキソラン－２－オールは、下記ルートにて、文献既知の条件またはそれと類似の条件により合成した。 First, (3R, 4S, 5R) -3,4-dimethoxy-5- (methoxymethyl) oxolan-2-ol, which is a starting material, was synthesized by the following route under conditions known in the literature or similar conditions. .

　ここで、上記第一反応は、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２，５７，ｐ．５８９９－５９０７に、第二反応は、例えば、Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１０，１１，ｐ．２４１５－２４２１に、第三反応は、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９４，５０，ｐ．５３６１－５３６８に記載されている。 Here, the first reaction is performed by, for example, Journal of Organic Chemistry, 1992, 57, p. 5899-5907, the second reaction is described, for example, in Biomacromolecules, 2010, 11, p. In 2415-2421, the third reaction is described in, for example, Tetrahedron, 1994, 50, p. 5361-5368.

　（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジメトキシ－５－（メトキシメチル）オキソラン－２－オール１．４２ｇのメタノール２４ｍＬ溶液にピリジン３．８ｍＬ、ｐ－トルエンスルホン酸・１水和物１．９ｇおよびＯ－ベンジルヒドロキシルアミン１．５５ｇを２５℃で加え、２５℃で１時間攪拌した。メタノール約１５ｍＬを減圧留去した後、反応混合物に酢酸エチル２００ｍＬおよび水２００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液（２回）、１Ｎ塩酸水（２回）、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、淡黄色油状の（ベンジルオキシ）（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２，３，５－トリメトキシ－４－ヒドロキシペンチリデン）アミンの粗体１．７９ｇを得た。この粗体はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、約８３：１７のオキシム異性体混合物であった。 (3R, 4S, 5R) -3,4-Dimethoxy-5- (methoxymethyl) oxolan-2-ol 1.42 g of methanol in 24 mL solution of pyridine 3.8 mL, p-toluenesulfonic acid monohydrate 9 g and 1.55 g of O-benzylhydroxylamine were added at 25 ° C., and the mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour. About 15 mL of methanol was distilled off under reduced pressure, 200 mL of ethyl acetate and 200 mL of water were added to the reaction mixture, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed successively with 10% aqueous sodium chloride solution (twice), 1N aqueous hydrochloric acid (twice), aqueous sodium bicarbonate and saturated aqueous sodium chloride, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.79 g of a crude product of (benzyloxy) ((2S, 3S, 4R) -2,3,5-trimethoxy-4-hydroxypentylidene) amine as a pale yellow oil. This crude product was used in the next step without further purification.
As a result of measuring ¹ H-NMR, it was an oxime isomer mixture of about 83:17.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
２．５２（０．８３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、２．７４（０．１７Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、３．３１（２．４９Ｈ，ｓ）、３．３４－３．４９（４．５３Ｈ，ｍ）、３．３７（２．４９Ｈ）、３．５０（２．４９Ｈ，ｓ）、３．９０－３．９６（１Ｈ，ｍ）、３．９９（０．８３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．９Ｈｚ）、４．６６（０．１７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，６．３Ｈｚ）、５．１３－５．１５（２Ｈ，ｍ）、６．８７（０．１７Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．２８－７．３７（５Ｈ，ｍ）、７．４７（０．８３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
2.52 (0.83H, d, J = 5.3 Hz), 2.74 (0.17H, d, J = 2.7 Hz), 3.31 (2.49 H, s), 3.34-3 .49 (4.53H, m), 3.37 (2.49H), 3.50 (2.49H, s), 3.90-3.96 (1H, m), 3.99 (0.83H) , Dd, J = 5.0, 7.9 Hz), 4.66 (0.17H, dd, J = 4.0, 6.3 Hz), 5.13-5.15 (2H, m), 6. 87 (0.17H, d, J = 6.3 Hz), 7.28-7.37 (5H, m), 7.47 (0.83H, d, J = 8.0 Hz)

　（ベンジルオキシ）（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２，３，５－トリメトキシ－４－ヒドロキシペンチリデン）アミンの粗体１．８ｇのアセトニル１１ｍＬ溶液に、５℃で４－メチルベンゼンスルホニルクロリド２．３ｇおよびＮ－メチルイミダゾール２．３ｍＬを滴下し、２５℃で３０分攪拌した後、一晩静置した。反応混合物に酢酸エチル２００ｍＬおよび水２００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液（２回）、１Ｎ塩酸水、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３→１／２）で精製することにより、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－１，３，４－トリメトキシ－５－（（ベンジルオキシ）イミノ）ペンタン－２－イル　４－メチルベンゼンスルホナートの２種類の異性体を、それぞれ２．３ｇ（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２におけるＴＬＣのＲｆ＝０．５４の成分）および０．４７ｇ（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２におけるＴＬＣのＲｆ＝０．４４の成分）得た。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、それぞれの成分は単一の異性体であった。 To a solution of 1.8 g of crude (benzyloxy) ((2S, 3S, 4R) -2,3,5-trimethoxy-4-hydroxypentylidene) amine in 11 mL of acetonyl, 4-methylbenzenesulfonyl chloride 2 at 5 ° C. .3 g and N-methylimidazole 2.3 mL were added dropwise, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 30 minutes, and then allowed to stand overnight. 200 mL of ethyl acetate and 200 mL of water were added to the reaction mixture, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed successively with 10% aqueous sodium chloride solution (twice), 1N aqueous hydrochloric acid, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. By purifying the obtained residue by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/3 → 1/2), (2R, 3R, 4S) -1,3,4-trimethoxy-5- Each of the two isomers of ((benzyloxy) imino) pentan-2-yl 4-methylbenzenesulfonate was 2.3 g (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/2 TLC Rf = 0.54). Component) and 0.47 g (developing solvent: component of TLC Rf = 0.44 in ethyl acetate / hexane = 1/2).
As a result of measuring ¹ H-NMR, each component was a single isomer.

Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）＝０．５４の成分
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
２．４２（３Ｈ，ｓ）、３．２１（３Ｈ，ｓ）、３．２３（３Ｈ，ｓ）、３．２７（３Ｈ，ｓ）、３．４５－３．５３（２Ｈ，ｍ）、３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１１．６Ｈｚ）、３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，７．７Ｈｚ）、４．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，４．２，７．０Ｈｚ）、５．１２（２Ｈ，ｓ）、７．２６－７．３６（７Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ） Component of Rf (ethyl acetate / hexane = 1/2) = 0.54
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
2.42 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.45-3.53 (2H, m), 3 .69 (1H, dd, J = 3.2, 11.6 Hz), 3.85 (1H, dd, J = 3.2, 7.7 Hz), 4.86 (1H, ddd, J = 3.0) , 4.2, 7.0 Hz), 5.12 (2H, s), 7.26-7.36 (7H, m), 7.40 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.82. (2H, d, J = 8.4Hz)

Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）＝０．４４の成分
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
２．４２（３Ｈ，ｓ）、３．０８（３Ｈ，ｓ）、３．２４（３Ｈ，ｓ）、３．２８（３Ｈ，ｓ）、３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，１１．８Ｈｚ）、３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．８Ｈｚ）、３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．６Ｈｚ）、４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，５．５Ｈｚ）、４．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，４．２，７．４Ｈｚ）、５．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．２６－７．３６（７Ｈ，ｍ）、７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ） Component of Rf (ethyl acetate / hexane = 1/2) = 0.44
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
2.42 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 4.1) 11.8 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 2.7, 11.8 Hz), 3.75 (1H, dd, J = 2.2, 7.6 Hz), 4.55 (1H, dd) , J = 2.2, 5.5 Hz), 4.84 (1H, ddd, J = 3.0, 4.2, 7.4 Hz), 5.13 (2H, d, J = 2.1 Hz), 6.84 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.26-7.36 (7H, m), 7.81 (2H, d, J = 8.3 Hz)

　（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－１，３，４－トリメトキシ－５－（（ベンジルオキシ）イミノ）ペンタン－２－イル　４－メチルベンゼンスルホナートの２種類の異性体混合物２．４９ｇのアセトン４４ｍＬ溶液に３７％ホルマリン水溶液２７．６ｍＬおよび２Ｎ塩酸水１．３８ｍＬを加え、２５℃で１時間攪拌後、１晩静置した。アセトン約２５ｍＬを減圧留去した後、ジクロロメタン２００ｍＬおよび炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を水（２回）および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２→１／１）で精製することにより、淡橙色油状の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－１，３，４－トリメトキシ－５－オキソペンタン－２－イル　４－メチルベンゼンスルホナート　１．８５ｇを得た。 (2R, 3R, 4S) -1,3,4-trimethoxy-5-((benzyloxy) imino) pentan-2-yl 4-methylbenzenesulfonate 2.49 g of acetone in 44 mL solution Were added with 27.6 mL of 37% formalin aqueous solution and 1.38 mL of 2N aqueous hydrochloric acid, stirred at 25 ° C. for 1 hour, and allowed to stand overnight. After distilling off about 25 mL of acetone under reduced pressure, 200 mL of dichloromethane and 200 mL of aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed successively with water (twice) and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue is purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/2 → 1/1) to give (2R, 3R, 4R) -1,3,4- 1.85 g of trimethoxy-5-oxopentan-2-yl 4-methylbenzenesulfonate was obtained.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
２．４４（３Ｈ，ｓ）、３．１９（３Ｈ，ｓ）、３．２７（３Ｈ，ｓ）、３．４８（３Ｈ，ｓ）、３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１１．７Ｈｚ）、３．６９－３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，６．９Ｈｚ）、４．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，４．２，７．１Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、９．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
2.44 (3H, s), 3.19 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J = 4.5, 11.7 Hz), 3.69-3.75 (2 H, m), 3.88 (1 H, dd, J = 3.0, 6.9 Hz), 4.87 (1 H, ddd, J = 3.1) , 4.2, 7.1 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.2 Hz), 9.76 (1H, d, J = 0.9Hz)

実施例５
〔Ａ〕（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ジプロポキシ－５－（プロポキシメチル）チオラン－２－オールとそのアルコキシ体の合成 Example 5
[A] Synthesis of (3R, 4R, 5S) -3,4-dipropoxy-5- (propoxymethyl) thiolan-2-ol and its alkoxy form

　以下のようにして、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－１，３，４－トリプロポキシ－５－オキソペンタン－２－イル　メタンスルホナートを１５％硫化水素ナトリウム水溶液と反応させることにより合成した。 The synthesis was performed by reacting (2R, 3R, 4R) -1,3,4-tripropoxy-5-oxopentan-2-yl methanesulfonate with a 15% aqueous sodium hydrogen sulfide solution as follows.

　（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－１，３，４－トリプロポキシ－５－オキソペンタン－２－イル　メタンスルホナート５．７ｇのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１５９ｍＬ溶液に、１０℃以下で、１５％硫化水素ナトリウム水溶液７．２ｍＬを滴下し、２５℃で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル３００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液３００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５→１／４）で精製することにより、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ジプロポキシ－５－（プロポキシメチル）チオラン－２－オールの２種類の異性体を、それぞれ１．８ｇ（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５におけるＴＬＣのＲｆ＝０．４８の成分）および２．１ｇ（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５におけるＴＬＣのＲｆ＝０．３４の成分）得た。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、それぞれの成分は単一の異性体であった。 (2R, 3R, 4R) -1,3,4-Tripropoxy-5-oxopentan-2-yl methanesulfonate 5.7 g of N, N-dimethylformamide in 159 mL solution at 10 ° C. or less, 15% sulfurization 7.2 mL of aqueous sodium hydride solution was added dropwise and stirred at 25 ° C. for 1 hour. To the reaction mixture, 300 mL of ethyl acetate and 300 mL of a saturated aqueous sodium chloride solution were added, and the aqueous layer was removed. The organic layer was sequentially washed three times with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and once with a saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/5 → 1/4) to give (3R, 4R, 5S) -3,4-dipropoxy. 1. 2-g of two isomers of -5- (propoxymethyl) thiolan-2-ol (developing solvent: component of TLC Rf = 0.48 in ethyl acetate / hexane = 1/5) and 2. 1 g (developing solvent: component of TLC Rf = 0.34 in ethyl acetate / hexane = 1/5) was obtained.
As a result of measuring ¹ H-NMR, each component was a single isomer.

Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）＝０．４８の成分
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．９２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．５２－１．６５（６Ｈ，ｍ）、３．３０－３．４０（２Ｈ，ｍ）、３．４２－３．６２（７Ｈ，ｍ）、３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，９．７Ｈｚ）、４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、５．３４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．１，１２．２Ｈｚ） Component of Rf (ethyl acetate / hexane = 1/5) = 0.48
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.92 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.52-1.65 (6H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.42-3.62 (7H, m), 3.82 (1H, dd, J = 6.1, 9.7 Hz), 4.11 (2H, d, J = 9. 3Hz), 5.34 (1H, td, J = 1.1, 12.2 Hz)

Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）＝０．３４の成分
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
０．８８－０．９７（９Ｈ，ｍ）、１．５３－１．７１（６Ｈ，ｍ）、３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，９．４Ｈｚ）、３．４３－３．６６（９Ｈ，ｍ）、３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．０Ｈｚ）、３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．０Ｈｚ）、５．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ） Component of Rf (ethyl acetate / hexane = 1/5) = 0.34
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
0.88-0.97 (9H, m), 1.53-1.71 (6H, m), 3.36 (1H, dd, J = 4.7, 9.4 Hz), 3.43-3 .66 (9H, m), 3.86 (1H, dd, J = 4.0, 7.0 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 4.7, 7.0 Hz), 5.19 ( 1H, dd, J = 4.0, 8.0 Hz)

　（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ジプロポキシ－５－（プロポキシメチル）チオラン－２－オール（Ｒｆ＝０．４８の成分）１．８ｇの酢酸エチル３５ｍＬ溶液に、２５℃でピリジン２．４ｍＬ、無水酢酸２．９ｍＬおよび４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン０．１６ｇを加え、室温にて３０分間攪拌後、一晩静置した。反応液に０．５Ｎ塩酸水１００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（４回）および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）で精製することにより、淡黄色油状の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ジプロポキシ－５－（プロポキシメチル）チオラン－２－イル　アセテート　１．７ｇを得た。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、ほぼ単一のアノマーであった。 To a solution of 1.8 g of (3R, 4R, 5S) -3,4-dipropoxy-5- (propoxymethyl) thiolan-2-ol (component of Rf = 0.48) in 35 mL of ethyl acetate at 25 ° C. 4 mL, 2.9 mL of acetic anhydride and 0.16 g of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and allowed to stand overnight. To the reaction solution, 100 mL of 0.5N hydrochloric acid was added, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution (4 times) and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/5) to give (3R, 4R, 5S) -3,4-dipropoxy as a pale yellow oil. 1.7 g of -5- (propoxymethyl) thiolan-2-yl acetate was obtained.
As a result of measuring ¹ H-NMR, it was almost a single anomer.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
０．８８－０．９５（９Ｈ，ｍ）、１．５１－１．６５（６Ｈ，ｍ）、２．０８（３Ｈ，ｓ）、３．３６－３．８１（１０Ｈ，ｍ）、４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，５．３Ｈｚ）、５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
0.88-0.95 (9H, m), 1.51-1.65 (6H, m), 2.08 (3H, s), 3.36-3.81 (10H, m), 4. 06 (1H, dd, J = 3.0, 5.3 Hz), 5.89 (1H, d, J = 3.0 Hz)

　（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ジプロポキシ－５－（プロポキシメチル）チオラン－２－オール（Ｒｆ＝０．３４の成分）２．１ｇの酢酸エチル４２ｍＬ溶液に、２５℃でピリジン２．９ｍＬ、無水酢酸３．４ｍＬおよび４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン０．１９ｇを加え、室温にて３０分間攪拌後、一晩静置した。反応液に０．５Ｎ塩酸水１００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（４回）および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）で精製することにより、淡黄色油状の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ジプロポキシ－５－（プロポキシメチル）チオラン－２－イル　アセテート　１．８ｇを得た。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、ほぼ単一のアノマーであった。 (3R, 4R, 5S) -3,4-dipropoxy-5- (propoxymethyl) thiolan-2-ol (component of Rf = 0.34) 2.1 g of ethyl acetate in 42 mL solution at 25 ° C. 9 mL, acetic anhydride (3.4 mL) and 4- (N, N-dimethylamino) pyridine (0.19 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and allowed to stand overnight. To the reaction solution, 100 mL of 0.5N hydrochloric acid was added, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution (4 times) and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/4) to give a pale yellow oily (3R, 4R, 5S) -3,4-dipropoxy. 1.8 g of -5- (propoxymethyl) thiolan-2-yl acetate was obtained.
As a result of measuring ¹ H-NMR, it was almost a single anomer.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
０．８９－０．９５（９Ｈ，ｍ）、１．５１－１．６４（６Ｈ，ｍ）、２．１１（３Ｈ，ｓ）、３．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．５，７．３Ｈｚ）、３．３９－３．７５（８Ｈ，ｍ）、３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，９．０Ｈｚ）、３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，９．０Ｈｚ）、６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
0.89-0.95 (9H, m), 1.51-1.64 (6H, m), 2.11 (3H, s), 3.30 (1H, dt, J = 5.5, 7 .3 Hz), 3.39-3.75 (8 H, m), 3.84 (1 H, dd, J = 7.0, 9.0 Hz), 3.93 (1 H, dd, J = 4.2) 9.0 Hz), 6.09 (1H, d, J = 4.2 Hz)

　（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ジプロポキシ－５－（プロポキシメチル）チオラン－２－イル　アセテート０．３３ｇのメタノール３．３ｍＬ溶液に、５℃でアセチルクロリド０．１４ｍＬを滴下し、２５℃で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル１０ｍＬおよび炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）で精製することにより、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ジプロポキシ－５－（プロポキシメチル）－２－メトキシチオランの２種類の異性体を、それぞれ０．１１ｇ（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５におけるＴＬＣのＲｆ＝０．６８の成分）および０．１６ｇ（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３におけるＴＬＣのＲｆ＝０．５９の成分）得た。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、それぞれの成分は単一の異性体であった。 To a solution of 0.33 g of (3R, 4R, 5S) -3,4-dipropoxy-5- (propoxymethyl) thiolan-2-yl acetate in 3.3 mL of methanol was added dropwise 0.14 mL of acetyl chloride at 5 ° C. Stir for 2 hours at ° C. To the reaction solution, 10 mL of ethyl acetate and 10 mL of aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/10) to give (3R, 4R, 5S) -3,4-dipropoxy-5- (propoxy). 0.12 g (developing solvent: component of TLC Rf = 0.68 in ethyl acetate / hexane = 1/5) and 0.16 g (developing solvent) of the two isomers of methyl) -2-methoxythiolane : TLC Rf = 0.59 component in ethyl acetate / hexane = 1/3).
As a result of measuring ¹ H-NMR, each component was a single isomer.

Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）＝０．６８の成分
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．５２－１．６７（６Ｈ，ｍ）、３．３２（３Ｈ，ｓ）、３．３６－３．７６（１０Ｈ，ｍ）、３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，６．０Ｈｚ）、４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ） Component of Rf (ethyl acetate / hexane = 1/5) = 0.68
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.52-1 .67 (6H, m), 3.32 (3H, s), 3.36-3.76 (10H, m), 3.92 (1H, dd, J = 3.3, 6.0 Hz), 4 .85 (1H, d, J = 3.3 Hz)

Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）＝０．５９の成分
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
０．８７－０．９６（９Ｈ，ｍ）、１．５２－１．７１（６Ｈ，ｍ）、３．２３－３．３２（１Ｈ，ｍ）、３．３４－３．５８（４Ｈ，ｍ）、３．３７（３Ｈ，ｓ）、３．５４－３．７２（４Ｈ，ｍ）、３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．５Ｈｚ）、３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，８．５Ｈｚ）、４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ） Component of Rf (ethyl acetate / hexane = 1/5) = 0.59
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
0.87-0.96 (9H, m), 1.52-1.71 (6H, m), 3.23-3.32 (1H, m), 3.34-3.58 (4H, m) ), 3.37 (3H, s), 3.54-3.72 (4H, m), 3.89 (1H, dd, J = 5.7, 8.5 Hz), 3.94 (1H, dd) , J = 3.7, 8.5 Hz), 4.78 (1H, d, J = 3.6 Hz)

〔Ｂ〕原料の合成
　なお、原料である上記（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－１，３，４－トリプロポキシ－５－オキソペンタン－２－イル　メタンスルホナートは、以下のようにして複数の工程で合成した。 [B] Synthesis of raw material The above-mentioned (2R, 3R, 4R) -1,3,4-tripropoxy-5-oxopentan-2-yl methanesulfonate, which is the raw material, has a plurality of steps as follows. Was synthesized.

　まず、出発原料である（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジプロポキシ－５－（プロポキシメチル）オキソラン－２－オールは、実施例４に記載のルートと同様、文献既知の条件またはそれと類似の条件により合成した。 First, (3R, 4S, 5R) -3,4-dipropoxy-5- (propoxymethyl) oxolan-2-ol, which is a starting material, is similar to conditions known in the literature or similar to the route described in Example 4. It was synthesized under the conditions of

　（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジプロポキシ－５－（プロポキシメチル）オキソラン－２－オール５．２ｇのメタノール６３ｍＬ溶液に、ピリジン９．９ｍＬ、ｐ－トルエンスルホン酸・１水和物４．９ｇおよびＯ－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩２．８ｇを２５℃で加え、２５℃で１時間攪拌した。メタノール約４０ｍＬを減圧留去した後、反応混合物に酢酸エチル２００ｍＬおよび水２００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液（２回）、１Ｎ塩酸水（２回）、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、淡黄色油状のメトキシ（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２，３，５－トリプロポキシ－４－ヒドロキシペンチリデン）アミンの粗体５．６ｇを得た。この粗体はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、約７７：２３のオキシム異性体混合物であった。 (3R, 4S, 5R) -3,4-dipropoxy-5- (propoxymethyl) oxolan-2-ol In a solution of 5.2 g of methanol in 63 mL of methanol, 9.9 mL of pyridine, p-toluenesulfonic acid monohydrate 4 9.9 g and O-methylhydroxylamine hydrochloride 2.8 g were added at 25 ° C. and stirred at 25 ° C. for 1 hour. After about 40 mL of methanol was distilled off under reduced pressure, 200 mL of ethyl acetate and 200 mL of water were added to the reaction mixture, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed successively with 10% aqueous sodium chloride solution (twice), 1N aqueous hydrochloric acid (twice), aqueous sodium bicarbonate and saturated aqueous sodium chloride, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 5.6 g of a crude product of light yellow oily methoxy ((2S, 3S, 4R) -2,3,5-tripropoxy-4-hydroxypentylidene) amine. This crude product was used in the next step without further purification.
As a result of measuring ¹ H-NMR, it was an oxime isomer mixture of about 77:23.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．９２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．５１－１．６８（６Ｈ，ｍ）、２．３０（１Ｈ，ｂｓ）、３．２８－３．７３（９Ｈ，ｍ）、３．８７（２．３１Ｈ，ｓ）、３．８９（０．６９Ｈ，ｓ）、３．８９－３．９７（１Ｈ，ｍ）、４．０６（０．７７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．０Ｈｚ）、４．７２（０．２３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，６．５Ｈｚ）、６．８０（０．２３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．３８（０．７７Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.92 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.51-1.68 (6H, m), 2.30 (1H, bs) ), 3.28-3.73 (9H, m), 3.87 (2.31H, s), 3.89 (0.69H, s), 3.89-3.97 (1H, m), 4.06 (0.77H, dd, J = 5.6, 8.0 Hz), 4.72 (0.23H, dd, J = 4.8, 6.5 Hz), 6.80 (0.23H, d, J = 6.5 Hz), 7.38 (0.77 H, d, J = 8.1 Hz)

　メトキシ（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２，３，５－トリプロポキシ－４－ヒドロキシペンチリデン）アミンの粗体５．６ｇの酢酸エチル９２ｍＬ溶液に、５℃でメタンスルホニルクロリド２．２ｍＬおよびトリエチルアミン４．２ｍＬを滴下し、２５℃で１．５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル１００ｍＬおよび水２００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液（２回）、１Ｎ塩酸水、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、淡黄色油状の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－１，３，４－トリプロポキシ－５－（メトキシイミノ）ペンタン－２－イル　メタンスルホナートの粗体７．０ｇを得た。この粗体はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、約８５：１５のオキシム異性体混合物であった。 To a solution of 5.6 g of crude methoxy ((2S, 3S, 4R) -2,3,5-tripropoxy-4-hydroxypentylidene) amine in 92 mL of ethyl acetate, 2.2 mL of methanesulfonyl chloride and triethylamine at 5 ° C. 4.2 mL was dripped and it stirred at 25 degreeC for 1.5 hours. To the reaction mixture, 100 mL of ethyl acetate and 200 mL of water were added, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed successively with 10% aqueous sodium chloride solution (twice), 1N aqueous hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate and saturated aqueous sodium chloride, and dried over anhydrous sodium sulfate. By distilling off the solvent under reduced pressure, 7.0 g of a crude product of (2R, 3R, 4S) -1,3,4-tripropoxy-5- (methoxyimino) pentan-2-yl methanesulfonate as a pale yellow oil Got. This crude product was used in the next step without further purification.
As a result of measuring ¹ H-NMR, it was an about 85:15 oxime isomer mixture.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
０．８７－０．９６（９Ｈ，ｍ）、１．５３－１．６６（６Ｈ，ｍ）、１．４９－１．６０（６Ｈ，ｍ）、３．０９（０．４５Ｈ，ｓ）、３．１１（２．５５Ｈ，ｓ）、３．２１－３．８３（１０Ｈ，ｍ）、３．８８（２．５５Ｈ，ｓ）、３．９０（０．４５Ｈ，ｓ）、４．０２（０．８５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，７．８Ｈｚ）、４．６５（０．１５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．７Ｈｚ）、４．８３－４．９１（１Ｈ，ｍ）、６．８３（０．１５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３８（０．８５Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
0.87-0.96 (9H, m), 1.53-1.66 (6H, m), 1.49-1.60 (6H, m), 3.09 (0.45H, s), 3.11 (2.55H, s), 3.21-3.83 (10H, m), 3.88 (2.55H, s), 3.90 (0.45H, s), 4.02 ( 0.85H, dd, J = 4.2, 7.8 Hz), 4.65 (0.15H, dd, J = 2.7, 5.7 Hz), 4.83-4.91 (1H, m) 6.83 (0.15H, d, J = 5.7 Hz), 7.38 (0.85H, d, J = 7.8 Hz)

　（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－１，３，４－トリプロポキシ－５－（メトキシイミノ）ペンタン－２－イル　メタンスルホナートの粗体７．０ｇのアセトン１３８ｍＬ溶液に、３７％ホルマリン水溶液９２ｍＬおよび２Ｎ塩酸水４．６ｍＬを加え、２５℃で５時間攪拌後、１晩静置した。アセトン約８０ｍＬを減圧留去した後、酢酸エチル２００ｍＬおよび炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を水（２回）および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５→１／２）で精製することにより、淡橙色油状の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－１，３，４－トリプロポキシ－５－オキソペンタン－２－イル　メタンスルホナート　６．０ｇを得た。 (2R, 3R, 4S) -1,3,4-Tripropoxy-5- (methoxyimino) pentan-2-yl methanesulfonate crude 7.0 g in acetone 138 mL solution, 37% formalin aqueous solution 92 mL and 2N 4.6 mL of aqueous hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 5 hours and then allowed to stand overnight. After about 80 mL of acetone was distilled off under reduced pressure, 200 mL of ethyl acetate and 200 mL of an aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed successively with water (twice) and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/5 → 1/2) to give (2R, 3R, 4R) -1,3,4- 6.0 g of tripropoxy-5-oxopentan-2-yl methanesulfonate was obtained.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．５０－１．７４（６Ｈ，ｍ）、３．０９（３Ｈ，ｓ）、３．３２－３．８３（１０Ｈ，ｍ）、３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，３．８Ｈｚ）、４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，５．８Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．６，６．０Ｈｚ）、９．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
0.88 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.50-1 .74 (6H, m), 3.09 (3H, s), 3.32-3.83 (10H, m), 3.89 (1H, dd, J = 1.0, 3.8 Hz), 4 .02 (1H, dd, J = 3.9, 5.8 Hz), 4.90 (1H, dt, J = 3.6, 6.0 Hz), 9.81 (1H, d, J = 1.1 Hz) )

実施例６
〔Ａ〕（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ジブトキシ－５－（ブトキシメチル）チオラン－２－オールとそのアルコキシ体の合成 Example 6
[A] Synthesis of (3R, 4R, 5S) -3,4-dibutoxy-5- (butoxymethyl) thiolan-2-ol and its alkoxy form

　以下のようにして、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－１，３，４－トリブトキシ－５－オキソペンタン－２－イル　メタンスルホナートを１５％硫化水素ナトリウム水溶液と反応させることにより合成した。 The synthesis was carried out by reacting (2R, 3R, 4R) -1,3,4-tributoxy-5-oxopentan-2-yl methanesulfonate with a 15% aqueous sodium hydrogen sulfide solution as follows.

　（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－１，３，４－トリブトキシ－５－オキソペンタン－２－イル　メタンスルホナート４．６ｇのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１１６ｍＬ溶液に、１０℃以下で、１５％硫化水素ナトリウム水溶液５．５ｍＬを滴下し、２５℃で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル３００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液３００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥することにより（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ジブトキシ－５－（ブトキシメチル）チオラン－２－オールの粗体溶液を得た。
　この粗体溶液に２５℃でピリジン５．７ｍＬ、無水酢酸６．０ｍＬおよび４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン０．３２ｇを加え、室温にて３０分攪拌した後、一晩静置した。反応液に０．５Ｎ塩酸水３００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（４回）および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／８）で精製することにより、淡黄色油状の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ジブトキシ－５－（ブトキシメチル）チオラン－２－イル　アセテート　３．８ｇを得た。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、約５２：４８のアノマー混合物であった。 (2R, 3R, 4R) -1,3,4-Tributoxy-5-oxopentan-2-yl methanesulfonate 4.6% in N, N-dimethylformamide 116 mL solution at 10 ° C. or lower, 15% hydrogen sulfide A sodium aqueous solution (5.5 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour. To the reaction mixture, 300 mL of ethyl acetate and 300 mL of a saturated aqueous sodium chloride solution were added, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed three times with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and once with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate to give (3R, 4R, 5S) -3,4-dibutoxy-5- (butoxymethyl). ) A crude solution of thiolan-2-ol was obtained.
To this crude solution, 5.7 mL of pyridine, 6.0 mL of acetic anhydride and 0.32 g of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine were added at 25 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then allowed to stand overnight. . To the reaction solution, 300 mL of 0.5N hydrochloric acid was added, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution (4 times) and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/8) to give (3R, 4R, 5S) -3,4-dibutoxy as a pale yellow oil. 3.8 g of -5- (butoxymethyl) thiolan-2-yl acetate was obtained.
As a result of measuring ¹ H-NMR, it was an anomeric mixture of about 52:48.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
０．８８－０．９５（９Ｈ，ｍ）、１．３０－１．４６（６Ｈ，ｍ）、１．４９－１．６０（６Ｈ，ｍ）、２．０８（１．５６Ｈ，ｓ）、２．１１（１．４４Ｈ，ｓ）、３．２５－３．３１（０．４８Ｈ，ｍ）、３．３９－３．８５（９．５２Ｈ，ｍ）、３．９２（０．４８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，９．０Ｈｚ）、４．０４（０．５２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，５．３Ｈｚ）、５．８８（０．４８Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．０８（０．５２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
0.88-0.95 (9H, m), 1.30-1.46 (6H, m), 1.49-1.60 (6H, m), 2.08 (1.56H, s), 2.11 (1.44H, s), 3.25-3.31 (0.48H, m), 3.39-3.85 (9.52H, m), 3.92 (0.48H, dd) , J = 4.2, 9.0 Hz), 4.04 (0.52H, dd, J = 3.0, 5.3 Hz), 5.88 (0.48H, d, J = 3.0 Hz), 6.08 (0.52H, d, J = 4.1 Hz)

　（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ジブトキシ－５－（ブトキシメチル）チオラン－２－オールの粗体１．８ｇのメタノール１７ｍＬ溶液に、５℃でアセチルクロリド０．７ｍＬを滴下し、２５℃で３０分間攪拌した後、一晩静置した。反応液に酢酸エチル５０ｍＬおよび炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより約３．７ｇの残留物を得た。この残留物１．５ｇをカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製することにより、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ジブトキシ－５－（ブトキシメチル）－２－メトキシチオランの２種類の異性体を、それぞれ０．２０ｇ（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１５におけるＴＬＣのＲｆ＝０．５９の成分）および０．４２ｇ（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１５におけるＴＬＣのＲｆ＝０．４８の成分）得た。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、それぞれの成分は単一の異性体であった。 0.7 mL of acetyl chloride was added dropwise at 5 ° C. to a solution of 1.8 g of a crude product of 1.8 g of (3R, 4R, 5S) -3,4-dibutoxy-5- (butoxymethyl) thiolan-2-ol at 5 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and then allowed to stand overnight. 50 mL of ethyl acetate and 50 mL of aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the reaction solution, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed sequentially with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain about 3.7 g of a residue. By purifying 1.5 g of this residue by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/1), (3R, 4R, 5S) -3,4-dibutoxy-5- (butoxymethyl)- Two isomers of 2-methoxythiolane, 0.20 g (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/15 TLC Rf = 0.59 component) and 0.42 g (developing solvent: ethyl acetate) / Hexane = 1/15 component of TLC Rf = 0.48).
As a result of measuring ¹ H-NMR, each component was a single isomer.

Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１５）＝０．５９の成分
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
０．９１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３０－１．４１（６Ｈ，ｍ）、１．４９－１．５９（６Ｈ，ｍ）、３．３２（３Ｈ，ｓ）、３．４１－３．７４（１０Ｈ，ｍ）、３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，６．０Ｈｚ）、４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ） Component of Rf (ethyl acetate / hexane = 1/15) = 0.59
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
0.91 (6H, t, J = 7.3 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.41 (6H, m), 1.49-1.59 (6H, m), 3.32 (3H, s), 3.41-3.74 (10H, m), 3.91 (1H, dd, J = 3.3, 6.0 Hz), 4.84 (1H, d, J = 3.3Hz)

Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１５）＝０．４８の成分
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
０．９１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３１－１．４３（６Ｈ，ｍ）、１．４９－１．６４（６Ｈ，ｍ）、３．２１－３．３１（１Ｈ，ｍ）、３．３６（３Ｈ，ｓ）、３．３８－３．５２（４Ｈ，ｍ）、３．５７－３．７５（４Ｈ，ｍ）、３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．６Ｈｚ）、３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．６Ｈｚ）、４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ） Component of Rf (ethyl acetate / hexane = 1/15) = 0.48
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
0.91 (6H, t, J = 7.3 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31-1.43 (6H, m), 1.49-1.64 (6H, m), 3.21-3.31 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.38-3.52 (4H, m), 3.57-3.75 (4H , M), 3.87 (1H, dd, J = 5.7, 8.6 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 3.6, 8.6 Hz), 4.77 (1H, d, J = 3.6Hz)

実施例７
〔Ａ〕（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ビス（ペンチルオキシ）－５－（（ペンチルオキシ）メチル）チオラン－２－オールとそのアルコキシ体の合成 Example 7
[A] Synthesis of (3R, 4R, 5S) -3,4-bis (pentyloxy) -5-((pentyloxy) methyl) thiolan-2-ol and its alkoxy form

　以下のようにして、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－１，３，４－トリス（ペンチルオキシ）－５－オキソペンタン－２－イル　メタンスルホナートを１５％硫化水素ナトリウム水溶液と反応させることにより合成した。 Synthesis by reacting (2R, 3R, 4R) -1,3,4-tris (pentyloxy) -5-oxopentan-2-yl methanesulfonate with 15% aqueous sodium hydrogen sulfide solution as follows: did.

　（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－１，３，４－トリス（ペンチルオキシ）－５－オキソペンタン－２－イル　メタンスルホナート６．６ｇのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１５０ｍＬ溶液に、１０℃以下で、１５％硫化水素ナトリウム水溶液６．７ｍＬを滴下し、２５℃で１．５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル３００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液３００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で３回および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回、順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ビス（ペンチルオキシ）－５－（（ペンチルオキシ）メチル）チオラン－２－オールの粗体５．５ｇを得た。
　この粗体２．８ｇの酢酸エチル３７ｍＬ溶液に、２５℃でピリジン３．０ｍＬ、無水酢酸３．５ｍＬおよび４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン１９２ｍｇを加え、３０分間攪拌した後、室温にて一晩静置した。反応液に酢酸エチル１５０ｍＬおよび０．５Ｎ塩酸水２００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（４回）および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）で精製することにより、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ビス（ペンチルオキシ）－５－（（ペンチルオキシ）メチル）チオラン－２－イル　アセテート　２．３５ｇを得た。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、約５３：４７のアノマー混合物であった。 (2R, 3R, 4R) -1,3,4-Tris (pentyloxy) -5-oxopentan-2-yl methanesulfonate in a solution of N, N-dimethylformamide in 150 mL at 10 ° C. or less, 6.7 mL of 15% aqueous sodium hydrogen sulfide solution was added dropwise, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 1.5 hours. To the reaction mixture, 300 mL of ethyl acetate and 300 mL of a saturated aqueous sodium chloride solution were added, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution three times and a saturated aqueous sodium chloride solution once, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 5.5 g of a crude product of (3R, 4R, 5S) -3,4-bis (pentyloxy) -5-((pentyloxy) methyl) thiolan-2-ol.
To a solution of 2.8 g of this crude product in 37 mL of ethyl acetate, 3.0 mL of pyridine, 3.5 mL of acetic anhydride and 192 mg of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine were added at 25 ° C., stirred for 30 minutes, and then brought to room temperature. Left overnight. 150 mL of ethyl acetate and 200 mL of 0.5N aqueous hydrochloric acid were added to the reaction solution, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution (4 times) and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/10) to give (3R, 4R, 5S) -3,4-bis (pentyloxy) 2.35 g of -5-((pentyloxy) methyl) thiolan-2-yl acetate was obtained.
As a result of measuring ¹ H-NMR, it was an anomeric mixture of about 53:47.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
０．８８－０．９３（９Ｈ，ｍ）、１．２８－１．３８（１２Ｈ，ｍ）、１．５０－１．６１（６Ｈ，ｍ）、２．０８（１．５９Ｈ，ｓ）、２．１１（１．４１Ｈ，ｓ）、３．２５－３．３２（０．５３Ｈ，ｍ）、３．３９－３．８５（９．４７Ｈ，ｍ）、３．９２（０．４７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，９．０Ｈｚ）、４．０４（０．５３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，５．３Ｈｚ）、５．９０（０．５３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．０８（０．４７Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
0.88-0.93 (9H, m), 1.28-1.38 (12H, m), 1.50-1.61 (6H, m), 2.08 (1.59H, s), 2.11 (1.41H, s), 3.25-3.32 (0.53H, m), 3.39-3.85 (9.47H, m), 3.92 (0.47H, dd) , J = 4.2, 9.0 Hz), 4.04 (0.53H, dd, J = 3.1, 5.3 Hz), 5.90 (0.53H, d, J = 3.0 Hz), 6.08 (0.47H, d, J = 4.2 Hz)

　上記で得た（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ビス（ペンチルオキシ）－５－（（ペンチルオキシ）メチル）チオラン－２－オールの粗体２．７ｇのメタノール２４ｍＬ溶液に、５℃でアセチルクロリド１．０ｍＬを滴下し、２５℃で２時間攪拌した後、一晩静置した。反応液に酢酸エチル７０ｍＬおよび炭酸水素ナトリウム水溶液７０ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１５）で精製することにより、淡黄色の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ビス（ペンチルオキシ）－５－（（ペンチルオキシ）メチル）－２－メトキシチオラン２．３ｇを得た。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、約５５：４５のアノマー混合物であった。 To a solution of the crude 2.7 g of (3R, 4R, 5S) -3,4-bis (pentyloxy) -5-((pentyloxy) methyl) thiolan-2-ol obtained above in 24 mL of methanol, Then, 1.0 mL of acetyl chloride was added dropwise, stirred at 25 ° C. for 2 hours, and allowed to stand overnight. To the reaction solution, 70 mL of ethyl acetate and 70 mL of an aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/15) to give pale yellow (3R, 4R, 5S) -3,4- 2.3 g of bis (pentyloxy) -5-((pentyloxy) methyl) -2-methoxythiolane was obtained.
As a result of measuring ¹ H-NMR, it was an anomeric mixture of about 55:45.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
０．８７－０．９６（９Ｈ，ｍ）、１．２６－１．３６（１２Ｈ，ｍ）、１．５２－１．６４（６Ｈ，ｍ）、３．２５（０．５５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．５Ｈｚ），３．３２（１．３５Ｈ，ｓ）、３．３６（１．６５Ｈ，ｓ）、３．４１－３．７４（９Ｈ，ｍ）、３．８５－４．００（１．４５Ｈ，ｍ），４．７７（０．５５Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、４．８４（０．４５Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
0.87-0.96 (9H, m), 1.26-1.36 (12H, m), 1.52-1.64 (6H, m), 3.25 (0.55H, dd, J = 6.4, 13.5 Hz), 3.32 (1.35 H, s), 3.36 (1.65 H, s), 3.41-3.74 (9 H, m), 3.85-4 0.00 (1.45 H, m), 4.77 (0.55 H, d, J = 3.6 Hz), 4.84 (0.45 H, d, J = 3.3 Hz)

実施例８
〔Ａ〕（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジブトキシ－５－（ブトキシメチル）チオラン－２－オールとそのアルコキシ体の合成 Example 8
[A] Synthesis of (3S, 4S, 5R) -3,4-dibutoxy-5- (butoxymethyl) thiolan-2-ol and its alkoxy form

　以下のようにして、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－１，３，４－トリブトキシ－５－オキソペンタン－２－イル　メタンスルホナートを１５％硫化水素ナトリウム水溶液と反応させることにより合成した。 The synthesis was performed by reacting (2S, 3S, 4S) -1,3,4-tributoxy-5-oxopentan-2-yl methanesulfonate with a 15% aqueous sodium hydrogen sulfide solution as follows.

　（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－１，３，４－トリブトキシ－５－オキソペンタン－２－イル　メタンスルホナート９．７ｇのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２４５ｍＬ溶液に、１０℃以下で、１５％硫化水素ナトリウム水溶液１１．０ｍＬを滴下し、２５℃で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル３５０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液３５０ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で３回および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回、順次洗浄した。次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジブトキシ－５－（ブトキシメチル）チオラン－２－オールの粗体８．４ｇを得た。この粗体２．８ｇをカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／９）で精製することにより、ほぼ単一の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジブトキシ－５－（ブトキシメチル）チオラン－２－オールのアノマー異性体１．１ｇを得た。
　この単一のアノマー異性体１．１ｇの酢酸エチル１７ｍＬ溶液に、２５℃でピリジン１．４ｍＬ、無水酢酸１．６ｍＬおよび４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン８７ｍｇを加え、室温にて３時間攪拌した後、一晩静置した。反応液に酢酸エチル５０ｍＬおよび０．５Ｎ塩酸水７０ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（４回）および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／８）で精製することにより、淡黄色油状の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジブトキシ－５－（ブトキシメチル）チオラン－２－イル　アセテート　１．２ｇを得た。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、一部アノマー位の異性化が進行した模様で、約７９：２１のアノマー混合物であった。 (2S, 3S, 4S) -1,3,4-Tributoxy-5-oxopentan-2-yl methanesulfonate 9.7 g of N, N-dimethylformamide in 245 mL solution at 10 ° C. or lower, 15% hydrogen sulfide 11.0 mL of sodium aqueous solution was dripped, and it stirred at 25 degreeC for 1 hour. To the reaction mixture were added 350 mL of ethyl acetate and 350 mL of a saturated aqueous sodium chloride solution, and the aqueous layer was removed. The organic layer was sequentially washed 3 times with an aqueous sodium bicarbonate solution and once with a saturated aqueous sodium chloride solution. Next, it was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 8.4 g of a crude product of (3S, 4S, 5R) -3,4-dibutoxy-5- (butoxymethyl) thiolan-2-ol. It was. By purifying 2.8 g of this crude product by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/9), almost single (3S, 4S, 5R) -3,4-dibutoxy-5- ( 1.1 g of the anomeric isomer of butoxymethyl) thiolan-2-ol was obtained.
To a solution of 1.1 g of this single anomeric isomer in 17 mL of ethyl acetate, 1.4 mL of pyridine, 1.6 mL of acetic anhydride and 87 mg of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine were added at 25 ° C. After stirring for hours, it was allowed to stand overnight. 50 mL of ethyl acetate and 70 mL of 0.5N aqueous hydrochloric acid were added to the reaction solution, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution (4 times) and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/8) to give (3S, 4S, 5R) -3,4-dibutoxy as a pale yellow oil. 1.2 g of -5- (butoxymethyl) thiolan-2-yl acetate was obtained.
As a result of measuring ¹ H-NMR, it was found that the isomerization at the anomeric position partially progressed, and it was an anomeric mixture of about 79:21.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
０．８８－０．９５（９Ｈ，ｍ）、１．３０－１．４６（６Ｈ，ｍ）、１．４９－１．６０（６Ｈ，ｍ）、２．０８（２．３７Ｈ，ｓ）、２．１１（０．６３Ｈ，ｓ）、３．２５－３．３１（０．２１Ｈ，ｍ）、３．３９－３．８５（９．７９Ｈ，ｍ）、３．９２（０．２１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，９．０Ｈｚ）、４．０４（０．７９Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，５．５Ｈｚ）、５．８８（０．７９Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．０８（０．２１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
0.88-0.95 (9H, m), 1.30-1.46 (6H, m), 1.49-1.60 (6H, m), 2.08 (2.37H, s), 2.11 (0.63H, s), 3.25-3.31 (0.21H, m), 3.39-3.85 (9.79H, m), 3.92 (0.21H, dd) , J = 4.2, 9.0 Hz), 4.04 (0.79H, dd, J = 3.0, 5.5 Hz), 5.88 (0.79H, d, J = 3.0 Hz), 6.08 (0.21H, d, J = 4.2 Hz)

　（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジブトキシ－５－（ブトキシメチル）チオラン－２－オールの粗体５．８ｇのメタノール５６ｍＬ溶液に、５℃でアセチルクロリド２．４ｍＬを滴下し、２５℃で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル１６０ｍＬおよび炭酸水素ナトリウム水溶液１６０ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１５）で精製することにより、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジブトキシ－５－（ブトキシメチル）－２－メトキシチオランの２種類の異性体混合物（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１５におけるＴＬＣのＲｆ＝０．４５の成分とＲｆ＝０．３６の成分）４．８ｇを得た。この混合物を更にカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１５）で精製することにより、Ｒｆ＝０．３６の成分を単一アノマーとして得た。 (3S, 4S, 5R) -3,4-dibutoxy-5- (butoxymethyl) thiolan-2-ol crude 5.8 g of acetyl chloride 2.4 mL was added dropwise at 5 ° C. to a methanol 56 mL solution at 25 ° C. Stir for 2 hours at ° C. To the reaction solution, 160 mL of ethyl acetate and 160 mL of an aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/15) to give (3S, 4S, 5R) -3,4-dibutoxy-5- (butoxy 4.8 g of a mixture of two isomers of methyl) -2-methoxythiolane (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/15 TLC Rf = 0.45 component and Rf = 0.36 component) Obtained. This mixture was further purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/15) to obtain a component having Rf = 0.36 as a single anomer.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
０．９１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３１－１．４６（６Ｈ，ｍ）、１．４９－１．６６（６Ｈ，ｍ）、３．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．２，６．７Ｈｚ）、３．３６（３Ｈ，ｓ）、３．３８－３．５２（４Ｈ，ｍ）、３．５７－３．７６（４Ｈ，ｍ）、３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．６Ｈｚ）、３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．５Ｈｚ）、４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
0.91 (6H, t, J = 7.3 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31-1.46 (6H, m), 1.49-1.66 (6H, m), 3.25 (1H, dt, J = 5.2, 6.7 Hz), 3.36 (3H, s), 3.38-3.52 (4H, m), 3.57 −3.76 (4H, m), 3.87 (1H, dd, J = 5.7, 8.6 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 3.6, 8.5 Hz), 4. 77 (1H, d, J = 3.6 Hz)

実施例９
〔Ａ〕（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジブトキシ－５－（ブトキシメチル）チオラン－２－オールとそのアルコキシ体の合成 Example 9
[A] Synthesis of (3R, 4R, 5R) -3,4-dibutoxy-5- (butoxymethyl) thiolan-2-ol and its alkoxy form

　以下のようにして、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－１，３，４－トリブトキシ－５－オキソペンタン－２－イル　メタンスルホナートを１５％硫化水素ナトリウム水溶液と反応させることにより合成した。 The synthesis was performed by reacting (2S, 3R, 4R) -1,3,4-tributoxy-5-oxopentan-2-yl methanesulfonate with a 15% aqueous sodium hydrogen sulfide solution as follows.

　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－１，３，４－トリブトキシ－５－オキソペンタン－２－イル　メタンスルホナート５．０ｇのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６３ｍＬ溶液に、１０℃以下で、１５％硫化水素ナトリウム水溶液５．９ｍＬを滴下し、２５℃で１．０時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、水層を除去した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で２回、順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジブトキシ－５－（ブトキシメチル）チオラン－２－オールの粗体３．８ｇを得た。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、約７８：２２のアノマー混合物であった。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、無色油状のアノマー比　約８２：１８の混合物１．８３ｇ、無色油状のアノマー比　約９１：９の混合物０．３５ｇを得た。 (2S, 3R, 4R) -1,3,4-Tributoxy-5-oxopentan-2-yl methanesulfonate 5.0 g in N, N-dimethylformamide 63 mL solution at 10 ° C. or less, 15% hydrogen sulfide A sodium aqueous solution (5.9 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 1.0 hour. Ethyl acetate and water were added to the reaction mixture, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed successively with water and a saturated aqueous sodium chloride solution twice, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 3.8 g of a crude product of (3R, 4R, 5R) -3,4-dibutoxy-5- (butoxymethyl) thiolan-2-ol.
As a result of measuring ¹ H-NMR, an anomeric mixture of about 78:22 was obtained. The obtained residue was purified by column chromatography to obtain 1.83 g of a colorless oily anomer ratio ratio of about 82:18 and 0.35 g of a colorless oily anomer ratio ratio of about 91: 9.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
０．８７－０．９７（９Ｈ，ｍ）、１．３０－１．４５（６Ｈ，ｍ）、１．４９－１．６４（６Ｈ，ｍ）、３．１０（０．１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．３７－３．７７（８．８２Ｈ，ｍ）、３．８２－３．８８（０．３６Ｈ，ｍ）、３．９１（０．８２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、３．９６－４．０４（１．８２Ｈ，ｍ）、５．２０（０．８２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、５．５５（０．１８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，９．４Ｈｚ）． ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
0.87-0.97 (9H, m), 1.30-1.45 (6H, m), 1.49-1.64 (6H, m), 3.10 (0.18H, d, J = 9.6 Hz), 3.37-3.77 (8.82 H, m), 3.82- 3.88 (0.36 H, m), 3.91 (0.82 H, d, J = 12. 6 Hz), 3.96-4.04 (1.82 H, m), 5.20 (0.82 H, d, J = 12.6 Hz), 5.55 (0.18 H, dd, J = 4.4) , 9.4 Hz).

　（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジブトキシ－５－（ブトキシメチル）チオラン－２－オール（アノマー混合比　９１：９）３５０ｍｇの酢酸エチル５ｍＬ溶液に、２５℃でピリジン０．３２ｍＬおよび４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン１２ｍｇを加え、０℃で無水酢酸０．１９ｍＬを添加した。２５℃で７５分間攪拌した後、反応液に酢酸エチルおよび水を加え、水層を除去した。有機層を塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジブトキシ－５－（ブトキシメチル）チオラン－２－イル　アセテートを合計で３３１ｍｇ得た。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、約９７：３（１７１ｍｇ）、約８１：１９（１６０ｍｇ）のアノマー混合物であった。 (3R, 4R, 5R) -3,4-dibutoxy-5- (butoxymethyl) thiolan-2-ol (anomeric mixing ratio 91: 9) 350 mg of ethyl acetate in 5 mL solution at 25 ° C. with pyridine 0.32 mL and 4 12 mg of-(N, N-dimethylamino) pyridine was added, and 0.19 mL of acetic anhydride was added at 0 ° C. After stirring at 25 ° C. for 75 minutes, ethyl acetate and water were added to the reaction solution, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed successively with hydrochloric acid, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to obtain a total of 331 mg of (3R, 4R, 5R) -3,4-dibutoxy-5- (butoxymethyl) thiolan-2-yl acetate. Obtained.
As a result of measuring ¹ H-NMR, it was an anomeric mixture of about 97: 3 (171 mg) and about 81:19 (160 mg).

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
０．８７－０．９７（９Ｈ，ｍ）、１．２９－１．６４（１２Ｈ，ｍ）、２．０７（２．４３Ｈ，ｓ）、２．１０（０．５７Ｈ，ｓ）、３．３６－３．６６（８Ｈ，ｍ）、３．７３（０．１９Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，９．５Ｈｚ）、３．８１（０．８１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．０Ｈｚ）、３．９４（０．８１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、３．９６（０．１９Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，９．３Ｈｚ）、４．０８（０．１９Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．３Ｈｚ）、４．１３（０．８１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．１Ｈｚ）、５．８８（０．８９Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．０７（０．１９Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
0.87-0.97 (9H, m), 1.29-1.64 (12H, m), 2.07 (2.43H, s), 2.10 (0.57H, s), 3. 36-3.66 (8H, m), 3.73 (0.19H, dd, J = 4.7, 9.5 Hz), 3.81 (0.81H, dd, J = 5.4, 9.. 0 Hz), 3.94 (0.81 H, t, J = 5.3 Hz), 3.96 (0.19 H, dd, J = 4.5, 9.3 Hz), 4.08 (0.19 H, dd) , J = 7.5, 9.3 Hz), 4.13 (0.81 H, dd, J = 2.7, 5.1 Hz), 5.88 (0.89 H, d, J = 2.7 Hz), 6.07 (0.19H, d, J = 4.5 Hz)

　上記と同様の方法により合成した（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジブトキシ－５－（ブトキシメチル）チオラン－２－イル　アセテートの、カラムクロマトグラフィーでの精製を繰り返すことにより、アノマー比　約２２：７８の混合物１８９ｍｇを得た。 By repeating the purification of (3R, 4R, 5R) -3,4-dibutoxy-5- (butoxymethyl) thiolan-2-yl acetate synthesized by the same method as described above by column chromatography, the anomeric ratio is reduced to about 189 mg of a 22:78 mixture was obtained.

　（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジブトキシ－５－（ブトキシメチル）チオラン－２－オール（アノマー混合比８２：１８）１．０ｇのメタノール１５ｍＬ溶液に、５℃でアセチルクロリド０．８５ｍＬを滴下し、２５℃で一晩静置した。反応液に酢酸エチルおよび水を加え、水層を除去した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、２成分の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジブトキシ－２－（ブトキシメチル）－５－メトキシチオランを、それぞれ０．５８ｇ（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５におけるＴＬＣのＲｆ＝０．３７の成分）および０．３４ｇ（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５におけるＴＬＣのＲｆ＝０．２３の成分）得た。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、それぞれの成分は単一の異性体であった。 (3R, 4R, 5R) -3,4-dibutoxy-5- (butoxymethyl) thiolan-2-ol (anomer mixing ratio 82:18) 1.0 g of acetyl chloride 0.85 mL at 5 ° C. in 15 mL of methanol Was dropped and left at 25 ° C. overnight. Ethyl acetate and water were added to the reaction solution, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to obtain two components (2R, 3R, 4R) -3,4-dibutoxy-2- (butoxymethyl) -5-methoxythiolane. , 0.58 g (developing solvent: component of TLC Rf = 0.37 in ethyl acetate / hexane = 5/95) and 0.34 g (developing solvent: TLC Rf = 0 in ethyl acetate / hexane = 5/95) .23 component).
As a result of measuring ¹ H-NMR, each component was a single isomer.

Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５）＝０．３７の成分
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
０．８８－０．９６（９Ｈ，ｍ）、１．３０－１．４５（６Ｈ，ｍ）、１．５０－１．６２（６Ｈ，ｍ）、３．３１（３Ｈ，ｓ）、３．４０－３．６５（８Ｈ，ｍ）、３．８０－３．８７（１Ｈ，ｍ）、３．８８－３．９８（１Ｈ，ｍ）、４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ） Component of Rf (ethyl acetate / hexane = 5/95) = 0.37
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
0.88-0.96 (9H, m), 1.30-1.45 (6H, m), 1.50-1.62 (6H, m), 3.31 (3H, s), 3. 40-3.65 (8H, m), 3.80-3.87 (1H, m), 3.88-3.98 (1H, m), 4.85 (1H, d, J = 2.7 Hz) )

Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５）＝０．２３の成分
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
０．８７－０．９６（９Ｈ，ｍ）、１．３０－１．４４（６Ｈ，ｍ）、１．４９－１．６６（６Ｈ，ｍ）、３．３７（３Ｈ，ｓ）、３．４０－３．６８（８Ｈ，ｍ）、３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，９．４Ｈｚ）、３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，９．０Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．０Ｈｚ）、４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ） Component of Rf (ethyl acetate / hexane = 5/95) = 0.23
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
0.87-0.96 (9H, m), 1.30-1.44 (6H, m), 1.49-1.66 (6H, m), 3.37 (3H, s), 3. 40-3.68 (8H, m), 3.76 (1H, dd, J = 4.6, 9.4 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 4.2, 9.0 Hz), 4 .13 (1H, dd, J = 7.8, 9.0 Hz), 4.78 (1H, d, J = 4.2 Hz)

実施例１０
〔Ａ〕（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジブトキシ－５－（ブトキシメチル）チオラン－２－オールとそのアルコキシ体の合成 Example 10
[A] Synthesis of (3S, 4R, 5R) -3,4-dibutoxy-5- (butoxymethyl) thiolan-2-ol and its alkoxy form

　以下のようにして、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－１，３，４－トリブトキシ－５－オキソペンタン－２－イル　メタンスルホナートを１５％硫化水素ナトリウム水溶液と反応させることにより合成した。 The synthesis was performed by reacting (2S, 3R, 4S) -1,3,4-tributoxy-5-oxopentan-2-yl methanesulfonate with a 15% aqueous sodium hydrogen sulfide solution as follows.

　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－１，３，４－トリブトキシ－５－オキソペンタン－２－イル　メタンスルホナート６．３ｇのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１６０ｍＬ溶液に、１０℃以下で、１５％硫化水素ナトリウム水溶液６．３ｍＬを滴下し、２５℃で１．５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル４００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液４００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジブトキシ－５－（ブトキシメチル）チオラン－２－オールの粗体５．６ｇを得た。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、約６５：３５のアノマー混合物であった。 (2S, 3R, 4S) -1,3,4-Tributoxy-5-oxopentan-2-yl methanesulfonate 6.3 g of N, N-dimethylformamide in 160 mL solution at 10 ° C. or less, 15% hydrogen sulfide 6.3 mL of sodium aqueous solution was dripped, and it stirred at 25 degreeC for 1.5 hours. To the reaction mixture, 400 mL of ethyl acetate and 400 mL of saturated aqueous sodium chloride solution were added, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution twice and a saturated aqueous sodium chloride solution once, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 5.6 g of a crude product of (3S, 4R, 5R) -3,4-dibutoxy-5- (butoxymethyl) thiolan-2-ol.
As a result of measuring ¹ H-NMR, an anomeric mixture of about 65:35 was obtained.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
０．８９－０．９６（９Ｈ，ｍ）、１．３３－１．４５（６Ｈ，ｍ）、１．５０－１．６４（６Ｈ，ｍ）、２．１６（０．３５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．４１－３．９１（１０Ｈ，ｍ）、４．１２－４．１７（１Ｈ，ｍ）、４．２９（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、５．３０－５．３３（０．３５Ｈ，ｍ）、５．３３（０．６５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１１．９Ｈｚ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
0.89-0.96 (9H, m), 1.33-1.45 (6H, m), 1.50-1.64 (6H, m), 2.16 (0.35H, d, J) = 5.8 Hz), 3.41-3.91 (10H, m), 4.12-4.17 (1H, m), 4.29 (1H, d, J = 11.9 Hz), 5.30 -5.33 (0.35H, m), 5.33 (0.65H, dd, J = 3.8, 11.9 Hz)

　（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジブトキシ－５－（ブトキシメチル）チオラン－２－オールの粗体０．８５ｇの酢酸エチル１３ｍＬ溶液に、２５℃でピリジン３．０ｍＬ、無水酢酸１．０ｍＬおよび４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン６６ｍｇを加え、３０分間攪拌した後、室温にて２．５日間静置した。反応液に酢酸エチル３０ｍＬおよび１Ｎ塩酸水を加え、水層を除去した。有機層を１Ｎ塩酸水、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／８）で精製することにより、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジブトキシ－５－（ブトキシメチル）チオラン－２－イル　アセテート　０．４８ｇを得た。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、約７９：２１のアノマー混合物であった。 (3S, 4R, 5R) -3,4-dibutoxy-5- (butoxymethyl) thiolan-2-ol crude 0.85 g in ethyl acetate 13 mL solution at 25 ° C., pyridine 3.0 mL, acetic anhydride 1. 0 mL and 66 mg of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine were added, stirred for 30 minutes, and allowed to stand at room temperature for 2.5 days. To the reaction solution, 30 mL of ethyl acetate and 1N aqueous hydrochloric acid were added, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed successively with 1N aqueous hydrochloric acid, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/8) to give (3S, 4R, 5R) -3,4-dibutoxy-5- ( 0.48 g of butoxymethyl) thiolan-2-yl acetate was obtained.
As a result of measuring ¹ H-NMR, an anomeric mixture of about 79:21 was obtained.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
０．８９－０．９５（９Ｈ，ｍ）、１．３２－１．４６（６Ｈ，ｍ）、１．４９－１．６０（６Ｈ，ｍ）、２．０７（０．６３Ｈ，ｓ）、２．０９（２．３７Ｈ，ｓ）、３．４１－３．６０（８Ｈ，ｍ）、３．７８－３．９５（２Ｈ，ｍ）、４．０６－４．１０（１Ｈ，ｍ）、５．９０（０．２１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、６．２３（０．７９Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
0.89-0.95 (9H, m), 1.32-1.46 (6H, m), 1.49-1.60 (6H, m), 2.07 (0.63H, s), 2.09 (2.37H, s), 3.41-3.60 (8H, m), 3.78-3.95 (2H, m), 4.06-4.10 (1H, m), 5.90 (0.21H, d, J = 3.9 Hz), 6.23 (0.79H, d, J = 4.9 Hz)

　（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジブトキシ－５－（ブトキシメチル）チオラン－２－オールの粗体３．７ｇのメタノール３８ｍＬ溶液に、５℃でアセチルクロリド１．５７ｍＬを滴下し、２５℃で３０分間攪拌した後、一晩静置した。反応液に酢酸エチル１００ｍＬおよび炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより約３．７ｇの残留物を得た。この残留物１．５ｇをカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１５）で精製することにより、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジブトキシ－５－（ブトキシメチル）－２－メトキシチオラン０．８２ｇを得た。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、ほぼ単一のアノマーであった。 1.53 mL of acetyl chloride was added dropwise at 5 ° C. to a 38 mL methanol solution of 3.7 g of crude product of (3S, 4R, 5R) -3,4-dibutoxy-5- (butoxymethyl) thiolan-2-ol, The mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and then allowed to stand overnight. Ethyl acetate 100mL and sodium hydrogencarbonate aqueous solution 100mL were added to the reaction liquid, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed successively with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain about 3.7 g of a residue. By purifying 1.5 g of this residue by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/15), (3S, 4R, 5R) -3,4-dibutoxy-5- (butoxymethyl)- 0.82 g of 2-methoxythiolane was obtained.
As a result of measuring ¹ H-NMR, it was almost a single anomer.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
０．８９－０．９５（９Ｈ，ｍ）、１．３４－１．４３（６Ｈ，ｍ）、１．５０－１．５９（６Ｈ，ｍ）、３．３３（３Ｈ，ｓ）、３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．５０－３．７１（６Ｈ，ｍ）、３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，９．２Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，５．４Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
0.89-0.95 (9H, m), 1.34-1.43 (6H, m), 1.50-1.59 (6H, m), 3.33 (3H, s), 3. 43 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.50-3.71 (6H, m), 3.80 (1H, dd, J = 5.8, 9.2 Hz), 3.90 (1H , T, J = 3.6 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 3.3, 5.4 Hz), 4.98 (1H, d, J = 3.9 Hz)

　なお、実施例６～１０における原料は、実施例４に記載のルートと同様、文献既知の条件またはそれと類似の条件により対応する３，４－ジアルコキシ－５－アルコキシメチルオキソラン－２－オ－ルを合成し、実施例５と同様の方法により対応する１，３，４－トリアルコキシ－５－オキソアルカン－２－イル　メタンスルホナートを合成することで得た。 Note that the raw materials in Examples 6 to 10 are the corresponding 3,4-dialkoxy-5-alkoxymethyloxolane-2-o according to conditions known in the literature or similar conditions as in the route described in Example 4. This was obtained by synthesizing the corresponding 1,3,4-trialkoxy-5-oxoalkane-2-yl methanesulfonate by the same method as in Example 5.

実施例１１
〔Ａ〕（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジブトキシ－５－（ブトキシメチル）チオラン－２－オールとそのアルコキシ体の合成 Example 11
[A] Synthesis of (3R, 4S, 5R) -3,4-dibutoxy-5- (butoxymethyl) thiolan-2-ol and its alkoxy form

　以下のようにして、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－ブロモ－２，３，５－トリブトキシペンタナールを１５％硫化水素ナトリウム水溶液と反応させることにより合成した。 The synthesis was performed by reacting (2R, 3S, 4S) -4-bromo-2,3,5-tributoxypentanal with a 15% aqueous sodium hydrogen sulfide solution as follows.

　（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－ブロモ－２，３，５－トリブトキシペンタナール０．９９ｇのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２６ｍＬ溶液に、１０℃以下で、２．０Ｍ塩酸０．２６ｍＬおよび１５％硫化水素ナトリウム水溶液１．１７ｍＬを滴下し、２５℃で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル６０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液３０ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジブトキシ－５－（ブトキシメチル）チオラン－２－オールの粗体０．７９ｇを得た。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、β体：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジブトキシ－５－（ブトキシメチル）チオラン－２－オールとα体：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジブトキシ－５－（ブトキシメチル）チオラン－２－オールの比が約６５：３５のアノマー混合物であった。 To a solution of (2R, 3S, 4S) -4-bromo-2,3,5-tributoxypentanal (0.99 g) in N, N-dimethylformamide (26 mL) at 10 ° C. or lower, 2.0 M hydrochloric acid (0.26 mL) and 15 A 1.17 mL aqueous sodium hydrogen sulfide solution was added dropwise, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour. To the reaction mixture, 60 mL of ethyl acetate and 30 mL of a saturated aqueous sodium chloride solution were added, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed successively with water and a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.79 g of a crude product of (3R, 4S, 5R) -3,4-dibutoxy-5- (butoxymethyl) thiolan-2-ol.
As a result of ¹ H-NMR measurement, β-form: (2S, 3R, 4S, 5R) -3,4-dibutoxy-5- (butoxymethyl) thiolan-2-ol and α-form: (2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dibutoxy-5- (butoxymethyl) thiolan-2-ol was an anomeric mixture with a ratio of about 65:35.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
０．９１－０．９６（９Ｈ，ｍ）、１．３０－１．４５（６Ｈ，ｍ）、１．５０－１．６４（６Ｈ，ｍ）、２．５２（０．６５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．２７－３．７２（９Ｈ，ｍ）、３．８４（０．３５Ｈ，ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、３．９５－４．１１（２Ｈ，ｍ）、５．１６（０．６５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．３Ｈｚ）、５．３２（０．３５Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，４．５，１１．７Ｈｚ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
0.91-0.96 (9H, m), 1.30-1.45 (6H, m), 1.50-1.64 (6H, m), 2.52 (0.65H, d, J = 6.3 Hz), 3.27-3.72 (9 H, m), 3.84 (0.35 H, d, J = 3.8 Hz), 3.95-4.11 (2 H, m), 5 .16 (0.65H, dd, J = 1.2, 6.3 Hz), 5.32 (0.35H, ddd, J = 0.9, 4.5, 11.7 Hz)

　（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジブトキシ－５－（ブトキシメチル）チオラン－２－オールの粗体０．８４ｇおよび４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン０．０３ｇの酢酸エチル１０ｍＬ溶液に、無水酢酸２．４ｍＬを加え、２５℃で３０分間攪拌した。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、約４２：５８のアノマー混合物であった。溶媒を減圧留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３／９７→２４／７６）で精製することにより、α－アノマー：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジブトキシ－５－（ブトキシメチル）チオラン－２－イル　アセテート０．３０ｇ（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／９におけるＴＬＣのＲｆ＝０．２の成分）と、β－アノマー：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジブトキシ－５－（ブトキシメチル）チオラン－２－イル　アセテート０．４７ｇ（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／９におけるＴＬＣのＲｆ＝０．３の成分）を得た。 A crude product of (3R, 4S, 5R) -3,4-dibutoxy-5- (butoxymethyl) thiolan-2-ol 0.84 g and 4- (N, N-dimethylamino) pyridine 0.03 g of ethyl acetate 10 mL To the solution, 2.4 mL of acetic anhydride was added and stirred at 25 ° C. for 30 minutes.
As a result of measuring ¹ H-NMR, it was an anomeric mixture of about 42:58. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 3/97 → 24/76) to obtain α-anomer: (2S, 3R, 4S, 5R). 0.30 g of 3,4-dibutoxy-5- (butoxymethyl) thiolan-2-yl acetate (developing solvent: TLC Rf = 0.2 component in ethyl acetate / hexane = 1/9) and β-anomer : (2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dibutoxy-5- (butoxymethyl) thiolan-2-yl acetate 0.47 g (developing solvent: TLC Rf = 0 in ethyl acetate / hexane = 1/9) .3 component).

α－アノマー
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
０．８８－０．９６（９Ｈ，ｍ）、１．３２－１．４６（６Ｈ，ｍ）、１．４９－１．６４（６Ｈ，ｍ）、２．１１（３Ｈ，ｓ）、３．４１－３．６０（７Ｈ，ｍ）、３．６４－３．７２（２Ｈ，ｍ）、３．８５－４．００（１Ｈ，ｍ）、６．２０（１Ｈ，ｍ） α-anomer
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
0.88-0.96 (9H, m), 1.32-1.46 (6H, m), 1.49-1.64 (6H, m), 2.11 (3H, s), 3. 41-3.60 (7H, m), 3.64-3.72 (2H, m), 3.85-4.00 (1H, m), 6.20 (1H, m)

β－アノマー
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
０．８８－０．９６（９Ｈ，ｍ）、１．３２－１．４６（６Ｈ，ｍ）、１．４９－１．６０（６Ｈ，ｍ）、２．０７（３Ｈ，ｓ）、３．４１－３．７２（８Ｈ，ｍ）、３．７５－３．８２（２Ｈ，ｍ）、４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．３Ｈｚ）、５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ） β-anomer
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
0.88-0.96 (9H, m), 1.32-1.46 (6H, m), 1.49-1.60 (6H, m), 2.07 (3H, s), 3. 41-3.72 (8H, m), 3.75-3.82 (2H, m), 4.01 (1H, dd, J = 1.8, 3.3 Hz), 5.89 (1H, d , J = 1.8Hz)

　（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジブトキシ－５－（ブトキシメチル）チオラン－２－オールの粗体０．７９ｇのメタノール８ｍＬ溶液に、５℃でアセチルクロリド０．３４ｍＬを滴下し、２５℃で５時間攪拌した後、トルエン２０ｍＬを加えて一晩静置した。反応液に酢酸エチルおよび水を加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物の^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、約３：９７のアノマー混合物であった。
　得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→１３／８７）で精製することにより、α－アノマー：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジブトキシ－５－（ブトキシメチル）－２－メトキシチオラン０．０２７ｇ（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／９におけるＴＬＣのＲｆ＝０．２の成分）、および、β―アノマー：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジブトキシ－５－（ブトキシメチル）－２－メトキシチオラン０．７７ｇ（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／９におけるＴＬＣのＲｆ＝０．４５の成分）を得た。 To a solution of 0.73 g of a crude product of (3R, 4S, 5R) -3,4-dibutoxy-5- (butoxymethyl) thiolan-2-ol in 8 mL of methanol was added dropwise 0.34 mL of acetyl chloride at 5 ° C. After stirring at 5 ° C. for 5 hours, 20 mL of toluene was added and allowed to stand overnight. Ethyl acetate and water were added to the reaction solution, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. As a result of measuring ¹ H-NMR of the obtained residue, it was an anomeric mixture of about 3:97.
By purifying the obtained residue by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 0/100 → 13/87), α-anomer: (2S, 3R, 4S, 5R) -3,4- 0.027 g of dibutoxy-5- (butoxymethyl) -2-methoxythiolane (developing solvent: component of TLC Rf = 0.2 in ethyl acetate / hexane = 1/9) and β-anomer: (2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dibutoxy-5- (butoxymethyl) -2-methoxythiolane 0.77 g (developing solvent: component of Tf Rf = 0.45 in ethyl acetate / hexane = 1/9) )

α－アノマー
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
０．８７－０．９５（９Ｈ，ｍ）、１．３０－１．４５（６Ｈ，ｍ）、１．５０－１．７０（６Ｈ，ｍ）、３．３７（３Ｈ，ｓ）、３．４２－３．７０（９Ｈ，ｍ）、３．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．５Ｈｚ）、５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ） α-anomer
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
0.87-0.95 (9H, m), 1.30-1.45 (6H, m), 1.50-1.70 (6H, m), 3.37 (3H, s), 3. 42-3.70 (9H, m), 3.88 (1H, t, J = 4.5 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 2.7, 4.5 Hz), 5.52 (1H , D, J = 4.2 Hz)

β―アノマー
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
０．８７－０．９５（９Ｈ，ｍ）、１．３０－１．４５（６Ｈ，ｍ）、１．４９－１．６４（６Ｈ，ｍ）、３．３１（３Ｈ，ｓ）、３．４０－３．７１（８Ｈ，ｍ）、３．７５－４．００（２Ｈ，ｍ）、３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．３Ｈｚ）、４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ） β-anomer
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
0.87-0.95 (9H, m), 1.30-1.45 (6H, m), 1.49-1.64 (6H, m), 3.31 (3H, s), 3. 40-3.71 (8H, m), 3.75-4.00 (2H, m), 3.98 (1H, dd, J = 1.8, 3.3 Hz), 4.86 (1H, d , J = 1.8Hz)

〔Ｂ〕原料の合成
　なお、原料である上記（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－ブロモ－２，３，５－トリブトキシペンタナールは、以下のようにして複数の工程で合成した。 [B] Synthesis of raw material The above-mentioned (2R, 3S, 4S) -4-bromo-2,3,5-tributoxypentanal as a raw material was synthesized in a plurality of steps as follows.

　まず、出発原料である（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジブトキシ－５－（ブトキシメチル）オキソラン－２－オールは、下記ルートにて、文献既知の条件またはそれと類似の条件により合成した。 First, (3R, 4R, 5R) -3,4-dibutoxy-5- (butoxymethyl) oxolan-2-ol, which is a starting material, was synthesized by the following route under conditions known in the literature or similar conditions thereto. .

　（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジブトキシ－５－（ブトキシメチル）オキソラン－２－オール３．１ｇのメタノール３８ｍＬ溶液に、ピリジン６．２ｍＬ、ｐ－トルエンスルホン酸・１水和物３．１ｇおよびＯ－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩１．８ｇを２５℃で加え、２５℃で５分間攪拌した。メタノール約３０ｍＬを減圧留去した後、反応混合物にトルエン１０ｍＬと酢酸エチル４０ｍＬおよび水４０ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を０．５Ｎ塩酸水、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより、無色油状のメトキシ（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３，５－トリブトキシ－４－ヒドロキシペンチリデン）アミンの粗体４．５ｇを得た。この粗体はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、約８１：１９のオキシム異性体ＡおよびＢの混合物であった。 (3R, 4R, 5R) -3,4-dibutoxy-5- (butoxymethyl) oxolan-2-ol 3.1 g in 38 mL of methanol was added to 6.2 mL of pyridine, p-toluenesulfonic acid monohydrate 3 0.1 g and O-methylhydroxylamine hydrochloride 1.8 g were added at 25 ° C. and stirred at 25 ° C. for 5 minutes. After about 30 mL of methanol was distilled off under reduced pressure, 10 mL of toluene, 40 mL of ethyl acetate and 40 mL of water were added to the reaction mixture, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed successively with 0.5N aqueous hydrochloric acid, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give colorless oily methoxy ((2S, 3R, 4R) -2,3,5-Tributoxy-4-hydroxypentylidene) amine 4.5 g was obtained. This crude product was used in the next step without further purification.
As a result of measuring ¹ H-NMR, it was an about 81:19 mixture of oxime isomers A and B.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
０．８８－０．９４（９Ｈ，ｍ）、１．３０－１．４３（６Ｈ，ｍ）、１．４６－１．６２（６Ｈ，ｍ）、２．６５（０．８１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、２．７１（０．１９Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．３３－３．６０（８Ｈ，ｍ）、３．６２－３．７９（２Ｈ，ｍ）、３．８７（２．４３Ｈ，ｓ）、３．８９（０．５７Ｈ，ｓ）、４．１０（０．８１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．１Ｈｚ）、４．８０（０．１９Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．５Ｈｚ）、６．７９（０．１９Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．３５（０．８１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
0.88-0.94 (9H, m), 1.30-1.43 (6H, m), 1.46-1.62 (6H, m), 2.65 (0.81H, d, J = 4.7 Hz), 2.71 (0.19 H, d, J = 5.4 Hz), 3.33-3.60 (8 H, m), 3.62-3.79 (2 H, m), 3 .87 (2.43 H, s), 3.89 (0.57 H, s), 4.10 (0.81 H, dd, J = 4.0, 8.1 Hz), 4.80 (0.19 H, dd, J = 2.6, 6.5 Hz), 6.79 (0.19 H, d, J = 6.5 Hz), 7.35 (0.81 H, d, J = 8.1 Hz)

　メトキシ（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３，５－トリブトキシ－４－ヒドロキシペンチリデン）アミンの粗体４．５ｇおよび２，４，５―トリクロロベンゼンスルホニルクロリド３．６４ｇのアセトニトリル１８ｍＬ溶液に、３℃でＮ－メチルイミダゾール１．９１ｍＬを滴下し、２５℃で２時間攪拌した後、２，４，５―トリクロロベンゼンスルホニルクロリド０．６７ｇを加えて、２５℃で１時間攪拌した。反応混合物にトルエン１８ｍＬ、酢酸エチル１８ｍＬおよび水１８ｍＬを加え、析出した不溶物を濾別しした。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより、淡黄色油状の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－１，３，４－トリブトキシ－５－（メトキシイミノ）ペンタン－２－イル　２，４，５―トリクロロベンゼン－１－スルホナートの粗体７．９ｇを得た。この粗体はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
　^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、約８４：１６のオキシム異性体混合物であった。 To a solution of 4.5 g of crude methoxy ((2S, 3R, 4R) -2,3,5-tributoxy-4-hydroxypentylidene) amine and 3.64 g of 2,4,5-trichlorobenzenesulfonyl chloride in 18 mL of acetonitrile 1.91 mL of N-methylimidazole was added dropwise at 3 ° C., and the mixture was stirred at 25 ° C. for 2 hours. Then, 0.67 g of 2,4,5-trichlorobenzenesulfonyl chloride was added, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour. To the reaction mixture were added 18 mL of toluene, 18 mL of ethyl acetate and 18 mL of water, and the precipitated insoluble material was separated by filtration. The organic layer was washed successively with water and a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give (2R, 3S, 4S) -1,3,4-tributoxy as a pale yellow oil. 7.9 g of a crude product of -5- (methoxyimino) pentan-2-yl 2,4,5-trichlorobenzene-1-sulfonate was obtained. This crude product was used in the next step without further purification.
As a result of measuring ¹ H-NMR, it was an approximately 84:16 oxime isomer mixture.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
０．８４－０．９４（９Ｈ，ｍ）、１．１６－１．５６（１２Ｈ，ｍ）、３．２１－３．８３（１０Ｈ，ｍ）、３．８６（２．５２Ｈ，ｓ）、３．８７（０．４８Ｈ，ｓ）、４．６８（０．１６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，６．６Ｈｚ）、４．８４－４．９２（０．８４Ｈ，ｍ）、６．６４（０．１６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１９（０．８３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．６３（０．１６Ｈ，ｓ），７．６４（０．８３Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
0.84-0.94 (9H, m), 1.16-1.56 (12H, m), 3.21-3.83 (10H, m), 3.86 (2.52H, s), 3.87 (0.48H, s), 4.68 (0.16H, dd, J = 5.1, 6.6 Hz), 4.84-4.92 (0.84H, m), 6.64 (0.16H, d, J = 6.6 Hz), 7.19 (0.83H, d, J = 7.7 Hz), 7.63 (0.16H, s), 7.64 (0.83H, s), 8.14 (1H, s)

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－１，３，４－トリブトキシ－５－（メトキシイミノ）ペンタン－２－イル　２，４，５トリクロロベンゼン－１－スルホナートの粗体７．９ｇのジメチルイミダゾリジノン１４ｍＬ溶液に、臭化リチウム２．０９ｇのジメチルイミダゾリジノン７ｍＬ溶液を加え、５０℃で１０時間攪拌した。反応混合物にトルエン６０ｍＬおよび水４０ｍＬを加え、水層を除去し、有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２／９８→２３／７７）で精製することにより、無色油状の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－ブロモ－２，３，５－トリブトキシペンチリデン）（メトキシ）アミン１．４４ｇを得た。
^１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、約９２：８のオキシム異性体混合物であった。 (2R, 3S, 4S) -1,3,4-Tributoxy-5- (methoxyimino) pentan-2-yl 2,4,5 Trichlorobenzene-1-sulfonate crude 7.9 g of dimethylimidazolidinone 14 mL To the solution was added a solution of 2.09 g of lithium bromide in 7 mL of dimethylimidazolidinone and stirred at 50 ° C. for 10 hours. To the reaction mixture were added 60 mL of toluene and 40 mL of water, the aqueous layer was removed, the organic layer was washed successively with water and a saturated aqueous sodium chloride solution, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 2/98 → 23/77) to give (2S, 3S, 4S) -4-bromo-2,3 as a colorless oil. , 5-Tributoxypentylidene) (methoxy) amine 1.44 g was obtained.
As a result of measuring ¹ H-NMR, it was an about 92: 8 oxime isomer mixture.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
０．８７－０．９５（９Ｈ，ｍ）、１．２８－１．６１（１２Ｈ，ｍ）、３．３５－３．６１（８Ｈ，ｍ）、３．６４－３．９０（２Ｈ，ｍ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．９９（０．９８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ）、４．３６－４．４５（０．０８Ｈ，ｍ）、４．４８（０．９８Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，５．７，９．０Ｈｚ）、４．７５（０．９８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ）、６．６８（０．０８Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０（０．９２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
0.87-0.95 (9H, m), 1.28-1.61 (12H, m), 3.35-3.61 (8H, m), 3.64-3.90 (2H, m) ), 3.89 (3H, s), 3.99 (0.98H, dd, J = 8.1, 8.1 Hz), 4.36-4.45 (0.08H, m), 4.48. (0.98H, ddd, J = 2.1, 5.7, 9.0 Hz), 4.75 (0.98H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 6.68 (0.08H) , D, J = 7.8 Hz), 7.30 (0.92H, d, J = 7.8 Hz)

　（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－ブロモ－２，３，５－トリブトキシペンチリデン）（メトキシ）アミンの１．４４ｇのアセトン２８ｍＬ溶液に、３７％ホルマリン水溶液２．７８ｍＬおよび１Ｎ塩酸水１．８ｍＬを加え、２５℃で１３．５時間撹拌した後、４０℃で１時間撹拌した。酢酸エチル２５ｍＬで希釈した後、溶媒を減圧留去し、さらに酢酸エチルおよび１．０Ｍ塩酸を加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５→２６／７４）で精製することにより、無色油状の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－ブロモ－２，３，５－トリブトキシペンタナール　０．９９ｇを得た。 (2S, 3S, 4S) -4-Bromo-2,3,5-tributoxypentylidene) (methoxy) amine in 1.44 g of acetone in 28 mL solution, 37% formalin solution in 2.78 mL and 1N hydrochloric acid in water After adding 8 mL and stirring at 25 degreeC for 13.5 hours, it stirred at 40 degreeC for 1 hour. After diluting with 25 mL of ethyl acetate, the solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate and 1.0 M hydrochloric acid were further added, and the aqueous layer was removed. The organic layer was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 5/95 → 26/74) to give colorless oily (2R, 3S, 4S) -4-bromo-2,3 , 5-Tributoxypentanal 0.99 g was obtained.

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
０．８８－０．９５（９Ｈ，ｍ）、１．２８－１．４４（６Ｈ，ｍ）、１．４８－１．６５（６Ｈ，ｍ）、３．３８－３．８２（９Ｈ，ｍ）、３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ）、４．４２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，６．０，１１．４Ｈｚ）、９．８０（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ value:
0.88-0.95 (9H, m), 1.28-1.44 (6H, m), 1.48-1.65 (6H, m), 3.38-3.82 (9H, m) ), 3.94 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 4.42 (1H, ddd, J = 3.0, 6.0, 11.4 Hz), 9.80 (1H, d, J = 2.1 Hz)

　実施例１～１１で明らかなように、本発明の一般式（Ｉ）で表される鎖状の化合物と硫黄化合物との反応で、硫黄化合物が反応すると直ちにチオラン環が形成される。しかもこの反応は、チオヌクレオシド合成中間体として有用な一般式（ＩＩ）で表される化合物を、穏和な条件で、収率も高く製造できる。
　また、本発明の一般式（ＩＩ）で表される化合物および誘導されるチオヌクレオシド以外の化合物は、有用な医薬品である可能性もあり、医薬品の前駆体としても有用である。
　なお、本発明の一般式（ＩＩ）で表される化合物を出発原料とし、公知技術またはそれに準じた方法により、有用な生理活性物質として期待されるチオヌクレオシドを合成することができる。このように、本発明の一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法ならびに本発明の一般式（ＩＩ）で表される化合物は、有用である。 As is apparent from Examples 1 to 11, in the reaction of the chain compound represented by the general formula (I) of the present invention with a sulfur compound, a thiolane ring is formed as soon as the sulfur compound reacts. Moreover, this reaction can produce the compound represented by the general formula (II) useful as a thionucleoside synthesis intermediate under a mild condition and with a high yield.
In addition, compounds other than the compound represented by the general formula (II) of the present invention and the derived thionucleoside may be useful pharmaceuticals, and are also useful as precursors for pharmaceuticals.
In addition, using the compound represented by the general formula (II) of the present invention as a starting material, a thionucleoside expected as a useful physiologically active substance can be synthesized by a known technique or a method according thereto. Thus, the method for producing the compound represented by the general formula (II) of the present invention and the compound represented by the general formula (II) of the present invention are useful.

　本発明をその実施態様とともに説明したが、我々は特に指定しない限り我々の発明を説明のどの細部においても限定しようとするものではなく、添付の請求の範囲に示した発明の精神と範囲に反することなく幅広く解釈されるべきであると考える。 While this invention has been described in conjunction with its embodiments, we do not intend to limit our invention in any detail of the description unless otherwise specified and are contrary to the spirit and scope of the invention as set forth in the appended claims. I think it should be interpreted widely.

　本願は、２０１４年２月１８日に日本国で特許出願された特願２０１４－０２９０２１、及び２０１４年１０月２９日に日本国で特許出願された特願２０１４－２２０３６９に基づく優先権を主張するものであり、これらはいずれもここに参照してその内容を本明細書の記載の一部として取り込む。
This application claims priority based on Japanese Patent Application No. 2014-029021 filed in Japan on February 18, 2014 and Japanese Patent Application No. 2014-220369 filed on October 29, 2014 in Japan. All of which are hereby incorporated by reference as if fully set forth herein.

Claims

　下記一般式（Ｉ）で表される化合物を硫黄化合物と反応させる工程を経由する下記一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法。

　一般式（Ｉ）および（ＩＩ）において、Ｒ^１は水素原子、アルキル基またはアシル基を表し、Ｒ^２は、－Ｏ－Ｒ^２ａまたはフッ素原子を表し、Ｒ^２’は－Ｏ－Ｒ^２ａ、フッ素原子または＝Ｏを表す。ここで、Ｒ^２ａは、水素原子、－ＣＨ_２－Ｒ^２ｂまたはアシル基を表す。Ｒ^２ｂ、Ｒ^３およびＲ^５は各々独立に、水素原子、アルキル基、ビニル基またはアリール基を表し、Ｘは離脱基を表す。ここで、Ｒ^２’からチオラン環への結合手は、単結合または二重結合を表す。 The manufacturing method of the compound represented by the following general formula (II) through the process with which the compound represented by the following general formula (I) is made to react with a sulfur compound.

In the general formulas (I) and (II), R ¹ represents a hydrogen atom, an alkyl group or an acyl group, R ² represents —O—R ^2a or a fluorine atom, R ² ′ represents —O—R ^2a , A fluorine atom or = O is represented. Here, R ^2a represents a hydrogen atom, —CH ₂ —R ^2b or an acyl group. R ^2b , R ³ and R ⁵ each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, a vinyl group or an aryl group, and X represents a leaving group. Here, the bond from R ^{2 ′} to the thiolane ring represents a single bond or a double bond.
　前記一般式（ＩＩ）で表される化合物が、下記一般式（ＩＩ－１）～（ＩＩ－１０）のいずれかで表される化合物である請求項１に記載の製造方法。

　一般式（ＩＩ－１）～（ＩＩ－５）において、Ｒ^１、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３およびＲ^５は、前記一般式（ＩＩ）におけるＲ^１、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３およびＲ^５と同義である。Ｒ^２ｃはアルキル基またはアリール基を表す。一般式（ＩＩ－６）～（ＩＩ－１０）において、Ｒ^１１はアルキル基またはアシル基を表し、Ｒ^２１、Ｒ^３１およびＲ^５１は各々独立にアルキル基を表す。 The production method according to claim 1, wherein the compound represented by the general formula (II) is a compound represented by any one of the following general formulas (II-1) to (II-10).

In formula (II-1) ~ (II -5), R 1, R 2b, R 3 and ^{R ^5,} ^R 1, ^R 2b in the formula (II), the same meaning as ^{R 3} and ^{R 5} . R ^2c represents an alkyl group or an aryl group. In the general formulas (II-6) to (II-10), R ¹¹ represents an alkyl group or an acyl group, and R ²¹ , R ³¹ and R ⁵¹ each independently represents an alkyl group.
　前記一般式（ＩＩ）におけるＲ^２’が、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^２ｂまたはアリールカルボニルオキシ基であって、該Ｒ^２ｂが、水素原子、アルキル基、ビニル基またはアリール基であるか、または、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物が、前記一般式（ＩＩ－１）もしくは（ＩＩ－２）で表され、前記Ｒ^２ｃがアリール基である請求項１または２に記載の製造方法。 R ² ′ in the general formula (II) is —O—CH ₂ —R ^2b or an arylcarbonyloxy group, and R ^2b is a hydrogen atom, an alkyl group, a vinyl group or an aryl group, or The method according to claim 1 or 2, wherein the compound represented by the general formula (II) is represented by the general formula (II-1) or (II-2), and the R ^2c is an aryl group. .
　前記Ｒ^１１が、メチル基またはアセチル基であって、前記Ｒ^２１、Ｒ^３１およびＲ^５１が、各々独立に炭素数１～１０のアルキル基である請求項２に記載の製造方法。 The production method according to claim 2, wherein R ¹¹ is a methyl group or an acetyl group, and R ²¹ , R ³¹ and R ⁵¹ are each independently an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
　前記Ｒ^２１、Ｒ^３１およびＲ^５１が、いずれも同じ置換基である請求項２または４に記載の製造方法。 5. The production method according to claim 2, wherein R ²¹ , R ^31, and R ⁵¹ are all the same substituent.
　前記一般式（Ｉ）で表される化合物を硫黄化合物と反応させる工程で、下記一般式（ＩＩＡ）で表される化合物を合成した後、該一般式（ＩＩＡ）で表される化合物をアルキル化またはアシル化する工程を経由して、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物を合成する請求項１～５のいずれか１項に記載の製造方法。

　一般式（ＩＩＡ）において、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は、前記一般式（Ｉ）におけるＲ^２、Ｒ^３およびＲ^５と同義である。 In the step of reacting the compound represented by the general formula (I) with a sulfur compound, the compound represented by the following general formula (IIA) is synthesized, and then the compound represented by the general formula (IIA) is alkylated. Alternatively, the production method according to any one of claims 1 to 5, wherein the compound represented by the general formula (II) is synthesized through an acylation step.

In formula ^(IIA), R 2, ^{R 3} and ^{R 5} have the same meanings as ^R 2, ^{R 3} and ^{R 5} in the general formula (I).
　前記一般式（ＩＩ）におけるＲ^２’がヒドロキシ基である場合または前記一般式（ＩＩ）で表される化合物が前記一般式（ＩＩ－３）で表される場合、前記一般式（Ｉ）で表される化合物を硫黄化合物と反応させる工程を経由して得られた、下記一般式（ＩＩ－ａ）で表される化合物を脱アルキル化する工程または、下記一般式（ＩＩ－ｂ）で表される化合物を脱アシル化する工程で、下記一般式（ＩＩ－ｃ）で表される化合物を製造する請求項１または２に記載の製造方法。

　一般式（ＩＩ－ａ）～（ＩＩ－ｃ）において、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^５は前記一般式（ＩＩ）におけるＲ^１、Ｒ^３およびＲ^５と同義である。Ｒ^２ｂは、前記一般式（ＩＩ－１）におけるＲ^２ｂと同義である。Ｒ^２ｃは、前記一般式（ＩＩ－２）におけるＲ^２ｃと同義である。 When R ² ′ in the general formula (II) is a hydroxy group or the compound represented by the general formula (II) is represented by the general formula (II-3), A step of dealkylating a compound represented by the following general formula (II-a) obtained through a step of reacting the compound represented by a sulfur compound, or represented by the following general formula (II-b) The production method according to claim 1 or 2, wherein a compound represented by the following general formula (II-c) is produced in the step of deacylating the compound to be produced.

In formula (II-a) ~ (II -c), R 1, R 3 and ^{R 5} have the same meanings as ^R 1, ^{R 3} and ^{R 5} in the general formula (II). R ^2b has the same meaning as ^{R 2b} in the formula (II-1). R ^2c have the same meanings as ^{R 2c} in the formula (II-2).
　前記一般式（ＩＩ）におけるＲ^２’が＝Ｏである場合または前記一般式（ＩＩ）で表される化合物が前記一般式（ＩＩ－５）で表される場合、前記一般式（Ｉ）で表される化合物を硫黄化合物と反応させる工程を経由して得られた、下記一般式（ＩＩ－ｃ’）で表される化合物を酸化する工程を経由して、下記一般式（ＩＩ－ｄ）で表される化合物を製造する請求項１または２に記載の製造方法。

　一般式（ＩＩ－ｃ’）および（ＩＩ－ｄ）において、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^５は前記一般式（ＩＩ）におけるＲ^１、Ｒ^３およびＲ^５と同義である。Ｒ^１’はアルキル基またはアシル基を表す。 When R ² ′ in the general formula (II) is ═O or the compound represented by the general formula (II) is represented by the general formula (II-5), Through the step of oxidizing the compound represented by the following general formula (II-c ′) obtained through the step of reacting the compound represented by the sulfur compound, the following general formula (II-d) The manufacturing method of Claim 1 or 2 which manufactures the compound represented by these.

In formula (II-c ') and ^{(II-d), R 1} , R 3 and ^{R 5} have the same meanings as ^R 1, ^{R 3} and ^{R 5} in the general formula (II). R ¹ ′ represents an alkyl group or an acyl group.
　前記Ｒ^１が、水素原子、アセチル基またはメチル基である請求項１～３または６～８のいずれか１項に記載の製造方法。 The production method according to any one of claims 1 to 3, or 6 to 8, wherein R ¹ is a hydrogen atom, an acetyl group, or a methyl group.
　前記Ｘが、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基である請求項１～９のいずれか１項に記載の製造方法。 The production method according to any one of claims 1 to 9, wherein X is a halogen atom, an alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group.
　前記硫黄化合物が、Ｍがアルカリ金属であるＭＳＨまたはＭ_２Ｓである請求項１～１０のいずれか１項に記載の製造方法。 The production method according to any one of claims 1 to 10, wherein the sulfur compound is MSH or M ₂ S in which M is an alkali metal.
　下記一般式（ＩＩ－１’）～（ＩＩ－５’）、（ＩＩ－６’）、（ＩＩ－７）、（ＩＩ－８’）、（ＩＩ－９）または（ＩＩ－１０）のいずれかで表される化合物。

　一般式（ＩＩ－１’）～（ＩＩ－５’）において、Ｒ^１は水素原子、アルキル基またはアシル基を表し、Ｒ^１ｂは無置換のアルキル基またはアリールカルボニル基を表し、Ｒ^２０ｂ、Ｒ^３０およびＲ^５０は各々独立に、アリール基を表し、Ｒ^２ｃはアルキル基またはアリール基を表す。一般式（ＩＩ－６’）、（ＩＩ－７）、（ＩＩ－８’）、（ＩＩ－９）および（ＩＩ－１０）において、Ｒ^１１はアルキル基またはアシル基を表し、Ｒ^２１、Ｒ^３１およびＲ^５１は各々独立にアルキル基を表す。Ｒ^１１ａはアルキル基またはアシル基を表し、Ｒ^２１ａ、Ｒ^３１ａおよびＲ^５１ａは各々独立にアルキル基を表す。ただし、Ｒ^１１ａがアシル基の場合、Ｒ^２１ａ、Ｒ^３１ａおよびＲ^５１ａの少なくとも１つは無置換のアルキル基である。Ｒ^１１ｂはアルキル基またはアシル基を表し、Ｒ^２１ｂ、Ｒ^３１ｂおよびＲ^５１ｂは各々独立にアルキル基を表す。ただし、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^２１ｂ、Ｒ^３１ｂおよびＲ^５１ｂがいずれもアルキル基の場合、これらの炭素数の総和は５以上である。 Any of the following general formulas (II-1 ′) to (II-5 ′), (II-6 ′), (II-7), (II-8 ′), (II-9) or (II-10) A compound represented by

In the general formulas (II-1 ′) to (II-5 ′), R ¹ represents a hydrogen atom, an alkyl group or an acyl group, R ^1b represents an unsubstituted alkyl group or an arylcarbonyl group, R ^20b , R ³⁰ and R ⁵⁰ each independently represents an aryl group, and R ^2c represents an alkyl group or an aryl group. In the general formulas (II-6 ′), (II-7), (II-8 ′), (II-9) and (II-10), R ¹¹ represents an alkyl group or an acyl group, and R ²¹ , R ³¹ and R ⁵¹ each independently represents an alkyl group. R ^11a represents an alkyl group or an acyl group, and R ^21a , R ^31a and R ^51a each independently represents an alkyl group. However, when R ^11a is an acyl group, at least one of R ^21a , R ^31a and R ^51a is an unsubstituted alkyl group. R ^11b represents an alkyl group or an acyl group, and R ^21b , R ^31b and R ^51b each independently represents an alkyl group. However, when R ^11b , R ^21b , R ^31b, and R ^51b are all alkyl groups, the total number of these carbon atoms is 5 or more.
　前記Ｒ^１が水素原子、メチル基またはアセチル基であり、Ｒ^１ｂがメチル基であり、Ｒ^２０ｂ、Ｒ^３０およびＲ^５０がフェニル基であり、Ｒ^２ｃが、塩素原子、アルキル基またはアルコキシ基を有してもよいフェニル基である請求項１２に記載の化合物。 R ¹ is a hydrogen atom, methyl group or acetyl group, R ^1b is a methyl group, R ^20b , R ³⁰ and R ⁵⁰ are phenyl groups, and R ^2c is a chlorine atom, an alkyl group or an alkoxy group. The compound according to claim 12, which is a phenyl group which may have.
　前記化合物が、下記から選択される請求項１２または１３に記載の化合物。

14. A compound according to claim 12 or 13, wherein the compound is selected from:
　前記Ｒ^１１、Ｒ^１１ａおよびＲ^１１ｂが、メチル基またはアセチル基であって、前記Ｒ^２１、Ｒ^２１ａ、Ｒ^２１ｂ、Ｒ^３１、Ｒ^３１ａ、Ｒ^３１ｂ、Ｒ^５１、Ｒ^５１ａおよびＲ^５１ｂが、各々独立に炭素数１～１０のアルキル基である請求項１２に記載の化合物。 R ¹¹ , R ^11a and R ^11b are methyl groups or acetyl groups, and R ²¹ , R ^21a , R ^21b , R ³¹ , R ^31a , R ^31b , R ⁵¹ , R ^51a and R ^51b are each The compound according to claim 12, which is independently an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
　前記Ｒ^２１、Ｒ^３１およびＲ^５１、Ｒ^２１ａ、Ｒ^３１ａおよびＲ^５１ａ、ならびにＲ^２１ｂ、Ｒ^３１ｂおよびＲ^５１ｂが、各々独立して同じ置換基である請求項１２または１５に記載の化合物。 The compound according to claim 12 or 15, wherein R ²¹ , R ³¹ and R ⁵¹ , R ^21a , R ^31a and R ^51a , and R ^21b , R ^31b and R ^51b are each independently the same substituent.
　前記化合物が、下記から選択される請求項１２、１５または１６のいずれか１項に記載の化合物。

　一般式（ＩＩ－Ｘ－１）～（ＩＩ－Ｘ－５）において、Ｒ^ｘ１はアセチル基またはメチル基を表し、Ｒ^ｘ２はメチル基、プロピル基、ブチル基またはペンチル基を表す。 17. A compound according to any one of claims 12, 15 or 16, wherein the compound is selected from:

In the general formulas (II-X-1) to (II-X-5), R ^x1 represents an acetyl group or a methyl group, and R ^x2 represents a methyl group, a propyl group, a butyl group, or a pentyl group.
　前記化合物が、チオヌクレオシド合成中間体である請求項１２～１７のいずれか１項に記載の化合物。 The compound according to any one of claims 12 to 17, wherein the compound is a thionucleoside synthesis intermediate.